CN102657629B - 替卡格雷缓释片系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种替卡格雷缓释片系统及其制备方法，比例重量百分比计，将10％-60％替卡格雷、5％-60％填充剂、5％-60％高分子聚合物先混匀，加制粒溶液制粒；将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与0.25％-10％润滑剂和/或0％-10％助流剂混匀后压片，制成替卡格雷骨架型缓释片，其中，制粒溶液优选水、醇水溶液或无水乙醇。其中，制备过程中替卡格雷的粒径为100μm以下，含量为50-300毫克。本发明的替卡格雷骨架型缓释片可以让患者一天服用替卡格雷一次，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替卡格雷而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险。

Description

替卡格雷缓释片系统及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种替卡格雷缓释片系统及其制备方法。

背景技术

替卡格雷，也称替格瑞洛，英文名为ticagrelor，是由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的口服抗血小板凝集药物。替卡格雷于2010年12月获得欧盟批准用于减少急性冠状动脉综合征(ACS)患者血栓事件的发生，在欧洲市场上商品名为Brilique。该药于2011年7月20日获美国FDA批准，商品名为Brilinta。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。

氯吡格雷是一早期批准上市的抗血小板凝集药物，但是替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷对血小板造成不可逆转的影响，血小板在长达一个星期内都会维持原状，无法起到凝血作用。但替卡格雷停止治疗后，该作用能被很快减弱或逆转，在一两天内血小板的凝血功能就会恢复。快速逆转的药物更适合冠状动脉搭桥手术的患者，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术的患者。

虽然临床研究中替卡格雷显示出比氯吡格雷的优越性，但是替卡格雷也有一个明显的缺点：就是替卡格雷半衰期仅有12小时。在12小时后，血浓度就降至一半。为维持药效，就要维持血浓度，因而每天须服药2次。而不是像氯吡格雷每天一次。这对依从性不佳的患者是一种挑战。毕竟不是所有患者都能够完全遵守这种给药方式。实践中也发现，约20％接受氯吡格雷治疗的患者没有遵从医嘱服药，这些患者在使用替卡格雷时更不可能严格按照规定剂量服用。因此，对于一个可快速逆转的药物而言，直接停药很可能增加患者急性血栓形成的风险，导致心梗或中风。

替卡格雷是一难溶药。在生理条件下，该药的溶解度为10μg/ml。目前替卡格雷常规制剂的剂量为90mg，一天二次。如果需要一天一次，则需替卡格雷制剂的剂量为180mg，根据生物剂学换算其剂量数(dose number)为72。一般来说，口服药物的剂量数超过20的制剂产品属于较难开发的产品，而剂量数超过20的缓释制剂产品更难开发。

发明内容

为解决上述技术问题，突破开发难题，本发明的目的在于提供一种替卡格雷缓释片系统，可以让患者一天服用替卡格雷一次，从而可以改善患者服药的依从性，降低由于患者漏服替卡格雷而引起的急性血栓形成而导致的心梗或中风的风险。

本发明的另一目的是提供相应的替卡格雷缓释片的制备方法。

本发明的替卡格雷缓释片系统，配方如下：

成分                 重量百分比

替卡格雷             10％-60％；

高分子聚合物         5％-60％；

填充剂               5％-60％；

助流剂               0％-10％；

润滑剂               0.25％-10％；

其中，替卡格雷的粒径为100μm以下，含量为50-300毫克。

在本缓释片系统中，替卡格雷是以晶体或无定型固体存在，其中含量以150至200毫克为优选，180mg为最佳。

由于替卡格雷是一难溶药，且剂量数大于20，难于开发缓释制剂。本发明通过控制替卡格雷原料药的粒径，同时配于一定量的高分子聚合物，可以制成替卡格雷缓释片系统。在此系统中，替卡格雷原料药的粒径(以体积为计算的粒径D90)以控制在100μm以下为好，以控制在50μm以下更好，以控制在20μm以下为最好；替卡格雷在整个缓释片系统中的重量百分比以30％至40％为最佳。

本缓释片系统含有至少一种高分子聚合物为缓释骨架材料，优选羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或聚氧乙烯(PEO)的水溶性高聚物。优选重量百分比范围取决于所选用的高分子聚合物，如HPMC以10％至40％为最佳，HPC以20％至40％为最佳，PEO以5％至30％为最佳。当然，可用于本缓释片系统的水溶性高聚物还有：黄原胶、海藻酸钠、羟乙基纤维素、丙烯酸共聚物等。

本缓释片系统含有至少一种药用辅料作填充剂，优选乳糖，甘露醇，微晶纤维素或磷酸氢钙。

本缓释片系统可优选少量微粉硅胶作助流剂，重量百分比以0％至2％为最佳。

本缓释片系统含有少量润滑剂，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，重量百分比以0.5％至2％为最佳。

本发明的替卡格雷缓释片系统的制备方法，包括如下步骤：

(1)将替卡格雷、填充剂、高分子聚合物先混匀，加制粒溶液制粒；

(2)将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与润滑剂和/或助流剂混匀后压片，制成替卡格雷骨架型缓释片。

其中，制粒溶液优选水、醇水溶液或无水乙醇。

替卡格雷缓释片系统的制备方法还可以用直接压片法，即将配方中的原料药与各种辅料混匀后直接压片制得。

本发明提供的替卡格雷缓释片系统配方及其制备方法，制成一口服缓释制剂产品，使得替卡格雷在口服后，在人体肠道系统中缓慢释放，维持血药浓度，从而使得每天服用一次本缓释制剂产品即可维持一天的血药浓度。

附图说明

图1为替卡格雷缓释片溶出曲线图。

具体实施方式

通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步了解本发明，但它们不是对本发明的限定。对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。

实施例1

替卡格雷缓释片系统配方组成：

其中替卡格雷的粒径：30μm。

制备替卡格雷缓释片：

将替卡格雷、乳糖、羟丙甲纤维素先混匀，加适量水制粒；将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与硬脂酸镁和微粉硅胶混匀后压片，制成替卡格雷骨架型缓释片。

实施例2

替卡格雷缓释片系统配方组成：

其中替卡格雷的粒径：15μm。

制备替卡格雷缓释片：

将替卡格雷、乳糖、羟丙甲纤维素先混匀，加适量水制粒；将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与硬脂酸镁和微粉硅胶混匀后压片，制成替卡格雷骨架型缓释片。

实施例3

替卡格雷缓释片系统配方组成：

其中替卡格雷的粒径：5μm。

制备替卡格雷缓释片：

将替卡格雷、乳糖、羟丙甲纤维素先混匀，加适量水制粒；将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与硬脂酸镁混匀后压片，制成替卡格雷骨架型缓释片。

以900ml加有1％十二烷基硫酸钠(SDS)的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，恒温至37℃，在50转的浆法对实施例1至实施例3进行测定，溶出曲线参见附图1。

从图1表明，本发明的替卡格雷缓释片使药物在12-24小时内持续有效，能在生理条件缓慢释放，从而使得病人可以每天服用一次，提高病人服药的依从性，从而进一步提高了防止血栓形成的疗效。

Claims (9)

1.一种替卡格雷缓释片系统，其特征在于，配方如下： 

其中，替卡格雷的粒径为100μm以下，含量为50-300毫克； 

所述高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的一种； 

所述HPMC、HPC的重量百分比分别为 

HPMC10％-40％ 

HPC20％-40％ 

所述助流剂为微粉硅胶。 

2.按照权利要求1所述的替卡格雷缓释片系统，其特征在于：所述替卡格雷的重量百分比为30％-40％，粒径为50μm以下，含量为150-200毫克。 

3.按照权利要求1或2所述的替卡格雷缓释片系统，其特征在于：所述替卡格雷的粒径为20μm以下。 

4.按照权利要求1或2所述的替卡格雷缓释片系统，其特征在于：所述填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素或磷酸氢钙。 

5.按照权利要求1或2所述的替卡格雷缓释片系统，其特征在于：所述助流剂微粉硅胶的重量百分比为0％-2％。 

6.按照权利要求1或2所述的替卡格雷缓释片系统，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸。 

7.按照权利要求6所述的替卡格雷缓释片系统，其特征在于：所述硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸的重量百分比为0.5％-2％。 

8.一种按照权利要求1-7任一项所述的替卡格雷缓释片系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

(1)将替卡格雷、填充剂、高分子聚合物先混匀，加制粒溶液制粒； 

(2)将制得的粒在50-60℃充分干燥，过筛后的颗粒与润滑剂和/或助流剂混匀后压片，制成替卡格雷骨架型缓释片。 

9.按照权利要求8所述的替卡格雷缓释片系统的制备方法，其特征在于：所述制粒溶液选用水、醇水溶液或无水乙醇。 

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