CN103463130B - 一种复方氨酚烷胺胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种制备复方氨酚烷胺胶囊的方法；本发明将处方中量少的成分糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和咖啡因先混合均匀，得到混合粉Ⅰ，再将处方中量大的成分盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和混合粉Ⅰ混合均匀，除了能进一步达到混合均匀的目的外，还利于处方中量少的成分马来酸氯苯那敏含量在整个胶囊配置中的均匀度；而且采用双锥回转真空干燥，物料烘干后物理、化学性质不会发生变化，制成的成品中有关物质低。

Description

一种复方氨酚烷胺胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种复方氨酚烷胺胶囊的制备方法。

背景技术

感冒90％以上由病毒引起，想快速治愈感冒，抗击病毒才是治疗根本。大多感冒病毒侵染寄主细胞一星期左右，感冒症状才会爆发出来。抗病毒药物金刚烷胺引入到感冒药中，可成功的防治流感，打破感冒吃不吃药都得一个星期的现状。金刚烷胺的抗病毒机理是：当病毒未进入细胞时，金刚烷胺可以有效阻止病毒脱壳，阻止其进入；若病毒已经进入细胞，金刚烷胺可以阻碍病毒的遗传因子复制。在感冒初期36小时内服用含有金刚烷胺的感冒药，可有效缩短感冒病程，不仅治标还可以治本。

在快克（复方氨酚烷胺胶囊）处方中包含盐酸金刚烷胺100重量份，对乙酰氨基酚250重量份，马来酸氯苯那敏2重量份，人工牛黄10重量份，咖啡因15重量份及辅料，其中对乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，有解热镇痛的作用；金刚烷胺可抗“亚一甲型”流感病毒，可抑制病毒繁殖；咖啡因为中枢兴奋药，能增强对乙酰氨基酚的解热镇痛效果，并能减轻其他药物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用；马来酸氯苯那敏为抗过敏药，能减轻流涕、鼻塞、打喷嚏等症状；人工牛黄具有解热、镇惊作用。上述诸药配伍制成复方，可增强解热、镇痛效果，解除或改善感冒所致之各种症状。多用于缓解普通感冒或流行性感冒引起的发热、头痛、鼻塞、咽痛等症状，也可用于流行性感冒的预防和治疗。

目前市场上销售的复方氨酚烷胺制剂主要为片剂、颗粒剂，由于这两种制备工艺及剂型的特点，使得其在生产中产尘量大，所用辅料多，易吸潮，且片剂崩解时间长，颗粒剂蔗糖用量较大，服用不便。相对而言胶囊剂型，具有整洁、美观、容易吞服；可掩盖药物的不良臭味和减少药物对咽、喉的刺激性等特点；不仅在胃液中分散快、吸收好、生物利用度高，而且可提高药物的稳定性，同时胶囊壳可保护药物免受湿气和空气中氧化作用。

现有，复方氨酚烷胺胶囊已公开的制备方法有：

1.将马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、人工牛黄、咖啡因和辅料全部一起经一次混匀（传统方法）；

2.盐酸金刚烷胺和人工牛黄、咖啡因作为混合物A，对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏作为混合物B，然后两者混合；或盐酸金刚烷胺和对乙酰氨基酚、人工牛黄作为混合粉，再与其他混合等，然后制粒，干燥，整粒，总混，分装即得。（例如申请号：200710110612.6，发明名称为：一种优卡丹颗粒的制造方法）；

3.采用分批加入少量的扑尔敏，混合后再加入咖啡因，再加入盐酸吗啉胍（例如申请号：99116838.0，发明名称为：效灵感冒胶囊的制造方法）。

已公开的制备方法在制粒过程中仍存在主药和辅料混合不均匀的问题，造成成品中马来酸氯苯那敏含量不均匀，含量波动大，产品质量不稳定；另外工艺温度高，造成对乙酰氨基酚分解产生有毒的对氨基酚，有关物质含量高；操作步骤多、繁琐、生产成本高，不利于工业化大生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供了一种含量均匀度好、有关物质低、操作步骤少、简单，成本低，真正适合工业化大生产的，复方氨酚烷胺胶囊的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种复方氨酚烷胺胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

A.将糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和咖啡因混合均匀，得到混合粉Ⅰ；

B.将盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和混合粉Ⅰ混合均匀，得到混合粉Ⅱ；

C.将混合粉Ⅱ加润湿剂制成软材，过筛制粒后放入制丸锅中滚制成母丸；

D.取母丸制丸，加料粉滚动包裹，加润滑剂，直到制得16目到20目筛之间的湿药丸；

E.湿药丸经干燥、整粒、填充，即得复方氨酚烷胺胶囊。

其中，所述的糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚的颗粒度优选为80目。物料粒度较小更利于物料的均匀混合，以便制粒时能够得到均匀性更好的混合物，进一步提高物料混合物的稳定性及流动性。

较佳地，步骤C中所述的润滑剂优选为纯化水，该纯化水的物料易得，价廉，生产成本低。

较佳地，步骤D中所述的湿药丸优选为10～30目小丸，颗粒圆润、均匀、无粉尘，物料含量均匀度好。

较佳地，步骤E中所述的干燥方法为双锥回转真空干燥，干燥温度为25℃～70℃，该技术可以防止物料烘干过度或不足，保证物料烘干后原有色、味、药效不变，且低温下对乙酰氨基酚不会分解变质，制成的成品有关物质低。

所述双锥回转真空干燥具体为：

加完料后盖好双锥盖，启动双锥，逐渐调节双锥的转速为700rPm(电机转速)，打开真空管阀门及水泵；

过10分钟后打开双锥口上的进气阀门，双锥约开到-0.086Mpa；

起初每隔15分钟调一次温度，接着半小时调一次温度直到由常温升到70℃；

进气约4小时30分钟后看内温表是否达到：双锥内温≥43℃，如果是，关闭进气阀门；闭气后真空度不低于起始真空度-0.004Mpa；

干燥到双锥内温70℃时开始保温，保温约2小时10分钟左右关掉水泵、加热电源、水箱进水阀门及水箱循环阀门，打开总进水阀门及冷却排水阀门，进行冷却。

本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种制备复方氨酚烷胺胶囊的方法；本发明将处方中量少的成分糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和咖啡因先混合均匀，得到混合粉Ⅰ，再将处方中量大的成分盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和混合粉Ⅰ混合均匀，除了能进一步达到混合均匀的目的外，还利于处方中量少的成分马来酸氯苯那敏含量在整个胶囊配置中的均匀度；而且采用双锥回转真空干燥，由于干燥温度低，物料烘干后物理、化学性质不会发生变化，制成的成品中有关物质低。

与现有技术相比，本发明有以下优点：

（1）．因马来酸氯苯那敏在处方中用量少，若一次性混合，不容易混合均匀，且马来酸氯苯那敏与量多的对乙酰氨基酚或盐酸金刚烷胺先混合，因量比达到1:125或1:50，相差较大，也不容易混合均匀，本发明通过先将处方中量少的物料糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和咖啡先混合均匀，然后再与处方中量大的盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚混合均匀，通过两次混合，达到各成分混合均匀，处方中量少的马来酸氯苯那敏含量均匀度符合规定；

（2）．本发明所使用的润滑剂为纯化水，不使用有机溶剂，不污染产品和环境，且成本较低。

（3）．本发明干燥条件采用双锥回转真空干燥，干燥温度低，物料在烘干后原有色、味、药效不变，对乙酰氨基酚不会分解变质，制成的成品有关物质低；

（4）．本发明制备方法操作步骤少、简单、易于控制、适于工业化大生产。

附图说明

图1为对氨基酚限度检查对照品的高效液相色谱图；

图2为本发明所述工艺方法制得药丸中，对氨基酚限度检查样品的高效液相色谱图；

图3为马来酸氯苯那敏含量均匀度对照品的高效液相色谱图；

图4为本发明所述工艺方法制得药丸中，马来酸氯苯那敏含量均匀度样品的高效液相色谱图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好的理解本发明，以下通过具体实施例来进行详尽说明。

一种复方氨酚烷胺胶囊的制备方法，包括如下步骤：

先将糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和咖啡因（按照马来酸氯苯那敏2重量份，人工牛黄10重量份，咖啡因15重量份及辅料）混合均匀，得到混合粉Ⅰ；再将盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚（按照盐酸金刚烷胺100重量份，对乙酰氨基酚250重量份）和混合粉Ⅰ混合均匀，得到混合粉Ⅱ；接着，将混合粉Ⅱ加润湿剂制成软材，过筛制粒后加入制丸锅中滚制成母丸；最后取母丸制丸，加料粉滚动包裹，加润滑剂，直到制得16目到20目筛之间的湿药丸；湿药丸经干燥、整粒、填充，即得复方氨酚烷胺胶囊。其中辅料等用量以及母丸制丸、胶囊制作等工艺，为本领域技术人员所知的常规技术手段，在此不再赘述。

以上所述仅为了使本领域技术人员理解本发明所列举的具体实施例，并非用来限制本发明所要求保护的范围。故凡以本发明权利要求所述的特征、结构及原理所做的等效变化或修饰，均应包括在本发明权利要求范围之内。

将本发明与现有技术的制备方法进行实验对比

一、检查（对氨基酚）

高效液相色谱法（中国药典2010年版附录VD）试验。

色谱条件和系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g，加水溶解至1000ml，加入10％四丁基氢氧化铵溶液12ml）-甲醇（90︰10）为流动相；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：245nm。理论板数按对乙酰氨基酚峰计算不低于2000，对氨基酚峰、马来酸峰与对乙酰氨基酚峰之间的分离度应符合要求。

测定法：取对氨基酚对照品和对乙酰氨基酚对照品，马来酸对照品适量，精密称定，加溶剂[甲醇-水（4︰6）]制成每1ml中各约含20μg的混合溶液，作为对照品溶液。取本品细粉适量（约相当于对乙酰氨基酚0.2g），精密称定，置10ml容量瓶中，加上述溶剂适量，振摇使对乙酰氨基酚溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，调节检测灵敏度，使对氨基酚色谱峰的峰高约为满量程的10％，再精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至对乙酰氨基酚峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液中对氨基酚保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计数，含对氨基酚不得过标示量的0.1％。

测试样品	检测项目	检测结果
			本发明	对氨基酚	0
对比文件（申请号：99116838.0）	对氨基酚	0.03％

二、含量均匀度（马来酸氯苯那敏）

高效液相色谱法（中国药典2010年版附录VD）测定。

色谱条件和系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1％醋酸溶液（用二乙胺调pH值至3.7）—甲醇（55︰45）为流动相；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：262nm。理论板数按马来酸氯苯那敏峰计数不低于2000，氯苯那敏峰与相邻峰的分离度应符合要求。

测定法:取本品1片，置100ml容量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，必要时不断振摇，放冷，加流动相定容至刻度，摇匀、过滤，取续滤液作为供试品。取马来酸氯苯那敏对照品适量，精密称定，用流动相溶解制成每1ml含马来酸氯苯那敏约0.02mg的对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；共测10粒，按外标法以峰面积计数每粒含量X，并分别求得每组含量的平均值和标准差S；标示量与均值之差的绝对值A；用每组的极差值除以该组的平均值乘以100％，即得含量均匀度。（A+1.80S≤15.0含量均匀度符合规定）。

测试样品	检测项目	检测结果（A+1.80S）
			本发明	含量均匀度	7.2
对比文件（申请号：99116838.0）	含量均匀度	11.4
			对比文件（申请号：200710110612.6）	含量均匀度	10.5

经过对比实验，由以上两表可见，本发明所述的制备方法所得产品，不仅所含对氨基酚为0，而且其中量少的马来酸氯苯那敏含量均匀度为7.2，优于现有技术所述制备方法的对氨基酚限度和含量均匀度。故而本发明含量均匀度好、有关物质低、操作步骤少、简单、成本低，真正适合工业化大生产的。

Claims (4)

1.一种复方氨酚烷胺胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

A.将糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏和咖啡因混合均匀，得到混合粉Ⅰ；其中，所述马来酸氯苯那敏2重量份、人工牛黄10重量份、咖啡因15重量份；

B.将盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚和混合粉Ⅰ混合均匀，得到混合粉Ⅱ；其中，所述盐酸金刚烷胺100重量份，对乙酰氨基酚250重量份；

C.将混合粉Ⅱ加润湿剂制成软材，过筛制粒后放入制丸锅中滚制成母丸；

D.取母丸制丸，加料粉滚动包裹，加润滑剂，直到制得16～20目的湿药丸；

E.湿药丸经干燥、整粒、填充，即得所述复方氨酚烷胺胶囊；

所述步骤E中的干燥方法为双锥回转真空干燥，双锥回转真空干燥的温度为25℃～70℃，起始真空度为-0.086Mpa，闭气后真空度不低于起始真空度-0.004Mpa。

2.根据权利要求1中所述复方氨酚烷胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述的糊精、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因、盐酸金刚烷胺、对乙酰氨基酚的颗粒度为80目。

3.根据权利要求1中所述复方氨酚烷胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤C中的润滑剂为纯化水。

4.根据权利要求1中所述复方氨酚烷胺胶囊的制备方法，其特征在于，所述步骤D中的湿药丸为10～30目小丸。