CN103599140A - 银杏内酯控释片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,提供了一种银杏内酯控释片及其制备方法。本研究所述的控释片是利用聚氧乙烯与缓释骨架材料相结合,采用传统片剂制备工艺制备的具有零级释药行为特征的片剂,聚氧乙烯:亲水材料为1:0.1-1:20;所述的银杏内酯控释片的活性成分银杏内酯的组成主要为银杏内酯A和银杏内酯B,两组分的总量不低于90%;所述的银杏内酯控释片能实现制剂中各组分同步恒速释放,可以维持血药浓度的稳定性,降低药物的毒副作用,减少给药次数,提高患者顺应性。
Description
技术领域
本发明设计一种银杏内酯控释片及其制备方法,属于药物制剂领域。
背景技术
银杏内酯(Ginkgolide,GG)是传统中药银杏叶提取物的重要活性成分,是仅在银杏叶中发现的一类具有特殊结构和药理活性的重要成分。在临床上可用于冠心病、脑血栓、脑缺血、神经系统疾病和哮喘,神经保护等病的治疗。它主要包括银杏内酯A(GA)、银杏内酯B(GB)、银杏内酯C(GC)和白果内酯等。银杏内酯能与血小板活化因子(PAF)受体结合,是强PAF拮抗剂,有效防止血小板聚集和血栓的形成,被广泛用于预防和治疗心脑血管疾病。其中银杏内酯B的活性最强,被认为是最有临床应用前景的PAF拮抗剂,而银杏内酯A具有协同作用。与传统银杏叶提取物相比,银杏内酯治疗作用更加专一,毒副成份更少,使用剂量更小。但是银杏内酯在人体内的半衰期一般为2-3h,需要长期口服给药时,会造成给药次数频繁,患者顺应性差。为此,考虑将银杏内酯制备成缓释制剂,以克服上述缺点。
近年来有关银杏缓释制剂的报道很多,CN103142532公开了一种银杏内酯渗透泵及其制备方法,其主要的药效成分为银杏内酯A、B、C、白果内酯组成。该制剂为银杏内酯双层渗透泵片,制备工艺复杂,操作不便,生产设备昂贵,工业化生产成本太大。
此外还有一些报道,如采用羟丙甲纤维素作为骨架材料,低取代羟丙基纤维素做崩解剂,采用湿法制粒压片。但是该法制备出来的制剂是缓慢非恒速释药,并且人体内的胃肠环境对药物的释放和吸收影响较大,存在一定的血药波动现象,且个体差异性较大。
发明内容
本研究的目的是在于针对现有技术的不足,提供一种控释效果良好,制备工艺简单的银杏内酯控释片,具体的来说是银杏内酯控释骨架片。
本发明的另一个目的是在于提供银杏内酯控释片的制备方法。
本发明采用传统的缓释片工艺,即采用直接压片或湿法制粒压片的方法,把聚氧乙烯和常用的亲水材料相结合,通过合适的配比,达到零级释放的效果。当聚氧乙烯的分子量大于或等2,000,000时,处方中需要加入亲水性材料来调节释放速率;当聚氧乙烯的分子量小于2,000,000时,可通过加入适宜的亲水材料或不加亲水材料制备骨架片,具体配比为:聚氧乙烯:其他的亲水材料为1:0.1—1:20。该控释片与传统的以羟丙甲基纤维素等为骨架材料制备的缓释片相比,具有零级释放的特点。传统的缓释片释放是缓慢的、非恒速释放,这使得药物在体内前期释放比后期释放快,造成体内血药浓度不稳定;而零级释放是恒速释放,这样可以使得药物在体内释药恒速均匀,有效的避免了普通制剂及缓释制剂血药浓度的峰谷现象;同时减少了服药次数,降低了不良反应,提高患者的顺应性。
而该制剂与传统的渗透泵控释制剂相比,具有相同的零级释药行为。但是渗透泵制剂需要包衣,打孔等操作,这极大地增加了工业化的成本。而本制剂采用普通片剂的制备工艺生产,大大地简化了该制剂的生产工艺。
因此,本项发明汲取了传统缓释制剂和渗透泵控释制剂的优点:采用普通片剂的制备工艺生产,大大地简化了该制剂的生产工艺。同时该制剂还具有渗透泵制剂的零级释药行为。
本发明是利用聚氧乙烯做骨架材料,制备成亲水凝胶骨架片。聚氧乙烯在水中吸水迅速膨胀,形成粘度凝胶层,阻滞药物的释放。单纯用聚氧乙烯,如果是粘度小做骨架材料,可以恒速释放药物,并能到达到释药要求;当使用粘度较大时,药物仅靠扩散从片中出来,释放速度很慢,需要加入一些粘度小的亲水材料来调节释放速度,从而达到控释的效果。银杏内酯控释片的体外释放度测定,14h时药物累积释放度达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r大于等于0.98,r值越接近1,零级释放特征越好。
本发明是通过以下技术方案实现上述的目的:
银杏内酯控释片的组分及重量百分数为:银杏内酯 10%-50%,聚氧乙烯4%-50%,亲水性材料0%-80%,其余为其他辅料,所述其他辅料包括填充剂、润滑剂。
优选的,银杏内酯20%-40%;聚氧乙烯10%-40%;亲水性材料10%-60%,更优选10%-45%;填充剂10%-30%,润滑剂 0.5%-5%。
其中,所述的聚氧乙烯的分子量为1,000,000-7,000,000,优选PEO N12K(分子量,1,000,000),PEO N60K,(分子量,2,000,000),WSR 301(分子量,4,000,000),WSR Coagulant(分子量,5,000,000),WSR 303(分子量,7,000,000)中的一种或几种。当聚氧乙烯的分子量大于或等2,000,000时,处方中需要加入亲水性材料来调节释放速率;当聚氧乙烯的分子量小于2,000,000时,可通过加入适宜的亲水材料或不加亲水材料制备骨架片,加入亲水材料的具体配比为:聚氧乙烯:亲水材料为1:0.1—1:20,优选1: 0.2—1:10,更优选1:1-1:10。
所述亲水性材料选自海藻酸钠,乳糖,甘露醇,羟丙甲纤维素,卡波姆等的一种或几种组合,优选海藻酸钠。
所述其他辅料包括填充剂、润滑剂。
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、无机盐、淀粉、可压性淀粉,预胶化淀粉或山梨醇中的一种或几种组合。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、或氢化植物油、聚乙二醇中的一种或几种组合。
本发明可以通过以下两种方法制备:
方案一:原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,聚氧乙烯,亲水性材料,填充剂,润滑剂,采用等量递加法混合,混匀,采用粉末直接压片法进行压片。
方案二:银杏内酯,聚氧乙烯,亲水性材料,填充剂,润滑剂分别过80目筛,称取处方量的以上成分,采用等量递加法混合,然后加黏合剂制软材,过18目筛,制粒,干燥,加润滑剂混匀,压制成片。所述的黏合剂为水或乙醇溶液。
附图说明
图1为按照实例1、2和6自制的银杏内酯控释片,银杏内酯渗透泵控释片,传统银杏内酯缓释片的GA体外累积释放百分数-时间曲线;
图2为按照实例1、2和6自制的银杏内酯控释片,银杏内酯渗透泵控释片,传统银杏内酯缓释片的GB体外累积释放百分数-时间曲线。
图3为比格犬单剂量给予实例1自制的银杏内酯控释片,银杏内酯渗透泵控释片,传统银杏内酯缓释片的GA体内血药浓度-时间曲线。
图4为比格犬单剂量给予实例1自制的银杏内酯控释片,银杏内酯渗透泵控释片,传统银杏内酯缓释片的GB体内血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实例1
处方量 百分数
银杏内酯 100mg 38.5%
PEO N12K 130mg 50%
MCC 26mg 10%
硬脂酸镁 4mg 1.5%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO,MCC,润滑剂,除润滑剂外采用等量递加法混合,混匀,然后加无水乙醇拌匀,制粒,在45℃ 条件下烘干12小时,加硬脂酸镁混匀,压片,即得。
按照实施例1自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9804,GB为0.9817。
实例2
处方量 百分数
银杏内酯 100 mg 19.8%
PEO WSR301 151 mg 30%
海藻酸钠 200mg 39.7%
乳糖 48 mg 9.5%
微粉硅胶 5 mg 1%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO,海藻酸钠,乳糖,除润滑剂外采用等量递加法混合,混匀,然后加无水乙醇拌匀,制粒,在45℃条件下烘干12小时,加微粉硅胶混匀,压片,即得。
按照实施例2自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9991,GB为0.9963。
实例3
处方量 百分数
银杏内酯 100 mg 38.5%
PEO N60K 104mg 40%
MCC 52mg 20%
滑石粉 4 mg 1.5%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO, MCC,润滑剂,除润滑剂外采用等量递加法混合,混匀,然后加无水乙醇拌匀,制粒,在45℃条件下烘干12小时,加滑石粉混匀,压片,即得。
按照实施例3自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9840,GB为0.9833。
实例4
处方量 百分数
银杏内酯 100 mg 26.7%
PEO WSR303 30 mg 8%
海藻酸钠 225mg 60%
乳糖 16mg 4.3%
硬脂酸镁 4 mg 1%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO,润滑剂,海藻酸钠,除润滑剂外采用等量递加法混合,混匀,然后加无水乙醇拌匀,制粒,在45℃条件下烘干12小时,加硬脂酸镁混匀,压片,即得。
按照实施例4自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9883,GB为0.9850。
实例5
处方量 百分数
银杏内酯 50 mg 25%
PEO WSR303 20mg 10%
海藻酸钠 90mg 45%
MCC 35 mg 17.5%
硬脂酸镁 5 mg 2.5%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO,海藻酸钠,MCC,润滑剂,等量递加法混合,采用粉末直接压片法进行压片。
按照实施例5自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9906,GB为0.9904。
实例6
处方量 百分数
银杏内酯 100 mg 27.8%
PEO WSR 303 66mg 18.3%
卡波姆 120 mg 33.3%
MCC 70 mg 19.4%
硬脂酸镁 4 mg 1.1%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO,卡波姆,MCC,除润滑剂外采用等量递加法混合,混匀,然后加无水乙醇拌匀,制粒,在45℃ 条件下烘干12小时,加硬脂酸镁混匀,压片,即得。
按照实施例6自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9957,GB为0.9965。
实例7
处方量 百分数
银杏内酯 100 mg 30.8%
PEO WSR303 13 mg 4%
羟丙甲基纤维素 120mg 36.9%
MCC 88mg 27.1%
微粉硅胶 4 mg 1.2%
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,PEO,羟丙甲基纤维素,MCC,润滑剂,等量递加法混合,采用粉末直接压片法进行压片,即得。
按照实施例7自制的银杏内酯控释片,体外释放度测定结果:GA和GB的14h时药物累积释放度均达到达到85%以上,0-14h药物释放曲线线性相关系数r: GA为0.9808,GB为0.9803。
为了和传统的银杏内酯缓释片、控释片做比较,本研究同时也制备了银杏内酯渗透泵控释片和以羟丙甲基纤维素为骨架材料制备成的传统银杏内酯缓释片,制备方法如下:
银杏内酯渗透泵控释片芯处方:
含药层
银杏内酯 100mg
氯化钠 10mg
聚氧乙烯 200mg
硬脂酸镁 2mg
助推层
聚氧乙烯 80mg
氯化钠 20mg
硬脂酸镁 2mg
包衣膜处方:
醋酸纤维素 30g
聚乙二醇 3g
溶解包衣膜材料的溶剂处方
丙酮 1000mL
蒸馏水 15mL
制备工艺:
将处方量药物及辅料均过80目筛,含药层处方和助推层处方分别混合均匀,采用粉末直接压片法,对含药层进行预压,然后再助推层压制成双层渗透泵片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀,用包衣锅对片芯进行包衣,增重为10%,包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个1.0mm直径的释药小孔,即得银杏内酯渗透泵控释片。
传统的银杏内酯缓释片处方
银杏内酯 100 mg
羟丙基甲基纤维素 K4M 180 mg
低取代羟丙基纤维素 50mg
MCC 75mg
硬脂酸镁 4 mg
制备方法:将原辅料分别过80目筛,称取处方量的银杏内酯,羟丙基甲基纤维素 K4M,低取代羟丙基纤维素,MCC,除润滑剂外采用等量递加法混合,混匀,然后加无水乙醇拌匀,制粒,在45℃ 条件下烘干12小时,加硬脂酸镁混匀,压片,即得。
本实验采用如下体外释放度的测定方法,对银杏内酯控释片的两种有效成分的体外释放情况进行评价。
取银杏内酯控释片,根据《中华人民共和国药典》 2010版附录释放度测定第二法有关规定, 以1%SDS溶液900mL溶剂,转速为100rpm/min,温度为(37±0.5)℃, 按设定时间点取样3mL,用0.45μm 微孔滤膜滤过,弃去初滤液,得续滤液1 mL作为供试液,并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质。然后将取得的供试液,用高效液相色谱法,在波长 220nm处进行检测,采用外标一点法计算药物累积释放度。
实例1、2和6的银杏内酯A和银杏内酯B的体外释放曲线如图1和图2。结果表明,银杏内酯A和银杏内酯B在银杏内酯骨架片中,0~14h的体外释放都达到了零级释放特征,实施例1-7及银杏内酯渗透泵控释片的相关系数r>0.98。通过f 2 相似因子对GA和GB的释放度曲线进行相似性评价,f 2 均大于50,表明银杏内酯控释片的中两组分达到同步释放的要求。为了和银杏内酯控释片做比较,本研究同时也制备了银杏内酯渗透泵控释片和以羟丙甲基纤维素为骨架材料制备成的传统银杏内酯缓释片,释放曲线如图1和图2。通过几种制剂的体外释放曲线对比,可以明显的看出银杏内酯控释片体外释药达到了与渗透泵制剂相同的零级释药的特征,而传统银杏内酯缓释片则是缓慢但非恒速释药。由此可以看出,本研究发明的银杏内酯控释片与传统的制剂相比具有体外恒速释药的特征,同时制备工艺简单,能够降低生产成本,便于工业化生产等优点。
Claims (10)
1.一种银杏内酯控释片,其特征在于,其重量百分组成为:银杏内酯为10%-50%,聚氧乙烯为4%-50%,亲水性材料为0-80%,其余为其他辅料,所述其他辅料包括填充剂、润滑剂。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯控释片,其特征在于,聚氧乙烯为10%-40%。
3.根据权利要求1所述的银杏内酯控释片,其特征在于,亲水性材料为10%-60%,优选10%-45%。
4.根据权利要求1或3所述的银杏内酯控释片,其特征在于,所述的亲水性材料为海藻酸钠,乳糖,甘露醇,羟丙甲纤维素,卡波姆中的一种或几种组合。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的银杏内酯控释片,其特征在于,聚氧乙烯:亲水材料为1:0.1—1:20,优选1:_0.2—1:10,更优选1:1-1:10。
6.根据权利要求1或2所述的银杏内酯控释片,其特征在于,所述的聚氧乙烯分子量为1,000,000-7,000,000,选自PEO N12K,PEO N60K,WSR 301,WSR 303,WSR Coagulant中的一种或几种组合。
7.根据权利要求1-5任何一项所述的银杏内酯控释片,其特征在于,所述的银杏内酯的原料药主要成分是银杏内酯A和银杏内酯B,且银杏内酯A和银杏内酯B总含量达到50%以上。
8.根据权利要求1-7任何一项所述银杏内酯控释片,其特征在于:所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、无机盐、淀粉、可压性淀粉,预胶化淀粉或山梨醇中的一种或几种组合。
9.根据权利要求1-7任何一项所述的银杏内酯控释片,其特征在于:所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、或氢化植物油、聚乙二醇中的一种或几种组合。
10.一种如权利要求1所述的银杏内酯控释片的制备方法,其特征在于:
银杏内酯,聚氧乙烯,亲水性材料,填充剂,润滑剂分别过80目筛,称取处方量的以上成分,采用等量递加法混合,混匀,采用粉末直接压片法进行压片;
或银杏内酯,聚氧乙烯,亲水性材料,填充剂分别过80目筛,称取处方量的以上成分,采用等量递加法混合,然后加黏合剂制软材,过18目筛,制粒,干燥,加润滑剂混匀,压制成片。
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