CN103328038A - 向神经解剖结构直接递送药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及用于直接递送药剂的系统、设备和方法，例如，向靶脊柱解剖结构、如背根神经节(DRG)的药剂递送，以治疗各种障碍，尤其是疼痛也疼痛相关障碍，例如慢性瘙痒、感觉障碍、多发性硬化症、疱疹后神经痛等。本发明的系统、设备和方法涵盖了单独或与电刺激相组合而递送至靶解剖结构的药剂。在此公开的递送设备、系统和方法将递送元件的远端置于与靶脊柱解剖结构、如背根神经节紧密靠近、相接触或相邻的位置，所述递送元件的远端包括至少一个药剂递送结构，可选地包括至少一个电极。使用所述设备可递送各种药剂，包括钠通道阻滞剂、生物制剂、神经炎性调节剂、毒素等，以对神经元选择性地进行神经调节。药剂递送和/或电刺激可以是自动进行的和/或可自动地或由预定程序、或通过患者控制泵（PCA）来控制。

Description

向神经解剖结构直接递送药剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月1日提交的美国临时专利申请系列号61/418,721，其内容在此予以全文引用。
技术领域
本发明涉及用于目标神经解剖结构，特别是背根和背根神经节，的神经刺激的方法，设备和系统。这种方法，设备和系统包括单独的药剂递送或与电刺激结合以治疗各种症状，特别是疼痛和疼痛相关的疾病。
背景技术
相比心脏病，与糖尿病和癌症关联的疼痛影响更多的美国人。事实上，约5千万美国人患有慢性疼痛并每年花费约$1000亿美元用于治疗。不幸的是，许多最强烈现有镇痛药有严重的副作用，该副作用包括上瘾，依赖以及增加心脏病发作和中风风险。此外，许多慢性疼痛的症状不能用现有的药物治疗有效。考虑到药物的收入，如CELEBREX? ($2.8 billion in 2004; G.D.Searle & Co., Skokie, Ill., United States of America) 和 VIOXX?($1.4 billion in 2004, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., United States of America)，安全有效治疗慢性疼痛将大大有益于人类健康。因此，未满足有效治疗疼痛的需求。本发明的目的是为了满足这些目标中的至少一些。
发明内容
本发明主要涉及用于药剂的直接递送的系统、设备和方法 ，例如，直接向人的脊柱解剖结构，特别是至选自背根(DR)和/或背根神经节(DRG)和/或背根进入区(DREZ) 和/或鞘内间隙中的至少一个区或结合区递送药物。这种递送可用于治疗各种症状，包括，例如，疼痛和疼痛相关疾病的治疗，包括但不限于神经性疼痛，慢性瘙痒，瘙痒症，感觉障碍，多发性硬化症，疱疹后神经痛等等。
在一些实施例中，在此公开的系统和设备可用于向目标脊柱解剖结构单独递送至少一种药剂，或者选择性地与电刺激结合。在一些实施例中，使用在此公开的设备向目标解剖结构递送药剂为临时模式，该模式与目标解剖结构的电刺激临时模式协作，从而结合电刺激向目标脊柱解剖结构递送药剂。在一些实施例中，药剂递送可同时与电刺激结合，或者选择性地可能在对目标脊柱解剖结构进行电刺激之前或之后递送药剂。
本发明比现有的用于疼痛治疗的方法和设备具有众多优势。具体地，一个优势是使选定的目标脊柱解剖结构经历病理变化，在某些疼痛病理学上称为“神经可塑性”，例如，在炎症性疼痛和神经损伤期间。如果变化发生在周围神经系统，这被称为外周敏化。例如，无意受理论所束缚的是，伤害性感受器具有使其与其它感觉神经纤维相区别的特征阈值或灵敏度。取决于伤害性感受器的类型，可以通过有害的剧热，强压或刺激性化学品，但不能通过无害的刺激，如升温或光触摸使该伤害性感受器兴奋。特别是，疼痛通路的变化导致超敏反应，如疼痛比其作为急性预警系统更持久并反而变成慢性的和消弱的。在某种程度上，这可以看作是正常的康复过程的延伸，从而使组织或神经损伤引起过度活动以促进对创面的保护。例如，晒伤造成受影响区的临时敏化。结果，感觉正常无害的刺激，如光触摸或暖和，是痛苦的（这一现象称为异常性疼痛），或正常疼痛刺激引起更强烈的疼痛（被称为痛觉过敏）。在极端情况下，致敏没有消退。事实上，患有关节炎，疱疹后神经痛（一次带状疱疹发作后），或骨癌的个人经历强烈并且通常不间断的疼痛，不但使生理和心理虚弱，而且也可能阻碍痊愈。慢性疼痛甚至可在急性损伤后长期持续。因此，在疼痛的多数情况下，例如，炎症性疼痛或神经损伤，在背根神经节（DRG）细胞，初级感觉神经元的细胞体中可能上调或下调某些受体和离子通道的表达，这可以降低这些伤害性感受器神经元的激活阈值，通过正常不会引起疼痛的刺激在实验对象中造成痛觉增加。作为例子，在持久的外周炎症的情况下，长期的C纤维激活改变来自DRG和背角神经元的基因转录模式。此外，炎症汤的一些成分（例如，质子，ATP，血清素，脂质）直接通过与感觉神经元细胞表面的离子通道相互作用改变神经元的兴奋性。例如，NGF激活神经元上的TrkA，缓激肽激活BK2受体，血清素激活5-HT3受体，ATP激活P2X3受体，质子（H +）激活ASIC3 / VR1受体，脂类激活PGE2，CB1和VR1受体，并且热激活VR1 / VRL-1受体，这属于离子通道TRPV家族，因此敏化（例如，降低激活阈值）或使伤害性感受器终末兴奋。因此，患有炎症性疼痛的实验对象可以在目标脊柱解剖结构例如，DRG用特定的药理学药剂治疗，以改善炎性介质对DRG中的离子通道和其它受体的激活的影响。
因此，用在此公开的设备和系统递送的、用于疼痛的临床治疗的药剂不会对没有经历慢性疼痛，没发生这种病理变化的正常的患者有影响。在此公开的设备，系统和方法的另一个优点是其能将药剂特定地并且局部地递送至特定的目标脊柱解剖结构，比如但不限于DRG。因此，可以使用低剂量，并且从而避免任何偏离目标和/或与递送的药剂相关的全身性副作用。本系统的另一个优点是能结合电刺激以将药剂递送至目标脊柱解剖结构。例如，电刺激和同时的药剂递送的结合对激活存在于目标脊柱解剖结构例如，DRG上的特定细胞中的通道是有用的，从而能使药剂进入特定的感兴趣的细胞，这增加递送的药剂的特异性和选择性。此外，电刺激可以用于在目标脊柱解剖结构位置激活某些药剂，例如，从前体药物到生物活性药剂。
任何药剂都可以使用在此公开的设备和系统传送，包括但不限于离子通道激动剂和拮抗剂，钠通道阻断剂，生物制剂，神经炎症调节剂，毒素等，以选择地对来自神经元的电脉冲进行神经调节（neuromodulate）或抑制。在一些实施例中，选择性地破坏神经元。例如，在一些实施例中，结合至特定神经元细胞类型并专门用于特定神经元细胞类型的毒素可用于选择性地消除某些传输疼痛的神经元类型，例如，无害刺激引起神经元异位或自发地放电。
具体地，在一些实施例中，基于将要治疗的具体的疼痛迹象选择用在此公开的设备，系统和方法将药剂递送至目标脊柱解剖结构。例如，在不受制于理论的情况下，炎症介质比如但不限于前列腺素E2（PGE2），部分通过降低需要激活TTX-R Na+通道的膜去极化程度来增加DRG神经元的兴奋性。因此，感觉神经元增加自发放电和重复脉冲，导致实验对象增加强烈的疼痛感。此外，其它致炎剂（pro-inflammatory agent），如缓激肽和辣椒素增加辣椒素受体（Vanilloid Receptor ，[VR1 ]）的活性并增加TTX-R Na+通道的效果。本发明的实施例有利地利用疼痛通路和神经化学方面以修饰DRG神经元的电生理学兴奋性，在DRG神经元中，电刺激与药理学药剂结合（单独电刺激或与药理学药剂结合）以使刺激系统的功效最优化。
本发明的其它方面涉及药剂递送和/或对目标解剖结构的电刺激的结合，这可以自动的和/或可“按需”的，例如，通过病人自控镇痛(patient controlled analgesia,PCA)泵控制。具体地，本发明与国际申请WO2006/029257和美国申请US 2008/0167698公开的神经刺激的方法和系统不同（其内容在此予以全文引用），因为，在此公开的递送设备能用于控制并且精确递送一种或多种药理学药剂至目标解剖结构，这可特别适用于医生和/或患者的具体的递送方案。
此外，本申请提供一种或多种药理学药剂与电刺激协同递送，使得药剂递送和/或电刺激可以彼此同步，例如，根据具体的电刺激模式或治疗方案临时调节（例如递送（例如“开”）或不递送（例如“关”）药剂）和/或患者“按需”可以用病人自控镇痛(PCA)泵递送。
此外，在此公开的递送设备能以协同方式或与电刺激协力递送一种或多种药剂，例如，其中协同递送能使药理学药剂与电刺激起协同作用，从而通过电刺激增强药剂的功效。例如，在不受制于理论的情况下，选择基于其活性能力或通过电刺激增强的功效递送用在此公布的设备递送的药剂。这种电刺激可通过多种机制诱导药剂增强，例如在电刺激时激活药剂，或通过电刺激使药剂调节的目标受体或离子通道激活或打开，使得在电刺激时该药剂仅作用于激活的受体和/或打开的离子通道等等，或药剂移至具体的细胞亚型。此外，在此公开的本递送设备的一些实施例中，电极和药剂递送结构，比如释放端口都紧靠在一起（在一些实施例中，该电极在释放端口之间interdispursed），使得电刺激可以激活通过设备递送的药剂，从而电刺激能更好控制药剂递送，使得电刺激和药剂递送同时起作用以降低实验对象的疼痛感觉。
因此，在一些实施例中，在此公开的设备，方法和系统在现有系统上进行改进，其能递送通过电刺激增强的选定的药剂。在此公开的递送设备和方法的一些另外的优势包括但不限于单独递送药剂的临时模式，或与协作的临时电刺激结合，使得刺激参数专门激活该药剂。
在此公开的递送设备和方法的另外的优势包括但不限于通过递送药剂中的设备，例如载体或载体颗粒，递送药剂，使得递送的药剂在其递送的位置保持一段时间以使治疗效果起作用（例如减少实验对象的疼痛感觉）。
在一些实施例中，电刺激可以用于递送药剂至目标脊柱解剖结构。例如，在一些实施例中，可以改变本发明，使得电刺激用于电泳（也被称为离子通量（iontophoretic flux）或“离子导入”（iontrophoretic delivery））药剂递送，其中在递送腔140的电导线可用于使腔内的药剂带电（例如，正电荷或负电荷）并且，随着电荷大于实验对象体中的电荷，带电药剂被驱出腔并通过释放端口40和进入目标位点，比如DRG，邻近。 
因此，本发明涉及神经刺激和药理学药剂递送元件的结合，其中发明人发现与单独的药剂递送或单独的电刺激相比，神经刺激和药物递送的预定临时模式惊奇地地使药剂产生更大的功效并减少实验对象的疼痛感觉，从而能够获得所需的刺激或调节水平。
本发明的其它方面涉及用于治疗慢性疼痛的方法。例如，在实施例中，本发明涉及一种治疗实验对象，例如哺乳动物，比如人类，的慢性神经疼痛的方法。在一些实施例中，根据该方法，识别实验对象疼痛区域，并且确定哺乳动物内与慢性疼痛相关的脊髓水平。提供在此公开的递送设备以将药剂引入与慢性疼痛相关的DRG位置。
本发明的其他方面涉及一种疼痛及疼痛相关疾病和/或症状的靶向治疗方法，该方法具有最小的有害副作用，如非目标的非特异性效应以及不必要的运动神经反应或未受影响的身体部位的刺激产生的不想要的副作用。在一些实施例中，在此公开的系统和设备通过结合对目标解剖结构的选择性神经调节将药剂递送至目标解剖结构，例如DRG以调节或减轻疼痛和疼痛相关疾病或症状，实现最小的有害副作用，同时通过避免疼痛药剂（pain agent）或镇痛剂的非特异性或全身给药或对其它解剖结构的广泛的神经调节来使不想要的副作用最小化或排除。在大多数实施例中，可以单独或结合神经刺激，如电刺激将药剂递送至目标解剖结构，但应该意识到，神经刺激可能包括通过至少一剂改变或调节神经活动的各种形式和和可选地直接向目标解剖结构递送电刺激。为了说明，在此结合电刺激，和典型的刺激参数，以及药剂递送和电刺激的临时模式，描述向DRG递送药剂，但是应该意识到，这种描述不受限制并且基于递送至DRG的预定临时模式，可以包括如下各种药剂递送方法或结合：例如，持续的，按需的，间歇的，并且结合电刺激，用各种不同参数比如间歇的参数，并以临时调节的模式，使对DRG的电刺激与药剂递送至DRG协同作用。
特别地，在此公开的、向DRG直接递送药剂与DRG电刺激的结合具有几个优点。例如，递送的药物和电刺激可以协同作用以减少实验对象的疼痛感觉，和/或与单独使用相比，能增强药剂和电刺激的治疗效果。可选地，在一些实施例中，电刺激提高药剂对目标DRG细胞体的选择性。可选地，在一些实施例中，电刺激能定向激活递送至DRG的药剂。在另一实施例中，电刺激引起将递送至目标DRG细胞体的药剂有差别的增强。
通常，在此公开的药剂-神经刺激物系统和递送设备用于沿着被称为脊神经的脊髓对神经对的神经组织的部分进行神经调节。该脊神经包括在椎间孔结合以产生混合神经的背根和前根，其中该混合神经为周围神经系统的一部分。至少一个背根神经节（DRG）在混合点前沿着每个背根排列。因此，中枢神经系统的神经组织被认为包括背根神经节并且不包括除了背根神经节之外的神经系统的部分，如外周神经系统的混合神经。通常，在此公开的药剂-神经刺激物系统和递送设备用于对一个或多个脊柱解剖结构进行神经调节，例如，但不限于一个或多个背根神经节，背根，背根进入区，及其部分，同时最小化或排除对其它组织如周边或邻近组织，前根和与不作为治疗目标的体区相关的解剖结构的部分的不想要的刺激。然而，应该意识到，要考虑其它组织的刺激。在一些实施例中，也可以预见系统或设备可以通过对相同实验对象中的不同的神经解剖结构进行神经调节，例如，为了说明，仅通过非限定的方式，该设备或系统可以设置或定位于实验对象中，使得药剂或电刺激递送至脊柱解剖结构比如DRG，并也可以递送至该实验对象不同的脊柱解剖结构，比如背根。或者，该设备或系统可以设置并定位在实验对象中，使得药剂和电刺激递送至脊柱解剖结构，比如DRG，并且也可以递送至实验对象的不同的脊柱解剖结构，比如脊髓。或者，该设备或系统可以设置并定位在实验对象中，使得药剂和电刺激递送至脊柱解剖结构，比如DRG，并且也可以递送至实验对象的不同的脊柱解剖结构，比如，交感神经节或外周神经。因此，通过在此公开的方法，系统和设备可以将不同神经解剖结构的任何组合作为药剂递送和电刺激的目标。也包括，在实验对象中，通过在此公开的设备和系统可以将在不同的脊髓水平的不同的神经解剖结构的任何组合作为目标。
因此，作为在此公开的治疗各种疾病的设备，系统和方法能使药剂和（在一些实施例中）电刺激以特定剂量和特定的刺激能量水平递送至规定的解剖结构位置，例如背根，特别是背根神经节（DRG）的附近，该设备，系统和方法具有许多优点，包括与惯常递送药剂相关的减少的副作用，和/或来自脊髓电刺激（SCS）的有害副作用。此外，药剂局部地递送至DRG可以与特定的DRG电刺激配合，提供较好的药剂功效和/或电刺激效果的控制水平和特异性，这用其它系统是不易达到的。
因此，本发明主要涉及用于将药剂例如镇痛剂和疼痛医药直接递送至DRG的设备，系统和方法。在此，在一个实施例中，用于将药剂直接递送至目标神经解剖结构，例如DRG的设备被称为递送设备（DD）10，该递送设备包括药剂释放模块20，该药剂释放模块20连接至用于从药剂释放模块输送该药剂的递送元件30，在该递送药剂，药剂以受控方式存储并释放至解剖结构的目标脊柱解剖结构位置处的递送位点，这可以是，但不限于一个或多个背根神经节，背根，背根进入区和其它脊柱解剖结构中。在一些实施例中，递送元件30设置为导管，该导管包括用于向至少一个目标神经解剖结构递送至少一种药剂的腔。在可选的实施例中，递送元件30设置成引脚，该引脚包括至少一个电极，该电极连接至用于至少一个目标脊柱解剖结构的电刺激的脉冲发生器。
因此，该递送设备的药剂释放模块放置于实验对象体内在解剖结构上方便的位置，比如在背部、臀部，并且该药剂或药剂沿着流动地连接的药剂递送元件输送，使得药剂或药剂释放在至少一个目标脊柱解剖结构，例如，DRG递送位点。目标递送位点紧密靠近至少一个目标脊柱解剖结构，例如，DRG，并且在一些实施例中，该释放的药剂在DRG的细胞体上起作用以调节疼痛反应。
在一些实施例中，该递送设备进一步将DRG附近的药剂递送与DRG的电刺激结合。在这些实施例中，药剂释放模块进一步包括脉冲发生器和电池，并连接到引脚，该引脚包括在位于DRG附近的远端的电极，从而以电刺激和药剂递送同步（例如，在同一时间）或预定的临时模式结合电刺激和药剂递送。
在一些实施例中，药剂或药剂存储在药剂释放模块（例如，包含在蓄药器中或浸渍在药剂释放模块内的基质内）。药剂包含的药量足够用于治疗并在体温下，对整个预先选定的治疗期来说是稳定的（即，没有不能接受的降解）。该药剂递送设备安全地储存药剂（例如，没有剂量倾出），对体内加工提供足够的保护以预防不能接受的制剂降解，并以对治疗有用的速率，以受控的方式释放药剂以治疗疼痛。
本发明的一个目的是提供方便，长期管理疼痛的方法。
本发明的一个优点是，在此公开的递送设备，系统和方法通过将药剂，例如药剂，直接给药至DRG，提供足够的疼痛缓解并减低与惯常的或药剂递送至其它位置相关的有害的副作用，从而有效管理疼痛。另一个优点是，本发明涉及目标解剖结构例如DRG的电刺激与同时或以临时的方式与直接递送药剂至DRG的结合使用。这有几个优点，包括电刺激增强药剂的功效的协同效果和药剂增强电刺激的功能的协同效果（例如，协作镇痛），使得与其单独使用相比，当其一起使用时药剂和电刺激的治疗效果各自增强，或在电刺激存在的情况下，药剂对目标解剖结构，例如，DRG细胞体的选择性增加，或者在电刺激存在的情况下，递送至目标解剖结构例如DRG的药剂的靶向活性增加。同时或临时的药剂递送和电刺激的另一个好处是e场可以引起递送至目标解剖结构例如DRG细胞体的药剂的有差别的增强（例如，细胞特异性靶向增强）。
鉴于许多疼痛药物，例如，阿片类镇痛药的不良影响，在此公开的递送设备的一个优势是更低的剂量仍然提供可观的益处给渴望缓解疼痛，特别是处于相当长时期（例如，1-4个月）疼痛中的人。此外，输送设备也可以是更划算的，从而可能使疼痛管理为更广泛的人群所用。由于以足够在目标脊柱解剖结构例如DRG实现想要的效果的浓缩递送有效的局部浓度药剂，这样具体的靶向递送也可以减少逐步上升的耐受性，依赖性和不完整的疗效。
本发明的另一个优点是，本发明可以用于将相对少量的疼痛药物准确地并且精确地递送至实验对象，从而除了这些药剂极端的效力之外，安全递送这些药剂和疼痛药物。因此，本发明使用于治疗严重程度从轻微到严重的疼痛的各种不同的疼痛药物方便使用。
在此公开的系统和设备的另一个令人惊讶的优点涉及DRG电刺激与直接将药剂递送至DRG的结合使用，这使疼痛治疗适合患者需求，以及在相当长的治疗期间提供足够有效的治疗。
在此公开的药剂—神经刺激系统的一个显著的优点是避免需要将外部的针和/或导管放置在实验对象中，这可能使位点容易受到感染。此外，在实验对象中使用递送设备增加患者与规定的治疗方案的依从性，大大减少或完全避免通过患者或与患者接触的他人滥用药剂的风险，并且流动性更大，门诊管理更容易。
在此公开的药剂—神经刺激系统的另一个优点是：选择性的药剂或药剂的结合能以这种准确度和精密度直接递送至DRG，并且所需的药剂是如此少量，并能长期使用这些药剂治疗疼痛。此外，在此公开的药剂—神经刺激系统也能通过实验对象经由能治疗爆发性疼痛事件的患者编程器60进行有效的疼痛管理，以及使药剂递送与DRG电刺激相适应，以满足实验对象在特定时间段对疼痛缓解的需求，其中DRG电刺激适合适时疼痛治疗。
在此公开的药剂—神经刺激系统的另一个优点是：使标志着效力的药剂以少量和小体积递送，例如将药剂比如阿片类，Na +通道阻滞剂，等直接递送至DRG，避免全身给药的不想要的副作用或实验对象上瘾的风险等等。
另一个优点是，本发明使药剂准确递送至DRG，从而允许较低剂量的递送和/或用于以固定的递送体积速率（例如大约微升至毫升每小时）准确递送精确计量剂量的特定药剂，这可在预定的时间段精确控制并保持。
本发明的微电极和刺激系统的实施例可以利用在此公开的方法放置单个神经根神经节（例如，DRG）附近。在一些实施例中，该递送元件的远端，其中包括药剂递送结构，如释放端口，（和可选地，电极），放置在背根神经节神经外膜（dorsal root ganglion epinurium）附近或与背根神经节神经外膜接触，或在背根神经节神经外膜表面的正下方。在一些实施例中，该递送元件的远端不刺入或不植入DRG（例如，参见图3，5，12，13，22和26所示实施例）。
在此描述的方法提供了众多优点，包括但不限于：当使用具有电极的设备的实施例时，类似于其他操作的低风险经皮进入路线，直接递送局部量的药理学药剂至特定的目标脊柱解剖结构，例如，DRG或神经根，并且电极的定位使优选的，选择性的神经纤维刺激与药理学药剂递送一起进行。
本发明的一个方面涉及神经调节系统，包括（a）递送元件，所述递送元件具有远端和设置在远端附近的至少一个释放端口，其中该远端用于将至少一个释放端口中的至少一个放置在背根神经节附近；（b）药剂释放模块，所述药剂释放模块与递送元件是可连接的，该药剂释放模块具有药剂释放机构；以及（c）药剂，该药剂是可从药剂释放机构释放的，从而根据受控释放模式从至少一个释放端口递送以至少协助对背根神经节进行神经调节。在一些实施例中，该药剂是可带电的并且该药剂释放机构包括用于使药剂带电的机构，使得该药剂根据受控释放模式通过离子通量递送。
在此公开的本发明所有方面的一些实施例中，递送的药剂可以为，例如，但不限于，以下的一个或多个或组合：利多卡因（lidocaine）、肾上腺素、芬太尼（fentanyl）、盐酸芬太尼（fentanyl hydrochloride ）、氯胺酮（ketamine）、地塞米松（dexamethasone）、氢化可的松（hydrocortisone）、肽、蛋白质、血管紧张素Ⅱ拮抗剂(Angiotension II antagonist) 、antriopepins、缓激肽，组织型纤溶酶原激活剂（Tissue Plasminogen activator），神经肽Y，神经生长因子（NGF），神经降压素（Neurotension），生长抑素（Somatostatin），奥曲肽（octreotide），免疫调节肽和蛋白质，法氏囊素（Bursin），集落刺激因子，环孢霉素（Cyclosporine），脑啡肽，干扰素，胞壁酰二肽，胸腺生成素，TNF，生长因子，表皮生长因子（EGF），胰岛素样生长因子I &II（IGF-I & II），白细胞介素2（T细胞生长因子）（IL - 2），神经生长因子（NGF），血小板衍生生长因子（PDGF），转移生长因子（TGF）（I型或δ）（TGF），软骨衍生生长因子，集落刺激因子（CSF），内皮细胞生长因子（ECGF），促红细胞生成素，眼源生长因子（EDGF），成纤维细胞源生长因子（FDGF），成纤维细胞生长因子（FGF），胶质细胞生长因子（GGF），骨肉瘤来源生长因子（ODGF），胸腺素，或转移生长因子（II型或β）（TGF）。在一些实施例中，递送的药剂选自阿片类药物，COX抑制剂，PGE2抑制剂，Na +通道抑制剂中的一种或多种或组合。
在此公开的本发明的所有方面的一些实施例中，递送的药剂可以为，例如，通过背根神经节表达的受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，例如，受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，该激动剂或拮抗剂在背根神经节对神经损伤，炎症，神经性疼痛和/或伤害性疼痛的响应中上调。在一些实施例中，通过背根神经节表达的离子通道选自以下中的任何一个或组合：电压门控钠通道（VGSC），电压门控钙通道（VGCC），电压门控钾通道（VGPC），酸敏感离子通道（ASIC）。在一些实施例中，电压门控钠通道（VGSC）包括河豚毒素抗性（TTX-R）电压门控钠通道，比如，但不限于，Nav1.8和 Nav1.9。在一些实施例中，电压门控钠通道（VGSC）是TTX敏感（TTX-S）电压门控钠通道，例如，但不限于，脑III（Nav1.3）。在一些实施例中，受体选自以下中的任何一个或组合：ATP受体，NMDA受体，EP4 受体，基质金属蛋白（MMPs），TRP受体，神经降压素受体（neurtensin receptor）。
在此公开的本发明的所有方面的一些实施例中，递送元件进一步包括至少一个电极，该电极能够递送电能，例如，在电刺激的所有其它的效果中，如激活或打开在感觉神经元胞体上的特定的离子通道，提供电能以协助产生药剂的离子通量。在一些实施例中，至少一个电极靠近至少一个药剂递送结构，例如，药剂释放端口，并且在一些实施例中，该电极在一个或多个药剂递送结构之间可以是间断的。
在一些实施例中，药剂释放模块进一步包括脉冲发生器，该脉冲发生器以影响药剂在至少一部分背根神经节上的效果的方式提供电能。在一些实施例中，一旦药剂靶向至少一部分背根神经节，则提供电能。在一些实施例中，以靶向在背根神经节内的至少一个特定类型的细胞例如，感觉神经元的细胞体，例如但不限于C纤维感觉神经元的胞体，的方式提供电能。  
在一些实施例中，确定电释放模式和/或药剂释放的受控释放模式以影响电能在至少一部分背根神经节的效果，或可选择地，确定药剂和/或受控释放模式以提高电能激发或抑制背根神经节中的初级感觉神经元的能力。在一些实施例中，确定药剂和/或受控释放模式以引起至少一个钠通道的开放概率的变化。
在一些实施例中，该药剂释放机构递送药剂以协助随时间对背根神经节进行神经调节。在一些实施例中，该药剂释放机构包括基质，该基质用该药剂浸渍，使得基质根据受控释放模式随时间释放该药剂，例如，可侵蚀的材料基质。
在一些实施例中，该药剂与载体颗粒协同递送，例如，但不限于以下一个或多个或任意组合：高分子复合物，纳米囊，微球体，微珠或脂质基系统，胶束，混合胶束，脂质体或脂质：未知结构的寡核苷酸复合体，树状聚合物，病毒颗粒，纳米晶体，量子点，纳米壳或纳米棒。在进一步的实施例中，药剂也可以是共轭的或与靶向分子相关的，该靶向分子以背根神经节为目标，例如，但不限于，对背根神经节内的至少一个分子上表达的，例如，在C纤维的至少一个细胞体上表达的，细胞表面标志物具有特殊亲和力的靶向分子。
在一些实施例中，该药剂可以与可胶凝材料（gellable material）例如，在递送后（例如，从药剂递送结构中释放）胶化的可胶凝材料，协同递送，在递送后，该可胶凝材料使药剂保持在背根神经节附近。
在此公开的本发明的所有方面的一些实施例中，递送元件的远端的定位包括将至少一个释放端口中的至少一个定位在背根神经节神经外膜上或与背根神经节神经外膜接触。在一些实施例中，递送元件不植入或不渗透至背根神经节中。
本发明的另一个方面涉及鞘内药剂递送系统，包括（a）递送元件，所述递送元件具有远端和在远端附近的至少一个释放端口，其中该递送元件用于在沿着脊髓的鞘内间隙推进，然后沿着背根将至少一个释放端口中的至少一个定位在相关的背根神经节附近；（b）药剂释放模块，所述药剂释放模块与递送元件是可连接的，该药剂释放模块具有药剂释放机构；以及（c）药剂，该药剂是可从药剂释放机构释放的，从而从至少一个释放端口递送以至少协助对背根神经节进行神经调节。
在一些实施例中，鞘内递送系统包括递送元件，该递送元件包括探针，其中该探针具有弯曲的远端，该远端用于在推进中沿背根的根袖角（root sleeve angulation）协助引导递送元件。在一些实施例中，该鞘内递送系统可用于将药剂递送至DRG，并且在一些实施例中，该药剂包括靶向分子，如在此公开的，该靶向分子使药剂靶向背根神经节，其中，该靶向分子对背根神经节内的至少一个分子例如但不限于C纤维细胞体上表达的细胞表面标志物具有特殊亲和力。
在鞘内递送系统的一些实施例中，递送的药剂选自苯二氮（benzodiazepine），氯硝西泮（clonazepam），吗啡，巴氯芬（baclofen）和/或齐考诺肽（ziconotide）中的任何一种或组合。在一些实施例中，药剂包括基因组药剂或生物药剂。在一些实施例中，通过鞘内递送系统递送的药剂通过电刺激激活。在可选的实施例中，通过鞘内递送系统递送的药剂提高电刺激激发或抑制背根神经节中的初级感觉神经元的能力，或可选地，可以提高电刺激靶向背根神经节内的至少一种特定细胞的能力。
在本发明的所有方面的一些实施例中，药剂释放模块包括电子电路，该电子电路能产生用于将药剂递送至递送元件的刺激能力。在这样的实施例中，电子电路包括可编程的存储器，该存储器带有电刺激参数设置和药剂递送参数设置，例如，其中设定的参数使药剂和刺激能量以预定的协同的方式递送。
本发明的另一方面涉及药剂递送系统，包括（a）递送元件，所述递送元件具有远端、设置在远端附近的至少一个药剂递送结构和设置在远端附近的至少一个电极，其中该远端用于将至少一个药剂递送结构的中的至少一个和至少一个电极中的至少一个定位在背根神经节附近；（b）脉冲发生器，该脉冲发生器与递送元件是可连接的，其中该脉冲发生器包括带有电刺激参数设置的可编程的存储器，取决于来自至少一个药剂递送结构中的至少一个的药剂递送，该电刺激参数设置以预定方式控制来自于该至少一个电极的电能递送。
在本发明的所有方面的一些实施例中，药剂递送结构包括药剂洗脱涂层或药剂洗脱结构，例如，其中该药剂递送结构包括药剂释放端口。在一些实施例中，在此公开的药剂递送系统包括脉冲发生器，该脉冲发生器包括药剂释放机构，该药剂释放机构从该至少一个药剂释放端口释放药剂。在一些实施例中，脉冲发生器包括带有药剂递送参数设置的可编程存储器，该药剂递送参数设置控制来自药剂释放机构的药剂递送。在一些实施例中，电能递送被控制以影响药剂在至少一部分背根神经节上的效果，并且可以可选地定时，以使药剂在至少一部分背根神经节上的效果最大化。在一些实施例中，基于递送的药剂在电能对至少一部分背根神经节所起到的效果上的影响，控制电能递送。在一些实施例中，在药剂递送期间减少电能递送。
本发明的另一个方面涉及神经调节系统，包括（a）药剂递送系统，该药剂递送系统包括递送元件，所述递送元件具有远端、设置在远端附近的至少一个药剂递送结构和设置在远端附近的至少一个电极，其中该远端用于将至少一个药剂递送结构中的至少一个和至少一个电极中的至少一个定位在背根神经节附近；（b）药剂，该药剂是可从药剂释放机构释放的，其中至少一个电极提供的电能通过激活背根神经节内的细胞体协助对背根神经节进行神经调节，使得药剂优选靶向该细胞体。
在一些实施例中，激活细胞体包括使细胞体去极化，例如，但不限于，基于其尺寸和/或膜性质选择的细胞体。
在此公开的本发明的所有方面的一些实施例中，药剂可以为毒素，例如，用于选择性地使特定的神经元亚型或非神经元亚型消融的毒素。在一些实施例中，毒素药剂可与靶向分子结合以增加靶向特定的神经元亚型例如c纤维等等的选择性和特异性。
本发明的另一个方面涉及神经调节系统，包括（a）药剂递送系统，该药剂递送系统包括递送元件，所述递送元件具有远端、设置在远端附近的至少一个药剂递送结构和设置在远端附近的至少一个电极，其中该远端用于将药剂递送结构中的至少一个和电极中的至少一个定位在背根神经节附近；（b）药剂，该药剂是可从至少一个药剂递送结构释放的，其中至少一个电极提供的电能激活在背根神经节内的第一细胞类型中的药剂，而不激活在背根神经节内的第二细胞类型中的药剂。
在此公开的本发明的所有方面的一些实施例中，药剂可以为前体药物。在此公开的本发明的所有方面的一些实施例中，药剂可以选自以下药剂中的一种或任何组合：例如，但不限于阿片类药物，COX抑制剂，PGE2抑制剂，Na+通道抑制剂。在一些实施例中，药剂可以为受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，该激动剂或拮抗剂在背根神经节对神经损伤，炎症，神经性疼痛和/或伤害性疼痛的响应中上调。
本发明的另一方面涉及将药理学药剂给药至实验对象的目标脊柱解剖结构的方法，该方法包括：（a）将递送元件的远端定位于实验对象目标脊柱解剖结构的附近，其中该递送元件包括远端附近的至少一个释放端口，至少一个腔，该至少一个腔具有远端和近端，并且其中该腔近端连接至第一蓄药器，并且其中该腔远端连接至该至少一个释放端口；以及（b）从该至少一个释放端口将至少一种药理学药剂递送至目标脊柱解剖结构，其中，该药理学药剂以受控方式给药至目标脊柱解剖结构。在一些实施例中，该药理学药剂在含有递送药剂的化合物中，例如，在此公开的递送媒介，比如纳米颗粒，载体，凝胶或等等以便于药剂递送至目标脊柱解剖结构。
在一些实施例中，目标脊柱解剖结构为在鞘内间隙内和/或在硬膜外腔（epidural space）内的至少一个背根神经节（DRG）。在一些实施例中，递送元件远端的定位包括在实验对象的鞘内间隙内推进递送元件。在一些实施例中，递送元件远端的定位包括在实验对象的硬膜外腔内推进该递送元件的远端。在一些实施例中，递送元件远端的定位包括将释放端口和/或电极放置在背根神经节外膜附近或与背根神经节外膜接触（但其中，该递送元件远端不植入或刺入DRG中）（例如，参见图3，5，12，13，22，26所示的实施例）。在一些实施例中，定位该递送元件的远端使得释放端口中的至少一个与一部分背根是相邻的。
在此公开的实施例的许多方面中，药理学药剂调节实验对象的痛觉，例如，人类实验对象。在一些实施例中，至少一个释放端口包括以下中的任何一个：空隙，开口，洞或在杆状物的管壁的侧壁孔，或在可选的实施例中，至少一个释放端口包括递送元件的可渗透部分。在一些实施例中，该可渗透部分围绕一部分递送元件的圆周延伸。
在一些实施例中，该递送设备进一步包括拉伸元件。
在此公开的实施例的许多方面中，该递送元件可进一步包括设置在该递送元件的远端的至少一个电极，并且能用于提供电刺激能量至该至少一个电极的方法中，从而刺激目标脊柱解剖结构的至少一部分。在一些实施例中，该电刺激可用于使药剂带电，以能够，例如使药剂的离子通量从释放端口输出至目标脊柱解剖结构。在一些实施例中，在产生电刺激能量的同一时间递送至少一种药剂。在可选的实施例中，在提供电刺激中间歇地递送至少一种药剂。在一些实施例中，电刺激可用于激活特定的神经元细胞类型和/或非神经元细胞，例如，神经胶质细胞或卫星细胞和/或星形胶质细胞，使得电刺激会提高药理学药剂的功效。例如，但不限于，电刺激可以打开离子通道，激活存在于DRG中的特定神经元细胞类型上的受体，使药理学药剂能调节所述离子通道或受体。在一些实施例中，电刺激的能量由脉冲发生器产生，例如，由控制器控制的脉冲发生器。在一些实施例中，控制器能另外控制药剂从蓄药器输出，从而控制药剂从递送元件的释放端口的释放。
在一些实施例中，该控制器可以利用预设程序，例如由医生和/或患者确定的程序方案，控制刺激能量的产生和/或药剂从蓄药器输出，使得药剂以受控方式从释放端口释放，并且在一些实施例中能以与电刺激协同的方式临时调整。在一些实施例中，控制器可以控制信号发生器和/或药剂从蓄药器输出，从而用医生选择的多个预定程序中的至少一个从该递送元件的释放端口释放药剂。在可选的实施例中，控制室可以控制信号发生器和/或药剂从蓄药器输出，从而当实验对象决定，例如，当该实验对象正在体验爆发性疼痛时，以“按需”的方式，从递送元件上的释放端口释放药剂。
在一些实施例中，来自蓄药器的输出由控制器控制，例如，控制器控制来自蓄药器的药剂输出，从而利用预设程序或可选地由实验对象“按需”使递送的药剂从释放端口释放。
在此公开的本发明的所有方面，药剂可以为，例如，通过背根神经节表达的受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，例如，在背根神经节对神经损伤，炎症，神经性疼痛和/或伤害性疼痛的响应中上调的受体或离子通道的激动剂或拮抗剂。在一些实施例中，由背根神经节表达的离子通道选自：电压门控钠通道（VGSC），电压门控钙通道（VGCC），电压门控钾通道（VGPC），酸敏感离子通道（ASIC）。在一些实施例中，电压门控钠通道包括河豚毒素抗性（TTX-resistant）电压门控钠通道，比如，但不限于，Nav1.8和 Nav1.9。在一些实施例中，电压门控钠通道（VGSC）是TTX敏感（TTX-sensitive）电压门控钠通道，例如，但不限于，脑III（Nav1.3）。在一些实施例中，受体选自以下中的任何一个或组合：ATP受体，NMDA受体，EP4 受体，基质金属蛋白（MMPs），TRP受体，神经降压素受体（neurtensin receptor），VR1等等。
本发明的另一方面涉及用于将至少一种药剂递送至实验对象的 目标脊柱解剖结构，比如DRG， DR， DREZ，的系统，该系统包括：（a）递送元件，该递送元件包括远端和近端，以及靠近远端的至少一个释放端口；和至少一个腔，该至少一个腔设置在该递送元件内，具有远端和近端，其中该腔近端连接至第一蓄药器，并且其中该腔远端连接至该至少一个释放端口；（b）蓄药器，该蓄药器包括药剂；以及（c）控制器，该控制器控制药剂从蓄药器输出，从而控制从该递送元件的释放端口释放药剂。
在一些实施例中，每个递送元件可以包括至少一个，或至少两个腔，用于将多种药剂递送至目标脊柱解剖结构。在这样的实施例中，第二腔的近端可以连接到第二蓄药器，并且远端连接至递送元件的第二释放端口。在一些实施例中，该递送药剂包括设置在该递送元件的末端附近的至少一个电极，并且其中该控制器可以控制电刺激通过该至少一个电极输出至目标脊柱解剖结构。在一些实施例中，电极位于（例如，散置于）递送元件上的一个或多个释放端口之间。在一些实施例中，控制器可以控制药理学药剂和/或电刺激以受控的方式输出以治疗实验对象的疼痛。
本公布另外的目的和优势将在以下的描述中阐明，和/或可以通过公布的实施例学习。公布的目的和优势将通过权利要求中特别指出的元件和组合得以实现。
附图说明
附图展示本发明的实施例并描述本发明的上述和其它特征及其获得方式。
图1展示了包括递送设备10，患者编程器60和医师编程器65的药剂—神经刺激系统1000的实施例；
图2为药剂递送模块20的各种实施例，展示了连接至该药剂释放模块的释放端口120的至少两个递送元件30。
图3为展示了该递送元件的远端和在相关的药剂释放端口40和电极50在实验对象解剖结构内的位置。
图4展示了向目标DRG推进的方法，其中该递送元件沿着神经根袖角度（nerve root sleeve angulation）定位，使得释放端口40中的至少一个和电极50定位在目标解剖结构比如目标DRG有效的临床距离内。
图5描述了个体脊椎水平的剖视图，展示了该药剂—神经刺激系统的递送元件的远端定位于目标DRG附近的实施例。同样展示了药剂释放区和电刺激电场（e-field）180的实施例。
图6为展示该递送元件怎样连接至药剂释放模块20的示意图。
图7A-7B为展示该递送元件的各种实施例的剖视图，其中图7A展示了用于输送药剂的腔145和至少四条电缆150。图7B展示了在其它特征中，包括多腔实体轴的递送元件的实施例，该轴具有递送腔145和电缆150。
图8A-8D展示了药剂递送元件的实施例，该药剂递送元件包括引脚和用于将该递送元件放置在实验对象的解剖结构的递送系统的部件。图8A展示了具有多个电极50的引脚的实施例，图8B展示了鞘30，图8C展示了针140。图8D展示了在递送期间，鞘，针和引脚的结合。
图9A-9C展示了递送元件30的各种实施例的示意图，该递送元件包括引脚，该引脚具有至少一个电极50。图9A展示了流动地连接至至少一个释放端口40的药剂递送腔140的示意图。同样设置在该机构中的电缆150连接至至少一个电极50。图9B展示了图9A的实施例的变体，其中多个腔 (140(i), 140(ii)) 和多条电缆150设置在该机构内，每个腔连接至至少一个释放端口40(i), 40(i’), 40(ii)和 40(ii’)，每条电缆连接至电极50。图9C展示了图9B实施例的变体，其中多个腔(140(i), 140(ii))和多条电缆150设置在该机构内，每个腔连接至至少两个释放端口40(i), 40(i’) , 40(ii) 和40(ii’)，并且每条电缆连接至电极50。
图10A-10C展示了递送元件30的各种实施例的示意图。图10A展示了在该元件中流动地连接至至少一个（所示的为至少两个）释放端口40的药剂递送腔140。图10B展示了图110A的实施例的变体，展示了连接至腔140的多个释放端口40。图10C展示了图10A的实施例的变体，展示了多个腔(140(i), 140(ii))，每个腔连接至至少一个释放端口40(i), 40(i’), 40(ii) 和40(ii’)。
图11展示了药剂释放模块20的实施例的示意图。
图12展示了递送元件30在硬膜外腔内推进，使得多个释放端口40定位于背根神经节（DRG    ）附近的一个实施例的示意图。在该实施例中，该递送元件30沿着在硬膜外腔E内的脊髓S朝想要的脊椎水平推进并至少部分经由椎弓根PD之间的孔推进。VR =前根，DR =背根， E =硬膜外腔，S = 脊髓, VB =椎体。
图13展示了递送至接近目标DRG的硬膜外腔E的胶200递送媒介的定位的一个实施例的示意图。
图14展示了具有电极50和覆盖其远端的药剂洗脱涂层250的递送元件30的一个实施例的示意图。
图15A-15B展示了具有药剂洗脱结构260的递送元件30的实施例的示意图，该药剂洗脱结构260设置在递送元件30的远端的表面上，其中结构260包括周向带或条262，周向带或条262围绕该递送元件30的轴延伸。图15A展示了递送元件30的实施例，该递送元件30包括导管和沿着该递送元件30远端隔开的条262。图15B展示了递送元件30的实施例，该递送元件30包括引脚，该引脚具有电极50，周向条纹或条262状的结构260设置在所述电极之间。因此，该药剂在电极50附近洗脱，比如用于与电刺激结合。
图16展示了具有药剂洗脱结构260的递送元件30的实施例的示意图，该药剂洗脱结构260设置成沿着递送元件30的特定部分的纵向带或条。
图17展示了具有药剂洗脱结构260的递送元件30的实施例的示意图，该药剂洗脱结构260设置成纵向并且周向围绕递送药剂30的点。
图18展示了具有药剂洗脱结构260的递送元件30的实施例的示意图，该药剂洗脱结构260沿着递送元件30远端的一部分延伸，其中结构260展示部分地围绕递送元件30的轴延伸并包括用于至少一个释放端口40的开口。
图19A-19B展示了具有如同突出比如柔性毛发状突出264的药剂洗脱结构260的递送元件30的实施例的示意图。图19A展示了递送元件30的实施例的示意图，该递送元件30包括导管，该导管具有从该递送元件30的轴向外径向延伸的突出264。图19B展示了包括引脚的递送元件30的实施例的示意图，该引脚具有至少一个电极50，至少一个释放端口40和至少一个突出264。
图20展示了定位于DRG附近，部分包围DRG的薄片300的位置的实施例的示意图，其中该薄片300定位在至少部分地处于椎弓根PD之间的孔内的硬膜外腔E内。
图21展示了定位于椎弓根PD之间的孔内的管道350的位置的实施例的示意图，使得管道350围绕DRG延伸。由于该管道350定位于硬膜外腔E内，管道350沿着硬脑膜层D（dura layer D）的表面延伸，硬脑膜层D围绕着DRG和附近的前根VR。
图22展示了放置在鞘内或在蛛网膜下腔内或鞘内间隙中的递送元件30的位置的实施例的示意图。在该实施例中，该递送元件30插入鞘内间隙并沿着脊髓S在鞘内间隙内以顺行方向推进，其中该递送元件30包括具有至少一个释放端口40的导管，并经由患者解剖结构推进，使得至少一个释放端口40在DRG的临床有效距离内。
图23展示了从在该递送元件远端的电极50辐射的电场的实施例。该电极50放置在两个释放端口40的任何一侧，使得电刺激和药剂递送至DRG，以同时，或以电刺激和药剂递送的临时方式结合。
图24A-24C提供对目标DRG治疗的示意图。图24A展示了仅对DRG的电刺激402的示意图。图24B展示了仅对DRG的药剂递送400的实施例。对DRG的电刺激402和药剂递送400可以同时或以电刺激402和药剂递送400的预定临时方式结合。
图25A-25B展示了使用药剂—神经调节系统的各种实施例。图25A展示了给药至DRG细胞周围的药剂400例如毒素的分布。图25B展示了当激活DRG时，例如用电极对DRG进行神经刺激，使DRG细胞激活，使药剂结合和/或进入细胞中，并且其中该药剂为毒素，引起活化细胞的选择性的分子神经消融。
图26A-26B展示了使用该药剂—神经刺激系统的另一实施例。图26A展示了用DRG递送设备将药剂400例如前体药物设备递送至DRG内的细胞。图26B展示了通过电刺激402激活前体药物400以使该药剂活化，引起经电刺激(A)的DRG中的特定的细胞亚型的不激活（无效）或激活或选择性的细胞消融，而其它细胞亚型通过活化剂（B）激活，从而对细胞激活和/或细胞死亡进行调节。
图27A-27B展示了利用药剂—神经调节系统的另一个实施例。图27A展示了药剂400被递送并且该药剂400对DRG中的一些细胞类型（例如，细胞A）而不对其它细胞类型的细胞（例如，细胞B）具有专一性和选择性。凭借对该细胞类型具有更高的结合亲和力和/或结合至该细胞类型的细胞表面受体或作为该特定的细胞类型上的通道和/或受体的配体，药剂可以对该细胞类型具有选择性。图27B展示了当电刺激402施加至所有的DRG时，对药剂400敏感（例如，当药剂对该细胞类型具有选择性时）的细胞被激活，并且与在没有药剂的情况下进行电刺激的细胞或对药剂400不敏感的细胞相比，具有改变的活性。
图28A-28E展示了使用药剂—神经调节系统的电刺激输入和输出变化动态的实施例。
具体实施方式
本发明主要涉及用于将药剂递送至实验对象的各种水平的脊柱解剖结构，特别是各种背根（DR），更特别是各种背根神经节（DRG）的设备，方法和系统。例如，一个方面涉及用于向至少目标脊柱解剖结构例如，向至少一个DRG，直接递送药剂例如药剂，其中该药剂存储在药剂释放模块中并通过药剂递送元件输送至目标解剖结构，例如输送至至少一个目标DRG。在另一个方面，本发明涉及用于直接递送药剂的设备，例如，通过鞘内间隙和/或硬膜外腔将药剂例如药剂递送至至少目标脊柱解剖结构。
在一些实施例中，该设备，方法和系统可以进一步用于使直接和专门的电刺激例如目标解剖结构，例如DRG的神经刺激能与向DRG递送药剂结合。
在一些实施例中，DRG的电刺激为临时模式，其与临时模式的DRG药剂递送结合。在一些实施例中，该设备能将药剂递送至脊柱神经节，该脊柱神经节是背根神经节(DRG)，而在可选的实施例中，该设备能将药剂递送至交感神经系统中的神经根神经节，例如将药剂递送至交感神经节。下面的例子将描述单独将药剂递送至DRG的具体临时模式或与DRG电刺激的临时模式结合的实施例，但是，本发明不受限于这些实施例。同样描述了用于将药剂递送至DRG的递送设备，并且其中该递送设备能使DRG电刺激（例如同时地或间歇地，例如基本同步地，在递送药剂至DRG之前或之后）与向DRG递送药剂结合。应该意识到，除了用于单独或与在一个或多个不同的脊髓水平的DRG的电刺激结合的向DRG递送药剂的递送设备的模块，还可以可选地使用其它元件，比如不同的药剂释放模块和脉冲发生器。
本发明的设备，系统和方法能向至少一个脊柱解剖结构定向递送药剂，比如，但不限于DRG，并且能定向治疗这种所需的脊柱解剖结构。因此，这种单独或与电刺激结合的药剂定向递送提供定向治疗，定向治疗使有害副作用如不想要的运动反应或不受影响的身体部分的不想要的刺激最小化。这通过将药剂直接递送至DRG以及，在一些实施例中，通过对与症状相关的目标解剖结构进行神经调节，同时最小化或排除对不想要的其它解剖结构的神经调节而实现。例如，这可以包括刺激背根神经节，背根，背根进入区，或其部分，同时最小化或排除对其它组织的不想要的刺激，比如周围或附近的组织，前根部分和与非定向治疗的身体部分相关的解剖结构部分。这种刺激典型地用在此公开的药剂递送设备实现，该药剂递送设备适于包括至少一个引脚，该引脚具有至少一个电极在该引脚上。该递送设备的远端经由患者解剖结构推进，使得该递送元件放置在目标DRG上，附近或周围，其中该递送元件包括至少一个药剂递送结构，比如用于药剂释放的释放端口，和至少一个电极。在一些实施例中，该引脚和电极的尺寸和设置使得该电极能最小化或排除其它解剖结构不想要的刺激。在其它实施例中，设置刺激信号或其它方面以最小化或排除其它解剖结构不想要的刺激。此外，应该意识到，同样考虑对其它组织的刺激。
本发明的实施例提供使直接和特定的神经刺激技术可行的新刺激系统和方法。例如，提供将药剂递送至DRG并同时刺激神经根神经节的方法，包括将递送元件的电极放置在目标脊柱解剖结构例如，神经根神经节或DRG或脊髓的临近或附近并递送药剂，同时还激活该电极以刺激该神经根神经节。如下文更详细的描述，该神经根神经节在一些实施例中可以为背根神经节，而在其它实施例中，该神经根神经节可以为交感神经系统的神经根神经节或其它神经节，例如交感链神经节（sympathetic chain ganglion）。
本发明的另一方面提供与电刺激系统结合，将药剂递送至目标DRG附近的鞘内间隙的药剂递送系统及其使用方法。例如，在此提供一种将药剂递送至目标DRG附近的鞘内间隙并同时利用定位在硬膜外腔内的另一个递送设备刺激目标DRG的方法。因此，还结合激活放置在硬膜外的电极向鞘内递送药剂。
A 定义
为了方便，在此收集在说明书，实施例和所附的权利要求中所采用的某些术语。除非另有说明，或来自上下文的隐含意义，以下术语和短语包括下文提供的意义。除非另有明确规定，或来自上下文的披露，以下的术语和短语不排除该术语和短语在所属领域已有的含义。提供定义以帮助描述特定的实施例，而不是为了限制本发明，因为本发明的范围仅仅受限于权利要求。除非另有规定，在此使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属的领域的普通技术人员通常理解的同样的含义。
除非特别记录，否则在此使用的术语“疼痛”的意思是包含任何持续时间和频率的疼痛，包括，但不限于，急性疼痛、慢性疼痛、间歇性疼痛等等。疼痛的原因可以是可识别的或不可识别的。其中可识别的疼痛来源可能是，例如，恶性的、非恶性的、传染性的、非传染性的、或自身免疫性起源的。特别感兴趣的是与紊乱、疾病、或需要长期治疗的症状，例如，治疗超过数天（例如，约3天到10天），至数周（例如，约2周或4周6周），至几个月或几年，直到包括实验对象余生的慢性和/或持久性疾病或症状，相关的疼痛管理。目前未患有疾病或症状但易患这种疾病或症状的实验对象可能受益于使用本发明的设备及方法的预防性疼痛管理，例如，创伤性手术之前。根据本发明，可以治疗的疼痛可以涉及与不痛间歇交替的长期发作的疼痛，或严重程度变化的基本上不停的疼痛。疼痛包括所有类型的临床疼痛，包括但不限于，伤害性疼痛，病理性疼痛，神经性疼痛，躯体疼痛，皮肤疼痛，慢性疼痛综合征，牵涉性疼痛，神经根性疼痛，爆发性疼痛或偶发性疼痛，幻肢痛，顽固性疼痛和特发性疼痛，如Hawthorn 和 Redmond在Pain: causes and managements, (Blackwell Science, Ed)所定义。
术语“爆发性疼痛”也指偶发性疼痛，指的是“突破”背景或来自疼痛的始终如一的不适的、短时间内更尖锐更剧烈的疼痛。爆发性疼痛可由运动，压力或治疗干预引起。
术语“伤害性疼痛”指的是由可识别的原因产生的疼痛。
术语“病理性疼痛”指的是由于伤害性通路中的活动感觉到的疼痛，这可能是由于可识别的原因或由于对正常感知机制的干扰。由于神经元的可塑性，包括外周敏化和/或中枢敏化，病理性疼痛通常与病因是不相称的，并且可能是不合适的，而且可以比原来的损伤更持久。
术语“特发性疼痛（idiopathic pain）”指的是来自未知的来源或还没有显示潜在原因的疼痛，或与潜在的原因相比过度的疼痛。特发性疼痛不是伤害性的，神经性的或心理性的。特发性疼痛可能由于精神痛苦变得更糟糕，并且在已经患有疼痛疾病比如TMJ和纤维肌痛的人中更普遍。特发性疼痛，如精神性疼痛，往往比伤害性或神经性疼痛更难治疗。患有没有明显缘由的背痛的人可能被诊断为患有特发性背痛。
术语“慢性疼痛”指的是长期持续的疼痛或与原因不相称的疼痛。慢性疼痛可以是与中枢或周围神经系统的变化相关的病理性疼痛或看可以是因为持续的刺激。
术语“慢性疼痛综合症”指的是由长期疼痛诱导的综合症，其中疼痛和对疼痛的响应与潜在的症状不是非常相关。在一些实施例中，患有慢性疼痛的实验对象可能经历个性，行为的变化以及功能能力的变化。
术语“牵涉性疼痛”指的是在与疼痛来源不同的区感觉到的疼痛。牵涉性疼痛通常涉及从器官和深层组织至肌肉和皮肤。
在此使用的术语“疼痛相关疾病”指的是使实验对象经历疼痛的任何疾病，症状或病痛。
在此使用的术语“递送位点”的意思指的是药剂或药物递送到达的身体区域。递送位点可以是目标脊柱解剖结构的临近，这意味着该递送位点可以在足够紧密的附近或位置，从而向目标脊柱解剖结构递送药剂和/或电刺激，并包括但不限于背根神经节（DRG），背根，背根进入区或其部分。
术语“植入”或 “移植”或“移植的”、“植入的”在此可交替使用，并且指的是元件刺入或插入组织中，例如，递送元件远端刺入神经组织中。在一些方面，植入也可以指的是将设备或泵插入身体的腔中。
在此使用的术语“附近”指的是将元件放置在另一元件或解剖结构或组织的附近，或与另一元件或解剖结构或组织接触。
术语“药物递送设备”或“药剂递送设备”包括可植入的药剂释放模块，并且意思是，例如将药剂或药物输送至实验对象想要的目标区域或目标解剖结构的递送元件。
术语“药物递送模块”也被称为“受控药物泵设备”或“药剂释放模块”，指的是任何适于在实验对象皮下或想要的位置放置的，用于根据本发明的方法存储和受控释放药剂或药剂以进行疼痛管理的设备。泵中含有的药剂或药物或其它想要的物质以受控的方式（例如，释放的速率，时间）释放。这由设备本身来控制或决定，这反过来可以根据预定的程序或治疗方案本身由实验对象或医生来控制。在一些实施例中，药剂或药物或其它物质的释放可以通过渗透泵，其中药剂的释放时根据使用的环境，例如，扩散和渗透浓度以受控的方式控制药剂或药物从泵中释放。术语“药物释放模块”或“药剂释放模块”也包括带任何作用机理（包括扩散，侵蚀）的设备，或对流系统，例如，渗透泵，可生物降解的移植物，电扩散系统，电渗透系统，蒸汽压力泵，电解泵，气泡泵，压电泵，侵蚀为基础的系统（erosion-based system），或机电系统。
术语“受控药物泵设备”表示包括任何这样的设备：包含在其中的药物或其它想要的物质的释放由设备本身而不是使用的环境控制或确定。
在药物递送和/或电刺激的上下文中使用的术语 “模式的（patterned）”或“临时的”指的是以一种方式，通常为大致规律的方式，在预先选定的时间段（例如除了与药丸插入相关的时间段）递送药剂和/或电刺激。术语“模式的”或“临时的”药物递送表示包括以提高的，下降的，基本恒定的，或跳动的速率或速率范围（例如，每单位时间的药量，或单位时间的药剂体积）进行药物递送，并进一步包括连续的或基本连续的，或慢性的递送。
在此使用的通过“基本连续的”，例如“基本连续的皮下注射”或“基本连续的递送”意思指的是以在预定的时间段（除了与，例如药丸插入相关的时间段）基本不间断的方式递送药剂或药物。此外，“基本连续的”药物递送也可以包括在药物递送的预定时间段以基本不间断的基本固定的，预定的速率或速率范围（例如，每单位时间药量，或每单位时间的药剂体积）递送药物。
术语“全身递送”的意思是包括能使药物进入体循环的所有非肠道递送途径，例如静脉注射、动脉内、肌肉、皮下、脂肪组织内、淋巴结内等等。
术语“阻断”或“可阻断的”或“阻断的”在此可以交替使用，并且指的是沿目标神经的轴突部分或完全抑制，中断，预防或抑制动力势传导或递送和神经脉冲传输。术语“阻断”或“可阻断的”或“阻断的”也指的是沿着非神经元细胞类型，例如胶质细胞和星形胶质细胞等等阻断电信号，也指的是对来自细胞表面标志物的细胞内信号的抑制并增加胞体尺寸。
在此使用的术语“神经切断”或 “神经损伤”指的是破坏目标神经的一个或多个轴突，从而导致神经阻断，在神经阻断中，可逆地或永久地减弱或取消该目标神经的动力势传导或递送，如正常通过神经调解的感觉减弱或取消或通过目标神经激活的身体组织的虚弱或无力持续多于一周，多于两周，或多于一个月所证实。
在此使用的术语“神经退行性疾病或病变”包括影响神经元动态平衡的病变或症状，例如，导致神经元细胞退化或缺失的任何疾病。神经退行性疾病包括神经元即运动神经元或脑神经元的生长异常的症状，以及导致正常神经元功能缺失的症状。这种神经退行性病变的例子包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和其它Tau蛋白病（tauopathies）比如额颞痴呆症(frontotemporaldementia)，额颞叶痴呆症与帕金森氏症，额颞叶型痴呆症(Frontotemporal lobe Dementia)，苍白球脑桥黑体退化（pallidopontonigral degeneration），进行性核上性麻痹，多系统tau病(multiple system tauopathy)，多系统tau病与早老性痴呆病， Wilhelmsen-Lynch病，抑制解脱痴呆帕金森氏肌萎缩综合症（disinhibition-dementia-parkinsonism-amytrophy complex），皮克氏病（Pick's disease），或类似皮克氏病痴呆症（Pick's disease-like dementia），皮质基底节变性（corticobasal degeneration），额颞痴呆症（frontal temporal dementia），帕金森氏病（Parkinson’s disease），亨廷顿氏病（Huntington’s disease），肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），多发性硬化症，Friedreich共济失调(Friedreich’s ataxia)，lewy体病（Lewybody disease），脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy），和与17号染色体相关的帕金森氏症。
在此使用的术语“炎症”指的是导致半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1,），或半胱氨酸蛋白酶-5（caspase-5）活化，产生细胞因子IL-1和IL-8，和/或由细胞因子的活动引起的相关的下游细胞活动，从而产生，例如发热，流体积累，肿胀，脓肿形成，和细胞死亡的细胞过程。在此使用的术语“炎症”指的是急性反应（即，炎症过程中的反应是活跃的）和慢性反应（即，以缓慢发展和新结缔组织形成为标记的反应）。急性和慢性炎症可通过参与的细胞类型来区分。急性炎症通常涉及多形核嗜中性粒细胞；而慢性炎症通常具有淋巴组织细胞和/或肉芽肿性反应的特点。
在此使用的术语“炎症”包括特异性和非特异性防御系统反应。特异性防御系统反应是对抗原（可能包括自身抗原）反应的特异性免疫系统反应。非特异性防御系统反应是由没有免疫记忆的白细胞调节的炎症反应。这种细胞包括粒细胞，巨噬细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。炎症的特定类型的例子包括，但不限于，弥漫性炎症，局灶性炎症，假膜性炎（croupous inflammation），间质性炎症，闭塞性炎症，实质性炎症，反应性炎症，特异性炎症，中毒性炎症（toxic inflammation）和创伤性炎症。
在此使用的术语“药剂”意思是任何化合物或物质，比如，但不限于，小分子，核酸，多肽，肽药物，离子等等。“药剂”可以是任何化学的、实体的或基团的，包括但不限于合成的和自然产生的蛋白质或非蛋白质体。在一些实施例中，药剂为核酸，核酸类似物，蛋白质，抗体，肽，适体，核酸寡聚体，氨基酸，或碳水化合物包括但不限于蛋白质，寡核苷酸，核酶，DNA酶，糖蛋白，siRNA，脂蛋白，适体，及其变体和组合。在某些实施例中，药剂为具有化学基团的小分子。例如化学基团包括未取代的或取代烷基，芳香烃，或杂环基团包括大环内酯类，轻肌蛋白（leptomycin）和相关的天然产物或其类似物。已知具有想要的活性和/或性质或从多种化合物的文库选出的化合物。
在此使用的术语“小分子”指的是这样的化学药剂：包括但不限于，肽，肽模拟物，氨基酸，氨基酸类似物，适体，核苷酸，核苷酸类似物，分子量小于约10,000克每摩尔的有机或无机化合物（例如，包括杂环有机（heterorganic）和有机金属化合物），分子量小于约5,000克每摩尔的有机或无机化合物，分子量小于约1000克每摩尔的有机或无机化合物，分子量小于约500克每摩尔的有机或无机化合物，和盐，酯以及这些复合物可药用的其它形态。
在此使用的术语“药物”或“化合物”指的是给药至实验对象以治疗或防止或控制疾病或症状的化学实体或生物产物，或化学实体或生物产物的组合。该化学实体或生物产物优选，但不必定是低分子量化合物，而也可以是较大的化合物，例如，核酸寡聚体，氨基酸，或碳水化合物包括但不限于蛋白质，寡核苷酸，核酶，DNA酶，糖蛋白，siRNA，脂蛋白，适体，及其变体和组合。
在此使用的术语“离子通道”指的是对特定的离子呈现亲水性通道以在该离子的电化学梯度下跨过脂双层的跨膜孔隙。活细胞中有超过300种类型的离子通道(Gabashvili, 等人., “Ion-channel gene expression in the inner ear”,  J. Assoc. Res. Otolaryngol. 8 (3): 305–28 (2007)。该离子通道根据其离子特异性，生物功能，规则或分子结构，及其门控性质分类。离子通道的的例子为电压门控离子通道，间隙连接离子通道，配体门控离子通道，ATP门控离子通道，热激活离子通道，细胞内离子通道，通过细胞内配体如环核苷酸门控通道进行门控的离子通道或钙激活离子通道。在此使用的术语“门控离子通道”定义为取决于分析物的存在离子经由其通过的离子通道。在此使用的术语“电压门控离子通道”指的是取决于该通道的电压激活的存在，离子经由其通过的离子通道，其中在离子通道的一定的阈值水平上激活能使离子通过该离子通道。在此使用的“离子通道”也包括转运蛋白，该转运蛋白使离子和其它带电分子跨膜转移，包括但不限于Na+/K+通道，Na+/Ca2+和其它离子转运蛋白。
在此使用的术语“离子通道调节器”指的是调节离子通道的至少一种活性的化合物，例如，但不限于增加或减少离子通道的打开频率或持续时间的药剂，或从激活（打开）或灭活（关闭）的正常阈值增加或减少离子通道的打开或关闭的灵敏性的药剂。在一些实施例中，离子通道调节器为改变离子通道的选择性以防止不同的离子进入该离子通道的药剂，以及通过激活不同的受体改变（增加或减少）离子通道活性的药剂。在此使用的术语“离子通道调节器”意图包括与通道孔隙本身相互作用的药剂或可能通过与通道复合体上的位点相互作用而作为通道的变构调节器的药剂。在此使用的术语“离子通道调节器”也意图包括间接调节离子通道活性的药剂。在此使用的 “间接地”指的是调节器与离子通道相互作用，意思是离子通道调节器不直接与离子通道本身相互作用，即离子通道调节器经由媒介与离子通道相互作用。因此，术语“间接地”也包括这种情况，其中离子通道调节器需要另一分子以与该离子通道结合或相互作用。
在此使用的术语“调节”指的是离子通道或受体，例如细胞表面受体的至少一种生物活性的变化或改变。调节可以是离子通道或受体活性增加或减少，结合特征改变，或在该离子通道或受体的生物学的，功能，或免疫性质上的任何其它变化。调节可以分别包括，例如，激活阈值的下降或增加，激活或灭活灵敏度的增加或降低，对离子通道和/或受体的特定离子和/或配体（例如，内源或外源配体或生物制品）选择性增加或降低。调节也可以包括离子通道或受体的作用方式的改变，例如，药剂可以调节离子通道从而使离子流出而不是使离子流入该细胞，或可选地，改变经由该离子通道递送的离子。在此描述的方面的一些实施例中，该离子通道调节器调节经由该离子通道的离子通路。
在此使用的术语“镇痛剂”指的是用于缓解疼痛的不同组药物的任何成分。镇痛剂药物包括，但不限于非固醇抗炎药（NSAID）如水杨酸盐，麻醉药物如吗啡，和具有麻醉性质的合成药物比如曲马多（tramadol）。其它类药物通常不认为是用于治疗神经性疼痛综合征的镇痛药；这包括三环类抗抑郁药和抗惊厥药。无意束缚于理论，包括阿司匹林（aspirin）、萘普生（naproxen）和布洛芬（ibuprofen）的NSAID不仅缓解疼痛也减轻发烧和炎症。麻醉性镇痛药，包括鸦片制剂（opiate）和阿片类药物（opioid），包括羟考酮（Oxycodone），（品牌名也称为Dazidox?, ETH-Oxydose?, Endocodone?, OxyIR?, Oxycontin?, Oxyfast?, Percolone?, Roxicodone?）和二氢可待因酮(hydrocodone)/ 对乙酰氨基酚（或扑热息痛）混合物 （品牌名也称为Vicodin?, Anexsia?, Anolor DH5?, Bancap HC?, Zydone?, Dolacet?, Lorcet?, Lortab?, 和 Norco?）主要是经由在外周和中枢神经系统的特定的阿片受体起作用并改变疼痛知觉（伤害感受）。镇痛药可组合使用，也可用于与血管收缩药物如用于窦相关制剂的伪麻黄碱，或与用于过敏症患者的抗组胺药物组合使用。
在此使用的术语“激动剂”在此指的是能增加该激动剂的目标—蛋白质，蛋白质的多肽部分，或多核苷酸的表达和/或生物活性。因此，激动剂可用于增加转录，翻译，转录后或翻译后加工或以任何方式激活蛋白质，多肽或多核苷酸的活性，比如作为配体激活受体或通过其它直接或间接活动起作用。在一些实施例中，激动剂指的是与缺乏激动剂相比，目标蛋白质的生物活性在统计学数量上显著增加的药剂。在一些实施例中，激动剂指的是与缺乏激动剂相比，目标蛋白质的生物活性在临床统计学数量上显著增加，使得激动剂在目标蛋白质上的效果产生可测的临床结果的变化的药剂。在一些实施例中，术语“激动剂”可以指的是使目标蛋白的生物活性增加约至少5%的药剂，例如使DRG上表达的离子通道的活性增加至少5%或多于5%的目标离子通道的激动剂。仅仅通过实施例，激活离子通道例如，钠离子通道，的激动剂可以是作为辅助因子或配体打开钠通道或降低钠通道的激活阈值，或促进β亚单位与钠离子通道结合的实体或药剂，或可选地与钠通道相互作用以增加其开启或降低其激活阈值（如果该钠通道为电压门控钠通道）的任何药剂。激动剂可以是，例如，核酸，肽，或任何其它合适的化学化合物或分子或它们的任何组合。此外，可以理解的是，在间接地激活蛋白质、多肽或多核苷酸的活性的过程中，激动剂可能会影响细胞分子的活性，细胞分子可能反过来作为蛋白质、多肽或多核苷酸本身的调节器。类似地，激动剂可以影响分子的活性，该分子本身通过蛋白质 ，多肽或多核苷酸进行控制或调节。在此，激动剂也指的是“活化剂”。
在此使用的术语“拮抗剂”指的是能抑制蛋白质，蛋白质的多肽部分，或多核苷酸的表达和/或生物活性的任何药剂或实体。因此，该拮抗剂可用于防止转录，翻译，转录后或翻译后加工或以其它方式抑制蛋白质，多肽或多核苷酸的活性，比如作为配体激活受体或通过其它形式的直接或间接行动起作用。在一些实施例中，拮抗剂指的是与缺乏拮抗剂相比，目标蛋白质的生物活性在统计学数量上显著降低的药剂。在一些实施例中，拮抗剂指的是与缺乏拮抗剂相比，目标蛋白质的生物活性在临床统计学数量上显著降低，使得拮抗剂在目标蛋白质上的效果产生可测的临床结果的变化的药剂。在一些实施例中，术语“拮抗剂”指的是使目标蛋白生物活性降低约至少5%的药剂，例如使DRG上表达的离子通道的活性 降低至少5%或多于5%的目标离子通道的激动剂。仅仅通过实施例，抑制钠通道的拮抗剂，例如，钠通道阻断剂可以是竞争性阻断钠通道的通道孔的任何实体或药剂，或选择性为与钠通道区域（不是孔）相互作用以抑制通道开启或增加激活阈值（例如，如果该钠通道为电压门控钠通道）的钠通道非竞争抑制剂的任何药剂。例如，拮抗剂可以是任何药剂，例如但不限于，核酸，肽，或任何其它合适的化学化合物或分子或它们的任何组合。此外，可以理解的是，在间接地消弱蛋白质，多肽，或多核苷酸的活性中，拮抗剂可能会影响细胞分子的活性，细胞分子可能反过来作为或蛋白质，多肽或多核苷酸本身的调节器。类似地，拮抗剂可以影响分子的活性，该分子本身通过蛋白质 ，多肽或多核苷酸进行控制或调节。
在此使用的术语“治疗”指的是改变被治疗的实验对象的疾病的过程。治疗的疗效包括，但不限于，预防疾病发生或复发，缓解症状（S），减轻疾病的直接或间接病理后果，降低疾病进展速率，改善或缓解的疾病状态，以及缓和或改善预后。
在此使用术语“疼痛管理或治疗”主要描述疼痛消退，抑制或缓解，从而使实验对象更舒服，如根据主观标准，客观标准或两者所确定。通常，通过患者报告和健康专家对患者的年龄，文化背景，环境，和已知改变患者的主观疼痛反应的其它的心理背景因素的考虑，对疼痛进行主观评估。
在此使用的术语“治疗有效剂量”指的是有效促进治疗后想要的治疗效果或益处或想要的临床结果，例如实验对象经历的疼痛感觉可测量下降，的药剂量或药剂递送速率。精确的预期治疗效果（例如，疼痛缓解程度，和疼痛缓解的来源等等）将根据待治疗症状，服用的药剂和/或药剂，以及与电刺激结合的效果和本领域技术人员理解的其它各种因素而改变。通常，本发明的方法包括抑制或缓解患有与各种可识别或不可识别的病因中的一种相关的疼痛的实验对象的疼痛。在此使用的短语“治疗有效剂量”意思是含有药剂例如离子通道调节剂的化合物、材料、或组合物的剂量，所述药剂能够至少在动物细胞亚群中、以任何医疗适用的、合理的利益/风险比产生一些预期的治疗效果。例如，以足以产生临床意义或统计上可测量的显著下降的离子通道调制器的量给药至实验对象，减少实验对象经受的疼痛。如本领域技术人员所知悉，治疗有效剂量根据治疗的具体疾病，选择的赋形剂，和联合治疗的可能性，例如，药剂递送与DRG电刺激结合的效果而改变。
确定治疗有效剂量在本领域技术人员的能力内。通常，治疗有效剂量可随实验对象的历史、年龄、症状、性别、实验对象的医疗症状的严重程度和种类，以及其它药学活化药剂的给药情况而改变。此外，如本领域技术人员所知悉，治疗有效剂量根据治疗的具体疾病，给药途径，选择的赋形剂，和联合治疗的可能性而改变。
在此使用的术语“可药用赋形剂”指的是可与本发明的药剂组合物的活性成分（例如，本发明的化合物）兼容（并且优选地能使其稳定）并且对待治疗的实验对象无害的载体和媒介。用本发明的化合物形成特定的，更加可溶的复合物的增溶剂可用作递送化合物的药用赋形剂。本领域技术人员知晓合适的载体和媒介。在此使用的术语“赋形剂”将包括所有这样的载体，佐剂，稀释剂，溶剂，或其它无活性添加剂。合适的可药用赋形剂包括，但不限于，水、盐、溶液、乙醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、香精油、脂肪酸单甘酯和甘油二酯、石油烃脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，等。本发明药物组合物也可以消毒并且如果需要，可以与辅助剂，例如，润滑剂，防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲液，色素，香料和/或芳香物质等混合，该辅助剂不与本发明的活性化合物产生不利反应。
因此，在此使用的术语“可药用盐”为由本发明的化合物的酸基和碱基形成的盐。所述的盐包括，但不局限，硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，丹宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，戊二酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，对甲苯磺酸酯，和双羟萘酸盐。
术语“可药用盐”也指的是由具有酸性功能团，比如羧酸功能团，和可药用无机碱或有机碱的本发明化合物制备的盐。合适的碱包括，但不限于，碱金属如钠，钾，和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属的氢氧化物，如铝和锌；氨，和有机胺，如未取代的或羟基取代的单烷基胺，二烷基胺，或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基,N -乙胺，二乙胺；三乙胺；单、二或三（2 -羟基-低级烷基胺），如单、二或三（2 -羟乙基）胺，2 -羟基叔丁胺，或三（羟甲基）甲胺，N,N -二-低级烷基- N -（羟基低级烷基）胺，如N，N -二甲基-N-（2 -羟乙基）胺、或三（2 -羟乙基）胺；N -甲基- D -葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸，赖氨酸等等。Pharmaceutical Salts. Properties, Selection, and Use 手册(P. Heinrich Stahl and C. Wermuth, Eds., Verlag Helvetica Chica Acta, Zurich, Switzerland (2002))中描述了其它可药用盐。
在此使用的术语“可药用”指的是在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触，没有过多的毒性，刺激性，过敏性反应，或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物，材料，成分和/或剂型。
在此使用的术语“可药用载体”意思是涉及将题述化合物从一个器官，或身体的一部分携带或输送至另一器官或身体另一部分的可药用材料，成分或媒介，比如液体或或固体填料，稀释剂，赋形剂，工业助剂（例如，润滑剂，滑石，硬脂酸或十八酸镁，钙或锌），或可溶解的胶囊材料。在与制剂其它成分兼容并且对患者无伤害的意义上，每个载体必须是可接受的。能作为可药用载体的一些例子包括：（1）糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；（2）淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；（3）纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，微晶纤维素和醋酸纤维素；（4）西黄蓍胶粉；（5）麦芽；（6）明胶；（7）润滑剂，如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石；（8）赋形剂，如可可油和栓剂蜡；（9）油，比如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；（10）乙二醇，如丙二醇；（11）多元醇，如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇（PEG）；（12）酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；（13）琼脂；（14）缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；（15）褐藻酸；（16）无热原水；（17）等渗盐水；（18）林格氏液；（19）乙醇；（20）pH缓冲溶液；（21）聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；（22）填充剂，如多肽和氨基酸（23）血清成分，如血清白蛋白，HDL和LDL；（24）C2-C12醇，如乙醇；以及（25）药物制剂中使用的其它无毒兼容物质。该配方中还可以存在润湿剂，着色剂，缓释剂，包覆剂（coating agent），甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。术语如“赋形剂”，“载体”，“可药用载体”等可交替使用。
术语“实验对象”在此可与“患者”交替使用，并且指的是脊椎动物，优选哺乳动物，更优选灵长类动物，还更优选人类。哺乳动物包括但不限于，人类，灵长类动物，野生动物，野化家畜，家畜，体育动物和宠物。哺乳动物包括但不限于，人类，灵长类动物，野生动物，啮齿类动物，野化家畜，家畜，体育动物和宠物。灵长类动物，包括黑猩猩，石蟹猕猴（cynomologous monkey），蜘蛛猴和猕猴，例如恒河猴(Rhesus)。啮齿类动物，包括小鼠，大鼠，土拨鼠，雪貂，兔子和仓鼠。驯养动物和竞技动物（game animal）包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛，猫科动物，例如，家猫、犬种，例如，狗、狐狸、狼、鸟类，例如鸡、鸸鹋、鸵鸟，和鱼，例如，鳟鱼、鲶鱼、鲑鱼。术语，在此“患者”和“实验对象”可以交替使用。实验对象可以是男性或女性。实验对象可以是先前已诊断或鉴定为患有症状，如疼痛或患有疼痛相关的疾病。实验对象也可以是目前正在接受疼痛治疗，例如，慢性疼痛或疼痛相关的疾病的人。此外，在此描述的方法和组合物可以用于治疗驯养动物和/或宠物。
在此使用的“前体药物”指的是可以通过一些化学或生理学加工（例如，酶加工或代谢水解）转化成S-α-甲基-氢化肉桂酸或R-α-甲基-氢化肉桂酸。但给药至实验对象时，前体药物可以是失活的，例如酯，但在体内转化成活性化合物（例如S-α-甲基-氢化肉桂酸或R-α-甲基-氢化肉桂酸），例如，通过水解转化成游离羧酸或游离羟基。在有机体中，前体药物化合物通常在溶解性，组织相容性或延迟释放具有优势。 术语“前体药物”的意思也包括任何共价连接的载体，当这些前体药物给药至实验对象时，该载体在体内释放活性化合物。可以在常规操作中或在体内以将修饰集团剪接至母体活性化合物中的方式通过修饰存在于活性化合物的功能团制备活性化合物的前体药物。前体药物包括这样的化合物：羟基，胺基或巯基结合至任何基团，使得当活性化合物的前体给药至实验对象时，被剪切以分别形成游离羟基，游离氨基或游离巯基。前体药物的例子包括，但不限于，在活性化合物中的醋酸，乙醇的甲酸和苯酸衍生物，或胺功能团的乙酰胺，甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等等。参见以下文献：“Drug Latentiation” in Jucker, ed. Progress in Drug Research 4:221-294 (1962); Morozowich et al, “Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design” in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APHA Acad. Pharm. Sci. 40 (1977); Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, E. B. Roche, ed., APHA Acad. Pharm. Sci. (1987); Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier (1985); Wang et al. “Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug” in Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287 (1999); Pauletti et al. (1997) Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998) “The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of (3-Lactam antibiotics,” Pharm. Biotech. ll,:345-365; Gaignault et al. (1996) “Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs,” Pract. Med. Chem. 671-696; Asgharnejad, “Improving Oral Drug Transport”, in Transport Processes in Pharmaceutical Systems, G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Marcell Dekker, p. 185-218 (2000); Balant et al., “Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration”, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143-53 (1990); Balimane and Sinko, “Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues”, Adv. DrugDelivery Rev., 39(1-3): 183-209 (1999); Browne, “Fosphenytoin (Cerebyx)”, Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12 (1997); Bundgaard, “Bioreversible derivatization of drugs— principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs”, Arch. Pharm. Chemi 86(1): 1-39 (1979); Bundgaard H. “Improved drug delivery by the prodrug approach”, Controlled Drug Delivery 17: 179-96 (1987); Bundgaard H. “Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs”,Arfv. Drug Delivery Rev. 8(1): 1-38 (1992); Fleisher et al. “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Arfv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130 (1996); Fleisher et al. “Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting”, Methods Enzymol. 112 (Drug Enzyme Targeting, Pt. A): 360-81, (1985); Farquhar D, et al., “Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups”, Pharm. Sci., 72(3): 324-325 (1983); Freeman S, et al., “Bioreversible Protection for the Phospho Group: Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl) Methylphosphonate with Carboxyesterase,” Chem. Soc., Chem. Commun., 875-877 (1991); Friis and Bundgaard, “Prodrugs of phosphates and phosphonates: Novel lipophilic alphaacyloxyalkyl ester derivatives of phosphate- or phosphonate containing drugs masking the negative charges of these groups”, Eur. J. Pharm. Sci. 4: 49-59 (1996); Gangwar et al., “Pro-drug, molecular structure and percutaneous delivery”, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Symp.] Meeting Date 1976, 409-21. (1977); Nathwani and Wood, “Penicillins: a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use”, Drugs 45(6): 866-94 (1993); Sinhababu and Thakker, “Prodrugs of anticancer agents”, Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 241-273 (1996); Stella et al., “Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?”, Drugs 29(5): 455-73 (1985); Tan et al. “Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology, structure-activity relationships and pharmacokinetics”, Adv. Drug Delivery Rev. 39(1-3): 117-151 (1999); Taylor, “Improved passive oral drug delivery via prodrugs”, Adv. Drug Delivery Rev., 19(2): 131-148 (1996); Valentino and Borchardt, “Prodrug strategies to enhance the intestinal absorption of peptides”, Drug Discovery Today 2(4): 148-155 (1997); Wiebe and Knaus, “Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treating cephalic HIV infection”, Adv. Drug Delivery Rev.: 39(l-3):63-80 (1999); Waller et al., “Prodrugs”, Br. J. Clin. Pharmac. 28: 497-507 (1989)。
在此描述的方面的一些实施例中 ，该方法进一步包括在用在此描述的系统，设备和方法治疗前诊断患有疼痛或疼痛相关疾病的实验对象。诊断疼痛，比如慢性疼痛，神经性疼痛和炎性痛的方法在本领域是众所周知的。
在一些实施例中，该方法进一步包括用在此描述的系统，设备和方法治疗前选择被鉴定患有疼痛，比如慢性疼痛的实验对象。
所有在此使用的术语“减少”，“降低”，“减轻”或“抑制”通常意为以统计学显著量减少。但是，为了避免疑问，“减少的”，“降低”，“减轻”或“抑制”是指相比参考水平减少至少5%，或至少10%，例如减少至少约5%或约10%，或约20%，或至少约30%，或至少约40%，或至少约50%，或至少约60%，或者至少约70%，或至少约80%，或者至少约90%或多达并包括减少100%减少量（例如与参考样品相比，不存在），或者与参考水平相比，减少量在10-100%之间。
在此使用的术语“增加”，或“提高”或“激活” 通常意为以统计学显著量增加。但是，为了避免疑问，术语“增加的”，“增加”，或“提高”或“激活”是指相比参考水平增加至少5%，或至少10%，例如增加至少约20%，或至少约30%，或至少约40%，或至少约50%，或至少约60%，或者至少约70%，或至少约80%，或者至少约90%或多达并包括100%增加量，或者与参考水平相比，增加量在10-100%之间，或至少约2倍，或至少约3倍，或至少约4倍，或至少约5倍或至少约10倍增加量，或与参考水平相比，在2倍和10倍之间或更多的任何增加量。
术语“统计学显著”或“显著地”指的是统计显著性而且与其它值相比， 通常意为两个标准差(2SD)。该术语指的是有差别的统计证据。通常用P值决定。
在此使用的术语“包括”或“包含”指的是对本发明必不可少的成分，方法及其各自的组件，并且不管是否必不可少，仍包含未指定的元件。
在此使用的术语“主要由……组成”指的是给定的实施例所需的那些成分。该术语容许不对本发明实施例的基本的并且新颖的或有用的特征起实质影响的额外成分的存在。
术语“由……组成”指的是排除了在实施例的描述中没有列举的任何成分的、在此描述的成分，方法及其各自的组分。
除非上下文另有明确规定，在说明书和附加权利要求书中使用的单数形式“一个”，“一种”和“该”包括复数形式。因此，例如，“方法”包括在此描述的一种或多种方法，和/或在此描述的类型的步骤，和/或在阅读完该公布之后本领域技术人员更明白的方法等等。
除了在操作实例中，或另有指示，在此使用的所有表达成分的量或反应条件的数字应理解为在所有条件中都由术语“大约”修饰。当与百分比连用时术语“大约”可以表示±1%。
在本申请和权利要求中，除非特别声明，单数形式的使用包括复数形式。此外，除非特别声明，“或”的使用表示 “和/或”。此外，术语“包括”和其它形式，比如“包含”和“包括的”的使用不表示限制。同样，除非特别声明，术语“元件”或“组件”包含包括一个单元的元件和组件，以及包括多于一个单元的元件和组件。
除非在此另外限定，否则与本发明连用的科技术语表示该公布所属的领域的技术人员所普遍理解的含义。应该理解的是本发明不限于在此描述的具体的方法，协议和反应物等等并且这些可以变化。在此使用的术语仅用于描述具体的实施例并且不限制本发明的范围，本发明的范围仅仅由权利要求书限定。在免疫学，和分子生物中普通术语的定义可以参考以下文献：The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th Edition, published by Merck Research Laboratories, 2006 (ISBN 0-911910-18-2); Robert S. Porter et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); and Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8); Immunology by Werner Luttmann, published by Elsevier, 2006. Definitions of common terms in molecular biology are found in Benjamin Lewin, Genes IX, published by Jones & Bartlett Publishing, 2007 (ISBN-13: 9780763740634); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); and Robert A. Meyers (ed.), Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (1982); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2 ed.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., USA (1989); Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier Science Publishing, Inc., New York, USA (1986); or Methods in Enzymology: Guide to Molecular Cloning Techniques Vol.152, S. L. Berger and A. R. Kimmerl Eds., Academic Press Inc., San Diego, USA (1987); Current Protocols in Molecular Biology (CPMB) (Fred M. Ausubel, et al. ed., John Wiley and Sons, Inc.),  Current Protocols in Protein Science (CPPS) (John E. Coligan, et. al., ed., John Wiley and Sons, Inc.) and Current Protocols in Immunology (CPI) (John E. Coligan, et. al., ed. John Wiley and Sons, Inc.)。
应该理解的是，上述详细说明和下面的例子仅用于说明，不作为对本发明的范围的限制。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对公开的实施例作出各种各样的变化和修改，这对本领域的技术人员来说是显而易见的。此外，为了描述和公开的目的，将所有确认的专利，专利申请，和出版物在此通过引用纳入本文，例如，在这些出版物中描述的，可与本发明结合使用的方法。这些出版物都在本发明的申请日之前单独提供其公布。在这方面，不应解释为承认发明人没有借助现有技术或由于其它原因提前发明这些公布内容。对日期的声明或对这些文件内容的陈述是基于申请人可获得的信息，并且对这些文件的日期和内容的正确性不作任何承认。
B药剂递送系统实施例
在本发明的一些实施例中，递送系统将药剂或药物制剂递送至一个或多个目标脊柱解剖结构，例如，实验对象的背根（DR）或背根神经节（DRG）。
1.可与药剂递送模块连接的递送元件
图1展示了神经调节系统1000的实施例，该神经调节包括药剂递送系统10，医师编程器65和患者编程器60。在该实施例中，该药剂递送系统10包括两个主要组件：1）药剂释放模块20，该药剂释放模块20存储药剂并将该药剂，例如待递送的药剂，释放至药剂递送目标解剖结构位点，例如DRG；以及2）至少一个递送元件30，该递送元件30连接至该药剂释放模块，其中该递送元件包括至少一个递送腔，该递送腔将药剂，例如药剂从药剂递送模块20递送至药剂递送的目标解剖结构位点，例如DRG。如之字形箭头所示，医师编程器65和/或患者程序60与药剂递送模块20无线连接，从而提供药剂递送程序信息，接收数据，和/或执行其它各种功能，如在此进一步所述。
在该实施例中，递送元件30将药剂和电刺激递送至目标解剖结构位点。因此，在该实施例中，每个递送元件30包括用于递送药物或药剂的至少一个电极50和至少一个释放端口40。在这种情况下，其中递送元件30包括至少一个电极50，在该递送元件中，电极50表示为引脚。递送元件30可以选择性地不包括电极，其中，该递送元件用于独立于电刺激的药剂递送。在此，这种递送元件被称为导管。应该理解的是，该药剂递送系统10可以包括引脚，导管或引脚和导管。
图3展示了图1 的递送系统10的递送元件30的放置的实施例。该递送元件30沿着部分中枢神经系统定位。通常，该递送系统用于对中枢神经系统的部分神经组织进行神经调节，其中，该中枢神经系统包括脊髓和沿着脊髓的成对神经，这被称为脊神经。脊神经包括背根和前根，背根和前根合并于椎间孔从而产生混合性神经，混合性神经是周围神经系统的一部分。至少一个背根神经节(DRG)沿着每个背根排列在混合点之前。因此，中枢神经系统的神经组织被认为包括背根神经节并且不包括背根神经节外的神经系统部分，比如周围神经系统的混合性神经。在一些实施例中，本发明的系统和设备用于对一个或多个背根神经节，背根，背根进入区，或其部分进行神经调节。图3展示了图1的递送系统10的递送元件30定位为使每个递送元件的远端靠近DRG。具体地，每个远端这样放置：至少一个在远端上的电极和至少一个药剂递送端口在能对目标DRG进行神经调节，更具体地，能对该DRG进行选择性神经调节的目标DRG距离内。
进入这些区域是具有挑战的，特别是从硬膜外顺序途径（antegrade epidural approach）进入。图4示意性展示了图3的解剖结构部分，包括椎弓根PD的解剖结构位置。如所示，每个DRG沿着背根DR放置并典型地至少部分置于椎弓根PD之间或孔内。每个背根DR以角度θ退出脊髓S。该角度θ被认为是神经根袖的角度，并随着患者和沿着脊柱的位置的变化而稍微变化。腰椎的神经根的平均角度明显小于90度并典型地小于45度。因此，经由，沿着或接近神经根袖的角度作急转弯从顺序途径进入该解剖结构。应该理解的是，这种转弯可以精确地遵循神经根袖的角度或可以遵循在神经根袖的角度邻近的各种曲线。
图4展示了在硬膜外插入并在硬膜外腔内沿着脊髓S以顺行方向推进的图1的递送元件30的实施例，在其上具有至少一个电极50的递送元件30经由患者解剖结构推进，使得至少一个电极50放置在目标DRG上。同样地，该递送元件30这样放置：至少一个释放端口放置在目标解剖结构，比如目标DRG的临床有效距离内。引脚100以涉及沿着角度θ急转弯的方式朝目标DRG推进。这种苛刻的转弯利用在此更详细描述的递送元件30的多种递送工具和设计特征来实现的。此外，神经根，DRG和周围结构之间的空间关系受退行性变化显著影响，特别是在腰椎中。因此，患者的神经根角度可能不同于正常的解剖结构，比如具有更小的角度，需要更急的转弯。本发明也适应这些解剖结构。
本发明的设备，系统和方法能对所需的解剖结构进行靶向治疗。这种靶向治疗使有害的副作用比如不受影响的身体区的不想要的运动反应或不想要的刺激或神经调节最小化。这通过对与症状相关的目标解剖结构进行神经调节，同时最小化或排除对其它解剖结构的不想要的神经调节而实现。例如，这可以包括刺激背根神经节，背根，背根进入区或其部分而最小化或排除对其它组织的刺激，比如与非治疗靶向的身体区相关的组织，前根部分和解剖结构部分的周围或附近。此外，应该意识到，也考虑了对其它组织的刺激。
图5展示了图1的递送元件30放置在目标DRG上，附近或周围 的单个脊柱平面的剖视图的实施例。该递送元件30沿脊髓S在硬膜外腔推进至合适的脊柱平面，其中，该递送元件30侧着朝目标DRG推进。在一些情况下，该递送元件30经由或部分经由孔推进。至少一个，一些或所有的电极50和药剂递送释放端口40放置在DRG上，周围或附近。在优选的实施例中，该递送元件30这样放置：使得电极50和释放端口40沿着在前根VR对面的DRG表面设置，如图5所示。应该理解的是，在前根VR对面的DRG表面可以直接与在前根VR的部分相对，但不受限制。这样的表面沿着通过距离与前根VR隔开的各种DRG区存在。
如所述，图1的递送元件30包括电极，该电极用于间歇的（例如，临时方式）或同时的电刺激以及将药剂和/或药剂递送至目标位点。这种构造可以包括多种设计特征，包括能使其它解剖结构的不想要的递送或刺激最小化的药剂递送参数，电信号参数。图5展示了药剂释放区并用短划线表示的电刺激180的电场的例子。区180在DRG内延伸但不延伸至前根VR。因此，该递送元件30的这种放置可以有助于减少由于距离而对前根VR进行的任何可能的刺激。但是，应该理解的是，该电极50和药剂释放端口40可以定位在与DRG相关的各种位置中并且可以因为不同于或除了距离之外的因素选择性地刺激DRG，比如举几个例子，因为刺激侧面形状，刺激信号参数，药剂选择，药剂浓度，剂量计划。也应该理解的是，目标DRG可以通过其它方法靠近，比如硬膜逆行途径。同样地，DRG可以从脊柱外部靠近，其中该递送元件30从外周方向朝脊柱推进，可选地，经由或部分经由孔推进，并这样定位：至少一些电极106放置定位在DRG上，周围或附近。
应该理解的是，该递送元件30能以许多不同的构造用于选择性电刺激或神经调节。构造的例子包括单边的（在一条根神经节平面上或内），双边的（在两个根神经节相同的平面上或内），单平面的（在相同平面上的一个或多个神经节）或多平面的（对在两个或更多个平面的每个平面上的至少一条根神经节进行刺激）或上述包括对部分交感神经系统和与神经活动或该部分交感神经系统的递送相关的一个或多个背根神经节的刺激的组合。同样地，构造的例子包括上述包括对部分脊髓和与神经活动相关的一个或多个背根神经节的刺激的组合。如此，本发明的实施例可以用于创建单个的或重叠的各种刺激控制方案，以创建并提供治疗地带。
在一些实施例中，在此公开的递送设备和系统是基于在国际申请WO2010/083308和WO2006/029257以及美国专利申请 US2010/0137938 和 US2008/0167698公开的神经刺激设备的改进版，其内容在此予以全文引用。
在可选的实施例中，相同的DRG或众多DRG被识别并选择用于放置递送元件30的轴的远端，使得多个侧壁孔，例如用于药剂递送的释放端口40能将药剂递送至DRG附近。在这样的实施例中，该设备的放置可以通过美国专利申请2010/0137938, 2010/0249875, US2008/0167698和国际申请WO2010/083308, WO2008/070807, WO2006/029257中公开的方法实现。其内容在此予以全文引用。
a. 递送元件
如前所述，通过使递送元件30的远端连接至药剂释放模块20而连接递送元件30，如图1所示。在本实施例中，药剂递送设备10包括四个递送元件30，当然，也可以是任意数量的递送元件30，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、约8到10个、约10到20个、约20到30个、约30到50个、约50个或更多，或者约58个或更多。在一些实施例中，递送元件30包括至少一个药剂递送结构，例如位于其远端的药剂释放口40。如前所述，具有至少一个电极50的递送元件30被认作引脚。而不具有至少一个电极的递送元件30被认作导管。
1) 引脚
如上所述，作为引脚的递送元件30包括至少一个电极50，该电极50通常位于递送元件30的远端。应当清楚，每个引脚可包括任意数量的电极50，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或更多。通常，每个电极可设置为关、阳极或阴极。在一些实施例中，仅有一个引脚提供任何给定时刻的刺激能量。在其他实施例中，一个以上的引脚提供在任何给定时刻的刺激能量，或者，引脚提供的刺激是参差或重迭的。类似地，应当清楚，在任何给定时刻，每个引脚仅有一个电极在提供刺激能量，或者，每个引脚有一个以上的电极正在提供刺激能量，其中，一个以上电极在同步提供参差或重迭的刺激能量。在一些实施例中，尽管每个电极是独立配置的，然而，在任何给定时刻，软件确保在任何时刻仅有一个引脚在产生刺激。在其他实施例中，在任何时刻有一个以上引脚在产生刺激，或者，引脚产生的刺激是参差或重迭的。
在一些实施例中，每个引脚包括至少一个排出端口40。排出端口40通常位于引脚的远端附近，可位于靠近一个或多个电极50处。在一些实施例中，引脚包括至少2个或至少3个排出端口40，以及位于排出端口40之间的至少3个或至少4个电极50，如图1所示。
图6展示了药剂释放模块20，以及单个的递送元件30，该递送元件30具有多个电极50和多个排出端口40。递送元件30具有近端32，其可连接药剂释放模块20，尤其可插入头部34内，该头部34具有引脚插口36或引脚连接组件。
图7A展示了图6所示的递送元件30实施例的横截面视图。该递送元件30包括轴55，该轴55具有贯穿其延伸的多个部件。在本实施例中，这些部件包括管道148，其具有贯穿其中的药剂递送内腔140。所述部件还包括多个电缆150，每个都与递送元件30远端附近的电极相连。在本实施例中，机构30具有四个电极50；因此，在此具有四个电缆150。另外，递送元件30包括拉伸构件170，其为引脚提供拉伸强度。图7B展示了递送元件30的一个替代性实施例。在本实施例中，轴55包括多内腔挤出的管道，且每个部件在其专用内腔中延伸。例如，每个电缆150、拉伸构件170和管道148在其单独的专用内腔中延伸。
参见图8A到8C，其中展示了包括鞘122（图8B）和针130（图8C）的递送元件30（图8A）和递送系统。该递送系统用于将递送元件置于受试者的解剖结构内。在本实施例中，递送元件30的远端具有端口封闭的远末端160。该远末端160可具有多种形状，包括圆形，例如球形（图示）或水滴形，以及锥形等。这些形状使递送元件具有无损伤末端，且还能服务于其他目的。递送元件30还包括针内腔155（在一些实施例中，也用作药剂递送内腔），其朝着端口封闭的远末端160延伸。
图8B展示了具有远端128的鞘122的一个实施例，该远端128预弯曲成角度α，其中角度α在约80到165度范围内。鞘122具有特定尺寸，适于套在递送元件30的轴上而推进，直到其远端的一部分抵住递送元件30的远末端160。这样，本实施例的球形末端160还防止鞘122越过其延伸。鞘122从递送元件30上套过，使递送元件30对应于鞘122的曲率而弯曲。因此，鞘122协助引导递送元件30沿着脊柱S朝靶背根神经节推进，例如在横向方向上。应当理解，可选地，角度α可以更小，例如小于80度，形成U形或更紧的弯曲。
参见图8C，其中展示了针130的一个实施例，该针130具有预先弯曲的远端。在一些实施例中，该远端具有在大致0.1到0.5英寸范围内的曲率半径。针130具有特定尺寸，适于在递送元件30的针内腔155内推进。典型地，针130穿过所述针内腔155延伸，因此其远端与递送元件30的远端对齐。针130穿过递送元件30，使递送元件30对应于针130的曲率而弯曲。典型地，针130具有比鞘122更小的曲率半径，或更弯曲。因此，如图8D所示，当针130位于递送元件30内时，递送元件30以及穿过鞘122的针130的延伸会使递送元件30弯曲或引导其以第一曲率123弯曲。递送元件30以及在鞘122远端之外的针130的进一步延伸使递送元件30沿着第二曲率125进一步弯曲。当靠近靶背根神经节时，第二曲率允许被横向引导的递送元件30朝靶背根神经节弯曲成圆形，例如沿着神经根的角度。这两步的曲率使递送元件30成功地放置，从而至少一个电极50和药剂递送排出端口40位于DRG上、靠近DRG或在DRG周围，尤其通过沿着角度θ而急剧转弯而实现。另外，电极50和/或递送端口40具有间隔，以协助进行急转弯。
应当理解，在此公开的递送元件30和递送设备的一些实施例是基于名称为“Stimulation Leads, Delivery Systems and Methods of Use”的美国专利申请12/687,737所公开的神经刺激设备的，该专利的全部内容在此以引用的方式并入，因此，二者都具有相似的特征和递送方法。
图9A到9C展示了具有至少一个电极50和至少一个药剂递送排出端口40的递送元件30的各种实施例。参见图9A，递送元件30包括一个位于其中的递送内腔140，该递送内腔的近端流体连接至药剂释放模块20的蓄药器70，并朝远末端60延伸。递送内腔的直径可以是任何直径，例如，0.1mm、0.2mm、0.5mm、1mm、2mm、5mm或大于5mm，以及在0.1mm到 5mm之间的任何整数。在一些实施例中，递送元件30的远端具有端部封闭的远末端160。在这类实施例中，远末端160可具有多种形状，包括圆形、球形、水滴形或锥形等。这些形状使递送元件具有无损伤末端，且还能服务于其他目的。当远末端160具有封闭端时，递送内腔140连接位于机构30壁上的至少一个排出端口40。应当理解，在一些实施例中，递送元件30具有端部打开的远末端160。图9A展示了封闭端部的远末端160，以及朝远末端160延伸的单个递送内腔140，其连接两个药剂递送排出端口40，每个端口位于一对电极50之间。递送元件30进一步包括电缆150，其从递送元件30的远端延伸至每个电极50。
图9B展示了递送元件30的另一实施例。在该实施例中，递送元件30包括多个药剂递送内腔140，每个都流体连接至一个排出端口40。这允许一种以上的不同药剂经每个递送内腔递送至背根神经节，或者替代性地，经由每个递送内腔以各种不同剂量递送同一种药剂。在本实施例中，第一递送内腔140(i)连接至第一排出端口40(i)，第二递送内腔140(ii)连接至第二排出端口40(ii)。在本实施例中，两个第一排出端口40(i)和第二排出端口40(ii)位于一对电极50之间，两个端口朝向相反。应当理解，可具有任意数量的排出端口40，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个等，且所述排出端口40相互之间以及相对于电极50可以任意配置。
图9C展示了递送元件30的另一实施例，其具有多个递送内腔140(i)和140(ii)，每个都流体连接至位于其近端的至少一个蓄药器70，以及位于其远端附近的机构壁上的至少一个排出端口。在本实施例中，第一递送内腔140(i)与两个排出端口40(i)和40(i’)流体相连，第二递送内腔140(ii)与两个排出端口40(ii)和40(ii’)流体相连。每一对排出端口，例如排出端口40(i)和40(i’)，位于不同对电极50之间。再次说明，这多个递送内腔允许一种以上的不同药剂经每个递送内腔递送至背根神经节，或者替代性地，经由每个递送内腔以各种不同剂量递送同一种药剂。应当理解，递送元件30可包括任意数量的递送内腔，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或更多。每个递送内腔可用于将同一种药剂（例如，每个递送内腔的近端连接至同一蓄药器）递送至靶组织，例如背根神经节，或将不同药剂（例如，每个内腔的近端连接至不同的蓄药器）递送至靶骨骼，例如背根神经节。在一些实施例中，位于递送元件内的每个递送内腔可独立配置。例如，在一些实施例中，软件可确保从特定内腔、以特定速率、在特定时间递送药剂。因此，来自不同递送内腔的药剂释放可以是交替或重叠的。
对于神经刺激和药理学药剂相结合的递送元件，可将包括电极50和药剂排出端口40的递送元件30的远末端置于靠近靶脊柱骨、例如背根神经节的任意位置，以获得理想的刺激或调节水平。另外，可将包括电极50和药剂排出端口40的递送元件30的远末端置于这样的位置，使其能根据靶组织选择调节或刺激能量的模式，例如将能量保持在靶神经组织内或仅在靶神经组织内放热。
2) 导管
在一些实施例中，药剂或药物制剂从药剂释放模块20的蓄药器70（或药剂存储腔）经递送元件30内的药剂递送内腔，被输送至靶脊柱解剖结构给药部位，例如背根神经节、背根、背根进入区等， 所述药剂递送内腔与蓄药器70流体相连。药剂递送元件30一般是基本空心的长形构件或轴，具有与递送设备的药剂释放模块相关联的第一端（或“近”端），以及用于将药剂或药物制剂递送至理想靶递送处点的第二端（或“远”端）。在一些实施例中，药剂递送元件的近（即，第一）端流体连接或附于药剂释放模块20上，这样，药剂递送元件的内腔与药剂释放模块的药剂蓄药器相连通，从而使蓄药器内含有的药物制剂能移入药剂递送内腔，并从位于理想靶骨骼给药部位附近的排出端口排出。应当理解，这样的递送元件可称作递送导管。
药剂递送内腔具有可兼容对所递送药剂的防漏性的直径，例如，对于来自药剂释放模块的药物制剂。在药剂释放模块分散药剂之处，例如，通过对流而分散药物制剂（如，在例如渗透性药物递送系统中），从蓄药器伸出的药物递送内腔的尺寸可设计为Theeuwes于1975年在J. Pharm. Sci. 64:1987-91中描述的那样。
药剂递送元件30的受试者可以是任意尺寸和几何形状（例如，曲形、大致直形、尖细形等），可根据其适于具有柔性、以及适于抵抗在向DRG递送药剂时的物理力量而进行选择。药剂递送元件的远端可设置有位于排出端口处的、用于递送药剂的不同开口，或是靠近靶解剖结构给药部位的一系列开口或排出端口。
在一些实施例中，药剂递送元件的一部分可包括附加材料或药剂（例如，外部或内部导管受试者表面上的涂层），其用于加快药剂递送和/或使药剂递送元件具有其他理想特性）。例如，药剂递送元件的一部分的内和/或外壁上可涂覆有银，或者，涂覆有抗微生物剂或用抗微生物剂处理过，从而进一步降低药剂释放模块植入处和DRG药剂递送处遭受感染的风险。
在一个实施例中，药剂递送内腔装入有一种药剂，例如，药物制剂，例如，在植入受试者体内之前，大致预填充有药剂。填装药剂递送内腔，缩短了递送启动时间，即，与药剂从药剂递送模块移动到药剂递送元件的远端有关的时间。这一特征在本发明的药剂递送设备的药剂释放模块以相对低流速释放药剂时尤其有用，
在前述任何实施例中，递送元件可具有涂层，用于防止或减轻相邻组织的感染或免疫反应。可使用多种涂层，例如但不限于银或银基涂层。
在一些实施例中，想要的是抑制组织内生在侧壁孔内，因此，可对管道远端的至少一部分施用适当涂层，以阻碍组织内生。替代性地，所选择的柔性管道的材料可具有阻碍组织内生的固有特性。这类材料或涂层可包括具有透明质酸酶抑制剂的涂层、具有透明质酸酶水解化学成分的涂层、或具有稀释的木瓜蛋白酶酶促作用的涂层。
图10A到10C展示了具有至少一个药剂递送排出端口40的递送元件30的各种实施例。参见图10A，递送元件30包括位于其中的至少一个递送内腔140，该递送内腔140具有近端，与药剂释放模块20的蓄药器70流体相连，所述递送内腔140朝远端160延伸。递送内腔的直径可以是任意直径，例如，0.1mm、 0.2mm、 0.5mm、 1mm、 2mm、 5mm、或大于5mm、以及 0.1mm与5mm 之间的任意整数。在一些实施例中，递送元件30的远端具有端口封闭的远末端160。在这类实施例中，远末端160可具有多种形状，包括圆形、球形、水滴形，以及锥形等。这些形状使递送元件30具有无损伤末端，且还能服务于其他目的。当远末端160具有封闭端时，递送内腔140连接位于机构30壁上的至少一个排出端口40。应当理解，在一些实施例中，递送元件30具有端口打开的远末端160。在这类实施例中，递送内腔140可连接至端口打开的远末端160，其中远末端160用作药剂排出端口40。
图10B展示了递送元件30的一个实施例，其包括多个药剂排出端口40，每个端口流体连接至递送内腔140。在本实施例中，一个递送内腔连接至位于递送元件壁上的四个排出端口40。应当理解，可具有任意数量的排出端口40，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个等。
替代性地，如图10C所示，递送元件30可包括多个递送内腔140(i)，140(ii)，每个都流体连接至位于其近端的至少一个蓄药器70，以及位于其远端的构件壁上的至少一个排出端口。在本实施例中，第一递送内腔140(i)流体连接至两个排出端口40(i)和40(i’)，第二递送内腔140(ii)流体连接至两个排出端口40(ii)和40(ii’)。这一实施例允许一种以上的不同药剂经由每个递送内腔递送至背根神经节，或者替代性地，经由每个递送内腔以不同剂量递送同一种药剂。应当理解，递送元件30可包括任意数量的递送内腔，包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或更多。每个递送内腔可用于将同一种药剂（例如，每个递送内腔的近端连接至同一蓄药器）递送至靶解剖结构，例如背根神经节，或将不同药剂（例如，每个内腔的近端连接至不同的蓄药器）递送至靶解剖结构，例如背根神经节。在一些实施例中，位于递送元件内的每个递送内腔可独立配置。例如，在一些实施例中，软件可确保从特定内腔、以特定速率、在特定时间递送药剂。因此，来自不同递送内腔的药剂释放可以是交替或重叠的。
对于神经刺激和药理学药剂相结合的递送元件，可将包括电极50和药剂排出端口40的递送元件30的远末端置于靠近靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的任意位置，以获得理想的刺激或调节水平。另外，可将包括电极50和药剂排出端口40的递送元件30的远末端置于这样的位置，使电极产生的调节和刺激能量保持在靶神经组织内，或仅在靶神经组织内放热。
b. 药剂递送模块
图11展示了图1的递送设备10的药剂释放模块20的特定示意性实施例的简化图示。特别地，图11展示了药剂释放模块20实施例内的部件，包括药剂存储设备或药物制剂或药剂存储室70，其流体连接至泵80，所述泵80用于从蓄药器向药剂释放模块20的释放口120受控地释放药剂。在一些实施例中，存储室70包括蓄药器，或在替代性实施例中，其可以是可渗透矩阵，能用作药物支撑物，以预定受控方式释放药物。
在一些实施例中，药剂释放模块20还包括脉冲发生器110和电源100，例如电池，如可充电式或一次性电池，因此，药剂递送设备可不借助外部电源而独立操作。应当理解，替代性地，电源可位于药剂释放模块20壳体的外部，例如位于向药剂释放模块供电的外部设备内，例如经由电感耦合、射频或光活化作用。电源100可用于驱动药剂释放模块10的各个其他部件，包括药剂泵和脉冲发生器110。相应地，电源100可用于产生电刺激脉冲。例如，电源100可与脉冲发生器110耦合。在美国专利申请2010/0137938、 2010/0249875、US2008/0167698以及国际申请WO2010/083308、WO2008/070807、WO2006/029257中公开了脉冲发生器110在药剂释放模块20中使用的例子，这些申请在此以引用的方式并入本申请。在一些实施例中，电源也可与药剂释放模块中的控制器和开关设备以及存储器（未图示）耦合。
在一些实施例中，药剂释放模块10也可包括电压调节器（未图示），其可用于改变电脉冲的电压，例如，调高或调低电源100提供的电压，以产生一个或多个预定电压，这些电压对驱动药剂释放模块10的这类部件是有用的。附加的电路，例如电容、电阻、晶体管等，可用于产生脉冲。
在一些实施例中，脉冲发生器110通过开关设备连接至一个或多个引脚。脉冲发生器110可以是单通道或多通道脉冲发生器，且能在预定时刻经单电极组合递送单脉冲刺激或多脉冲刺激，或在预定时刻经多电极组合递送多刺激脉冲。在一些实施例中，脉冲发生器110和开关设备可配置为用于以一定时间间隔向多通道递送电刺激脉冲，其中，开关设备的时刻划分在不同时刻跨越不同的电极组合对脉冲发生器110的输出进行多路传输，以向患者递送多程序或多通道刺激。
如前所述，在一些实施例中，至少一个外部编程设备包括医师编程器65和/或患者编程器60。医师编程器65用于输入药剂释放程序（例如，控制药剂泵80）和/或来自脉冲发生器110的电刺激信息，如临床医生或研究者所确定的。电刺激信息包括信号参数，例如电压、电流、脉冲宽度、重复率、突发速率等。图22展示了药剂递送和电刺激信号的可能参数的一个例子，这些参数是可以变化的。使用本发明的实施例，可确定振幅、电流、脉冲宽度和重复率（亦称为频率），这些参数提供最优治疗结果。应当理解，可使用具有恒定振幅的恒定电流。
患者编程器60允许患者在医师预设的限度内调节药剂释放模块20的药剂递送和刺激设置。患者编程器60还允许患者在必要时关闭药剂递送或增加药剂递送剂量，或者打开及关闭电刺激。医师和患者编程器65和60是便携式手持设备，可插在电源插座上或由外部电池供电。电池通常是可充电的，使用电源和电源插座。在一些实施例中，编程器65和60包括内部磁体，用于启动与药剂释放模块20的通信。患者编程器65易于使用，其建立起与药剂释放模块20的双向通信，以控制到DRG的药剂释放和/或电刺激。医师编程器65和患者编程器60连同递送设备10一起，形成了药剂神经刺激系统1000，其为每一患者提供个性化治疗，以下将详细叙述这方面内容。
参见图11，控制器（未图示）可控制脉冲发生器110产生刺激脉冲，并控制开关设备，使刺激能量与所选电极耦合。更具体地，控制器还可控制脉冲发生器110和开关设备，以递送电刺激能量，所述电刺激能量对应于由存储器内存储的一个或多个刺激参数指定的参数。可指定的示例性可编程电刺激参数包括刺激波形（亦称作刺激信号）的脉冲振幅、脉冲宽度和脉冲率（亦称作重复率或频率）。另外，控制器可控制开关设备来选择不同的电极配置，用于从脉冲发生器110递送刺激能量。换言之，可指定的附加可编程电刺激参数包括使用哪一个（或多个）引脚的哪个电极50来递送电刺激，以及所选电极50的极性。每个电极50可作为阳极（具有正极性）、阴极（具有负极性）或中性电极（其中电极不用于递送刺激能量，即是不活动的）而连接。由于一组电刺激参数定义了要递送至患者的刺激疗法，因此其可作为刺激参数集来参考。一个刺激参数集可用于治疗患者身体一处位置的症状，而第二刺激参数集可用于治疗第二位置的症状。应当理解，每个引脚上的每个电极可提供具有相同信号参数的信号，或者，引脚上的一个或多个电极可提供具有不同信号参数的信号。类似地，单个电极可提供具有随时间变化不同信号参数的信号。
控制器可包括微处理器、微控制器、数字信号处理器（DSP）、专用集成电路（ASIC）、现场可编程门阵列（FPGA）、状态机或相似的分立和/或集成逻辑电路。开关设备可包括开关阵列、开关矩阵，多路转换器和/或适于使刺激能量选择性地与所选电极相耦合的任何其他类型的开关设备。存储器可以包括RAM、ROM、NVRAM、EEPROM或FLASH存储器，但并不限于此。各种药剂释放程序和/或电刺激参数集可存储在存储器中，存储器的例子在本文中有所讨论。
一旦确定了理想的药剂递送速率和/或电刺激参数，则可对药剂释放模块进行编程，使其具有最优参数集。因此，当想要进行药剂递送和电刺激时，则启动控制药剂递送的适当药剂泵80以及引脚上的适当电极50，以按照确定的神经调节给药来对神经组织产生作用。
至少一个递送元件30的近端连接至药剂释放模块20，并流体连接至药物制剂或药剂源，例如蓄药器70。药剂释放模块20包括至少一个蓄药器，每个蓄药器配置为流体连接至至少一个递送元件。每个蓄药器70还包括进入端口，该进入端口允许液流单向进入相关蓄药器，以将流体药剂引入蓄药器。每个蓄药器的进入端口可连接至一个隔膜，该隔膜是可经皮操作，并可通过从外部引入的导管周期性、重复性地向至少一个蓄药器中重新填注流体药剂。在切口愈合后，进入端口的可操作点可以是不可见的，只能通过触摸、超声波或其他医学成像技术探测到。图11展示了药剂释放模块的剖开立体图。图2提供了示例性药剂释放模块20的透视图。
在一些实施例中，蓄药器可附在导管的蓄药器端上再植入，隔膜侧在外，位于操作点上。递送设备的蓄药器可周期性、重复性地填注用于缓解慢性神经疼痛的药剂。
为向药剂释放模块20中填入流体药剂，可将蓄药器或药剂存储腔70经蓄药器进入端口90连接至外部套管，从而将药剂加入蓄药器。在一个实施例中，进入端口90可连连接至注射器，该注射器中填注有药剂，且使用皮下注射枕头。在另一实施例中，套管可移除地附在流体药剂源上。在一些实施例中，在此公开的递送设备的简单构建和操作还有利地避免了更换可能出故障的部件的需要。
当药剂释放模块20填注了流体药剂后，可能需要用盐水冲洗蓄药器。无需从从蓄药器上取下套管末端，可从套管上取下流体药剂源，再连上盐水源（未图示）。可对盐水施用液流压力，以冲洗蓄药器中任何残留药剂。
1）药剂递送模块的尺寸
在一些实施例中，药剂释放模块20具有不超过约32cc的容积，以及不超过约1.2cm的厚度，或不超过30g的重量。应当理解，在其他实施例中，药剂释放模块20的容积不超过约0.2、5、10、15、20、30、40、50、60或70cc。在一些实施例中，药剂释放模块20可具有各种形状，包括椭圆形、圆形（如图11所示）、圆角正方形或圆角矩形形状，如图1所示。在一些实施例中，药剂释放模块20的高度为约61mm，宽度为约48mm，厚度为约11mm。在一些实施例中，蓄药器的容积为100μl到100ml，例如，至少约10μl、或约10μl、或约100μl、或约200μl、或约300μl、或约400μl、或约500μl、或约600μl、或约700μl、或约1000μl、或约2ml、或约3ml、或约4ml、或约5ml、或约10ml、或约15ml、或约20ml、或约25ml、或约30ml、或约40ml、或约50ml、或约60ml、或约70ml、或大于约70ml。
2）药剂递送模块的材料
在一些实施例中，药剂释放模块包括蓄药器，其能承载治疗需要量和浓度的药剂，且必须对药物制剂提供足够的保护，使其免受植入和递送期间来自人体的攻击。相应地，在一些实施例中，药剂释放模块的外部由这样的材料制成，其具有能消除泄漏、破裂、损坏或扭曲等风险的特质，从而防止在使用时的压力下其内容物以不可控的方式排出，即，由于受试者移动而产生的施加在药剂释放模块上的物理力，以及与对DRG给药的药剂关联的蓄药器内产生的压力相关的力。在替代性实施例中，药剂释放模块包括用于保持或内含药剂的其他设备，这些设备必须由这类材料制成，以避免与活性配方药剂发生反应，且优选地是生物相容的（例如，在药剂释放模块的植入处，其与受试者身体或体液是基本非反应的） 。
在此公开了药剂递送设备的药剂释放模块用的蓄药器或药剂存储设备的适用材料的例子。例如，蓄药器材料可包括非反应性聚合物或生物相容的金属或合金。适当的聚合物包括但不限于：丙烯腈聚合物，如丙烯腈 - 丁二烯 - 苯乙烯聚合物以及类似物；卤代聚合物，如聚四氟乙烯、聚氨基甲酸酯、聚三氟氯乙烯、四氟乙烯与六氟丙烯的共聚物；聚乙酸乙烯酯（EVA）、聚酰亚胺；聚砜、聚碳酸酯、聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯 - 丙烯酸类共聚物；聚碳酸酯 - 丙烯腈 - 丁二烯 - 苯乙烯；聚苯乙烯；纤维素聚合物；以及类似物。更多的示例性聚合物在《普通聚合物手册》中有所描述（Scott and Roff, CRC Press, Cleveland Rubber Co., Cleveland, Ohio）。
适于用在药剂释放模块中的金属材料包括不锈钢、钛、铂、钽、金以及其合金；镀金的铁合金、镀铂的钛、不锈钢、钽、金及其合金，以及其他铁合金；钴 - 铬合金；氮化钛??涂层的不锈钢、钛、铂、钽、金以及其合金。
在聚合物基体中使用的示例性材料包括但不限于：生物相容的聚合物，包括生物稳定的聚合物和可生物降解的聚合物。生物稳定的聚合物的例子包括但不限于硅树脂、聚氨基甲酸酯、聚醚型聚氨酯、聚醚聚氨酯脲、聚酰胺、聚缩醛、聚酯、聚 - 氯三氟乙烯、聚四氟乙烯（PTFE或"TEFLON? "）、苯乙烯 - 丁二烯橡胶、聚乙烯、聚丙烯、聚苯醚、聚苯乙烯、聚-α-氯 - 对二甲苯、聚甲基戊烯、聚砜及其他相关的生物稳定的聚合物。示例性可生物降解的聚合物包括但不限于：聚酐，DES反式环（cyclodestrans）、聚乳酸 - 乙醇酸、聚原酸酯、正 - 乙烯醇、聚环氧乙烷/聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙醇酸、聚乳酸及其他相关的生物可吸收聚合物。
在一些实施例中，药剂，例如一种药物制剂，存储在包含金属或金属合金的蓄药器中。特别地，在一些实施例中，蓄药器是由钛或具有60％、通常超过85％的钛的钛合金构成的。在对尺寸要求严格的应用场合、要求高的有效载荷性能和耐久性的应用场合，以及那些制剂对植入点处的人体化学敏感或人体对制剂敏感的应用场合，钛是优选的材料。通常，药剂释放模块用于在室温或更高的温度下存储药剂。
3）受控的药剂释放
适于本发明使用的药剂释放设备可利用任意不同的受控药剂释放模块。总的来说，适于用在本发明各实施例中的药剂释放设备包括蓄药器，用于保持药物制剂，或替代性地，包括可保持药物的基底或矩阵（例如，聚合物、粘合固体等）。适于用在本发明中的受控药剂释放设备可以以选定的或其他模式的量和/或速率，从设备向受试者中所选处提供药剂递送。
任何药剂释放模块都可用在本发明的递送设备中，以完成药剂的递送，即，将药物制剂递送至背根神经节。一般地，药剂释放模块可与药剂递送元件30相连，例如通过导管或引脚，其中，药剂释放模块20的植入点与DRG给药部位之间有距离。
在一些实施例中，适于用在本发明中的药剂释放模块20可利用任何受控药剂释放设备的优点。一般地，适于用在本发明中的药剂释放模块包括用于保持药剂、例如药物制剂的蓄药器，或包括能保持药剂或药物制剂的基底或矩阵（例如聚合物、粘合固体等）。适于用在本发明中的受控药剂释放设备可以以选定的或其他模式的量和/或速率，从药剂释放模块向受试者中所选处提供药剂递送。
在一些实施例中，药剂释放模块是一种基于扩散、侵蚀和/或对流系统的可植入设备，例如渗透泵、可生物降解的植入物、电扩散系统、电渗系统、蒸气压泵、电解泵、泡腾剂泵、压电泵、基于侵蚀的系统、或机电系统。
在一些实施例中，泵利用以下机制工作，所述机制包括但不限于：(i)有源泵送；(ii)无源泵送（例如，扩散），和/或(iii)电泳光药物递送。在一些实施例中，当理想的是电泳光药物递送时，将电线插入递送内腔140，导线用于在内腔中使药剂带电（例如，使其带正电荷或负电荷）时，随着电荷大于受试者体内电荷，带电的药剂被排出内腔，经排出端口40进入靶处、例如背根神经节的附近。适于进行这类电泳光药剂递送（现有技术中也称离子通量或“离子导入”）的药剂包括但不限于：利多卡因、肾上腺素、芬太尼、芬太尼盐酸盐、氯胺酮、地塞米松、氢化可的松，以及肽，包括但不限于肽和蛋白质，如血管紧张素Ⅱ拮抗剂、Antriopeptins、舒缓激肽、以及组织型纤溶酶原激活剂、神经肽Y、神经生长因子（NGF）神经降压素、生长抑素及其类似物如奥曲肽。免疫调节肽和蛋白质，例如三肽囊素、集落刺激因子、环孢素、脑啡肽、干扰素、胞壁酰二肽、胸腺生成素和肿瘤坏死因子（TNF），以及其他生长因子如表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子I＆II（IGF-I＆II）、国米白介素-2（T细胞生长因子）（IL-2）、神经生长因子（NGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）（I型或δ）（TGF）、软骨衍生的生长因子、集落刺激因子（CSFs）、血管内皮细胞生长因子（ECGFs）、促红细胞生成素、眼源性生长因子（EDGF）、成纤维细胞衍生的生长因子（FDGF）、成纤维细胞生长因子（FGFs的）、胶质细胞生长因子（GGF）、骨肉瘤衍生的生长因子（ODGF）、胸腺素以及转化生长因子（II型或β）（TGF），如专利5494679和6730667中所公开的，在此通过引用并入其全部内容。
药剂从药剂释放模块中释放，通常是药剂的受控释放，且可通过各种任意方式完成，例如，将药剂掺入到聚合物中，所述聚合物使药剂从聚合物中大致受控地扩散；将药剂掺入到可生物降解的聚合物中，使药物从渗透驱动的的设备中扩散，等。在一些实施例中，可经过药剂递送元件（例如，药剂递送内腔），利用毛细管作用向靶背根神经节给药部位递送药剂，例如，借助来自药剂释放的压力、通过经设备和/或机构的扩散、电扩散或电渗。同样，可带来释放的刺激的例子包括pH值、酶、光、磁场、温度、超声波、渗透和最新的MEMS和NEMS电子控制。
在一些实施例中，药剂递送设备适于包括用于DRG电刺激的引脚、可经药剂递送元件递送的药剂，所述药剂递送元件例如经离子导入的药剂递送内腔，如Current Drug Delivery（Dixit et al., 2007; 4; 1-10）中所公开的，在此以引用的方式并入其全部内容。
在一些实施例中，适于用在本发明公开的递送设备中的药剂释放模块可基于任何种操作模式。例如，药剂释放模块可基于扩散系统、对流系统或侵蚀系统（例如，基于侵蚀的系统）。例如，药剂递送模块可以是渗透泵、电渗泵、蒸气压泵或渗透破裂矩阵，例如，将药剂加入聚合物中，聚合物提供药剂释放，例如，伴随着药物浸渍聚合物材料的降解的药物制剂（例如可生物降解的药物浸渍的聚合物材料）。在其他实施例中，药剂释放模块可基于电扩散系统，使用电解泵、泡腾泵、压电泵、水解系统等，控制药剂向相连递送内腔的释放，以向DRG递送。
可用在本发明公开的药剂递送设备中的药剂释放模块可包括机械和/或机电灌输泵。在一些实施例中，在此公开的递送系统包括药剂释放模块，该药剂释放模块包括任何可再次填注的非交换式泵系统。在一些情形中，泵和其他对流系统由于通常随时间变化而具有更一致的受控释放行为，因此其是优选的。在一些情形中，渗透泵尤其是优选的，这是因为其具有更一致的受控释放行为和相对小的尺寸。
在一些实施例中，用在本发明公开的药剂递送设备中的药剂释放模块是渗透驱动设备。渗透驱动药剂释放系统是那些可以以下列范围速率释放药剂或药物的系统：从约0.01μg/每小时到约200μg/每小时，并可以这样的容积比进行递送：从约0.01μl/每天到100μl/每天（即，从约0.0004μl/每小时到约4μl/每小时），优选地从约0.04μl/每天到约101μl/每天，通常从约0.2μl/每天到约5μl/每天，典型地从约0.5μl/每天到约1μl/每天。
使用脉冲发生器110和药剂释放模块20的联合神经刺激以及向DRG给药，其附加细节通常泵60、蓄药器70与脉冲发生器110的组合，然而，应当清楚，用于使药剂移出蓄药器70、移入DRG的泵80，以及连接诶之电极40的脉冲发生器110可以是两个以协作方式操作的分离部件。泵和蓄药器可以是适用于对要递送的特定药剂进行受控递送的任何种类。适当的泵包括任何适于整体植入受试者、并适于递送疼痛管理制剂或其他药剂的设备。总体地，泵和蓄药器通过可操作连接的泵的作用，使药剂从蓄药器（蓄药器由泵的外壳形成或是与泵相连的单独容器）中移出，所述泵例如渗透泵、蒸气压泵、电解泵、泡腾剂泵、压电泵或机电泵系统。
本发明还提供了使用在此公开的递送设备的方法，所述递送设备用于为各种症状提供长期缓解，包括受试者的慢性疼痛，所述受试者例如人体。长期治疗，例如疼痛缓解，可通过周期性、重复性地用适当的药物制剂或药剂再次填注药剂释放模块的蓄药腔来实现。在整个使用期间，例如从1天到患者的寿命终结，递送设备可保持在患者体内的完全闭合。在此公开的递送设备的理想使用时长可从约一星期到约50年，更适当的例子是从约1年到约25年。
c. 作为靶的DRG
背根神经节（dorsal root ganglion , DRG）是脊髓神经结构，该结构部分包含初级感觉神经元。初级感觉神经元是相当独特的，其是双极性或准单极性细胞。每个感觉神经元包括细胞体（胞体）和两个轴突，一个轴突承载从外围向从胞体的感觉信息，另一个轴突承载从胞体到脊髓的感觉信息。胞体本身位于背根神经节内，轴突从其中延伸出，例如通过背根线进入脊髓，而感觉纤维轴突延伸至外围靶，例如，皮肤。
无意受理论所束缚的是，在慢性疼痛症状中，背根神经节中专用于传导疼痛的神经元是过度致敏的，这是由于膜生理学的改变所致（在受体和离子通道中被诱致），中枢神经终端及外周神经终端处的灵敏度和激活（分别称为中枢致敏和外周致敏）。这种过度致敏的结果是，神经元以放大的方式响应典型的伤害性或非伤害性输入，从而导致对给定输入，产生比常规预期的更大的疼痛感觉。这种现象称为痛觉过敏。导致产生背根神经节中这种疼痛神经元兴奋性增强的原因是，各种钠通道（NaV）亚型以及初级感觉神经元中的其他离子通道表达的增多。
钠通道（NaV）是膜整合蛋白，其参与跨神经元中半透膜的钠离子传输。这些通道形成通道“族”，其中有数种不同亚型的钠通道。钠通道本质上为神经元提供基本的兴奋性。其允许钠离子从细胞外空间递送至细胞内空间，从而产生膜去极化和动作电位。钠通道是神经信号转导和冲动中的关键因素。钠通道与慢性疼痛的发展和维持有关。由于钠离子通道是神经细胞膜兴奋性的主要推动力，因此，其表达的增加和通道动力学的改变能显著促进细胞功能的病理生理改变，并最终促进慢性疼痛症状。
因此，局部麻醉剂主要通过阻滞钠通道来发挥作用，钠通道的阻滞能够有效地阻滞疼痛传导。目前以各种方法使用这些麻醉剂，包括局部浸润、硬膜外麻醉、区域麻醉，也可以作为诊断性神经阻滞。急性钠通道阻滞可用于诊断程序，而钠通道阻滞剂的慢性给药由于效率低下和潜在的副作用，在治疗慢性疼痛时是有限的。
相应地，本发明在允许直接递送药剂方面是有优势的，例如，直接向靶脊柱解剖结构、如背根神经节递送镇痛剂，以局部化方式使镇痛剂产生作用，从而消除了不想要的非专门性作用，提高了效率。药剂的直接递送可用于将背根神经节中的初级感觉神经元的胞体（例如，细胞体）作为靶，因为胞体是伤害性疼痛和神经性疼痛综合征期间发生的病理生理改变的首要位置。一些实施例中，向靶脊柱解剖结构、如背根神经节递送药剂，可作用于细胞膜和整合膜、细胞核和核内结构、核糖体、线粒体、T联结以及从单极性细胞发出的的外周和中枢轴突。
在一些实施例中，本发明可用于向靠近靶脊柱解剖结构的非神经元细胞递送药剂，例如，神经胶质细胞（如卫星细胞）和星形胶质细胞以及其他非神经支持细胞，和/或背根神经节内的炎性细胞或感觉神经元内的细胞体。
当想要的是药剂递送与神经刺激的组合时，递送元件30（包括由内腔）还包括引脚。引脚包括至少一个电极50，其中该至少一个电极50位于理想脊柱解剖结构上、其内或附近，所述理想脊柱解剖结构例如背根神经节（DRG），激活步骤是通过使可编程电信号与电极相耦合来进行的。在一个实施例中，提供给靶解剖结构、例如神经节的刺激能量的量足以选择性刺激靶解剖结构、例如背根神经节。在这类实施例中，提供的刺激能量仅刺激靶背根神经节内的神经组织，而超出背根神经节之外的刺激能量的水平低于足以刺激、调节或影响附近神经组织的水平。
在一个将电极植入以背根神经节（DRG）为靶组织的例子中，可将刺激水平选择为优先激活有髓鞘的大直径纤维和/或胞体（如Ab和Aa纤维），而不是无髓鞘的小直径纤维（如c-纤维）的水平。在另外的实施例中，用于激活电极、以刺激神经的能量保持在低于对神经组织造成消融、病变或以其他方式的损伤的能量等级。例如，在射频经皮部分根切断术中，将电极置于背根神经节中并激活，直到形成热切口（thermolesion）（即，电极末端温度为约67°C），导致相应皮区的局部时序性感觉丧失。在一个实施例中，施加到背根神经节的刺激能量的水平保持在低于热消融术、射频消融或其他切断术操作中使用的能量等级。
当流经组织的电流达到阈值时，组织刺激被介导，这导致这一电流流经的细胞去极化。施加电压时产生电流，例如，在具有特定表面区域的两个电极之间。刺激电极紧邻处的电流密度是一个重要的参数。例如，流经1 mm2面积的1 mA电流在其紧邻处具有与流经10 mm2面积的10mA电流相同的电流密度，即1 mA/mm2。在该例中，接近电极表面的细胞，其刺激密度相同。不同的是，较大的电极能刺激更多量的细胞，而较小的电极能刺激与其表面积成正比的较少量细胞。
在许多情形下，优选的效果是刺激或可逆地阻滞神经组织。使用的术语“阻滞”（block）或“封锁”（blockade）在本申请中是指中断、调节和抑制神经冲动传导。异常调节可能会导致路径中的激发或路径抑制的丧失，其最后结果是增强的感知或响应。治疗措施可以是阻滞信号的传导，或刺激抑制性反馈。电刺激允许对靶神经结构进行这种刺激，并且同等重要地，防止神经系统的整体破坏。此外，可以调整电刺激参数，以使益处最大化，副作用最小化。
在一些实施例中，神经调节系统1000包括脉冲发生器110，其以可编程模式提供刺激能量，适于使用小面积、高阻抗的微电极直接刺激神经组织。所提供的刺激水平选择为优先刺激C纤维上的Ab和Aa纤维。本发明的实施例中使用的刺激能量等级利用了低于常规的非直接、非针对刺激系统的刺激能量等级，这是因为电极50有利地放置在背根神经节（DRG）上、其内或其周围。无意于被理论所束缚的是，通过本发明的电刺激方法刺激更快传导的Ab和Aa纤维，可能会从刺激纤维在背根与脊髓线联结处释放阿片类物质。这一释放提升了联结处的响应阈值（联结处阈值升高）。较慢且较晚到达的C-纤维的动作电位信号保持在升高的联结处阈值之下，且未被发现。
相应地，本发明的一些实施例提供了对脊髓、外周神经系统和/或一个或更多背根神经节的选择性电刺激。如在一个实施例中使用的，选择性电刺激意味着该刺激基本只对一个神经根神经节进行神经调节或神经刺激。在一个实施例中，背根神经节的选择性刺激使运动神经未受刺激或未受调节。此外，在其他实施例中，选择性刺激也可意味着在神经鞘内，与c-无髓神经纤维相比，A-髓神经纤维是被优先刺激或神经调节的。因此，本发明的实施例有利地利用了一个事实，即A-纤维比c-纤维更快速地传导神经冲动。本发明的一些实施例适于提供比c-纤维更优先刺激A-纤维的刺激水平。
在一些实施例中，脉冲发生器110提供的刺激能量低于用于Ab纤维募集的能量阈值水平。在其他实施例中，脉冲发生器提供的刺激能量低于用于Ab纤维细胞募集的能量阈值水平。在其他实施例中，脉冲发生器提供的刺激能量高于用于Ad纤维细胞体募集的能量阈值水平。在其他实施例中，脉冲发生器提供的刺激能量高于用于C纤维细胞体募集的能量阈值水平。在一些实施例中，脉冲发生器提供的刺激能量高于用于小髓神经纤维细胞体募集的能量阈值水平。并且，在一些实施例中，脉冲发生器提供的刺激能量高于用于无髓神经纤维细胞体募集的能量阈值水平。
在一些实施例中，电刺激信号的电流幅度小于或等于约10mA。在一些实施例中，电刺激信号的电流振幅在10-100mA之间，或约100-200mA之间，或约200-300mA之间，或约300-500mA之间，或约500-800mA之间，或约800-1000mA，或超过1000mA。在某些情况下，所述至少一个电极中的至少一个电极具有的平均表面积为小于或等于约6 mm2。可选地，所述平均电极表面积小于或等于约4 mm2。
在一些实施例中，电刺激信号中，有电流幅值小于100μA的刺激信号。通常，靶脊髓神经组织包括背根神经节。
在一些实施例中，脉冲发生器110提供的刺激信号具有小于约每脉冲100 nJ的能量。在一些实施例中，刺激信号具有小于约每脉冲50 nJ的能量。替代性地，该刺激信号可具有约12-24nJ的能量，或小于约每脉冲10 nJ。通常情况下，至少一部分靶背根包括一个背根神经节。
同样地，在一些实施例中，所述至少一个信号的参数包括脉冲宽度，且脉冲宽度小于500ms。在一些实施例中，脉冲发生器110提供的刺激信号具有可调节的电流幅度，可增大50mA或50mA以下。
由于患者解剖结构组织、疼痛属性、疼痛感知和引脚的位置等各不相同，信号的参数集可能会因患者和引脚而不同。信号参数包括电压、电流幅度、脉冲宽度和重复频率、脉冲波形的形状等。在本发明的刺激系统的一些实施例中，所提供的电压在约0-7伏范围内。在一些实施例中，提供的电流幅值小于约4mA，尤其为约0.5-2mA，更尤其为约0.5-1.0 mA、0.1-1.0 mA或0.01-1.0 mA范围内。另外，在一些实施例中，提供的脉冲宽度小于约2000ms，尤其小于约1000ms，更尤其地为小于约500ms或为10-120ms。此外，在一些实施例中，重复率的范围为约2-120 Hz、高达200 Hz或高达30,000 Hz，或超过30000 Hz。
通常，调整刺激参数，直到达到满意的临床效果。因此，对于靠近每个患者任意给定背根神经节处的任意给定引脚，存在有背根神经节刺激阈值与腹根刺激阈值之间的一套刺激参数值组合。一般在围手术期和/或手术后确定可用来成功地治疗患者的特定组合或可能组合，且所述组合取决于多种因素，例如电极的位置，受试者经受的疼痛的属性和严重程度、其中一个因素是导管的放置。所需的电极与背根神经节距离越近，则刺激背根神经节所需的能量越小。其他因素包括电极选择、患者的解剖结构、正在接受治疗的疼痛的属性和患者对疼痛的心理认知等。随着时间的推移，对于任意给定的引脚，用于治疗患者的参数值可能改变，这是由于引脚位置的变化、阻抗的变化或其他生理或心理变化导致的。在任何情况下，参数值组比与传统的刺激系统低得多，传统刺激系统需要至少高一个数量级的能量递送来治疗病人的疼痛症状。
考虑到参数值的范围较低，控制的粒度也比传统刺激系统的小。例如，传统刺激系统中的电流通常是可调的，其增量为0.1 mA。在本发明的一些实施例中，这一增量比可用于治疗患者的整个电流幅值范围要大。因此，需要较小的增量来通过信号参数值进行循环，以确定治疗症状的适当值的组合。在一些实施例中，本发明的系统提供分辨率为约25mA的控制电流幅值，特别当使用低于例如2mA的电流幅值时；然而应当理解，也可以使用较小的增量，例如约10mA、5mA或1mA。在其他实施例中，提供分辨率约50mA的电流幅值控制，尤其当使用例如为2mA或更大的电流振幅时。应当理解，分辨率的这种改变可出现在其他级别，例如1mA。同样地，传统刺激系统中的电压通常是可调的，增量为100 mV。与此相反，本发明的一些实施例提供了分辨率为50mV的电压控制。同样地，本发明的一些实施例提供了分辨率为10ms的脉冲宽度控制。因此，应当理解，本发明提供了一种由于低范围参数值所致的高粒度刺激参数控制。
应当清楚，在一些情形中，使用本发明的刺激系统，即使是低等级能量，也能用来成功地治疗患者。引脚的位置越靠近靶背根神经节，则选择性刺激靶背根神经节所需的能量等级越低。因此，信号参数值可以低于那些具有相应的更高粒度控制的信号参数值。
能量的这种减少除带来其他好处外，还可以使电极的尺寸变小。在一些实施例中，平均电极表面积是约1-6 mm2，特别是约2-4 mm2，更具体地是3.93 mm2，而传统的脊髓刺激器通常具有更大的平均电极表面积，例如对于一些引脚为7.5 mm2，或对于传统的桨状引脚为12.7 mm2。同样地，在一些实施例中，平均电极长度为1.25mm，而传统的脊髓刺激电极通常具有的平均长度为3 mm。电极尺寸的这种减小允许电极更靠近背根神经节的周边，并允许药剂释放模块20的脉冲发生器110具有不同的控制和性能参数，以提供对靶神经组织、特别是背根神经节的直接的、有选择性的刺激。此外，在一些实施例中，对一个或多个电极与电极的整体尺寸以及电极的间距进行选择，以匹配或近似匹配刺激靶的整体尺寸或大小。
通过直接刺激症状相关的靶解剖结构，可实现对症状的有效治疗，同时最大限度地减少或排除对其他解剖结构的不希望的刺激。当症状限于单一皮区或主要影响影响单一皮区时，本发明允许对皮区内的单一皮区或区域进行刺激（也称为子皮区刺激）。
在本发明的一方面中，提供了用于治疗脊髓神经组织相关症状的方法，其中，所述治疗基本用在单一皮区内。在一些实施例中，该方法包括放置具有至少一个电极的引脚，以使所述至少一个电极中的至少一个电极靠近硬膜外腔内的脊髓神经组织，并对所述至少一个电极中的至少一个电极供电，从而刺激脊髓神经组织，产生单一皮区内的治疗效果，同时保持该单一皮区外部的身体区域基本上不受影响。在一些实施例中，对所述至少一个电极供电包括对该至少一个电极中的至少一个供电，以刺激脊髓神经组织，产生单一皮区内的身体区域的治疗作用，同时保持特定身体区域以外的身体区域基本上不受影响。通常情况下，脊髓神经组织包括背根神经节，治疗效果包括感觉异常。在一些实施例中，特定身体区域包括足部。
在本发明的另一个方面中，提供了用于治疗患者症状的方法，其中所述症状与一部分背根神经节相关，且基本不与其他部分背根神经节相关。在一些实施例中，所述方法包括：放置具有至少一个电极的引脚，使所述至少一个电极中的至少一个电极位于一背根神经节附近，还对所述至少一个电极中的至少一个电极提供刺激信号，从而以一种影响症状、但同时基本不刺激其他部分的方式来刺激该部分背根神经节。在一些实施例中，所述症状包括疼痛。在这类实施方式中，影响症状可包括缓解疼痛，而不造成可察觉的运动响应。
在一些实施例中，症状在位于皮区内的位置处被患者感知，而背根神经节的其他部分与皮区内其他位置相关。在一些实施例中，刺激信号可具有小于或等于约4 mA的电流幅值。可选地，刺激信号可具有小于或等于1 mA的电流幅值。通常，放置引脚包括使用硬膜外途径来推进引脚，当然并不限于这种方法。
在本发明的另一方面，提供了用于提供子皮区刺激的方法，该方法包括放置具有至少一个电极的引脚，以使所述至少一个电极中的至少一个电极位于皮区内的背根神经附近，还对所述至少一个电极的至少一个电极提供刺激信号，以影响皮区的子皮区区域的症状的方式来刺激背根神经节。
在本发明的另一方面，提供了一种用于刺激一部分背根神经节的系统，其中，该部分背根神经节与皮区内的特定区域内相关。在一些实施例中，所述系统包括具有至少一个电极的引脚，其中，所述引脚如此放置，以使得至少一个电极中的至少一个电极能刺激该部分背根神经节，还包括可连接至引脚的脉冲发生器，其中所述脉冲发生器向所述至少一个电极中的、刺激该部分背根神经节的至少一个电极提供刺激信号，以使皮区的特定区域内产生效果。
在一些实施例中，所述至少一个电极中的至少一个电极与刺激信号的组合形成了电场，该电场具有这样的形状，以允许对部分背根神经节进行刺激，同时基本排除了其他部分的背根神经节。在一些实施例中，所述至少一个电极中的至少一个电极包括两个隔开分布的电极，近端中心到每个电极中心的距离是0.25英寸。在一些实施例中，刺激信号具有小于或等于约4mA的电流幅值。可选地，刺激信号可具有小于或等于1mA的电流振幅。在一些实施例中，刺激信号具有小于约每脉冲100 nJ的能量。
在一些实施例中，脉冲发生器110提供能调节背根神经节内的神经胶质细胞的等级的刺激能量。例如，在一些实施例中，脉冲发生器提供能调节背根神经节内卫星细胞的等级的刺激能量。在其他实施例中，脉冲发生器提供能调节背根神经节内的雪旺氏细胞（Schwann cell）的等级的刺激能量。
在一些实施例中，脉冲发生器提供刺激能量，该刺激能量的等级能使背根神经节相关的至少一个血管释放药剂、或发出影响背根神经节内的神经元或胶质细胞的细胞信号。
 “刺激”信号表示任何各种各样的刺激模式和刺激程度。“刺激”信号可以是连续地或间歇地施加的振荡电信号。并且，如果将电极直接植入一个以上的神经节内或其附近，则振荡电信号可被施加到一个电极而不是另一个，反之亦然。可调节刺激极、脉冲宽度、幅度、刺激的频率以及其他可控电气和信号系数，以获得所需的调节或刺激结果。
施加振荡电信号，刺激了电极115所放置区域的神经链。这种刺激可以增强或减弱神经活动。随后调节该振荡电信号的频率，直到由接受治疗的生理障碍所体现的症状已被证实得到了缓解。可利用患者反馈、传感器或其他生理参数或指征来完成该步骤。一旦确定，则该频率将被认为是理想频率。一旦确定了理想频率，则通过将该频率存储在控制器中，来使振荡电信号保持在这个理想频率。
在一个特定的例子中，振荡电信号在约0.5V到约20V之间的电压下操作。更优选地，振荡电信号在约1 V到约30 V或甚至40 V之间的电压下操作。对于微刺激，优选地在1 V到20 V范围内进行刺激，所述范围取决于一些因素，如电极的表面积。优选地，电信号源在约10Hz到约10,000Hz范围内的频率下操作。更优选地，电信号源在约30Hz到约500Hz范围内的频率下操作。优选地，振荡电信号的脉冲宽度为约25微秒到约500微秒之间。更优选地，振荡电信号的脉冲宽度约50微秒到约300微秒之间。
可以以多种不同方式提供振荡电信号的施加，包括但不限于：（1）一个单极刺激电极和一个大面积非刺激电极返回电极；（2）数个单极刺激电极和一个单件的大面积非刺激返回电极；（3）一对紧密隔开的双极性电极；以及（4）数个紧密隔开的双极性电极。其他配置也是可能的。例如，本发明的刺激电极可与另一非刺激电极 - 返回电极 联合使用，或者，一部分刺激系统可被适配和/或配置，以提供返回电极的功能。刺激系统的可适配和/或配置以提供返回电极功能的部分包括但不限于电池外壳或脉冲发生器壳体。
应当理解，本发明的实施例可刺激特定的皮区分布，以探测哪一个电极或电极组合（包括药剂涂覆电极或给药电极）置于最佳位置，或一个或多个特定的疼痛区域最密切相关。因此，根据本发明一个实施例的刺激系统可以对特定覆盖区域或特定类型的疼痛进行“微调”。从这种检测中获取的结果可用在针对特定患者以及针对特定类型的疼痛的一种或多种刺激或治疗方案中（即，在存在有治疗剂或与治疗剂同时使用时的一系列刺激，所述治疗剂来自于涂覆电极）。可将这些疼痛治疗方案的程序输入适当的电子控制器或计算机控制器系统（如下所述），以存储治疗程序、控制并监控系统部件按照理想的治疗方案来执行刺激疗法。
也可使用若干其他可用的药理阻滞剂或其他治疗剂，来获得电气和药理调节的协同作用，其中使用各种给药途径，对神经根神经节、背根神经节、脊髓或外周神经系统进行特定的直接刺激。所述药理阻滞剂包括例如钠离子通道阻滞剂、钙例子通道阻滞剂、NMDA受体阻滞剂和阿片镇痛药。如图12A到16所示，刺激与药剂递送电极组合，产生数种影响，包括但不限于：（i）药剂与电刺激的协同作用；（ⅱ）靶背根神经节细胞体对药剂的选择性增加；（ⅲ）递送至背根神经节的靶激活，以及（ⅳ）药剂对递送的靶背根神经节细胞体的差分增强。例如，对于（ⅳ），由于c-纤维的活化电视降低了，因此，优先刺激较大直径的A-纤维，或者，A-纤维的响应仍保持在激活阈值以上。
本发明的实施例还提供了许多有利的疗法组合。例如，可以以这样的方式提供在背根神经节内产生作用或影响背根神经节内反应的药理学药剂：其可减少电极50所提供的刺激的量，但仍然实现临床显著效果。替代性地，可以以这样的方式提供在背根神经节内产生作用或影响背根神经节内反应的药理学药剂：与无药理学药剂时的相同刺激相比，所提供的刺激的药效增大了。在一个具体实施例中，药理学药剂是通道阻滞剂，在引入其后，有效地阻滞了c纤维受体，从而可以使用在无通道阻滞剂时使用的高水平的刺激。在一些实施例中，可在刺激前先释放药剂。在其他实施例中，可在刺激时或刺激后释放药剂，或二者联合使用。例如，提供了一种疗法，其中单独引入药剂，单独提供刺激，在有药剂存在时提供刺激，或在引入药剂后一定时间间隔中提供药剂，且以这样的方式给药：使药剂具备足够时间，以在刺激模式施用前先产生理想的药理学作用。
本发明的刺激系统和方法的实施例允许使用背根神经节递送药剂联合电刺激，对C纤维和Ab-纤维阈值进行微调。药理学药剂的例子包括但不限于：钠离子通道阻滞剂、苯妥英钠、卡马西平、利多卡因GDNF、阿片类药物、维柯丁，Ultram和吗啡。
2. 药剂递送工具和方法
药剂可通过其自身或通过另一个药剂或药剂递送工具或方法递送至靶组织，例如背根神经节。示例性药剂递送工具和方法包括纳米颗粒、微胶粒、树枝状聚合物、脂质体、雾、微滴、气溶胶、雾化、凝胶剂、人工DNA纳米结构和生物载体等。本文将描述其中至少一些。
在一些实施例中，药剂递送工具包括可生物降解聚合物，药剂供给耗尽后，无需进行后续手术移除。在一些是实施例中，使用了脂肪族聚酯，如聚（乳酸）、聚（乙醇酸）、聚（丙交酯 - 共 - 乙交酯）、聚（癸内酯）、聚ε-己内酯。还是用了各种其他聚合物，如由聚（D，L-丙交酯） - 嵌段 - 聚（乙二醇） - 嵌段 - 聚（DL-丙交酯）构成的三嵌段聚合物系统，以及低分子量的聚（D，L-丙交酯）和聚（ε-己内酯）的共混物。这些聚合物主要用于可注射的原位制剂。丙交酯/乙交酯聚合物作为用于生物活性剂受控释放的赋形剂的可行性已得到了良好证实。这些材料已用于广泛的动物和人体试验，而无任何有害副作用的证据。当在GMP条件下从纯化单体中进行恰当制备时，没有证据表明聚合物在植入后会导致炎症反应或其他不良影响。
图12展示了药剂递送的例子，或与递送元件30一起使用的含药剂的递送工具。递送元件30展示为沿硬脊膜外腔E内的脊髓S推进至适当的脊髓度，并推进以至少部分穿过椎弓根PD之的孔。在该例中，递送元件30包括具有排出端口40的导管。递送元件30的位置使得排出端口40靠近靶背根神经节。药剂或含药剂的递送工具经一个或多个和排出端口40推入硬脊膜外腔内。应当理解，在一些实施例中，药剂和/或含药剂的递送工具渗入、渗透或弥漫着硬脑膜层D和背根神经节，从而送至背根神经节内。还应当理解，可处于其他目的将药剂递送至靠近背根神经节的硬脊膜外腔，以影响神经刺激，如后面的章节中将讨论的。还应当理解，药剂递送元件30可从脊柱外接近背根神经节，例如通过外椎间孔方式，其中将递送元件30朝着脊柱S推进至孔中。
在一些实施例中，递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂，可以以载体颗粒的形式递送，其中所述载体颗粒包括药剂。在此公开的载体颗粒包括任何用于根据在此公开的方法传输药剂的载体颗粒。在一些实施例中，载体颗粒包括胶态分散系统，包括但不限于：高分子复合物、纳米胶囊、微球、珠粒和脂质基系统，包括水包油型乳剂、胶束、混合微胶粒、脂质体和未知结构的脂质:寡核苷酸复合物。在一些实施例中，载体颗粒是脂质体、树枝状聚合物、纳米晶体、量子点、纳米壳或纳米棒或类似结构。
在一些实施例中，作为递送工具、将理想药剂递送至靶脊柱解剖结构的载体颗粒包括但不限于：脂质微颗粒或纳米脂质颗粒，例如，脂质体、球体、胶束或纳米颗粒。在一些实施例中，载体颗粒为“unilammar”，（意为包括多于一层或多层的载体颗粒）。在一些实施例中，载体颗粒包括胶体分散系统，其包括但不限于：高分子复合物、纳米胶囊、微球、珠粒和脂质基系统，包括水包油型乳剂、胶束、混合胶束、脂质体和未知结构的脂质:寡核苷酸复合物。其他载体颗粒为细胞摄取或膜中断根，例如多胺，如亚精胺或精胺或聚赖氨酸；脂体和亲油基；多粘菌素或多粘菌素衍生肽；杆菌肽；膜成孔肽；离子载体；鱼精蛋白；氨基糖苷类；多烯等。其他可能有用的官能团包括嵌入剂；自由基发生剂；烷基化剂；可检测标记；螯合剂或类似物。
在此使用的术语“载体颗粒”是指具有与体内的药剂相关联或携带（或传输）体内药剂的任何实体。如一些实施例中所谈论的，载体颗粒可同时携带不溶性和可溶性药剂。在替代性实施例中，载体颗粒可携带不溶性或可溶性药剂。载体颗粒可以是脂质颗粒，例如但不限于脂质体或蛋白质或肽载体颗粒。载体颗粒包括但不限于脂质体或聚合物的纳米粒子，如脂质体、蛋白质和非蛋白聚合物。载体颗粒可以根据以下进行选择：（i）其传输所选药剂的能力，以及（ii）其与在此所公开的胰岛靶向分子相关联的能力。
在此使用的术语“纳米颗粒”是指尺寸以纳米计的微观颗粒。载体颗粒可以是纳米颗粒。
在一些实施例中，如在此公开的，载体颗粒可以是聚合物。可用作载体颗粒的可溶性非蛋白聚合物包括但不限于：聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、 polyhydroxypropylrnethacrylamidephenol 、 聚羟基polyhydroxyethylaspartamidephenol或palitoyl残基取代的polyethyleneoxidepolylysine。另外，治疗剂可被耦合到用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物类，例如，聚乳酸、己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、polydihydropyrans、以及氰基的交联或两亲的嵌段共聚物。也可将治疗剂固定至硬质聚合物和其他结构中，例如富勒烯或Buckeyballs。
在这样的实施例中，几乎任何药剂或药物都可通过冷冻干燥以及与悬浮在水溶液中的药剂进行重构来封装在载体中。例如，如在此所公开的，两亲性聚（D，L-丙交酯 - 共乙交酯） - 嵌段 - 聚（乙二醇）（PLGA-β-PEG-COOH）共聚物允许自发地自组装成水溶液中的纳米颗粒。相应地，如果该水溶液包括要递送至靶脊柱解剖结构特定类型的细胞，例如背根神经节、背根神经或DREZ靶向分子，其中药剂可以自组装方式自动封装在载体颗粒纳米颗粒中。这类自组装的两亲性聚（D，L-丙交酯 - 共乙交酯） - 嵌段 - 聚（乙二醇）（PLGA-β-PEG-COOH）共聚物是具有优点的，因为其使得载体颗粒封装药剂的大规模生产得以优化和简化。
因此，在一些实施例中，聚合物载体颗粒是共聚物，例如但并不限于PLGA-PEG共聚物，例如但不限于[PLGA-β-PEG-COOH]n。在一些实施例中，其中嵌段共聚物[PLGA-β-PEG-COOH] n，可具有各种PLGA与PEG的共混组合物，例如以不同的比率，如（75:25，50:50等，反之亦然），且在一些实施例中可以是或包括其他可生物降解的聚合物，如聚己内酯、聚乳酸和聚乙交酯。
在此使用的术语“聚合物”是指通过共价键连接的两个或多个相同或不同的亚单位的线性链。肽是可由相同或不同的由肽键连接的氨基酸亚基构成的聚合物的例子。A-共聚物是一种重复单位形式的不同的非相同性亚基的链。
在一些实施例中，可用在本发明公开的组合物和方法中的共聚物是一种人工合成的生物相容且可生物降解的共聚物，例如但不限于以下中任意一个或组合：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚（丙三醇癸二酸酯）、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧六环酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚二氢吡喃、聚磷腈、聚羟丁酸、聚羟基戊酸、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚（苹果酸）、聚（丙烯酸）、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯。
在一些实施例中，可用作如本发明公开的用于递送药剂的载体颗粒的共聚物是一种人工合成的生物相容且不可降解的共聚物，例如但不限于以下中任意一个或其组合：聚乙二醇、聚丙二醇、嵌段共聚物（泊洛沙姆407，188，127，68）、聚（乙烯亚胺）、聚丁烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚酰胺、尼龙、聚碳酸酯、聚硫化物、聚砜、聚丙烯腈、聚乙酸乙烯酯、乙酸丁酸纤维素、硝酸纤维素。
在一些实施例中，可用在如本发明公开的组合物和方法中的共聚物是一种可生物降解的天然聚合物，例如但不限限于以下中任意一个或其组合：几丁质、脱乙酰壳多糖、弹性蛋白、明胶、胶原蛋白、丝、藻酸盐、纤维素、聚核酸、聚（氨基酸）、透明质酸、肝素、琼脂糖、支链淀粉。
在一些实施例中，可用在如本发明公开的组合物和方法中的共聚物可以是可生物降解的/生物相容的/天然聚合物的组合。
在一些实施例中，纳米颗粒可包括第一层，其可包括能协助抗冻、在流通中的半衰期长或二者兼有的药剂（聚乙二醇、透明质酸等）。载体颗粒包括至少一种不溶性药剂和/或至少一种水溶性药剂。在一些实施例中，载体颗粒还可结合至用于使载体颗粒专门针对脊柱解剖结构某特定位置的药剂中，所述脊柱解剖结构例如是背根神经节或背根神经节中的特定细胞类型，如c-纤维细胞体。因此，载体颗粒可包括靶向分子，该分子可以结合到（或具有特异性亲和性）特定细胞类型所表达的细胞表面标志物中，例如但不限于背根神经节中的C纤维细胞体。结合至（例如，具有特异性亲和性的）靶向细胞（例如背根神经节中的c-纤维细胞体）上表达的细胞表面的这类靶向分子可以是但不限于肽、抗体或核酸适体，或其修正版本。
在另一个实施例中，载体颗粒是基于环糊精的纳米颗粒。聚阳离子制纳米颗粒已用于到大脑的药剂递送，且用于对任何药剂进行递送，例如但不限于siRNA。已开发了用于体内靶向基因递送的基于环糊精的独特纳米技术。这种递送系统由两部分组成。第一部分是生物无毒的含环糊精的聚阳离子（CDP）。聚阳离子与siRNA自组装，形成直径约50纳米的胶体粒子，并保护Si/ shRNA免受体液降解。此外，聚阳离子设计为在其末端含有咪唑基，以协助核酸的细胞内转运和释放。聚阳离子还能与第二部分相组装。第二部分是金刚烷封端的聚乙烯乙二醇（PEG）改性剂，以稳定颗粒，从而尽量减少与等离子体的相互作用，并增强到靶向神经细胞（例如背根神经节细胞）上的细胞表面靶向标记物的附着。因此，该递送系统的优点是：1）聚阳离子保护siRNA免于降解，因此，核酸的化学改性是不必要的；2）胶体颗粒不聚集，且在生物体液中的寿命延长，这是由于与聚乙烯乙二醇的表面修饰，该表面修饰经终端金刚烷与环糊精之间包合络合形成物而发生；3）细胞特异性靶向递送是可能的，这是由于一些聚乙烯乙二醇链可包含至少一个或多个靶向分子；4）其不会诱发免疫反应；以及5）体内递送不产生干扰素反应，即便使用的是在与脂质一起体内递送时会产生已知免疫刺激的siRNA。
美国专利申请20040241248中公开的糖胺聚糖载体颗粒和WO06/017195中公开的糖蛋白载体颗粒在本发明的方法中是有用的，其全部内容在此通过引用的方式并入本文中。类似地天然存在的聚合物类型载体对于本发明的方法也是有用的。
在一些实施例中，载体颗粒可以涂有第二层，该第二层含有靶向分子。特别地，在一些实施例中，载体颗粒依据其通过结合到至少一个靶向分子而可改性的能力来选择，所述至少一个靶向分子可结合（或具有特异性）至特定靶向细胞，例如，特定类型的神经细胞或背根神经节细胞，例如背根神经节中的c-纤维细胞体。载体颗粒根据以下来选择：（i）其运输选择剂的能力和/或（ii）其与如在此公开的靶向部分相关联的能力。在一些实施例中，每个载体颗粒可包括至少一个、或至少约2个、或至少约3个、或约4到5个、或约5到10个、或者约50到100个、或约100到200个、或约10到20个、或约20到50个、或约200到500个或500以上、或1到500之间的任何整数个或更多靶向分子。假定，每个载体颗粒的多个靶向分子将提高载体颗粒定位到靶位置或到特定靶细胞的效率。在一些实施例中，载体颗粒可包括一个以上的不同靶分子，从而允许载体颗粒（包括药剂）定位到一个以上的靶细胞类型。本技术领域普通技术人员应当确定在不干扰载体颗粒外部上附着的药剂的作用能力时、或不干扰载体颗粒在靶向神经元细胞处释放药剂的性能时，靶向分子的最大数量。 
靶向分子可连接到载体颗粒，例如，通过任何适当手段连接至纳米颗粒或其他实体，参见美国专利4625014、5057301和5,514,363，它们的全部内容通过引用的方式并入本文。附加的方法有，例如赫曼森（1996, Bioconjugate Techniques, Academic Press）在美国专利6180084和6264914中描述的，在此通过引用的方式并入其全部内容，包括应用免疫学中常规使用的用于将半抗原连接到载体蛋白质的方法（见Harlow和Lane，1988, "Antibodies: A laboratory manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY）。认识到，在某些情况下，在共轭时，胰岛靶向分子或载体颗粒可能失去疗效或功能，其取决于例如共轭过程或其中使用的化学基团。然而，鉴于存在大量各种共轭方法，因此，本领域技术人员能够寻找到一种不会导致共轭的实体的疗效或功能丧失，或至少不会影响要共轭的实体的疗效或功能的共轭方法。
在另一实施例中，可通过载客颗粒递送两种或两种以上的药剂，例如脂质颗粒或聚合物纳米颗粒。在这样的实施例中，一种药剂可以是不溶性的（即疏水性或亲脂性）药剂，而另一种药剂是可溶性（即亲水性）药剂。不溶性（或疏水/亲油性）药剂可以在脂质颗粒的形成过程中添加到脂质颗粒中，且可与脂质颗粒的脂质部分相关联。水溶性药剂（即亲水性剂）与在冻干脂质颗粒的补液过程中添加至水溶液中的脂质颗粒相关联，且因此封装在载体颗粒中。两种药剂递送的示例性实施例可包括一种可溶性药剂，例如核酸，如RNA干扰剂、modRNA等，和/或其他可溶性药剂，该药剂被包封在或包裹在载体颗粒脂质体的含水内部中，其中不溶性（疏水性）药剂和难溶于水溶液的药剂与脂质体载体颗粒的脂质部分相关联??。如本文中使用的，“难溶于水溶液”是指在水溶液中的溶解度低于10%的组合物。
在该方法的一个方面中，靶向分子：载体颗粒的复合物是可标记为可检测的，例如，其可包括载体颗粒，如脂质体或聚合物纳米颗粒，可使用选择下组的标签进行标记，包括：放射性标记、荧光标记、非荧光标记、染料、或增强磁共振成像（MRI）的化合物。在一个实施例中，通过声压反射率检测脂质体产品。标记可附连至脂质体的外部，或可封装在脂质体的内部。
b. 胶束和树枝状聚合物
在一些实施例中，用在本发明中的载体颗粒可以是微脂颗粒或纳米脂质微粒，例如球体、胶束或树枝状聚合物。在一些实施例中，载体颗粒是unilammar（指载体颗粒包括一层以上或多层）。
胶束是分散在液体胶质中的表面活性剂分子的聚合体。水溶液中典型的胶束形成亲水性的“头”区，其与周围的溶剂相接触，隔离位于胶束中心的疏水性单尾区。这种类型的胶束作为正常相胶束（水包油型胶束）而被人知。反胶束（inverse micelles）具有位于中心的头基，其具有延伸出去的尾部（油包水型胶束）。
本文所用的术语“胶束”（micelle）是指表面活性剂分子（表面活性剂包括非极性的、亲脂性的“尾”，和极性的、亲水性的“头”）的分布。正如本文所用的，胶束在水溶液如此分布，其中非极性尾面朝内，而极性头面朝外。胶束通常是由小分子聚合体形成的胶体颗粒，且通常是悬浮在某种液体介质、例如水中的微观颗粒，大小在1纳米至1微米之间。水溶液中典型的胶束形成亲水性的“头”区，其与周围溶剂相接触，隔离在胶束中心的疏水性尾部区。这类胶束被认为是正常相胶束（水包油型胶束）。反胶束具有位于中心的头基，其具有延伸出去的尾部（油包水型胶束）。
通常，胶束的直径和周长比本文所公开的脂质体要小，并公开在美国专利7763271、7674478、5510103、5925720和美国专利申请2011/0142884中，这些文献的全部内容通过引用的方式并入本文。胶束可以是两亲性分子的胶态聚合体，其含有亲水性和疏水性基团。在极性介质中，例如水中，形成胶束的两亲物的疏水部分倾向于远离极性部分，而分子的极性部分也被称为是头基，其倾向于定位在极性胶束水（溶剂）界面上。另一方面，胶束也可形成于非极性介质中，例如非极性有机溶剂、如己烷，其中小水滴周围的两亲性团簇位于系统的中心。在非极性介质中，疏水部分暴露于非极性介质中，而亲水部分倾向于远离溶剂，朝向水滴。这一排布有时也称作为反胶束。上述这两个系统分别代表油包水型和水包油型的系统。
形成胶束的过程称为胶束化（micellisation）。将药剂、抗体、抗体片段、整合素配体或整合素配体片段或变体从其悬浮液中封装在胶束中，通过常规方法形成脂质体（U.S. Patent No. 5,043,164, U.S. Patent No. 4,957, 735, I5 U.S. Patent No. 4,925,661; Connor and Huang, (1985) J. Cell Biol. 101: 581; Lasic D.D. (1992) Nature 355: 279; Novel Drug Delivery (eds. Prescott and Nimmo, Wiley, New York, 1989); Reddy et al. (1992) J. Immunol. 148:1585），这些文献的全部内容通过引用的方式并入本文。
胶束大致是球形形状。其他相、包括如椭球体、圆柱体和双层的形状，也是可能的，取决于系统的条件和组成；这是因为胶束的形状和大小是其表面活性剂分子的分子几何构型和溶液条件的函数，所述溶液条件例如是表面活性剂浓度、温度、pH值和离子强度。例如，稀溶液中约临界胶束浓度（CMC）的小的胶束，通常认为是球形的。然而在其他条件下，其可能是扭曲的球体、盘形、棒形、片晶等形状。
例如，片冈（Kataoka）等人的美国专利5929177描述了一种聚合物分子，该聚合物分子除别的用途外，还可用作药物递送载体。胶束可以由具有位于其两端的官能团的嵌段共聚物形成，该嵌段共聚物包括亲水性/疏水性链段。位于前端共聚物端部上的聚合物官能团包括位于a-末端上的氨基、羧基和巯基，以及位于Ω末端上的羟基、羧基、醛基和乙烯基。亲水性链段包括聚环氧乙烷，而疏水性链段由丙交酯、内酯或（甲基）丙烯酸酯中衍生而来。
在一些实施例中，用于递送药剂的载体颗粒是树枝状聚合物。树枝状聚合物有着精确的定义，是直径约5到10纳米的合成纳米材料。其由围绕中央纤芯的聚合物层构成。特别地，树枝状聚合物具有围绕着简单核芯单元构造的大分子支链。其分子均匀性程度高，分子量分布窄，大小和形状属性特定，末端表面高度功能化。其制造过程是从个中央引发剂的核芯开始的一系列重复性步骤。每一后续生长步骤代表了新的“一代”的聚合物，该聚合物具有较大的分子直径，两倍数量的活性表面位点，且分子量是前一代的约两倍。
树枝状聚合物作为纳米载体吸引物质到树枝状聚合物表面，原因是：其尺寸、可将药物封装在树枝状聚合物的核芯内、与药物进行化学偶联、增溶基团（包括聚氧乙烯二醇）和配位体，这些使得树枝状聚合物成为药物递送的理想纳米载体。在一些实施例中，树枝状聚合表面包含不同的位点，药物或药剂可附着在这些位点上，还包括用于例如聚乙二醇（PEG）材料的附着位点，所述聚乙二醇可用来修正树枝状聚合物与人体相互作用的方式。聚乙二醇可附着在树枝状聚合物上，以对其进行“伪装”，并防止人体的防御机制检测到树枝状聚合物，从而减缓了分解的过程。这允许递送系统在体内循环的时间延长，最大限度地提高药物到达相关位点的机会。
在此公开的用作要递送至靶脊柱解剖结构的药剂的载体的树枝状聚合物，在美国专利7,390,407、7,405,042、7,320,963、7,354,969、7,384,626、7,425,582、7,459,146和7,432,239中有所公开。
c. 脂质体
在一些实施例中，载体颗粒是脂质体，其用于使用此处的方法和设备俘获药剂并将其递送至靶脊柱解剖结构。脂质体是微观的球体，其具有水成的核芯，该核芯由一个或多个排布为双层结构的脂体构成的一个或多个外层环绕（大致参见Chonn等Current Op. Biotech. 1995,6,698-708）。脂质体是无毒、非溶血性、非免疫性的，即便是重复注射；它们是生物相容的且可生物降解的。脂质基、配位体层覆的纳米载体能将其有效负载存储在疏水外壳或亲水内部中，取决于所携带的药物/对比剂的性质。
脂质体是完全闭合的脂质体双层膜，其含有包裹水容积。脂质体可以是单室脂质体，其具有单个膜双层体，或是多室脂质体，为洋葱状结构，其特征是具有多个膜双层体，每个膜双层体通过水层与下一层分隔。在一个优选实施例中，本发明的脂质体是单层脂质体。双层体由由两个脂质单层体构成，其具有疏水性“尾”区和亲水性“头”区。膜双层体的结构是这样的：脂质单层体的疏水性（非极性）“尾部”朝向双层体的中央，而亲水性“头部”朝向水相。
脂质体颗粒可以是任何适当的结构，例如单室或多室的，只要药剂包含在其中。带正电的脂质体，如N-[I-（2,3-二油酰氧基）丙基〕-N，N，N- 三甲基铵甲基硫酸盐，或“DOTAP”，是特别优选的这类颗粒和囊泡。这类脂质颗粒的制备是已知的。参见例如美国专利4,880,635、 4,906,477、4,911,928、4,917,951、4,920,016和4,921,757，这些文献通过参考方式引入本文。还可利用其他无毒的脂质基的工具部件，以协助摄取胰岛内皮细胞所运载的药剂（例如，包封的或位于载体颗粒外部的）。
用于本文公开的方法和组合物中的脂质体可由已知的脂质材料组合物，利用本领域中常规方法来生产。脂质可包括相对刚性的种类，如神经鞘磷脂或流体类型，例如具有不饱和酰基链的磷脂。“磷脂”是指任何一种磷脂或能够形成脂质体的磷脂的组合。磷脂酰胆碱（PC），包括从蛋、大豆或其他植物来源获得的那些，或是部分或全部合成的，或是可变脂链长度和不饱和度的那些，都适用于本发明。
合成、半合成和天然磷脂酰胆碱包括但不限于：二硬脂酰磷脂酰胆碱（ DSPC ） 、氢化大豆磷脂酰胆碱（ HSPC ） 、大豆卵磷脂（卵PC ） 、氢化卵磷脂（HEPC ）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（ DPPC ）和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（ DMPC ）是适于用在本发明中的磷脂酰胆碱。所有这些磷脂是市售的。另外，磷脂酰甘油（ PG ）和磷酸盐酸（PA ）也是适于用在本发明中的磷脂，包括但不限于：二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（D MPG ） 、 dilaurylphosphatidylglycerol （ DLPG） ，二棕榈酰磷脂酰甘油（D PPG ） 、distearoylphosphatidylglycerol （DSPG）、 dimyristoylphosphatidic acid（ DMPA ） 、distearoylphosphatidic acid（DSPA ） 、dilaurylphosphatidic acid（DLPA）和二棕榈酰磷脂酸（DPPA）。distearoylphosphatidylglycerol （ DSPG ）是在配方中使用时优选的带负电的脂质。其他适当的磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂以及含有月桂、肉豆蔻酸、硬脂酰基和棕榈酸链的磷脂酸。为稳定脂质膜，优选的是添加额外的脂质组分，如胆固醇。用于生产根据本发明的脂质体的优选脂质包括与胆固醇（ CH ）进一步结合的磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（ PC ）。根据本发明的一个实施例，用于制造本发明的脂质体的脂质与胆固醇组合包括摩尔比为3:1:1 的PE :PC :胆固醇。另外，加入含有磷脂的聚乙二醇（PEG ），也在本发明的构想之内。
用于本文所公开的方法和组合物的脂质体可以通过本领域技术人员已知的任何方法获得。例如，可通过逆相蒸发法（REV）（见美国专利4,235,871） 、注射步骤或清洁剂稀释来制造本发明的脂质体。在Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1983, Chapter 1. See also Szoka Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467)中，可找到这些及其他制造脂质体的方法的文献综述。在Cullis et al., PCT Publication No. 87/00238, Jan. 16, 1986, entitled "Extrusion Technique for Producing Unilamellar Vesicles"中，描述了用于形成单室脂质体的方法。可通过脂质膜法来制备多室脂质体（ MLV ），其中，脂质溶解在氯仿 - 甲醇溶液（体积比为3:1），在减压下蒸发至干燥，并由溶胀溶液水合。随后，溶液进行高强度搅拌并温育，例如，在37 ℃下温育2小时。孵育后，通过挤压得到单室脂质体（ ULV ） 。挤出步骤通过使脂质体的尺寸减小到优选平均直径来调整脂质体。
在一些实施例中，可使用例如过滤或其他尺寸选择技术，来选择具有理想尺寸的脂质体。尽管本发明选择的脂质体应具有小于约300nm的平均直径，然而优选的是选择小于约200nm平均直径的脂质体，更优选的是选择小于约100nm平均直径的脂质体。当本发明的脂质体是单室脂质体时，其优选地选择为具有小于约200nm的平均直径。本发明最优选的单室脂质体具有小于约100nm的平均直径。应当理解，尽管如此，从较小的单室脂质体衍生而来的本发明的多囊脂质体通常较大，且可具有小于约1000nm的平均直径。本发明优选的多囊脂质体具有小于约800nm的平均直径，更优选地小于约500nm，本发明最优选的多囊脂质体具有小于约300nm的平均直径。
在一些实施例中，脂质体的外表面可用长循环剂进行修饰，如聚乙二醇、透明质酸（HA）。用亲水性聚合物作为长循环剂对脂质体进行修饰，已知能延长脂质体在血液中的半衰期。亲水性聚合物的例子包括聚乙二醇、 聚甲基乙二醇、聚羟基丙二醇、聚丙二醇、 聚甲基丙二醇和聚羟基环氧丙烷。在一个实施例中，亲水性聚合物是聚乙二醇（PEG）。糖胺聚糖，如透明质酸，也可用作长循环剂。
脂质体可用冷冻保护剂进行修饰，例如糖，如海藻糖、蔗糖、甘露糖或葡萄糖，如，HA。在一些实施例中，脂质体涂覆有HA 。HA用作长循环剂和冷冻保护剂。通过靶向部分的结合来修饰脂质体。在另一实施例中，靶向部分可共价连接到HA ，而HA结合至脂质体表面。替代性地，载体颗粒是胶束。替代性地，胶束用冷冻保护剂进行修饰，例如透明质酸、聚乙二醇。
用靶向分子涂覆脂质体或其他聚合物纳米颗粒的方法在于2006年4月24日提交的美国时序申请60/ 794,361、以及于2007年4月24日提交的国际专利申请PCT/US07/10075中有所公开，这两篇申请的全部内容在此以参考方式引入本文。
在一个实施例中，药剂可递送在载体颗粒中，载体颗粒是免疫脂质体，用于针对靶脊柱解剖结构内的特定细胞类型，其中一个靶向分子与一个载体颗粒相关联，且载体颗粒包括至少一种药剂。
在一个实施例中，可在包封药物或药剂之前，或在与至少一种靶向分子结合之前，将脂质体贮存在冻干条件下。
任何适当的脂质：具有药效的药剂比都在本发明的构想范围内。在一些实施例中，脂质:药剂的摩尔比为约2:1至约30:1 、约5:1至约100:1、约10:1至约40:1、约15:1至约25:1。
在一些实施例中，治疗剂或药剂的装载效率是包封药剂的约50％ 、约60％ 、约70 ％或更大。在一个实施例中，可溶性剂的装载效率在50到100％范围内。在一些实施例中，与脂质颗粒的脂质部分相关联的不溶性剂的装载效率（即难溶于水溶液的药剂）是装在药剂的约50％ 、约60％、约70％、约80％ 、约90％ 、约100％ 。在一个实施例中，脂质层中疏水剂的装载效率在80到100％范围内。
在一些实施例中，脂质体可包括多个层，这些层逐步地进行组装，其中每一层可包括至少一种要递送至靶脊柱解剖结构的药剂。在一个实施例中，第一个步骤是制备空纳米尺度脂质体。可通过本领域技术人员已知的任何方法来制备脂质体。第二个步骤是将药剂添加至第一层。通过共价修饰，将第一层添加至脂质体。在一些实施例中，所述第一层包括透明质酸，或其他冷冻保护剂glucosaminoglycan。脂质体组合物可进行冷冻干燥，并在添加第一层后的任何时候进行重构。第三个步骤是添加第二表面修饰。通过共价结合至第一层来添加第二层。所述第二层包括至少一个靶向分子。可将更多层添加到脂质体中，这些层可包括附加的药剂和/或靶向分子。替代性地，第二层可包括靶向分子的异构混合分子以及药剂。可在添加了最终靶层后冻干脂质体组合物。可通过脂质体与含药剂的水溶液的再水合，由脂质体包封想要递送至靶脊柱解剖结构的药剂。在一个实施例中，可在第一步的脂质体制备时将难溶于水溶液的药剂或疏水性药剂添加至组合物中。
在此使用的术语“稳定化的脂质体”试纸包括冷冻保护剂和/或长循环剂的脂质体。
在此使用的术语“包封”（encapsulation）和“包裹”（entrapped）是指将药剂并入脂质颗粒中。药剂可存在于脂质颗粒的水性内部，如亲水性剂。在一个实施例中，所包封药剂的一部分为脂质体内部析出的盐的形式。药剂也可以在脂质体内部自析出。在替代性实施例中，药剂可并入载体颗粒的水相中，例如是疏水性和/或亲脂性药剂。
术语“脂质颗粒”是指脂质囊泡，例如脂质体或胶束。
本文所用的术语 “亲水性”是指通常电荷极化了的、能形成氢键的分子或分子的一部分，其在水中比在油或疏水性溶剂中更易溶。亲水性分子也称为极性分子，是那些易于吸收水分的分子，具有吸湿性，且具有强极性基团，这些强极性基团易于与水相互作用。本文所用的术语“亲水性”聚合物，在水中的溶解度至少为25℃时100毫克/毫升。
术语“可溶性剂”或“亲水剂”在此可互换使用，是指任何有机或无机化合物或物质，其具有生物学或药理学活性，且适于或用于治疗目的，在水中的溶解度大于10毫克/毫升。
如本文所用，术语“疏水性”是指趋于非极性、且偏好其他中性分子和非极性溶剂的分子。疏水性分子在水中往往聚集在一起。疏水表面上的水将表现出大的接触角。疏水性分子的例子包括链烷烃、油、脂肪和一般的油腻物质。疏水性材料用于从水中去除油、漏油管理、以及从极性化合物中除去非极性物质的化学分离过程。疏水性分子也称为非极性分子。疏水性分子不容易吸收水或受到水的不利影响，例如，作为疏水性胶体。本文所用的术语“疏水性”聚合物在水中的溶解度在25℃时小于10毫克/毫升，优选地低于5毫克/毫升、小于1毫克/毫升或更低。
本文所用的术语“亲脂性”是指具有对脂质分子或脂肪分子亲和性的分子，关于或具有亲脂性特征。亲脂性或脂肪喜好分子是指具有溶解于脂肪、油、脂质和非极性溶剂中的能力，例如如己烷或甲苯。亲脂性物质易于溶解在其他亲脂性物质中，而亲水性（爱水）物质往往会溶解于水和其他亲水性物质中。亲脂性、疏水性和非极性（后者用来描述分子间的相互作用，而不是偶极子的电荷分离）基本都描述了相同的分子属性；这些术语通常可以互换。
术语“不溶性剂”或“疏水剂”或“疏水性药物”在本文中可互换使用，是指任何有机或无机化合物或物质，其具有生物学或药理学活性，且适于或用于治疗目的，在水中的溶解度小于10毫克/毫升。通常，不溶性剂是不溶于水、难溶于水的或难溶于那些在正常生理温度下难溶于水的药剂中，即，溶解度至少小于10mg/ml，例如在生理pH值（6.5-7.4）时约小于5毫克/毫升，或约小于1毫克/毫升，或约小于0.1毫克/毫升。
本文所用的术语“水溶液”包括无添加剂的水，或含有添加剂或赋形剂的水溶液，所述添加剂或赋形剂例如pH缓冲液、等渗调节组分、抗氧化剂、防腐剂、药物稳定剂等，如常用于制备药物制剂的那些。
d. 病毒体
在一些实施例中，要使用本文公开的设备、系统和方法来投递的药物被包封在病毒体内。病毒体是包括脂质双层体的载体颗粒，该双层体含有从包膜病毒衍生的病毒糖蛋白。病毒体（考虑到颗粒的精确尺寸和形状，也称为病毒体样颗粒）通常通过用洗涤剂从包膜病毒中提取膜蛋白和脂质，再从所提取的脂类和病毒膜蛋白质中去除该洗涤剂而得到，事实上，是对环绕病毒核心或核衣壳的特征脂质双层体（包膜）的重构或重组。
术语“病毒体”（virosome）定义了一种病毒样颗粒（ YLPs ）的具体形式。病毒体是从病毒颗粒中衍生而来的半合成复合物，其通过体外程序制造。病毒体基本上是重构的病毒壳，而病毒的核衣壳由所选择的化合物所取代。病毒体保留了其膜融合活性，从而将并入的化合物（抗原、药剂、基因）递送至靶细胞内。病毒体可用于疫苗、药剂递送或基因转移。
病毒样颗粒（VLPs ）是大小和形状让人联想到其亲本病毒、甚至无法与其亲本病毒相区分的颗粒结构，但病毒样颗粒缺乏使宿主细胞感染并在其中复制的能力。病毒样颗粒是病毒蛋白构成的多聚体结构（真实的或其改性变种） 。此外，病毒样颗粒可能包含或不包含核酸、脂质，包括或不包括脂质膜结构。从单个病毒（ HBV ）衍生而来的两个典型但极其不同的病毒样颗粒例子是HBs和HBc颗粒。
病毒体是单室磷脂双层体囊泡，其并入了病毒蛋白，以允许病毒体与靶细胞相融合。病毒体是无法复制的，只是纯融合活性的囊泡。与脂质体相反，病毒体含有功能性病毒包膜糖蛋白，例如插在磷脂双分子层膜中的流感病毒血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。病毒体通常具有的平均直径为150 nm ，在不受制于理论的情况下，病毒体代表重组后的空流感病毒包膜，缺乏包括源病毒遗传物质的核衣壳。
病毒体的独特性能部分地涉及其膜内的生物活性流感HA的存在。该病毒蛋白不仅为病毒体基构形赋予结构稳定性和均匀性，还显著地促进了病毒体的免疫学性质，这显然有别于其他脂质体和蛋白脂质体载体系统。
可通过用短链磷脂对病毒膜进行加溶，以及病毒膜组分纯化，随后除去短链磷脂而制得病毒体。短链磷脂含有酰基链，每个酰基链具有小于12个碳原子。在一个实施例中，短链磷脂是磷脂酰胆碱，如， 1,2 - 二庚酰基-sn -磷脂酰胆碱（ DHPC ），或1,2 - 二己酰基 -SN-磷脂酰胆碱（ DCPC ） 。短链磷脂可合成或半合成地制得。也可通过经典的洗涤剂透析法，使用天然存在（即，中链到长链）的磷脂（J. Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 35, No. 5 2002, pp 459-464. 例如，Kim Hong Sung等人使用的磷脂是卵磷脂，其具有具有主要是C16和C18的脂肪酰基链，以及二油酰- PE ，具有两个C18 :1脂肪酸链）。
如在此公开的，用作被递送至靶脊柱解剖结构的药剂载体的病毒体在以下中有所公开：国际申请 WO1992/19267、WO1998/52603，美国专利7,901,902、5,565,203，美国申请 2009 / 0202622、US2009 / 0087453和2006 / 0228376 ，其全部通过引用的方式并入本文。此外，可使用市售的病毒体，例如现成的病毒体（Epaxal?或Inflexal?）。在一些实施例中，病毒体包括来自病毒的、具有针对神经细胞的高营养性的病毒糖蛋白，例如，来自于这样的病毒，该病毒具有针对神经细胞的高亲和力，并以高亲和性和药效专门转染神经细胞，例如腺病毒颗粒、单纯疱疹病毒颗粒等。
e. 雾、微滴、气溶胶、雾化
在一些实施例中，利用本文公开的方法、系统和设备递送至靶脊柱解剖结构的药剂可以以气溶胶形式或通过雾化来给药，例如，以雾状、微滴、气溶胶和雾化形式。对于气溶胶方式，药剂可存在于溶液或悬浮液中，并可连接至设备中存在的加压气溶胶，且可使用合适的推进剂来递送，例如空气、烃推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷与传统佐剂。药剂也可以以喷雾器或雾化器这种非加压形式来给药。
术语“雾化”（nebulization）是本领域众已知的，包括减少液体以形成精细喷雾。优选地，通过这类雾化，以受控的方式从较大的液体本体中产生大小均匀的小液滴。可通过任何合适的设备来实现雾化，包括通过使用许多已知和市售的雾化器。当有效成分适于或一起或单独地通过（一个或多个）雾化器给药，其可以是雾化的含水悬浮液或溶液的形式，作为单位剂量或多剂量设备，具有或没有适当的pH值或等渗调节。
可使用任何适当的气体在??雾化过程中施加压力，到目前为止，发现优选的气体是那些对要递送的药剂为化学惰性的气体。示例性气体包括但不限于：空气、氮气、氩气或氦气。在一些实施例中，药剂还可以以干燥粉末形式的气雾剂给药。在以干燥粉末使用时，耐压力罐或容器中填充有产品，例如溶解于液化推进剂中的药物组合物，或悬浮在液化推进剂中的微粉化颗粒，从而将正确剂量的组合物递送给患者。
干粉气溶胶一般平均直径小于5μm 。由于颗粒直径超过3μm，巨噬细胞的吞噬作用越来越小。粉末组合物可通过气溶胶喷散器进行给药，或包裹在易碎胶囊内，该胶囊可被刺破，从而以沿着导管、朝向靶脊髓位置的稳定流形式送出粉末。组合物可包括推进剂、表面活性剂和共溶剂，且可填充到通过适当计量阀闭合的气溶胶容器内。
气溶胶是本领域已知的。例如，见Adjei, A. and Garren, J. Pharm. Res., 1: 565-569 (1990); Zanen, P. and Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995); Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic an diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990); Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989)，且具有能对多肽和蛋白质全身给药的潜在作用（Patton and Platz, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:179-196 (1992)); Timsina et. al., Int. J. Pharm., 101: 1-13 (1995); and Tansey, I. P., Spray Technol. Market, 4:26-29 (1994); French, D. L., Edwards, D. A. and Niven, R. W.,  Aerosol Sci., 27: 769-783 (1996); Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)); Rudt, S. and R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y, and Y. Ikada, Biomed. Mater. Res., 22: 837-858 (1988); Wall, D. A., Drug Delivery, 2: 10 1-20 1995); Patton, J. and Platz, R., Adv. Drug Del. Rev., 8: 179-196 (1992); Bryon, P., Adv. Drug. Del. Rev., 5: 107-132 (1990); Patton, J. S., et al., Controlled Release, 28: 15 79-85 (1994); Damms, B. and Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R. W., et al., Pharm. Res., 12(9); 1343-1349 (1995); and Kobayashi, S., et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996)），这些文献在此以引用的方式并入本文。
在一些实施例中，通过本文公开的设备、系统和方法递送的药物是微滴的形式。微滴，最初称为单层囊泡，由有机液相剂球体构成，所述球体直径约为500埃，且直径在200埃到至少1微米（10,000埃）范围内，并覆盖有适当的磷脂单层。微滴有别于脂质体（多室体）和单室磷脂泡囊，后者由内部由水相的球形脂质双层体构成。
微滴可以用来递送任何不可溶于水的/可溶于油的药剂化合物或药剂。有机液相可以是药物或药剂本身。微滴的优点包括：相对缓慢地向组织内释放药剂物质，允许进行这样的靶递送，其中，新陈代谢分解和首过效应减低了，且对肝脏和其他器官的毒性副作用低。
使用的微粒可以是亚微米大小的药剂颗粒的磷脂稳定水悬浮液（见美国专利号5,091,187、5,091,188 和5,246,707）和微滴，所述微滴是通过将药剂溶剂在适当的生物相容的疏水性载体中而获得的磷脂稳定水包油乳剂（见美国专利4,622,219和4,725,442），所述文献的全部内容通过引用的方式并入本文。可使用美国专利6,576,264、5624608和6974593中公开的设备来形成微粒，这些文献的全部内容通过引用的方式并入本文。微滴可形成雾，所述雾由本文所公开的方法和设备递送至靶脊柱解剖结构。
f. 凝胶
在一些实施例中，药剂由凝胶构成。凝胶大致是稀释的交联系统，其类似于处于稳定状态的固体。按重量计，凝胶主要是液体，但其性质类似于固体，这是由于液体内具有三维交联网络。这种内部网络结构可能来自于物理键（物理凝胶）或化学键（化学凝胶），以及微晶或在增量流体内保持未接触的其他结合点。几乎任何流体都可用作增量剂，包括水（水凝胶）、油和空气（气凝胶）。
药剂可以靶部位上的凝胶形式或形成凝胶的液体形式，递送至靶组织部位，例如背根神经节上、其附近、周围或相邻处。图13展示了递送至与靶背根神经节相邻的硬膜外空间E的凝胶200 。在这个例子中，通过图12所示的方法来递送凝胶200。可通过各种技术使药剂凝胶化，包括光激活、电激活、温度激活、pH值激活等。
通常，光由递送药剂的设备来递送，例如递送元件。在一些实施例中，光由分开的设备来递送。同样地，电能可由递送药剂的设备或分开的设备来递送，例如针。可通过自然环境所提供的温度变化来实现温度激活。例如，药剂可保持在特定温度下，向靶部位的递送使药剂的温度转变到靶组织的自然温度或朝该自然温度转变，从而使药剂凝胶化。或者，可通过直接加热或冷却靶部位来实现温度激活，例如递送元件所施用的。同样地，可通过自然环境所提供的pH值的变化来实现pH值激活。例如，药剂可具有特定的pH值，向靶部位或朝着靶部位的递送使药剂的pH值转变到靶组织的自然pH值或朝该自然pH值转变，从而使药剂凝胶化。或者，可通过直接改变靶部位的pH值来实现pH值激活，如递送元件所施用的。
一旦将凝胶递送至靶组织部位，则网络结构使凝胶保持在靶部位处，同时递送药剂，例如以受控释放方式。典型地，网络结构可随时间推移而生物降解。
1）生物凝胶
在一些实施例中，凝胶包括体内生物凝胶，并在持续时间段内缓慢释放蛋白剂。在一些情况下，生物凝胶设计为使用生物相容性组分，羧甲基纤维素钠和聚乙烯亚胺，其静电连结以形成暴露于生理条件下的凝胶。通常情况下，凝胶是多孔的，足以以缓慢而可控的方式持续多达15天释放药剂，同时防止生物材料进入其中。这种蛋白剂慢递送提高了其治疗效果。
2）纳米纤维水凝胶支架
在一些实施例中，药剂包括纳米纤维水凝胶支架。这种凝胶由小的编织蛋白质片段构成，其能成功地携带和释放不同大小的蛋白质。可通过改变凝胶的密度来控制释放速率，以允许在特定时间段内连续给药。蛋白质持续数小时、数天甚至数月从凝胶中释放出，而凝胶本身最终分解成无害的氨基酸。这类肽水凝胶剂非常适于进行药剂递送，因为其是纯净的、易于设计和使用、无毒，无免疫原性、生物可吸收，且能局部地施用到特定组织。此外，由凝胶携带的蛋白质在递送后不受损地脱出，对其功能无不良影响。
3）可注射原位形成凝胶
在一些实施例中，递送至靶组织耳朵药剂原位形成凝胶。凝胶随后能提供药剂到靶组织随时间推移的受控递送。由于药剂是可注射的，因此其可贮存在药剂递送模块内，并使用如上所述的递送元件来递送至靶组织。药剂直到从递送元件注射进靶组织区域后才形成凝胶。
在一些实施例中，药剂包括壳聚糖。壳聚糖是一种生物相容且pH依赖的阳离子性聚合物，其获取自碱性脱乙酰甲壳素，而后者是虾蟹壳中的天然组分。壳聚糖在pH值高达6.2的水溶液中保持溶解。将壳聚糖水溶液中和至pH值超过6.2，导致形成沉淀样的水合凝胶。通过向壳聚糖水溶液中加入多元醇盐、如甘油、山梨糖醇、果糖或葡萄糖磷酸盐，从而在无化学改性或交联的情况下，使pH值凝胶化的阳离子多糖溶液转化为热敏感pH依赖的凝胶形成水溶液。这种转化使壳聚糖可以生物降解且是??热敏的。该制剂在室温下是SOL的形式，其中可掺入活细胞和治疗性蛋白质。这一制剂在注入体内时变成原位凝胶植入物。
在其他实施例中，药剂包括原位交联系统，其中聚合物通过自由基反应而形成交联网络，所述自由基反应可通过光（光多聚化系统）或热（热固性系统）而产生。当经注射而引入理想部位时，在使用光纤电缆（例如位于递送元件内）的情形下，光多聚化系统中原位光固化，然后在较长的时间段内释放药剂。光反应提供了在生理温度下快速的聚合速率的。此外，该系统很容易放置在形成植入物制剂的复杂形状的容积内。在一些实施例中，可光多聚化、可生物降解的水凝胶由大分子单体（ 聚乙二醇-寡核苷酸羟乙酰基-丙烯酸酯） 、光敏引发剂（曙红染料） 构成，与光源（紫外线或可见光）一起使用 。当暴露在光线下时，系统经过光多聚化，形成网络。这些系统可用于以受控速率释放可水溶性药剂和酶。也可使用氩离子激光作为光源。
在其他实施例中，药剂在最初构成时是溶胶形式，但在加热时，其成为最终形状。这种溶胶—凝胶转变称为固化。固化主要涉及聚合物链之间的共价键交联的形成，以形成高分子网络。在一些实施例中，药剂包括DL -丙交酯或L-丙交酯与ε-己内酯植入物的可生物降解共聚物，其缓慢地释放药剂。药剂在体外是液体的，其能通过针或递送元件30注入 ，一旦进入体内则凝胶化。在原位沉淀聚合体系中，聚合物从溶液中析出，可能导致原位凝胶的形成，可通过温度变化（热敏性系统）、溶剂的去除或通过改变pH值而诱导这一沉淀。
在一些实施例中，药剂包括蔗糖醋酸异丁酸酯（SAIB），其是一种非结晶性的粘性化合物，溶于某些有机溶剂中，如二甲亚砜。 SAIB 是由两个乙酸和六个异丁酸基酯化的蔗糖分子，是一种高亲脂性的不溶于水的糖，表现为非常粘稠的液体。当溶解于有机溶剂中时，如乙醇、NMP、甘油三乙酸酯和碳酸丙烯酯，SAIB形成低粘度的溶液，所述SAIB在给药前与活性成分相混合。一旦给药，则溶剂将扩散开，导致形成用于活性成分的受控递送的存药点。所用的SAIB的浓度、溶剂类型和添加剂影响着药剂从原位形成的存药点的释放速率。
g. 人工DNA纳米结构
在一些实施例中，药剂包括人工DNA纳米结构。人工DNA纳米是用作结构材料、而不是遗传信息载体的结构性物质。DNA纳米技术利用这样的事实：由于Watson-Crick碱基配对的特异性，仅有部分互补的链会相互结合，形成双链DNA 。 DNA纳米技术尝试合理地设计DNA链组，使每一条链的理想部分为一些理想靶结构而组装在正确位置，这一过程称为核酸设计（nucleic acid design）。
应当理解，DNA纳米技术的原理也同样适用于其他核酸，如RNA和PNA，并可以与本文所述的药剂类似的方式来使用。
h. 生物载体（Biologic Vectors）
在一些实施例中，使用本文公开的设备、方法和系统递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂存在于生物载体中。用于对包括核酸编码蛋白质药剂的载体中的药剂进行给药的技术是本领域已知的。
可使用各种方法，来将药剂递送至使用本文的设备、系统和方法的受试者的靶脊柱解剖结构细胞中，如背根神经节细胞中，这些方法利用生物载体、例如蛋白质和/或核酸来递送药剂，所述方法包括但不限于：细胞转染、基因治疗、用递送工具或药理学可接受的载体直接给药、系统和方法，通过提供包含核酸编码多肽剂的重组细胞间接递送、脂质体转染法、电穿孔法、基因枪法、染色体介导基因转移、微细胞介导基因转移、核转移等
各种基因转移/基因疗法载体和构建体在本领域中是已知的。这些载体方便适于用在本发明的设备、系统和方法中。通过适当的操作，使用重组DNA/分子生物学技术，将编码蛋白质药剂或功能性片段、或功能性变体或其衍生物的可操作连结的核酸插入到所选的表达??/递送载体中，可生成用于本文所述方法的许多等同载体。准备了含有本发明的核酸分子、与表达控制机构相连结、并能在细胞内进行复制的载体。替代性地，载体可以复制缺陷，并可要求辅助细胞在基因治疗用于复制和使用。
载体、重组病毒和其他表达系统可包括任何能感染、转染、暂时或永久转导神经细胞或神经细胞支持细胞的核酸，所述神经细胞或神经细胞支持细胞例如为，神经胶质细胞、星形胶质细胞等。一方面，载体可以是裸核酸，或核酸与蛋白质或脂质的复合物。一方面，载体可包括病毒或细菌的核酸和/或蛋白质，和/或膜（例如，细胞膜、脂质包膜的病毒等）。一方面，表达系统可以是复制子（例如RNA复制、噬菌体），DNA片段可与其相连，从而被复制。一方面，表达系统还包括但不限于RNA、自主自复制的圆形或线性DNA或RNA（例如质粒、病毒等，参见如美国专利第5217879号），且包括表达和非表达质粒。
一方面，载体可以是表达载体，包括已并入宿主染色体中的额外染色体环和/或线性核酸（DNA或RNA）。一方面，在载体由宿主细胞维持时，载体可在有丝分裂过程中作为独立的结构由细胞稳定地复制，或并入宿主的基因组中。
一方面，表达系统是市售的，可不受限制地获得，或按照公开程序从可用质粒构建而得。可用于实施本发明的质粒是本技术领域公知的。 
另一种途径是通过例如电穿孔、脂质体转染法、磷酸钙介导转染或病毒感染法，将基因或核酸序列引入细胞。美国专利5,676,954（在此通过参考的方式并入本文）报告了将遗传物质如裸DNA与阳离子脂质体载体的复合物注射到小鼠体内。美国专利4,897,355、4,946,787、5,049,386、5,459,127、5,589,466、5,693,622、5,580,859、5,703,055和国际申请WO94/9469（均通过参考引入本文）提供了用于将DNA转染进细胞和哺乳动物的阳离子脂质体。美国专利5,589,466、5,693,622、5,580,859、5,703,055和国际公布WO 94/9469（均通过参考引入本文）提供了用于将DNA-阳离子脂质体复合物递送至哺乳动物体内的方法。因此，在一些实施例中，本文公开的这种阳离子脂质复合物或纳米粒子可用于将想要的核酸编码蛋白质药剂递送至靶脊柱解剖结构，例如受试者的背根神经节中。
在一些实施例中，所述设备的电刺激部分可以用于引入裸DNA ，例如，通过电穿孔将编码想要药剂的核酸引入靶脊柱解剖结构位置的神经元细胞中（例如背根神经节），根据Wong and Neumann, Biochem. Biophys. Res. Commun. 107:584-87 (1982)) and biolistics (e.g., a gene gun; Johnston and Tang, Methods Cell Biol. 43 Pt A:353-65 (1994); Fynan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11478-82 (1993)中给出的现有参数，调整使用本发明设备的电穿孔的参数。
在特定实施例中，编码蛋白剂的基因或核酸序列也可通过转染或脂质体转染法引入到靶脊柱解剖结构细胞、例如背根神经节细胞中。用于转染或脂质体转染法的适当药剂包括，例如，磷酸钙、 DEAE葡聚糖、脂质体lipofectin、脂质体 lipfectamine 、DIMRIE C 、Superfect、Effectin （ Qiagen）、unifectin、maxifectin、DOTMA 、DOGS （ Transfectam； dioctadecylamidoglycylspermine ） ， DOPE （1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺）、DOTAP （ 1,2 - 二油酰基-3 - 三甲基丙烷）、DDAB （双十八烷基二甲基溴化铵）、DHDEAB（N,N-二-n-十六烷基-N,N-二羟基乙基溴化铵）、 HDEAB （ N-n-十六烷基-N， N - 二羟基乙基溴化铵）、聚凝胺、聚（乙烯亚胺）（ PEI ）等。 （参见，例如，Banerjee et al., Med. Chem. 42:4292-99 (1999); Godbey et al., Gene Ther. 6:1380-88 (1999); Kichler et al., Gene Ther. 5:855-60 (1998); Birchaa et al., J. Pharm. 183:195-207 (1999)） 。
另一方面，可通过例如载体将编码药剂的构造体插入到宿主细胞的基因组中。可通过各种手段将核酸序列插入到载体中，例如，病毒载体中。在一般情况下，在用适当的限制性核酸内切酶进行插入物和载体消化之后，序列被连接至载体中的理想位置。替代性地，插入物和载体的端钝都可连接。本领域中有各种已知的克隆技术，例如，Ausubel和Sambrook 所描述的。这类手段和其他手段被视为本领域技术人员的公知范围之内。
在替代性方面，用于进行或实践本发明的载体可选自任意数量的适当载体中，包括粘粒、YACs(酵母人工染色体)、megaYACS、BACs (细菌人工染色体)、PACs(P1人工染色体)、MACs (哺乳动物的人工染色体)、整个染色体、或者小的整个基因组。载体也可以是质体、病毒粒子或噬菌体的形式。 其他载体包括染色体、非染色体和合成DNA序列、SV40衍生物；细菌质体、噬菌体DNA、杆状病毒、酵母质体、质体与酵母DNA组合物衍生的载体、病毒DNA，例如牛痘病毒、腺病毒、禽痘病毒和假狂犬病毒。 Sambrook描述了各种与原核和真核宿主一起使用的克隆和表达载体。可使用的特定的细菌载体包括商用的质粒，其由已知的克隆载体的基因元素构成，所述克隆载体pBR322 (ATCC 37017), pKK223-3 (Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sweden), GEMI (Promega Biotec, Madison, Wis., USA) pQE70, pQE60, pQE-9 (Qiagen), pD10, psiX174 pBluescript 11 KS, pNII8A, pN1-116a. pN1118A, pNI-146A (Stratagene), ptrc99a, pKK223-3, pKK233-3, DR540, pRIT5 (Pharmacia), pKK232-8 和 pCM7。特定的真核载体包括 pSV2CAT, pOG44, pXT1, pSG (Stratagene) pSVK3, pBPV, pMSG和pSVL (Pharmacia).当然，还可使用其他载体，只要其在宿主细胞中是可复制和可存活的。
在一些实施例中，存在于载体中的编码蛋白质剂的核酸施用到靶脊柱解剖结构、例如背根神经节细胞中。在一些实施例中，含有编码想要药剂的核酸的病毒或载体颗粒的浓度配制为如下滴度：每毫升至少1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、或1017个物理颗粒。一方面，编码想要药剂的核酸以如下单位进行注射给药：约10、 20、30 、 40、50、60、70、80、 90、100、110、120、130、140或150或更多微升（μl）。
在替代性实施例中，应当理解，可向靶脊髓神经元、例如背根神经节多次给药，以确保靶神经元足够暴露于编码想要药剂的核酸中。在一些实施例中，也可能需要的表达构建体的多个应用程序，以达到预期的效果。
可通过各种测距技术来确定剂量和给药方案。例如，在替代性实施例中，一次或多次剂量中约106、107、108、 109、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016 或1017个病毒（例如，腺病毒）颗粒被递送至个体（例如，人类患者）。在一些实施例中，一次或多次剂量中约2 x 107或约2 x 106或约2 x 105个颗粒被递送至个体（例如，人类患者）。
在其他实施例中，编码蛋白质剂的一定体积的载体组合物可向靶脊椎神经元，例如背根神经节给药，可从约0.1ml 至1.0m l，至约 10ml或至约 100ml，或100ml以上。替代性地，将剂量范围从约0.5ng或1.0ng至约10 mg、10 0mg至10 00mg的编码想要药剂的核酸进行给药（或是表达构建体中的量，或如一个实施例中的，注射裸DNA）。给药剂量和给药途径的任何必要变化都可确定。
可利用以表达药剂的病毒载体系统包括但不限于：（a）腺病毒载体，包括血清型5型，例如Ad5;（b）逆转录病毒；（c）腺相关病毒载体（ AAV ），包括血清型AAV5 ; （d）单纯疱疹病毒载体（ HSV ）；（e） SV 40载体；（f）多瘤病毒载体；（g）乳头状瘤病毒载体；（h）小RNA病毒载体；（i）痘病毒载体，例如痘苗病毒载体或禽痘病毒，如金丝雀痘或鸡痘；以及（j）帮手依赖型或无肠腺病毒。在一个实施例中，载体为腺病毒或腺相关病毒，或为杆状病毒。复制缺陷型病毒以及处理为与神经元结合或进入神经元的病毒，也是有利的。特别地，5型腺病毒（Ad - 5 ）以及具有增强的细胞结合和细胞进入特性的病毒载体，例如AdF2K、Adf.11D和Ad.RGD也证实了对背根神经节细胞的向性。
在一些实施例中，编码药剂的载体可能会或可能不会并入靶细胞基因组中。若需要，所述构建体可包括用于转染的病毒序列。替代性地，该构建体可并入能游离复制的载体中，例如EPV和EB载体。
用于药剂重组表达的构建体增加了药剂的含量，所述构建体通常包括调控元件，如启动子、增强子等，以确保靶细胞中的构建体的表达。载体和构建体的其他细节在下面进一步详细描述。在一些实施例中，编码药剂的核酸可操作地连接至调控元件。
如本文所用的“启动子”或“启动子区”或“启动子元件”在本文中可互换使用，指的是一段核酸序列，典型地但并不限于DNA或RNA或其类似物，即控制核酸序列向其可操作地连接所在物的转录。启动子区包括足够的用于RNA聚合酶识别、结合和转录起始的特定序列。这部分启动子区被称为启动子。此外，启动子区包括调制RNA聚合酶的这种识别、结合和转录起始活性的序列。这些序列可以是顺式作用，或是响应反式作用因子。取决于调控的性质，启动子可以是构成的或调控成的。
术语“调控序列”与“调控元件”在此可互换使用，指的是一段核酸，通常是但不限于是DNA或RNA或其类似物，其调节核酸序列向其可操作地连接物的转录，从而用作转录调节剂。调控序列调节基因和/或核酸序列向其可操作地连接物的表达。调控序列通常包括“调控元件”，这是转录结合域的核酸序列，并由转录蛋白质和/或转录因子、抑制子或增强子等的核酸结合结构域来识别。典型的调控序列包括但不限于：转录启动子、诱导型启动子和转录元件、到控制转录的可选操作序列、编码适当mRNA核糖体结合位点的序列，以及控制转录和/或翻译的终止的序列。调控序列可以是单一的调控序列或多个调控序列，或是修饰的调控序列或其片段。修饰的调控序列是这样的调控序列，其中核酸序列已经改变或通过某种手段进行了修饰，例如但不限于突变、甲基化等。
术语“可操作地连接”在此指核酸序列与核苷酸调控序列之间的关系，如启动子、增强子、转录和转译停止位点，以及其他信号序列。例如，核酸序列（典型地为DNA）到调控序列或启动子区的可操作连接，是指DNA与监控序列或启动子之间的物理和功能关系，从而利用专用于识别、结合和转录DNA的RNA聚合酶，使该DNA的转录从监控序列或启动子开始。为优化表达和/或体外转录，可能需要对用于核酸或DNA表达的监控序列进行修饰，所述核酸或DNA在其所表达的细胞类型中进行表达。这种修饰的需求度可凭经验而定。在一些实施例中，以组织或细胞特异性的方式引导蛋白质剂的表达是有利的，例如，在神经元细胞中，或在背根神经节细胞（DRGs）。在一些实施例中，神经元特异性启动子可用于，例如但不限于烯醇化酶启动子或延长因子1a的启动子、神经丝（ NF ）基因启动子、Tujl基因启动子，这些已证明在螺旋神经节细胞中有效的基因表达，或或其他本领域中已知的神经元特异性启动子。
在一些实施例中，异源启动子允许待表达的药剂的受控表达，例如，药剂或应激诱导型启动子，如四环素诱导系统等。例如，细胞可被设计以在诱导型调控元件的控制下表达编码药剂的内源基因，在这种情况下，内源基因的调控序列可通过同源重组取代。基因激活技术在以下文献中有所描述：Chappel的美国专利第5272071号；Sherwin等人的美国专利第5578461号；Selden等人的国际申请PCT/US92/09627 （ W093/09222 ）；Skoultchi 等人的国际申请PCT/US90/06436 （ WO91 / 06667 ），在此以引用的方式全文并入本文。
包含编码药剂的核酸序列的任何病毒载体都用在本发明中。例如，可使用逆转录病毒载体（见Miller等人，Meth. Enzymol.217:581-599(1993)）。这些逆转录病毒载体包含要正确包装病毒基因组并整合到宿主细胞DNA所必需的组件。编码药剂的核酸序列可以克隆至一个或多个载体中，这有利于将基因递送至患者体内。逆转录病毒载体更详细的介绍见Boesen等人的Biotherapy 6:291-302(1994)，其中描述了使用逆转录病毒载体，将mdr1基因递送至造血干细胞、从而使干细胞更耐化疗。展示逆转录病毒载体在基因治疗中的使用的其他参考文献有：Clowes等人, J. Clin. Invest. 93:644-651 (1994); Kiem等人, Blood 83:1467-1473 (1994); Salmons 和Gunzberg, Human Gene Therapy 4:129-141 (1993); 以及Grossman和Wilson, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114 (1993) 。可使用任何属于逆转录病毒科的慢病毒来感染分裂和非分裂细胞，参见例如 Lewis等人(1992) EMBO J. 3053-3058。
可使用来自“灵长类动物”和/或“非灵长类动物”的慢病毒属的病毒；例如，可使用任何灵长类慢病毒，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）、人获得性免疫缺陷综合征的病原体（艾滋病）、猴免疫缺陷病毒（SIV）；或非灵长类慢病毒属的病毒，例如，包括“慢病毒”（slow viruses），如羊进行性间质肺炎病毒（VMV），以及相关的山羊关节炎脑炎病毒（CAEV）、马传染性贫血病毒（ EIAV）和/或猫免疫缺陷病毒（FIV）或牛免疫缺陷病毒（BIV ） 。一些慢病毒的基因组结构细节见现有技术文献；例如，HIV和EIAV的详细信息可以在NCBI GenBank数据库中找到，例如，基因组登录号AF033819 (HIV)和AF033820(EIAV) 。在替代性实施例中，本发明的慢病毒载体是基于HIV的慢病毒载体，或是或基于EIAV的慢病毒载体。
在替代性实施例中，慢病毒载体可以是假型化慢病毒载体。一方面，用异源env基因、例如来自另一病毒的env基因，来假型并入至少一部分、或替代一部分、或更换全部病毒基因组的env基因。假型的例子参见以下文献，例如WO 99/61639、WO 98/05759、WO 98/05754、WO 97/17457、WO 96/09400、WO 91/00047和Mebatsion等人(1997) Cell 90:841-847。在替代性实施例中，本发明的慢病毒载体用VSV.G假型化。在另一替代性实施例中，本发明的慢病毒载体用Rabies.G假型化。
用于实施本发明的慢病毒载体可以是为提高安全性目的而进行了优化的密码子。密码子优化先前已描述在例如 WO99/41397中。不同的细胞，其使用的特定密码子也不同。密码子偏性对应于细胞类型中的特定tRNA的相对丰度的偏性。通过改变序列中的密码子，使其适配相应tRNA的相对丰度，有可能以增加表达。出于同样的原因，通过为已知在特定细胞类型中是罕有的相应tRNA有意选择密码子，可减少表达。因此，提供了额外的转译控制。许多病毒，包括HIV和其他慢病毒，使用大量稀有密码子，并通过改变这些密码子来对应常用的哺乳动物密码子，可实现在哺乳动物生产细胞中封装组件表达的增加。密码子使用表是本领域已知的，用于哺乳动物细胞以及用于各种其他生物。密码子优化具有一些其他优点。凭借其序列的变化，编码病毒颗粒的包装组分的核苷酸序列具有从其中消除了的RNA不稳定序列（ INS），所述病毒颗粒的包装组分是将病毒颗粒组装在生产细胞/包装细胞所需要的。与此同时，编码用于包装组分序列的氨基酸序列被保留，因而序列所编码的病毒组分仍是相同的，或至少是足够相似、从而使包装组分的功能不受损害。密码子优化也克服了输出、渲染优化序列Rev独立的Rev/RRE需求。密码子优化还减少了载体系统内不同构建体之间的同源重组（例如， gag - pol和env基因的开放阅读框架的重叠区域之间）。因此，密码子优化的整体效果是病毒滴度的显著增大和安全性的提高。用于密码子优化的gag-pol序列的策略可用在任何逆转录中。这将适用于所有的慢病毒，包括EIAV、FIV、BIV、CAEV、VMR、SIV、HIV-1和HIV-2。此外，该方法可用于增加来自HTLV-1、HTLV – 2、HFV、 HSRV和人内源性反转录病毒（HERV）、MLV和其他逆转录病毒的基因表达。在另一实施例中，使用慢病毒载体、如艾滋病毒为基础的载体，在美国专利6143520、5665557和5981276中有所描述，其全部内容通过引用并入本文。
可使用其他病毒载体，包括腺病毒、腺相关病毒、牛痘病毒、乳头多瘤空泡病毒、慢病毒和禽类、鼠类和人类的逆转录病毒。腺病毒是可用于基因治疗的病毒载体。腺病毒是用于基于腺病毒向中枢神经系统、内皮细胞和肌肉进行递送的极具吸引力的工具。腺病毒的优点是能够感染非分裂细胞。Kozarsky和Wilson在Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503 (1993)中对基于腺病毒的基因疗法进行了综述。Bout等在Human Gene Therapy 5:3-10 (1994)中证实了腺病毒载体将基因转移至恒河猴的呼吸道上皮细胞的用途。另一种优选的病毒载体是牛痘病毒，如痘病毒，例如减毒痘苗病毒，如修饰的病毒安卡拉（MVA）或NYVAC、 禽痘如鸡痘或金丝雀痘。腺病毒在基因治疗中使用的其他实例参见Rosenfeld等人的 Science 252:431-434 (1991); Rosenfeld等人的 Cell 68:143-155 (1992); Mastrangeli等人的 J. Clin. Invest. 91:225-234 (1993);国际申请WO94/12649; 以及Wang等人的Gene Therapy 2:775-783 (1995)。
还可以考虑腺相关病毒（AAV）载体的使用（ Walsh等Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300 (1993); U.S. Pat. No. 5,436,146） 。重组腺相关病毒载体（AAV）在美国专利申请2002/0194630和美国专利6,943,153中有所描述；慢病毒基因治疗载体在例如Dull et al. (1998) J. Virol. 72:8463-8471中有所描述；或者，病毒载体颗粒，例如，具有修饰的前病毒RNA基因组的改进的逆转录病毒，如在美国专利申请2003/0003582中有所描述；以及美国专利7,198,950、7,160,727、7,122,18、6,555,107中描述的逆转录病毒或慢病毒载体都可使用。重组腺相关病毒载体（rAAV）适用于范围广泛的宿主细胞，包括许多不同的人类和非人类细胞系或组织。由于AAV是非致病性的，且不诱发免疫反应，因此多项临床前研究已报告看其良好的安全性。rAAVs能转导多种类型的细胞，且转导是不依赖于活性宿主细胞的分裂的。在上清液中容易获得大于每毫升108个病毒颗粒的高滴度，而进一步浓缩则能获得每毫升1011 -1012个病毒颗粒的滴度。转基因整合到宿主基因组中，因此表达是长期稳定的。
使用AAV血清型，而不是AAV-2（ Davidson et al (2000), PNAS 97(7)3428-32; Passini et al (2003), J. Virol 77(12):7034-40），以被证实具有不同细胞向性和增强的传导能力。关于脑癌，向大脑内注射的新颖技术的发展，特别是对流增强递送（CED; Bobo et al (1994), PNAS 91(6):2076-80; Nguyen et al (2001), Neuroreport 12(9):1961-4），显着提高了用AAV载体转导大脑大片区域的能力。特别地，AAV5和AAV2血清型，以及腺病毒亚型Ad- 5已证实在转导神经元细胞时是高效的。因此，对流增强递送（convention enhanced delivery, CED ） 是在正压下的连续注入，通过本发明的设备，其可增加向靶脊柱解剖结构的药剂的生物载体递送介导。
3. 药剂洗脱涂层或递送元件的结构
在一些实施例中，药剂递送结构包括涂层或药剂洗脱结构。在这样的实施例中，药剂从递送元件30上的涂层或药剂洗脱结构中进行递送。
在一些实施例中，递送元件30涂覆有药剂或药剂洗脱涂层。图14展示了递送元件30的一个实施例，其具有电极50和覆盖其远端的药剂洗脱涂层250。通常情况下，药剂洗脱涂层250由聚合物基体构成，其薄且能保形，以抵抗递送元件30的显著变形。此外，聚合物基体通常根据结合剂而纳入高浓度的药剂，并控制药剂的洗脱。在一些实施例中，使用聚合物混合物，其提供了单一聚合物涂层不具备的优点，如能够调节洗脱率，以及通过改变两种聚合物的比例而具有的机械性能。
涂层可利用各种方法涂布在递送元件30上，包括浸涂、喷涂和沉积法，这些方法能以非常清晰的、精确的模式涂布涂层溶液或干燥材料。此外，涂层可共价结合至递送元件30的表面，或简单地粘附到其表面。同样地，涂层可以是有纹理的，以具备各种特性。
涂层可涂布在递送元件30的特定部分上，例如以纵向或圆周（包括部分圆周的）的条纹、带、点、方块和/或补丁形式。涂层可涂布在特定电极之间和/或在特定电极上。所述涂层可覆盖递送元件的整个远端、递送元件的远末端或特定部分。在一些实施例中，所述涂层包含多层或可使用多个涂层，各含有相同或不同的药物。所述涂层也可与其他药剂递送技术组合使用，以递送相同或不同的药剂。
在一些实施例中，药剂从递送元件上的结构体中进行递送。在一些实施例中，结构体由合并有药剂并控制药剂洗脱的聚合物基体构成。通常情况下，结构体从递送元件的表面延伸开来，例如具有凸起表面或突出部的形式。图15A -15B展示的实施例具有位于递送元件30远端表面上的药剂洗脱结构体260。在这两个实施例中，结构260包括周向条纹或带262，其围绕递送元件30的轴延伸。在图15A中，递送元件30包括导管和沿递送元件30的远端隔开分布的条262。在图15B中，递送元件30包括具有电极50的引线。在本实施例中，结构260包括设置在电极之间的周向条纹或带262。因此，电极50附近的药剂被洗脱了，例如用于与电刺激结合使用。结构体260可沿递送元件30的特定部分分布，如以纵向条纹或带（例如图16）、周向（包括部分圆周）的条纹或带、点（例如图17 ）、方块和/或补丁形式。图18展示了一个实施例，其中，递送元件30具有沿其一部分远端延伸的药剂洗脱结构体260，其中，所述结构体260至少部分围绕递送元件30的轴延伸，并包括用于至少一个排出端口50的开口。因此，除从结构体260递送的药剂外，可从递送元件30递送相同或不同的药剂。
在一些实施例中，药剂洗脱结构260包括突起，例如柔性毛发状突起264，如图19A - 19B所述。这种突起264可由任何适当材料构成，包括聚合物、纤维、微纤维、线、丝等。突起264可涂覆有药剂或与用于受控给药的药剂相融合。通常情况下，突起264具有固定至递送元件30的第一端，以及是自由端的第二端，然而应当理解，其第二端也可固定至递送元件30，以形成一个环。在任何情况下，突起264也可协助将递送元件30在植入时固定至组织，如靶组织附近，例如背根神经节。图19A展示了递送元件30的一个实施例，其包括具有突起264的导管，所述突起264从递送元件30的轴径向向外延伸。图19B展示了递送元件30的实施例，其包括引脚，该引脚具有至少一个电极50、至少一个排出端口40和至少一个突起264。在此，所述至少一个突起264包括从递送元件30的远端延伸开来的多个突起。
在一些实施例中，结构体260是可生物降解的。在这样的实施例中，结构体260可随着时间的推移在体内生物降解，从而最终从植入部位消失。
4. 药剂洗脱支架
在一些实施例中，药剂从可植入的药物或药剂洗脱支架上进行递送，所述药物或药剂洗脱支架位于靶组织附近。支架由具有任何适当形式的网眼状框架构成，例如片材、管或其他形状。在一些实施例中，支架由可扩展的金属合金框架构成。在这样的实施例中，该框架通常具有筛网状外形，以具备扩展性和灵活性。在一些情况下，框架由裸露的聚合物或金属构成，如不锈钢、316L不锈钢、钴铬合金、L605钴铬合金或类似物。当由裸聚合物或金属构成时，支架通常涂有控制释放的聚合物，该聚合物例如通过接触转录而递送药剂。涂层通常是喷涂涂层或浸镀涂层，当然还可使用其他任何适当技术，包括上述的与涂层相关的描述。在一些实施例中，所述涂层包含三层或更多层，例如用于粘合的基体层、用于保持药剂的主层，以及有时具有的用于减缓药剂释放并延长其效果的顶涂层。在其他实施例中，框架本身由包含该药剂的材料形成，例如受控释放的聚合物。在这种情况下，药剂直接从框架上洗脱。
可以理解，支架可洗脱一种以上的药剂，或以不同速率或浓度洗脱同一种药剂。在一些实施例中，框架洗脱一种药剂，框架上的涂层洗脱不同药剂。在其他实施例中，框架洗脱一种药剂，框架上的涂层以不同速率洗脱同一种药剂。在一些实施例中，支架具有生物降解性涂层，该涂层洗脱药剂直到涂层生物降解后留下框架，随后框架洗脱另一种药剂，直至框架暴露在外。
在一些实施例中，支架是可定位至背根神经节附近，包括与背根神经节相接触。当支架具有片材形式时，片材可与背根神经节对齐，如沿着背根神经节的表面延伸。在一些实施例中，片材围绕背根神经节部分地或至少部分地包裹。图20展示了置于背根神经节附近的片材300示例设置，其部分围绕背根神经节包裹。在该实施例中，片材300置于硬膜外空间E内，至少部分位于椎弓根PD之间的孔内，如图所示。可使用递送元件30来递送片材300，通过硬膜外方法经硬膜外腔接近背根神经节。还可以理解的是，递送元件30可从脊柱外部接近靶背根神经节，如利用椎间管外法，其中，递送元件30朝向脊髓S推进孔中。替代性地，可使用开放手段或使用各种微创器械来直接进入孔中，从而递送片材300。在任何情况下，片材300将药剂洗脱至背根神经节附近的硬膜外腔。
当支架具有管的形式时，该管可在背根神经节附近延伸，从而背根神经节至少部分地驻留在管内。在一些实施例中，支架可放置在孔内。这种定位可有助于将支架固定在位，例如由于孔的受限范围，和/或由于孔与其相关背根神经节的已知解剖结构关系，可确保向靶背根神经节的可预测递送。图21展示了位于椎弓根PD之间的孔内的管350，管350在周围背根神经节延伸。由于管350位于硬膜外空间E内，因此管350沿包围背根神经节和附近腹侧根VR的硬脑膜层D表面延伸。然而，从管350洗脱的药剂可被设计为仅定位在背根神经节，只可对背根神经节有影响，和/或可用于与仅影响背根神经节的刺激相结合等。在其他情况下，向腹侧根VR的药剂递送不干扰对病人的成功治疗。
在任何情况下，药剂洗脱支架根据药剂的特性和支架的受控释放机制来递送药剂。这种药剂洗脱专为疾病状态或正因某症状接受治疗的患者的该症状而定制。在一些实施例中，当支架位于孔内时，用于递送的靶组织是孔本身的椎骨或衬孔的组织。例如，也可以使用这样的支架，以协助保持椎间孔切开术后的未闭孔。 椎间孔切开术是一种医疗手术，其用于缓解由椎间孔压迫的神经上的压力，从脊髓经脊柱椎骨的通道中穿过神经束到身体。椎间孔切开术经常进行，以减轻当神经根被骨、椎间盘、瘢痕组织或过度拉伸的韧带压迫而造成的脊髓椎间孔狭窄的症状。该过程往往是以微创形式进行，在椎骨上切开小孔。通过该孔使用关节镜，可实现孔的可视化，从而去除撞击的骨头或物质。通过在椎间孔切开术后使药剂洗脱支架至少部分位于椎间孔内，可将药剂递送至椎间孔内，以协助维持椎间孔的通畅，例如通过抑制组织生长的方法。替代性或附加地，支架可提供结构性支撑，以协助保持椎间孔的通畅。
5. 鞘内药物递送
在一些实施例中，药剂经放置在鞘内或蛛网膜下腔或鞘内空间的递送元件30来递送，如图22所示。在这样的实施例中，递送元件30以与在硬膜外腔中的放置相类似的方式放置。开始时，通过传统方法进入鞘内空间。递送元件30 随后插入鞘内空间，并沿着脊髓S在顺行方向上推进。在本实施例中，递送元件30包括具有至少一个排出端口40的导管。递送元件通过患者的解剖结构推进，从而使至少一个排出端口40在到靶解剖结构、例如靶背根神经节的临床有效距离内。以这种方式朝靶背根神经节推进递送元件30，涉及沿神经根袖管角度或角度θ而进行急剧转弯，如图4所示。通过使用各种递送工具并利用递送元件30的设计特征，从而实现这一急剧转弯，如图8A-8D所示 。在一些实施例中，可使用柔性护套，其与图8B所示的类似 。
然而，鞘内使用的这样的护套通常会比硬膜外用护套要柔软，以降低破坏脊髓或神经组织的任何风险。在使用时，护套具有预弯曲以具有角度α的前端。在一些情形下，角度α在约80至165度的范围内。护套在递送元件30上的通路导致递送元件30弯曲，以对应护套的曲率 。因此，护套协助递送元件30沿脊柱S朝向靶背根神经节的转向，如在横向方向上。然而，递送元件30在鞘内空间中朝向靶背根神经节的转向是由脊柱解剖结构来辅助的，其中硬脑膜层可协助引导递送元件30朝向靶背根神经节。在这种情形下，护套是不需要的，且可使用内部通针来将递送元件30引导朝向靶背根神经节，如图8C所示。在一些实施例中，通针具有预先弯曲的远端，例如其曲率半径在约0.1至0.5英寸的范围内。通针具有在递送元件30的通针内腔内推进的大小和配置。
通常，通针延伸穿过其中，从而其前端与递送元件30的远端对齐。通针在递送元件30中的通道导致递送元件30按照通针的曲率而弯曲。当接近靶背根神经节时，该曲率允许递送元件30朝着靶背根神经节弯曲，如沿着神经根角度。这允许递送元件30成功地置位，从而至少一个排出端口40位于靶背根神经节上、其附近或周围。此外，排出端口40可间隔分布，以协助朝背根神经节的这种转向。通常，当递送元件30恰当地置于靶解剖结构上、如背根神经节上时，内部通针被移除。
一旦递送元件30置位，如图 22所示，药剂可经递送元件30递送至靶组织，如背根神经节。 背根神经节浸没在脑脊液中，而所述脑脊液有效地向背根神经节递送药剂。并且，由于鞘内空间的硬脑膜层D在背根神经节外部或远侧即终止，因此脑脊髓液不经过孔朝外流或流走。相反地，脊髓神经都笼罩在脑脊液中。这允许药剂递送并在一段时间内基本留在该区域。时间段的例子包括至少约1分钟，或至少约5分钟，或至少约10分钟，或至少约30分钟或在1分钟与 30分钟或多于30分钟之间的任何整数。在一些实施例中，根据药剂的浓度和用于递送药剂的递送工具的比重，药剂可保持在其被递送所至的区域至少1小时或更长时间。在一些实施例中，药剂用特定的递送工具进行递送，例如，纳米粒子、脂质体、凝胶等，药剂可在该区域驻留延长的时间周期，例如，数个小时至6小时，或在约6-12小时之间，或在约12-24小时或大于24小时，例如，至少2天，或至少3天或3天以上。
当递送元件位于鞘内空间的CSF主流之外时，药剂将在其递送所至处驻留延长的时间周期，例如，在载体的单个腰椎鞘内注射后，背根神经节可用基因转染至少2天。在一些情形下，这允许使用比鞘内空间其他地方使用的、或硬膜外腔内其他地方或身体内其他地方所用的更小剂量的药剂，和/或减少的剂量时间表。在一些实施例中，背根神经节中的CSF流比在硬膜外腔内至少约10倍，因此在一些实施例中，递送至背根神经节的药剂至少以递送至硬膜外腔时10倍长的时间进行了递送，之后药剂将保持在附近，例如，在靠近神经节的横向凹部内。因此，递送至背根神经节可使用的药剂的剂量比例如递送至硬膜外腔的药剂的浓度低约10倍。
可使用各种药剂。特别地，苯二氮卓类、氯硝西泮（克诺、Rivotril、Ravotril、Rivatril、Clonex、 Paxam或Kriadex ）、吗啡、巴氯芬和/或齐考诺肽都可使用。可以理解，也可以使用多种其他药剂，如本文别处所列的药剂。
在一些实施例中，药剂经递送元件30递送至靶背根神经节，所述递送元件30放置在鞘内，并且经放置在硬膜外的单独的递送元件30将电刺激递送至靶背根神经节。在这类实施例中，鞘内递送元件是导管，而硬膜外递送元件是引脚。在一些情形下，鞘内药剂递送和硬膜外刺激递送的组合疗法提供了超出那些可通过一种类型的疗法获得的效果。这类组合疗法的实施例描述如下。
可以理解，在一些实施例中，第一药剂经置于鞘内的递送元件30递送至靶背根神经节，所述递送元件30，第一药剂和电刺激经硬膜外放置的单独递送元件30递送至靶背根神经节。在这类实施例中，鞘内递送元件是导管，而硬膜外递送元件是引脚，该引脚也具有药剂递送结构，例如排出端口或涂层等。第一和第二药剂可以是相同的或不同的。在一些情况下，鞘内给药、硬膜外给药和刺激递送的组合疗法的疗效超出了单独使用任何一种疗法时的疗效，也超出了这些疗法的任意子组合的疗效。这种组合治疗的例子描述如下。
C. 神经调节方法
在本发明的一些方面，递送设备可用于直接向靶解剖结构、例如背根神经节给药，并结合对靶解剖结构、例如背根神经节的电刺激。这种组合允许对背根神经节进行神经调节，其中神经调节包括电刺激以及各种其他形式的改变或调节神经活动，例如，通过向背根神经节靶区域给药。
关于组合神经调节和药理学药剂递送元件，递送元件30 的远末端包括电极50和药物或药剂排出端口40，该排出端口40可置于靠近靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的任何位置，以获得所需的刺激或调节等级。此外，递送元件30的远末端包括电极50，且药剂排出端口40可这样置位，以使得由电极产生的调节或刺激能量模式保持在或仅耗散在靶神经组织内，如图23所示。在本实施例中，靶脊柱解剖结构神经组织是背根神经节。
本发明一方面涉及一种治疗受试者的疼痛的方法，该方法包括置位递送元件30，该递送元件30包括与背根神经节紧密靠近的递送内腔40，所述方法还包括将至少一种药剂从递送元件30递送至背根神经节。在一些实施例中，递送元件30包括引脚，其中所述引脚具有位于所述机构远端处的至少一个电极，从而使至少一个电极接近背根神经节置位，并向至少一个电极提供刺激能量，从而刺激背根神经节。递送元件的置位、给药以及提供刺激能量，一起起到调节作用，例如减轻疼痛感，而不会产生相当的感觉异常。在一些实施例中，提供刺激能量包括提供Ab纤维募集所需阈值以下水平的刺激能量。并且，在一些实施例中，提供刺激能量包括提供Ab纤维细胞体募集所需阈值以下水平的刺激能量。
在其他实施例中，提供刺激能量包括：a）提供高于Ad纤维细胞体募集所需阈值水平的刺激能量；b）提供高于C纤维细胞体募集所需阈值水平的刺激能量；c）提供高于Ad纤维细胞体募集所需阈值水平的刺激能量；或d）提供高于小髓神经纤维细胞体募集所需阈值水平的刺激能量。
在其他实施例中，提供刺激能量包括提供在能调节背根神经节内神经胶质细胞的水平的刺激能量。例如，在一些实施例中，提供刺激能量包括提供在能调节背根神经节内的卫星细胞的水平的刺激能量。在其他实施例中，提供刺激能量包括提供在能调节背根神经节内的雪旺氏细胞的水平的刺激能量。
在另一实施例中，提供刺激能量包括提供能使与背根神经节相关的血管释放药剂或发送细胞信号的水平的刺激能量，所述细胞信号影响背根神经节内的神经元或神经胶质细胞。
在一些实施例中，电刺激包括选择性地刺激受试者背根神经节内的小纤维细胞体，同时排除受试者背根神经节内的Ab纤维细胞体。在一些实施例中，小纤维体包括Ad纤维细胞体。在其他实施例中，小纤维体包括C纤维细胞体。
本发明的一些实施例包括直接向背根神经节给药与对神经根神经节电刺激的组合，例如，电刺激同时向背根神经节给药。在一些实施例中，在电极激活前便已递送药剂。在其他实施例中，在电极激活后或在电极激活时，向背根神经节递送药剂。
在其他实施例中，递送至背根神经节的药剂在神经节神经根刺激期间在神经根神经节中具有药理活性。应当理解的是，本发明的实施例可改变和修改，以适应被刺激的神经成分的具体要求。例如，使用适当的药物制剂、药剂释放模式和数量以及刺激模式和水平，本发明的实施例可用于直接刺激背根神经节或交感神经系统的神经根神经节。
本发明的一些实施例包括向背根神经节直接给药，结合对神经根神经节的电刺激。例如，电刺激同时向背根神经节给药。在一个实施例中，在电极激活前便已递送药剂。在其他实施例中，在电极激活后或在电极激活时，向背根神经节递送药剂。
在另一实施例中，提供了一种用于治疗受试者的疼痛或疼痛相关疾病的方法，该方法包括由患者识别与疼痛感相关的背根神经节，并向至少一个背根神经节递送与疼痛等级相关的药剂，以及可选地提供对背根神经节的电刺激，以减少受试者体验的疼痛感。在一些实施例中，药剂也递送至非神经元细胞，例如神经胶质细胞，如至少一个神经胶质细胞，其包括卫星细胞或雪旺氏细胞或星形胶质细胞。
特别地，本文中所公开的神经调节系统可提供药剂递送与背根神经节的电刺激相结合的数种优点。例如，药剂和电刺激可以协同运作，以减轻受试者的疼痛感，从而提高药剂的治疗效果（参见图24A- 24B ）。替代性地，在一些实施例中，电刺激增大了药剂对靶背根神经节细胞体的选择性（参见图25A -25B ）。替代性地，在一些实施例中，电刺激使递送至背根神经节的药剂能够靶向激活（参见图26A -26B ）。在另一个实施例中，电刺激使递送至靶背根神经节的药剂具有差分增强（参见图27A -27B ）。
参见图28A-28E，可使用暂时模式的药剂递送和电刺激机制。虽然疼痛由不同的机制管制，然而其中每个机制都作用在初级感觉神经元上。
1. 背根神经节上的药剂与电刺激的协同作用
参见图24A-24C，在一个实施例中，向背根神经节给药，增强了背根神经节电刺激的治疗效果，反之亦然，电刺激增强了对背根神经节给药的治疗效果。例如，不带给药的对背根神经节的电刺激可向患者提供所需的治疗水平，如带来显著的疼痛缓解（图24A） 。而对靶组织或细胞（神经元或神经胶质细胞等非神经元）递送药剂400，也可向患者提供所需的治疗水平，例如疼痛缓解（图24B）。电刺激402和药剂400或化学神经调节的结合，能进一步电刺激或药物单独所实现不了的进一步缓解、长期缓解或缓解（图24C）。因此，药剂400和电刺激402功能性协同，与单独使用时相比，增强了治疗效果。
2. 电刺激增大了药剂的选择性
参见图25A，在一些实施例中，药剂400的递送，例如，毒素或神经毒素递送至背根神经节内的细胞体C（例如，胞体），所述细胞体C处于其正常的非活动状态，这仅导致对药剂40的温和的吸引或摄取，例如由细胞吸收毒素。在这样的实施例中，电刺激402可用于激活细胞体C，使其优先作为药剂400的靶，如图25B所示。因此，电刺激作用于细胞体C ，而不是药剂。在一些实施例中，毒素，例如神经毒素，如d -芋螺毒素，用于针对参与疼痛在脊髓内的转导的神经元。毒素可用来直接调节细胞功能或破坏细胞。在背根神经节内对细胞电刺激以及给药，如毒素，二者结合起来以允许选择性地消融背根神经节中特定类型的细胞，例如，c-纤维，且可提供治疗优点。在一些实施例中，药剂是影响其他非神经元细胞的毒素，其可优先针对特定组织。
3. 电刺激能实现药剂的靶向激活
参见图26A，在一些实施例中，使用均等地针对所有类型细胞、如细胞A和细胞B的递送设备来将药剂400递送至背根神经节。在这样的实施例中，可提供电刺激402，其选择性地激活至少一种细胞、如细胞B但不是至少另一种细胞、如细胞A中的药剂400。图26B示出了这种激活。在此，递送元件30设置在背根神经节附近，以使至少一个电极50驻留在背根神经节附近。药剂400从递送元件30上的排出端口40递送，而由至少一个电极50提供的电刺激402选择性地激活至少一种（细胞B）但非另一种细胞（细胞A）中的药剂400 。
在一些实施例，药剂可以是前体药物，如毒素或其他大分子，其是电压敏感的，且当置于具有电压差的环境中时将变得活跃。电压敏感型的示例药剂包括但不限于，众所周知的、通过改变电压而被激活的某些染料。使用这样的药物前体，例如在具有电压差时激活的前药毒素，可选择性地神经调节和/或选择性地破坏背根神经节中特定的细胞类型。例如，前药毒素可能会在其针对、粘附或感染的细胞中广泛化，但毒性激活的电压灵敏度本质，以及选择性细胞类型将优先由电刺激电场来调节的这一事实，允许了药剂到背根神经节中特定细胞类型的靶向激活。
4. 药剂实现电刺激的差分增强
参见图27A -27B，在一些实施例中，使用电刺激402，提高了递送至背根神经节的药剂400的治疗效果。例如，使用递送设备将药剂400递送至背根神经节，将促进或提高对背根神经节内细胞类型的电刺激的镇痛效果。例如，细胞的化学神经调节可以增强或使该细胞类型更易于接受电神经调节。例如，可使用作为离子通道调节剂的特定药剂，以使特定细胞类型更易于受电场和随后的神经调节的影响的方式，来改变其膜的生物物理学特性。这种通过药剂实现的差分增强可提供提高的疼痛缓解效果。
在图27A的情形中，药剂递送至细胞，且该药剂对细胞功能具有一定的兴奋刺激或抑制效果。在图27B的情形中，药物诱导了特定的对刺激的敏感性，因而能更有效地针对细胞，或使细胞具有特殊性质，并对细胞功能有更大的影响。
5. 向背根神经节的时序给药模式和对背根神经节的电刺激
如表1中所示，可在无电刺激时、与电刺激同时、在电刺激之后或之前将药剂递送至背根神经节。在一些实施例中，可按时序调节电刺激，以配合到靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂递送，例如，在约1秒、或约2秒或更长的时间内。
表 1
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在一些实施例中，当药剂递送和电刺激都是间歇性时，其可在时间上进行调节和协调，从而使得药剂在递送的“打开阶段”（on phase）时，不产生电刺激，而当药剂在递送的“关闭阶段”（off phase）时，产生电刺激脉冲。在替代性实施例中，药剂递送和电刺激一起或单独地可保持为“打开阶段”以一段预定时间，随后药剂递送和电刺激都在“关闭阶段”以一段预定时间。
尽管不希望受限于理论，电生理学研究表明，COX酶产生的前列腺素E2 （PGE2），会通过降低要激活TTX – R钠离子通道所需的膜去极化程度，从而增强部分背根神经节神经元的兴奋性。这会导致神经元自发放电，并使其倾向于重复性产生尖峰（转化为更严重的痛觉）。在此还说明了其他促炎剂（舒缓激肽、辣椒素受体VR1上的辣椒素 ）如何聚集以影响TTX-R钠离子通道。阿片类药物作用也来自于TTX-R钠离子通道调制的上游。本发明的实施例有利地利用了疼痛路径和神经化学方面，以修改背根神经节神经元的电流生理兴奋性，其中电刺激耦合到药理制剂（电刺激单独进行或结合药理制剂），以优化刺激系统的功效。
也可使用一些其他可用的药理阻滞剂或其他治疗剂，结合各种给药途径与对神经根神经节、背根神经节、脊髓或外周神经系统的具体直接的刺激，来获得电调节和药理调节的协同作用。药理阻滞剂包括，例如钠通道阻滞剂、钙例子通道阻滞剂、 NMDA受体阻滞剂和阿片类镇痛药。如图 24-28所示，本发明包含了用于结合刺激与药剂递送的方法的实施例。如本文所述，电极40和药剂排出端口40密切接近脊柱解剖结构、例如背根神经节，且其被置位以修改和/或影响c纤维反应性。例如，可向靶解剖结构、例如背根神经节提供钠通道阻滞剂（例如狄兰汀-[苯妥英]、得理- [卡马西平]或其他钠例子通道阻滞剂），与此同时或之后，对所述靶解剖结构、例如背根神经节进行电刺激。由于药剂从排出端口40递送，因此，c-纤维上的受体被阻滞，从而使降低了c-纤维的响应速度降至阈值以下。因此，由于c纤维的激活电位已降低，因此，较大直径的A -纤维神经元优先地被刺激，或者，A -纤维的响应保持为高于阈值。
参看图28A，其展示了处于未治疗状态的背根神经节内的细胞体C （例如，胞体），其中，动作电位500表示受试者的疼痛感。图28B展示了施用了电刺激402的疼痛缓解（通过减少动作电位500的数量），例如通过使用如本文所述的递送元件30。图28C展示了当未施用电刺激时，药物1（药剂400）向细胞体C的施用。在该例中，疼痛缓解与单独使用电刺激时是一样的（动作电位500的模式与图28B所述的相同）。图28D展示了当未施用电刺激时，药物2（药剂400’）向细胞体C的施用。在该例中，疼痛缓解比单独施用电刺激时（图28B）和单独施用药物时（图28C ）增强了。图28E展示了与对细胞体C施用电刺激402一起的对细胞体C的药物1（药剂400）的施用。在该例中，疼痛缓解增加至使用药物1所实现的水平（图28D）。因此，电刺激可改变来自于特定药物的疼痛缓解益处，例如通过增强特定药物的有效性（例如增至另一种药物的水平）。在许多情况下这是有用的，包括当其他药物具有其他副作用时。
再参见图28A -28E，在给药时，一些药剂将通过药物对背根神经节细胞直接作用而提供疼痛缓解（图28D，药物2）。在其他情况下，药物将结合电刺激来诱导产生疼痛缓解效果。在图28C中，药物1展示了一种情形，将药物进行给药，不同之处是在药物到细胞的结合区域内放置了电场，从而激活了可引入并放大疼痛缓解的机制。以这种方式，可开发按需系统，以受控方式将药物递送和电刺激结合在一起（例如，在时间上相对于彼此进行调节），以作为引入疼痛缓解的手段，而不强直性地递送药剂和/或电。此外，这避免抵抗或“耐受”的风险，所述风险可发生在强直给药时，或强直电刺激的去敏化时。相应地，本发明提供了一种方法，用于分阶段递送药剂和/或电刺激，以防止对药剂和/或电刺激的抵抗性或耐受性。
本发明的实施例还提供了许多有利的组合疗法。例如，可提供药理制剂，其以使电极50提供的刺激量减少、但仍实现显著临床效果的方式在背根神经节内作用，或影响背根神经节内的反应。或者，可提供提供药理制剂，其以与无药理制剂时提供的相同刺激相比提高了刺激效率的方式在背根神经节内作用，或影响背根神经节内的反应。在一个具体实施例中，药理制剂是通道阻滞剂，在引入后，c纤维受体被有效地阻滞了，从而可使用比存在通道阻滞剂时使用的更高水平的刺激。在一些实施例中，药剂可先于刺激而释放。在其他实施例中，药剂可在刺激时或刺激后释放，或与刺激相组合。例如，可提供一种疗法，其中单独引入药剂，单独提供刺激，在有药剂存在时提供刺激，或在引入药剂后的时间间隔中提供刺激，且以这样一种方式：在施用刺激模式之前，药剂已有足够时间来引入理想药效。使用本发明的具有药理制剂剂涂层的微电极，再加上电刺激，本发明的系统和方法的实施例能对C-纤维和Aβ-纤维的阈值进行微调， D。用于递送的药剂
在一些实施例中，用于利用本文所公开的递送设备（DD）10、系统1000和方法，来治疗慢性神经疼痛的适当药剂和药品可以是任何药剂，例如可用于治疗疼痛的药理制剂。在一些实施例中，药剂可以针对神经细胞体，如感觉神经元细胞体或胞体、胞体神经细胞膜、细胞内第二信使系统、基因表达系统（如转译修饰、转译后、转录和转录后机制），表观遗传修饰等。在一些实施例中，药剂可作用于细胞体膜和感觉神经元细胞体的整合膜，以及细胞核和核内结构体、核糖体、线粒体，T联结以及从单极性细胞发出的的外周和中枢轴突。在一些实施例中，药剂和/或电刺激以T联结为靶，因而T联结降低了其作为从外围向中枢神经系统的动作电位传导的“低通滤波器”的能力。
这类药剂的例子包括但不限于类固醇激素，如地塞米松和/或局部麻醉剂，如利多卡因、布比卡因等。在一些实施例中，本发明的递送设备（ DD ）、系统和方法也可使用多虑平或阿片类药物。
在一些实施例中，递送设备10适于包括置于密切接近背根神经节处的电极50，其用于从电极发出电刺激，并结合药剂到背根神经节的递送。在图4C所示的实施例中，用于药剂释放的排出端口40被电极50包围。在其他实施例中，药剂递送结构的任意组合，例如，药剂排出端口和电极位置可以被配置以实现所需的临床结果。
通过在电刺激之前、电刺激期间或之后向背根神经节递送药剂所带来的理想临床结果的例子包括但不限于减轻炎症，或减轻疼痛感或其他神经系统病状。
在一些实施例中，药剂可包括其他化合物，当所述化合物置于体内时，其允许药剂以一定水平持续时间段释放（即，时间释放型药剂）。在一些实施例中，药剂是镇痛药或消炎剂，代表性药理制剂包括但不限于：阿片样物质、环氧合酶抑制剂、前列腺素E2抑制剂、钠离子通道抑制剂和其组合和/或用于抑制伤害性或神经性疼痛或炎症性疼痛的其他适当药剂，例如苯妥英、卡马西平、利多卡因GDNF、鸦片制剂、维柯丁、Ultram和吗啡。
在一些实施例中，药剂是通过电刺激激活的前体药物。
可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的示例性药剂包括但不限于：受体激动剂和拮抗剂，包括α-受体阻滞剂I激动剂、 β-受体阻滞剂I激动剂、CB -1（cannaboid -1）受体激动剂和拮抗剂、神经营养因子受体（ TrkA、TrkB 、 TrkC）激动剂和拮抗剂、阿片受体（mu, delta and kappa亚型)激动剂和拮抗剂、部分阿片受体激动剂（如丁丙诺啡、曲马多等）、五羟色胺（ 5HT ）受体激动剂（例如阿密曲替林、阿米替林）或受体拮抗剂，包括5-HT1A激动剂或拮抗剂，以及 5-HT1A部分激动剂、去甲肾上腺素转运体阻滞剂、GABA受体激动剂或拮抗剂、谷氨酸受体激动剂或拮抗剂、Toll样受体激动剂或拮抗剂、 NK-1受体激动剂或拮抗剂、神经肽Y受体激动剂或拮抗剂、血管紧张素受体激动剂或拮抗剂、腺苷受体激动剂或拮抗剂、神经肽Y受体激动剂或拮抗剂，瘦素受体激动剂或拮抗剂、甘氨酸受体激动剂或拮抗剂、孤/孤啡肽受体激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括但不限于：调节离子和非离子型导通膜通道蛋白的药剂，例如但并不限于瞬时受体电位（ TRP ）通道激动剂或拮抗剂、钠通道激动剂或拮抗剂、钾离子通道激动剂或拮抗剂、钙通道激动剂或拮抗剂、氯离子通道激动剂或拮抗剂、转运体激动剂或拮抗剂、水通道蛋白通道激动剂或拮抗剂。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括但不限于：钙通道拮抗剂、钠通道拮抗剂、神经激肽1受体（ NK1 ）拮抗剂、选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI ）和/或选择性5 - 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ SSNRI ） 、三环类抗抑郁药物、去甲肾上腺素调节剂、锂、丙戊酸钠、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs ）、可逆性单胺氧化酶抑制剂（ RIMAS ）、α-肾上腺素能受体拮抗剂、非典型抗抗抑郁药、苯二氮卓类药物、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF ）拮抗剂、加巴喷丁（如neurontin ?）和普瑞巴林。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括但不限于：神经炎症调节剂，例如但不限于：细胞因子受体激动剂和拮抗剂（包括但不限于I型、 II 型、TNF受体肿瘤坏死因子受体家族，趋化因子受体家族，免疫球蛋白受体超家族）、针对但不限于针对IL-1家族、 IL-2家族、IL-6、TNT -、IL -10 、IFN -a、IFN -γ的抗体。
在其他实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括在细胞内发出信号和酶调节剂，例如但不限于：抗生长因子的抗体，如抗体血管内皮、脑源性神经营养因子、神经生长因子、胰岛素样生长因子，例如， IGF1 、IGF2 、NTs（16）、GDNF、CNTF等，甾体类抗炎剂、自由基清除剂，如超氧化物歧化酶、一氧化氮合酶抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、谷氨酸脱羧酶抑制剂、 Fracktaline抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、血红素加氧酶促进剂和抑制剂、 NF-κB抑制剂， C- Jun氨基末端激酶（ JNK ）抑制剂等。
可使用在此公开的递送设备递送至背根神经节的药剂包括N-甲基- D -天门冬氨酸（ NMDA ）受体的激动剂或拮抗剂，例如，氯胺酮，其局部阻滞NMDA钙离子通道，以及其他NMDA的受体抑制剂（包括NR2B和NR1亚基的抑制剂）。加巴喷丁是一种谷氨酸拮抗剂。卡马西平是一种AMPA （钠离子通道）受体阻滞剂，加巴喷丁也是。 10-11环氧是调节郎格罕氏细胞中C纤维传入的活性分子。卡马西平通过电压依赖性钠通道而阻滞外周交感神经受体，并以同样方式阻滞背根神经节中的这些受体。可乐定是一种α2受体阻滞剂，其同样阻滞α 2受体。酚苄明是一种α1受体激动剂。其更强力地阻滞了在上升至利绍尔脊髓丘脑束前，与背角第五至第九区域的大片神经元的中间神经元神经连接的背神经节传入，所述神经传入携带到丘脑的传入的疼痛刺激。硝苯地平是有用的非NMDA的电压敏感性钙通道阻滞剂、其降低一氧化氮（NO ）的合成。因此，氯胺酮盐酸USP 、加巴喷丁和酚苄明盐酸，都可单独或组合给药。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括但不限于有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂、 α2-受体激动剂、神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、可溶性受体及其混合物，选自下类受体拮抗剂及激动剂和酶活化剂和抑制剂的一种或多种药剂，每类通过用于疼痛和炎症抑制的不同分子机制来作用：组织胺受体拮抗剂；血管舒舒缓激肽受体拮抗剂；激肽释放酶抑制剂；速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂；降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂；白细胞介素受体拮抗剂；在花生四烯酸代谢产物的合成途径活跃的酶抑制剂，包括磷脂酶抑制剂，包括PLA 2异形抑制剂和PLC γ异形抑制剂，以及脂氧化酶抑制剂；前列腺素受体拮抗剂，包括类二十烷酸EP -1和EP - 4受体亚型拮抗剂和血栓素受体亚型拮抗剂；白三烯受体拮抗剂，包括白三烯B4受体亚型拮抗剂和白三烯D4受体亚型拮抗剂；以及腺苷三磷酸（ATP ）敏感性钾离子通道开放剂。上述每种药剂的功能或是作为抗炎剂和/或是作为抗伤害感受，即抗疼痛或镇痛剂。专为特定应用从这些类化合物中选择药剂。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括但不限于 TrkB抑制剂、PGE2 EP受体抑制剂、MMP-2和MMP -9抑制剂、钾离子通道Kri1.4 抑制剂、神经降压素受体- 2抑制剂和酸敏感离子通道（ ASIC -3 ）抑制剂。在一些实施例中，药剂抑制剂可使用RNA 干扰（ RNAi）药剂，如siRNA ，其在Tan等人的“Therapeutic potential of RNA interference in Pain Medicine, 2009; Open Pain Journal, 2; 57-63”中有所讨论，其全部内容通过引用在此引入。在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括位于感觉神经元中央末端上的通道的拮抗剂或抑制剂，包括但不限于MOR（阿片受体）、 DOR（阿片受体）、CB1 （大麻素受体1）、GABAA/B、Cav2.2、 EP和 B2（舒缓激肽受体） ，这些在Woolf等人的Nociceptors – Noxious stimulus detectors, Neuron, 2007; 55; 353-364中有所讨论，在此通过引用引入其全部内容。
在替代性实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括感觉神经元外周末端上的传导通道拮抗剂或抑制剂，包括但不限于TREK （热敏感钾离子通道）、TASK或参与产生动作电位和/或动作电位传导的拮抗剂或抑制剂，包括钠通道Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9。
在另一实施例中，可使用本文公开的设备，将钠通道阻滞剂、如QX – 314，递送至脊柱解剖结构、例如背根神经节，尽管QX - 314是在细胞外阻滞钠通道时是无效的（因为它不能进入通道的内面 ），其已被证实抑制TRPV1表达的伤害性受体的钠通道。另外，对背根神经节的电刺激可引起钠离子通道的阈值激活，从而打开该通道，以允许QX - 314进入细胞并有效抑制钠通道。
在一些实施例中，使用在此公开的递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括，例如抑制TRP（瞬时受体电位通道）或钠通道的抑制剂或拮抗剂，所述钠通道在炎症过程中被调节（其降低了炎症部位的疼痛阈值），包括TRP1 - 4 （瞬时受体电位通道1-4 ）激动剂和拮抗剂、TRPM8 （冷感TRP通道）、TRPV1抑制剂（冷感通道）、TRPA1 （冷感TRP通道）、ASICs、P2X3、TREK（热敏感性钾离子通道）、TASK 、TRPV1受体激动剂和拮抗剂，以及本领域技术人员所知的，包括QX -314、 Neuroges X、Anesiva和TRPV3拮抗剂，包括GRC 15133和GRC 17173 （ 来自Glenmark公司） 。其他TRPV1受体拮抗剂是已知的，包括I期临床试验中的化合物： AMG628 、AMG517、ABT102 ， II期临床试验中的化合物：GRC 6211 、SB- 705498、 MK -2295 ，以及III 期临床试验中的TRPV1受体激动剂、 NGX 4010 （ capsascin ）、 Zucapsaicin和辣椒素、缓释剂，其在Patapoutian等的Nat. Rev. Drug Discovery, 2009; 8(1); 55-68中有所公开。其他TRPV1受体激动剂包括WL -1001、WL -1002、抗辣椒碱、喹唑啉酮化合物26 、AMG 0347 、AMG 8163、A – 784168、苯并咪唑、 GRC 6127。拮抗剂TPRV1还包括A – 425619、BCTC 、SB – 705498、 AMG 9810、A - 425619 、 SB - 705498 、 JNJ - 17203212 （ 4 - （ 3 - 三氟甲基吡啶-2 - 基）哌嗪-1 - 羧酸（ 5 - 三氟甲基吡啶-2 - 基） - 酰胺）、称为喹唑啉酮的化合物26 、A – 784168（ N- 1H-吲唑-4 - 基-N'-[（1R） -5 - 哌啶-1 - 基-2,3 - 二氢- 1H-茚-1 - 基]脲）和JYL1421 （ N-（4 - 叔 - 丁基苄基） -N'-[ 3 - 氟-4 - （甲基磺酰基氨基）苄基]硫脲） ，其结构式在Jara-Oseguera等的Curr Mol Pharmacol, 2008; 1(3); 255-269中有所公开，其在改变与神经痛、骨癌疼痛、骨关节炎疼痛相关的伤害性症状时是有效的。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括神经病理性疼痛的免疫调节剂，例如包括但不限于对米诺环素、磷酸二酯酶抑制剂（丙戊茶碱、 AV 411、己酮可可碱）、氨甲喋呤、核苷酸受体拮抗剂（ P2X和P2Y受体的激活调节外周免疫??细胞和小神经胶质细胞的活性）、p38 MAP激酶抑制剂、细胞因子合成调节剂（例如，针对IL1 、 IL-6、IL-10 、TNF及其他的中和抗体和受体捕获策略）和活性补体抑制剂、大麻。 （见Costigan et al., Annu Rev Neuroscience, 2009, 32; 1-32） 。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂可以是嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2X受体拮抗剂和P2Y受体激动剂，和P2Y2受体激动剂或其药学上可接受的盐（在本文中有时也称为“活性剂”） 。适当的P2Y2受体激动剂在美国专利6,264,975的第9-10列以及美国专利6,264,975、5,656,256和5,292,498中有所描述。
在一些实施例中，本文所公开的递送设备用来递送这样的药剂：所述药剂在递送至感觉神经元的非胞体区域时通常不具有能减轻受试者疼痛的治疗有效效果（例如，如果递送至背柱的远端轴突或中央轴突） 。例如，本文所公开的递送设备的一个优点是直接将药剂递送至靶脊柱解剖结构，且当靶脊柱解剖结构是背根神经节时，所递送的药剂可直接作用于感觉神经元的细胞体（例如，胞体）。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括抗痉挛剂、包括5 - 羟色胺受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂和ATP敏感性钾离子通道开启剂、钙通道拮抗剂、内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体（酶激活剂） 。
辣椒素受体激动剂[ 00445 ]在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括辣椒素受体激动剂，其在持续使用时使辣椒素受体1（ VR - 1）脱敏，而所述辣椒素受体1（ VR - 1）在炎症时转导疼痛。不希望受制于理论地说，辣椒素受体1 （ VR1 ）是多聚体的阳离子通道，其突出表现在伤害性初级传入神经元中（见例如Caterina et al., Nature 389:8160824, 1997; Tominaga et al., Neuron 531-543, 1998）。受体的激活通常发生在神经末梢，通过施用令人疼痛的加热（ VR1转导 热痛） ，或是炎症或暴露于辣椒素中 。
在VR1初始激活后，已报道VR1受体激动剂使VR1对随后的刺激脱敏。已利用这种脱敏现象来产生对后续伤害的镇痛。例如，已显示，强效辣椒素受体激动剂树脂毒素 （ RTX ）的局部给药，会触发对化学疼痛刺激持久的不敏感性。最近美国专利申请US2010/0222385（其全部内容通过引用并入本文）报道， 辣椒素受体激动剂、例如r树脂毒素（RTX）的神经节内或鞘内给药，减轻了疼痛感，并减轻了神经源性炎症，还可对VR1表达神经元进行选择性消融。因此，在一些实施例中，可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂包括辣椒素受体激动剂，例如但不限于树脂毒素（ RTX ）或辣椒碱（capsaicin），如ovanil 。
VR1受体激动剂的典型特征是存在辣椒素部分，该部分介导受体的结合和激活。使用本发明的递送设备，任意数量的VR1受体激动剂都可递送至靶解剖结构、例如脊髓。用作VR1受体激动剂的化合物包括树脂毒素和其他树脂毒素类复杂多环化合物，例如亭牙毒素 、辣椒素和其他辣椒素类似物，如ovanil ，以及包含用于介导VR1的结合和激活的辣椒素部分的其他化合物。
天然存在的或本土的RTX在美国专利申请US2010/0222385中有所公开，该申请的全部内容通过引用的方式并入本文，还描述了RTX模拟化合物，例如亭牙毒素（tinyatoxin）以及其他化合物，例如双萜的20-高香草酯，如12-去氧巴豆醇-13-乙酸苯酯-20-高香草酸和密执毒素-20-高香草酸，在例如美国专利4,939,194、5,021,450和5,232,684中有所描述。还识别了其他树酯毒素型佛波辣椒素（见例如 Szallasi等人Brit. J. Phrmacol. 128:428-434, 1999）。通常，C20-香草基团、C3-酮组和C环上的邻位酯基对RTX及其类似物的活性而言是重要的结构成分。如本文所用，“树脂毒素”或“RTX”指的是天然存在的RTX和RTX类似物，包括具有VR1受体激动剂活性的其它佛波辣椒素。
在一些实施例中，可使用的VR1受体激动剂包括辣椒素，其是辣椒胡椒中的天然产品，其介导辣椒的“辣”的感觉特性。如本文所用， “辣椒素”或“辣椒碱”是指辣椒素和辣椒素相关或类似化合物。天然存在或原生的辣椒素具有这样的结构，在美国专利申请US2010/0222385中有所公开，其也可以以已知的辣椒素类似物而产生，包括本领域已知的vanillylacylamides、高香草酰胺、氨基甲酸叔丁酯衍生物、磺酰胺衍生物、脲衍生物、aralkylamides和硫代酰胺、aralkyl aralkanamides 、苯基乙酰胺类和苯乙酸酯。在一个实施例中，辣椒素类似物olvanil（ N -香兰基-9-烯十八酰胺）用在本发明的方法中。辣椒素和辣椒素类似物的例子在例如以下专利和专利申请中进行了描述：美国专利5962532、美国专利5762963、美国专利5221692、美国专利4313958、美国专利4532139、美国专利4544668、美国专利4564633、美国专利4544669和美国专利4493848、4532139、4564633和4544668，其全部内容通过引用并入本文。
其他VR1受体激动剂是本技术普通技术人员已知的，并可通过测量化合物到VR1的结合而很容易确定（ WO 00/ 50387 和美国专利5232684中描述VR1的结合试验），或测量化合物刺激钙离子内流和/或药剂杀死用于表达辣椒素受体的细胞的能力。VR1受体激动剂包括但不限于公开在WO 00/ 50387中的那些，以及Olvanil?、AM404、Anandamide和15-HPETE，可使用在此公开的递送元件将其递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节。在一些实施例中，这些药剂可用于选择性地消融表达VR1受体、例如C-纤维神经元的神经元细胞类型。优选的VR1受体激动剂例如 RTX，通常具有比原生即天然产生的辣椒素高10倍、通常是100倍、优选地高1000倍的对VR1的结合亲和力。
5 - 羟色胺受体拮抗剂和激动剂
在一些实施例中，利用在此公开的设备和系统所递送的药剂是5 - 羟色胺受体拮抗剂，用于治疗受试者的炎症性疼痛和慢性疼痛。羟色胺（ 5 - HT ）通过刺激外周的伤害感受神经元的5 - 羟色胺2（ 5 - HT2 ）和/或5 - 羟色胺3（ 5 - HT3 ）受体，而产生疼痛。外周的伤害感受神经元的5 - 羟色胺受体介导由5 - 羟色胺产生的直接疼痛感觉（ Richardson等，1985）。5-HT3和5 - HT2受体拮抗剂抑制伤害感受器的激活和神经源性炎症。
因此，在一些实施例中， 5 -HT2和5-HT3受体拮抗剂可以单独或一起递送。在一些实施例中，5 - HT2受体拮抗剂是阿米替林（Elavil ? ），其对某些慢性疼痛患者具有有益的影响。在一些实施例中，5-HT3受体拮抗剂是甲氧氯普胺（  REGLAN ?），其临床上用作抗呕吐药，能抑制疼痛，因为其抑制5 - 羟色胺从血小板中释放。其他合适的5 - HT2受体拮抗剂包括但不限于盐酸丙咪嗪、查诺顿、去甲丙咪嗪和酮色林。酮色林已应用于临床，因为其抗高血压的效果。其他合适的5 -HT3受体拮抗剂包括西沙必利和昂丹司琼。可使用本文所公开的设备递送至靶脊柱解剖结构的5-羟色胺IB受体拮抗剂包括但不限于：育亨宾、N-[-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-二唑-3- 基) [1,1'- 联苯]-4-甲酰胺枸橼酸盐（ “ GR127935 ” ） 和美赛西平。
在一些实施例中，可使用递送设备递送至背根神经节的药剂包括5-HT 1A受体激动剂、5 - HT 1B和5-HT1D受体，已知地这些能抑制腺苷酸环化酶的活性。因此，溶液中低剂量的这些5 - HT 1A 、5 - HT 1B和5 - HT 1D受体激动剂抑制应当抑制疼痛和炎症的神经元介导。预计5 - 羟色胺1E和5 - 羟色胺1F受体激动剂也会同样地作用，因为这些受体也抑制腺苷酸环化酶。丁螺环酮是适于用在本发明中的适当的1A受体激动剂。舒马曲坦是适当的1A 、1B、1D和1F受体激动剂。适当的1B和1D受体激动剂是双氢麦角胺。适当的1E受体激动剂是麦角新碱。
舒缓激肽受体拮抗剂
在一些实施例中，利用在此公开的设备和系统进行递送的药剂是血管舒舒缓激肽受体拮抗剂，其用于治疗急性外周性疼痛和炎症性疼痛。舒缓激肽受体一般分为血管舒舒缓激肽1 (B 1 )和血管舒舒缓激肽2 (B 2 )亚型。舒缓激肽产生的急性外周性疼痛和炎症通过B2亚型介导，其中在慢性炎症中舒缓激肽诱发的疼痛通过B1亚型。
舒缓激肽受体拮抗剂可以是多肽（蛋白质）。B2受体拮抗剂阻滞舒缓激肽诱导的急性疼痛和炎症。因此，根据不同的应用，利用本文所公开的设备所递送的药剂可以是舒缓激肽B 1和B 2受体拮抗剂，或两者兼有。合适的舒缓激肽受体拮抗剂包括但不限于，B1受体拮抗剂：D-Arg-(Hyp 3 -Thi 5 -D-Tic 7 -Oic 8 )-BK的[des-Arg 10 ]衍生物（HOE140的衍生物[des-Arg 10 ]，可从Hoechst制药公司获得）；以及[Leu 8 ] des-Arg 9 -BK。适当的血管舒缓激肽2受体拮抗剂包括[D-Phe 7 ]-BK; D-Arg-(Hyp 3 -Thi 5,8 -D-Phe 7 )-BK (“NPC 349”); D-Arg-(Hyp 3 -D-Phe 7 )-BK (“NPC 567”); and D-Arg-(Hyp 3 -Thi 5 -D-Tic 7 -Oic 8 )-BK (“HOE 140”) 。这些化合物在前述的Perkins等（1993）Dray等（1993）中进行了更充分的描述。
激肽释放酶抑制剂 在一些实施例中，利用在此公开的设备和系统进行递送的药剂是激肽释放酶抑制剂，其用于治疗急性外周性疼痛和炎性疼痛。舒缓激肽是通过激肽释放酶对血浆中的高分子kininogens产生作用而形成的裂解产物。因此，激肽释放酶抑制剂、如抑肽酶剂，可用作抑制舒缓激肽产生和由此导致的疼痛和炎症的药剂。
速激肽（ TK ）受体拮抗剂
在一些实施例中，利用在此公开的设备和系统进行递送的药剂是速激肽受体拮抗剂，其用于治疗神经性炎性疼痛。速激肽（TKS ）是结构相关的肽的家族，包括P物质、神经激肽A（ NKA ）和神经激肽B（NKB），其诱发神经元刺激，以及内皮依赖性血管舒张、血浆蛋白外渗、肥大细胞募集和炎性细胞脱粒和刺激。 由于上述由TK受体活性而介导的生理作用组合，TK受体抑制剂可用作神经原性炎症的治疗。
神经激肽1受体亚型拮抗剂
在一些实施例中，利用在此公开的设备和系统递送的药剂是NK1受体拮抗剂，其用于治疗炎症性疼痛。 P物质激活神经激肽受体亚型NK 1，使其具有多种作用，在 C-纤维活化后在外周产生炎症和疼痛，包括血管扩张、血浆外渗和肥大细胞脱粒。因此，在此所述的递至靶脊柱解剖结构、用于治疗炎症疼痛的药剂包括P物质拮抗剂，例如但不限于，（ [D-Pro9[螺-γ-内酰胺] Leu 10，色氨酸11] 泡蛙肽- (1–11)）（“GR 82334”）和NK 1受体拮抗剂，例如1-亚氨基-2-（2-甲氧基-苯基）-乙基）-7,7-二苯基-4-全氢化异吲哚酮（3aR,7aR）（ “ RP 67580”）；和， 2S，3S-顺式-3 -（2 - 甲氧基苄基氨基）-2- 二苯氧基奎宁环（“ CP 96345 ” ） 。
神经激肽 2 受体亚型拮抗剂
在一些实施例中，利用在此公开的设备和设备进行递送的药剂是NK2受体拮抗剂，其用于治疗炎症性疼痛。神经激肽A是一种与P物质在感觉神经元中共定位的肽，其也促进炎症和疼痛。神经激肽A激活特定的神经激肽受体， NK2。可使用在此公开的设备递送至靶脊髓解剖结构的NK2拮抗剂包括但不限于，（(S)-N-甲基-N-[4-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基]苯甲酰胺(“(±)-SR48968”）；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu（ ” MEN 10627 “）；和cyc（Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met）（“L 659877”）。
降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂
在一些实施例中，利用在此公开的设备和系统进行递送的药剂是降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，其用于治疗疼痛和炎症性疼痛。降钙素基因相关肽是一种肽，其也与P物质共同定位于感觉神经元中，并用作血管扩张剂，增强物质作用。合适的降钙素基因相关肽受体拮抗剂的一个例子是 α - CGRP （ 8-37 ），是降钙素基因相关肽的截短版本。这种多肽抑制了CGRP受体的激活。
环氧合酶抑制剂
在一些实施例中，使用本文所公开的用于治疗炎性疼痛的给药设备，可将非甾体类抗炎药（NSAIDS ）递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节。这样的非甾体抗炎药包括但不限于：阿司匹林、COX-2抑制剂如塞来考昔（Celecoxib?）、西乐葆（CELEBREX ?）、双氯酚（Diclofenac?）、布洛芬（Ibuprofen?）、酮基布洛芬（Ketoprofen?）、萘普生（Naproxen?）。其他可使用本文所公开的给药设备递送至背根神经节的药剂包括，例如但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚（Tylenol?）、异丁苯丙酸（Motrin?, Advil?） ，萘普生（Aleve?, Naprosyn?） 和麻醉药物，包括吗啡、羟考酮和氢可酮（Vicodin?）。在一些实施例中，美国专利申请US2003/02039956（其全部内容通过引用全文并入本申请中）公开的任何一种 COX-2抑制剂或其组合，都可使用本文所公开的设备、系统和方法进行递送。
非甾体抗炎药包括但不限于双氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、布洛芬等，一般都是COX两种异构体的非选择性抑制剂，但可能会表现出对COX – 1超过COX-2的选择性，尽管这一比例因不同化合物而改变。类二十烷酸受体拮抗剂（ EP - 1 ， EP 2 ， EP - 3 ， EP - 4 ， DP ， FP和TP ），以及血栓烷A2拮抗剂，都可递送以治疗炎症性疼痛。在一些实施例中，可使用本文设备递送酮咯酸（Toradol?），用于炎症性疼痛治疗。
在一些实施例中，利用在此公开设备递送的COX -2抑制剂具有对COX – 2比COX – I增强的选择性，例如，以效力等级排序的药剂包括但不限于：DUP 697 > SC- 58451，塞来昔布>尼美舒利=美洛昔康=吡罗昔康=NS-398=RS-57067& gt；SC - 57666 SC>58125 >弗洛舒利>依托度酸> L -745,337 > DFU -T - 614。可使用本文所公开的设备进行递送的合适的COX-2抑制剂包括但不限于塞来昔布、美洛昔康、尼美舒利、双氯酚、弗洛舒利、 N-[2 -(环己氧基)-4-硝基苯基]-甲磺酰胺( NS- 398 )、1-[(4-甲基磺酰基)苯基] -3-三氟甲基-5-[ (4-氟)苯基]吡唑（ SC58125 ） 以及以下如Riendeau, D. et al., (1997) Can. J. Physiol. Pharmacol . 75: 1088–95: DuP 697所描述的化合物。
Lipooxygenase Inhibitors
脂氧化酶抑制剂
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统递送的药剂是脂氧化酶抑制剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。酶脂氧化酶的抑制性抑制了白三烯、如白三烯B4，这是众所周知的炎症和疼痛的重要介导体。5-脂氧化酶拮抗剂的一个例子是2,3,5-三甲基-6 -(12-羟基-5,10-dodecadiynyl ) -1,4-苯醌(“ AA 861 ” ) 。
前列腺素受体拮抗剂
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统递送的药剂是前列腺素类受体拮抗剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。作为花生四烯酸代谢物而产生的特定前列腺素通过对前列腺素受体的激活而介导其抗炎作用。特定前列腺素拮抗剂类例子有花生酸类EP -1和EP - 4受体亚型拮抗剂，和血栓素受体亚型拮抗剂。合适的前列腺素E 2受体拮抗剂是8 - 氯二苯并[ b, f] [1,4 ]氧氮杂-10(11H) - 羧酸, 2 - acetylhydrazide（ SC 19220 ） 。一种合适的血栓素受体拮抗剂是[15-[1α,2β(5Z), 3β,4α]-7-[3-[2-(苯基氨基)- 羰基] 肼基] 甲基]-7-氧代双环-[2,2,1]- 庚-2-基]-5-庚酸(“SQ 29548”)。
阿片受体激动剂
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统进行递送的药剂是阿片类药物，其用于治疗受试者的慢性疼痛和/或炎症性疼痛。特别地，阿片受体激动剂 ，包括μ-阿片、δ-阿片和κ阿片受体亚型激动剂，其可使用递送设备递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节，背根神经节中的小细胞表达MOR1（ μ-阿片受体）和背侧角（ DH ）表达DOR （ Δ-阿片受体）。可递送的合适阿片类物质包括但不限于：阿芬太尼、丁丙诺啡、可待因、右旋丙氧、二氢可待因、二乙酰吗啡、内啡肽、芬太尼、海洛因、二氢可待因酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、哌替啶/哌替啶、雷米芬太尼、舒芬太尼、曲马多以及其衍生物和类似物。
-受体位于外周的感觉神经元末端上，这些受体的激活抑制了感觉神经元的活性。δ -和κ -受体位于交感传出末端上，并抑制前列腺素的释放，从而抑制疼痛和炎症。合适的μ -阿片受体激动剂的例子有芬太尼和Try-D-Ala-Gly-[N-MePhe]-NH(CH2 )—OH (“DAMGO”) 。合适的δ-阿片受体激动剂的一个例子是：[D-Pen 2 ,D-Pen 5 ]脑啡肽(“DPDPE”) 。合适的κ -阿片样物质受体激动剂的一个例子是：(反)-3,4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基) 环己基]- 苯乙酰胺(“U50,488”)。
可使用本文所公开的递送设备来递送、用于治疗受试者的慢性炎性疼痛的其他阿片类药物包括芬太尼、舒芬太尼和芬太尼同系物，这都是在本领域中众所周知的，参见，例如，舒芬太尼（如美国专利3998834；化学名称为：((N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基) 乙基]-4-哌啶基]-N苯基丙 anamide 2-羟基-1,2,3,- 丙烷(1:1); C22 H30 N2 O2S)、芬太尼（例如美国专利3141823，化学名称为：N-苯基-N-[1 –(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺）、阿芬太尼（例如美国专利4167574，化学名称为：N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5- 氧代-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧基甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺(C21 H32 N6 O3)）、 lofenatnil （例如美国专利3998834，化学名称为：3-甲基-4-[(1-氧代丙基)苯基氨基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯里克酸甲酯）、carfentanil （化学名称为：甲基-4-[ (1-氧代丙基)苯基氨基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(C24 H30 N2 O3) ）、雷米芬太尼（化学名称为：3-[4-甲氧基羰基-4-[(1- 氧代丙基)苯基氨基]-1-哌啶丙酸）、trefentanil（化学名称为：N-(1-(2-(4-乙基-4,5-二氢-5- 氧代-1H-四唑-1-基)乙基)-4-苯基-4--哌啶基)-N-(2-氟苯基)-丙酰胺和mirfentanil（化学名称为：[N-(2-吡嗪基)-N-(1-苯乙4-哌啶基)-2-糠酰胺）。
可利用本文所公开的设备进行递送，以治疗受试者的慢性和炎症性疼痛的芬太尼和芬太尼同系物和其他阿片类物质在以下文献中有所讨论：Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 23, "Opioid Analgesics and Antagonists", pp. 521-555 (9th Ed. 1996)；Baly 等人的1991 Med Res. Rev. 11:403-36 (evolution of the 4-anilidopiperidine opioids)；以及Feldman等人的1991 J. Med. Chem. 34:2202-8 (design, synthesis, and pharmacological evaluation of opioid analgesics)。芬太尼及其同系物的其他信息，例如见1996 Clin. Pharmacokinet. 31:275-92 (clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl, and sufentanil); Meert 1996 Pharmacy World Sci. 18:1-15 (describing pharmacotherapy of morphine, fentanyl, and fentanyl congeners); Lemmens et al. 1995 Anesth. Analg. 80:1206-11 (pharmacokinetics of mirfentanil); Minto et al., 1997 Int. Anesthesiol. Clin. 35:49-65 (review of recently developed opioid analgesics); James 1994 Expert Opin. Invest. Drugs 3:331-40 (discussion of remifentanil); Rosow 1993 Anesthesiology 79:875-6 (discussion of remifentanil); Glass 1995 Eur. J. Anaesthesiol. Suppl. 10:73-4. (pharmacology of remifentanil); and Lemmens et al. 1994 Clin. Pharmacol. Ther.56:261-71 (pharmacokinetics of trefentanil) 。
由本文的递送设备递送的药剂，如芬太尼或芬太尼同系物，可以以阿片类碱和/或阿片药学可接受的盐的制剂来提供。药学可接受的盐包括无机和有机盐。代表性的盐选自下组：氢溴酸盐、盐酸盐、半乳糖二酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、N-氧化物、硫酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢三水合醋酸、双（庚氟丁酸酯） 、马来酸盐、双（甲基氨基甲酸叔丁酯）、双（五氟）、甲磺酸、双（吡啶-3 - 羧酸） 、双（三氟乙酸）、酒石酸、氯水、延胡索和五水硫酸铜。
嘌呤受体拮抗剂和激动剂
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统进行递送的药剂是嘌呤受体拮抗剂或激动剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛或伤害性感受。外ATP通过与P2嘌呤受体相互作用作，从而用作信号分子。特别地，ATP使感觉神经元去极化，并在伤害感受器激活中起到作用，这是因为从受损细胞释放的ATP刺激了P2X受体，导致痛觉神经纤维末端去极化。P2X嘌呤受体是配体门控离子通道，其具有可渗透钠离子、钾离子和钙离子的内在离子通道。P2X受体对初级感觉神经递送和痛觉是重要的。P2X3受体具有高度限制的分布，并选择性地表达在感觉C-纤维感觉神经元中。因此，可使用本文所公开的设备进行递送，以治疗炎性疼痛的P2X3受体拮抗剂包括例如，苏拉明和比哆醛磷酸-6-偶氮苯-2,4-二膦酸（“ PPADS ” ）。
三磷酸腺苷（ ATP ）敏感性钾离子通道开放剂（KCOs）
在一些实施例中，利用本文公开的设备和系统递送的药剂是ATP-敏感性钾开放剂（ KCOs），其用于治疗受试者的炎症疼痛。ATP-敏感性钾离子通道表达在许多组织中，包括血管性和非血管平滑肌和脑，这些通道的开放通过抑制电压依赖性钙（钙离子）通道和由钙离子通道操作的受体，使钾（K钾离子）外排，且使细胞膜超极化，导致细胞内游离钙的减少。钾离子通道开放剂（KCOs）因此抑制通常在神经刺激和释放炎症介质时激活的ATP-敏感性钾例子通道的效果。Quast, U., et al., Cardiovasc. Res., Vol. 28, pp. 805–810 (1994)。
ATP-敏感性钾离子通道开放剂（KCOs）具有协同作用。ATP敏感的钾离子通道（ K ATP）通过敏感性腺苷核苷酸，使一个细胞的膜电位与细胞的代谢状态相结合。K ATP通道是由细胞内ATP抑制的，但受到细胞内核苷酸二磷酸的刺激。这些通道的活性是由对钾的电化学驱动力和细胞内信号（例如， ATP或G蛋白）来控制的，但不由本身的膜电位门控。K ATP通道使膜超极化，从而使其能控制细胞的静息电位。已发现在骨骼肌、脑、血管和非血管性平滑肌中有ATP-敏感性钾离子电流。这些通道的开放会导致钾离子外流，使细胞膜超极化。
此超极化（1）减少L型或T型钙通道的开放概率，通过抑制电压依赖性钙离子通道，诱导细胞内游离钙减少，（2）通过抑制肌醇三磷酸（(IP 3）的形成，抑制从细胞内源释放的激动剂诱导的（受体操纵通道中）钙离子释放，以及（3）降低作为收缩蛋白活化剂的钙的效率。这两类药物（ ATP-敏感性钾离子通道开放剂和钙通道拮抗剂）的联合作用，将使靶细胞进入放松状态，或更耐激活的状态。
钾离子通道开放剂药物，如吡那地尔，将打开这些渠道，造成钾离子外流，并使细胞膜超极化。合适的用于本发明实践的ATP-敏感性钾离子通道开放剂包括：(?)吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔、米诺地尔、 N-氰基-N′-[1,1-二甲基-[2,2,3,3- 3 H] ]丙基]-N″-(3-吡啶基) 胍(“P 1075”)，和N-氰基-N′-(2-硝酰氧乙基)-3-吡啶羧酰胺 单甲烷磺酸盐 (“KRN 2391”)。
MAPK抑制剂
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统进行递送的药剂是MAPK抑制剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。适用于本发明的MAPK抑制剂化合物的代表性例子包括，例如，4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)- 1H-咪唑(SB203580)、4-(3-碘苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H -咪唑(SB203580-碘)、4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(SB202190)、5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基) 咪唑(SB220025)、4-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑(PD 169316) 、2′-氨基-3′-甲氧基黄酮(PD98059)。 
肿瘤坏死因子（ TNF ）受体家族
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统进行递送的药剂是一种TNFα或TNF-受抑制剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。TNFα是一种细胞因子，主要由活化的巨噬细胞产生，在炎症反应的细胞和分子事件序列中起着核心作用。在TNF的促炎作用中，其刺激其他炎性细胞因子的释放，包括IL-1 、 IL-6和IL-8。TNFα还诱导基质金属蛋白酶从中性粒细胞、成纤维细胞和软骨细胞中的释放，并具有许多其他生物作用，包括细胞毒性、抗病毒活性、免疫调节活动和对由特定肿瘤坏死因子受体介导的数种基因的转录调控。已发现了12种不同的肿瘤坏死因子相关受体（TNFR-1, TNFR-2, TNFR-RP, CD27, CD30, CD40, NGF receptor, PV-T2, PV-A53R, 4-1BB, OX-40, and Fas），以及八个不同的肿瘤坏死因子相关细胞因子的关联。
嵌合可溶性TNF受体（也称为“嵌合肿瘤坏死因子抑制剂”，在美国专利5447851中公开）已被证明可与TNFα具有高亲和力的结合，是一种有效的TNFα生物活性抑制剂。另外，第二个例子是嵌合融合构建体，其由TNF受体与部分Fc抗体（也称为Fc融合可溶性受体）的配体结合域构成，其为TNFα而生成。在另一个实施例中，可溶性TNF受体： Fc融合蛋白，或其改性形式（例如，单体或二聚体形式），如公开在美国专利5605690中，其可使用本文所公开的设备递送至靶解剖结构。在一些实施例中，使用本文所公开的设备递送的、用于抑制TNF α的药剂包括但不限于可溶性TNF受体： Fc融合蛋白（ Enbrel?）、SC-58451、RS-57067、SC-57666 和L-745,337。
离子通道阻滞剂
离子通道阻滞剂可使用本文所公开的设备进行递送，用于治疗炎症性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛和/或炎症性疼痛。不希望被限于理论的是，离子通道可以是阴离子的通道或阳离子通道。阴离子通道是协助阴离子（例如，氯化物，碳酸氢盐，和有机离子如胆汁酸）跨细胞膜运输的通道。阳离子通道是协助阳离子（例如，二价阳离子，如钙离子或钡离子或1价阳离子，如钠离子、钾离子或氢离子）跨细胞膜运输的通道。在本文所描述的一些实施例中，被抑制的离子通道是钠离子、或钙离子或钾离子通道。
钠通道
在一些实施例中，如本文所公开递送设备将钠通道阻滞剂递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节，以治疗神经损伤后的炎症性疼痛、伤害感受性疼痛或神经病理性疼痛。
在这方面的一些实施例中，离子通道调节剂是钠泵阻滞剂。如本文所用，术语“钠泵阻滞剂”、“钠泵抑制剂”和“钠泵拮抗剂”是指抑制或阻滞钠和/或钾离子穿过细胞膜的流动的化合物。
如本文所用， “钠离子离子通道”是一种离子通道，其呈现对钠离子的选择性渗透性。术语“钠通道阻滞剂”或“钠离子通道阻滞化合物”包括与钠通道选择性结合、从而停用钠通道的任何化学物质。作为钠通道阻滞剂的药剂可结合至钠通道亚单位的SS1或SS2 ，包括但不限于，河豚毒素和蛤蚌毒素，如在美国专利6407088中公开的（通过引用并入其全文）。
不希望被理论所束缚的是，Nav1.1主要由大神经元表达，而Nav1.6和Nax在中到大型神经元中表达。在小的c-纤维或伤害性疼痛神经元中，优先表达的是Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，其负责动作电位的快速去极化。在脊髓损伤后，Nav1.3和Nax增加了，而在受损神经元中抗河豚毒素钠通道Nav1.8减少，但在周围受损的但敏感神经元中增加了。
因此，在一些实施例中，选择性地阻滞钠Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9的钠通道阻滞剂在用于治疗疼痛的方法和系统中是有用的，抑制Nav1.3、Nav1.8和Nax中任一项的钠通道阻滞剂在用于治疗神经性疼痛或神经损伤后疼痛的方法和系统中时有用的。
在一些实施例中，递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的钠通道阻滞剂可以选自下组，包括地仑丁-[苯妥英钠]、得理-[卡马西平]苯妥英、卡马西平，利多卡因，吗啡，美西律或其钠离子通道阻滞剂。
以不影响一般行为和运动功能的浓度，钠通道阻滞剂利多卡因的静脉应用可以抑制异位活动和扭转触觉异常。[Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: p. 7-17]。在安慰剂对照研究中，连续滴注利多卡因引起周围神经损伤患者的疼痛评分降低，而在另一项研究中，静脉注射利多卡因减轻了与带状疱疹后遗神经痛（ PHN ）相关的疼痛强度。[Mao, J. and L. L. Chen, Systemic lidocaine for neuropathic pain relief. Pain, 2000. 87: p. 7-17. Anger, T., et al., Medicinal chemistry of neuronal voltage-gated sodium channel blockers. Journal of Medicinal Chemistry, 2001. 44 (2): p. 115-137]。Lidoderm?，以皮肤药贴形式施用的利多卡因是目前唯一获得FDA批准用于治疗PHN的药物。
可通过递送设备来递送各种钠通道阻滞剂，例如在美国专利申请US2010/0144661和美国专利6030974中所公开的，可包括但不限于，取代苯并二氮杂酮、benzoxazepinones和benzothiazepinones复合物，如在美国专利申请US2010/0144715中所公开的。在一些实施例中，钠离子通道是河豚毒素或蛤蚌毒素或其类似物/衍生物，可在浓度约0.001-10mM下给药，如美国专利申请US2010/0215771中所公开的。在一些实施例中，钠通道是结合至α亚单位的SS1或SS2胞外口的复合物，其包括蛤蚌毒素和其衍生物及类似物，以及河豚毒素及其衍生物和类似物，如在美国专利申请US2010/0144767和美国专利6407088、6030974（其全文以引用方式并入本文）。Adams等人的美国专利4022899和4029793涉及河豚毒素或脱氧河豚毒素的局部麻醉剂的组合物，以及另一种化合物，通常是常规的局部麻醉药化合物或具有神经阻滞特性的类似化合物。
河豚毒素可用作局部麻醉，其比常用的局部非毒品至少强效数万倍。其他广泛使用的麻醉剂组合制备河豚毒素制剂，已在美国专利4022899和美国专利4029793中公开。河豚毒素作为一种局部麻醉剂和镇痛剂的使用，以及其局部给药已在美国专利6599906中描述。河豚毒素作为镇痛药的全身使用在美国专利6407088中描述。河豚毒素（“TTX”）也称为河豚鱼毒素、maculotoxin、 spheroidine、tarichatoxin、tetrodontoxin和河豚毒，是一种在河豚鱼（Tetradontiae）体内发现的生物毒素。化学名称为八氢-12-羟甲基-2亚氨基-5,9:7,10aH-[1,3]二氧戊烷[6,5-d] 嘧啶-4,7,10,11,12-五醇，其分子式为C11H17N3O8，分子量为319.27 。 TTX可从海洋生物提取（例如JP 270719 ） ，或由本领域技术人员熟知的方法来合成，例如在美国专利6552191、美国专利6478966、美国专利6562968和US2002/0086997中公开的。
河豚毒素的“衍生物和类似物”在美国专利6030974和6846475中有所公开，包括但不限于，具有分子式为C11H17N3O8的氨基perhydroquinazoline化合物、脱水河豚毒素、tetrodaminotoxin、 methoxytetrodotoxin、ethoxytetrodotoxin、deoxytetrodotoxin和tetrodonic acid、6 epi-河豚毒素、11-deoxytetrodotoxin以及hemilactal型TTX类似物（例如4-epi-TTX, 6-epi-TTX, 11-脱氧-TTX, 4-epi-11-脱氧-TTX, TTX-8-O-琥珀酸酯, chiriquitoxin, 11-nor-TTX-6(S)-ol, 11-nor-TTX-6(R)-ol, 11-nor-TTX-6,6-diol, 11-氧代-TTX和TTX-11-羧酸），内酯型TTX类似物（例如，6-epi-TTX（内酯）、 11 - 脱氧- TTX （内酯）、11-nor-TTX-6(S)-ol（内酯）、11-nor-TTX-6(R)-醇（内酯）、11-nor-TTX-6,6-二醇（内酯）、5-脱氧-TTX、5,11-二脱氧-TTX 、4-epi-5,11-二脱氧-TTX 、1-羟基-5,11-二脱氧- TTX 、5,6,11-三脱氧-TTX和4-epi-5,6,11-三脱氧-TTX ）和4,9-脱水型TTX类似物（如4,9-脱水-TTX、4,9-脱水-6-epi-TTX、4,9-脱水-11-脱氧-TTX、4,9-脱水-TTX-8-O-琥珀酸单酯、4,9-脱水-TTX-11-O-琥珀酸单酯）。典型的TTX类似物在小鼠体内仅具有内源性TTX的?到1/40的毒性。
在本文所描述的方面的一些实施例中，钠通道抑制剂或阻滞剂不会显著调节阿米洛利敏感的钠通道。阿米洛利敏感的钠通道是一种膜结合的离子通道，是高度钠选择性的（例如，不允许任何钾离子进出），且是组成性激活的离子通道。阿米洛利敏感的钠通道在本领域中也称为上皮钠通道（“ENaC”）和非神经元1的钠通道 （ “SCNN1”）。
钙离子通道拮抗剂
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统进行递送的药剂是钙通道拮抗剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。如本文所用，“钙离子通道”是这样的离子通道，其呈现对钙离子的选择性渗透。其有时是电压依赖性钙通道的代名词，尽管也有配体门控钙离子通道。例如，见F. Striggow和 B.E. Ehrlich，“Ligand-gated calcium channels inside and out”, Curr. Opin. Cell Biol. 8 (4): 490–5 (1996)。示例性钙离子通道包括但不限于L型、P-型/Q-型、N型、R型和T型。在本文所描述的方面的一些实施方式中，钙离子通道是一个L型钙离子通道。
因此，在一些实施例中，利用本文中所公开的递送设备进行递送的离子通道调节剂是一种钙通道阻滞剂。如本文所用，术语“钙通道阻滞剂”、“钙通道抑制剂”和“钙通道拮抗药”是指抑制或阻滞穿过细胞膜的钙离子流的化合物。钙通道阻滞剂亦称为钙离子内流抑制剂、慢通道阻滞剂、钙离子拮抗剂、钙离子拮抗剂药物，并作为第IV类抗心律失常药。
钙通道拮抗剂可能会产生干扰，例如，阻滞要激活细胞反应介导神经发炎的钙离子的跨膜流。示例性钙通道阻滞剂包括但不限于，氨氯吡咪、氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、咪拉地尔、尼卡地平、硝苯地平（二氢吡啶类）、镍、尼莫地平 、尼索地平、一氧化氮（NO ）、去甲维拉帕米、维拉帕米，以及类似物、衍生物和药学上可接受的盐，和/或它们的前体药物。硝苯地平可降低各种刺激诱发的花生四烯酸、前列腺素和白三烯的释放。
]在一些实施例中，钙通道阻滞剂是一种β-阻滞剂。示例性β-受体阻滞剂包括但不限于，心得舒、布新洛尔、卡替洛尔、卡维地洛（ 具有额外的α-阻滞活性）、拉贝洛尔、纳多洛尔、环戊丁心安、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔艾司洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、 布他沙明和ICI-118,551（ 3- (异丙基氨基)-1-[(7-甲基-4-二氢化茚基）氧基]丁-2-醇)，和类似物、衍生物、药学上可接受的盐、和/或它们的前体药物。
二氢吡啶类，包括尼索地平，其用作电压依赖型门控L-型亚型钙通道的特异性抑制剂（拮抗剂）。已有钙离子通道拮抗剂硝苯地平在心脏手术时的全身用药，用于防止或减少冠状动脉痉挛。 Seitelberger, R., et al., Circulation, Vol. 83, pp. 460–468 (1991)。
同样地，钙通道拮抗剂和ATP-敏感性钾离子通道开放剂表现出协同作用。 ATP-敏感钾离子通道的开放，导致钾离子外流和细胞膜超极化。此超极化（1）减少L型或T型钙通道的开放概率，通过抑制电压依赖性钙离子通道，诱导细胞内游离钙减少，（2）通过抑制肌醇三磷酸（(IP 3）的形成，抑制从细胞内源释放的激动剂诱导的（受体操纵通道中）钙离子释放，以及（3）降低作为收缩蛋白活化剂的钙的效率。这两类药物（ ATP-敏感性钾离子通道开放剂和钙通道拮抗剂）的联合作用，将使靶细胞进入放松状态，或更耐激活的状态。因此，在一些实施例中，使用作为本文所公开的设备，将钙通道拮抗剂和的KCO单独或一起给药。
在一些实施例中，钙通道拮抗剂可与速激肽和/或缓激肽拮抗剂联合使用，以在介导神经炎症中提供协同效应。钙通道拮抗剂利用一种普通机制来产生干扰，该机制涉及细胞内钙离子增多，其中一部分钙离子通过L-型通道进入。用于给药以治疗疼痛的适当钙通道拮抗剂包括但不限于尼索地平、硝苯地平、尼莫地平、拉西地平、伊拉地平和氨氯地平。
钾离子通道
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统进行递送的药剂是钾离子（K+）通道阻滞剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。如本文所用，“钾离子通道”是一种呈现对钾离子选择渗透性的离子通道。有四类主要的钾离子通道：钙激活钾离子通道，其在存在有钙离子或其他信号分子时打开；内向整流钾离子通道，其在向内的方向（进细胞）上更易于使电流（正电荷）通过；串联双孔钾离子通道，其构成性打开，或具备高的基础激活；以及电压门控性钾离子通道，其响应跨膜电压的变化而打开或关闭。
示例性钾离子通道包括但不限于，BK通道、SK通道、ROMK(Kir1.1) 、GPCR调节(Kir3.x) 、ATP敏感性(Kir6.x)、TWIK、TRAAK、TREK、TASK hERG (Kv11.1)和KvLQT1 (Kv7.1)。在一些实施例中，钾离子通道是一种ATP敏感性钾离子通道，其是由ATP门控的钾离子通道。 ATP敏感性钾离子通道由Kir6.x型亚基和磺酰脲受体（ SUR ）亚基以及附加成分构成。例如见Stephan, et al., “Selectivity of repaglinide and glibenclamide for the pancreatic over the cardiovascular K(ATP) channels”, Diabetologia 49 (9): 2039–48 (2006)。ATP敏感的钾离子通道可通过其在细胞内的位置而进一步确定，其位置是细胞膜(“sarcKATP”)、线粒体（“sarcKATP”）或核（“nucKATP” ）。
在一些实施例中，作为协助经钾离子通道传输的钾离子通道调节剂的钾离子通道激动剂，可使用本文公开的设备递送至靶脊髓解剖结构。示例性钾离子通道激动剂包括但不限于二氮嗪、米诺地尔、尼可地尔、吡那地尔、瑞替加滨、氟吡汀、莱马卡林、L-735534，以及类似物、衍生物、药学上可接受的盐和/或它们的前体药物。
可使用本文所公开的设备递送、以治疗疼痛，如炎性疼痛的其他示例性钾离子通道调节剂包括但不限于：2,3-丁二酮肟；3-联苯胺基-6-( 4-氯苯基)哒嗪；4-氨基吡啶；5-(4-苯氧基丁氧基)补骨脂素；5-羟基癸酸的钠盐；L-α-磷脂酰-D-内消旋肌醇；4,5-二磷酸，二辛酰基；Aa1；腺苷5'-(β,γ-亚氨基)三磷酸四锂盐水合物； Agitoxin-1 ； Agitoxin-2 ； Agitoxin-3 ；烯丙尼定；蜂毒明肽；盐酸阿普林定； BDS-I ；BDS-II； BL-1249； BeKm-1；CP-339818；蝎毒素；氯唑沙宗；吡喃醇293B；??琥珀酸西苯唑啉；甲苯磺酸；三苯甲咪唑；卡吗克啉； CyPPA；DK-AH 269；细菌内毒素-I；细菌内毒素-K；地喹氯水合物；DPO- 1针；二氮嗪；多非利特；E-4031；Ergtoxin；格列美脲；格列吡嗪；格列本脲；Heteropodatoxin-2；Hongotoxin-1； ICA- 105574；IMID-4F氢氯化物；伊比利亚蝎毒素（Iberiotoxin）；伊布利特半富马酸盐（Ibutilide hemifumarate salt）；异海松酸； 卡利蝎毒素-1（Kaliotoxin-1）；拉马克啉；Lq2；玛珞(斑蝎)毒素（Margatoxin） ；
肥大细胞脱颗粒肽； Maurotoxin；Mephetyl tetrazole；盐酸甲哌卡因；米诺地尔；米诺地尔硫酸盐；N -乙酰普鲁卡因盐酸盐；N- Salicyloyltryptamine；NS 1619；NS1643；NS309；NS8593盐酸；尼可地尔；诺克休斯毒素（Noxiustoxin）；奥美拉唑；PD-118057；PNU-37883A；Pandinotoxin-Kα；腾毒素；青霉震颤素A；智利火烏蛛毒素-2（Phrixotoxin-2）；吡那地尔水合物；疥疮- 4 ；奎宁；奎宁硫酸盐盐水合物；奎宁氢溴酸；盐酸奎宁脱水；瑞格列奈；吴茱萸次碱；S(+)-尼古地平盐酸盐；SG - 209； Scyllatoxin；司美利特盐酸盐一水合物； Slotoxin；Stromatoxin-1 ；TRAM-34；Tamapin；托肽品；托肽品-Q三氟乙酸盐；丁卡因；盐酸丁卡因；四乙基氯化铵；蝎毒素-Kα；妥拉磺脲；UCL 1684；UCL -1848三氟乙酸盐；UK - 78282单盐酸盐； VU 590二盐酸盐水合物； XE - 991；ZD7288水合物；盐酸扎替雷定；α –细菌内毒素；β-细菌内毒素；δ-细菌内毒素；γ –细菌内毒素；β-银环蛇毒素；以及类似物、衍生物、药学上可接受的盐和/或它们的前体药物。
在这里所描述的方面的一些实施例中，离子通道是钠离子/ 钾离子泵。钠离子/ 钾离子泵在本领域中也简称为钠离子泵。钠离子/ 钾离子泵是电基因（electrogeneic）跨膜ATP酶。其是高度保守的膜整合蛋白，在高等生物几乎所有的细胞中表达。钠泵通过将三个钠离子泵出细胞，将两个钠离子泵入细胞，从而负责维持穿过细胞膜的离子浓度梯度。由于该通道的这一作用需要ATP水解，因而消耗了能源，因此，呼成为钠离子/ 钾离子ATP酶。据估计，在静息人体中，大约25％的胞质通过钠离子泵水解。在神经细胞中，消耗约70％的ATP，来驱动钠离子/ 钾离子ATP酶。钠离子/ 钾离子ATP酶有助于保持静息电位，使运输能进行，并调节细胞体积。其还作为信号转换器/集成器，来调节MAPK通路、ROS，以及细胞内钙离子。
在一些实施例中，利用本文所公开的设备和系统递送的药剂是钠离子/ 钾离子泵拮抗剂，其用于治疗受试者的炎症性疼痛。钠离子/ 钾离子泵维持细胞的体积。该泵将三个钠离子送出细胞，将两个 钾离子摄入细胞内。由于膜对钠离子的渗透性远低于对钾离子的渗透性，因此钠离子具有驻留在其中的倾向。这表明离子从细胞中持续的净流出。其导致的相对渗透性倾向操作以驱动水分子排出细胞。此外，当细胞开始膨胀，这会自动激活的钠离子/ 钾离子泵，而所述钠离子/ 钾离子泵将更多的离子移到外部。
钠离子/ 钾离子酶的催化亚单位以各种异构体（ α1，α2， α3 ）表达。
在这里所描述的方面的一些实施例中，可使用本文所公开的递送设备递送至背根神经节的药剂是调节剂或抑制剂或离子通道拮抗剂。如本文所用，术语“抑制剂”相对于“离子通道的抑制剂”是指抑制或减少通过离子通道的离子流的药剂或化合物。
在这里所描述的方面的一些实施例中，调节剂是一种离子通道激动剂，例如，在希望增加专门针对抑制性神经元的离子通道的激活时。如本文所用，“离子通道激动剂”中的术语“激动剂”是指增加经例子通道的离子流的药剂和化合物。
在这里所描述的方面的一些实施例中，离子通道调节剂调节至少一种离子通道的活性，相对于无调节控制而言调节了至少5 ％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25 ％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90 ％，或至少95％、至少98 ％或以上的
在这里所描述的方面的一些实施例中，相对无调节剂控制而言，离子通道的至少一种活性被抑制或降低了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％ （例如，完全丧失活性）。
在这里所描述的方面的一些实施例中，离子通道调节剂的用于抑制离子通道活性的半数抑制浓度（IC50）为小于或等于500nM、250nM、100nM、50nM、10nM、1nM、0.1nM、0.01nM或0.001nM 。
在这里所描述的方面的一些实施例中，相对于无调节剂控制而言，离子通道调节剂将通过离子通道的离子流抑制了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％，至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、或100％ （例如，使通过该通道的离子流完全停止）。
在这里所描述的方面的一些实施例中，相对于无调节剂控制而言，离子通道调节剂使通过离子通道的离子流增加了至少5％ 、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100 ％、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、或至少5倍或以上。
在这里所描述的方面的一些实施例中，相对于无调节剂控制而言，离子通道调节剂使细胞内的离子浓度、如钠增加了至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％的，至少70％、至少80％、至少90％、至少100 ％、至少1.5倍，至少2倍，至少3倍，至少4倍，或至少5倍或以上。
不希望受制于理论的是，离子通道调节剂可以通过一些不同的机制来调节离子通道的活性。例如，调节剂可以与离子通道结合，并物理地阻挡该通道穿过通道。离子通道调节剂可实现结合后在离子通道中的构象变化，这可能会增加或减少离子与通道之间的相互作用，或可增加或减少通道的开口。
调节剂可调节能源利用活性，例如离子通道的ATP酶活性。在一些实施例中，离子通道调节剂抑制离子通道的ATP酶活性。
在本文描述的一些方面的实施例中，相对于无调节剂的控制而言，离子通道调节剂可将ATP-依赖型通道的ATP酶、例如钠离子/钾离子ATP酶的活性抑制了至少5 ％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％，至少90％、至少95％、至少98％、或100％ （完全抑制）。不希望受制于理论的是，可利用本领域技术人员熟知的用于测量脱磷酸化反应的方法，通过测量三磷酸腺苷的脱磷酸化，从而通过测量ATP酶的活性。
在本文描述的一些方面的实施例中，相对于无调节剂的控制而言，离子通道调节剂将钠通道激活抑制了至少5 ％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％，至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90 ％、至少95％、至少98％、或100％ （完全抑制）。
不受限制的情况下，离子通道调节剂可以是有机小分子、无机小分子、多糖、肽、蛋白质、核酸、生物材料如细菌、植物、真菌、动物细胞、动物组织制成的提取物，以及其意组合。
在一些实施例中，离子通道调节剂可以是抗心律失常剂。如本文所用，术语“抗心律失常剂”是指用于治疗或控制心律失常，例如心房纤颤、心房扑动、室性心动过速、心室纤维性颤动的化合物。通常抗心律失常药的作用机制符合四种沃恩·威廉斯分类中的一种或多种。沃恩·威廉斯四类主要的抗心律失常药物如下：I类药剂是干扰钠离子通道；II类药剂是抗交感神经系统的药剂，该类中大多数药剂是β受体阻滞剂；III类药剂影响钾离子外流；IV类药剂影响钙离子通道和AV节点。自从发展了沃恩-威廉姆斯分类系统，还使用有不适于分至I到IV类的其他药剂。这些药剂也包括在术语“抗心律失常药”之内。示例性抗心律失常药包括但不限于：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特、 E - 4031、地尔硫卓、腺苷、地高辛、腺苷、硫酸镁干燥，以及类似物、衍生物、药学上可接受的盐和/或其药物前体。
在这里所描述的方面的一些实施例中，离子通道调节剂选自：蟾蜍灵；地高辛；哇巴因；尼莫地平；二氮嗪；洋地黄毒甙；雷诺嗪；毛花苷C；毒毛花苷K；乌他甙元；去乙酰基毛花强心甙A；乙酰洋地黄毒苷；去乙酰基毛花强心甙C；毒毛旋花子甙；海葱苷A；海葱次苷A；洋地黄毒；羟基洋地黄毒甙；strophanthidiol；欧夹竹桃甙；acovenoside A；strophanthidine digilanobioside；毒毛旋花子苷元-d-木犀草苷；毛地黄毒素-L-鼠李糖苷；digitoxigenin theretoside；毒毛旋花子苷原；地高辛-3, 12-二乙酸酯；芰毒甙元；吉妥辛配基3-乙酸甲酯；吉妥辛配基-3,16-二乙酸酯；16-乙酰吉妥辛配基；乙酰-毒毛旋花子甙元；乌本甙元；3-epigoxigenin；黄花夹竹桃次甙；acetyhieriifolin cerberin；theventin；索马林；夹竹甙；honghelin；脱乙酰基洋地黄甙；牛角瓜甙；calotoxin；铃兰毒甙; 夹竹桃甙元；periplocyrnarin；毒毛旋花子苷原肟；毒毛旋花子苷原缩氨基脲；毒毛旋花子苷原乙酸内酯；ernicyrnarin；sannentoside D；沙弗洛配基；沙门托西甙A；箭毒羊角拗配基；proscillariditi；marinobufageni；胺碘酮；多非利特；索他洛尔；伊布利特；阿米利特；溴苄胺；氯非铵；N-[4-[[1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]羰基]苯基]甲磺酰胺(E-4031)；尼非卡兰；替地沙米；司美利特；Ampyra；蜂毒明肽；北非蝎毒素；1-乙基-2-苯并咪唑啉酮(1-EBIO)；3-酮肟-6,7-二氯-1H-吲哚-2,3-二酮(NS309)；环己基-[2-(3-3,5-二甲基吡唑-1 -基)-6-甲基嘧啶-4-基]-胺(CyPPA)；GPCR受体拮抗剂；艾芬地尔；格列本脲；甲苯磺丁脲；二氮嗪；吡那地尔；氟烷；四乙基铵；4-氨基吡啶；3,4 -二氨基二氮嗪；氯甲苯塞秦；米诺地尔; 尼可地尔；瑞替加滨；氟吡汀；奎尼丁；普鲁卡因胺；利多卡因；苯妥英钠；美西律；氟卡尼；普罗帕酮；莫雷西嗪；阿替洛尔；普萘洛尔；艾司洛尔；噻吗洛尔；美托洛尔；阿替洛尔；比索洛尔；胺碘酮；索他洛尔；伊布利特；多非利特腺苷；硝苯地平；δ -芋螺毒素；κ-芋螺毒素；μ-芋螺毒素；ω -芋螺毒素；ω-芋螺毒素GVIA；ω -芋螺毒素ω -芋螺毒素CNVIIA；ω -芋螺毒素CVIID； ω-芋螺毒素AM336；西尼地平；L-半胱氨酸衍生物2A ；ω-抗毒素IVA；N, N-二烷基-二肽基-胺；SNX-111（齐考诺肽）；咖啡因；拉莫三嗪；202W92 （拉莫三嗪的结构类似物） ；苯妥英；卡马西平；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2-C ]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-苯乙基酯；1,4-二氢- 2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基-2-丙炔基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基5-硝基-4-[3,2-c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸，环丙基甲基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c）-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 丁基酯；(S)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基丙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 甲酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基乙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-丙炔酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2-c ]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基2丙炔酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-丁炔基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基-2丁炔基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2,2-二甲基丙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 3-丁炔酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸，1,1-二甲基2丁炔基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并3,2-c]吡啶-3-基-3-吡啶羧酸；1,2,2-三甲基丙基酯；R（+）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-C ]吡啶-3-基]-3-吡啶（ 2乙基-1-苯丙基）酯；S-（-）-1,4-二氢-2,6-dimerhyl-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-甲基-1-苯基丙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基苯乙酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2- c ]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-苯乙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸,（1-苯丙基）酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸,（ 4-甲氧基苯基）甲基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-甲基2 苯乙酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-苯基丙基酯; 1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 苯甲酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-苯氧基乙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基4-噻吩并3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 3-苯基2苯乙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3, 2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-甲氧基2-苯基乙基酯；（S）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1苯基乙基酯；（R）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1苯基乙基酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶酸, 酯环丙基甲基；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 1-环丙基乙基酯; 1, 4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-[噻吩并[ 3,2c]-吡啶-3-基]-3-吡啶羧酸, 2-氰基乙基酯；1,4-二氢-4-(2-{5-[4-(2-甲氧基苯基)-1-l哌唑] 戊基}-3-呋喃基)-2,6-二甲基-5-硝基3-吡啶羧酸甲酯; 4-4-（苯并呋咱基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3-吡啶羧酸, {4-[4-（ 2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]丁基}酯; 1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-（3-吡啶基）-3-吡啶羧酸， {4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]丁基}酯；4-（3-呋喃基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3吡啶酸，{2-[4-（ 2-甲氧基苯基）-l哌嗪基]乙基}酯；1,4-（ 3-呋喃基 ）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3吡啶酸， {2-[4-（2-嘧啶基）-l哌嗪基]乙基}酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（ 1-甲基-LH-吡咯-2-基）-5-硝基-3-吡啶羧酸， {4-[ 4-（ 2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]丁基}酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（1-甲基-1H-吡咯-2-基）-5-硝基-3-吡啶羧酸，{ 4-[4-（ 2嘧啶）-1-哌嗪基]丁基}酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-（ 3-噻吩基）-3-吡啶羧酸， {2-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]乙基]酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-（ 3-噻吩基）-3-吡啶羧酸，{2-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪基]乙基}酯；4-（ 3-呋喃基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3-吡啶羧酸，{4-[4-（2-嘧啶基）-1-哌嗪丁基}酯; ( 4-(2-呋喃基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-3-吡啶羧酸，{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}酯;1,4-二氢-2,6-二甲基-5-硝基-4-( 2-噻吩基)-3-吡啶羧酸{2-[4-( 2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-4-( 1-甲基-LH-吡咯-2-基)-5-硝基-3-吡啶羧酸，{2-[4-( 2甲氧)-1-哌嗪基]乙基}酯；1,4-二氢-2,6-二甲基-4-( 1-甲基-LH-吡咯-2-基)-5-硝基-3-吡啶羧酸，{2-[4-( 2嘧啶) 1-哌嗪基]乙基}酯；5-( 4-氯苯基)-N-( 3,5-二甲氧基苯基)-2-呋喃甲酰胺( A-803467 )；以及类似物、衍生物、药学上可接受的盐和/或它们的前体药物。
在本文所描述的方面的一些实施例中，离子通道调节剂是蟾蜍灵或其类似物、衍生物、药学上可接受的盐和/或前体药物。示例性蟾蜍灵类似物和衍生物包括但不限于：7β -羟基蟾蜍灵；3-表-7β-羟基蟾蜍灵；1β-羟基蟾蜍灵；15α-羟基蟾蜍灵；15β -羟基蟾蜍灵；Telocinobufagin（5-羟基蟾蜍灵）； 3-表- Telocinobufagin；3-表-蟾蜍灵-3-O-β-d-葡糖苷；11β--羟基类固醇蟾蜍灵；12β-羟基蟾蜍灵；1β,7β -二羟基蟾蜍灵; 16α-羟基蟾蜍灵；7β,16α-二羟基蟾蜍灵；1β,12β -二羟基蟾蜍灵；蟾力苏； norbufalin；3-羟基- 14(15)-en-19-norbufalin-20,22-dienolide；14-dehydrobufalin；蟾毒它灵；沙蟾毒精；华蟾毒素；海蟾蜍毒素；海葱原甙；scillroside；海葱苷和14,15-环氧-蟾蜍灵。在没有限制的情况下，蟾蜍灵类似物和衍生物包括那些能够穿越血脑屏障的类似物和衍生物。
在此，蟾蜍甾烯和类似物及衍生物也认为是蟾蜍灵类似物和衍生物。适合本发明的更多的蟾蜍灵或bufadienolide类似物和衍生物包括以下专利汇总描述的那些：美国专利3080362；3136753；3470240；3560487；3585187；3639392；3642770；3661941；3682891；3682895；3687944；3706727；3726857；3732203；3806502；3812106；3838146；4001401；4102884；4175078； 424233；4380624；5314932；5874423和7087590，以及在Min, et al., J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 91(1-2): 87-98 (2004); Kamano, Y. & Pettit, G.R. J. Org. Chem., 38 (12): 2202–2204 (1973); Watabe, et al., Cell Growth Differ, 8(8): 871 (1997);和Mahringer et al., Cancer Genomics and Proteomics, 7(4): 191-205 (2010)中描述的那些 。
在一些实施例中，本文所公开的药剂可以连接到配体。配体可提供对所选靶增强的亲和力，也被称为靶向配体。配体一般可以包括治疗改性剂，例如，用于加强吸收；诊断性化合物；或报告集团组，例如，用于监控分布。一般的例子包括脂质、类固醇、维生素、糖、蛋白质、多肽、聚胺、肽模拟物和寡核苷酸。
配体可包括天然存在的物质，例如蛋白质（例如人血清白蛋白（HAS）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）或球蛋白）、碳水化合物（例如葡聚糖、支链淀粉、壳多糖、脱乙酰壳多糖、菊糖、环糊精或透明质酸）或脂质。配体也可以是重组或合成分子，如人工合成的聚合物，例如，合成的聚氨基酸、寡核苷酸（例如，适体）。包括聚氨基酸的聚氨基酸例子是聚赖氨酸（ PLL ）、聚L天冬氨酸、聚L-谷氨酸、苯乙烯 - 马来酸酐共聚物、聚(L-丙交酯 - –乙交酯)共聚物、二乙烯基醚 - 马来酸酐共聚物、N-（ 2 - 羟丙基）甲基丙烯酰胺的共聚物（ HMPA ）、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA ）、聚氨基甲酸酯、聚(2 - ethylacryllic acid)、N-异丙基丙烯酰胺的聚合物、或polyphosphazine。多胺的例子包括：聚乙烯亚胺、多聚赖氨酸（ PLL ）、精胺、亚精胺、聚胺、假肽多胺、拟胜肽多胺、聚胺树枝状聚合物、精氨酸、脒、鱼精蛋白、阳离子性脂质、阳离子性卟啉、多胺的季盐或α-螺旋的肽。
配体还可以包括定位基团，例如，细胞或组织靶向剂，例如外源凝集素、糖蛋白、脂质或蛋白质，如抗体，该抗体结合到指定的细胞类型，例如特定感觉神经元细胞类型，如c-纤维。靶向基团可以是促甲状腺激素、促黑激素、外源凝集素、糖蛋白、表面活性蛋白A 、粘蛋白的碳水化合物、乳糖多价、多价半乳糖、 N-乙酰半乳糖胺、 N-乙酰- 葡萄糖胺多价甘露糖、岩藻糖多价、糖化聚氨基酸、多价半乳糖、转铁蛋白、双膦酸盐、聚谷氨酸、聚天冬氨酸盐、脂质、胆固醇、类固醇、胆汁酸、叶酸、维生素B12、生物素、 RGD肽RGD序列的肽模拟物、抗体、该抗体或核酸适体。
配体的其他例子包括：染料、卟啉（ TPPC4 、特沙弗林、 Sapphyrin ） 、多环芳香烃（如吩嗪、二氢化吩嗪）、亲脂性分子，例如、胆甾醇、胆酸、金刚烷乙酸、 1 - 芘丁酸、双氢睾酮、 1,3 - 双-O （十六烷基）丙三醇、geranyloxyhexyl基 、 hexadecylglycerol 、冰片、薄荷醇、 1,3 - 丙二醇、十七烷基、棕榈酸、肉豆蔻酸、 O3 - （油酰）石胆酸、 O3 - （油酰） cholenic酸、二甲氧基三苯甲基、或吩恶嗪和肽缀合物（例如、触角肽、达肽）、聚乙二醇（例如PEG -40K ）、 MPEG 、[MPEG]2、聚氨基、烷基、取代烷基、放射性标记的标记物、酶、半抗原（如生物素）、运输/吸收协助剂（如阿斯匹林、维生素E、叶酸） 、二硝基苯、 HRP或AP 。
配体可以是蛋白质，例如糖蛋白，或肽，例如，对共同配体具有特定亲和力，所述配体或抗体，其结合到一个指定的细胞类型，如癌细胞、内皮细胞或骨细胞。配体还可包括激素与激素受体。它们还可包括非肽基的种类，如脂类、外源凝集素、碳水化合物、维生素、辅助因子、多价乳糖、多价半乳糖、N-乙酰基半乳糖胺、N-乙酰- 葡糖胺多价甘露糖、多价岩藻糖或适体。配体可以是例如脂多糖、p38 MAP激酶的激活剂或NF-κB活化剂。
在另一个方面，配体是基团，例如，维生素，其由靶背根神经节细胞体所摄取。典型的维生素包括维生素A、E和K。其他示例性维生素包括B族维生素，如叶酸、维生素B12、核黄素、生物素、吡哆醛。还含有HAS、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL） 。
在一些优选的实施例中，配体是碳水化合物，例如单糖，二糖，三糖，低聚糖和多糖。碳水化合物的示例性配体包括但不限于，核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖、木酮糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、 N- AC-半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、岩藻糖、 fuculose 、 rhamonse 、景天庚酮糖、 octose 、壬糖（神经氨酸） 、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、纤维二糖、棉子糖、松三糖、麦芽三糖、阿卡波糖、水苏糖、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露寡糖、糖原、淀粉（淀粉酶、支链淀粉） 、纤维素酶、 β-葡聚糖（酵母多糖、香菇多糖、西佐喃） 、麦芽糊精、菊粉、果聚糖β（ 2 - > 6 ） 、几丁质，其中碳水化合物可被选择性地取代。
当碳水化合物配体包含两个或更多的糖时，每个糖都可以独立地选自下组：核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖、木酮糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、N - AC-半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、岩藻糖、 fuculose、rhamonse、景天庚酮糖、octose 和壬糖（神经氨酸），其中所述的糖可以是任选被取代的。在没有限制的情况下，每种糖可独立地具有的L-或D-构象。此外，两个糖之间的连接可以独立地为α或β 。
在替代性实施例中，使用本文中所公开的递送设备和系统递送至背根神经节剂的药剂是一种功能性基因组剂，包括但不限于：RNA干扰（RNAi ）技术（短干扰RNA分子）、重组DNA、核酸同源物和类似物，包括蛋白质 - 核酸（ PNA ），伪互补的PNA ，锁核酸（ LNA ），基于病毒载体的基因递送，基于细菌载体的基因递送和组蛋白调节剂。
在替代性实施例中，使用本文中所公开的递送设备和系统递送至背根神经节剂的药剂是生物的、例如毒素，用于使背根神经节中的靶细胞选择性消融或凋亡。在一些实施例中，毒素可以是本技术领域的普通技术人员知道的任何毒素，包括例如，A型肉毒毒素、芋螺毒素。在一些实施例中，毒素是一种免疫毒素。免疫毒素通常由靶向基团构成，例如配体、生长因子或抗体，其具有选择性链接到蛋白质毒素或抗体的细胞类型，并具有非凡的效力（(Hall et al, 2001; Cancer Res; 81;93-124）。一种适用于在此所公开的免疫毒素中的靶向基团将识别并递送整个分子至背根神经节中用于烧蚀或选择性杀死的选定感觉神经元表面上的特定受体。
因此，毒素可通过到达胞质溶胶并催化灭活至关重要的细胞，或通过修改感觉神经元细胞膜，从而引起细胞死亡。免疫毒素所用的毒素典型地共轭到靶向基团，所述靶向基团可以是抗体，该抗体识别并结合至背根神经节的感觉神经元特定表达的表面受体，或是到要选择性杀死的感觉神经元表面上特异性表达的受体的配体。常用的免疫毒素采用共轭至单克隆抗体（MAb）的核糖核酸酶，（Hurset et al, 2002; 43;953-959），其常常定位至感觉神经元的表面受体，并携带有能杀死具有单个分子的细胞的毒素（Yamaizumi et al, 1978; 15:245-250; Eiklid et al, 1980; 126:321-326）。
在一些实施例中，毒素分子或其片段，或可选地，免疫毒素或其片段，可使用在此公开的递送设备递送至背根神经节。在一些实施例中，毒素或免疫毒素包括但不限于：蛋白毒素、细菌毒素和植物毒素。植物毒素的例子包括但不限于：植物halotoxins、II类核糖体失活蛋白、植物hemitoxins、I类核糖体失活蛋白、皂草素（ SAP ）、美洲商陆抗病毒蛋白（ PAP ）、bryodin 1、bouganin和白树种子储藏蛋白、炭疽毒素、白喉毒素（ DT ）、假单胞菌内毒素（ PE ）、链球菌溶血素O ；或是天然存在的变异体，或是基因工程的变异体或其片段。在本发明公开的方法中作为效应分子的植物毒素的进一步的例子包括但不限于：蓖麻毒素A链（ RTA ）；蓖麻毒素B（ RTB ）；相思豆毒素、槲寄生、凝集素和modeccin或天然存在的变异体，或基因设计的变体或其片段。在一些实施例中，植物毒素是ribotoxin，例如但不限于蓖麻毒素A链（ RTA ） 。
在进一步的实施例中，植物毒素可以是核酸，例如但并不限于sarcin；restrictocin 。在一些实施例中，使用本文中所公开的递送设备被递送至背根神经节的细胞毒性分子包括，例如一种细胞因子，例如但不限于IL-1; IL-2; IL-3; IL-4; IL-13; 干扰素-□；肿瘤坏死因子-α（TNF□）；IL – 6；颗粒细胞集落刺激因子（GM –CSF）；GM –CSF的天然变体或基因工程改造的变体。在一些实施例中，毒素是一种核酸或具有核酸内切活性，例如DNA核酸或DNA内切核酸酶，例如DNA内切核酸酶I或其天然变体或基因工程变体。在替代性实施例中，核酸可以是RNA核酸酶或RNA内切核酸酶，例如但不限于RNA内切核酸酶I、RNA内切核酸酶II、RNA内切核酸酶III 。在一些实施例中， RNA核酸酶可以是例如但不限于angliogenin、切酶、核糖核酸酶A或其变体或其片段。
在替代性实施例中，利用本文所公开的递送设备递送至背根神经节的毒素剂包括蛋白水解酶，例如但不限于半胱氨酸蛋白酶、钙蛋白酶、组织蛋白酶、内切蛋白酶、粒酶、基质金属蛋白酶、胃蛋白酶、pronases 、蛋白酶、凝乳酶、胰蛋白酶或其变体或片段。
在替代性实施例中，使用本文中所公开的递送设备递送至背根神经节的毒素剂包括能够在细胞中诱导细胞死亡途径的分子。在这样的实施例中，能诱导细胞死亡的毒素分子包括促凋亡的分子，例如但并不限于Hsp90；TNF□；DIABLO；BAX；Bcl-2抑制剂；Bad；聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（ PARP - 1）；二线粒体衍生的活化剂或半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（SMAC）；凋亡诱导因子（AIF）； Fas蛋白（也称为载脂蛋白-1或CD95）；Fas配体（FasL）或其变体或片段。在替代性实施例中，使用本文中所公开的递送设备递送至背根神经节的毒素级将靶多肽作为蛋白降解而标记，例如，可标记离子通道，如电压门控钠离子通道，或在背根神经节表面上表达的受体，以用于降解。在这样的实施例中，标记靶蛋白质以用于降解的毒素包括但不限于：泛素、小泛素相关修饰体（ SUMO ）、DNA甲基转移酶（DNA MTase）、组蛋白乙酰化酶（HAT）和其变体或片段毒素。
在一些实施例中，递送至靶脊柱解剖结构、例如背根神经节的药剂是RNA干扰（ RNAi）剂。如本文所用，术语“RNA干扰分子”或“RNAi分子”或“RNA干扰剂”在本文中可互换地指RNA分子双，例如双链RNA ，其作用是抑制靶基因通过RNA介导靶转录裂解或RNA干扰的基因表达。换言之，RNA干扰的诱导分子诱导靶基因的基因沉默。RNA干扰诱导分子的整体效果是，靶基因的基因沉默。双链RNA，例如siRNA中所用的，具有与单链RNA、双链DNA或单链DNA不同的属性。每种核酸是通过细胞中大多非重叠的结合蛋白组结合的，并通过大多数非重叠的核酸酶组来降解。所有细胞的核基因组是以DNA为基础的，因此不会产生免疫反应，除了在自身免疫性疾病时（Pisetsky. Clin Diagn Lab Immunol. 1998 Jan;51:1-6）。单链RNA （ssRNA ）是在真核细胞内源性DNA的转录产物的形式。蜂窝单链RNA分子包括信使RNA（祖前信使RNA ）、小核RNA、小核仁RNA 、转移RNA和核糖体RNA 。单链RNA可通过TLR7和TLR8受体诱导机体产生干扰素和炎症免疫反应（(Proc Natl Acad Sci. 2004. 101:5598-603; Science. 2004. 303:1526-9; Science. 2004. 303:1529-3）。双链RNA诱导尺寸依赖的免疫应答，例如，大于30个基点的双链RNA激活干扰素应答，而更短的双链RNA送入Dicer酶的下游的细胞的内源性RNA干扰机制。小分子RNA （ miRNAs）包括短时RNA和小调节分子RNA，是已知的哺乳动物细胞唯一的双链RNA分子，直到2001年才被发现，（Kim. 2005. Mol Cells. 19:1-15）。响应血液中的外RNA，任何长度的双链或单链迅速由肾脏排泄和并被酶降解（PLOS Biol. 2004. 2:18-20） 。
因此，本说明书中所述的RNA干扰诱导分子包括但不限于，未改性和改性的双链（DS）RNA分子，包括小时序RNA（stRNA ）、小干扰RNA （siRNA）、短发夹RNA （ shRNA）、微RNA （ miRNA）、双链RNA （dsRNA），（见例如Baulcombe, Science 297:2002-2003, 2002）。双链RNA分子，例如siRNA，也可包含3'突出，优选地是3'UU或3'TT突出。在一个实施例中，本发明的siRNA分子不包括由大于约30-40个碱、约40-50个碱基、约50个碱基或以上的单链RNA构成的RNA分子。在一个实施例中，本发明的siRNA分子具有双链结构。在一个实施例中，本发明的siRNA分子的长度超过约25％、超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、约90％的部分是双链的。
如本文所用， RNA诱导的“基因沉默”干扰是指针对靶基因的细胞中的mRNA表达水平降低了至少约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约99％ 、约100％的在未引入RNA干扰时细胞中发现的mRNA水平。在一个优选的实施例中，mRNA水平降低了至少约70 ％、约80％、约90％ 、约95％、约99％、约100％ 。
在另一个实施例中，根据本发明的方法有用的siRNA记载在专利文献WO 04/ 039957 、WO 05/042719、WO 05/ 013886和美国专利申请20040248296中，其全部均通过引用被并入说明书中。其他可用于本发明的方法的有用siRNA包括但不限于记载在以下美国专利申请中的那些：20050176666, 20050176665, 20050176664, 20050176663, 20050176025, 20050176024, 20050171040, 20050171039, 20050164970, 20050164968, 20050164967, 20050164966, 20050164224, 20050159382, 20050159381, 20050159380, 20050159379, 20050159378, 20050159376, 20050158735, 20050153916, 20050153915, 20050153914, 20050148530, 20050143333, 20050137155, 20050137153, 20050137151, 20050136436, 20050130181, 20050124569, 20050124568, 20050124567, 20050124566, 20050119212, 20050106726, 20050096284, 20050080031, 20050079610, 20050075306, 20050075304, 20050070497, 20050054598, 20050054596, 20050053583, 20050048529, 20040248174, 20050043266, 20050043257, 20050042646, 20040242518, 20040241854, 20040235775, 20040220129, 20040220128, 20040219671, 20040209832, 20040209831, 20040198682, 20040191905, 20040180357, 20040152651, 20040138163, 20040121353, 20040102389, 20040077574, 20040019001, 20040018176, 20040009946, 20040006035, 20030206887, 20030190635, 20030175950, 20030170891, 20030148507, 20030143732, 和WO 05/060721, WO 05/060721, WO 05/045039, WO 05/059134, WO 05/045041, WO 05/045040, WO 05/045039, WO 05/027980, WO 05/014837, WO 05/002594, WO 04/085645, WO 04/078181, WO 04/076623和WO 04/04635, 其全部均通过引用被并入说明书中。
在一些实施例中，如本文中所公开的进行递送的药剂增加了的基因的表达，是一种人工合成的修饰RNA （以下简称“MOD-RNA”），以诱导组织中的蛋白表达，例如在靶脊髓解剖结构、如背根神经节中。在一些实施例中，心肌细胞是哺乳动物心肌细胞，例如人心肌。
MOD – RNA的给药引起非常快速起效的蛋白质表达，其中蛋白表达水平显著更高，例如，与非-MOD RNA转染的细胞相比，至少高约2倍。在一些实施例中，MOD - RNA转染的最佳剂量范围是每1000个细胞10- 30NG，这样的剂量对细胞是无毒的。
使用本文所公开的设备和方法进行递送的合成改性的核糖核酸在2010年9月28日提交的美国时序申请61/387,220，以及于2010年4月16日提交的美国时序申请61/325,003中有所描述，这两个申请的全部内容通过引用的方式并入本文。在一些实施例中，合成的、修饰的RNA分子不在载体表达而，合成的、修饰的RNA分子可以是裸合成、修饰的RNA分子。在一些实施例中，组合物可包含存在于脂质复合物中的至少一种合成的、修饰的RNA分子。
在另一个实施例中，使用本文所公开的设备递送的药剂可以是小的活化RNA，这公开在WO06/013559 、US2005/0226848A1、WO2009/086428A2、和6022863中，其全部内容通过引用的方式并入本文。
E. 由递送设备递送的药剂的剂量
在一些实施例中，药剂释放模块适于在更长的时间周期内递送药剂人或药物制剂。这种药剂释放模块可适于给药的时间从数小时（例如 2小时、12小时、或24小时至48小时或更长时间）到数天（例如2至5天或以上，从约100天或更长时间）到数月或数年。在一些实施例中，药剂释放模块适于给药的时间范围从约1个月至约12个月或更长时间。
药剂释放模块可以适于对受试者给予药剂或药物制剂，例如，从约2小时至约72小时、从约4小时至约36小时、从约12小时至约24小时、从约2天至约30天、从约5天至约20天、从约7天或以上，从约10天或以上，从约100天或以上；从约1周至约4周、从约1个月至约24个月、从约2个月至约12个月、从约3个月至9个月、从约1个月或以上、从约2个月或以上、或从约6个月或以上；或其他时间范围，包括增量的范围，在这些范围内，可根据需要，例如，用于治疗或管理受试者的疼痛。在这些实施例中，如在此描述的药剂的高浓度制剂特别适于用于在本发明中。
在一个实施例中，药剂的体积/时间的递送速率基本上是恒定的（例如，递送速率一般是所引体积随所引时间周期的±约5％至10% ，例如，体积速率在从约0.01 mg/小时到约200 mg/小时的速率范围内，且可以从约0.01ml/天到约100ml/天的体积速率递送（即，从约0.0004ml/小时到约4ml/小时），优选地从约0.04ml/天到约10 ml/天，通常从约0.2ml/天到约5ml/天，典型地从0.5ml/天到约1ml/天。
在一个实施例中，药剂的体积/时间递送速率被模式化或按时序递送，例如，递送特定体积的药剂，随后是一段无药剂递送的时间周期，再后是特定体积的递送，并重复循环。在“打开阶段”（on phase）时（例如，药物递送阶段）递送至给药部位的药剂的量，可由所递送的药剂体积来确定，或者替代性地通过特定的递送时长来确定。例如，非限制地，药剂可在“打开”阶段时递送限定的一段时间，约1分钟、或约2分钟、或约5分钟、或约30分钟或约1小时或更长时间，或之间任何的预定时间周期，其次是给药的“关闭阶段”（off phase）（例如，无药物递送阶段），其持续预定时间周期，约1分钟、约2分钟、或约5分钟、或约30分钟或约1小时、或约2小时或约3小时或约6小时或约12小时、或超过12小时或之间的任何预定时间周期。在替代性实施例中，药剂可在“打开”阶段时递送预定体积，例如约0.01ml、或约0.05ml、或0.1ml、或约0.2ml、或约0.5ml、或约1.0ml、或约2.0ml、2.0ml以上，或0.01ml到2.0ml之间的任何整数，或是递送任意预定体积的药剂，随后是药剂递送的“关闭”时期（例如，无药物递送阶段），持续预定时期，例如约1分钟、约 2分钟、或约5分钟、或约30分钟或约1小时、或约2小时或约3小时或约6小时或约12小时，或超过12小时，或之间的任意预定时间周期。
在一些实施例中，递送元件30是引脚，药物递送的“打开”和“关闭”阶段可以用电刺激进行协调，例如，当药物递送是“关闭”时，可产生电刺激；但替代性地，取决于所递送的药剂，当药物递送是“打开”阶段时，也可产生电刺激。在一些实施例中，即使是间歇性的或模式化的药剂递送，递送速率可以是从约0.01mg/小时到约200mg/小时，且药物递送的容积比可以从约0.01ml/天到约100ml/天（即，从约0.0004ml/天到约4ml/天），优选地从约0.04ml/天到约10ml/天，一般从约0.2ml/天到约5ml/天，典型地从约0.5ml/天到约1ml/天。
一般来说，在本文公开的药剂递送设备中有用的药剂释放模块可以低剂量给药，例如从0.01克/小时至约200mg/小时，优选地以低容积比，例如以从每天纳升到微升的次序。在一个实施例中，从约0.01 ml/小时到约2ml/天的容积比由24小时内以约80ml/小时的速度进行递送而完成的，在24小时期间的递送速率在该期间内波动±5％左右至10％ 。
在一些实施例中，药剂的浓度可以为以下并可按以下浓度流速给药：至少约0.001毫克/毫升、或至少约0.01毫克/毫升、或至少约0.05毫克/毫升或至少约0.1毫克/毫升、或至少约0.5毫克/毫升， 1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升、75毫克/毫升、100毫克/毫升、150毫克/毫升、200毫克/毫升、225毫克/毫升、250毫克/毫升、300毫克/毫升、350毫克/毫升、400毫克/毫升、450毫克/毫升、500毫克/毫升或更大。通过递送设备递送的药剂可以在溶液中，例如溶解在液体中。
由递送设备递送的药剂可以以这样的浓度进行，该浓度低于系统地递送的药剂的剂量，或低于通过本领域该药剂常用给药的另一正常给药的剂。在一些实施例中，药剂以低于该药剂常规剂量至少5倍、或至少约10倍或至少约20倍的剂量给药，所述常规剂量是当对受试者全身给药时的剂量，或本领域中该药剂常用的常规给药的剂量。
在一些实施例中，使用本文中所公开的设备递送至靶解剖结构的药剂的剂量由到靶解剖结构的药剂的浓度和流速确定的。在一些实施例中，药剂浓度比对受试者全身给药时或本领域中该药剂常规给药时的浓度低至少约5倍、或至少约10倍、或者至少约50倍，或至少约100倍，或至少约200倍，或至少约500倍或至少约1000倍，或是5倍到1000倍之间的任何浓度整数，与该药剂全身给药、或通过常规的给药途径给药时所用的浓度相比。
在一些实施例中，从药剂释放模块的蓄药器（或药剂存储腔）的药剂释放受到受试者的控制，所述药剂释放模块包括可控泵。
适当量的药剂，例如，对治疗疼痛、例如慢性疼痛有用的药剂，其范围可从约0.5毫升到初步治疗性治疗的连续滴注。在一些实施例中，药剂可以浓度范围为约1毫微克每立方厘米至约10克每立方厘米的浓度给药，药剂的浓度取决于不同的药剂类型（例如siRNA、小分子、毒素、蛋白质或抗体等），使用的特定药剂的效力和受试者经历疼痛的严重程度。在一些实施例中，蓄药器可定期充满，或者其可根据需要充满，由医生监测患者的痛苦而定。
异常调节可以是途径激活或是途径抑制的损失的结果，其最终结果是感知或响应的增加。适合用在本文所公开的系统、方法和设备中的药剂可以是阻塞信号传输或刺激抑制反馈的药剂。在一些实施例中，电刺激允许这样的对靶神经元的刺激。电刺激参数可以进行调整和优化，以使DRG中递送药剂的效益和协同作用最大化，并尽量减少副作用。
一般来说，利用本文所公开的递送设备递送至背根神经节的药剂，以与到背根神经节的药剂递送相兼容的容积比递送，并以在减轻疼痛时药理有效的剂量来给药（例如，足以实现主要的疼痛管理），同时减少与这类药剂的给药相关的风险或副作用，例如，当药剂具有知道的副作用时，如阿片类物质的药物。
患有或易患疼痛的受试者可接收根据本发明的方法以任何理想时间段的疼痛缓解。一般地，根据本发明的方法，对靶解剖结构结构、例如背根神经节的药剂给药，可以持续数小时（例如，2小时、 12小时、或24小时至48小时或更长时间）至数天（例如，2?5天或更多），至数月或数年。通常地，递送可继续从约1个月至约12个月或以上的时间范围。使用本文所公开的递送设备递送至靶解剖结构、例如背根神经节的药剂可向个体施用一段时间，例如，从约2小时至约72小时、从约4小时至约36小时、从约12小时至约24小时、从约2天至约30天、从约5天至约20天、从约7天或以上、从约10天或更长时间、从约100天或以上、从约1周至约4周、从约1个月至约24个月、从约2个月至约12个月、从约3个月至约9个月、从约1个月或以上、从约2个月或以上、或约6个月或以上；或其他时间范围，包括增量范围，按照需求可在这些范围内。这一延长周期的药剂递送因本发明而成为可能，提供足够的疼痛缓解，同时最大限度地减少药剂副作用的严重程度（例如，一些药剂如阿片类药物具有恶心、呕吐、镇静、精神错乱、呼吸抑制等副作用）。在具体实施例中，使用本文所公开的递送设备递送的药剂可递送至受试者的背根神经节，而无需再进入设备和/或无需重新填充设备。在这些实施例中，递送至背根神经节的药剂的高浓度制剂是特别令人感兴趣的。
优选地，使用本文所公开的递送设备递送至背根神经节的药剂可以以模式化方式递送，更优选地以大致连续的方式递送，例如，预先选定期间的基本不间断的药物递送，以及更优选地在基本恒的、预选择的速率或速率范围（例如，每单位时间的药物量、或每单位时间的药物制剂体积）。药物优选地以较低的容积比递送，约0.01μl /天至约2 ml /天，优选约0.04μl /天至约1 ml /天，通常为约0.2μl /天至约0.5 ml/天，通常从约2.0μl/天至大约0.25 ml/天。
药物以低容积比向背根神经节的特定递送是本发明的一个优选实施例。一般地，通过提供低于、等于或稍高于从给药部位去除药剂的速率（例如，通过药剂在给药部位的组织和周围细胞中的吸收，通过血流或其它体液流而将药剂从给药部位去除）的给药速率，以低容积比向背根神经节的药剂递送避免了药剂积聚在给药部位（例如，仓库或汇集效应）。因此，除了提供药剂向背根神经节的直接给药的递送系统，在治疗疼痛的方法中，系统和设备通过平衡药剂吸收率和药剂递送、以实现治疗有效量的药剂的给药，提供了高度有效的药物的递送，包括但不限于鸦片制剂、钠通道阻滞剂，同时避免剂药剂积聚在给药部位。
在一些实施例中，如本文所公开的背根神经节药剂递送设备可在递送靶部位上以基本连续的预选速率释放药剂。例如，在一些实施例中，药剂可以以从约0.01 mg/小时到约200mg/小时的速率递送，通常是从0.01 mg/小时、0.25mg/小时、或3mg/小时至约85mg/小时，典型地从5mg/小时至约100mg/小时。在一些实施例中，药剂以这样的速率递送至背根神经节：约0.01mg/小时、约0.1mg/小时、0.25mg/小时、1mg/小时，一般最大约200mg/小时。本领域技术人员基于例如药剂或药物制剂的相对效力，可以容易确定药剂和递送速率的适当的量。所递送的药剂的实际剂量将随多种因素而变化，例如所用的所选药剂（例如，亲脂性等）的效力和其他性能。
在一个实施例中，由递送设备递送的药剂可以远高于常规制剂、如目前市售制剂的浓度存在于制剂中。所谓“远高于”是指该药剂以这样的浓度存在于制剂中，该浓度比药剂在正常水溶液中或鞘内注射或静脉内给药的常规制剂中的的溶解度大至少约2倍、至少约5倍、至少约10 倍、至少约20 倍、至少约50 倍、至少约100倍、至少约250 倍、至少约500倍、至少约1000 倍、至少约1500 倍、至少约2000 倍、至少约2500 倍、至少约3000 倍、至少约3500 倍、至少约4000 倍、至少约5000倍、至少约6000 倍、至少约7000 倍、至少约8000 倍、至少约9000倍、至少约10,000倍或更大倍。
由递送设备递送的药剂的浓度为至少约0.5毫克/毫升、 1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升、75毫克/毫升、100毫克/毫升、150毫克/毫升、200毫克/毫升、225毫克/毫升、250毫克/毫升、300毫克/毫升、350毫克/毫升、400毫克/毫升、450毫克/毫升、500毫克/毫升或更大。由递送设备递送的药剂可以是在溶液中，例如溶解在液体中。
在一些实施例中，在由其他途径给药不理想的情况下，直接使用本文所公开的递送设备将药剂递送至背根神经节是有利的，例如，受试者经历了对这种药剂以口服、静脉注射或常规鞘内递送给药，或是常规的皮下输注（例如，使用相对高体积递送的注射器驱动系统或者其他递送系统）的顽固性不良副作用。使用本文公开的递送设备对受试者而言是方便的，这是因为植入是永久性的，也专门将药剂递送至背根神经节，从而最大限度地减少了非特异性副作用。此外，如本文所公开的药剂递送设备进行的递送，也可以提高患者的依从性，防止药剂转移和滥用，降低与需要重复切开皮肤和/或维护给药端口的外部泵或其它方法相关的感染的风险。
适合由递送设备来递送药剂的医药级有机或无机载体和/或稀释剂可包括任何生理上可接受的载体。可根据本发明使用的示例性液体载体可以是无菌的非水或水溶液，其不含活性成分以外的物质。一般地，疏水性溶剂通常是优选的，这是因为药剂具有亲脂性。制剂可选地进一步包括缓冲液，例如生理pH值的磷酸钠、生理盐水或两者兼有（例如，磷酸盐缓冲盐水）。合适的含水载体可选地进一步包括一种以上的缓冲盐，以及其他的盐（如钠和钾的氯化物）和/或其他溶质。
在一些示例性实施例中，由递送设备递送的药剂可包括一种低分子量（例如，分子量低于约300克/摩尔）醇。在这些实施例中，由递送设备递送的药剂在制剂中的浓度可以从约0.5毫克/毫升至约500毫克/毫升、从约1毫克/毫升到约450毫克/毫升、从约50毫克/毫升至约400毫克/毫升、从约75毫克/毫升到大约300毫克/毫升、或从约100毫克/毫升至约250毫克/毫升。合适的低分子量醇包括药学上可接受的醇，并优选地包含芳族基团，且是与水是相对不混溶的（例如，在25毫升H2O中可溶解小于约5克、小于约4克、小于约3克、小于约2克、小于约1克），包括但不限于，苄醇和其衍生物。少量的其他药学上可接受的物质，例如其他药学上可接受的醇，如乙醇或水，也可能是存在的，并且，如果存在，其存在的量小于约10％、小于约5％ 或小于约1％ 。
在另外的示例性实施例中，由递送设备递送的药剂可包括在醇酯中的非离子型表面活性剂，例如，如上所述的低分子量的醇的酯。在这些实施例中，由递送设备递送的药剂在制剂中的浓度为从约0.5毫克/毫升或1毫克/毫升到约500毫克/毫升、从约50毫克/毫升到大约300毫克/毫升、从约75毫克/毫升至约275毫克/毫升、或从约100毫克/毫升到大约250毫克/毫升。合适的醇酯包括那些药学上可接受的，优选地包含芳族基团，并且是不溶于水的，包括但不限于苯甲酸苄酯，以及其衍生物。少量的药学上可接受的物质，例如药学上可接受的醇或其他药学上可接受的醇酯、或水，也可能是存在的，并且，如果存在，其存在的量小于约10％、小于约5％、或小于约1％。在特定实施例中，醇酯是100％的苯甲酸苄酯，其中药剂被递送至受试者的靶脊柱解剖结构。
合适的非离子型表面活性剂包括那些药学上可接受的，包括但不限于聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇，例如聚氧乙烯（160）二醇、聚氧丙烯（30）二醇。其他适于在制剂中使用的非离子型表面活性剂包括多羟基醇的脂肪酸酯型的非离子型表面活性剂，如单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、单硬脂酸酯或酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯或三油酸酯、聚氧乙烯和脂肪酸的多羟基醇酯，如聚氧乙烯的加合物单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、硬脂酸酯或三油酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯，如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000 硬脂酸，特别是环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物的嵌段共聚物（怀恩多特）或泊洛沙姆（ICI）。在具体实施例中、非离子型表面活性剂是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或脱水山梨糖醇三油酸酯、或前述一个或一个以上的混合物。
一般地，非离子型表面活性剂在制剂中的浓度为从约50毫克/毫升至约200毫克/毫升、从约75毫克/毫升到约175毫克/毫升、或从约100毫克/毫升至约150毫克/毫升。
在其他路径是不希望采取的时，使用本文中所公开的递送设备将药剂递送至背根神经节是有用的，例如，受试者经历了对这种药剂以口服、静脉注射或常规鞘内递送给药的顽固性不良副作用，或治疗无效的疼痛。使用本文公开的递送设备对受试者而言是方便的，这是因为递送设备的植入和移除程序是一次性的干预。并且，背根神经节药剂递送设备还可以提高患者的依从性，防止转移和滥用药剂，降低与需要重复切开皮肤和/或维护给药端口的外部泵或其它方法相关的感染的风险。
由本文所公开的递送设备在低容积比递送药剂至背根神经节，是本发明特别优选的一个实施例。一般地，过提供低于、等于或稍高于从给药部位去除药剂的速率（例如，通过药剂在给药部位的组织和周围细胞中的吸收，通过血流或其它体液流而将药剂从给药部位去除）的给药速率，以低容积比向背根神经节的药剂递送避免了药剂积聚在给药部位（例如，仓库或汇集效应）。因此，除了提供药剂向背根神经节的直接给药的递送系统，在治疗疼痛的方法中，系统和设备通过平衡药剂吸收率和药剂递送、以实现治疗有效量的药剂的给药，提供了高度有效的药物的递送，包括但不限于鸦片制剂、钠通道阻滞剂，同时避免剂药剂积聚在给药部位。
对递送特别关键的制剂，其特征在于通过本文所公开的递送设备递送的药剂，其可以以高浓度存在，如上所述。通过递送设备递送的药剂在制剂中可以是可溶的，即，当该制剂与含水环境、如体液接触时，很少或根本没有析出物形成。
包括要通过本文所公开的递送设备递送的药剂的制剂，可包括附加活性或惰性组分，该组分是药学上可接受的，并与活性成分相容。合适的赋形剂可包括右旋糖、甘油、醇（例如，乙醇）和类似物，及其一种或多种与植物油、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、苯甲酸苄酯、二甲亚砜（DMSO）有机物以及提供适当组合物的类似物的组合。此外，在需要时，该组合物可包括疏水性或水性表面活性剂、分散剂、润湿剂或乳化剂、等渗剂、pH值缓冲剂、溶解促进剂、稳定剂、防腐剂和药物制备配方中采用的其他典型的辅助添加剂。
制剂中可存在的、对本发明有用的示范性附加活性成分，可包括阿片拮抗剂（例如，进一步减少成瘾的可能性或依赖性，参见例如美国专利5866164中描述的型包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂的示例性渗透剂量的制剂，该专利通过引用并入本文）。
F.递送设备植入方法
背根神经节药剂递送设备的释放模块可植入在任何合适的植入部位。正如下文指出的，植入部位是受试者体内的一个部位，在该部位处引入并置入有药剂释放模块。植入部位包括但不限于皮下、肌内或受试者体内的其他适当部位。皮下植入部位是优选的，这是因为在置入和移除药剂递送设备时的方便。在一些实施例中，植入部位处于背根神经节给药部位上或其附近（例如，给药部位距离植入部位不远） ，因此应是一个与药剂的背根神经节递送（例如，皮下递送）相兼容的部位。当药剂释放模块的置入部位远离背根神经节给药部位时，则药剂释放模块可植入在皮下部位，且药剂或药物制剂从药剂释放模块到靶背根神经节给药部位的递送可通过经导管或引脚传输药剂或药物制剂而完成，如本文所述。
背根神经节递送部位是要递送药剂或药物制剂的身体解剖结构区域。
在本发明的实施例中，所述设备可采用多种手术方法来植入。植入这种递送元件的远端位于背根神经节附近的设备的方法在美国专利申请2010/0137938、2010/0249875、US2008/0167698以及国际申请WO2010/083308、WO2008/070807、和WO2006/029257中有所公开，这些申请的内容通过引用全部并入本文。
该方法还可以包括监测哺乳动物所经历的疼痛，确定何时疼痛可足以指示向确定的神经组织递送额外的药物的需求。药剂，如止痛剂或镇痛药，在需要时可反复引入蓄药器，以响应所监测的受试者经历的疼痛。
因此，本发明有利地公开了可植入的药剂递送系统，其可以在一段较长的时间内周期性地反复填充用于治疗慢性神经性疼痛的药物，还公开了用于治疗慢性神经性疼痛的合适的方法。已经观察到，本文所公开的系统和方法有利地使治疗慢性疼痛变得可能，并克服了现有治疗设备和方法的缺点。例如，本发明的系统和设备的数个优点包括但不限于，向背根神经节的直接药剂递送，从而绕过了非特异性或全身性给药或向脑脊液的药物递送带来的任何副作用，也使较低剂量的药剂递送变得可能，从而减少不想要的副作用的风险，向背根神经节递送药剂，与向背根神经节的电刺激相组合，或同时或在时间上同步地，其用于使药剂递送和疼痛治疗效果最佳化。此外，本发明的系统、设备和治疗方法启用了一种集成系统，该系统能对用户或患者进行受控的疼痛管理，这基本不同于随意的观察者的肉眼观察，还启用了降低感染风险的内部系统。
在一些实施例中，该设备和系统可长时间保持在受试者体内的功能，如至少一年或至少2年、或在2-5年之间、或在5-10年之间或10年以上，而未将系统从受试者体内移出。
G. 利用递送设备、系统和方法的疾病易感管理
使用本文所公开的方法、系统和递送设备，可以减轻的疼痛包括但不必限于，各种急性或慢性的疼痛，包括癌性疼痛、炎症性疾病的疼痛、神经性疼痛、伤害感受性疼痛、术后疼痛、医源性疼痛、复杂区域疼痛综合征、背部手术后疼痛、软组织疼痛??、关节痛、骨骼疼痛、中枢性疼痛、损伤性疼痛、关节疼痛、遗传性疾病、传染性疾病、头痛、灼痛、感觉过敏、交感神经营养不良、幻肢症、失神经支配。本发明在治疗持续时间长的疼痛或慢性疼痛时是特别有用的。
一般地，药剂的给药，例如使用据本发明的递送设备系统和方法的药物制剂，使用于协助与任何各种紊乱、症状或疾病相关的疼痛管理（例如，姑息治疗，通过例如全身性或中枢介导的镇痛）。 “疼痛”在本文中，除非另有明确说明之外，是指包括任何持续时间和频率的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、间歇性疼痛等。疼痛的原因可能是识别或无法辨认的。在可识别的情况下，疼痛的起源可能是，例如，恶性、非恶性、感染性、非感染性或自身免疫性起源。
特别关注的是与需长期治疗的紊乱、疾病或病症相关的疼痛管理，例如，慢性和/或持久性疾病或病症，其疗法涉及持续数天的治疗（例如，约3天?10天），至数周（例如约2周或4周?6周），至数月或数年，最长至受试者的余生。目前尚未患疾病或有病症、但对这类病症易感的受试者，也可以使用本发明的设备和方法，从而受益于预防性疼痛管理，例如，在创伤手术前。可利用根据本发明的疗法治疗的疼痛可涉及疼痛与无疼痛交替间隔的延长，或大致不停的疼痛的严重程度的变化。
一般地，疼痛可以是痛觉的、躯体原的、神经的或心理的。躯体原的疼痛可以是肌肉的或骨骼的（如骨关节炎、腰骶背痛、创伤后、肌筋膜）、内脏的（即胰腺炎、溃疡、肠易激）、缺血性（即，闭塞性动脉硬化症）、或涉及癌症的发展（例如，恶性或非恶性的）。神经源性疼痛可由于创伤后和术后神经痛，其涉及神经病变（例如，糖尿病，毒性等），可涉及神经嵌压、面部神经痛、会阴神经痛、截肢术后痛、灼痛、丘脑和反射式交感神经营养不良。
可利用本发明进行管理的疼痛，其疼痛相关的紊乱、病症、疾病和起源的具体例子包括但不限于，癌症疼痛（例如，转移性或非转移性癌）、炎症疾病的疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、医源性疼痛（如侵入性程序或高剂量放射治疗后的疼痛，如涉及疤痕组织形成、导致对自由运动的衰弱妥协导致和很大的痛苦）、复杂区域疼痛综合征、背部手术后疼痛（如急性或慢性背痛）、软组织疼痛、关节和骨骼疼痛、中枢性疼痛、损伤（如衰弱性伤害，如截瘫，四肢瘫等，以及非致残性伤害（例如： 背部，颈部，脊柱，关节，腿，胳膊，手，脚等））、关节疼痛（如类风湿关节炎、骨关节炎、病因不明的关节炎症状等）、遗传性疾病（如镰状细胞贫血）、感染性疾病和导致症状（例如莱姆病，艾滋病等）、头痛（例如， migranes ） 、灼性神经痛、感觉过敏、交感神经营养不良、幻肢症、失神经支配等。疼痛可与身体的任何部分相关，例如，骨骼肌肉系统、内脏器官、皮肤、神经系统等。
癌性疼痛是根据本发明的方法能够缓和的广泛类别疼痛的一个例子。癌性疼痛的根本原因之一是肿瘤病灶的严重局部组织伸展。例如，由于癌细胞以不受限制的方式增殖，癌症细胞增殖的局部区域的组织受到使组织移位并容纳肿块占据的增大体积所需的机械应力。当肿瘤负荷被限制在小的封闭隔室，如骨的骨髓中时，所产生的压力可能会导致严重的疼痛。癌性疼痛的另一个原因是，打击患者的癌症所用的积极疗法，例如放射治疗、化疗等、这样的癌症疗法涉及局部或广泛的组织损伤，产生疼痛。
与任何类型的癌症相关的疼痛可根据本发明予以减轻。可与疼痛相关（由于癌症本身的性质，或由于治疗癌症的疗法）的癌症的具体例子包括但不限于：肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、骨肿瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、口腔癌、子宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、发育不良痣、内分泌癌、前列腺癌、头颈部癌、肉瘤、霍奇金病、皮肤癌、肾癌、胃癌、白血病、睾丸癌、肝癌、子宫癌和再生障碍性贫血。某些类型的神经病理性疼痛也可以根据本发明来治疗。
背部疼痛也适于使用本发明的方法来管理，其是可通过应用本发明的方法来缓解的另一类广泛的疼痛。背部疼痛一般由于以下列六种原因中的一个或多个引起：（i）椎间小关节上的应力，由滑移、关节炎、楔形或脊柱侧凸引起；（ii ）神经根病，由于胀形的椎间盘或肿瘤对神经根的机械压迫；（iii）肌腱炎或肌腱扭伤；（iv）肌肉痉挛或肌肉扭伤；（v）缺血，局部循环流不足；以及（vi）神经病变，代谢病因的神经组织的损伤，或因线肿瘤或中枢神经系统疾病导致。
在一些实施例中，本文所公开的递送设备、系统和方法可用于处理阿片未耐受患者或阿片耐受患者的疼痛，虽然由于药剂的效力，患者优选地是阿片未耐受的。示例性阿片未耐受患者是那些未接收过用于疼痛管理的长期阿片类药物治疗的患者。示例性阿片耐受患者是那些受到过短期或长期阿片类药物治疗、并已形成了耐受、依赖或其他不良副作用的患者。例如，在口服、静脉或鞘内注射吗啡、吗啡类似物和衍生物、例如，透皮芬太尼贴剂时，或在常规皮下输注芬太尼、吗啡或其他阿片类药物时，具有难处理的不良副作用的受试者，在使用本文公开的方法、递送设备和系统，例如以上述的剂量范围和/或低容积比递送药剂和药物制剂时，可实现良好的镇痛效果，并维持有利的副作用。
在一些实施例中，在将递送设备安装到受试者体内前，医师可定位疼痛源。理想的是精确地定位疼痛的来源，以使患者能从植入物接收最大的止痛效果。经历慢性神经疼痛的病人可能口头向医师确定疼痛部位。医师也可以利用病人的之前的病史、影像诊断试验，如MRI或CT扫描或任何其他合适的诊断测试，确定引起的慢性疼痛的神经组织的位置。在一些实施例中，医师识别与慢性疼痛相关的脊髓等级，包括外周神经束，包括但不限于臂丛神经。
在进一步实施例中，本文所公开的设备、系统和方法可用于进行开胸手术后综合征和非截留皮节的周围神经病变的常规治疗，以及轴向骨架处、不包括鞘内位置的任何慢性疼痛综合征。
可使用本文公开的方法、系统和递送设备缓解的运动障碍包括但不限于，静坐不能（Akathisia）、运动不能（Akinesia）（缺乏运动）、相关变动（镜像变动或同侧出现联带运动）、手足徐动症（扭转或扭动扭曲）、共济失调、Ballismus （暴力不由自主的快速和不规则的运动）和Hemiballismus（仅影响身体的一个侧面）、运动迟缓（缓慢运动）、脑性麻痹、舞蹈病（快速不自主运动），包括西德纳姆舞蹈病、风湿性舞蹈病和亨廷顿氏病。肌张力障碍（扭转持续）包括肌张力障碍muscularum、眼睑痉挛、书写痉挛、痉挛性斜颈（扭曲的头部和颈部）和多巴胺反应性肌张力障碍（遗传性渐进性肌张力障碍昼夜波动或濑川氏病） ，
Geniospasm（阵发性不自主的向上和向下运动的下巴和下唇）、肌阵挛（短暂的、不自主的抽动肌肉或一组肌肉）、代谢一般不健康运动综合症（ MGUMS ）、多发性硬化症、帕金森氏病、不宁腿综合征RLS （WittMaack-Ekboms疾病 ）、痉挛（宫缩）、刻板运动障碍、刻板重复、迟发性运动障碍、抽动障碍（非自愿，强迫，重复，刻板的），包括抽动秽语综合征、震颤（振荡）、静止性震颤（约4-8赫兹）、姿势性震颤、震颤动力学、特发性震颤（约6-8赫兹可变振幅）、小脑性震颤（约6-8赫兹可变振幅）、帕金森震颤（约4-8赫兹可变振幅）、生理性震颤（约10-12 Hz低幅度）和威尔森氏症。
本文所公开的方法、系统和设备可用于治疗运动障碍，如题为“Devices, Systems and Methods for the Targeted Treatment of Movement Disorders”的美国时序专利号61/438,895所描述的，该申请的内容以引用方式纳入本文。提供这样条件下最小有害副作用的针对性治疗，例如不希望的运动反应或未受影响的身体区域的不希望的刺激。这是通过对与症状相关的靶解剖结构直接神经调节、同时最大限度地减少或排除对其他解剖结构的不想要的神经调节而实现的。可以理解，通过对靶区域、如背根神经节直接给予电和/或药剂，神经调节可包括各种形式的改变或调节神经活动。
本发明可由以下段落中任一段而限定：
1. 神经调节系统，包括：
递送元件，其具有远端和至少一个分布于所述远端附近的排出端口，其中，所述远端配置为使所述至少一个排出端口中的至少一个靠近背根神经节定位；
药剂释放模块，其可连接至所述递送元件，所述药剂释放模块具有药剂释放机构；以及
药剂可从所述药剂释放机构释放出，以根据受控释放模式，从所述至少一个排出端口递送，从而至少协助对背根神经节进行神经调节。
2. 根据段落1所述的神经调节系统，其中所述药剂可带电的，且所述药剂释放机构包括用于使所述药剂带电的机构，从而使所述药剂根据受控释放模式通过离子通量递送。
3. 根据段落1或2所述的神经调节系统，其中所述药剂选自下组中的一种或多种：利多卡因、肾上腺素、芬太尼、盐酸芬太尼、氯胺酮、地塞米松、氢化可的松、肽、蛋白质、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、antriopepins、缓激肽、组织型纤溶酶原激活剂、神经肽Y、神经生长因子（NGF）、神经降压素、生长抑素、奥曲肽、免疫调节肽和蛋白质、法氏囊素、集落刺激因子、环孢霉素、脑啡肽、干扰素、胞壁酰二肽、胸腺生成素、TNF、生长因子、表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子I &II（IGF-I & II）、白细胞介素2（T细胞生长因子）（IL - 2）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转移生长因子（TGF）（I型或δ）（TGF）、软骨衍生生长因子、集落刺激因子（CSF）、内皮细胞生长因子（ECGF）、促红细胞生成素、眼源生长因子（EDGF）、成纤维细胞源生长因子（FDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胶质细胞生长因子（GGF）、骨肉瘤来源生长因子（ODGF）、胸腺素、或转移生长因子（II型或β）（TGF）。
4. 根据段落1到3中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂选自下组中一种或多种：阿片类药物、COX抑制剂、PGE2抑制剂、钠离子通道抑制剂。
5. 根据段落1到4中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂是通过背根神经节表达的受体或离子通道的激动剂或拮抗剂。
6. 根据段落1到5中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂是受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，所述受体或离子通道响应神经损伤、炎症、神经性疼痛和/或伤害性疼痛而在背根神经节中上调。
7. 根据段落1到6中任一段所述的神经调节系统，其中由所述背根神经节表达的离子通道选自下组：电压门控钠通道（VGSC）、电压门控钙通道（VGCC）、电压门控钾通道（VGPC）、酸敏感离子通道（ASIC）。
8. 根据段落1到7中任一段所述的神经调节系统，其中所述电压门控钠通道包括河豚毒素抗性（TTX-R）电压门控钠通道。
9. 根据段落1到8中任一段所述的神经调节系统，其中所述河豚毒素抗性电压门控钠通道包括Nav1.8和 Nav1.9。
10. 根据段落1到9中任一段所述的神经调节系统，其中所述电压门控钠通道包括河豚毒素敏感电压门控钠通道。
11. 根据段落1到10中任一段所述的神经调节系统，其中所述河豚毒素敏感电压门控钠通道是脑III（Nav1.3）。
12. 根据段落1到11中任一段所述的神经调节系统，其中所述受体选自：ATP受体、NMDA受体、EP4 受体、基质金属蛋白（MMPs）、TRP受体、神经降压素受体。
13. 根据段落1到12中任一段所述的神经调节系统，其中所述递送元件进一步包括至少一个电极，该电极能够递送电能。
14. 根据段落1到13中任一段所述的神经调节系统，其中所述电能至少协助形成药剂的离子通量。
15. 根据段落1到14中任一段所述的神经调节系统，其中所述至少一个电极紧密靠近所述至少一个排出端口。
16. 根据段落1到15中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂释放模块进一步包括脉冲发生器，该脉冲发生器以影响药剂在至少一部分背根神经节上的效果的方式提供电能。
17. 根据段落1到16中任一段所述的神经调节系统，其中一旦药剂靶定至少一部分背根神经节，则提供电能。
18. 根据段落1到17中任一段所述的神经调节系统，其中所述电能以靶向背根神经节内至少一种特定类型的细胞的方式提供电能。
19. 根据段落1到18中任一段所述的神经调节系统，其中确定所述受控释放模式，以影响电能对至少一部分背根神经节的效果。
20. 根据段落1到19中任一段所述的神经调节系统，其中确定所述药剂和/或受控释放模式，以提高电能激发或抑制背根神经节中的初级感觉神经元的能力。
21. 根据段落1到20中任一段所述的神经调节系统，其中确定所述药剂和/或所述受控释放模式，以引起至少一个钠通道的开放概率的变化。
22. 根据段落1到21中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂释放机构随时间推移逐渐递送药剂，以协助对背根神经节进行神经调节。
23. 根据段落1到22中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂释放机构包括用所述药剂浸渍的基质，从而所述基质根据所述受控释放模式随时间推移逐渐释放该药剂。
24. 根据段落1到23中任一段所述的神经调节系统，其中所述基质包括可蚀材料。
25. 根据段落1到24中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂包括载体颗粒。
26. 根据段落1到25中任一段所述的神经调节系统，其中所述载体颗粒下组中一种或多种：高分子复合物、纳米囊、微球体、微珠或脂质基系统、胶束、混合胶束、脂质体或脂质：未知结构的寡核苷酸复合体、树状聚合物、病毒颗粒、纳米晶体、量子点、纳米壳或纳米棒。
27. 根据段落1到26中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂包括靶定背根神经节的靶向分子。
28. 根据段落1到27中任一段所述的神经调节系统，其中所述靶向分子具有对背根神经节内至少一个细胞上表达的细胞表面标志物具有特殊的亲和力。
29. 根据段落1到28中任一段所述的神经调节系统，其中所述至少一个细胞包括至少一个c-纤维细胞体。
30. 根据段落1到29中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂包括可胶凝材料，该可胶凝材料使药剂在递送后保持在所述背根神经节附近。
31. 根据段落1到30中任一段所述的神经调节系统，其中所述可胶凝材料在递送后是可胶凝的。
32. 根据段落1到31中任一段所述的神经调节系统，其中对所述递送元件远端的定位包括使至少一个排出端口定位在背根神经节神经外膜上或与背根神经节神经外膜相接触。
33. 根据段落1到32中任一段所述的神经调节系统，其中所述递送元件不植入所述背根神经节中。
34. 鞘内递送系统，包括：
递送元件，其具有远端和位于所述远端附近的至少一个排出端口，其中所述递送元件配置为沿着脊髓在鞘内间隙中推进，随后沿背根使至少一个排出端口中定位在相关背根神经节附近；
药剂释放模块，其可连接至所述递送元件，所述药剂释放模块具有药剂释放机构；以及
药剂，所述药剂可从所述药剂释放机构释放，以从至少一个排出端口递送，从而至少协助对背根神经节进行神经调节。
35. 根据段落34所述的鞘内递送系统，其中，所述递送元件包括针，其中所述针具有弯曲的远端，该弯曲远端用于协助引导所述递送元件沿着神经根袖角推进。
36. 根据段落34或35所述的鞘内递送系统，其中，所述药剂包括使所述药剂靶定背根神经节的靶向分子。
37. 根据权利要34到36中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述靶向分子具有对背根神经节内至少一个细胞上表达的细胞表面标志物的特殊亲和力。
38. 根据段落34到37中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述药剂包括苯二氮、氯硝西泮、吗啡，巴氯芬和/或齐考诺肽。
39. 根据段落34到39中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述药剂包括基因组药剂生物药剂。
40. 根据段落34到39中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述药剂通过电刺激可激活。
41. 根据段落34到40中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述药剂提高了电刺激在激发或抑制背根神经节中的初级感觉神经元时的能力。
42. 根据段落34到41中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述药剂提高了电刺激在靶定背根神经节内至少一种特定细胞时的能力。
43. 根据段落34到42中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述药剂释放模块包括电路，该电路能产生用于将所述药剂递送至具有电极的递送元件的刺激能量。
44. 根据段落34到43中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述电路包括可编程存储器，该存储器具有电刺激参数集和药剂递送参数集。
45. 根据段落34到44中任一段所述的鞘内递送系统，其中所述参数集使所述药剂和刺激能量以预定的协同方式递送。
46.  药剂递送系统，包括：
递送元件，其具有远端、设置在所述远端附近的至少一个药剂递送结构，以及设置在所述远端附近的至少一个电极，其中所述远端用于将所述至少一个药剂递送结构中至少一个和至少一个电极中至少一个定位在背根神经节附近；以及
脉冲发生器，其可连接至所述递送元接，其中该所述冲发生器包括具有电刺激参数集的可编程存储器，所述可编程存储器以取决于来自所述至少一个药剂递送结构中至少一个的药剂递送的预定方式，控制来自于所述至少一个电极的电能递送。
47. 根据段落46所述的药剂递送系统，其中所述药剂递送结构包括药剂洗脱涂层。
48. 根据段落46或47所述的药剂递送系统，其中所述药剂递送结构包括剂洗脱结构。
49. 根据段落46到48中任一段所述的药剂递送系统，其中所述药剂递送结构包括药剂排出端口。
50. 根据段落46到49中任一段所述的药剂递送系统，其中所述脉冲发生器进一步包括药剂释放机构，所述药剂释放机构释放药剂至所述至少一个药剂释放端口。
51. 根据段落46到50中任一段所述的药剂递送系统，其中所述脉冲发生器包括可编程存储器，该可编程存储器具有药剂递送参数集，以控制所述药剂从所述药剂释放机构的递送。
52. 根据段落46到51中任一段所述的药剂递送系统，其中所述电能的递送是受控的，以影响所述药剂对至少一部分背根神经节的效果。
53. 根据段落46到52中任一段所述的药剂递送系统，其中对所述电能递送定时，以使所述药剂对至少一部分背根神经节的效果最大化。
54. 根据段落46到53中任一段所述的药剂递送系统，其中基于所述递送药剂对至少一部分背根神经节的电能效果的影响，控制所述电能递送。
55. 根据段落46到54中任一段所述的药剂递送系统，其中在药剂递送期间减少电能递送。
56.  神经调节系统，包括：
药剂递送系统，其包括递送元件，所述递送元件具有远端、设置在所述远端附近的至少一个药剂递送结构，以及设置在所述远端附近的至少一个电极，其中所述远端用于将所述至少一个药剂递送结构中至少一个和至少一个电极中至少一个定位在背根神经节附近；以及
药剂，该药剂可从所述至少一个药剂递送结构释放出来，其中由所述至少一个电极提供的电能通过激活背根神经节内的细胞体，使所述药剂优先被靶定该细胞体，从而协助对背根神经节进行神经调节。
57. 根据段落56所述的神经调节系统，其中所述激活细胞体包括使细胞体去极化。
58. 根据段落56或57所述的神经调节系统，其中所述细胞体基于其尺寸和/或膜性质而优先被激活。
59. 根据段落56到58中任一项所述的神经调节系统，其中所述药剂包括毒素。
60. 神经调节系统，包括：
药剂递送系统，其包括递送元件，所述递送元件具有远端、设置在所述远端附近的至少一个药剂递送结构，以及设置在所述远端附近的至少一个电极，其中所述远端可配置以用于使所述至少一个药剂递送结构和所述至少一个电极定位在背根神经节附近；以及
药剂，该药剂可从所述至少一个药剂递送结构释放出来，其中由所述至少一个电极提供的电能选择性激活背根神经节内第一细胞类型中的药剂，而不激活背根神经节内第二细胞类型中的药剂。
61. 根据段落60所述的神经调节系统，其中所述药剂包括前体药物。
62. 根据段落60或61所述的神经调节系统，其中所述药剂选自以下中一种或任意组合：阿片类药物、COX抑制剂、PGE2抑制剂、钠离子通道抑制剂。
63. 根据段落60到62中任一段所述的神经调节系统，其中所述药剂为受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，所述受体或离子通道响应神经损伤、炎症、神经性疼痛和/或伤害性疼痛而在背根神经节中上调。
64. 根据段落60到63中任一段所述的神经调节系统，其中由背根神经节表达的离子通道选自下组：电压门控钠通道（VGSC）、电压门控钙通道（VGCC）、电压门控钾通道（VGPC）和酸敏感离子通道（ASIC）。
65. 根据段落60到64中任一段所述的神经调节系统，其中所述电压门控钠通道包括河豚毒素抗性电压门控钠通道。
66. 根据段落60到65中任一段所述的神经调节系统，其中所述河豚毒素抗性电压门控钠通道包括Nav1.8和 Nav1.9。
67. 根据段落60到66中任一段所述的神经调节系统，其中所述电压门控钠通道包括河豚毒素敏感电压门控钠通道。
68. 根据段落60到67中任一段所述的神经调节系统，其中所述河豚毒素敏感电压门控钠通道是脑III（Nav1.3）。
69.  根据段落60到68中任一段所述的神经调节系统，其中所述受体选自：ATP受体、NMDA受体、EP4 受体、基质金属蛋白（MMPs）、TRP受体、神经降压素受体。
 
参考文献
说明书中以及本申请通篇引用的全部参考文献在此全文并入。

Claims (69)

1. 鞘内药剂递送系统，包括：
递送元件，其具有远端和位于所述远端附近的至少一个排出端口，其中所述递送元件配置为沿着脊髓在鞘内间隙中推进，随后沿背根使至少一个排出端口定位在相关背根神经节附近；
药剂释放模块，其可连接至所述递送元件，所述药剂释放模块具有药剂释放机构；以及
药剂，所述药剂能够从所述药剂释放机构释放，以从至少一个排出端口递送出来，从而至少协助对背根神经节进行神经调节。
2. 根据权利要求1所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述递送元件包括针，其中所述针具有弯曲远端，该弯曲远端用于协助引导所述递送元件沿着神经根袖角推进。
3. 根据权利要求1或2所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂包括使所述药剂靶定背根神经节的靶向分子。
4. 根据权利要求1到3中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，靶向分子具有对背根神经节内至少一个细胞上表达的细胞表面标志物具有特殊的亲和力。
5. 根据权利要求1到4中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂包括苯二氮、氯硝西泮、吗啡，巴氯芬和/或齐考诺肽。
6. 根据权利要求1到5中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂包括基因组药剂生物药剂。
7. 根据权利要求1到6中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂通过电刺激可激活。
8. 根据权利要求1到7中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂提高了电刺激在激发或抑制背根神经节中的初级感觉神经元时的能力。
9. 根据权利要求1到8中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂提高了电刺激在靶定背根神经节内至少一种特定细胞时的能力。
10. 根据权利要求1到9中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述药剂释放模块包括电路，该电路能产生用于将所述药剂递送至具有电极的递送元件的刺激能量。
11. 根据权利要求1到10中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述电路包括具有电刺激参数集和药剂递送参数集的可编程存储器。
12. 根据权利要求1到11中任一项所述的鞘内药剂递送系统，其特征在于，所述参数集使所述药剂和刺激能量以预定的协同方式递送。
13. 神经调节系统，包括：
递送元件，其具有远端和至少一个分布于所述远端附近的排出端口，其中，所述远端配置为使所述至少一个排出端口中的至少一个靠近背根神经节定位；
药剂释放模块，其可连接至所述递送元件，所述药剂释放模块具有药剂释放机构；以及
药剂，该药剂可从所述药剂释放机构释放出，以根据受控释放模式，从所述至少一个排出端口递送出来，从而至少协助对背根神经节进行神经调节。
14. 根据权利要求13所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂可带电的，且所述药剂释放机构包括用于使所述药剂带电的机构，从而使所述药剂根据受控释放模式通过离子通量递送。
15. 根据权利要求13或14所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂选自下组中的一种或多种：利多卡因、肾上腺素、芬太尼、盐酸芬太尼、氯胺酮、地塞米松、氢化可的松、肽、蛋白质、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、antriopepins、缓激肽、组织型纤溶酶原激活剂、神经肽Y、神经生长因子（NGF）、神经降压素、生长抑素、奥曲肽、免疫调节肽和蛋白质、法氏囊素、集落刺激因子、环孢霉素、脑啡肽、干扰素、胞壁酰二肽、胸腺生成素、TNF、生长因子、表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子I &II（IGF-I & II）、白细胞介素2（T细胞生长因子）（IL - 2）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转移生长因子（TGF）（I型或δ）（TGF）、软骨衍生生长因子、集落刺激因子（CSF）、内皮细胞生长因子（ECGF）、促红细胞生成素、眼源生长因子（EDGF）、成纤维细胞源生长因子（FDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胶质细胞生长因子（GGF）、骨肉瘤来源生长因子（ODGF）、胸腺素、或转移生长因子（II型或β）（TGF）。
16. 根据权利要求13到15中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂选自下组中一种或多种：阿片类药物、COX抑制剂、PGE2抑制剂、钠离子通道抑制剂。
17. 根据权利要求13到16中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂是通过背根神经节表达的受体或离子通道的激动剂或拮抗剂。
18. 根据权利要求13到17中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂是受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，所述受体或离子通道响应神经损伤、炎症、神经性疼痛和/或伤害性疼痛而在背根神经节中上调。
19. 根据权利要求13到18中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，由所述背根神经节表达的离子通道选自下组：电压门控钠通道（VGSC）、电压门控钙通道（VGCC）、电压门控钾通道（VGPC）、酸敏感离子通道（ASIC）。
20. 根据权利要求13到19中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述电压门控钠通道包括河豚毒素抗性（TTX-R）电压门控钠通道。
21. 根据权利要求13到20中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述河豚毒素抗性电压门控钠通道包括Nav1.8和 Nav1.9。
22. 根据权利要求13到21中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述电压门控钠通道包括河豚毒素敏感电压门控钠通道。
23. 根据权利要求13到22中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述河豚毒素敏感电压门控钠通道是脑III（Nav1.3）。
24. 根据权利要求13到23中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述受体选自：ATP受体、NMDA受体、EP4 受体、基质金属蛋白（MMPs）、TRP受体、神经降压素受体。
25. 根据权利要求13到24中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述递送元件进一步包括至少一个电极，该电极能够递送电能。
26. 根据权利要求13到25中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述电能至少协助形成药剂的离子通量。
27. 根据权利要求13到26中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述至少一个电极紧密靠近所述至少一个排出端口。
28. 根据权利要求13到27中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂释放模块进一步包括脉冲发生器，该脉冲发生器以影响药剂在至少一部分背根神经节上的效果的方式提供电能。
29. 根据权利要求13到28中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，一旦药剂靶定至少一部分背根神经节，则提供电能。
30. 根据权利要求13到29中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述电能以靶向背根神经节内至少一种特定类型的细胞的方式提供电能。
31. 根据权利要求13到30中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，确定所述受控释放模式，以影响电能对至少一部分背根神经节的效果。
32. 根据权利要求13到31中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，确定所述药剂和/或受控释放模式，以提高电能激发或抑制背根神经节中的初级感觉神经元的能力。
33. 根据权利要求13到32中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，确定所述药剂和/或所述受控释放模式，以引起至少一个钠通道的开放概率的变化。
34. 根据权利要求13到33中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂释放机构随时间推移逐渐递送药剂，以协助对背根神经节进行神经调节。
35. 根据权利要求13到34中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂释放机构包括用所述药剂浸渍的基质，从而所述基质根据所述受控释放模式随时间推移逐渐释放该药剂。
36. 根据权利要求13到35中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述基质包括可蚀材料。
37. 根据权利要求13到36中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂包括载体颗粒。
38. 根据权利要求13到37中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述载体颗粒下组中一种或多种：高分子复合物、纳米囊、微球体、微珠或脂质基系统、胶束、混合胶束、脂质体或脂质：未知结构的寡核苷酸复合体、树状聚合物、病毒颗粒、纳米晶体、量子点、纳米壳或纳米棒。
39. 根据权利要求13到38中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂包括靶定背根神经节的靶向分子。
40. 根据权利要求13到39中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述靶向分子具有对背根神经节内至少一个细胞上表达的细胞表面标志物具有特殊的亲和力。
41. 根据权利要求13到40中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述至少一个细胞包括至少一个c-纤维细胞体。
42. 根据权利要求13到41中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂包括可胶凝材料，该可胶凝材料使药剂在递送后保持在所述背根神经节附近。
43. 根据权利要求13到42中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述可胶凝材料在递送后是可胶凝的。
44. 根据权利要求13到43中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，对所述递送元件远端的定位包括使至少一个排出端口定位在背根神经节神经外膜上或与背根神经节神经外膜相接触。
45. 根据权利要求13到44中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述递送元件不植入所述背根神经节中。
46.  药剂递送系统，包括：
递送元件，其具有远端、设置在所述远端附近的至少一个药剂递送结构，以及设置在所述远端附近的至少一个电极，其中所述远端用于将所述至少一个药剂递送结构中的至少一个和至少一个电极中的至少一个定位在背根神经节附近；以及
脉冲发生器，其可连接至所述递送元接，其中该所述冲发生器包括具有电刺激参数集的可编程存储器，所述可编程存储器以取决于来自所述至少一个药剂递送结构中至少一个的药剂递送的预定方式，控制来自于所述至少一个电极的电能递送。
47. 根据权利要求46所述的药剂递送系统，其特征在于，所述药剂递送结构包括药剂洗脱涂层。
48. 根据权利要求46或47所述的药剂递送系统，其特征在于，所述药剂递送结构包括剂洗脱结构。
49. 根据权利要求46到48中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，所述药剂递送结构包括药剂排出端口。
50. 根据权利要求46到49中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，所述脉冲发生器进一步包括药剂释放机构，所述药剂释放机构释放药剂至所述至少一个药剂释放端口。
51. 根据权利要求46到50中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，所述脉冲发生器包括可编程存储器，该可编程存储器具有药剂递送参数集，以控制所述药剂从所述药剂释放机构的递送。
52. 根据权利要求46到51中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，所述电能的递送是受控的，以影响所述药剂对至少一部分背根神经节的效果。
53. 根据权利要求46到52中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，对所述电能递送定时，以使所述药剂对至少一部分背根神经节的效果最大化。
54. 根据权利要求46到53中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，基于所述递送药剂对至少一部分背根神经节的电能效果的影响，控制所述电能递送。
55. 根据权利要求46到54中任一项所述的药剂递送系统，其特征在于，在药剂递送期间减少电能递送。
56. 神经调节系统，包括：
药剂递送系统，其包括递送元件，所述递送元件具有远端、设置在所述远端附近的至少一个药剂递送结构，以及设置在所述远端附近的至少一个电极，其中所述远端用于将所述至少一个药剂递送结构中至少一个和至少一个电极中至少一个定位在背根神经节附近；以及
药剂，该药剂可从所述至少一个药剂递送结构释放出来，其中由所述至少一个电极提供的电能通过激活背根神经节内的细胞体，使所述药剂优先被靶定该细胞体，从而协助对背根神经节进行神经调节。
57. 根据权利要求56所述的神经调节系统，其特征在于，所述激活细胞体包括使细胞体去极化。
58. 根据权利要求56或57所述的神经调节系统，其特征在于，所述细胞体基于其尺寸和/或膜性质而优先被激活。
59. 根据权利要求56到58中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂包括毒素。
60. 神经调节系统，包括：
药剂递送系统，其包括递送元件，所述递送元件具有远端、设置在所述远端附近的至少一个药剂递送结构，以及设置在所述远端附近的至少一个电极，其中所述远端可配置以用于使所述至少一个药剂递送结构和所述至少一个电极定位在背根神经节附近；以及
药剂，该药剂可从所述至少一个药剂递送结构释放出来，其中由所述至少一个电极提供的电能选择性激活背根神经节内第一细胞类型中的药剂，而不激活背根神经节内第二细胞类型中的药剂。
61. 根据权利要求60所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂包括前体药物。
62. 根据权利要求60或61所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂选自以下中一种或任意组合：阿片类药物、COX抑制剂、PGE2抑制剂、钠离子通道抑制剂。
63. 根据权利要求60到62中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述药剂为受体或离子通道的激动剂或拮抗剂，所述受体或离子通道响应神经损伤、炎症、神经性疼痛和/或伤害性疼痛而在背根神经节中上调。
64. 根据权利要求60到63中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，由背根神经节表达的离子通道选自下组：电压门控钠通道（VGSC）、电压门控钙通道（VGCC）、电压门控钾通道（VGPC）和酸敏感离子通道（ASIC）。
65. 根据权利要求60到64中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述电压门控钠通道包括河豚毒素抗性电压门控钠通道。
66. 根据权利要求60到65中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述河豚毒素抗性电压门控钠通道包括Nav1.8和 Nav1.9。
67. 根据权利要求60到66中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述电压门控钠通道包括河豚毒素敏感电压门控钠通道。
68. 根据权利要求60到67中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述河豚毒素敏感电压门控钠通道是脑III（Nav1.3）。
69. 根据权利要求60到68中任一项所述的神经调节系统，其特征在于，所述受体选自：ATP受体、NMDA受体、EP4 受体、基质金属蛋白（MMPs）、TRP受体、神经降压素受体。
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