CN103181885A

CN103181885A - 氯吡格雷的固体制剂及制备方法

Info

Publication number: CN103181885A
Application number: CN2011104533764A
Authority: CN
Inventors: 陈海建; 万英; 杨慧君; 成仁基
Original assignee: Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-30
Filing date: 2011-12-30
Publication date: 2013-07-03

Abstract

本发明涉及一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。本发明还涉及所述氯吡格雷固体制剂的制备方法。所述氯吡格雷固体制剂具有改进的氯吡格雷稳定性和改进的抗粘冲性。

Description

氯吡格雷的固体制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是氯吡格雷的固体制剂及制备方法。

背景技术

氯吡格雷(clopidogrel)，即(+)-(S)-α-(2-邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。在临床上主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

氯吡格雷是一种粘稠的油状物，通常氯吡格雷以盐的形式在制剂中使用，如硫酸氢氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而，氯吡格雷盐的性质不稳定，在湿热条件下，氯吡格雷右旋异构体容易转变为没有生物活性的左旋异构体。

目前，市售的氯吡格雷制剂主要为片剂，例如Sanofi Winthrop Industrie生产的商品名为的硫酸氢氯吡格雷片，以及由赛诺菲(杭州)制药有限公司出产的商品名为波立维

的硫酸氢氯吡格雷片等。在这些现有氯吡格雷的制剂技术中，主要采用硬脂酸、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸锌、富马硬脂酸钠、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或几种润滑剂与其他赋形剂组成的组合物用于氯吡格雷固体制剂的制备。

例如，US5520928公开了用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方以解决氯吡格雷降解的问题。CN1935119中公开了使用甘油棕榈酸硬脂酸酯及微粉硅胶代替硬脂酸镁来提高固体制剂的稳定性。CN101951891A公开了将氯吡格雷通过热熔技术分散在聚合物中形成固态分散体的工艺。CN101390856采用β-环糊精包裹氯吡格雷硫酸盐的工艺，CN101766577将氯吡格雷硫酸盐与其他赋形剂湿法制粒的工艺以改善氯吡格雷硫酸盐制剂的稳定性。然而，所述公开中的技术没有根本上改善压片成型过程中存在的粘冲现象和氯吡格雷硫酸盐构型转化降解的问题。此外，由于氯吡格雷湿热稳定性差，采用上述工艺对生产设备和生产过程的控制要求高，且生产过程中氯吡格雷受热易发生降解。

综上，本领域还需要同时具有优异的氯吡格雷溶出性和稳定性的固体药物制剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有优异的氯吡格雷溶出性和稳定性的固体药物制剂及其制备方法。

针对以上目的，本发明人进行了深入的研究，最终发现通过使用与氯吡格雷具有良好相容性的润滑剂，可以防止压片成型中存在的粘冲现象，并提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，从而完成了本发明。

因此，本发明的第一方面提供了一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐，或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。

本发明所述的“固体制剂”包括本领域已知的各种口服固体药物制剂，包括但不限于片剂、散剂(即颗粒剂)、胶囊等。

本发明所述“粘冲现象”是指所述固体制剂的物料被粘结在成型装置冲头的表面，从而导致固体制剂表面受损，造成固体制剂表面粗糙不平或有凹痕的现象。粘冲现象还将导致冲头无法继续工作。粘冲现象影响产品质量，给生产厂家带来或多或少的经济损失。

本发明通过选择蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂，抑制了氯吡格雷的固体制剂成型中存在的粘冲现象。本发明所述的“蔗糖脂肪酸酯”是指蔗糖和脂肪酸经酯化反应生成的产物。

本发明所述的“脂肪酸”可具有4～36个碳原子的链长，例如4～24个碳原子，优选8～24个碳原子的链长，包括C1～C6的短链脂肪酸，C6～C18的中链脂肪酸，或者C18～C24的长链脂肪酸。用于本发明的脂肪酸包括饱和脂肪酸，例如但不限于己酸(6:0)、庚酸(7:0)、辛酸(8:0)、壬酸(9:0)、癸酸(10:0)、十一烷酸(11:0)、月桂酸(12:0)、十三烷酸(136:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)和硬脂酸(18:0)；和不饱和脂肪酸，例如但不限于棕榈油酸(16:1)、油酸(18:1)、反式油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)、花生四烯酸(20:4)。

由于具有8个羟基，因此蔗糖在经酯化后可形成蔗糖脂肪酸单酯到蔗糖脂肪酸八酯的系列产物。根据蔗糖酯化羟基数量的不同，蔗糖脂肪酸酯可具有不同的HLB值。

本发明所述的“HLB值”是指具有亲水基团和亲油基团的分子中，亲水基和亲油基之间的大小和力量平衡程度的量，即亲水亲油平衡值(hydrophiliclipophilic balance)。HLB值越大，分子的亲水性越强；HLB值越小，分子的亲油性越强。

各种蔗糖脂肪酸酯的HLB值是本领域技术人员公知的。本领域技术人员也可以根据本领域已知的方式，例如Griffis公式确定具体化合物的HLB值。

本发明人经大量的试验发现，蔗糖脂肪酸酯的润滑效果与其HLB值相关。当使用高HLB的蔗糖棕榈酸酯(例如，HLB＝15)时，即使增加其用量，也易发生粘冲现象。因此，用于本发明的蔗糖脂肪酸酯优选具有1～11的HLB值，更优选1～6的HLB值。如下文实施例所证实，具有上述HLB值的蔗糖脂肪酸酯能够提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，并且防止氯吡格雷构型转化降解。

本领域技术人员可以根据具体需要选择适合的脂肪酸，通过常规的酯化反应生成或通过商购途径获得用于本发明固体制剂的蔗糖脂肪酸酯。可用于本发明的蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖硬脂酸酯，例如购自日本三菱化学食品株式会社的蔗糖硬脂酸酯Ryoto Sugar Ester S-1170(HLB＝11)、蔗糖硬脂酸酯Ryoto Sugar Ester S-570(HLB＝5)；蔗糖油酸酯，例如购自日本三菱化学食品株式会社的蔗糖油酸酯Ryoto Sugar Ester B-370F(HLB＝3)，蔗糖混合脂肪酸酯，例如购自日本第一工业制药株式会社的蔗糖混合脂肪酸酯DK ESTERF-20W(HLB＝2)，但不限于此。

在一个实施方式中，所述蔗糖脂肪酸酯占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为0.3％～10％，优选1％～8％。如果所述含量小于0.3％，则达不到很好的润滑效果。相反，如果所述含量大于10％，则崩解后疏水性太强，不利于片剂的溶出。

在蔗糖脂肪酸酯之外，本发明的氯吡格雷固体制剂还可以包含其他润滑剂，例如选自氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。所述氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇可以与蔗糖脂肪酸酯共同作为所述氯吡格雷固体制剂的润滑剂以防止压片成型过程中存在的粘冲现象，并且提高所述氯吡格雷固体制剂的稳定性，从而有利于通过简单的压片方法获得所述氯吡格雷固体制剂。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种氯吡格雷的固体制剂，其包含氯吡格雷和蔗糖脂肪酸酯，以及氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。

在一个具体实施方式中，所述聚乙二醇的分子量为4～6kDa。

在一个实施方式中，所述蔗糖脂肪酸酯和所述其他润滑剂合计占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为0.3％～10％，优选1％～8％。如果所述含量小于0.3％，则达不到很好的润滑效果。相反，如果所述含量大于10％，则崩解后疏水性太强，不利于片剂的溶出。

在一个实施方式中，本发明的氯吡格雷固体制剂包含氯吡格雷和蔗糖脂肪酸酯，以及氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种其他润滑剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯与所述其他润滑剂的质量比例大于1∶10，例如大于1∶8，大于1∶5，大于1∶2，大于2∶1，大于5∶1，大于8∶1或大于10∶1。本领域技术人员可以根据实际需要选择适合的所述质量比例。如果所述蔗糖脂肪酸酯与所述其他润滑剂的质量比例小于1∶10，则无法获得有蔗糖脂肪酸酯带来的抗粘冲效果。在一个具体实施方式中，也可以使用蔗糖脂肪酸酯作为本发明的氯吡格雷固体制剂唯一的润滑剂。

本领域技术人员可以理解，本发明的氯吡格雷固体制剂还可以包含其他辅料，包括但不限于填充剂和崩解剂。本领域技术人员可以根据具体应用，例如具体的固体制剂选择适合的辅料。

所述填充剂可以选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种，但不限于此。所述崩解剂可以选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠中的至少一种，但不限于此。

在一个实施方式中，所述填充剂占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为30％～60％。

在一个实施方式中，所述崩解剂占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为3％～20％。

第二方面，本发明提供了所述氯吡格雷固体制剂的制备方法。所述方法包括将氯吡格雷、蔗糖脂肪酸酯和任选的其他辅料粉碎，过筛，混合均匀后制备成所述固体制剂。可用于制备本发明所述固体制剂的方法是本领域公知的，例如，但不限于直接压片法。本领域技术人员可以根据具体需要选择适合的制剂方法。

在一个实施方式中，所述辅料任选地包括氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种润滑剂，任选的填充剂和/或任选的崩解剂。

在一个实施方式中，将上述原料成分粉碎并过35目筛。

本发明所述氯吡格雷固体制剂能够产生以下优点：

1、选用的润滑剂与氯吡格雷的相容性好，能提高氯吡格雷固体制剂的稳定性，防止氯吡格雷构型转化降解；

2、选用的润滑剂能防止压片过程中出现的粘冲现象；

3、可应用于工艺简单的直接压片法，生产过程主药的稳定性不会受到湿热因素的影响。

具体实施方式

以下将通过具体实施方案描述本发明，但应当理解，本发明不限于所述的具体实施方案。

实施例1

制法：将上述处方量的硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、羟丙纤维素均过35目筛，混合均匀，加入处方量的蔗糖脂肪酸酯混合约10分钟，压片，包衣。

实施例2

制法：将上述处方量的硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素均过35目筛，混合均匀，加入处方量的蔗糖脂肪酸酯混合约10分钟，压片，包衣。

实施例3

实施例4

实施例5

制法：将上述处方量的硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、羟丙纤维素均过35目筛，混合均匀，加入处方量的蔗糖脂肪酸酯和氢化植物油混合约10分钟，压片，包衣。

实施例6-溶出度检测

在本发明中所述的“溶出度”是指在规定的溶剂和条件下，活性药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体药物制剂中溶出的速率和程度。测定固体药物制剂溶出度的过程即为溶出度试验，这是一种模拟口服固体药物制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。溶出度试验是本领域中常用于评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的有效标准之一，能够有效区分固体药物制剂的生物利用度差异。

本实施例中比较了实施例2中制得的片剂与对照片剂(硫酸氢氯吡格雷片剂规格75mg，购自Sanofi Winthrop Industrie)的溶出度。

1、溶出度测定

本实施例中的溶出度测定法基本按照中国药典2010版二部附录X C第二法所述的方式进行。

执行标准：硫酸氢氯吡格雷片

进口注册标准，标准号：JX200301171

1)硫酸氢氯吡格雷对照品溶液的制备

取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加pH 2.0缓冲液(取氯化钠6.57g，加水适量溶解，加0.1mol/L盐酸溶液119.0ml，再加水稀释至1000ml)溶解，并稀释成每1ml中约含氯吡格雷20μg的溶液，作为对照品溶液。

2)溶出试验

按照中国药典2010版二部附录X C第二法，分别将本发明实施例2制备的片剂和对照片剂

作为供试品投入溶出杯中，以1000ml所述pH2.0缓冲液为溶出介质。在转速50rpm下搅拌。分别在搅拌5、10、15、20、30、45分钟时从溶出杯取溶液10ml(同时补充空白溶出介质10ml)，滤过，精密量取续滤液3.0ml，加所述pH 2.0的缓冲液稀释至10ml，摇匀，作为供试品溶液。

3)溶出量的测量

取上述硫酸氢氯吡格雷对照品溶液，以及由本发明实施例2制备的片剂和对照片剂制备的供试品溶液，按照中国药典2010版二部附录IV A所述的分光光度法，在240nm的波长处分别测定吸收度，按对照品溶液与供试品溶液的在240nm的吸收度比值，计算本发明实施例2制备的片剂和所述对照片剂在每个时间点的溶出率。溶出率计算公式为：

(A_T/A_S)×(W_S×D)/C×100％，其中

A_T：供试品溶液的吸光度；

A_S：对照品溶液的吸光度

W_S：对照品称样量；

D：对照品的稀释倍数；

C：规格/溶出介质的体积。

2、溶出度比较结果

表1：按照实施例2制备的片剂和对照片剂

中的硫酸氢氯吡格雷的溶出度

3、结论

由以上结果可见，本发明制备的固体制剂与对照片剂的溶出度无显著性差异。

实施例7-辅料相容性试验

本实施例中比较了不同润滑剂对硫酸氢氯吡格雷稳定性的影响。

1、试验条件

将硫酸氢氯吡格雷原料(购自韩国Samjin Pharmaceutical Co.，Ltd.)与不同润滑剂(见下表2)以相同的重量比(10∶1)混合均匀。将所得混合物分别在60℃的高温试验条件下处理10天。对经处理的混合物进行有关物质测定，考察下不同润滑剂对硫酸氢氯吡格雷稳定性的影响。

表2：辅料相容性试验中测试的混合物及其成分

混合物编号	成分
		1	蔗糖混合脂肪酸酯(DK ESTER F-20W)∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
2	蔗糖油酸酯(Ryoto Sugar Ester B-370F)∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
		3	蔗糖硬脂酸酯(Ryoto Sugar Ester S-1170)∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
4	硬脂酸镁∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
		5	硬脂酸∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
6	硬脂酸锌∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
		7	氢化植物油∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
8	富马酸硬脂酸钠∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
		9	聚乙二醇∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
10	滑石粉∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)
		11	甘油棕榈酸硬脂酸酯∶硫酸氢氯吡格雷(1∶10)

2、有关物质测定方法

执行标准：USP30 Clopidogrel Tablets

1)色谱条件：

用卵类粘蛋白键合球形硅胶为填充剂(Ultron ES-OVM)，乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(25∶75)为流动相。检测波长为220nm，进样量10ul。

2)对照品溶液的制备

精密称量硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷有关物质A((+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸盐酸盐)、氯吡格雷有关物质C((-)-(R)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐)分别放置于同一容量瓶中，用甲醇溶解制成含硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷有关物质A、氯吡格雷有关物质C分别为40ug/ml、250ug/ml、300ug/ml的溶液，精密转移上述溶液5ml，置于200ml容量瓶中，用上述流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

3)供试品溶液的制备

精密称取分别经上述试验条件处理的混合物适量(约相当于75mg氯吡格雷)，置于200ml容量瓶中，加5ml甲醇溶解，用上述流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取所得滤液作为供试品溶液。

分别取上述对照品溶液和供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按USP30 Clopidogrel Tablets所述的外标法，计算各供试品溶液中氯吡格雷有关物质A、有关物质C的含量，并且以对照品溶液中氯吡格雷面积，计算除有关物质A、有关物质C外的其它未知杂质和总杂质的含量。

3、测定结果

表3：不同润滑剂对硫酸氢氯吡格雷稳定性的影响

^*参见中国药典2010版二部

由以上测试结果可见，在所测试的润滑剂中，三种不同HLB值的蔗糖脂肪酸酯(HLB分别为2、3、11)、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇均与活性成分硫酸氢氯吡格雷显示了良好的相容性。与硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉和甘油棕榈酸硬脂酸酯相比，蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇均大大提高氢氯吡格雷的稳定性，并且抑制氢氯吡格雷在高温下的降解。

实施例8-影响因素试验

本实施例的目的是考察本发明制备的片剂与对照片剂，即硫酸氢氯吡格雷片剂(

规格75mg，购自Sanofi Winthrop Industrie)在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律。

1、试验条件

分别将实施例2制得的片剂(裸片)和对照产品

除去包装后的裸片，分置于高温试验条件(60℃)、高湿度试验条件(RH92.5％)、强光照射试验条件(4500LUX)下处理10天。

2、有关物质测定方法如实施例7所述，区别在于在供试品溶液的制备中使用经上述处理的本发明片剂和

代替所述混合物来制备所述供试品溶液。

按照实施例7所述，分别计算各供试品溶液中氯吡格雷有关物质A、有关物质C的含量，其它未知杂质和总杂质的含量。试验结果列出在表4中。

表4：影响因素试验有关物质测定结果

^*参见中国药典2010版二部

^#实施例2中使用的硫酸氯吡格雷原料，购自韩国Samjin Pharmaceutical Co.，Ltd.

由以上实验结果可见：与0天试验数据相比，本发明片剂(裸片)在高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、强光(4500lux)条件下放置10天，各杂质均无明显变化。

相反，对照片剂

在高温(60℃)条件下放置10天，有关物质A、有关物质C及总杂质的增量明显，在高湿(RH92.5％)条件下放置10天，有关物质A有明显增加，在强光(4500lux)条件下放置10天，有关物质C有明显增加。

可见，应用本发明工艺制备的片剂，产品中氯吡格雷稳定性优于现有产品。

实施例9：不同润滑剂的抗粘冲作用

本实施例的目的是检验不同润滑剂的抗粘冲作用。本实施例中检测的氯吡格雷固体制剂的处方如下：

制法：将上述处方量的硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素均过35目筛，混合均匀。分别加入处方量的与硫酸氢氯吡格雷相容性好的润滑剂：1)蔗糖混合脂肪酸酯(DK ESTER F-20W)，2)蔗糖油酸酯(Ryoto Sugar Ester B-370F)，3)蔗糖硬脂酸酯(Ryoto Sugar Ester S-1170)，4)硬脂酸，5)氢化植物油，或6)聚乙二醇，混合约10分钟。由同一个实验人员使用相同的压片机(DP30A单冲压片机，生产厂商：北京国药龙立科技有限公司)，以相同压片速度对所述混合有不同润滑剂的6种处方分别进行压片。通过压片效果及素片外观合格率来评价各种润滑剂的抗粘冲作用。

表5：不同润滑剂的抗粘冲作用

由以上试验结果可见，单独使用蔗糖脂肪酸酯能够达到很好抗粘冲的作用，而单独使用其他润滑剂都不能到达这种效果。上述润滑剂抗粘冲性由强到弱的顺序是：蔗糖脂肪酸酯＞氢化植物油＞硬脂酸＞聚乙二醇。此外，还可以发现，随着HLB值的增加，蔗糖脂肪酸酯的抗粘冲性有所降低。但即使使用HLB＝11的蔗糖脂肪酸酯(购自日本三菱化学食品株式会社；RyotoSugar Ester S-1170)仍明显抑制了粘冲现象的发生。

此外，使用蔗糖脂肪酸酯与氢化植物油、硬脂酸和/或聚乙二醇的混合物作为润滑剂也减少了压片过程中的粘冲现象。

所有在上述说明书中提到的出版物在此处引用作为参考。对本领域技术人员显而易见的是，不脱离本发明的范围和精神下，可对本发明所述的方法和系统进行各种修饰和改变。尽管通过具体优选实施方案描述了本发明，应当理解的是所要求保护的发明不应该不正当地被限制于所述的具体实施方案。事实上，用于实施本发明所述方式的各种修饰对于制药领域或相关领域的技术人员是显而易见的，并落入下列权利要求的范围内。

Claims

1.一种氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷、其药学上可接受的盐或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。

2.如权利要求1所述的氯吡格雷固体制剂，其包含氯吡格雷硫酸盐或氯吡格雷苯磺酸盐，和蔗糖脂肪酸酯。

3.如权利要求1或2所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有1～11的HLB值。

4.如权利要求3所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯具有1～6的HLB值。

5.如权利要求1～4中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯和/或蔗糖混合脂肪酸酯。

6.如权利要求1～5中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其还包含其他润滑剂，其中所述其他润滑剂选自氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。

7.如权利要求6所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯和所述其他润滑剂共计占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为0.3％～10％。

8.如权利要求7所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯和所述其他润滑剂共计占所述氯吡格雷固体制剂总重量百分比为1％～8％。

9.如权利要求6～8中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其中所述蔗糖脂肪酸酯与所述其他润滑剂的质量比例大于1∶10。

10.如权利要求1～9中任一项所述的氯吡格雷固体制剂，其还包含填充剂和崩解剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的至少一种，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠中的至少一种。