CN102600094A - 一种波生坦骨架缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种波生坦骨架缓释片及其制备方法，以波生坦为活性成分，加入缓释骨架材料、填充剂、润滑剂、pH调节剂和润湿剂等辅料，采用湿法制粒或干法直接压片的技术，将其制备成凝胶骨架缓释片。实验结果显示制得缓释片在体内外均释药平缓、持久，且在体内有较好的生物利用度。

Description

一种波生坦骨架缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种波生坦的新制剂，具体涉及含波生坦活性成分的骨架缓释片及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

波生坦(Bosentan)，化学名为N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺，是一种双重内皮素受体拮抗剂，对ETA和ETB受体具有亲和作用，临床上用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。

波生坦水溶性差，且易受pH值影响，pH越小溶解性越差，当pH＝7.5时，水溶解度最大，约为43mg/100ml。波生坦的绝对生物利用度大约为50％，而且不受食物影响。口服给药后3-5小时达到最大血浆浓度，分布体积大约为18L，清除率大约为8L/h。表面消除半衰期(t1/2)为5.4小时。波生坦与血浆蛋白高度结合(＞98％)。

目前上市产品只有瑞士埃克托莱茵(Actelion)制药公司的波生坦普通片剂(商品名：全可利)，规格为62.5mg和125mg。但其消除半衰期较短，约5小时，为了达到最佳治疗效果，每天需服药2～3次，导致患者的血浆药物浓度波动较大，致使可能出现“峰谷”现象。血药浓度高时，可能产生副作用甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。

现有技术中，专利文献CN101175484公开了一种可分散波生坦片剂，该方法利用分散片剂的快速崩解性增加了波生坦的体内吸收并提高了生物利用度；专利文献CN102114005A公开了一种波生坦胶囊剂，该方法利用了固体分散体技术增加波生坦药物的溶出和释放，但上述两方法并未解决由于药物半衰期较短而需要多次服药，以及可能出现血药浓度波动较大而导致的“峰谷”现象。

本发明通过长期的研究发现，采用骨架缓释制剂技术用于波生坦，不仅解决由于药物半衰期较短而导致多次服药可能出现的血药浓度“峰谷”现象，还有利地提高了波生坦的血药浓度，增强了疗效，降低了副作用。

发明内容

因此，本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种波生坦缓释片剂，更具体地为骨架缓释片，该缓释片相比现有普通片剂作用持久(24h)，毒副作用低，用药次数减少，体内释药平缓，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围之内维持疗效。

本发明目的之一提供了一种波生坦缓释片，其特征是包含波生坦活性成分，骨架材料以及附加剂。

上述附加剂包括润滑剂、填充剂、润湿剂和pH调节剂等药学上可接受的用于制备骨架缓释片的赋形剂。

骨架缓释片的制备工艺较为成熟，例如现有技术文献中均公开了其制备方法，本发明的优点在于，选择特定的赋形剂与活性成分的组合，以期望获得具有更好效果的骨架缓释片，更为重要地，上述赋形剂与活性成分的组合，是现有技术中未曾教导的。

本发明具体地提供了一种波生坦缓释片，基于重量份计，包含如下成分：

波生坦活性成分60～300份、骨架材料60～300份、填充剂90～330份、润滑剂0.3～6份、pH调节剂适量，可含适量润湿剂。

优选地，波生坦活性成分125～250份、骨架材料90～160份、填充剂100～200份、润滑剂1～3份、pH调节剂适量，还可加入适量润湿剂。

上述的波生坦活性成分包括波生坦、波生坦水合物、波生坦盐(盐酸、硫酸、马来酸盐等)。

由于波生坦为水难溶性药物，较适合制成亲水凝胶骨架缓释片，因此上述的骨架缓释材料优选亲水性凝胶骨架材料。此类材料遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的作用，对难溶性药物以凝胶层的逐步溶蚀为主。

上述亲水性凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯中的一种或几种。进一步优选羟丙甲纤维素例如粘度为K4M、K15M和K100M三种；进一步优选羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M和海藻酸钠1∶2∶1重量比的组合。

上述填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或几种，其中优选乳糖和微晶纤维素2∶1重量份组合。

上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种，优选硬脂酸镁。

上述pH调节剂选用碳酸氢钠。由于波生坦在酸性溶液中溶解度极差，因此本发明在配方中添加适量的碳酸氢钠调节释药环境pH值，有利于缓释片在体内的释放和吸收。

上述润湿剂优选选用70％乙醇溶液。

进一步优选地，本发明波生坦骨架缓释片的配方为(1000片)：波生坦250g、羟丙甲纤维素K4M 37.5g、羟丙甲纤维素K15M 75g、海藻酸钠37.5g、乳糖130g、微晶纤维素65g、硬脂酸镁2g、碳酸氢钠适量。

本发明的另一个目的提供了一种制备本发明所述的波生坦骨架缓释片的方法，如湿法制粒压片或干法直接压片。

湿法制粒压片：称取处方量波生坦粉碎过100目筛，与辅料混匀后加适量润湿剂乙醇水溶液(70％)制软材，挤压过20目筛制得湿颗粒，45～50℃干燥整粒，再加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀后压片。

干法直接压片：称取处方量波生坦及处方量辅料分别粉碎过100目筛混合，再加入硬脂酸镁混匀后直接压片。

本发明优选采用干法直接压片，不仅降低了成本，而且获得更好的生物利用度和缓释效果。

本发明的目的之一，提供一种波生坦骨架缓释片在制备用于治疗原发性肺高压病人的肺动脉高压或者硬皮病引起的肺高压的药物中的用途。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1不同凝胶骨架材料制备波生坦缓释片体外释药曲线。

图2不同骨架材料含量的波生坦缓释片体外释药曲线。

图3不同比例填充剂制备波生坦缓释片体外释药曲线。

图4波生坦缓释片体内释药曲线。

图5不同处方制备波生坦缓释片体外释药曲线。

图6不同处方制备波生坦缓释片体内血药浓度曲线。

具体实施方式

以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。

实施例1波生坦凝胶骨架缓释片(规格：250mg/片，1000片)：

片重约600mg

干法直接压片：称取250g波生坦及处方量辅料(HPMC K4M、K15M、海藻酸钠、乳糖、微晶纤维素和碳酸氢钠)分别粉碎过100目筛混合，再加入硬脂酸镁混匀后直接压片。

实施例2波生坦凝胶骨架缓释片(规格：250mg/片，1000片)：

片重约600mg

湿法制粒压片：称取250g波生坦粉碎过100目筛，与处方量辅料(HPMC K4M、K15M、海藻酸钠、乳糖、微晶纤维素和碳酸氢钠)混匀后加适量的润湿剂乙醇水溶液(70％)制软材，挤压过20目筛制得湿颗粒，45～50℃干燥整粒，再加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀后压片。

实施例3波生坦凝胶骨架缓释片(规格：125mg/片，1000片)：

片重约400mg

制备方法同实施例1

实施例4波生坦凝胶骨架缓释片(规格：62.5mg/片，1000片)：

片重约300mg

制备方法同实施例1。

试验例1不同凝胶骨架材料对波生坦缓释片释药影响

使用常用凝胶骨架材料制备波生坦缓释片，处方如下图：

上述处方制备不同凝胶骨架材料的波生坦缓释片，按照如下方法进行体外释药测定：以中国药典2010版中国药典2010版二部附录X D第二法(桨法)测定实施例1样品的释放度。以含1％十二烷基硫酸钠(SLS)的水溶液900ml为溶剂，转速为50转/分钟，分别于0.5、1、2、3、4、5、6、8、10和12h取样，紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录IV A)在269nm的波长处测定吸收度，计算样品的释放度。

从以上结果可以看出，选羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M和海藻酸钠1∶2∶1重量比的组合制备的波生坦缓释片释药持续时间久，且在12h时基本释放完全，优于其他骨架材料制备的缓释片的释放曲线，具体参见附图1。

试验例2不同骨架材料含量对波生坦缓释片释药影响

上述处方制备不同骨架材料含量的波生坦缓释片，按试验例1方法进行体外释药测定结果如下：

从以上结果可以看出，波生坦骨架缓释片制备中骨架材料含量占总片重25％左右时释药时间较好，且释放完全，具体参见附图2。

试验例3不同填充剂对波生坦缓释片释药影响

使用常用填充剂制备波生坦缓释片，处方如下：

按上述处方制备不同填充剂的波生坦缓释片，体外释药测定结果如下：

从以上结果可以看出，波生坦骨架缓释片制备中以乳糖和微晶纤维素作为填充剂且两者2∶1重量份时，获得的释药曲线最佳，具体参见附图3

试验例4.波生坦骨架缓释片体内释药测定：

将本发明优选处方(实施例1)样品制备的波生坦骨架缓释片以10mg/kg剂量进行Beagle犬体内试验，以普通片剂(商品名：全可利，批号：20110215)做参比，分别于10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，16h，24h取血，样品处理后用高效液相色谱法进行测定，测定结果如下：

从附图4结果可以看出波生坦骨架缓释片体内释药时间明显延长，血药浓度波动小，且相对生物利用度约为124％，符合缓释制剂的设计要求。

对比例1-3

对比例1来自201010123526.0的实施例1的制备工艺。

对比例2来自200910169819.x的实施例1的缓释层制备工艺。

对比例3来自200410078207.7的实施例1的制备工艺。

试验例5.实施例1-2与对比例1-3之间的波生坦骨架缓释片体外释药测定比较。

从附图5结果可以看出实施例1-2体外释药相比对比例1-3更完全；而且由于采用了干法直接压片的缘故，释药曲线实施例1比实施例2更优。

试验例6.实施例1-2与对比例1-3之间的波生坦骨架缓释片的体内血药浓度。

从附图6结果看出实施例1-2相比对比例1-3血药浓度曲线及药时曲线下面积(AUC)更优；进一步显示，由于采用了干法直接压片的缘故，实施例1的体内血药浓度时间曲线和生物利用度优于实施例2。

结论：(1)采用本发明所述的赋形剂组合的缓释片(实施例1-2)具有更好的释药时间和生物利用度。

(2)采用干法直接压片的实施例1具有更好的体内血药浓度时间曲线和生物利用度。

Claims (10)

1.一种波生坦骨架缓释片，其特征在于包含基于重量份计的以下成分：

波生坦活性成分60～300份、骨架材料60～300份、填充剂90～330份、润滑剂0.3～6份、pH调节剂适量。

2.根据权利要求1所述的波生坦骨架缓释片，其特征在于还可含适量润湿剂。

3.根据权利要求1所述的波生坦骨架缓释片，其特征是所述的波生坦活性成分选自波生坦、波生坦水合物、波生坦(盐酸盐、硫酸盐酸盐、马来酸盐酸盐等)盐中的一种。

4.根据权利要求1所述的波生坦骨架缓释片，其特征是所述的骨架材料选自亲水性凝胶骨架材料，进一步优选自羟丙甲纤维素(包括HPMC K4M、K15M和K100M)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述波生坦骨架缓释片，其特征是所述的亲水性凝胶骨架材料优选羟甲基纤维素K4M、K15M和海藻酸钠，重量比为1∶2∶1。

6.根据权利要求1所述的波生坦骨架缓释片，其特征是所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种；填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或几种，优选乳糖和微晶纤维素重量比为2∶1；润湿剂优选70％乙醇水溶液；pH调节剂选用碳酸氢钠。

7.一种制备权利要求1-6所述波生坦骨架缓释片的方法，其特征在于包括如下步骤：

湿法制粒压片：将波生坦活性成分粉碎过筛，与亲水凝胶骨架和其他附加剂(填充剂和pH调节剂)混匀后加适量润湿剂乙醇水溶液(70％)制软材，挤压过筛制得湿颗粒，45～50℃干燥整粒，再加入润滑剂混合均匀后压片。

8.一种制备权利要求1-6所述波生坦骨架缓释片的方法，其特征在于包括如下步骤：

干法直接压片：将波生坦活性成分粉碎过筛，与亲水凝胶骨架和其他附加剂(填充剂和pH调节剂)混合，再加入润滑剂混匀后直接压片。

9.权利要求1-8任一项所述的波生坦骨架缓释片在制备双重内皮素受体拮抗剂中的用途。

10.权利要求1-8任一项所述的波生坦骨架缓释片在制备治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压的药物中的用途。

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