CN1951385A - 一种含辛伐他汀及衍生物的微丸及其制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含辛伐他汀及其衍生物微丸及其制剂的制备方法。所提供的微丸是由含药丸和包衣层组成。辛伐他汀从微丸中溶出迅速、完全。本发明提供制备方法易成圆整的微丸，选用常用的药用辅料，适于大生产工艺，制成制剂稳定性好。

Description

一种含辛伐他汀及衍生物的微丸及其制剂的制备方法

一.技术领域

本发明涉及一种含辛伐他汀及其衍生物微丸及其制剂的制备方法。

二.背景技术

辛伐他汀(simvastatin)属HMG-CoA还原酶抑制剂，一项迄今规模最大的胆固醇调控临床研究—心脏保护研究结果显示，对有冠心病高危因素的病人，辛伐他汀能显著降低其心脏病和脑卒中的发生率。

辛伐他汀现有剂型很多，有普通片剂、胶囊、滴丸、干混悬剂、分散片、口腔崩解片。但速释及缓、控释微丸未见报道。辛伐他汀几乎不溶于水，属难溶性药物，现有普通制剂溶出慢，生物利用度低，易氧化，稳定性差。因此，在制剂制备过程中应着重解决溶出慢，生物利用度低，易氧化，稳定性差等一系列问题。

本发明的目的在于通过制备一种新型的给药系统，克服现有制剂的上述缺陷。

三.发明内容

为了克服辛伐他汀制剂的上述缺陷，本发明提供了一种辛伐他汀微丸及其制剂的制备方法。所述的微丸是由含药丸和包衣层组成，微丸的直径为600～2000μm。包衣层不同，可分别制备成缓释微丸、控释微丸

含药丸处方重量组成如下：

辛伐他汀或其衍生物         5.0～20.0％

助溶剂                     0.05～5％

稀释剂                     10.0～80.0％

抗氧剂                     0.01～5％

其它                       0.05～3.0％

所述的包衣层的重量组成如下：

高分子材料                 1～5％

增塑剂                     0.5～1.25％

95％乙醇                   5～98.5％

滑石粉                     0.5～1％。

其中，助溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)、Cremophor EL、Solutol HS-15(polyethylene glycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸钠(SLS)、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚中的一种或几种的混合物。稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉中的一种或几种；抗氧剂选自叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、2.6-二叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸丙酯、维生素E、维生素C、枸橼酸等中的一种或几种，优选BHA、BHT中的一种或几种；其它包括润湿剂、粘合剂、助流剂。润湿剂选自水、乙醇、丙二醇和聚乙二醇400中的一种；粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种；助流剂选自微粉硅胶或滑石粉，优选微粉硅胶。

包衣层高分子材料选用丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S一种或几种；纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、乙基纤维素中的一种或几种；增塑剂选自吐温80、聚乙二醇、蓖麻油中的一种。

辛伐他汀或其衍生物微丸的制备方法1：由辛伐他汀或其衍生物与稀释剂、抗氧剂混匀，将助溶剂及粘合剂形成溶液，用此溶液制备软材，于球形造粒机采用挤出一滚圆法制备而成。

辛伐他汀或其衍生物缓释或控释微丸可按如下步骤制备：

(1)将处方量的包衣材料用95％乙醇浸泡溶解，静置12h后搅拌均匀，制成包衣液。

(2)将含辛伐他汀或其衍生物的含药微丸放入包衣机内，调整转速为30～60rpm，进风量为700～1000M³/h，进风温度为45～50℃，雾化压力为0.1～0.3MPa，启动喷枪，蠕动泵转速为10～20rpm，喷入包衣液；包衣时及时撒入少量滑石以去除静电。

(3)待包衣结束后继续干燥10～15min，取出微丸置于干燥盘中老化12h后筛取700～900μm缓释或控释微丸即得。

挤出滚圆制备微丸，湿法制软材需要使软材有弹性，使之易于滚圆成球形；挤出制粒的优点是无需挥干溶剂。制备表面结构连续一致的圆整微丸是制备膜控小丸最理想的条件，通过加以控制可达到延迟或修饰释放。

本发明者为了达到上述目的，进行了反复深入的研究和实验，结果发现辛伐他汀或其衍生物及助溶剂与适合的溶剂形成溶液，用此溶液与常规辅料混匀后制备软材，可以显著增加固体制剂中药物的溶出。用这种方法制备的辛伐他汀或其衍生物微丸迅速溶出，可以接近100％的药物在1小时内的释放，且方法安全、可重现。

本发明进一步发现，采用上述方式制备的微丸表面光滑、结构连续一致，适于包衣或压片，可以作为原料用来制备具有缓释和控释的释药系统。

将上述物质与辛伐他汀或其衍生物进行简单共混，仅能部分地增加药物溶出。为显著增加辛伐他汀或其衍生物在固体制剂中的溶出，将其与助溶剂与适合的溶剂形成溶液，用此溶液与常规辅料混匀后制备软材，可以显著增加固体制剂药物的溶出。

本发明中为了得到表面光滑圆整的微丸，适于包衣，所选的用于溶解辛伐他汀或其衍生物与助溶剂的适合溶剂为能溶解辛伐他汀或其衍生物的有机溶剂，优选乙醇、丙二醇和聚乙二醇400中的一种或几种。药物可先溶于醇与助溶剂的水溶液混匀，也可以溶于部分助溶剂的醇中再与其余助溶剂的水溶液混匀。

为实现本发明，在助溶剂、药物的混合物溶液中可进一步加入其他常规辅料，如稀释剂、崩解剂、助流剂、抗氧剂等。将上述物质共混后制软材，必要时也可以再加润湿剂制软材。对于他汀类药物润湿剂为水、乙醇、或乙醇溶液，优选乙醇水溶液。

本发明中用来溶解药物及助溶剂的溶剂用量与构成微丸的其他部分重量比为0.35∶1至0.55∶1，最优重量比为0.4∶1至0.5∶1。

采用本发明制备软材可以过筛制备颗粒，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂。也可以于球形造粒机中采用挤出-滚圆法制得圆整微丸后，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂等。

用上述各组分制备的微丸，具有如下优点：辛伐他汀或其衍生物从微丸中溶出迅速、完全。易成圆整的微丸，选用常用的药用辅料，制备方法适于大生产工艺，制成制剂稳定性好。

辛伐他汀或其衍生物微丸的制备方法2，按如下步骤制备：

(1)将含药丸配方中的辛伐他汀或其衍生物和配方中的除辛伐他汀或其衍生物外的其余物质粉碎过100目筛后按计量比例混合均匀，将半量混合粉放入切喷制粒机中，启动设备，调整进风量为700～1000M3/h，进风温度45～55℃，进风狭缝0.3～0.8cm，转盘转速30～60rpm，启动喷枪，调整好喷气压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速为10～20rpm，雾化状态后喷入黏合剂。

(2)待含药丸直径达到400～600μm时，停止喷液，干燥10～15min后取出，筛取400～600μm的含药丸，再放入切喷制粒机中，启动设备，调整各参数，使之处于流化状态，开启喷枪，待含药微丸润湿后，开启供粉。

(3)将另外半量混合粉均匀喷入切喷制粒机中，此时要注意微丸的状态调整喷液量，待供粉完毕后，继续干燥至要求水分后，取出，筛取700～900μm含药丸，既得含辛伐他汀或其衍生物的含药微丸。

(4)将辛伐他汀或其衍生物的含药微丸包衣即得本发明所涉及的辛伐他汀或其衍生物缓释或控释微丸制剂。

本发明中的生理活性成分为辛伐他汀或其衍生物(包括活性代谢产物)，优选辛伐他汀，生理活性物质的重量百分比为1.0％～40.0％。

本发明为了增加辛伐他汀或其衍生物的溶出，在微丸中加入助溶剂，其在微丸中重量百分比为0.05～5％。采用抗氧剂以解决其稳定性问题，其在微丸中重量百分比为0.01～5％。

可以将发明所述的微丸直接灌状于胶囊内，实现难溶性活性成分的迅速释放完全；也可以将发明所述的微丸先包聚物衣层，再灌状于胶囊内或与常规的制剂辅料混合压成片剂，使药物具有延长和可控的释放特性。其药物的缓释和控释性能主要通过聚合物膜的成分和厚度来调节活性成分从微丸中释放的速度。

制成的辛伐他汀或其衍生物微丸表面光滑圆整，适合于工业化生产。采用本方法制备辛伐他汀或其衍生物固体分散体速释微丸，释药迅速(见图1)，缓释微丸释药速度恒定(见图2)。

微丸与单剂量由一个单元组成的剂型如片剂相比，具有如下特点：

1、微丸服后可广泛均匀地分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物生物利用度提高，同时也减少了辛伐他汀最常见的不良反应为胃肠道不适，如消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃部不适等。

2、辛伐他汀或其衍生物缓释微丸胶囊药物释放均匀产生平稳的血药浓度，避免了普通制剂的血药峰值，从而最大限度地减少药物耐药性的产生和毒副作用的产生。

3、缓释微丸的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致对整体制剂的释药行为产生严重影响。因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。

4、系统中每个小丸的粒径小，在胃肠道内的转运时间受消化道输送节律的影响小，故其吸收一般不受胃排空速率的影响，从而该释药系统在体内吸收的个体间差异性小且吸收动力学重现性良好。

下面结合实例对本发明作进一步的详细说明。结合实例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

四、附图说明

图1实施例1制备的辛伐他汀微丸体外溶出速率曲线图。

图2实施例5、6制备的辛伐他汀缓释微丸体外释放曲线图。

五、具体实施方式

实施例1 辛伐他汀微丸的制备

辛伐他汀              10.0％

叔丁基对羟基茴香醚    0.1％

微晶纤维素            70.0％

淀粉                  19.9.0％

水                    适量

制备工艺：将辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚粉碎，过100目筛，备用，取处方量的辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚、淀粉、微晶纤维素按照等量递加法混合均匀；加入水适量制软材，制备得到的最终软材，于球形造粒机采用挤出-滚圆法制备微丸，装入胶囊，每粒含辛伐他汀20mg。

按照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第二法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水900ml使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，加水至1000ml，摇匀，即得)-正丙醇(2∶1)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟内的溶出量均达80％以上。结果见图1。

实施例2 辛伐他汀微丸的制备

辛伐他汀              5.0％

叔丁基对羟基茴香醚    0.1％

微晶纤维素            44.5％

乳糖                  28.4％

聚乙二醇6000          10.0％

聚乙烯吡咯烷酮k30     10.0％

二氧化硅              2.0％

制备工艺：辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚溶于含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮的醇水溶液得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的55％，醇与水重量比3∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到的最终软材，于球形造粒机采用挤出-滚圆法制备微丸，装入胶囊，每粒含辛伐他汀10mg。

实施例3 辛伐他汀微丸的制备

辛伐他汀              20.0％

叔丁基对羟基茴香醚       0.2％

微晶纤维素               45.2％

乳糖                     25.5％

聚乙二醇6000             4.1％

聚乙烯吡咯烷酮k30        2.0％

二氧化硅                 3.0％

制备工艺：辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚溶于醇后，与含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮的醇水溶液得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的35％，醇与水重量比8∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到的最终软材，于球形造粒机采用挤出-滚圆法制备微丸，压片，每片含辛伐他汀20、40mg。

实施例4 辛伐他汀微丸的制备

辛伐他汀              5.0％

叔丁基对羟基茴香醚    0.1％

微晶纤维素            42.0％

乳糖                  32.0％

泊洛沙姆              15.0％

二氧化硅              2.0％

羧甲基纤维素钠        3.9％

制备工艺：辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液后得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的50％，醇与水重量比4∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、羧甲基纤维素钠按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到的最终软材。于球形造粒机采用挤出-滚圆法制备微丸，压片，每片含辛伐他汀5、10mg。

实施例5 辛伐他汀缓释微丸的制备

每1000粒胶囊中包含的含药丸的重量组成：

辛伐他汀                 10g

蔗糖                     60g

糊精                     50g

羟丙甲基纤维素              5g

所述的包衣层的重量组成，每1000g含药丸的用量：

丙烯酸树脂Eu.RS      60g

增塑剂：  蓖麻油     15g

95％乙醇             1500ml

滑石粉               20g

制备工艺：所述的微丸可按如下步骤制备：

(1)含药丸配方中的辛伐他汀和配方中的除辛伐他汀外的其余物质粉碎过100目筛，按计量比例混合均匀，将半量混合粉放入切喷制粒机中，启动设备，调整进风量为700～1000M3/h，进风温度45～55℃，进风狭缝0.3～0.8cm，转盘转速30～60rpm，启动喷枪，调整好喷气压力0.1～0.3MPa，蠕动泵转速为10～20rpm，雾化状态后喷入黏合剂。

(2)待含药丸直径达到400～600μm时，停止喷液，干燥10～15min后取出，筛取400～600μm的含药丸，再放入切喷制粒机中，启动设备，调整各参数，使之处于流化状态，开启喷枪，待含药丸润湿后，开启供粉。

(3)将另外半量混合粉均匀喷入切喷制粒机中，此时要注意微丸状态调整喷液量，待供粉完毕后，继续干燥至要求水分后，取出，筛取700～900μm含药丸，即得含辛伐他汀得含药丸。

(4)将处方量的包衣材料用95％乙醇浸泡溶解，静置12h后搅拌均匀，制成包衣液；

(5)将含辛伐他汀的含药丸放入包衣机内，调整转速为30～60rpm，进风量为700～1000M3/h，进风温度为45～50℃，雾化压力为0.1～0.3MPa，然后启动喷枪，蠕动泵转速为10～20rpm，喷入包衣液；包衣时及时撒入少量滑石以去除静电。

(6)待包衣结束后继续干燥10～15min，取出微丸置于干燥盘中老化12h后筛取700～900μm微丸即得。将微丸按辛伐他汀10mg装入胶囊。

按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水900ml使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，加水至1000ml，摇匀，即得)-正丙醇(2∶1)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。辛伐他汀的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。

实施例6 辛伐他汀缓释微丸的制备

每1000粒胶囊中包含的含药丸的重量组成：

辛伐他汀         20g

乳糖             50g

微晶纤维素       60g

聚维酮           5g

所述的包衣层的重量组成，每1000g含药丸的用量：

羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂    50g

增塑剂：吐温～80            15g

95％乙醇                    1200ml

滑石粉                      15g

制备工艺：按实施例5同样的操作步骤制备。将微丸按辛伐他汀10mg装入胶囊。

按照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，加水900ml使溶解，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，加水至1000ml，摇匀，即得)-正丙醇(2∶1)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。辛伐他汀的缓释制剂释放度的释放范围为2小时内释放药量为标示量的20～50％；6小时内释放药量为标示量的45～75％；12小时内释放药量大于标示量的75％。

实施例7 辛伐他汀微丸的制备

辛伐他汀              2.5％

叔丁基对羟基茴香醚    0.1％

微晶纤维素            44.5％

乳糖                  32.0％

泊洛沙姆              15.0％

二氧化硅              2.0％

羧甲基纤维素钠        3.9％

制备工艺：辛伐他汀、叔丁基对羟基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液后得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的50％，醇与水重量比4∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、羧甲基纤维素钠按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到的最终软材。于球形造粒机采用挤出-滚圆法制备微丸，压片，每片含辛伐他汀2.5、5mg。

实施例8 辛伐他汀酸微丸的制备

辛伐他汀酸            5.0％

叔丁基对羟基茴香醚    0.1％

微晶纤维素            42.0％

乳糖                  32.0％

泊洛沙姆              15.0％

二氧化硅              2.0％

羧甲基纤维素钠        3.9％

制备工艺：辛伐他汀酸、叔丁基对羟基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液后得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的50％，醇与水重量比4∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、羧甲基纤维素钠按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到的最终软材。于球形造粒机采用挤出-滚圆法制备微丸，压片，每片含辛伐他汀酸5、10mg。

Claims (7)

1.一种辛伐他汀及其衍生物微丸，其特征在于：所述的微丸是由含药丸和包衣层组成。

含药丸处方重量组成如下：

辛伐他汀或其衍生物         5.0～20.0％

助溶剂                    0.05～5％

稀释剂                    10.0～80.0％

抗氧剂                    0.01～5％

其它                      0.05～3.0％

所述的包衣层的重量组成如下：

高分子材料                1～5％

增塑剂                    0.5～1.25％

95％乙醇                  5～98.5％

滑石粉                    0.5～1％。

2.根据权利要求1所述的微丸，助溶剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、Cremophor RH-40、Cremophor EL、polyethylene glycol-15-hydroxystearate、十二烷基硫酸钠、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚中的一种或几种的混合物。稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉中的一种或几种；抗氧剂选自叔丁基对羟基茴香醚、2.6-二叔丁基对甲酚、没食子酸丙酯、维生素E、维生素C、枸橼酸等中的一种或几种，优选叔丁基对羟基茴香醚、枸橼酸和2.6-二叔丁基对甲酚中的一种或几种；其它包括润湿剂、粘合剂、助流剂。润湿剂选自水、乙醇、丙二醇和聚乙二醇400中的一种；粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚维酮中的一种；助流剂选自微粉硅胶或滑石粉，优选微粉硅胶。

3.根据权利要求1所述的微丸，包衣层高分子材料选用丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit L、Eudragit S一种或几种；纤维素衍生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、乙基纤维素中的一种或几种；增塑剂选自吐温80、聚乙二醇、蓖麻油中的一种。

4.根据权利要求1所述的微丸，制成胶囊或片剂，单位剂量含辛伐他汀或其衍生物为2.5，5，10，20，40mg。

5.权利要求1所述微丸的制备方法，是由辛伐他汀或其衍生物与稀释剂、抗氧剂混匀，将助溶剂及粘合剂形成溶液，用此溶液制备软材，于球形造粒机采用挤出一滚圆法制备而成。

6.权利要求1所述微丸的制备方法，可按如下步骤制备：

(1)将处方量的包衣材料用95％乙醇浸泡溶解，静置12h后搅拌均匀，制成包衣液。

(2)将含辛伐他汀或其衍生物的含药微丸放入包衣机内，调整转速为30～60rpm，进风量为700～1000M³/h，进风温度为45～50℃，雾化压力为0.1～0.3MPa，启动喷枪，蠕动泵转速为10～20rpm，喷入包衣液；包衣时及时撒入少量滑石以去除静电。

(3)待包衣结束后继续干燥10～15min，取出微丸置于干燥盘中老化12h后筛取700～900μm缓释或控释微丸即得。

7.权利要求1所述微丸的制备方法，可按如下步骤制备：

(1)将含药丸配方中的辛伐他汀或其衍生物和配方中的除辛伐他汀或其衍生物外的其余物质粉碎过100目筛后按计量比例混合均匀，将半量混合粉放入切喷制粒机中，启动设备，调整好雾化状态后喷入黏合剂。

(2)待含药丸直径达到400～600μm时，停止喷液，干燥10～15min后取出，筛取400～600μm的含药丸，再放入切喷制粒机中，启动设备，调整各参数，使之处于流化状态，开启喷枪，待含药微丸润湿后，开启供粉。

(3)将另外半量混合粉均匀喷入切喷制粒机中，此时要注意微丸的状态调整喷液量，待供粉完毕后，继续干燥至要求水分后，取出，筛取700～900μm含药丸，即得含辛伐他汀或其衍生物的含药微丸。

(4)将辛伐他汀或其衍生物的含药微丸包衣既得本发明所涉及的辛伐他汀或其衍生物缓释或控释微丸制剂。

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