CN106943356B - 一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法，包含以下重量份的组分：泛昔洛韦为20％～30％，粘合剂为20％～40％，崩解剂为2％～5％，润滑剂为2％～5％，填充剂为20％～40％。本发明旨在提供一种服药量少、质量稳定、生产工艺简单易操作且适于工业化生产的泛昔洛韦缓释颗粒剂。

Description

一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法。

2、背景技术

泛昔洛韦(Famciclovir)是喷昔洛韦(penciclovir)的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂，其结构见式I，口服吸收好，生物利用度高，故替代喷昔洛韦。

泛昔洛韦(Famciclovir)为第二代开环核苷类抗疱疹病毒药物，是喷昔洛韦(penciclovir)的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂前体药物，由诺华研发，于1994年6月29日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市销售，商品名为Famvir。泛昔洛韦是抗病毒药喷昔洛韦的前药，用于治疗带状疱疹和生殖道及唇疱疹，也用于治疗艾滋病患者的单纯疱疹的复发性发作。

泛昔洛韦由胃肠道吸收迅速，吸收后通过去乙酰化和氧化作用转变为喷昔洛韦，口服0.7～0.9小时喷昔洛韦血药浓度即达峰值，生物利用度韦75％～77％。在体内的总蛋白结合率小于20％，分布容积为1.08L/kg。多数喷昔洛韦通过肾小管的分泌和肾小球的过滤以原形由尿排出，约占总排出量的73％，另有27％的喷昔洛韦经粪便排出。泛昔洛韦需口服，成人每次0.25g，每日3次，连用7天。

泛昔洛韦目前上市的剂型有片剂、胶囊剂、分散片剂和颗粒剂。泛昔洛韦颗粒剂说明书中公开了其用法用量，口服，成人每次0.25g，每日3次，连用7天。肾功能不全患者应根据肾功能状况调整用法与用量。

中国发明专利CN201010244765.1公开了泛昔洛韦的分散片及其制备方法，解决了传统剂型起效慢、生物利用度的缺点。CN201310432394.3公开了一种泛昔洛韦片剂及其制备方法，将泛昔洛韦与碳酸氢钠成盐，同时利用碳酸氢钠与盐酸反应的性质，将适量的碳酸氢钠作为泡腾材料使用，得到了一种快速溶出的泛昔洛韦片剂。CN201610957436.9公开了一种高稳定性的泛昔洛韦片及其制备方法，解决了泛昔洛韦片杂质较高、不耐储存的问题，提供了一种高稳定性的泛昔洛韦片。CN201110226178.4公开了一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及其应用，可以抑制泛昔洛韦在酸性介质中较快的释放速率，同时又不影响最终的完全释放，可以实现良好的释放度。CN201310285599.3公开了一种泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法，提供了一种辅料种类及用量较少的泛昔洛韦胶囊制剂及其制备方法。

综上所说现有的泛昔洛韦制剂并没有解决泛昔洛韦服药频繁的问题(成人每次0.25g，每日3次)，不利于患者的依从性。

3、发明内容

本发明的目的是提供一种半衰期长、质量稳定、生产工艺简单易操作，适于工业化生产，提高患者依从性的泛昔洛韦缓释颗粒剂。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种泛昔洛韦缓释颗粒剂，含有以下重量份的组分：泛昔洛韦为20％～30％，粘合剂为20％～40％，崩解剂为2％～5％，润滑剂为2％～5％，填充剂为20％～40％。

优选的，所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或两种的混合物；所述的崩解剂为淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的一种或多种的混合物；优选的，所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁的一种或多种的混合；优选的，所述的填充剂为乳糖、蔗糖的一种或两种的混合物。

更优选的，所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的两种混合物；所述的崩解剂为微晶纤维素；所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的填充剂为乳糖。

本发明进一步要求保护一种泛昔洛韦缓释颗粒剂，含有以下重量份的组分：泛昔洛韦为20％～40％，羟丙基甲基纤维素为15％～30％，聚乙烯吡咯烷酮为5％～10％，微晶纤维素为2％～5％，硬脂酸镁为2％～5％，乳糖为15％～40％。

本发明更进一步要求保护一种泛昔洛韦缓释颗粒剂，含有以下重量份的组分：泛昔洛韦为25％，羟丙基甲基纤维素25％，聚乙烯吡咯烷酮为7％，微晶纤维素为3％，硬脂酸镁为为5％，乳糖为35％。

本发明进一步要求保护一种泛昔洛韦缓释颗粒剂的制备方法，制备步骤为：

(1)泛昔洛韦、粘合剂、崩解剂、润滑剂和填充剂分别过100目筛；

(2)称取泛昔洛韦和粘合剂，采用等量递增法将泛昔洛韦和粘合剂初步混匀，再加入处方量的崩解剂和剩余量的粘合剂，然后加入适量的95％乙醇，制软材；

(3)将软材过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入润滑剂和填充剂混匀即得。

优选的，一种泛昔洛韦缓释颗粒剂的制备方法，制备步骤为：

(1)泛昔洛韦、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和乳糖分别过100目筛；

(2)称取泛昔洛韦和羟丙基甲基纤维素，采用等量递增法将泛昔洛韦和羟丙基甲基纤维素初步混匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素，然后加入适量的95％乙醇，制软材；

(3)将软材过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入硬脂酸镁和乳糖混匀即得。

本发明具有以下优点：

(1)本发明的泛昔洛韦缓释颗粒剂质量稳定，易于储藏。

(2)本发明的泛昔洛韦缓释颗粒剂释放速度缓慢，且在大鼠体内半衰期长，本发明泛昔洛韦缓释颗粒在SD大鼠体内的半衰期为5.31小时，明显长于泛昔洛韦原料药的半衰期1.65小时。表明本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂用于临床后，易于患者减少服药次数，可以提高患者的依从性。

(3)本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂口感好，服用方便，易于儿童和不易吞咽的患者使用。

(4)本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂生产工艺简单易操作且适于工业化生产。

4、具体实施例

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1泛昔洛韦缓释颗粒剂的制备

原辅料分别过100目筛，称取原料药和羟丙基甲基纤维素，采用等量递增法将原辅料初步混匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素，加入适量的95％乙醇，制软材，过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入5％硬脂酸镁和35％的乳糖混匀即得。

实施例2泛昔洛韦缓释颗粒剂对比例1的制备

原辅料分别过100目筛，称取原料药和羟丙基甲基纤维素，采用等量递增法将原辅料初步混匀，再加入处方量的微晶纤维素，加入适量的95％乙醇，制软材，过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入硬脂酸镁和乳糖混匀即得。

实施例3泛昔洛韦缓释颗粒剂对比例2的制备

原辅料分别过100目筛，称取原料药，加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素，加入适量的95％乙醇，制软材，过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入硬脂酸镁和乳糖混匀即得。

实施例4本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂的释放度研究

分别取实施例1-3制备的泛昔洛韦缓释颗粒剂，照中国药典2015年版二部附录XD第一法测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1.5小时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液1，及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸10ml，并同时在0.1mol/L盐酸中加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值6.8±0.05)。

于3小时与8小时分别取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充pH6.8缓冲液(0.1mol/L盐酸:0.2mol/L磷酸钠为3:1)10ml。精密量取3、8小时取样续滤液5.0ml，置25ml量瓶中，用上述pH6.8缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液。分别取泛昔洛韦对照品25ml，精密成定，分别用0.1mol/L盐酸和pH6.8缓冲液溶解并稀释成每25ml含25ug的溶液作为对照品。取上述两种溶剂的三组供试品溶液和上述两种溶剂的对照品溶液，照分光光度法(中国药典2015年版二部附录IVA)，在305nm波长处测定吸收度，分别计算泛昔洛韦缓释颗粒在不同时间的释放量。

下表1实验结果表明本发明的泛昔洛韦缓释颗粒(实施例1)具有良好的释放效果。粘合剂为羟丙基甲基纤维素对比例1和粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮对比例2在3h释放度已达到90％以上。

表1本发明泛昔洛韦缓释颗粒释放度实验

实施例5本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂的稳定性研究

将实施例1制得的泛昔洛韦缓释颗粒剂放置在高温高湿条件下，考察0天和10天的有关物质，结果见表。下表2的实验结果表明，本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂稳定性良好。

表2本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂稳定性

	单个最大杂质	总杂质
			0天	0.05	0.32
10天	基本不变	基本不变

实施例6本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂在大鼠体内的药代动力学

实验目的：通过静注和口服给予泛昔洛韦缓释颗粒剂，收集血浆，测定浓度并计算相关药动学参数。

药物配置：将泛昔洛韦原料药和本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂分别溶于水，分别用于静脉注射给药和口服给药。

动物实验

给药：将10只颈静脉插管的雄性SD大鼠，分成两组。一组通过尾静脉注射给予受试物，给予剂量均为3mg/kg，给予体积为2mL/kg；另一组口服给予受试物，给予剂量均为20mg/kg，给予体积为10mL/kg。大鼠给药前进行称重。

样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min，10min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，8h通过颈静脉取血0.3mL于肝素化离心管内，然后8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃至检测。

样品分析：色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl,5μm,50×4.6mm；质谱用甲醇乙腈为色谱纯；LC系统为安捷伦1100系列，质谱系统为API3000，数据获取及控制系统软件为Analyst1.4(美国应用生物系统公司)。

实验结果

实验结果见下表3。实验结果表明，本发明泛昔洛韦缓释颗粒在SD大鼠体内的半衰期为5.31小时，明显长于泛昔洛韦原料药的半衰期1.65小时。

表3本发明泛昔洛韦缓释颗粒剂在SD大鼠体内的PK参数比较(Mean±SD)

Claims (4)

1.一种泛昔洛韦缓释颗粒剂，其特征在于，含有以下重量份的组分：泛昔洛韦为20％～30％，粘合剂为20％～40％，崩解剂为2％～5％，润滑剂为2％～5％，填充剂为20％～40％；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的两种混合物，所述的崩解剂为微晶纤维素，所述的润滑剂为硬脂酸镁，所述的填充剂为乳糖。

2.如权利要求1所述的泛昔洛韦缓释颗粒剂，其特征在于，含有以下重量份的组分： 泛昔洛韦为25％，羟丙基甲基纤维素为25％，聚乙烯吡咯烷酮为7％，微晶纤维素为3％，硬脂酸镁为5％，乳糖为35％。

3.制备如权利要求1-2任一权利要求所述的泛昔洛韦缓释颗粒剂，其特征在于，制备步骤为：

（1）泛昔洛韦、粘合剂、崩解剂、润滑剂和填充剂分别过100目筛；

（2）称取泛昔洛韦和粘合剂，采用等量递增法将泛昔洛韦和粘合剂初步混匀，再加入处方量的崩解剂和剩余量的粘合剂，然后加入适量的95％乙醇，制软材；

（3）将软材过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入润滑剂和填充剂混匀即得。

4.如权利要求3所述的泛昔洛韦缓释颗粒剂的制备方法，其特征在于，制备步骤为：

(1)泛昔洛韦、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和乳糖分别过100目筛；

(2)称取泛昔洛韦和羟丙基甲基纤维素，采用等量递增法将泛昔洛韦和羟丙基甲基纤维素初步混匀，再加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素，然后加入适量的95％乙醇，制软材；

将软材过16目筛制粒，50℃干燥2h，再过16目筛整粒，加入硬脂酸镁和乳糖混匀即得。