CN103479599A - 一种盐酸伐昔洛韦胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，包含胶囊壳和内容物，所述的内容物是盐酸伐昔洛韦缓释微丸，所述的盐酸伐昔洛韦缓释微丸按如下方法制备而成：将盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸。本发明制剂不但大幅度减少了缓释材料的用量，而且消除了药物的突释现象。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗病毒药物制剂，尤其涉及一种盐酸伐昔洛韦胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为母体阿昔洛韦的作用所致，阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒DNA复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA聚合酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒效力。本品对单纯性疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型及水痘带状疱疹病毒有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞毒性很低。盐酸伐昔洛韦口服生物利用度高，故体内抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91%和30.13%。目前还没有盐酸伐昔洛韦缓释制剂的专利申请。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种辅料种类及用量较少的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂及其制备方法。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，创造性地将乙基纤维素与高取代羟丙基纤维素联用，利用液中干燥法制备成盐酸伐昔洛韦缓释微丸，取得了意想不到的效果，不但大幅度减少了缓释材料的用量，而且消除了药物的突释现象，并最终获得了如下技术方案：
一种盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，包含胶囊壳和内容物，所述的内容物是盐酸伐昔洛韦缓释微丸，所述的盐酸伐昔洛韦缓释微丸按如下方法制备而成：将盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸。
优选地，上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其中所述的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.2-2：0.04-0.6。
进一步优选地，上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其中所述的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.6-1.2：0.1-0.3。
再进一步优选地，上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其中所述的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：1：0.2。
本发明上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其中所述的表面活性剂为司盘80和/或司盘85；所述的表面活性剂优选为司盘85。
另外，上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其中所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2%（v/v）。
本发明的第二个目的在于提供一种上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸；将所述缓释微丸作为内容物填充胶囊壳，得盐酸伐昔洛韦胶囊。
在上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂的制备方法中，所述的表面活性剂优选为司盘80和/或司盘85。
在上述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂的制备方法中，其中所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2%（v/v）。
与现有技术相比，本发明涉及的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：（1）辅料种类少、用量少，生产成本低；（2）工艺简单，符合大生产要求；（3）药物的释放解决零级释药。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
处方量称取盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
实施例2
制备工艺：
处方量称取盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有2%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。实施例3
制备工艺：
处方量称取盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
对比实施例1
制备工艺：
处方量称取盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和低粘度羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
对比实施例2
制备工艺：
处方量称取过100目筛的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素，加入适量乙醇制粒，干燥，过20目筛，充填胶囊壳。
对比实施例3
制备工艺：
处方量称取盐酸伐昔洛韦、尤特奇RSPO、高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到含有0.5%（v/v）司盘80的液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
对比实施例4
制备工艺：
处方量称取盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素，加入乙醇中，搅拌使溶解，搅拌条件下加到液体石蜡中，逐渐升温至40℃，保温搅拌6h，升温至70℃，搅拌1h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸，充填胶囊壳。
实施例4释放度测定试验
分别取实施例1-3和对比实施例1-4制备的盐酸伐昔洛韦胶囊，照中国药典2010年版二部附录XD第一法测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸750ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1.5小时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液1，及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸10ml，并同时在0.1mol/L盐酸中加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值6.8±0.05)；
于3小时与8小时分别取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充pH6.8缓冲液(0.1mol/L盐酸：0.2mol/L磷酸钠为3∶1)10ml。精密量取3、8小时取样续滤液5.0ml，置25ml量瓶中，用上述pH6.8缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液。分别另取盐酸伐昔洛韦对照品25mg，精密称定，分别用0.1mol/L盐酸和pH6.8缓冲液溶解并稀释成每ml含25μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶剂的三组供试品溶液和上述两种溶剂的对照品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在305nm波长处测定吸收度，分别计算出每粒胶囊在不同时间的释放量。
| 样品 | 1.5h释放度（%） | 3h释放度（%） | 8h释放度（%） |
| 实施例1 | 29.8 | 61.5 | 99.3 |
| 实施例2 | 16.5 | 31.8 | 75.6 |
| 实施例3 | 22.3 | 52.8 | 99.7 |
| 对比实施例1 | 67.3 | 96.7 | 100.5 |
| 对比实施例2 | 43.6 | 86.9 | 98.5 |
| 对比实施例3 | 23.6 | 88.1 | 99.8 |
| 对比实施例4 | 68.1 | 89.7 | 99.4 |
通过上述表格中的试验数据可以看出，本发明实施例1-3制备的制剂具有良好的缓释效果；而对比实施例1用低粘度羟丙基纤维素代替高取代羟丙基纤维素，释放度测定时，低粘度羟丙基纤维素迅速溶解，形成空洞，药物迅速释放；对比实施例2未制备微囊，普通制粒，药物未被乙基纤维素包裹成囊，故释放偏快；对比实施例3用尤特奇RSPO代替乙基纤维素，尽管盐酸中1.5h释放较好，但在pH6.8缓冲液中释放迅速；对比实施例4不加司盘80，制备微囊的包裹率小，大部分药物附着在微囊表面，故前期释放较快。
Claims (10)
1.一种盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，包含胶囊壳和内容物，其特征在于：所述的内容物是盐酸伐昔洛韦缓释微丸，所述的盐酸伐昔洛韦缓释微丸按如下方法制备而成：将盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸。
2.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.2-2：0.04-0.6。
3.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：0.6-1.2：0.1-0.3。
4.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素的重量比为1：1：0.2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的表面活性剂为司盘80和/或司盘85。
6.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的表面活性剂为司盘85。
7.根据权利要求1-4任一项所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂，其特征在于：所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2%（v/v）。
8.一种根据权利要求1-4任一项所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将盐酸伐昔洛韦、乙基纤维素和高取代羟丙基纤维素溶解在乙醇中，搅拌条件下加到含有表面活性剂的液体石蜡中，逐渐升温至38-42℃，保温搅拌4-8h，升温至68-72℃，搅拌0.5-2h，减压过滤，得盐酸伐昔洛韦缓释微丸；将所述缓释微丸作为内容物填充胶囊壳，得盐酸伐昔洛韦胶囊。
9.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂为司盘80和/或司盘85。
10.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦胶囊制剂的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂在液体石蜡中的含量在0.2-2%（v/v）。
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