CN103181886A - 一种青蒿素或其衍生物的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种青蒿素及其衍生物的缓释制剂,该缓释制剂由青蒿素或其衍生物作为活性成分与至少一种水溶性聚合物、至少一种水不溶性聚合物,以及其它的药用辅料组成,所述青蒿素或其衍生物选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。本发明的缓释制剂包括缓释骨架片、膜控缓释制剂或渗透泵制剂。本发明的缓释制剂使青蒿素类药物在体内缓慢释放吸收,维持平稳血药浓度,增加患者的使用顺应性,方便临床的使用,增加疗效。青蒿素类药物的用量一般为1-5mg/kg体重/天,根据一般成人体重60kg计算,青蒿素的一天用量一般在60-300mg。本发明的青蒿素或其衍生物缓释制剂在临床上有很大应用价值。本发明提供了制备方法,宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂,具体涉及一种青蒿素或其衍生物的缓释制剂及其制备方法。
背景技术
中国从70年代开始,针对疟疾的治疗药物进行了大量的研究,最终发现了治疗效果极佳的青蒿素单体药物。在青蒿素的基础上,又成功研制开发了青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素。青蒿素类药物的作用机理虽然还没有完全明确,但在实际的应用研究上已体现出了价值。以其优良的抗疟效果为例,其作用机理一般认为是血液中亚铁离子催化了其过氧桥的断裂,产生了有机自由基和活性氧,这些物质与疟原虫的蛋白质形成共价加合物,使得疟原虫死亡。近年来的研究发现,除了优良的抗疟效果,青蒿素在抗血吸虫、避孕、抗癌、免疫调节方面都有一定的作用,特别在临床上针对红斑狼疮进行的治疗已有研究。红斑狼疮在中国的发病率达到了70/10万,特别在育龄期女性中的发病率更高。从红斑狼疮发病因素来讲,至今病因不明。人们从临床研究上发现,只是从基础和它的发生可能与遗传因素,人体内性激素水平高低,以及人体所处的某些环境因素包括感染、日光照射、食物改变、药物作用等有关。上述这些因素可能还有很多未知因素的共同作用,降低了人体的免疫耐受性,使人体的免疫功能发生紊乱,才形成了这种自身免疫性疾病。红斑狼疮一般的治疗多使用非甾体抗炎药、抗疟药、免疫抑制剂、糖皮质激素等进行综合治疗,这些药物往往有比较大的副作用,中国专利CN1116036C公开了一种治疗红斑狼疮和光敏性疾病的含双氢青蒿素的药物组合物,该药物组合物的疗效明显,而且具有双向免疫调节机制,毒副作用小得多。
青蒿素及其衍生物虽然是安全有效的治疗红斑狼疮的药物,但是其代谢快、半衰期非常短,这对于红斑狼疮的治疗来讲是非常不利的。红斑狼疮好发于中青年女性,而且红斑狼疮发病时大都在颜面部或其他相关部位反复出现顽固性难治的皮肤损害,有的还在红斑基础上出现萎缩,瘢痕,素色改变等,使面部变形,严重毁容,因此患者一般都有巨大的精神压力,由于青蒿素类药物短暂的半衰期,制成普通制剂后必然需要频繁的服药,势必导致患者耐受性的大大降低,巨大的精神压力极大地影响了药物的疗效。因此,将青蒿素类药物设计成普通制剂治疗红斑狼疮是不科学的,从红斑狼疮的治疗上将青蒿素类药物设计成缓释制剂显然是非常必要的,不仅病人的耐受性大大提高,同时血药浓度相对更加平稳,更好地发挥疗效。目前在药物制剂领域比较成熟的缓释技术一般包括了骨架片技术、膜控缓释技术、渗透泵技术。骨架片技术是将药物和某些高分子材料混合均匀后压片,药物和骨架材料混合均匀后分散在片中,在药物释放的过程中,骨架材料形成有一定强度的骨架,通过骨架材料的缓慢溶蚀、溶解或者药物溶解后形成的渗透压差来达到缓慢释放药物的目的。骨架片缓释技术工艺条件相对简单,容易生产放大,体外控制比较准确,但是骨架片技术容易受到体内因素的影响,个体间、饭前、饭后的生物利用度可能都会有较大的不同。膜控缓释技术是将药物和其他辅料制成一个核心,外面包上一种水不溶或者部分水溶的高分子材料,形成一层缓释膜。药物在核心里面溶解后,通过渗透压差或者内外药物的浓度差,向膜外缓慢释放药物,达到缓释的效果。膜控技术制成的缓释制剂体内差异一般较小,释放不受食物的影响,但是膜控技术一般需要活性成分有良好的溶解度,否则释放可能不完全。渗透泵技术是上述两种技术的综合应用。渗透泵技术一般包括了单层渗透泵、双层渗透泵和多层渗透泵。以双层渗透泵为例,首先压成双层片,一层为含药层,一层为膨胀层,这两层一般都含有亲水的骨架材料,在双层片的外面包上一层水不溶但水分子能够渗透通过的高分子材料,然后在含药层外的高分子膜上用激光或者其他的手段打上小孔,释放时水通过高分子材料渗透进入片中,含药层和膨胀层同时吸水,膨胀层吸水的同时膨胀,将含药层的药物从打的小孔挤出片芯,达到释放的目的。渗透泵制剂的个体内差异较小,不受食物的影响,但工艺过程相对较复杂,释放也往往不完全,生产工艺的控制有难度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研究设计制备合理释放速度的缓释制剂,提高患者的顺应性,增加疗效,拓宽青蒿素类药物的应用。
本发明提供了一种青蒿素及其衍生物的缓释制剂,该缓释制剂由青蒿素或其衍生物作为活性成分与至少一种水溶性聚合物、至少一种水不溶性聚合物,以及其它的药用辅料组成。所述青蒿素或其衍生物选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。所述青蒿素或其衍生物在缓释制剂含量为20毫克-500毫克,优选60毫克-300毫克。
本发明的缓释制剂包括缓释骨架片、膜控缓释制剂或渗透泵制剂。
本发明的另一目的提供了一种青蒿素及其衍生物的缓释制剂的制备方法。包括下列方法之一:
(1)青蒿素及其衍生物的缓释骨架片制备
本发明的缓释骨架片将青蒿素或其衍生物与骨架材料,以及其它药用辅料,使用适当的混合制粒设备制备含青蒿素或其衍生物的混合物,再使用压片机将混合物压成片剂。根据释放要求,可以在骨架片上包覆一定量的pH依赖性薄膜包衣材料,使其释放延迟一定的时间。
所述的骨架材料,包括水溶性骨架材料和水不溶性骨架材料。水溶性骨架材料制备的片剂是亲水凝胶骨架片,水不溶性骨架材料制备的片剂为非溶蚀型骨架片,联合使用两类材料制备的片剂为混释骨架片。根据不同的释放要求,使用不同的骨架材料来制备不同释放特性的骨架片。常规使用的制备亲水凝胶骨架片的水溶性聚合物材料有羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、海藻酸钠。常规使用的制备非溶蚀型骨架片的水不溶性聚合物材料包括乙基纤维素、聚丙烯酸树脂。将上述两类材料联合使用则可以制备混释骨架片。根据青蒿素类药物的溶解度特性,优先选用羟丙基甲基纤维素制备亲水凝胶骨架片。
所述的其他药用辅料包括稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、助溶剂、抗氧化剂、金属络合剂等。所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、硅铝酸、硅铝酸钠、二氧化硅或阿拉伯胶等。粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠等。助流剂选自胶态二氧化硅、硅铝酸或硅铝酸钠等。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000等。助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸等。金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸等。
所述pH依赖性薄膜包衣材料选自聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、纤维醋法酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯等,优先选用聚丙烯酸树脂。
所述制备压片前最终的混合物方式包括直接混合、湿法制粒或干法制粒。直接混合是将活性成分、骨架材料和其他适合直接压片的辅料直接混合制备最终混合物。湿法制粒是将活性成分和其他材料(可以包括骨架材料也可以不包括骨架材料)利用水或者其他的溶剂制备颗粒,再混合上稀释剂、助流剂和润滑剂等其他材料制备成最终混合物。干法制粒是将活性成分和其他材料(可以包括骨架材料也可以不包括骨架材料)混合后使用干法制粒机制粒或者打成预压片后粉碎制粒,再混合上稀释剂、助流剂和润滑剂等其他材料制备成最终混合物。
具体的,本发明青蒿素及其衍生物缓释骨架片优选由下列重量配比的成分组成:
成分 | 重量百分配比 |
青蒿素或其衍生物 | 0.5%-89% |
稀释剂 | 0%-50% |
抗氧化剂 | 0%-1% |
金属络合剂 | 0%-10% |
助溶剂 | 0%-10% |
粘合剂(水溶性聚合物材料或水不溶性聚合物材料) | 0%-5% |
骨架材料(水溶性聚合物材料或水不溶性聚合物材料) | 10%-50% |
助流剂 | 0%-1% |
润滑剂 | 0%-1% |
总计 | 100% |
制备方法:将青蒿素或其衍生物、稀释剂和抗氧化剂用搅拌制粒机搅拌混合均匀,用粘合剂、金属络合剂和助溶剂的溶液对上述混合物制粒;将制得的湿颗粒转移到流化床中,干燥制得含药颗粒;将干燥后的含药颗粒、骨架材料、和助流剂放入V型混合机中混合均匀,再加入润滑剂混合3分钟,制得最终混合物;使用压片机将混合物压片,制得双氢青蒿素缓释片。
(2)青蒿素或其衍生物的膜控缓释制剂
将青蒿素或其衍生物与药用辅料制成速释制剂,所述速释制剂包括微丸、微片、片剂、硬胶囊、软胶囊或滴丸,在这些速释制剂外面包上一层半透膜包衣,制成膜控缓释制剂。
所述半透膜包衣材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂NE30D、聚丙烯酸树脂RL30D、聚丙烯酸树脂RS30D或醋酸纤维素。在半透膜包衣处方中还可以根据需要添加增塑剂、抗粘剂、色素等。所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸甘油酯等。抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯等。色素为二氧化钛;颜料选自亮蓝、靛蓝、日落黄、柠檬黄或诱惑红等。
所述药用辅料选自稀释剂、粘合剂、助溶剂、抗氧化剂或金属络合剂等。稀释剂选自蔗糖丸芯、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精或阿拉伯胶等。粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠等。助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸等。金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸等。
具体的,本发明青蒿素及其衍生物膜控缓释制剂优选由下列重量配比的成分组成:
成分 | 重量百分配比 |
青蒿素或其衍生物 | 0.5%-99% |
助溶剂 | 0%-10% |
抗氧化剂 | 0%-1% |
金属络合剂 | 0%-10% |
稀释剂 | 0%-50% |
粘合剂(水溶性聚合物材料或水不溶性聚合物材料) | 0%-5% |
半透膜包衣材料(水不溶性聚合物材料) | 0%-30% |
增塑剂 | 0%-3% |
抗粘剂 | 0%-30% |
总计 | 100% |
制备方法:将青蒿素或其衍生物和助溶剂混合均匀后用气流粉碎机粉碎(D90在10μm以下),将稀释剂、抗氧化剂和粉碎后混合物混合均匀,加入金属络合剂和粘合剂的溶液制备成湿物料,使用挤出滚圆机将湿物料制备成含药微丸,将湿微丸在流化床中干燥,干燥完后用半透膜包衣材料、增塑剂和抗粘剂配制的包衣液喷到干燥微丸上制备缓释微丸。
(3)青蒿素或其衍生物的渗透泵制剂制备
渗透泵制剂包括单层渗透泵或双层渗透泵。
单层渗透泵和双层渗透泵最大的不同主要在于释放模式的不同。单层渗透泵要求活性成分在片芯内能够溶解,然后通过渗透模式向外释放药物。双层渗透泵则主要通过膨胀层的膨胀,将水化的含药层推出膜上的小孔,达到释放的目的,活性成分是不要求在片芯内溶解的。
所述单层渗透泵制备为将青蒿素或其衍生物与低粘度的骨架材料、渗透活性物质和其他药用辅料制成混合物后压片,然后在外面包上一层半透包衣膜,制成单层渗透泵片剂。根据需要在缓释包衣膜上利用激光或者物理方式打上一个直径为0.5-1mm的小孔,调节释放速度。
所述单层渗透泵制剂中低粘度的骨架材料选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠等,渗透活性物质选自水溶性糖类或氯化钠等,其他药用辅料选自润滑剂、助溶剂、抗氧化剂或金属络合剂等。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000等。助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸等。金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸等。最外层的半透膜包衣材料选自醋酸纤维素或乙基纤维素。在包衣处方中可以增加一些致孔剂调节膜的渗透性,致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠等。
所述双层渗透泵制剂是两层片。第一层为含药层,第二层为膨胀推进层。
所述双层渗透泵制剂制备为:第一层是将青蒿素或其衍生物与一些低粘度的骨架材料和其他药用辅料制成最终混合物;第二层是将一些高粘度的膨胀性能好的促渗透聚合物、渗透活性物质和其他辅料制成最终混合物;再将将第一层和第二层使用双层片压片机压片制得素片,然后在素片外面包上一层半透膜包衣材料。最后在含药层一面的缓释包衣膜上利用激光或者物理方式打一个直径为0.5-1mm小孔,调节释放速度,制成双层渗透泵片。
所述双层渗透泵制剂中低粘度的骨架材料选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠等,高粘度的促渗透聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚氧乙烯等,渗透活性物质选自水溶性糖类、氯化钠等,其他药用辅料选自润滑剂、助溶剂、抗氧化剂或金属络合剂等。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000等。助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸等。金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸等。最外层的半透膜包衣材料为醋酸纤维素和乙基纤维素;还可以增加一些致孔剂调节膜的渗透性。致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠等。
具体的,本发明青蒿素及其衍生物渗透泵制剂优选由下列重量配比的成分组成:
制备方法:将青蒿素或其衍生物和水溶性高分子材料混合均匀,放入流化床中,用助溶剂、抗氧化剂和金属络合剂的70%的乙醇溶液对上述混合物制粒,制成的颗粒和润滑剂混合3分钟制成含药层最终混合物。将促渗透聚合物、渗透活性物质混合均匀,加入适量的无水乙醇制粒,室温放置一定的时间挥干,挥干颗粒和润滑剂混合制成膨胀层最终混合物。使用双层片压片机将上述两层颗粒压成双层片。用90%的丙酮将半透膜包衣材料和致孔剂配成4%固含量的包衣液,对双层片进行包衣。包衣结束后,用0.6mm的激光光束对双层片的含药层一面打一个孔,制成双室渗透泵片。
本发明人对不同的释放模式和工艺条件进行了研究,根据释放需要,可以选择相应的合适的技术。
针对本产品临床应用的特殊需要,为了满足单次服用单剂量的药物即可以达到一天的治疗需要,本发明优选如下能够满足缓释骨架片、膜控缓释制剂或渗透泵制剂的通用配方:
成分 | 重量百分比 |
青蒿素或其衍生物 | 0.5%-88% |
水溶性聚合物 | 10%-50% |
水不溶性聚合物 | 1%-30% |
抗氧化剂 | 0%-1% |
金属络合剂 | 0%-10% |
助溶剂 | 0%-10% |
稀释剂 | 0%-50% |
渗透活性物质 | 0%-20% |
助流剂 | 0%-1% |
润滑剂 | 0%-1% |
增塑剂 | 0%-3% |
抗粘剂 | 0%-30% |
总计 | 100% |
水溶解聚合物在配方中可作为粘合剂、骨架材料、促渗透聚合物和致孔剂,选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、海藻酸钠或聚乙二醇。水不溶性聚合物在配方中可作为粘合剂、骨架材料和半透膜包衣材料,选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素。抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸等。金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸等。助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油等。稀释剂选自蔗糖丸芯、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精或阿拉伯胶等。渗透活性物质选自水溶性糖类、氯化钠等。助流剂选自胶态二氧化硅、硅铝酸或硅铝酸钠等。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000等。增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸甘油酯等。抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯等。
根据中国药典溶出度检测法,用50转/分钟桨法在37度900毫升pH值4.5磷酸缓冲液中检测优选处方的溶出度,溶出度释放结果范围如下:
2小时释放量小于10%
4小时释放量小于20%
12小时释放量30%到70%
20小时释放量大于85%
本发明的缓释制剂使青蒿素类药物在体内缓慢释放吸收,维持平稳血药浓度,增加患者的使用顺应性,方便临床的使用,增加疗效。青蒿素类药物的用量一般为1-5mg/kg体重/天,根据一般成人体重60kg计算,青蒿素的一天用量一般在60-300mg。本发明的青蒿素或其衍生物缓释制剂在临床上有很大应用价值。
具体实施方式
以下实施例所用原料均可市售得到。
下表是原料及主要辅料及来源:
实施例1:
成分 | 量(g) |
双氢青蒿素 | 60 |
硅铝酸 | 70 |
BHT | 0.06 |
羟丙基甲基纤维素E6 | 7 |
羟丙基甲基纤维素90SH-100SR | 210 |
乳糖 | 246.94 |
二氧化硅 | 3 |
硬脂酸镁 | 3 |
总计 | 600 |
制备步骤:将60g双氢青蒿素,70g硅铝酸和BHT用高速搅拌制粒机搅拌混合均匀。将7g羟丙基甲基纤维素E6溶解在50g水中,用羟丙基甲基纤维素E6水溶液对上述混合物制粒。如果需要,适当增加水量,直到获得满意的制粒效果。将制得的湿颗粒转移到流化床中,干燥制得含药颗粒(干燥失重小于3%)。将干燥后的含药颗粒、210g羟丙基甲基纤维素90SH-100SR、246.94g乳糖和3g二氧化硅放入V型混合机中混合均匀,再加入3g硬脂酸镁混合3分钟,制得最终混合物。使用Fette压片机将混合物压片,制得双氢青蒿素缓释片1000片,规格为60毫克(双氢青蒿素)/片。
实施例2:
成分 | 量(g) |
实施例1缓释片 | 400 |
聚丙烯酸树脂L100 | 9.5 |
滑石粉 | 9.5 |
柠檬酸三乙酯 | 1.0 |
总计 | 420 |
制备步骤:将9.5g聚丙烯酸树脂L100和1.0g柠檬酸三乙酯溶解在230g异丙醇中,将9.5g滑石粉分散到上述异丙醇溶液中,形成包衣液。将400g实施例1缓释片装到包衣锅中,用上述包衣液包衣,包衣增重5%。根据中国药典溶出度检测法,用50转/分钟桨法在37度900毫升pH值4.5磷酸缓冲液中检测溶出度,溶出度释放结果如下:
2小时释放量0%
4小时释放量9.7%
12小时释放量57.2%
20小时释放量92.4%。
实施例3:
成分 | 量(g) |
青蒿琥酯∶十二烷基硫酸钠(6∶1) | 210 |
微晶纤维素 | 170 |
羟丙基甲基纤维素E6 | 20 |
聚丙烯酸树脂NE30D(30%水分散体) | 200 |
滑石粉 | 60 |
总计 | 520 |
制备步骤:取210g青蒿琥酯∶十二烷基硫酸钠(6∶1)的微粉化物,D90在10um以下。将微晶纤维素和微粉化物混合均匀,将20g羟丙基甲基纤维素E6溶解在80g水中与上述混合物搅拌混合均匀,如需要添加适量水制成合适的湿物料。使用挤出滚圆机将湿物料制备成含药微丸,将湿微丸在流化床中干燥,干燥完后用聚丙烯酸树脂NE30D和滑石粉配制的水分散体包衣,制得缓释微丸。将包衣完成后的微丸在40度条件下老化24小时,将老化后小丸灌装成缓释胶囊1000粒,规格为180毫克(青蒿琥酯∶十二烷基硫酸钠(6∶1))/粒。
实施例4:
制备步骤:将60g双氢青蒿素、184g羟丙基纤维素(Klucel EF)和81g聚维酮K30用V型混合机混合均匀,将混合物放入流化床中,用70%的乙醇喷入流化床对上述混合物制粒,制成的颗粒(干燥失重小于3%)和2g硬脂酸镁混合3分钟制成含药层最终混合物。将194g聚氧乙烯(分子量7500000)、87g氯化钠、15g羟丙基甲基纤维素E6和3g亮蓝使用高速搅拌制粒机混合均匀,再加入150g无水乙醇搅拌制粒,室温放置48小时挥干,干燥失重小于3%。挥干颗粒和2g硬脂酸镁混合制成膨胀层最终混合物。使用双层片压片机将上述两层颗粒压成双层片。用90%的丙酮将醋酸纤维素和PEG4000配成4%固含量的包衣液,对双层片进行包衣。包衣结束后,用0.6mm的激光光束对双层片的含药层一面打一个直径为0.5-1mm的小孔,制成双层渗透泵片1000片,规格为60毫克(双氢青蒿素)/粒。
根据中国药典溶出度检测法,用50转/分钟桨法在37度900毫升pH值4.5磷酸缓冲液中检测溶出度,溶出度释放结果如下:
2小时释放量0%
4小时释放量9.0%
12小时释放量51.8%
20小时释放量88.2%。
实施例5:
成分 | 处方量(g) |
青蒿素 | 300 |
吐温80 | 30 |
BHT | 0.07 |
乳糖 | 147 |
羟丙基甲基纤维素E6 | 7 |
羟丙基甲基纤维素90SH-100SR | 210 |
二氧化硅 | 2.93 |
硬脂酸镁 | 3 |
总计 | 700 |
制备步骤:将0.07g BHT和30g吐温80溶解在30g 95%乙醇中。将300g青蒿素和147g乳糖用高速搅拌制粒机搅拌混合均匀。将乙醇溶液喷到上述混合物上,搅拌均匀。将7g羟丙基甲基纤维素E6溶解在50g水中,用羟丙基甲基纤维素E6水溶液对上述混合物制粒。如果需要,适当增加水量,直到获得满意的制粒效果。将制得的湿颗粒转移到烘箱中,50度干燥4小时,干燥失重小于3%。将干燥后的含药颗粒、210g羟丙基甲基纤维素90SH-100SR和2.93g二氧化硅放入V型混合机中混合均匀,再加入3g硬脂酸镁混合3分钟,制得最终混合物。使用Fette压片机将混合物压片,制得青蒿素缓释片1000片,规格为300(青蒿素)毫克/片。
实施例6:
成分 | 量(g) |
青蒿琥酯 | 240 |
维他命E TPGS | 30 |
乳糖 | 144 |
乙基纤维素水分散体(30%) | 100 |
乙基纤维素 | 180 |
二氧化硅 | 3 |
硬脂酸镁 | 3 |
总计 | 630 |
工艺步骤:将240g青蒿琥酯、30g维他命E TPGS和144g乳糖用高速搅拌制粒机搅拌混合均匀。将100g乙基纤维素水分散体喷到上述混合物上,搅拌制粒。将制得的湿颗粒转移到烘箱中,50度干燥4小时,干燥失重小于3%。将干燥后的含药颗粒、180g乙基纤维素和3g二氧化硅放入V型混合机中混合均匀,再加入3g硬脂酸镁混合3分钟,制得最终混合物。使用Fette压片机将混合物压片,制得青蒿素缓释片1000片,规格为240毫克(青蒿琥酯)/片。
实施例7:
成分 | 量(g) |
蔗糖丸芯 | 300 |
蒿甲醚∶十二烷基硫酸钠(3∶1) | 240 |
羟丙纤维素EF | 60 |
乙基纤维素(30%水分散体) | 600 |
滑石粉 | 180 |
总计 | 960 |
制备步骤:将240g蒿甲醚∶十二烷基硫酸钠(3∶1)的微粉化物和60g羟丙纤维素EF配制成固含量20%水混悬液。将300g蔗糖丸芯放入流化床,将上述混悬液喷入流化床,上药到蔗糖丸芯上。上药完成后用乙基纤维素和滑石粉配制的固含量20%的水分散体包衣,制得缓释微丸。将包衣完成后的微丸在40度条件下老化24小时,将老化后小丸灌装成缓释胶囊1000粒,规格为180毫克(蒿甲醚∶十二烷基硫酸钠(3∶1))/粒。
实施例8:
制备步骤:将120g蒿乙醚、20g聚氧乙烯氢化蓖麻油和120g氯化钠利用高速搅拌混合机混合均匀,再加入120g聚维酮K30和200g海藻酸钠混合均匀,加入适量的水湿法制粒,将湿颗粒放入干燥箱干燥4小时,干燥失重小于3%。
将干燥颗粒和2g硬脂酸镁混合制成最终混合物。使用压片机将上述颗粒压成片。用90%的丙酮将醋酸纤维素和PEG4000配成4%固含量的包衣液,对素片进行包衣。包衣结束后,用0.8mm的激光光束对片剂的一面打一个直径为0.5-1mm的小孔,制成单室渗透泵片1000片,规格为120毫克(蒿乙醚)/片。
实施例9:
制备步骤:将60g双氢青蒿素、184g羟丙基纤维素(Klucel EF)和81g羟乙基纤维素,用V型混合机混合均匀,将混合物放入流化床中,用70%的乙醇喷入流化床对上述混合物制粒,制成的颗粒(干燥失重小于3%)和2g硬脂酸镁混合3分钟制成含药层最终混合物。将194g羧甲基纤维素(分子量700000)、87g氯化钠、15g羟丙基甲基纤维素E6和3g亮蓝使用高速搅拌制粒机混合均匀,再加入150g无水乙醇搅拌制粒,室温放置48小时挥干,干燥失重小于3%。挥干颗粒和2g硬脂酸镁混合制成膨胀层最终混合物。使用双层片压片机将上述两层颗粒压成双层片。用90%的丙酮将醋酸纤维素和PEG4000配成4%固含量的包衣液,对双层片进行包衣。包衣结束后,用0.6mm的激光光束对双层片的含药层一面打一个直径为0.5-1mm的小孔,制成双层渗透泵片1000片,规格为60毫克(双氢青蒿素)/片。
Claims (10)
1.一种青蒿素及其衍生物的缓释制剂,其特征在于,所述缓释制剂由青蒿素或其衍生物作为活性成分与至少一种水溶性聚合物、至少一种水不溶性聚合物,以及其它的药用辅料组成;所述青蒿素或其衍生物在缓释制剂中的含量为20毫克-500毫克,优选60毫克-300毫克。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,所述青蒿素或其衍生物选自双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚或蒿乙醚。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,所述缓释制剂为青蒿素或其衍生物的缓释骨架片,其由下列重量配比的成分组成:
通过下列方法制备:
将青蒿素或其衍生物与骨架材料,以及其它药用辅料,使用混合制粒设备制备含青蒿素或其衍生物的混合物,使用压片机将混合物压成片剂,在片剂上包覆pH依赖性薄膜包衣材料;
所述的骨架材料,包括水溶性骨架材料或水不溶性骨架材料;
所述的其他药用辅料包括稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、助溶剂、抗氧化剂和金属络合剂;
所述pH依赖性薄膜包衣材料选自聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、纤维醋法酯或羟丙甲纤维素琥珀酸酯,优先选用聚丙烯酸树脂;
所述制备压片前最终的混合物混合方式包括直接混合、湿法制粒或干法制粒。
4.根据权利要求3所述的缓释制剂,其特征在于,所述水溶性骨架材料选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯或海藻酸钠,优选羟丙基甲基纤维素;水不溶性骨架材料选自乙基纤维素或聚丙烯酸树脂;所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、硅铝酸、硅铝酸钠、二氧化硅或阿拉伯胶;粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠;助流剂选自胶态二氧化硅、硅铝酸或硅铝酸钠;润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000;助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油;抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸;金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸;
所述制备压片前最终的混合物的直接混合方法为将活性成分、骨架材料和其他辅料直接混合制备最终混合物;所述制备最终混合物的湿法制粒为将活性成分和其他材料,包括骨架材料或不包括骨架材料,利用水或者其他溶剂制备颗粒,再混合稀释剂、助流剂和润滑剂制备成最终混合物;所述制备最终混合物的干法制粒为将活性成分和其他材料,包括骨架材料或不包括骨架材料混合后,使用干法制粒机制粒或打成预压片后粉碎制粒,再混合上稀释剂、助流剂和润滑剂制备成最终混合物。
6.根据权利要求5所述的缓释制剂,其特征在于,所述稀释剂选自蔗糖丸芯、微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精或阿拉伯胶;粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠;助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油;抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸;金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸;所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二丁酯或醋酸甘油酯;抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯;色素为二氧化钛;颜料选自亮蓝、靛蓝、日落黄、柠檬黄或诱惑红。
7.根据权利要求1所述的缓释制剂,其特征在于,所述缓释制剂为青蒿素或其衍生物的渗透泵制剂,其由下列重量配比的成分组成:
所述渗透泵制剂为单层渗透泵或双层渗透泵;
通过下列方法制备:
①所述单层渗透泵制备:将青蒿素或其衍生物与低粘度的骨架材料、渗透活性物质和其他药用辅料制成混合物后压片,然后在外面包上一层半透包衣膜,制成单层渗透泵片剂;在缓释包衣膜上利用激光或者物理方式打上一个小孔;
所述单层渗透泵制剂中低粘度的骨架材料选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠;渗透活性物质选自水溶性糖类或氯化钠等,其他药用辅料选自润滑剂、助溶剂、抗氧化剂或金属络合剂。
②所述双层渗透泵制剂为两层片,第一层为含药层,第二层为膨胀推进层;
所述双层渗透泵制剂制备为:第一层是将青蒿素或其衍生物与一些低粘度的骨架材料和其他药用辅料制成最终混合物;第二层是将一些高粘度的膨胀性能好的促渗透聚合物、渗透活性物质和其他辅料制成最终混合物;再将第一层和第二层使用双层片压片机压片制得素片,然后在素片外面包上一层半透膜包衣材料;最后在含药层一面的缓释包衣膜上利用激光或者物理方式打上一个小孔,制成双层渗透泵片。
所述双层渗透泵制剂中低粘度的骨架材料选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠;高粘度的促渗透聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚氧乙烯;渗透活性物质选自水溶性糖类或氯化钠;其他药用辅料选自润滑剂、助溶剂、抗氧化剂或金属络合剂;最外层的半透膜包衣材料为醋酸纤维素或乙基纤维素;还可以添加致孔剂。
8.根据权利要求7所述的缓释制剂,其特征在于,所述单层渗透泵制备中的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000;助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油;抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸;金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸等;最外层的半透膜包衣材料选自醋酸纤维素或乙基纤维素;致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求7所述的缓释制剂,其特征在于,所述双层渗透泵制剂制备中的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠或聚乙二醇6000;助溶剂选自十二烷基硫酸钠、维他命E TPGS、吐温80、司盘60或聚氧乙烯氢化蓖麻油;抗氧化剂选自没食子酸丙酯、BHT、BHA或异抗坏血酸;金属络合剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠或柠檬酸;致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。
10.根据权利要求7所述的缓释制剂,其特征在于,所述缓释包衣膜上的小孔的直径为0.5-1mm。
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- 2011-12-30 CN CN2011104569376A patent/CN103181886A/zh active Pending
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