CN103391718A - 取代的吡啶酮-吡啶基化合物 - Google Patents

取代的吡啶酮-吡啶基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103391718A
CN103391718A CN201180066860XA CN201180066860A CN103391718A CN 103391718 A CN103391718 A CN 103391718A CN 201180066860X A CN201180066860X A CN 201180066860XA CN 201180066860 A CN201180066860 A CN 201180066860A CN 103391718 A CN103391718 A CN 103391718A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketone
bipyridyl
methyl
chloro
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201180066860XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·R·塞尔内斯
J·B·莫那汉
J·F·辛德勒
B·德瓦达斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aclaris Life Sciences Inc
Original Assignee
Confluence Life Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Confluence Life Sciences Inc filed Critical Confluence Life Sciences Inc
Publication of CN103391718A publication Critical patent/CN103391718A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明内容提供用于治疗p38激酶介导的例如淋巴瘤和自身炎症等疾病的吡啶酮-吡啶基化合物，具有式(I)结构：
Figure DDA00003621596600011
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y具体定义；包含至少一种所述化合物的药物组合物；以及用该化合物治疗p38激酶介导的疾病的方法。

Description

取代的吡啶酮-吡啶基化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月6日提交的的美国临时申请第61/420,074号的权益。上述申请全部内容通过引用纳入本文。
技术领域
本发明总体涉及具有酶抑制活性的化合物、包含该化合物的药物组合物以及用于治疗疾病的方法。更具体地是，本发明涉及一类嘧啶酮-苯基-嘧啶基化合物，包含该化合物的药物组合物以及用于治疗p38激酶介导的疾病的方法。
背景技术
促分裂原蛋白激酶（MAPK）是传递并放大外部刺激的保守酶家族，其通过磷酸化级联产生针对环境的协调细胞应答。MAPK是脯氨酸引导的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，其调节例如基因表达、有丝分裂、分化和细胞存活/凋亡的细胞活性。至今鉴定了4类不同的哺乳动物MAPK：胞外信号传导激酶（ERK1和2）、c-jun N-末端激酶-1（JNK1-3）、p38MAPK(p38α、β、γ和δ)和ERK5。通过协调双特异性MAPKK来对TXY活化模体中的Thr和Tyr残基双重磷酸化来活化MAPK，其中X在ERK、JNK和p38MAPK中分别是Glu、Pro和Gly。MAPK之间的相同性为60-70%，但区别在于活化环序列和大小。活化环相邻于酶活化位点，其磷酸化使该酶重新定位活化位点残基使之具有底物结合和催化的最佳方向。MAPK下游底物包括促分裂原活化的蛋白激酶活化蛋白（MAPKAP）激酶和转录因子，其磷酸化直接或间接调节数个位点的基因表达，包括转录、核输出以及mRNA稳定性和翻译。MAPK活化的细胞结果包括炎症、细胞凋亡、分化和增殖。
不同基因编码4种人p38MAPK：p38α、β、γ和δ。观察到这4种同种型中存在显著的氨基酸序列同源性，总体序列相同性为60%-75%，激酶结构域中相同性>90%。观察到组织选择性表达，p38γ主要发现在骨骼肌中，p38δ在睾丸、胰腺和小肠中。相比之下，p38α和β表达更普遍。
对p38MAPK家族成员广泛的生物学及生理病理学作用的理解在过去的十年中发展显著，导致其活化的信号传导网络相当复杂。通过得到表现良好的、选择性的、小分子的靶向α和较低程度地靶向β同种型的p38MAPK抑制剂能广泛地从生物学、细胞和体内角度对该通路进行科学研究。p38αMAPK是参与免疫和炎症反应的主要同种型。例如其功能在细胞中对多种促炎症细胞因子的产生和活性而言很关键，所述促炎症细胞因子包括TNFα、IL-1、IL-6和IL-8，所述细胞例如巨噬细胞、单核细胞、滑膜细胞和内皮细胞。p38MAPK也负责诱导关键的炎症酶，例如COX2和iNOS，分别是炎症位点上类花生酸和一氧化氮的主要来源。此外，p38MAPK通路调节基质金属蛋白酶（MMP），包括MMP2、MMP9和MMP13。
使用选择性和强效抑制剂有助于发现多个家族的p38MAPK底物，包括转录因子、MAPKKAP激酶和其它酶。P38MAPK可直接磷酸化数个转录因子，例如肌细胞特异性增强子结合因子2C(MEF2C)、CHOP、过氧化酶体增殖物活化受体(PPAR)α、PPARγ共活化因子1和p53。这些转录因子参与细胞功能，例如细胞凋亡、糖异生以及参与脂肪酸氧化的酶合成。P38MAPK也参与直接或间接的酶底物磷酸化，例如核苷酸酶磷脂酶A2和Cdc25磷酸酶，其参与细胞周期蛋白依赖性激酶活性的活化和细胞周期调节。因此除了其在炎症反应中的作用外，p38MAPK具有与正常和非正常细胞生长和存活以及细胞功能和内稳态有关的其它功能。
MAPKAP激酶—MK2、MK-3和PRAK被p38MAPK选择性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2和RSKb的磷酸化由p38MAPK和ERK催化。认为RSKb活化在细胞存活中有作用，虽然由于缺少特异性抑制剂从而很难鉴定底物。MNK参与真核起始因子-4E磷酸化，其结合mRNA的“帽”结构并增强蛋白翻译。MNK磷酸化mRNA结合蛋白hnRNP-A0，一种调节编码炎症蛋白的转录本mRNA的稳定性。MSK1/2参与转录因子CREB和ATF-1的磷酸化，其调节AP-1结合蛋白。此外，MSK1/2可磷酸化组蛋白H3，其参与染色质重塑。虽然证据表明MSK和MNK在介导促炎症细胞因子中有作用，仍然缺少用选择性抑制剂和/或敲除小鼠的体内数据。
MK-2、MK-3和PRAK，一旦被p38MAPK磷酸化和活化，共有类似的底物特异性。所有这些激酶可磷酸化小热休克蛋白Hsp27。研究显示，PRAK和MK3缺陷型小鼠没有表现出对内毒素性休克的任何耐抗性或减少脂多糖-(LPS)-诱导的细胞因子的产生。相反，MK-2缺陷型小鼠表现出对内毒素性休克的任何耐抗性并显著减少细胞因子例如TNFα、IFNγ和IL-6的产生。因此，p38/MK2轴具体上是必需的并足以介导促炎症反应。
近来，Davidson等(2004)发现并鉴定了底物选择性p38α抑制剂，Biochemistry43:11658-71，描述了一种提高p38MAPK抑制剂选择性的新型方法。该研究中，使用测定p38依赖性MK2磷酸化和活化的试验实施高通量筛选。p38:MK2复合物很稳定，Kd为6nM。p38对MK2的结合亲和力由含有多个带正电氨基酸残基的MK2C末端结构域驱动。p38:MK2复合物的晶体学研究证实MK2的C末端区域包覆p38α并结合在带负电的ED结合位点。p38对MK2的紧密结合可产生构象变化，该变化提供对抑制剂的额外结合口袋，该抑制剂特异性地依赖于p38:MK2的相互作用。
利用p38:MK2相互作用并使用MK2作为p38底物，发现一种展现感兴趣特性的新型p38α抑制剂（Davidson等）。该抑制剂通过妨碍p38α依赖性MK2磷酸化（Ki约300nM）同时进行p38α依赖性ATF2磷酸化（Ki约>20uM）证实底物选择性。该新型抑制剂相比阻滞所有p38底物p38依赖性磷酸化的传统p38ATP竞争性抑制剂功能独特。第二个独立研究也描述了具有独特机制特质的p38抑制剂。该工作证实一种选择性抑制p38依赖性MK2磷酸化的新型机制。与之前Davidson等人的研究不同，这些机理独特的化合物与ATP竞争并使p38/MK2复合物稳定。总的来说，这两个研究清楚证明了选择性p38/MK2轴阻滞可用小分子抑制剂实现这一概念。相比于传统p38MAPK抑制剂，这些p38/MK2抑制剂应该保持或增加效力并在动物疾病模型或人临床设置中展现出改进的安全特性。
p38/MK2在调节炎症细胞因子（TNFα、IL-1β、IL-6）和负责炎症的酶（COX-2、iNOS和MMP）中的作用使其成为有吸引力的药物靶标。多种经典p38MAPK抑制剂已进入临床试验测试。这些候选物中一些由于安全性或其它原因没有成功，但有几种报告了疾病临床数据，该疾病例如类风湿关节炎、疼痛、克罗恩氏病、急性冠状动脉综合征、多发性骨髓瘤和慢性阻塞性肺病。除了这些疾病，多种IL-1β介导的疾病也会受到p38抑制剂影响，基于p38MAPK通路在该细胞因子的生物合成以及活性中起关键作用。这些疾病包括冷吡啉(cryopyrin)家族相关的周期性疾病（CAPS）、慢性痛风、糖尿病、斯蒂尔病、家族性地中海热等。
除了人炎症通路，p38MAPK与犬B细胞生长和存活有关。p38MAPK在B细胞生长中的作用说明抑制该酶可能对治疗犬B细胞淋巴瘤有治疗益处。犬淋巴瘤是伴侣动物中诊断的最常见恶性肿瘤之一，代表10-25%的犬肿瘤和>80%的造血肿瘤。一种口服使用的选择性B细胞生长抑制剂可满足巨大的未满足医疗需求。
2000年3月30日公开的WO2000/017175中描述了用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性所引起或恶化的疾病和病症的化合物。其中描述的化合物包括一类取代的脲化合物。
2000年11月30日公开的WO2000/071535中描述了用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性所引起或恶化的疾病和病症的化合物。其中描述的化合物包括一类吲哚型化合物。
2002年5月30日公开的WO2002/042292中描述了用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性所引起或恶化的疾病和病症的化合物。其中描述的化合物包括一类偶联的吲哚型化合物。
2008年5月29日公开的WO2008/062905中描述了一种用于预防或治疗循环疾病、代谢疾病和/或中枢神经系统疾病的化合物。其中描述的化合物包括烷基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基部分是由环丙基基团取代，例如6-丁基-3-(3-环丙基苯基)-2甲基-5-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-氧杂氨苯唑-3-基)二苯基-4-基]甲基}嘧啶-4(3H)-酮。
2005年3月3日公开的WO2005/018557中描述了各种可能的p38激酶抑制剂或调节剂以及p38激酶通路。其中所述化合物包括二-氟苯基-甲氧基-吡啶酮-吡啶基化合物，其中吡啶基部分由包括下列的各种基团取代：烷基、烯基、羟基烷基、卤素、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰、甲氧基羰基和羟基烯基亚氨基基团。
2007年7月19日公开的US2007/0167621中描述了用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性所引起或恶化的疾病和病症的化合物。其中所述化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基部分由甲基酰氨基基团取代。
2004年10月14日公开的WO2004/087677中描述了用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性所引起或恶化的疾病和病症的化合物。其中所述化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基部分由哌嗪基或吗啉基通过羰基桥取代。
2008年7月19日公开的WO2007/081901描述了嘧啶酮衍生物（作为蛋白激酶抑制剂并用于治疗与异常蛋白激酶活性有关的疾病，例如炎性疾病和某类癌症）。其中所述化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基部分由环丙烯基或吗啉基基团通过酰氨基烷基酰氨基桥取代。
2008年12月18日公开的WO2008/153942描述了嘧啶酮衍生物（作为蛋白激酶抑制剂并用于治疗与异常蛋白激酶活性有关的疾病，例如炎性疾病和某类癌症）。其中所述化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基基团由环戊基或环己基通过酰氨基桥取代。
2007年6月27日公开的U.S.7,067,540中描述了用于治疗由未调节的p38MAP激酶和/或TNF活性所引起或恶化的疾病和病症的化合物。其中所述化合物包括二-氟苯基-甲氧基-嘧啶酮-苯基化合物，其中苯基基团由5元杂芳基基团（例如吡唑基或咪唑基）取代。
发明内容
在一个实施方式中，提供式(I)化合物：
Figure BDA00003621596500051
和其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y在发明详述中具体定义。
在另一实施方式中提供一种药物组合物，其包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在各实施方式中，所述药物组合物还包含一种或多种其它药物活性化合物。
在另一实施方式中提供一种治疗病症的方法，该方法包括向对象给予治疗有效量的式（I）化合物，其中待治疗的病症包括但不限于自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、自身炎性疾病、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维变性疾病、代谢疾病、癌症、肿瘤、白血病和淋巴瘤。
在各种实施方式中，该方法包括给予式(I)化合物和至少一种其它药物活性化合物的组合。
在另一实施方式中提供一种式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
在另一实施方式中提供一种用于制备式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的中间体。
上述化合物更全面的描述在以下发明详述中。
发明详述
以下说明仅是示例性的，并不旨在限制本公开内容、申请或用途。
A.定义
描述化合物中使用的通用术语出于阐明在本文加以限定。
本说明书使用可互换的术语“取代基”、“基”、“基团”、“部分”和“片段”。
术语“氢”表示单个-H原子(H)并且符号“H”或术语“氢”可互换使用。
如果取代基描述为被“可任选取代”，该取代基可以(1)未被取代或(2)被取代。如果可取代位置没有被取代，默认取代基为氢基。
如本文所用，单数形式的“一个”和“一种”包括复数指代形式，除非文中另有明确说明。
术语“烷基”，无论单独的或在例如“卤烷基”和“烷基芳基”的其它术语中，表示含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的无环烷基基团。在一些实施方式中，烷基是C1-C10烷基基团或C1-C6烷基基团。烷基基团的示例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、和癸基。
术语“烷氧基”是RO-，其中R是本文中定义的烷基。烷氧基的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。术语烷基氧基和烷氧基可互换使用。
术语“烷氧基烷基”表示被烷氧基取代的烷基部分。烷氧基烷基的示例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基乙基。
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子连接于母体分子骨架的芳烷基。术语“芳基烷氧基”和“芳烷氧基”可互换使用。
术语“芳基”表示每环最多有6个碳原子的任何单环、双环或三环碳环，其中至少一个环是芳环，或5-14个碳原子的芳环系统，其包含与5或6元环烷基融合的碳环芳族基团。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。
术语“芳基烷基”包括芳基取代的烷基基团，并可与术语“芳烷基”互换使用。示例包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。术语苄基和苯基甲基可互换。
术语“芳氧基”是RO-，其中R是芳基。“芳硫基”是RS-，其中R是芳基。
术语“芳氧基烷基”包括连接于烷基的芳氧基基团。
术语“氰基”表示4个共价键中3个是与氮原子共用的碳基。
术语“环烷基”是含有至少一个饱和或部分不饱和环结构的烃基，并通过环碳连接。在各种实施方式中，其表示饱和或部分不饱和的C3-C12环部分。环烷基的例子包括环丙基、环丁基，环戊基，环戊烯基、环己基，环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”表示氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素基团取代的烷基部分。卤代烷基的示例包括-CF3和-CHF2。
术语“卤代芳烷氧基”表示被一个或多个卤素基团取代的芳烷氧基。卤代芳烷氧基示例包括氟苄氧基、二氟苄氧基。在本发明各种实施方式中，卤代芳烷氧基是4-氟苄氧基或2,4-二氟苄氧基。
术语“杂环基”包括以下定义的杂芳基并表示饱和或部分不饱单环、双环或三环基团，该基团包含2-14个环碳原子，以及除环碳原子以外，1-4个选自P、N、O和S的杂原子。在各个实施方式中，该杂环基团通过碳或杂原子连接于另一部分，并任选地在碳或杂原子上被取代。杂环的例子包括：吖丁啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基，苯并苯硫基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚并吖嗪基(indolazinyl)，吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘并吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基,四唑基、四氢吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丙烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂噁基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-啉酮基（only）、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基、二氢吡唑基，二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧代苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。
术语“杂芳基”表示每环具有多至6个原子的单环、双环或三环，其中至少一个环是芳环并且环中含有1-4个选自N、O和S组成的组的杂原子。杂芳基非限制性示例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基（thianaphthenyl）和吡嗪基。可通过芳环连接杂芳基，或者如果杂芳基是双环或三环且其中一个环不是芳环或不含杂原子，可通过非芳环或不含杂原子的环连接杂芳基。术语“杂芳基”还理解为包含任何含杂芳基的氮的N氧化衍生物。
术语“杂芳烷氧基”包括通过氧原子连接于分子骨架的杂芳烷基。一类优选的杂芳烷氧基是具有1-3个碳原子的烷基的“低级杂芳烷氧基”。一类优选C6-杂芳烷氧基是(吡啶-2-基)甲氧基。
术语“杂芳氧基”是RO-，其中R是本文中定义的杂芳基。示例包括噻吩-2-基-氧、吡啶-2-基-氧、吡啶-3-基-氧和吡啶-4-基-氧。
术语“杂芳氧基烷基”是还连接于烷基的杂芳氧基。
术语“羟基”指–OH基并且可与“羟基”互换使用。
术语“羟烷基”表示被至少一个羟基取代的直链或支链单价C1-C10烃基，羟烷基的示例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
烃基取代基中碳原子个数可用前缀“CX-CY”表示，其中X是取代基中碳原子个数最小值，Y是最大值。
术语“药学上可接受的”是指适用于药物制剂，通常认为就该用途而言具有安全性，由国家或州政府管理机构官方批准用于该用途，或美国药典或其它通常承认的药典所列的用于动物，更具体是用于人的。
术语“药学上可接受的盐”表示可增强所需药物活性的盐。药学上可接受的盐的示例包括用无机或有机酸、金属盐和胺盐形成的酸加成盐。无机酸形成的酸加成盐的示例包括用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐。有机酸形成的酸加成盐的示例包括乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基-苯酰基)-苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]辛-2-烯-羧酸、葡萄-庚酸、4,4’-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲)酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基-萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。金属盐的示例包括钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子盐。胺盐的示例包括带有氨和有机氮碱的盐，其强度足以与羧酸形成盐。
术语“治疗有效量”指化合物的一定量，当给予对象以治疗疾病时足以有效治疗该疾病。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度、所治疗对象的年龄、体重等而变化。
本发明化合物可以互变异构、几何或立体异构形式存在。该化合物相应的酯、代谢物、肟、前药、鎓和N氧化物也包括在本发明中。本发明考虑了所有这种化合物，包括顺式和反式几何异构体、E-和Z-几何异构体、R-和S-对映体、非对映体、d-异构体、l-异构体、异构体及其外消旋混合物，所有这些都落在本发明的范围内。
术语“顺式”和“反式”表示一种几何异构性的形式，其中两个双键连接的碳原子各在双键同一侧（“顺式”）或在双键对侧（“反式”）有一个基团原子。
所述化合物中的一些含有一个或多个立构中心并且存在的每个立构中心包括R、S以及R和S形式的混合物。
本发明化合物也可以阻转异构体存在，即手性旋转异构体。本发明包括外消旋、转变的阻转异构体以其混合物。
B.化合物
本发明提供了具有式(I)结构的化合物：
和其药学上可接受的盐，式中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1选自下组：–H、C1-C6-烷基和卤素；
R2选自烷基和烷氧基组成的组，其中烷基或烷氧基是任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：环烷基、芳基和杂环基，其中杂环基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基和卤素，其中杂环基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基和氰基；
R3和R4独立地选自下组：-H、烷基和卤素；以及
R5选自下组：环烷基、芳基和杂环基，其中环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基，并且其中杂环基是任选地被一种或多种独立选自下组的取代基取代：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。
在式(I)化合物的一个实施方式中，X是CH，Y是N；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是烷氧基，任选地被一个或多个杂环基取代基取代，该取代基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和氰基；R3是C1-C3-烷基；R4选自下组：-H、C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R5是杂环基，其任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是CH，Y是N；R1是甲基，溴或氯；R2是任选地被5元或6元杂芳基取代的烷氧基，该杂芳基任选地被一个或多个独立选自于C1-C3-烷基的取代基取代；R3是甲基；R4是-H、甲基或氯；R5是5元或6元杂芳基，其任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是CH，Y是N；R1是甲基，溴或氯；R2是被5元杂芳基取代的烷氧基，该杂芳基任选地被一个或多个甲基取代基取代；R3是甲基；R4是-H、甲基或氯；R5是吡啶或嘧啶，各自任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
在另一实施方式中提供了一种具有式（II）结构的化合物：
Figure BDA00003621596500111
及其药学上可接受的盐，其中：
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、甲基或氯；
R20是任选地被一个或多个甲基基团取代的5元杂芳基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
式(II)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003621596500112
Figure BDA00003621596500131
Figure BDA00003621596500141
Figure BDA00003621596500151
Figure BDA00003621596500161
Figure BDA00003621596500171
Figure BDA00003621596500181
Figure BDA00003621596500191
Figure BDA00003621596500201
Figure BDA00003621596500211
Figure BDA00003621596500221
Figure BDA00003621596500231
Figure BDA00003621596500241
Figure BDA00003621596500251
Figure BDA00003621596500261
Figure BDA00003621596500271
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是N，Y是CH；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是烷氧基，任选地被一个或多个杂环基取代基取代，该取代基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和氰基；R3和R4独立地选自下组：-H和C1-C3-烷基；R5是杂环基，其任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是N，Y是CH；R1是甲基或氯；R2是任选地被5元或6元杂芳基取代的烷氧基，该杂芳基任选地被一个或多个C1-C3-烷基取代；R3是甲基；R4是-H或甲基；R5是5元或6元杂芳基，其任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是N，Y是CH；R1是甲基或氯；R2是被5元杂芳基取代的烷氧基，该杂芳基任选地被一个或多个甲基取代基取代；R3是甲基；R4是-H或甲基；R5是吡啶或嘧啶，其中吡啶或嘧啶任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
本发明也涉及一亚类化合物，包括该化合物药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(III)结构：
Figure BDA00003621596500272
其中：
R1是甲基或氯；
R4是-H或甲基；
R20是任选地被一个或多个甲基取代的5元杂芳基；以及
R51是甲基或羟基。
式(III)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003621596500291
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是CH，Y是N；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和卤素；R3和R4是独立的C1-C3-烷基和-H；R5选自下组：任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，该取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是CH，Y是N；R1是甲基，溴或氯；R2是被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；R3是甲基；R4是-H、氯或甲基；R5是任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代的5元或6元杂芳基：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是CH，Y是N；R1是甲基，溴或氯；R2是被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：氯和氟；R3是甲基；R4是-H、氯或甲基；R5是吡啶或嘧啶，其中该吡啶或嘧啶取代基任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
本发明也涉及一亚类化合物，包括该化合物药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(IV)结构：
Figure BDA00003621596500292
其中：
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、氯或甲基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
式(IV)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003621596500311
Figure BDA00003621596500321
Figure BDA00003621596500331
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是N，Y是CH；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和卤素；R3和R4是独立的C1-C3-烷基和-H；R5是任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代的杂环基：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是N，Y是CH；R1是甲基或氯；R2是被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；R3是甲基；R4是-H或甲基；R5是任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代的5元或6元杂芳基：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X是N，Y是CH；R1是甲基或氯；R2是被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：氯和氟；R3是甲基；R4是-H或甲基；R5是吡啶或嘧啶，该吡啶或嘧啶任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
本发明也涉及一亚类化合物，包括该化合物药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(V)结构：
Figure BDA00003621596500342
其中：
Z是CH或N；
R1是甲基或氯；
R4是-H或甲基；以及
R51是甲基或羟基。
式(V)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003621596500351
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中环烷基和芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和卤素；R3和R4是独立的C1-C3-烷基、卤素和-H；R5是任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代的杂环基：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1是甲基、溴或氯；R2是任选地被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；R3是甲基；R4是-H、氯或甲基；R5是任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代的5元或6元杂芳基：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1是甲基、溴或氯；R2是被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：氯和氟；R3是甲基；R4是-H、氯或甲基；R5是吡啶或嘧啶，其中该吡啶或嘧啶任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
本发明也涉及一亚类化合物，包括该化合物药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(VI)结构：
Figure BDA00003621596500361
式中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、氯或甲基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
式(VI)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐
Figure BDA00003621596500371
Figure BDA00003621596500391
Figure BDA00003621596500401
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；R3和R4是独立的–H、C1-C3-烷基和卤素；R5是任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代的杂环基：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1是甲基、溴或氯；R2是任选地被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；R3是甲基；R4是-H、氯或甲基；R5是任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代的5元或6元杂芳基：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1是甲基、溴或氯；R2是被苯基取代的烷氧基，该苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；R3是甲基；R4是-H、氯或甲基；R5是吡啶或嘧啶，其中该吡啶或嘧啶任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
本发明也涉及一亚类化合物，包括该化合物药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(VII)结构：
Figure BDA00003621596500411
其中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、氯或甲基；
R21是甲基或甲氧基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
式(VII)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003621596500421
Figure BDA00003621596500431
Figure BDA00003621596500441
Figure BDA00003621596500451
Figure BDA00003621596500461
Figure BDA00003621596500471
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R2是任选地被一个或多个杂环基取代基取代的烷氧基，该杂环基取代基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和氰基；R3是C1-C3-烷基；R4选自下组：-H、C1-C3-烷基、溴、氯和氟；R5是任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代的杂环基：烷基、羟烷基和氨基烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1是甲基、溴或氯；R2是任选地被5元或6元杂芳基取代的烷氧基，该5元或6元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；R3是甲基；R4是-H、甲基或氯；R5是任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代的5元或6元杂芳基：烷基和羟烷基。
在另一个式(I)化合物的实施方式中，X和Y独立选自下组：CH和N，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；R1是甲基、溴或氯；R2是被6元杂芳基取代的烷氧基，该6元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组的甲基取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；R3是甲基；R4是-H、甲基或氯；R5是吡啶或嘧啶，其中该吡啶或嘧啶任选地被一个或多个独立选自于下组的取代基取代：烷基和羟烷基。
本发明也涉及一亚类化合物，包括该化合物药学上可接受的盐，其中，该化合物具有式(VIII)结构：
Figure BDA00003621596500501
其中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、甲基或氯；
R21是甲基或甲氧基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
式(VIII)化合物的非限制性示例包括以下化合物以及其药学上可接受的盐：
Figure BDA00003621596500511
Figure BDA00003621596500531
Figure BDA00003621596500541
Figure BDA00003621596500551
Figure BDA00003621596500561
Figure BDA00003621596500571
Figure BDA00003621596500581
C.治疗方法
本发明还提供通过向对象给予治疗有效量的一种或多种上述化合物来治疗该对象中病症的方法，该对象具有或易于具有该病症。在一个实施方式中，该治疗是预防性治疗。在另一实施方式中，该治疗是姑息治疗。在另一实施方式中，该治疗是修复治疗。
1.病症
根据本发明可治疗的病症包括但不限于：自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、自身炎性疾病、疼痛、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维变性疾病、代谢疾病、癌症、肿瘤、白血病、淋巴瘤等。
在一些实施方式中，本发明所述方法用于治疗疾病患者，该疾病由失调的细胞因子、酶和/或炎症调节剂的生成、稳定性、分泌、翻译后加工所导致。可失调的细胞因子示例包括白介素1、2、6、8、10、12、17、22和23与肿瘤坏死因子α和干扰素α、β和γ。可失调的炎症调节剂示例包括一氧化氮、前列腺素和白三烯。酶示例包括环加氧酶、一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶。
在一些实施方式中，本文所述方法用于治疗以下疾病患者：失调的p38活性、激活、生物合成或通路功能。
在一些实施方式中，本文所述方法用于治疗需要该治疗的患者，该患者患有自身免疫疾病、慢性和/或急性炎性疾病和/或自身炎性疾病。疾病的示例包括但不限于：大肠炎、多发性硬化、关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、少年关节炎、银屑病性关节炎、冷吡啉相关的周期性综合征、穆-韦二氏综合征、家族冷自体炎症综合征、新生儿多系统炎性疾病、TNF受体相关的周期性综合征、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、动脉粥样硬化、炎性肠炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病视网膜病变、斯蒂尔病、多发性硬化、脉管炎、肉瘤样病、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、湿性和干性衰老相关的黄斑变性、自身免疫溶血性综合征、自身免疫肝炎、自身免疫神经病、自身免疫卵巢早衰、自身免疫睾丸炎、自身免疫血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅植入相关的自身免疫疾病、舍格伦综合征、家族性地中海热、系统性红斑狼疮、脉管炎综合征(例如巨细胞动脉炎、白塞氏病&韦格纳氏肉芽肿病)、白癜风、自身免疫疾病的次级血液学表现(例如，贫血)、药物诱导的自身免疫、桥本甲状腺炎、下垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性耳聋(包括例如，梅尼埃病)、肺出血肾综合征、格雷夫斯病,HW相关的自身免疫综合征和格-巴二氏疾病（Guillain-Barre disease）；炎性病症的示例包括但不限于败血症、感染性休克、内毒素性休克、外毒素诱导的毒性休克、革兰氏阴性败血症、毒性休克综合征、肾小球肾炎、腹膜炎、间质性膀胱炎、银屑病、特应性皮炎、高氧症诱导的炎症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、脉管炎、移植物对宿主反应(即移植物对宿主疾病)、同种异体移植物排斥(例如，急性同种异体移植物排斥和慢性同种异体移植物排斥)、早期移植排斥(例如，急性同种异体移植物排斥)、再灌注损伤、急性痛、慢性痛、神经性疼痛、纤维肌痛、胰腺炎、慢性感染、脑膜炎、脑炎、心肌炎、牙龈炎、手术后创伤、组织损伤,外伤性脑损伤、肝炎、小肠结肠炎、窦炎、葡萄膜炎、眼部炎症、视神经炎、胃溃疡、食管炎、腹膜炎、牙周炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎和支气管炎。纤维变性疾病；代谢疾病，包括但不限于肥胖症、类固醇抗性、葡萄糖耐受不良、代谢综合征。在一些实施方式中，本文所述方法可用于治疗需要该治疗并患有肿瘤的患者。这些病症示例包括但不限于血管生成、多发性骨髓瘤、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞肿瘤、淋巴瘤、霍奇金病、骨癌、口腔/咽癌、食道癌、喉头癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、神经癌、脑癌、头颈癌、喉癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、乳腺非小细胞肺癌、黑素瘤、皮肤癌、畸胎瘤、横纹肌肉瘤、胶质瘤、转移和骨病。在一些实施方式中，与失调p38相关的疾病包括心脑血管疾病、包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉粥状硬化的再狭窄，急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心脏同种异体移植物血管病变和中风；带有炎症或细胞凋亡成分的中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、脊髓损伤、神经元缺血和周围神经病。术语患者指含有上述病症的人以及非人类动物。非人类动物可以是伴侣动物，例如但不限于犬和猫类。
2.对象
根据本发明合适的待治疗对象包括哺乳动物对象。根据本发明的哺乳动物包括但不限于人、犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类等，并且包含出生前的哺乳动物。对象可以是任意性别和处于任意发育阶段。
3.给药和剂量
本发明化合物一般以治疗有效量给予。
本发明化合物能以任何合适途径以适应该途径的药物组合物形式和以用于治疗目的的有效剂量给予。有效剂量的一般范围是以单次或分次剂量大约每日每公斤体重约0.001-100mg，优选约0.01-30mg/kg/天。根据年龄、物种和待治疗病症，低于该范围下限的剂量水平可以是合适的。其它情况下，如果没有有害副作用，可使用更大剂量。较大剂量可以分成几个较小剂量在一天中给予。
D.药物组合物
对于治疗上述病症，本文所述化合物可根据下述给予：
口服给予
本发明化合物可口服给予，包括通过吞咽以至该化合物进入胃肠道或通过口腔直接吸收到血液中（例如，含服或舌下给予）。
用于口服给予的合适组合物包括固体制剂，例如片剂、锭剂和胶囊，其可含有液体、凝胶或粉末。
用于口服给予的组合物可任选地用肠衣制成速释或调节释放，包括延迟释放或缓释。
液体制剂可包括溶液、糖浆和混悬剂，其可用于软或硬胶囊中。该制剂可包括药学上可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。该制剂还可包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
在片剂剂型中存在的药物量可按重量计约0.05％-95％，更典型地是按剂型重量计约2%-50%。此外，片剂中可含有崩解剂，含按重量计约0.5％-35％，更典型地是按剂型重量计约2%-25%。崩解剂示例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于片剂中的合适润滑剂可以按重量计约0.1％-5％的量存在，并包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁，硬脂酰醇富马酸钠等。
用于片剂中的合适粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于片剂的合适稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。
用于片剂中的合适表面活性剂可以按重量计约0.1％-3％的量存在，并包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、滑石粉和二氧化硅。
胃肠道外给药
本发明化合物可直接给予到血液、肌肉或内部器官中。胃肠道外给药的合适方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。胃肠道外给药的合适装置包括注射器（包括针头和无针头注射器）和输注方法。
用于胃肠道外给药的组合物可制成速释或调节释放，包括延迟释放或缓释。
多数胃肠道外制剂是包含赋形剂的水性溶液，包括盐、缓冲剂和糖。
胃肠道外制剂也可以脱水形式（如通过冻干）或作为无菌非水性溶液制备。这些制剂可与合适的载剂一起使用，例如无菌水。溶解度增强剂也可用于制备胃肠道外溶液。
局部给药
本发明化合物可向皮肤或透皮局部给予。用于该局部给药的制剂可包括洗剂、溶液、霜剂、凝胶、水凝胶、软膏、泡沫、植入物、贴片等。用于局部给予制剂的药学上可接受的载体可包括水、醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药也可通过电穿孔、离子透入法、超声波透入法等进行。
用于局部给药的组合物可制成速释或调节释放，包括延迟释放或缓释。
E.组合物及组合治疗
本发明化合物可单独使用或和其它药物活性化合物联用以治疗例如之前上述的病症。本发明化合物和其它药物活性化合物能同时（在相同剂型或单独剂型中）或相继给予。因此，在一个实施方式中，本发明包括通过向对象给予治疗有效量的一种或多种本发明化合物以及一种或多种其它药学活性化合物来治疗病症的方法。
在另一实施方式中提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物，一种或多种其它药物活性化合物以及药学上可接受的载体。
在另一实施方式中，一种或多种其它药物活性化合物选自下组，抗炎症药物、抗动脉粥样硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞稳定药、抗增殖剂、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻滞剂和细胞粘附分子抑制剂。
本文所述P38抑制剂组合物也任选地与其它治疗剂联用，该治疗剂根据其对待治疗病症的治疗价值进行选择。总的来说，本文所述化组合物及采用组合治疗的实施方式中的组合物，其它试剂不必在相同药物组合物中以给药，因为不同物理和化学特性，它们可任选地通过不同途径给药。通常根据所建立的方案进行初始给药，然后基于观察到的效果修改后续给药的剂量、给药模式和时间。在某些实施方式中，联合给予文本所述p38抑制剂组合物与其它治疗剂是合适的。仅作为举例，如果接受本文所述p38抑制剂组合物的患者所经历的副作用之一是皮疹，则联合给予抗组胺剂和初始治疗剂是合适的。或者，仅作举例，通过给予另一种也具有治疗益处的治疗剂（也包括治疗方案）而增强p38抑制剂的治疗有效性。在任何情况下，无论所治疗的疾病、失调或病症是怎样，患者所获得的整体治疗益处简单地为两种治疗剂的加合或者患者获得协同益处。
治疗有效剂量在药物用于治疗组合时发生变化。用于组合治疗方案中的药物和其它试剂的治疗有效量的实验测定方法是文献中记载的方法。组合治疗还包括周期治疗，其在各种时间起始和终止以助于患者的临床操作。在任何情况下，多种治疗剂(其中之一为本文所述的p38抑制剂)可以以任意顺序或甚至同时给药。如果同时给药，则多种治疗剂任选地通过单一的统一形式或通过多个形式(仅作举例，如单一药丸或两个独立药丸)来提供。
在一些实施方式中，治疗剂的一种可以按多剂量给予，或都可以按多剂量来给予。如果不同时给予，多剂量给予间的时间间隔任选地在大于0周到少于12周间变化。
此外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种制剂，也可考虑使用多种治疗组合。应理解，治疗、防止或改善所寻求缓解的病症的给药方案，可任选地根据各种因素进行修改。这些因素包括对象所患的疾病，以及对象的年龄、体重、性别、饮食和健康条件。因此，在一些实施方式中，实际上采用的给药方案差异很大，并因此偏离本文所述的给药方案。
构成本文所公开组合治疗的药剂任选地为旨在基本上同时给予的混合剂型或单一剂型。构成组合治疗的药剂也可任选地相继给予，任一种制剂通过要求两步法给药的方案给予。该两步法给药方案任选地要求相继给予活性试剂或隔开给予单独的活性剂。多次给予步骤之间的时间周期范围从数分钟至数小时，取决于每种药剂的特性，例如药剂的效力、溶解度、生物可利用度、血浆半衰期和动力学图谱。靶分子浓度的昼夜节律变化任选地用于决定最佳给药间隔。
在另一实施方式中，p38抑制剂任选地与提供患者附加或协同益处的方法联用。p38抑制剂和其它疗法任选地在疾病或病症发生前、期间或之后给予，给予含p38抑制剂组合物的时间在一些实施方式中发生变化。因此，例如，将p38抑制剂用作预防药，向倾向于发展病症或疾病的对象连续给予以防止该疾病或病症的发生。p38抑制剂和组合物任选地在症状发作期间给予对象或发作之后尽快地给予对象。虽然本文显示和描述了本发明的实施方式，但本领域技术人员显然了解这些实施方式仅以举例方式提供。本领域技术人员在不背离本发明的情况下可以作出多种改变、变化和取代。应理解，本发明的一些实施方式中对本文所述的实施方式的各种替代形式可用于实施本发明。
p38抑制剂可与来自以下类别的药物联用：NSAID、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞稳定药、抗增殖剂、血管生成抑制剂、生物学药剂、类固醇、维生素D3类似物、类视黄醇、其它激酶抑制剂、细胞因子阻滞剂、皮质类固醇和细胞粘附分子抑制剂。当对象患有动脉粥样硬化或动脉粥样硬化相关病症，或具有患该疾病或病症的风险，本文所述p38抑制剂组合物任选地与一种或多种治疗动脉粥样硬化或动脉粥样硬化相关病症的试剂或方法以任何方式联用。治疗动脉粥样硬化或动脉粥样硬化相关病症的治疗剂/治疗的示例包括但不限于任何以下内容；托彻普、阿司匹林、烟酸、HMG CoA还原酶抑制剂（例如，阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗舒伐他汀和辛伐他汀）、考来维仑、考来烯胺、考来替泊、吉非贝齐、普罗布可和氯贝丁酯。
当对象患有炎症病症或具有患炎症病症的风险时，本文所述p38抑制剂组合物任选地与一种或多种治疗炎症病症的试剂或方法以任何方式联用。治疗自身免疫和/或炎症病症的治疗剂/治疗的示例包括但不限于任何以下内容；皮质类固醇、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如，布洛芬、萘普生、醋氨酚、阿司匹林、非诺洛芬(非诺洛芬钙)、氟比洛芬(氟吡洛芬)、酮洛芬、奥沙普秦(Daypro)、双氯芬酸钠(扶他林片)、双氯芬酸钾(凯扶兰)、依托度酸(罗丁)、吲哚美辛(Indocin)、酮咯酸(Toradol)、舒林酸(奇诺力)、托美汀(托来汀)、甲氯灭酸(敏康能)、甲芬那酸(Ponstel)、萘丁美酮(瑞力芬)、吡罗昔康(费啶)、cox-2抑制剂(例如，塞来考昔(西乐葆)))、免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤(Rheumatrex)、来氟米特(爱若华)、硫唑嘌呤(移护宁)、环孢菌素(新体睦、山地明)、他罗利姆和环磷酰胺(Cytoxan)、CD20阻滞剂(利妥昔单抗)、肿瘤坏死因子(TNF)阻滞剂(例如，依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(类克)和阿达木单抗(修美乐))、阿巴西普(CTLA4-Ig)和白介素-1受体拮抗剂(例如，阿那白滞素(Kineret)、白介素6抑制剂(例如，托珠单抗)、白介素17抑制剂(例如，AIN457)、Janus激酶抑制剂(例如，他索西替尼)、syk抑制剂(例如，R788)、氯喹及其衍生物。
就癌症和肿瘤疾病的应用而言，p38抑制剂任选地与一种或多种下类药物一起使用：其中抗癌剂是EGFR激酶抑制剂、MEK抑制剂、VEGFR抑制剂、抗VEGFR2抗体、KDR抗体、AKT抑制剂、PDK-1抑制剂、PI3K抑制剂、c-kit/Kdr酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、VEGFR2抑制剂、PDGFR-β抑制剂、KIT抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、PDGF受体家族抑制剂、Flt3酪氨酸激酶抑制剂、RET酪氨酸激酶受体家族抑制剂、VEGF-3受体拮抗剂、Raf蛋白激酶家族抑制剂、血管生成抑制剂、Erb2抑制剂、mTOR抑制剂、IGF-1R抗体、NFkB抑制剂、蛋白体抑制剂、化疗剂、或蔗糖还原剂。
F.试剂盒
本发明还包括用于实施上述治疗或预防方法的试剂盒。在一个实施方式中，该试剂盒包含含有一种或多种本发明化合物的第一剂型，和剂量容器，其量足以实施本发明方法。
G.中间体
在另一实施方式中，本发明涉及用于制备本发明化合物的新型中间体。
H.通用合成方案
本发明化合物可使用通用合成方案中的所示方法以及以下详述的实验步骤来制备。这些通用合成方案和实验步骤仅用于说明目的，不构成限制。用于制备本发明化合物的起始材料市售可得或可使用本技术领域的常规方法制备。
制备本发明化合物的代表性步骤示于以下方案1-3中。取代的嘧啶起始材料可购得或使用本技术领域已知方法制备。吡啶酮中间体1c的合成可通过4-羟基吡喃酮1a与氨基杂芳基酯1b反应实现。在乙酸或二氯乙酸的存在下使用N溴或N氯琥珀酰亚胺在异丙醇或二氯乙烷中卤化1c可得到卤化的吡啶酮1d。用对甲氧基苄基氯苄化1d可提供1f表示的对甲氧基苄基醚。
将乙酯1f常规水解成相应的酸然后形成形成盐酸并与N-甲氧基-N-甲基胺反应可得到酰胺中间体1g。使用溴化甲基镁形成甲基酮1h，然后与二-丁氧基-N,N-二甲基缩合得到1i表示的烯胺产物。烯胺1i在碱的存在下与脒试剂缩合可提供嘧啶产物1j。在标准反应条件下去除对甲氧基苄基基团，然后用合适的杂环甲基卤烷基化，可得到式1k表示的所需最终产物。
也可使用其中R1是溴或碘的化合物1k，通过使用二-(三苯基膦)钯(II)氯和三乙基胺和六甲基二锡或三甲基甲硅烷基乙炔，得到其中R1具有甲基或乙基的化合物。
方案2
Figure BDA00003621596500671
一种制备本发明化合物的替代性方法见方案2。关键的氨基吡啶起始材料2d可通过甲基化合适的取代硝基吡啶前体获得，之后羰基化并用氯化亚锡还原。吡啶酮产物2e可通过2d和合适的取代4-羟基吡喃酮衍生物（例如三氟乙醇或二氯苯）在氯化锂的存在下在溶剂中反应获得。
用例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺的试剂卤化2d能产生2f表示的所需产物。2f到2l表示的最终产物的处理可根据上述方案1实现。可使用二-(三苯基膦)钯(II)氯和三乙基胺（US2005/0176775），在例如DMF、DMA或乙腈的溶剂中，用2h代表的溴中间体（R1=Br）引入甲基或乙基。
方案3描述了获得本发明化合物的可能途径，其中X=CH，Y=N。关键氨基吡啶前体3c的制备描述在US7,345,054中。3c与衍生自梅尔德拉姆酸（US2007/003993）的试剂缩合可得到吡啶酮产物3d。使用对-甲氧基苄基氯，在碳酸钾的存在下对3d进行羟基基团保护后，所得中间体3g可使用N-溴或N-氯琥珀酰亚胺转化为3h表示的相应卤代产物。中间体3h可通过方案1和2所述的相似合成步骤转化为3l表示的最终产物。
Figure BDA00003621596500691
其它合适取代的本发明化合物，由4i表示，其中R5是芳基或5/6元杂环基，可根据方案4所示从4-羟基吡喃酮和羟基保护的（甲硅烷基，即SEM或THP）氨基吡啶4a得到。可根据上述方案，用N-氯或N-溴琥珀酰亚胺卤化得到4c。苄基醚形成后，经去保护产生羟基中间体4f。用标准条件形成三氟甲磺酸酯可得到4g，其可与各种芳基或杂芳基硼酸发生钯催化交联反应（Jie Jack Li和Gordon W.Gribble的Palladium in Heterocyclic chemistry（《杂环化学中的钯》））得到4h表示的产物。4i表示的本发明最终化合物可通过去除对甲基苄基然后与合适的杂环甲基卤烷基化得到。
外消旋产物可用例如hiralcel OJTM或
Figure BDA00003621596500692
ADTM的手性色谱柱在乙醇或甲醇的流动相中分离。
实施例
以下实施例仅为示例性的，不以任何方式限制本公开。
实施例1-567
化合物1-567，各自对应于实施例1-567，根据上述方案I-IV制备。
实施例284和285
实施例中描述了化合物284（即，3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮）和化合物285（即，2'-[2-(叔丁基)嘧啶-4-基]-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮）的制备。
方案1
Figure BDA00003621596500701
步骤1：制备2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-1,4'-二吡啶-2-酮。4-氨基-5-甲基-2-氯吡啶(0.5g,3.5mmol)、4-羟基-6-甲基-吡喃酮(0.665g，5.3mmol)和氯化锂(0.025g,0.6mmol)的精粉末化混合物在密封试管中160℃下加热20分钟。冷却所得熔化物，通过硅胶快速色谱，用含3％甲醇的二氯甲烷分离该产物。合并合适的馏分，减压下浓缩，所得固体用乙酸乙酯碾磨，冷却并过滤。该固体用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到0.053g黄色粉末的标题化合物。ES-MS:m/z=251(M+H)。
NMR1H(300MHz),CDCl3δ：10.80（br1H),8.47(s,1H),7.56(s,1H),5.97(br,1H),5.57(d,1H,J=2.4Hz),1.96(s,3H),和1.83(s,3H)。
步骤2：2'-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2H-1,4'-二吡啶-2-酮的制备。向二甲基甲酰胺(3.0mL)中的2-氯-4-羟基-5’,6-二甲基-2H-1-1,4-二吡啶-2-酮(0.5g,0.6mmol)和2,4-二氯苄基溴(0.14g,0.67mmol)混合物中加入碳酸钾(0.09g,0.65mmol)，室温下搅拌4小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯（3x10mL）萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，干燥（硫酸镁）并浓缩至干。所得材料通过硅胶快速色谱使用含35％庚烷的乙酸乙酯进行纯化。合并合适的馏分，减压下浓缩以得到0.17g无定形物质的标题化合物。ES-Ms,m/z=377(M+H),399(M+Na)。
NMR1H(300MHz),CDCl3δ：.8.43(s,1H),7.41(m,1H),7.16(s,1H),6.95(m,2H),5.96(m,2H),5.04(s,2H),2.11(s,3H),和1.89(s,3H)。
步骤3：4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-羧酸甲酯的制备。氮气吹扫的高压釜容器中置入甲醇(10.0mL)中的2'-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2H-1,4'-二吡啶-2-酮(0.2g,0.53mmol)溶液，向其加入(BINAP)PdCl2(0.021g),之后加入三乙基胺（0.079g,0.78mmol）。用一氧化碳对该容器加压至30psi，并在100℃下加热16小时。冷却该反应混合物至室温，通过硅藻土垫过滤并浓缩滤液至干燥。用乙酸乙酯研磨残留物并过滤。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱用含3％甲醇的乙酸乙酯纯化残留物。合并合适的馏分，减压下浓缩以得到0.15g标题化合物。ES-MS,m/z=401(M+H)。
NMR1H(300MHz),CDCl3δ：8.77(s,1H),7.94(s,1H),7.43(m,1H),6.98(m,2H),5.98(2s,2H),5.05(s,2H),4.02(s,3H),2.23(s,3H),和1.86(s,3H)。
步骤4：3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-羧酸甲酯的制备。含二氯乙酸(0.05mL)的2-丙醇(3.0mL)中的4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-羧酸甲酯(0.15g,0.375mmol),N-氯琥珀酰亚胺(0.06g,0.43mmol)混合物，在60℃氮气下加热2小时。浓缩该反应混合物，通过硅胶快速色谱用含4％甲醇的乙酸乙酯纯化残留物。合并合适的馏分，减压下浓缩以得到0.15g标题化合物。ES-MS,m/z=435(M+H)。
NMR1H(300MHz),CDCl3δ：8.82(s,1H),7.94(s,1H),7.61(m,1H),7.01(m,1H),6.98(m,1H),6.23(s,1H),5.31(s,2H),4.04(s,3H),2.23(s,3H),和1.97(s,3H)。
步骤5：3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-羧酸的制备。二噁烷(0.25mL)中的3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-羧酸乙酯(0.13g,0.3mmol)和1.5N NaOH(0.25mL,0.375mmol)混合物，在60℃下加热1小时，再在室温下搅拌1小时。用乙酸酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。用水洗涤合并的有机萃取物，减压下浓缩以得到白色粉末的标题化合物（0.08g），其无需纯化即可用于下一步骤。ES-MS,m/z=421(M+H).
步骤6:3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-N-甲氧基甲基酰胺的制备。向二甲基甲酰胺(1.0mL)中的3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-羧酸(0.08g,0.19mmol)溶液中加入羰基二咪唑(0.05g,0.31mmol)并在室温下搅拌。1.5小时后，在冰浴上冷却混合物，加入盐酸N,O-二甲基羟胺(0.03g,0.31mmol)后加入三乙胺(0.045mL,0.32mmol)。所得混合物在5℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌2小时。在此阶段，再加入0.015g盐酸N,O-二甲基羟胺和三乙胺(0.02mL)并过夜在室温搅拌。通过加入冰水(10mL)终止该反应并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，减压下浓缩以得到无定形材料的标题化合物（0.09g），其无需纯化即可用于下一步骤。ES-MS,m/z=464(M+H).
步骤7:2'-乙酰基-3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2H-1,4'-二吡啶-2-酮的制备。四氢呋喃(2.0mL)中的3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2-氧代-2H-1,4'-二吡啶-2'-N-甲氧基甲基酰胺(0.09g,0.194mmol)溶液中加入溴化甲基镁(0.08mL,3M,0.24mmol)并在0℃下搅拌。1小时后，再加入0.04mL溴化甲基镁并再继续搅拌1小时。通过加入冷饱和氯化铵(5mL)终止该反应并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥并浓缩。所得残留物通过硅胶快速色谱，用含5％庚烷的乙酸乙酯进行纯化。合并合适的馏分，减压下浓缩以得到0.055g标题化合物。ES-MS,m/z=419(M+H)and441(M+Na)。
NMR1H(300MHz),CDCl3δ：.8.72(s,1H),7.80(s,1H),7.61(m,1H),7.01(m,1H),6.95(m,1H),6.20(s,1H),5.29(s,2H),2.74(s,3H),2.21(s,3H),和1.94(s,3H)。
步骤8：3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备（实施例284）。向DMF(0.5mL)中的2'-乙酰基-3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2H-1,4'-二吡啶-2-酮(0.045g,0.11mmol)溶液中加入N,N二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(0.04g,0.2mmol)，并在60℃下加热2小时。真空浓缩该反应混合物，用甲苯(1mL)处理该残留物并真空浓缩。将所得残留物真空干燥2小时，溶于DMF(1mL)，并加入碳酸钾(0.03g,0.22mmol)和盐酸2-羟基-2-甲基丙脒(0.02g,0.14mmol)。该混合物在80℃氮气下加热12小时并真空浓缩。使残余物在水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)之间进行分配。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。所得残留物通过硅胶快速色谱，用含3％甲醇乙酸乙酯纯化。合并合适的馏分，减压下浓缩以得到0.022g标题化合物。ES-MS,m/z=513(M+H)and535(M+Na)。
NMR1H(300MHz),CDCl3δ：8.88(d,1H,J=5.1Hz),8.77(s,1H),8.28(d,1H,J=5.1Hz),8.27(s,1H),7.59(m,1H),7.1(m,1H),6.90(m,1H),6.25(s,1H),5.31(s,2H),4.75(s,1H),2.21(s,3H),2.01(s,3H),1.65(s,3H),和1.64(s,3H).
2'-[2-(叔丁基)嘧啶-4-基]-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2酮的制备（实施例285）。向二甲基甲酰胺(0.5mL)中的2'-乙酰基-3-氯-4-[(2,4-二氟苄基)氧]-5',6-二甲基-2H-1,4'-二吡啶-2-酮（来自步骤7）(0.024g,0.057mmol)溶液中加入N,N二甲基甲酰胺二-叔丁基乙缩醛(0.02g,0.1mmol)，并在60℃下加热2小时。真空浓缩该反应混合物，将残留物溶解于甲苯(1mL)中并真空去除溶剂。将所得残留物真空干燥2小时，溶于DMF(1mL)，并加入碳酸钾(0.025g,0.18mmol)和盐酸2-2-2-三甲基乙脒(0.02g,0.14mmol)。使该混合物在80℃氮气下加热12小时。真空去除DMF，残留物在水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。所得残留物通过硅胶快速色谱，用含3％甲醇的乙酸乙酯纯化。合并合适的馏分，减压下浓缩以得到0.011g标题化合物。ES-MS,m/z=511(M+H)。实施例568。生物学试验
p38抑制剂功效和p38/MK2底物选择性：在酶试验中评价化合物的新型MK2底物选择性抑制剂机制，该试验比较了抑制剂在p38/MK2与p38/PRAK诱导的HSP-27衍生肽底物磷酸化中的阻滞功效。化合物抑制活化磷酸-p38α的能力用p38α/MK2和p38α/PRAK级联反应试验模式评价。p38α激酶活性通过其对GST-MK2或GST-PRAK的磷酸化能力来测定。p38α对MK2或PRAK的活化通过测定荧光标记磷酸化、MK2特异性肽底物、Hsp27肽(FITC-KKKALSRQLSVAA)来定量分析。Hsp27肽的磷酸化用Caliper LabChip3000来定量分析。激酶反应在384孔平板（基质公司（Matrical），MP101-1-PP）中的20mM HEPES pH7.5,10mMMgCl2,0.0005%吐温-20,0.01%BSA,1mM DTT和2%DMSO中进行。抑制剂浓度在0.02-30,000nM中变化，而Hsp27肽底物和MgATP分别恒定保持在1μM和10μM。向20pM的终浓度中加入活化的p38α，用于与级联反应中未磷酸化的1nMHis6-MK2反应。对于p38α/PRAK级联反应，当p38α加入20pM的终浓度时未活化的GST-PRAK恒定保持在1nM。激酶反应在室温下孵育并在30分钟后通过加入终止缓冲液（180mM HEPES、30mM EDTA和0.2%包被试剂-3）终止。在这些情况下，约20%底物Hsp27肽磷酸化。通过加入活化的p38α启动反应，除了预孵育实验是通过加入Hsp27肽和MgATP启动反应。p38α与抑制剂或p38α与未活化的His6-MK2或未活化的GST-PRAK和抑制剂的预孵育在2X最终实验浓度下室温进行240分钟，然后加入ATP和Hsp27肽来启动催化。p38α化合物抑制剂功效通过p38α/MK2级联反应试验的剂量反应IC50值或Ki值来定量分析，而底物选择性按照p38α/PRAK:p38α/MK2IC50值的比例计算。该实验中评价了上述几类式(I)的化合物，预期它们在p38激酶介导的疾病治疗中提供治疗益处，该疾病例如自身免疫和淋巴瘤。
根据上述试验测试化合物，得到下列IC50值：
Figure BDA00003621596500741
Figure BDA00003621596500751
人单核细胞中的细胞因子调节：已显示p38通路对包括TNFα、IL-1β和IL-6的大量促炎症细胞因子的生物合成非常关键。p38抑制剂对产生细胞因子的阻滞效能和有效性评价使用人U937细胞系进行。U937人前单核细胞系获自美国典型培养物保藏中心（马里兰州罗克维尔）。这些细胞分化成Burnette所述的单核细胞/巨噬细胞表型（Burnette等，（2009），SD0006:a potent,selective and orally availableinhibitor of p38kinase（《SD0006：一种强效、选择性和口服使用的p38激酶抑制剂》），Pharmacology84(1):42-60）。分化的U937细胞接种到96孔组织培养板中（200,000个细胞/孔）的完全培养基中。24小时后，在化合物存在或不存在的情况下对该细胞预处理60分钟，随后用LPS(0.1μg/mL)刺激4小时。之后收集培养基以通过ELISA测定TNFα、IL-6或IL-1β水平。使用四参数逻辑模型并在迭代至最小二乘法拟合后解出IC50，从重组蛋白标准曲线得到细胞因子浓度。该实验中评价的上述几类式(I)化合物预期可在p38激酶介导的疾病治疗中提供治疗益处，该疾病例如淋巴瘤或炎症。
类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞(RASF)中IL1β诱导的前列腺素产生类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞(RASF)源自进行过全膝关节置换的女性RA患者的发炎滑膜。将滑膜组织从相邻软骨中取出并用胶原酶分散成单个细胞中。细胞增殖并建库。进一步根据Burnette所述（同上）培养RASF细胞。将RASF细胞接种到96孔组织培养板中（5x104个细胞/孔）的完全培养基中。24小时后，用含1%FCS的新鲜成长培养基替代该培养基。细胞用系列浓度（30,000-0.01nM）的化合物或二甲基-亚砜（DMSO）载剂对照处理1小时，然后用1ng/mL IL-1β(R&D系统公司（R&D Systems），明尼苏达州明尼阿波利斯)在37℃下刺激18-20小时，并收集条件培养基。用ELISA(卡曼化学品公司(Cayman Chemical))定量分析培养基中的PGE2水平。该实验中评价的上述几类式(I)化合物预期可在p38激酶介导的疾病治疗中提供治疗益处，该疾病例如淋巴瘤或类风湿性关节炎。
HUVEC细胞中的底物选择性：从生化表征步骤中鉴定化合物选择性抑制p38/MK2时，接下来进入基于细胞的实验以检验针对细胞可译性的酶。这些实验使用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）以证实抑制Hsp27磷酸化（一种p38/MK2活化的生物标记物）但仍然产生组织因子(TF)，其与另一种p38下游底物，MSK有关。96孔形式中贴壁HUVEC（在第5代或更少的传代）用系列稀释的化合物，包括作为参照物的非选择性p38抑制剂，或对照载剂，处理1小时。对于Hsp27磷酸化，随后用500pg/mL IL-1β对细胞刺激0.5小时，去除培养基，裂解细胞，用酶联免疫吸附实验（ELISA）（生命技术公司（Life Technologies），加利福尼亚州，卡尔斯巴德）定量分析裂解物中的磷酸Hsp27。TF释放步骤是一种类似于基于ELISA的实验（美国诊断公司（American Diagnostica），康涅狄格州沃灵福德），除了用IL-1β持续刺激5小时。TF抑制IC50:HSP27磷酸化抑制IC50的比值定义为这些细胞中的底物选择性指数。该实验中评价了上述几类式(I)的化合物，预期它们在p38激酶介导的疾病治疗中提供治疗益处，该疾病例如淋巴瘤和自身免疫疾病。
犬B细胞生长调节：已显示p38抑制剂独特地抑制犬B细胞增殖和存活。这种对B细胞的选择性影响可用来治疗犬B细胞淋巴瘤，一种影响美国>40,000伴侣动物的致命性疾病。p38抑制剂对B细胞生长影响的定量分析是细胞指示物在B细胞淋巴癌中的作用。该实验中评价的上述几类式(I)化合物预期可在p38激酶介导的疾病治疗中提供治疗益处，该疾病例如淋巴瘤。这些实验使用比格犬脾脏，该脾脏通过圣路易大学动物保护和使用委员会与第七波实验室合作批准的方案获得。细胞因子通过Histopaque1077离心脾细胞分离。为评价对增殖的影响，再使细胞因子在96孔板中在载剂或测试化合物的存在下培养48小时。用刺激产生TLR4的LPS、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)B细胞促分裂原、或伴刀豆球蛋白-A细胞促分裂原刺激细胞，然后用BRDU渗入ELISA（罗氏公司（Roche），德国曼海姆）定量分析增殖。对于细胞凋亡实验，将白细胞置于96孔板聚丙烯U型底板上，并用p38MAPK抑制剂或星状孢子素（作为阳性对照）在放射菌素D或环己酰亚胺的存在下（如果需要提高细胞凋亡率）处理最长达24小时。用胱冬酶-Glo3/7发光实验（(普洛麦格公司（Promega），威斯康星州麦迪逊）测定细胞凋亡。两种实验中，用浓度逐渐增加的抑制剂孵育后产生的数值与无抑制剂的阴性对照相比较。
大鼠中LPS诱导的TNFα产生：大鼠在口服给药前禁食18小时，实验全过程中不禁水。各处理组含有5只动物。化合物在载剂中制备成悬液，由0.5%甲基纤维素(西格玛-艾尔德里奇公司(Sigma-Aldrich)，密苏里州圣路易斯)，0.025%吐温20组成。该化合物在1mL的体积中通过口服强饲给予。每个实验使用两个载剂组以控制实验内变化。以0.5mL无菌盐水中1mg/kg剂量静脉内注射化合物后4小时给予LPS（大肠杆菌血清型0111:B4，西格玛-艾尔德里奇公司）。注射LPS后90分钟，相当于产生TNFα和IL-1β最高值的时间点，通过心脏穿刺在血清分离管中采集血液。凝固后，抽取血清并储存在–20℃下，通过ELISA定量分析IL-1β和TNFα水平（Burnette同上）。该实验中评价的上述几类式(I)化合物预期可在p38激酶介导的疾病治疗中提供治疗益处，该疾病例如淋巴瘤或炎症。
提及的所有文献通过引用纳入本文，就好像列于本文那样。当本发明或其示例性实施方式引入元件时，冠词“一种”、“一个”、“该”和“所述”是指存在一种或多种元件。术语“包含”、“包括”和“具有”意指包括性的，并意味着除了所列元件还可有其它元件。虽然本发明参照具体实施方式进行描述，但这些实施方式的详细内容不构成限制。

Claims (53)

1.一种具有式(I)结构的化合物：
Figure FDA00003621596400011
或其药学上可接受的盐，式中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1选自下组：C1-C6-烷基、卤素和-H；
R2选自烷基和烷氧基组成的组；其中所述烷基和烷氧基是任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：环烷基、芳基和杂环基；其中所述环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基和卤素；其中所述杂环基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基和氰基；
R3和R4独立地选自下组：烷基、卤素和-H；以及
R5选自下组：环烷基、芳基和杂环基；其中所述环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基；以及其中所述杂环基是任选地被一种或多种独立选自下组的取代基取代：氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是CH而Y是N。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是烷氧基，任选地被一个或多个杂环基取代基取代，所述取代基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和氰基；
R3是C1-C3-烷基；
R4选自下组：-H、C1-C3-烷基、溴、氯和氟；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基、溴或氯；
R2是任选地被5元或6元杂芳基取代的烷氧基，所述杂芳基被一个或多个独立选自C1-C3-烷基的取代基取代；
R3是甲基；
R4是-H、甲基或氯；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，
R2是被5元杂芳基取代的烷氧基，所述杂芳基任选地被一个或多个甲基取代基取代；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(II)的结构：
Figure FDA00003621596400021
其中：
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、甲基或氯；
R20是任选地被一个或多个甲基取代基取代的5元杂芳基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
10.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
11.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((5-甲基噻吩-3-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是N而Y是CH。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是任选地被一个或多个杂环基取代的烷氧基，所述杂环基被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和氰基；
R3和R4独立地选自下组：-H和C1-C3-烷基；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基或氯；
R2是任选地被5元或6元杂芳基取代的烷氧基，所述杂芳基被一个或多个独立选自C1-C3-烷基的取代基取代；
R3是甲基；
R4是-H或甲基；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，
R2是被5元杂芳基取代的烷氧基，所述杂芳基任选地被一个或多个甲基取代基取代；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(III)的结构：
Figure FDA00003621596400181
其中：
R1是甲基或氯；
R4是-H或甲基；
R20是任选地被一个或多个甲基取代基取代的5元杂芳基；以及
R51是甲基或羟基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,3,6-三甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,3,6-三甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,3,6-三甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-2′,6-二甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-2′,6-二甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-2′,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((2-甲基噁唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；以及
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮。
18.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中所述环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和卤素；
R3和R4是独立的C1-C3-烷基、卤素和-H；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基、溴或氯；
R2是任选地被5元或6元芳基取代的烷氧基，所述芳基被一个或多个卤素取代基取代；
R3是甲基；
R4是-H、氯或甲基；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，
R2是被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：氯和氟；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(IV)的结构：
其中：
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、氯或甲基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′′-(2-羟基丙烷-2-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′:2′,4′′-三联吡啶]-2-酮；以及
2′′-(叔丁基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′:2′,4′′-三联吡啶]-2-酮。
23.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((2,4-二氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
24.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是N而Y是CH。
25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中所述环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和卤素；
R3和R4是独立的C1-C3-烷基和-H；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基或氯；
R2是任选地被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R3是甲基；
R4是-H或甲基；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，
R2是被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：氯和氟；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
28.如权利要27所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(V)的结构：
Figure FDA00003621596400261
其中：
Z选自下组：CH和N；
R1是甲基或氯；
R4是-H或甲基；以及
R51是甲基或羟基。
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,3,6-三甲基-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-2′,6-二甲基-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
5′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′,6-二甲基-2H-[1,3′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′′-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基-2H-[1,3′:5′,4′′-三联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′′-(2-羟基丙烷-2-基)-2′,6-二甲基-2H-[1,3′:5′,4′′-三联吡啶]-2-酮；
2′′-(叔丁基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,3′:5′,4′′-三联吡啶]-2-酮；以及
2′′-(叔丁基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′,6-二甲基-2H-[1,3′:5′,4′′-三联吡啶]-2-酮。
30.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中所述环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和卤素；
R3和R4是独立的C1-C3-烷基、卤素和-H；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基、溴或氯；
R2是任选地被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；
R3是甲基；
R4是-H、氯或甲基；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，
R2是被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：氯和氟；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
33.如权利要32所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(VI)的结构：
Figure FDA00003621596400281
其中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、氯或甲基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((4-氟苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
4-((4-氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
35.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的烷氧基：环烷基和芳基；其中所述环烷基或芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3和R4是独立的C1-C3-烷基、卤素和-H；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
36.如权利要求35所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基、溴或氯；
R2是任选地被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R3是甲基；
R4是-H、氯或甲基；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，其特征在于，
R2是被苯基取代的烷氧基，所述苯基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
38.如权利要37所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(VII)的结构：
Figure FDA00003621596400331
其中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、氯或甲基；
R21是甲基或甲氧基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((3-甲基苄基)氧)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
40.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((3-甲氧基苄基)氧)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2--酮。
41.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1选自下组：C1-C3-烷基、溴、氯和氟；
R2是任选地被一个或多个杂环基取代基取代的烷氧基，所述取代基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和氰基；
R3是C1-C3-烷基；
R4选自下组：-H、C1-C3-烷基、溴、氯和氟；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述取代基独立选自下组：烷基、羟烷基和氨基烷基。
42.如权利要求41所述的化合物，其特征在于，
R1是甲基、溴或氯；
R2是任选地被5元或6元杂芳基取代的烷氧基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-羟烷基。
R3是甲基；
R4是-H、甲基或氯；以及
R5是任选地被一个或多个取代基取代的5元或6元杂芳基，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
43.如权利要求42所述的化合物，其特征在于，
R2是任选地被6元杂芳基取代的烷氧基，所述杂芳基被一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；以及
R5是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自下组：烷基和羟烷基。
44.如权利要43所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(VIII)的结构：
其中：
X和Y独立选自CH和N组成的组，前提是当X是CH时，Y是N，以及当X是N时，Y是CH；
R1是甲基、溴或氯；
R4是-H、甲基或氯；
R21是甲基或甲氧基；
R50是-H或甲基；以及
R51是-H、甲基或羟基。
45.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′,6-三甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,6-二甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
46.如权利要求44所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,5′-二氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-5′-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(叔丁基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-异丙基-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,5′,6-三甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3,5′-二氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
5′-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-溴-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；
3-氯-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮；以及
2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-3,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮。
47.一种3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-2′-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮化合物，或其药学上可接受的盐。
48.一种2′-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-3-氯-4-((2,4-二氟苄基)氧)-5′,6-二甲基-2H-[1,4′-联吡啶]-2-酮化合物，或其药学上可接受的盐。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
50.如权利要求49所述的药物组合物，所述组合物还包含治疗有效量的活性药物成分，所述药物活性成分选自下组，抗炎症药物、抗动脉粥样硬化药物、免疫抑制药物、免疫调节药物、细胞稳定药、血管生成抑制剂、激酶抑制剂、细胞因子阻滞剂和细胞粘附分子抑制剂。
51.一种治疗病症的方法，所述方法包括向有需要的对象给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症选自下组：自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、自身炎性疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、纤维变性疾病、代谢疾病、癌症、肿瘤、白血病和淋巴瘤。
52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，所述对象是选自犬或人的哺乳动物。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述病症是淋巴瘤。
CN201180066860XA 2010-12-06 2011-12-06 取代的吡啶酮-吡啶基化合物 Pending CN103391718A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42007410P 2010-12-06 2010-12-06
US61/420,074 2010-12-06
PCT/US2011/063608 WO2012078684A1 (en) 2010-12-06 2011-12-06 Substituted pyridinone-pyridinyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103391718A true CN103391718A (zh) 2013-11-13

Family

ID=46162793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180066860XA Pending CN103391718A (zh) 2010-12-06 2011-12-06 取代的吡啶酮-吡啶基化合物

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20120142709A1 (zh)
EP (2) EP2648516B1 (zh)
JP (1) JP5848775B2 (zh)
CN (1) CN103391718A (zh)
CA (1) CA2819889C (zh)
DK (1) DK2648516T3 (zh)
ES (2) ES2873029T3 (zh)
HR (1) HRP20181788T1 (zh)
HU (1) HUE040101T2 (zh)
PL (1) PL2648516T3 (zh)
PT (1) PT2648516T (zh)
SI (1) SI2648516T1 (zh)
WO (1) WO2012078684A1 (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892499A (zh) * 2015-06-26 2015-09-09 江西省科学院应用化学研究所 一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法
CN110678471A (zh) * 2017-03-16 2020-01-10 西建卡尔有限责任公司 Mk2抑制剂及其合成和中间体
CN115484952A (zh) * 2020-03-27 2022-12-16 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式
WO2023001282A1 (zh) * 2021-07-23 2023-01-26 南京明德新药研发有限公司 杂环取代的嘧啶衍生物
WO2023016535A1 (zh) * 2021-08-13 2023-02-16 深圳信立泰药业股份有限公司 一种三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用
WO2023125707A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 上海美悦生物科技发展有限公司 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
WO2023125708A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 上海美悦生物科技发展有限公司 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
WO2023134765A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
WO2023217184A3 (zh) * 2022-05-12 2023-12-28 上海美悦生物科技发展有限公司 取代的吡啶或嘧啶类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2024022412A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用
WO2024046327A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 长春金赛药业有限责任公司 p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用
WO2024104398A1 (zh) * 2022-11-16 2024-05-23 上海美悦生物科技发展有限公司 吡啶氮氧化物类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2869048T3 (es) * 2013-06-07 2021-10-22 Aclaris Therapeutics Inc Compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con metil/fluoro-piridinil-metoxi y compuestos de piridinona-piridinilo sustituidos con fluoro-pirimidinil-metoxi
CN104860932B (zh) * 2015-05-13 2018-01-12 安阳师范学院 一种吡唑啉酮类化合物及其应用
CN114206339A (zh) * 2019-07-31 2022-03-18 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 氘化mk2途径抑制剂及其使用方法
CA3198300A1 (en) * 2020-11-23 2022-05-27 Gary A. Decrescenzo Methods of synthesizing substituted pyridinone-pyridinyl compounds
TW202304879A (zh) 2021-03-31 2023-02-01 美商辛瑟拉股份有限公司 Mk2抑制劑及其用途
US11685719B2 (en) 2021-07-09 2023-06-27 Xinthera, Inc. Pyridinone MK2 inhibitors and uses thereof
WO2023150709A2 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Aclaris Therapeutics, Inc. Methods of synthesizing deuterated substituted pyridinone-pyridinyl compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436172A (zh) * 2000-06-12 2003-08-13 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途
CN1578767A (zh) * 2001-11-22 2005-02-09 小野药品工业株式会社 哌啶－2－酮衍生化合物及包含其作为活性成分的药学组合物
WO2005018557A2 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones
CN1646125A (zh) * 2002-02-14 2005-07-27 法玛西雅公司 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
EP1741702A1 (en) * 2004-04-28 2007-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1114039A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
AU772295B2 (en) 1999-05-21 2004-04-22 Scios Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
CA2429605A1 (en) 2000-11-20 2002-05-30 Scios Inc. Indol derivative and their use as inhibitors of p38 kinase
US7314752B2 (en) 2001-07-19 2008-01-01 Common Sense, Ltd. Secretion-monitoring article
ATE472536T1 (de) * 2002-02-13 2010-07-15 Hoffmann La Roche Pyridin- und pyrimidin-derivate
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
US20070167621A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
BRPI0507628A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Smithkline Beecham Corp composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de uma infecção viral em um ser humano, uso de um composto composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
WO2006109876A1 (ja) 2005-04-08 2006-10-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. 不随意運動治療剤
TW200740755A (en) 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
WO2007081901A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 The Scripps Research Institute Pyrimidinone derivatives as protein kinase inhibitors
UY30378A1 (es) 2006-06-02 2008-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos para usar en enfermedades mediadas por mch-1
WO2008041090A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Pfizer Limited Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones
KR20090085117A (ko) 2006-11-24 2009-08-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도
BRPI0720049A2 (pt) 2006-12-07 2014-01-07 Novartis Ag Derivados de piridina utilizados como inibidores de xiap
CA2689607A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Tyrogenex, Inc. Kinase inhibitor compounds
CA2693439A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists
US9187426B2 (en) 2008-06-27 2015-11-17 Novartis Ag Organic compounds
US8629158B2 (en) 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003021A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8221753B2 (en) * 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436172A (zh) * 2000-06-12 2003-08-13 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途
CN1578767A (zh) * 2001-11-22 2005-02-09 小野药品工业株式会社 哌啶－2－酮衍生化合物及包含其作为活性成分的药学组合物
CN1646125A (zh) * 2002-02-14 2005-07-27 法玛西雅公司 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
WO2005018557A2 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones
EP1741702A1 (en) * 2004-04-28 2007-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESSA HU,ET,AL.: "Discovery of Aryl Aminoquinazoline Pyridones as Potent, Selective,and Orally Efficacious Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinase c-Kit", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892499A (zh) * 2015-06-26 2015-09-09 江西省科学院应用化学研究所 一种2-吡啶酮类衍生物的合成方法
CN110678471A (zh) * 2017-03-16 2020-01-10 西建卡尔有限责任公司 Mk2抑制剂及其合成和中间体
CN110678471B (zh) * 2017-03-16 2022-09-13 西建卡尔有限责任公司 Mk2抑制剂及其合成和中间体
CN115484952A (zh) * 2020-03-27 2022-12-16 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式
WO2023001282A1 (zh) * 2021-07-23 2023-01-26 南京明德新药研发有限公司 杂环取代的嘧啶衍生物
CN116648244A (zh) * 2021-08-13 2023-08-25 深圳信立泰药业股份有限公司 一种三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用
WO2023016535A1 (zh) * 2021-08-13 2023-02-16 深圳信立泰药业股份有限公司 一种三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用
CN116648244B (zh) * 2021-08-13 2023-12-15 深圳信立泰药业股份有限公司 一种三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用
WO2023125707A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 上海美悦生物科技发展有限公司 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
WO2023125708A1 (zh) * 2021-12-29 2023-07-06 上海美悦生物科技发展有限公司 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
WO2023134765A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
WO2023217184A3 (zh) * 2022-05-12 2023-12-28 上海美悦生物科技发展有限公司 取代的吡啶或嘧啶类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2024022412A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用
WO2024046327A1 (zh) * 2022-08-30 2024-03-07 长春金赛药业有限责任公司 p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用
WO2024104398A1 (zh) * 2022-11-16 2024-05-23 上海美悦生物科技发展有限公司 吡啶氮氧化物类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20140171450A1 (en) 2014-06-19
EP2648516A4 (en) 2014-04-30
US9365546B2 (en) 2016-06-14
EP3469907B1 (en) 2021-03-03
DK2648516T3 (da) 2019-01-02
SI2648516T1 (sl) 2019-01-31
JP5848775B2 (ja) 2016-01-27
EP3469907A1 (en) 2019-04-17
CA2819889A1 (en) 2012-06-14
JP2013544889A (ja) 2013-12-19
US20120142709A1 (en) 2012-06-07
US9365547B2 (en) 2016-06-14
ES2697607T3 (es) 2019-01-25
PL2648516T3 (pl) 2019-04-30
HRP20181788T1 (hr) 2018-12-28
PT2648516T (pt) 2018-11-29
EP2648516B1 (en) 2018-09-05
HUE040101T2 (hu) 2019-02-28
ES2873029T3 (es) 2021-11-03
US20140171449A1 (en) 2014-06-19
WO2012078684A1 (en) 2012-06-14
EP2648516A1 (en) 2013-10-16
CA2819889C (en) 2020-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103391718A (zh) 取代的吡啶酮-吡啶基化合物
JP6838796B2 (ja) メチル／フルオロ−ピリジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物及びフルオロ−ピリミジニル−メトキシ置換ピリジノン−ピリジニル化合物
JP6783663B2 (ja) 新規グルタミナーゼ阻害剤
KR102032303B1 (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물
ES2364328T3 (es) Compuesto de pirimidina y composición medicinal del mismo.
JP5860417B2 (ja) カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用
CN104066718A (zh) 取代苯化合物
US20130274272A1 (en) Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
JP6298071B2 (ja) ピリドン誘導体および結核の処置におけるその使用
US8563558B2 (en) Substituted pyridine urea compounds
US8507499B2 (en) Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20131113