CN102300580A - 二肽连接的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可通过酰胺键与已知药剂连接的非酶促自裂解二肽元件。在生理条件下，二肽将会通过由化学不稳定性驱动的反应而自发地从药剂中裂解。因此，二肽元件提供了各种化合物与已知药剂连接的方式，其中在暴露于生理条件的预定时间之后，化合物随后从药剂中释放出来。例如，二肽可以与药物的活性位点连接以形成前药和/或二肽可包含贮库型聚合物，以在给药点螯合包含该复合物的注射用组合物。

Description

二肽连接的药剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年12月19日递交的美国临时专利申请号61/139,227的优先权，该美国临时专利申请公开的内容通过引用其全部明确地结合到本文中。
发明背景
为了增加注射药物的作用时间，或者为了降低它的毒性效应，通常理想的做法是延长注射药物的释放时间。在机体内易溶的制剂通常被快速吸收并提供可利用药物的突释，这与药理活性产物的更理想的和逐步的释放相反。另外，尽管多种基于肽的药物可用作高效药物，但是它们都典型地具有相对短的作用时间和可变的治疗指数。
为了达到控制和延长释放药物化合物，人们已经做了各种各样的尝试，但是在克服与该项技术相关的所有问题例如实现最佳延长释放时间、使稳定性和功效最大化、降低毒性、使制剂的再现性最大化和消除由不良基质材料所引入的不需要的物理、生物化学或毒理作用中，先前已公开的技术一直未取得成功。因此，需要延长现有药物的半衰期并改善其治疗指数的制剂。
用于提供延长释放和增强治疗指数的机制包括使注射部位的分子螯合或应用药物的前药衍生物形式，其中前药衍生物设计成延迟药物的起效和延长它的半衰期。延迟起效的优点是它使得前药在其活化之前的系统性分布。因此，给予前药消除了由给药后峰活性所引起的并发症并增加了母体药物的治疗指数。
肽和蛋白质激动剂的受体识别和后续加工是许多基于肽和蛋白质的药物的主要降解途径。因此，肽药物与其受体的结合将会导致生物刺激作用，但也将会通过肽或蛋白质的酶促降解作用而引发其后肽/蛋白质诱导的药理作用的失活。根据本公开内容，现有的药物化合物可经修饰以防止它们与其相应的受体相互作用。更具体地说，正如本文中所公开的，已知药物可以通过将非酶促自裂解二肽与药物连接而修饰形成复合物，该复合物或作为贮库型组合物(depot composition)起作用以把药物局限在注射部位以受控制的方式释放，或作为遍布全身分布但不能与其受体相互作用的前药。
发明概述
根据一个实施方案，提供可与药剂共价连接的非酶促自裂解二肽部分，其中二肽(和任何与二肽连接的化合物)在暴露于生理条件之后，在预定的时间长度，从药剂中释放出来。裂解的速率最好取决于二肽元件(dipeptide element)的结构和立体化学，并且最好还取决于二肽上存在的诱导裂解和二酮哌嗪或二酮吗啉生成的亲核体的浓度。在一个实施方案中，提供一种包含已知药物和A-B结构的二肽的复合物，其中A为氨基酸或羟基酸，B为通过在B和药物的胺之间形成酰胺键而与药物连接的N-烷基化氨基酸。对二肽的氨基酸进行选择，致使A-B和药物间的非酶促化学裂解产生二酮哌嗪或二酮吗啉和重新组成的原药(reconstituted native drug)。
在一个实施方案中，提供一种注射用贮库型组合物(injectabledepot composition)，其包含具有通用结构为A-B-Q的复合物，其中
A为氨基酸或羟基酸；
B为N-烷基化氨基酸；
Q为带有药剂的胺；其中二肽A-B还包含连在A或B的侧链上的贮库型聚合物(depot polymer)，并且所述二肽通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接。对贮库型聚合物进行选择使其具有足够大小，致使A-B-Q复合物在注射部位有效地螯合或者(换句话说)不能与其靶(例如受体)相互作用。A-B和Q间的化学裂解产生二酮哌嗪或二酮吗啉并在给药后在预定的持续时间内以受控制的方式释放活性药物给患者。
在另一个实施方案中，根据抑制前药被相应受体所识别的策略，制备已知药物的前药衍生物以延长肽或蛋白质的生物半衰期。本文中公开的前药将最终化学转化成可被受体识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定起效时间和体内(in vivo)生物作用的持续时间。本申请中公开的分子设计依赖于分子内化学反应，该分子内化学反应不依赖其它化学添加剂或酶。
将二肽元件与药剂的活性位点通过酰胺键共价连接来制备前药衍生物。在一个实施方案中，二肽与药剂共价结合，其结合位置能干扰药剂与其相应受体或辅因子相互作用的能力。在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的N-端连接。其后，在生理条件下，在不存在酶活性时二肽的去除能恢复多肽的完全活性。
在一个实施方案中，提供一种具有通用结构为A-B-Q的前药。在这个实施方案中，Q为药剂，包括例如生物活性肽。在一个实施方案中，Q选自由甲状腺激素、雌激素、睾酮和糖皮质激素组成的核激素组以及上述物质的类似物、衍生物和缀合物(conjugate)，并且A-B代表通过酰胺键与Q连接的二肽前药。更具体地说，在一个实施方案中，A为氨基酸或羟基酸，B为通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的N-烷基化氨基酸。根据一个实施方案，在PBS中，在生理条件下，A-B和Q间的化学裂解半衰期(t1/2)为至少约1小时～约1周。此外，在一个实施方案中，Q包含氨基酸序列，而A、B或A-B所连接的Q的氨基酸是非编码的氨基酸，且在约1～约720小时内，在PBS中，在生理条件下，A-B和Q间的化学裂解完成至少约90％。
在一个实施方案中，对A和B进行选择以抑制A-B二肽和Q被哺乳动物血清中存在的酶进行酶裂解。在一个实施方案中，对A和/或B进行选择，致使A-B和Q在PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍(即，A-B和Q间的裂解在存在DPP-IV蛋白酶和生理条件下的发生速率相对于不存在酶的相同条件下不会快2倍以上)。在一个实施方案中，A和/或B为具有D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有D立体异构体构型的氨基酸，而B为具有L立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有L立体异构体构型的氨基酸，而B为具有D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有D立体异构体构型的氨基酸，而B为具有D立体异构体构型的氨基酸。
在一个实施方案中，与药剂连接的二肽元件包含具有通用结构为式I的化合物：
Figure BPA00001390384500041
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基(heterocyclic))、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自H和OH。
在另一个实施方案中，与药剂连接的二肽元件包含具有通用结构为式I的化合物：
Figure BPA00001390384500051
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
发明详述
定义
在对本发明进行说明和请求保护时，下列术语将根据下文给出的定义来使用。
本文所用的术语“约”意指陈述的数值或数值范围±10％，但不意味着将任何数值或数值范围仅仅限制到这种较宽的定义。每个前面加有术语“约”的数值或数值范围也意味着包括陈述的绝对值或数值范围的实施方案。
本文所用的术语“氨基酸”包括任何含有氨基和羧基两种官能团的分子，其中氨基和羧酸酯基团连在同一碳(α碳)上。α碳还可任选具有一个或两个其它的有机取代基。氨基酸可以用其三字母密码、单字母密码或者在有些情况下用其侧链名称表示。举例来说，包含连在α碳上的环己烷基团的非天然氨基酸被称作“环己烷”或“环己基”。对于本公开内容，氨基酸若未具体指明它的立体化学结构，则意欲包括氨基酸的L型或D型，或外消旋混合物。然而，在氨基酸用其三字母密码表示并且包括上标数字(即Lys-1)的情况下，这样的表示法意欲具体表示氨基酸的天然L型，而D型将具体用包含位于三字母密码之前的小写字母d和上标数字(即dLys-1)来表示。
本文所用的术语“羟基酸”是指经过用羟基置换α碳氨基修饰的氨基酸。
本文所用的术语“非编码的氨基酸”包括不是下列20种氨基酸中任一种的L-异构体的任何氨基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。
“二肽”是一个α氨基酸或一个α羟基酸与另一个氨基酸通过肽键连接的结果。
本文所用的术语“化学裂解”在不存在任何进一步规定时包括导致共价化学键断裂的非酶促反应。
“生物活性肽”是指能够在体外和/或体内发挥生物学作用的肽。正如本文所使用的，一般提到肽意欲包括具有修饰的氨基和羧基末端的肽。举例来说，指明了标准氨基酸的氨基酸序列意欲包括位于N-端和C-端的标准氨基酸以及位于N-端的相应羟基酸和/或经修饰包含酰胺基团替代末端羧酸的相应C-端氨基酸。
本文所用的“酰基化”氨基酸是包含酰基的氨基酸，对于天然存在的氨基酸来说，无论通过何种方式产生的，它都是非天然的。产生酰基化氨基酸和酰基化肽的示例性方法是本领域已知的，并且包括在肽中包含或肽合成之前进行氨基酸酰基化，然后进行肽的化学酰基化。在有些实施方案中，酰基使肽具有以下(i)～(v)特征中的一个或多个：(i)循环半衰期延长，(ii)起效延迟，(iii)作用时间延长，(iv)对蛋白酶(例如DPP-IV)的抗性改善，和(v)在药剂肽受体上效力增加。
本文所用的“烷基化”氨基酸是包含烷基的氨基酸，对于天然存在的氨基酸来说，无论通过何种方式产生的，它都是非天然的。产生烷基化氨基酸和烷基化肽的示例性方法是本领域已知的，并且包括在肽中包含或肽合成之前进行氨基酸烷基化，然后进行肽的化学烷基化。虽然不受任何具体理论的束缚，但是一般认为肽的烷基化将达到与肽的酰基化类似的(若不是相同的话)作用，例如循环半衰期延长、起效延迟、作用时间延长、对蛋白酶(例如DPP-IV)的抗性改善和在药剂肽受体上效力增加。
本文所用的术语“前药”定义为在表现出其药理作用之前经历过化学修饰的任何化合物。
本文所用的术语“药剂”是指有生物活性的物质或者通过与受体相互作用而介导其作用的物质，对于本公开的目的，药剂定义为落入下列四类之一的化合物：
1.核激素及其衍生物；
2.基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素及衍生物；
3.属于4-螺旋束蛋白类的蛋白质，包括例如生长激素、瘦素(leptin)、红细胞生成素、集落刺激因子(例如GCSF)和干扰素；和
4.凝血因子，包括例如组织纤溶酶原激活物(TPA)、因子VII、因子VIII和因子IX。
本文所用的“核激素”是当与其相应受体结合时会直接与基因组DNA相互作用并控制基因组DNA的表达的化合物。核激素的实例包括甲状腺激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素、维生素A和维生素D。
本文所用的“受体”是识别细胞内或者宿主生物的细胞和/或组织上的特定分子并以高亲和力相互作用与其结合，产生某些效应(或直接或间接)的分子。“细胞受体”是识别细胞内的特定分子并与其结合，产生某些效应(或直接或间接)的位于细胞表面或细胞里面的分子。
本文所用的“基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素”是包含与胰岛素受体、胰岛素样生长因子(IGFs)和胰高血糖素超家族肽特异性结合的肽序列、但特别将胰岛素、胰岛素衍生物和类似物排除在外的激素。
本文所用的术语“同一性”是指两个或更多序列间的相似性。把相同的残基数除以残基总数再乘以100得出百分数，从而测出同一性。因此，两个拷贝的精确相同的序列具有100％同一性，而一个序列相对于另一个序列具有氨基酸缺失、添加或取代的两个序列的同一性程度较低。本领域技术人员将会认识到，可利用若干计算机程序(例如应用例如BLAST(Basic Local Alignment Search Tool，Altschul等(1993)J.Mol.Biol.215：403-410)等算法的那些计算机程序)来测定序列同一性。
术语“胰高血糖素相关肽”是指这样的肽，其在胰高血糖素、GLP-1、GLP-2和GIP受体中的任何一个或多个上具有生物活性(作为激动剂或拮抗剂)，并且包含与天然胰高血糖素(SEQ ID NO：1)、天然胃泌酸调节肽(SEQ ID NO：51)、天然毒蜥外泌肽-4(native exendin-4)(SEQ ID NO：54)、天然GLP-1(SEQ ID NO：50)、天然GLP-2(SEQ IDNO：53)或天然GIP(SEQ ID NO：52)中的至少一个共享至少40％序列同一性(例如45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％)的氨基酸序列。
术语“胰高血糖素超家族”是指一组在其N-端区和C-端区的结构上有关的肽(参见例如Sherwood等，Endocrine Reviews 21：619-670(2000))。这个组中的各成员包括所有的胰高血糖素相关肽，以及生长激素释放激素(GHRH；SEQ ID NO：8)、血管活性肠肽(VIP；SEQ ID NO：55)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽27(PACAP-27；SEQ ID NO：56)、肽组氨酸异亮氨酸(PHI)、肽组氨酸甲硫氨酸(PHM；SEQ ID NO：57)和胰泌素(Secretin)(SEQ ID NO：58)，及相对于天然肽具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸修饰的类似物、衍生物或缀合物。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括标准药用载体中的任一种，例如磷酸缓冲盐溶液、水、乳液(例如油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。该术语也包括由美国联邦政府管理机构批准的或者在美国药典中列出的用于动物(包括人)的任何试剂(agent)。
本文所用的术语“磷酸缓冲盐溶液”或“PBS”是指包含氯化钠和磷酸钠的水溶液。PBS的不同制剂是本领域技术人员已知的，但对于本发明来说，短语“标准PBS”是指具有终浓度为137mM NaCl、10mM磷酸盐、2.7mM KCl且pH为7.2-7.4的溶液。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了母体化合物的生物活性并且不是生物学上的或(换句话说)不理想的化合物的盐。本文中公开的许多化合物由于本身存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸式盐和/或碱式盐。
药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐(仅作为实例)。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。
本文所用的术语“治疗”包括预防特定的障碍或病症，或者缓解与特定障碍或病症相关的症状，和/或防止或消除所述症状。
本文所用的药物的“有效”量或“治疗有效量”是指药物的无毒但足够的剂量以提供所需要的效果。剂量即“有效的”将随受治疗者的不同而变化，取决于个体的年龄和一般健康状况、给药方式等等。因此，不可能总是具体到准确的“有效量”。然而，在任何个体情况下，合适的“有效”量可以由本领域的普通技术人员利用常规实验来确定。
术语“胃肠外”是指不通过消化道而通过某些其它途径例如皮下、肌内、脊柱内或静脉内。
本文所用的氨基酸“修饰”是指氨基酸的取代、添加或缺失，并包括被人体蛋白质中常见的20种氨基酸中的任一种以及非典型或非天然存在的氨基酸取代，或者人体蛋白质中常见的20种氨基酸中的任一种以及非典型或非天然存在的氨基酸的添加。非典型氨基酸的商业来源包括Sigma-Aldrich公司(Milwaukee，WI)、ChemPep Inc.(Miami，FL)和Genzyme Pharmaceuticals公司(Cambridge，MA)。非典型氨基酸可以购自商业供应商、从头合成或用天然存在的氨基酸化学修饰或衍生化。氨基酸修饰包括氨基酸连接到缀合物部分(例如亲水聚合物)，氨基酸的酰基化、烷基化和/或其它化学衍生化。
本文所用的氨基酸“取代”是指一个氨基酸残基被不同的氨基酸残基所置换。
本文所用的术语“保守氨基酸取代”在本文中定义为在下列五组之一中的氨基酸互换：
I.小的脂肪族、非极性或弱极性残基：
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly；
II.极性、带负电荷的残基及其酰胺：
Asp、Asn、Glu、Gln；
III.极性、带正电荷的残基：
His、Arg、Lys；鸟氨酸(Orn)
IV.大的脂肪族、非极性残基：
Met、Leu、Ile、Val、Cys、正亮氨酸(Nle)、高半胱氨酸
V.大的芳香族残基：
Phe、Tyr、Trp、乙酰苯丙氨酸
本文所用的通用术语“聚乙二醇链”或“PEG链”是指环氧乙烷和水的缩合聚合物的混合物，呈支链或直链，用通式H(OCH2CH2)kOH表示，其中k至少为9。若不存在任何进一步表征，该术语意欲包括具有平均总的分子量选自500～60,000道尔顿的范围的乙二醇聚合物。“聚乙二醇链”或“PEG链”与数字后缀结合使用时表示其近似平均分子量。举例来说，PEG-5,000(5k PEG)是指具有总的分子量平均约为5,000道尔顿的聚乙二醇链。
本文所用的术语“聚乙二醇化”及类似术语是指通过将聚乙二醇链连接到化合物上而从其天然状态修饰而来的化合物。“聚乙二醇化多肽”是具有PEG链的多肽，其中PEG链与多肽共价结合。
本文所用的“接头(linker)”是两个独立的实体相互结合的键、分子或分子组。接头可以提供两个实体的最佳间隔或者可以进一步供应允许两个实体彼此分开的不稳定健(labile linkage)。不稳定健包括光裂解基团、酸不稳定部分、碱不稳定部分和酶裂解基团。
本文所用的“二聚体”是包含两个亚单元通过接头以共价键相互结合的复合物。术语二聚体，当不存在任何限定言语时，既包括同二聚体又包括异二聚体。同二聚体包含两个相同的亚单元，而异二聚体包含两个不同的亚单元，尽管两个亚单元彼此相当地类似。
本文所用的术语“C1-Cn烷基”(其中n可以为1-6)表示具有1个碳原子到指定数目的碳原子的支链或直链烷基。典型的C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的术语“C2-Cn烯基”(其中n可以为2-6)表示具有2个碳原子到指定数目的碳原子和至少一个双键的烯属不饱和支链或直链基团。这类基团的实例包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)、1，3-丁二烯基(-CH＝CHCH＝CH2)、1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)、己烯基、戊烯基等。
术语“C2-Cn炔基”(其中n可以为2-6)是指具有2～n个碳原子和至少一个叁键的不饱和支链或直链基团。这类基团的实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。芳环的大小和取代基或连接基团的存在用指明存在的碳原子数来表示。举例来说，术语“(C1-C3烷基)(C0-C10芳基)”是指通过1-3元烷基链与母体部分连接的6-10元芳基。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳族环并在芳族环内含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环环系统。杂芳环的大小和取代基或连接基团的存在用指明存在的碳原子数来表示。举例来说，术语“(C1-Cn烷基)(C5-C6杂芳基)”是指通过1～“n”元烷基链与母体部分连接的5元或6元杂芳基。
本文所用的术语“卤基(halo)”是指由氟、氯、溴和碘组成的组的一个或多个成员。
本文所用的术语“带电荷的氨基酸”是指包含在水溶液中在生理pH下带负电荷(即去质子化)或带正电荷(即质子化)的侧链的氨基酸。举例来说，带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高谷氨酸，而带正电荷的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带电荷的氨基酸包括在人体蛋白质中常见的20种氨基酸中带电荷的氨基酸，以及非典型或非天然存在的氨基酸。
本文所用的术语“酸性氨基酸”是指包含第二酸性部分(即不是α-羧基，α-羧基为全部氨基酸都具有的)的氨基酸，第二酸性部分包括例如羧酸或磺酸基团。
本文所用的术语“患者”在无进一步说明时意欲包括任何驯养的温血脊椎动物(包括例如但不限于家畜、马、猫、狗和其它宠物)和人。
实施方案
根据一个实施方案，提供一种用于增加已给予药物的作用时间并改善其治疗指数的方法。该方法包括将二肽元件与药物通过酰胺键连接以产生或者在其给药点螯合或者是无生物活性的二肽/药物复合物。根据一个实施方案，两个或更多个二肽元件通过酰胺键与药物连接。在生理条件下，二肽将通过非酶促降解机制裂解，从而释放出活性药物用于与其靶相互作用。裂解的速率最好取决于二肽元件的结构和立体化学，并且最好还取决于二肽上存在的诱导裂解和二酮哌嗪或二酮吗啉生成的亲核体的浓度。在一个实施方案中，基于二肽的精选结构，可以选择二肽/药物复合物的非酶的半衰期(t1/2)在生理条件下介于1-720小时之间。本文中公开的生理条件意欲包括约35～40℃的温度和约7.0～约7.4的pH，更典型地包括7.2～7.4的pH和36～38℃的温度。由于生理pH和温度在高度限定的范围内被严格调节，因此从二肽/药物复合物到药物的转化速度在患者内和患者间都将表现出高度的再现性。
根据一个实施方案，二肽元件在药物的活性位点通过酰胺键与药物共价结合，形成药物的前药衍生物。前药通常将表现出不超过母体药物活性的10％，在一个实施方案中，相对于母体药物，前药表现出小于10％、小于5％、约1％或小于1％活性。本文中公开的前药将最终化学转化成可被药物的天然受体所识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定起效时间和体内生物作用的持续时间。在一个实施方案中，所述药物是药剂。本申请中公开的分子设计依赖于分子内化学反应，该分子内化学反应不依赖于其它化学添加剂或酶，其中转化速度受到二肽取代基的化学性质的控制。
在另一个实施方案中，二肽元件通过酰胺键与药物共价结合，并且所述二肽还包含与二肽连接的贮库型聚合物。在一个实施方案中，所述药物是药剂。在一个实施方案中，两个或更多个贮库型聚合物连在单个二肽元件上。对贮库型聚合物进行选择使其具有生物相容性和足够大小，使得通过二肽的共价连接而修饰的药物保留了在给予患者后在注射部位螯合和/或不能与其相应受体相互作用。二肽其后的裂解释放出药物以与其目标靶相互作用。对二肽元件上不同取代基组合的选择将允许制备注射用组合物，该注射用组合物包含在所需时间框内释放药物的二肽/药物复合物的混合物。
根据一个实施方案，包含伯胺或仲胺，或者可以经修饰以包含这种胺而不丧失功能的任何已知药物，都可以经修饰以包含将通过分子内化学反应裂解的二肽元件，该分子内化学反应不依赖于其它化学添加剂或酶。这样一种裂解将最好再生原始药物(original pharmaceutical)的结构，其中转化速度在患者内和患者间都表现出高度的再现性。在一个实施方案中，提供一种非酶促自裂解二肽/药物复合物，其包含已知药物和通过酰胺键与药物共价结合的二肽元件。在一个实施方案中，所述非酶促自裂解复合物包含结构A-B-Q，其中Q为带有药剂的胺，A为氨基酸或羟基酸，B为通过在B和所述药剂的胺之间形成酰胺键而与药剂连接的N-烷基化氨基酸。对二肽的氨基酸进行选择，使得分子内化学反应使A-B和药剂间发生断裂，产生二酮哌嗪或二酮吗啉和重新组成的原药剂(native medicinal agent)。在一个实施方案中，A和/或B选自非编码氨基酸以抑制二肽和药剂间通过酶机制的裂解。在一个实施方案中，A和/或B为具有D-立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有D立体异构体构型的氨基酸，而B为具有L立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有L立体异构体构型的氨基酸，而B为具有D立体异构体构型的氨基酸。在一些示例性实施方案中，A为具有D立体异构体构型的氨基酸，而B为具有D立体异构体构型的氨基酸。
在一个实施方案中，提供一种注射用贮库型组合物，其包含具有通用结构为A-B-Q的二肽/药物复合物和贮库型聚合物，其中
A为氨基酸或羟基酸；
B为N-烷基化氨基酸；
Q为包含胺的已知药物、或经修饰以包含胺的已知药物的衍生物，其中一种或多种贮库型聚合物连在二肽/药物复合物上。在一个实施方案中，贮库型聚合物连在A或B的侧链上，而二肽(A-B)通过在B和Q的胺之间形成酰胺键与Q连接。
在一个实施方案中，Q为药剂。在一个实施方案中，Q选自由核激素、基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素、属于4-螺旋束蛋白类的蛋白质和凝血因子组成的化合物组。在一个实施方案中，Q为核激素或基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素。基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素的实例包括但不限于降钙素(SEQ ID NOs 14-34)、甲状旁腺激素(PTH；SEQ ID NO：49)、胰岛淀粉样多肽(amylin)(SEQ IDNOs：35-47)或普兰林肽(pramlitide)(SEQ ID NO：48)、促生长素抑制素(SEQ ID NO：12和13)、生长激素释放激素(GHRH；SEQ ID NO：8)、血管加压素(SEQ ID NO：6)、催产素(oxytocin)(SEQ ID NO：10)、心房利尿钠因子(atrial natriuretic factor)(ANF；SEQ ID NO：7)、神经肽Y(NPY；SEQ ID NO：9)和胰肽Y(PYY；SEQ ID NO：11)，或与所述基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素氨基酸序列共享至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％序列同一性的肽。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、胰岛淀粉样多肽(或普兰林肽(pramlitide))、生长激素、促生长素抑制素、生长激素释放激素(GHRH)、血管加压素、催产素、心房利尿钠因子(ANF)、神经肽Y(NPY)、胰肽Y(PYY)、瘦素、红细胞生成素、集落刺激因子(例如GCSF)、干扰素(例如α和β同等型)、组织纤溶酶原激活物(TPA)和凝血因子，例如因子VII、因子VIII和因子IX。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰岛淀粉样多肽。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰岛淀粉样多肽。在一个实施方案中，Q为甲状腺激素。
对贮库型聚合物进行选择使其具有足够大小，使得A-B-Q复合物在组合物注射后在注射部位有效地螯合，和/或贮库型聚合物能干扰Q与其天然配体相互作用的能力。在一个实施方案中，一种或多种贮库型聚合物或直接或间接地通过接头与A和/或B共价连接。在一个实施方案中，一种或多种贮库型聚合物通过与A或B以高亲和力缔合非共价地连接(或通过与A或B直接相互作用或通过连接部分与A或B共价结合)。A-B和Q间的化学裂解产生二酮哌嗪或二酮吗啉并在给药后在预定的持续时间内以受控制的方式释放出活性药物，以在患者体内系统地分布(在原复合物最先螯合的那些实施方案中)并允许活性药物与其靶配体相互作用。
在一个实施方案中，提供一种注射用组合物，其中该组合物包含多种不同的二肽/药物复合物，其中所述二肽/药物复合物基于二肽部分的结构彼此不相同。根据一个实施方案，二肽/药物复合物包含具有与A或B连接的贮库型聚合物的通用结构为A-B-Q(如上段所定义)的化合物，其中二肽/药物复合物基于A和/或B的取代基彼此不相同。以这种方式可提供一种注射用组合物，其中药剂(Q)以受控制的方式、在延长的时间周期内、根据各个不同复合物的裂解速率而释放。根据一个实施方案，提供一种组合物，其中该组合物包含游离形式的药剂(Q)和与二肽元件共价结合的药剂(Q)。以这种方式，所给予的组合物将具有即时的治疗效果，这是由于活性药剂的存在所致。另外，在组合物的初始给予后，随着二肽从A-B-Q复合物中裂解并按预定的时间间隔释放出另外的活性药剂(Q)，还将存在着延长或延迟的生物效应。
根据一个实施方案，所述贮库型聚合物选自本领域技术人员已知的生物相容性聚合物，所述贮库型聚合物的大小典型地选自约20,000～120,000道尔顿的范围。在一个实施方案中，所述贮库型聚合物的大小选自约40,000～100,000道尔顿或约40,000～80,000道尔顿的范围。在一个实施方案中，所述贮库型聚合物的大小约为40,000道尔顿、50,000道尔顿、60,000道尔顿、70,000道尔顿或80,000道尔顿。合适的贮库型聚合物包括但不限于葡聚糖类、聚丙交酯类、聚乙交酯类、基于己内酯的聚合物类、聚(己内酯)、聚酐类、聚胺类、聚酯酰胺类、聚原酸酯类、聚二
Figure BPA00001390384500171
烷酮类、聚缩醛类、聚缩酮类、聚碳酸酯类、聚磷酸酯类、聚酯类、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚原碳酸酯类、聚磷腈类、琥珀酸酯类、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、多羟基纤维素、多糖类、壳多糖、脱乙酰壳多糖、透明质酸及其共聚物、三元共聚物和混合物、和生物可降解聚合物及其共聚物，包括基于己内酯的聚合物类、聚己内酯类和包括聚对苯二甲酸丁二醇酯在内的共聚物。在一个实施方案中，所述贮库型聚合物选自聚乙二醇、葡聚糖、聚乳酸、聚羟基乙酸及乳酸和羟基乙酸的共聚物，在一个具体的实施方案中，所述贮库型聚合物是聚乙二醇。在一个实施方案中，所述贮库型聚合物包含与二肽元件连接的一个或多个聚乙二醇链，其中贮库型聚合物的合并分子量为40,000～80,000道尔顿。
根据一个实施方案，所述贮库型聚合物与二肽A-B的两个氨基酸之一的侧链连接(或与二肽的位置“A”上存在的羟基酸的侧链连接)。在一个实施方案中，二肽A-B包含半胱氨酸或赖氨酸残基以提供反应性基团，便于贮库型聚合物的连接。在一个实施方案中，二肽A-B包含赖氨酸或半胱氨酸，其中具有分子量选自40,000～80,000道尔顿的范围的聚乙二醇与所述赖氨酸或半胱氨酸侧链共价连接。
在又一个实施方案中，对A和/或B进行选择以抵抗被人血清中存在的肽酶(包括例如二肽基肽酶IV(DPP-IV))所裂解。因此，在一个实施方案中，相对于在蛋白酶不存在时进行反应，当采用生理条件并在血清蛋白酶存在下进行反应时，二肽元件和生物活性肽间的裂解速率不会明显增加(例如大于2倍)。因此，A-B和生物活性肽在标准PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和生物活性蛋白在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍、3倍、4倍或5倍。在一个实施方案中，所述包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清，更具体地是哺乳动物血清，包括人血清。
在又一个实施方案中，所述A-B二肽中的A或B中的一个代表非编码的氨基酸。或者，在Q包含肽的实施方案中，A、B或包含A-B所连接的Q的氨基的氨基酸是非编码的氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸“B”是N-烷基化的但不是脯氨酸。在一个实施方案中，氨基酸B的N-烷基为C1-C18烷基，在一个实施方案中为C1-C6烷基。在另一个实施方案中，二肽/药物复合物可以经进一步修饰以包含共价结合的酰基或烷基。在一个实施方案中，所述酰基或烷基与二肽A-B中A或B的侧链共价连接。
根据一个实施方案，二肽元件(A-B)包含下列结构：
Figure BPA00001390384500181
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自H和OH，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，R1和R2中的至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，二肽元件(A-B)包含下列结构：：
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和R2中的至少一个不是氢。
在一个实施方案中，二肽A-B包含式I结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；且
R6为H或C1-C8烷基。
在其它实施方案中，二肽前药元件包含式I结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。在一个实施方案中，当R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环时，那么R1和R2中的至少一个不是氢。在一个实施方案中，当R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环时，那么R1和R2二者都不是氢。
根据一个实施方案，二肽元件(A-B)通过原药上存在的伯胺或者经化学修饰引入到药物中的伯胺与药剂连接，其中对二肽元件的取代基进行选择以提供二肽/药物复合物(A-B-Q)，其中在标准PBS中，在生理条件下，A-B-Q的t1/2约为1小时。根据一个实施方案，提供在标准PBS中在生理条件下具有t1/2约为1小时的二肽/药物复合物，其中A-B包含式I结构，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺。
在其它实施方案中，具有t1/2例如约为1小时的前药包含具有式I结构的二肽前药元件：
Figure BPA00001390384500211
其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在一个替代的实施方案中，对二肽元件的取代基进行选择以提供A-B-Q复合物，其中在标准PBS中，在生理条件下，A-B-Q的t1/2为约6～约24小时。根据一个实施方案，提供二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q，并且在标准PBS中，在生理条件下，t1/2为约6～约24小时，其中A-B还包含式I结构，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且
R5为胺；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的一个为氢。
在有些实施方案中，对二肽元件的取代基进行选择以提供A-B-Q复合物，其中A-B-Q的t1/2为例如介于约12～约72小时之间，或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间。根据有些实施方案，提供二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q且在标准PBS中，在生理条件下，t1/2介于约12～约72小时之间，或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间，其中A-B包含式I结构：
Figure BPA00001390384500221
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的至少一个为氢。
根据有些实施方案，提供二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q且在标准PBS中，在生理条件下，t1/2介于约12～约72小时之间，或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间，其中A-B包含下列结构：
Figure BPA00001390384500231
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
根据有些实施方案，提供二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q且在标准PBS中，在生理条件下，t1/2介于约12～约72小时之间，或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间，其中A-B包含下列结构：
Figure BPA00001390384500232
其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
根据有些实施方案，提供二肽/药剂复合物，其具有结构A-B-Q且在标准PBS中，在生理条件下，t1/2介于约12～约72小时之间，或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间，其中A-B包含下列结构：
Figure BPA00001390384500241
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在一个替代的实施方案中，对二肽元件的取代基进行选择以提供二肽/药剂复合物(A-B-Q)，其中在标准PBS中，在生理条件下，A-B-Q的t1/2为约72～约168小时。根据一个这样的实施方案，A-B包含式I结构，其中
R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺或N-取代的胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基或芳基，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和C5-C10芳基，且在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和C5-C6芳基。
在有些实施方案中，A-B包含下列结构：
其中
R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是，如果R1为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C5-C10芳基)R7，且在一个实施方案中，R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C5-C6芳基)R7。
包含贮库型聚合物的复合物可以作为注射用组合物给予以在延长的时间周期内为受治疗者提供有益药剂(beneficial agent)的缓释和控释递送。因此，本文中公开的二肽元件可以通过酰胺键与任何药剂连接，并且根据母体药剂的已知用途，用来治疗任何疾病或病症。本发明的二肽/药剂/贮库型聚合物复合物可以提供通过二肽取代基的选择所调节的延长控释递送。在一个实施方案中，释放控制在给药后的约6～约24小时、约48～约72小时、72～约168小时或约2周～1个月的时期内。
本公开还包括用于治疗患者的已知药剂的前药衍生物的制剂。更具体地说，将本文中公开的前药配制成增加母体药剂的半衰期，同时允许前药其后通过非酶促降解机制活化。理想的前药应该在生理条件(例如pH 7.2和温度37℃)下可溶于水，并且以粉末形式长期保存时应该是稳定的。它还应该是无免疫活性的，并且相对于母体药物来说，表现出低活性。典型地，前药将表现出不超过母体药物活性的10％，在一个实施方案中，相对于母体药物，前药表现出10％以下、5％以下、约1％或1％以下的活性。此外，前药，当注射到体内时应该在规定的时期内定量地转化成活性药物。正如本文所公开的，申请人提供了用于生产已知药剂的前药的一般技术，所述已知药剂包括生物活性肽和非肽药物，例如甲状腺激素、雌激素、睾酮和糖皮质激素，以及上述药物的类似物、衍生物和缀合物。
更具体地说，在一个实施方案中，提供已知药物的化学可逆的前药衍生物，其中药物经修饰具有通过酰胺键与药物的活性位点共价结合的二肽元件。二肽元件与药物的活性位点的共价连接抑制了药物的活性，直到二肽元件被裂解。在一个实施方案中，提供一种前药，其在生理条件下的非酶活化半衰期(t1/2)介于1-720小时之间。本文中公开的生理条件意欲包括约35～40℃的温度和约7.0～约7.4的pH，更典型地包括7.2～7.4的pH和36～38℃的温度。
前药的裂解速率及因此活化最好取决于二肽元件的结构和立体化学，并且最好还取决于二肽亲核体的浓度。本文中公开的前药将最终化学转化成可被药物或药剂的天然受体/底物所识别的结构，其中这种化学转化的速度将决定起效时间和体内生物作用的持续时间。本申请中公开的分子设计依赖于分子内化学反应，该分子内化学反应不依赖于其它化学添加剂或酶。转化的速度受到二肽取代基的化学性质及其在生理条件下的裂解的控制。由于生理pH和温度在高度限定的范围内被严格调节，因此从前药到药物的转化速度在患者内和患者间都将表现出高度的再现性。
正如本文所公开的，提供其半衰期为至少1小时、更典型地超过20小时的前药。在一个实施方案中，前药的半衰期约为1、6、8、12、20、24、48或72小时。在一个实施方案中，前药的半衰期为100小时或更长时间，包括半衰期为多达168、336、504、672或720小时，其中在生理条件下，前药通过由内在的化学不稳定性所驱动的非酶促反应转化成活性形式。在一个实施方案中，前药的非酶活化t1/2时间介于1-100小时之间、更典型地介于12小时和72小时之间、例如介于12小时和48小时之间和介于48小时和72小时之间，且在一个实施方案中，根据将前药放入磷酸盐缓冲溶液(例如PBS)中于37℃和pH7.2孵育来测定，t1/2介于24-48小时之间。在另一个实施方案中，前药的非酶活化t1/2时间介于1小时和6小时之间，例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时或约6小时。在另一个实施方案中，前药的非酶活化t1/2时间介于6小时和24小时之间。运用公式t1/2＝.693/k，可以计算出各种前药的半衰期，其中“k”为前药降解的一级速率常数。在一个实施方案中，前药的活化在酰胺键连接的二肽裂解并生成二酮哌嗪或二酮吗啉和活性药剂之后发生。已经鉴定出促进在生理条件下分子内分解释放生物活性肽的由天然、非编码和/或合成氨基酸组成的特定二肽。
根据一个实施方案，提供已知药物的前药衍生物，其中所述前药具有下列结构：
A-B-Q；
其中Q为药剂；
A为氨基酸或羟基酸；
B为N-烷基化氨基酸；且A-B为通过在B和Q的胺即在Q的活性位点之间形成酰胺键而与Q连接的二肽。此外，对二肽A-B的氨基酸进行选择，使得在标准PBS溶液中增溶之后，在生理条件下，A-B和Q间的化学裂解在720小时以内完成90％以上。在一个实施方案中，A或B中的一个代表非编码的氨基酸，或者当二肽A-B通过氨基酸与Q连接时，二肽A-B通过非编码的氨基酸与Q连接。在一个替代的实施方案中，二肽A-B通过不构成肽键的酰胺键与Q连接。在一个实施方案中，前药包含与生物活性肽的活性位点连接的二肽A-B，其中A、B或包含A-B所连接的Q的氨基的氨基酸是非编码的氨基酸。
在一个实施方案中，前药包含结构A-B-Q，其中Q为包含胺的已知药物或经修饰包含胺的已知药物的衍生物。在一个实施方案中，Q选自由核激素、基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素、属于4-螺旋束蛋白类的蛋白质和凝血因子组成的化合物组。在一个实施方案中，Q为核激素或基于非胰高血糖素和非胰岛素肽的激素。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)、胰岛淀粉样多肽、生长激素、瘦素、红细胞生成素、集落刺激因子(例如GCSF)、干扰素(例如α和β同等型)、组织纤溶酶原激活物(TPA)和凝血因子(例如因子VII、因子VIII和因子IX)。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、糖皮质激素、雌激素、雄激素、维生素D、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰岛淀粉样多肽。在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺激素、降钙素、甲状旁腺激素(PTH)和胰岛淀粉样多肽。在一个实施方案中，Q为甲状腺激素。
二肽元件(A-B)设计成基于不依赖于其它化学添加剂或酶的分子内化学反应进行裂解。更具体地说，在一个实施方案中，对二肽结构进行选择以抵抗被哺乳动物血清中存在的肽酶(包括例如二肽基肽酶IV(DPP-IV))所裂解。因此，在一个实施方案中，相对于在蛋白酶不存在时进行反应，当采用生理条件并在血清蛋白酶存在下进行反应时，二肽元件和生物活性肽间的裂解速率不会明显增加(例如大于2倍)。因此，A-B和生物活性肽在PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和生物活性蛋白在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍、3倍、4倍或5倍。在一个实施方案中，所述包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清，更具体地说是哺乳动物血清，包括人血清。
根据一个实施方案，二肽元件的A或B，或者在生物活性肽的情况下，A-B所连接的生物活性肽的氨基酸，都是非编码的氨基酸。在一个实施方案中，氨基酸“B”是N-烷基化的但不是脯氨酸。在一个实施方案中，氨基酸B的N-烷基化基团是C1-C18烷基，且在一个实施方案中是C1-C6烷基。根据一个实施方案，A-B和Q在标准PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍。在一个实施方案中，所述包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清。
根据一个实施方案，Q的脂肪族氨基(即伯胺)，包括例如生物活性肽的氨基酸侧链的N-端胺或氨基，通过酰胺键共价连接二肽元件而修饰。在一个实施方案中，二肽元件或直接或通过连接部分与Q中存在的氨基连接。在一个实施方案中，所述连接部分包含带有酰基或烷基的伯胺。
或者，二肽元件可以与肽的芳环上存在的氨基取代基连接，包括例如选自以下的生物活性肽的芳族氨基酸：氨基-Phe、氨基-萘基丙氨酸、氨基色氨酸、氨基-苯基-甘氨酸、氨基-高苯丙氨酸和氨基酪氨酸。在一个实施方案中，二肽元件与赖氨酸氨基酸的侧链氨基或4-氨基苯丙氨酸(替代生物活性肽的天然苯丙氨酸或酪氨酸残基)的芳族氨基连接。在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的内部氨基酸上存在的胺连接。在一个实施方案中，二肽元件与伯胺连接。
根据一个实施方案，二肽元件可以经进一步修饰以包含亲水部分。在一个实施方案中，所述亲水部分是聚乙二醇链。根据一个实施方案，40k或更高的聚乙二醇链与二肽元件的A或B氨基酸的侧链共价结合。在另一个实施方案中，二肽元件用脂肪酸或胆汁酸或其盐酰基化或烷基化，例如用C4～C30脂肪酸、C8～C24脂肪酸、胆酸、C4～C30烷基、C8～C24烷基或包含胆汁酸的类固醇部分的烷基酰基化或烷基化。或者，二肽元件可以与贮库型聚合物例如葡聚糖或聚乙二醇分子(例如其大小约为40,000～80,000道尔顿)连接，起到在注射部位螯合前药的作用，直到二肽裂解释放出有活性的生物活性肽。
在一个实施方案中，二肽元件具有式I的通用结构：
Figure BPA00001390384500301
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自H和OH。
在有些实施方案中，二肽元件具有式I的通用结构：
Figure BPA00001390384500302
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在一个实施方案中，R8为H，R5为NHR6。
在一个实施方案中，二肽元件具有式I的结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；且
R6为H或C1-C8烷基。
在其它实施方案中，二肽前药元件具有式I的结构，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
根据本公开内容制成的前药的半衰期由二肽元件的取代基和其所连接的药物上的位点来决定。举例来说，前药可包含通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件。在这个实施方案中，具有t1/2为1小时的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500321
其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或者R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺。
在有些实施方案中，包含通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2例如约为1小时的前药具有下列结构：
Figure BPA00001390384500331
其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
此外，在一个实施方案中，具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2介于约6～约24小时之间的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500332
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且R5为胺；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的一个为氢。
在有些实施方案中，具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500341
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的至少一个为氢。
在有些实施方案中，具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500342
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在其它实施方案中，具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500351
其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在有些实施方案中，具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500352
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
另外，提供具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2为约72～约168小时的前药，其中所述二肽元件具有下列结构：
Figure BPA00001390384500361
其中R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺或N-取代的胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基或芳基，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。
在有些实施方案中，提供具有通过药物的脂肪族氨基连接的二肽元件并且具有t1/2为约72～约168小时的前药，其中所述二肽元件具有下列结构：
Figure BPA00001390384500362
其中R1选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1或者R2通过(CH2)p与R5相连接，其中p为2-9。
在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的内部氨基酸的侧链胺连接。在这个实施方案中，具有t1/2为约1小时的前药具有下列结构：
其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或芳基；或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且R5为胺。
在有些实施方案中，与生物活性肽的内部氨基酸的侧链胺连接并且具有t1/2例如约为1小时的二肽元件具有下列结构：
Figure BPA00001390384500372
其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
此外，在一个实施方案中，具有t1/2介于约6～约24小时之间并且具有与内部氨基酸侧链连接的二肽元件的前药包含具有下列结构的二肽元件：
Figure BPA00001390384500381
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基、或者R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立地为C1-C18烷基或芳基；且
R5为胺或N-取代的胺；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的一个为氢。
在有些实施方案中，具有t1/2例如介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间并且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有下列结构的二肽前药元件：
Figure BPA00001390384500382
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立地为氢、C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的至少一个为氢。
在有些实施方案中，具有t1/2例如介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间并且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有下列结构的二肽前药元件：
Figure BPA00001390384500391
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在有些实施方案中，具有t1/2例如介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间并且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有下列结构的二肽前药元件：
Figure BPA00001390384500392
其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在有些实施方案中，具有t1/2例如介于约12～约72小时之间或者在有些实施方案中介于约12～约48小时之间并且具有与生物活性肽的内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药包含具有下列结构的二肽前药元件：
Figure BPA00001390384500401
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
另外，提供具有t1/2为约72～约168小时并且具有与内部氨基酸侧链连接的二肽元件的前药，其中所述二肽元件具有下列结构：
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺或N-取代的胺或羟基；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或芳基，或者R1或者R2通过(CH2)p与R5相连接，其中p为2-9。
在有些实施方案中，提供具有t1/2例如为约72～约168小时并且具有与内部氨基酸侧链连接的二肽前药元件的前药，其中所述二肽前药元件具有下列结构：
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1或者R2通过(CH2)p与R5相连接，其中p为2-9。
在一个实施方案中，二肽元件与生物活性肽的内部氨基酸的侧链胺连接，其中所述内部氨基酸包含式IV结构：
Figure BPA00001390384500412
其中
n为选自1-4的整数。在一个实施方案中，n为3或4，且在一个实施方案中，所述内部氨基酸为赖氨酸。
在又一个实施方案中，二肽元件通过生物活性肽中存在的芳基的胺取代基与生物活性肽连接。在一个实施方案中，所述氨基取代基是伯胺。在二肽元件通过药剂中存在的芳基的胺取代基与药剂连接的那些实施方案中，具有t1/2为约1小时的前药具有下列二肽结构：
Figure BPA00001390384500421
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且
R5为胺或羟基。
在二肽元件通过药剂中存在的芳基的胺取代基与药剂连接的有些实施方案中，具有t1/2为约1小时的前药具有下列二肽结构：
Figure BPA00001390384500422
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2或OH；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
此外，提供具有通过药剂中存在的芳基的胺取代基与药剂连接的二肽元件并且具有t1/2为约6～约24小时的前药，其中所述二肽包含下列结构：
Figure BPA00001390384500431
其中
R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且R5为胺或N-取代的胺。
在有些实施方案中，提供具有通过芳族氨基酸连接的二肽前药元件并且具有t1/2例如为约6～约24小时的前药，其中所述二肽包含下列结构：
Figure BPA00001390384500432
其中
R1选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
另外，提供具有通过药剂中存在的芳基的胺取代基与药剂连接的二肽元件并且具有t1/2为约72～约168小时的前药，其中所述二肽包含下列结构：
Figure BPA00001390384500441
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18；
R4和R8各自为氢；且
R5选自胺、N-取代的胺和羟基。
在有些实施方案中，提供具有通过芳族氨基酸连接的二肽前药元件并且具有t1/2例如为约72～约168小时的前药，其中所述二肽包含下列结构：
Figure BPA00001390384500442
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、(C1-C4烷基)COOH和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4为氢或与R3形成4-6元杂环；
R8为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在一个实施方案中，二肽元件通过生物活性肽中存在的芳族氨基酸的芳基上存在的胺与生物活性肽连接。在一个实施方案中，所述芳族氨基酸是药剂的内部氨基酸，然而所述芳族氨基酸也可以是N-端氨基酸。在一个实施方案中，所述芳族氨基酸选自氨基-Phe、氨基-萘基丙氨酸、氨基色氨酸、氨基-苯基-甘氨酸、氨基-高苯丙氨酸和氨基酪氨酸。在一个实施方案中，与二肽元件形成酰胺键的伯胺是在芳基的对位上。在一个实施方案中，所述芳族胺包含式III结构：
Figure BPA00001390384500451
其中m为整数1-3。
根据一个实施方案，二肽元件包含下列结构：
Figure BPA00001390384500452
其中R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C5-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；且
R7选自H和OH。在一个实施方案中，R1为H或C1-C8烷基，R2选自H、C1-C6烷基、CH2OH、(C1-C4烷基)NH2、(C3-C6环烷基)和CH2(C6芳基)R7，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5元杂环，R3为C1-C6烷基，且R4选自H、C1-C4烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH和(C0-C4烷基)(C6芳基)R7，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。在又一个实施方案中，R3为CH3，R5为NHR6，在又一个替代的实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环，且R5为NHR6。
根据其它实施方案，二肽前药元件包含下列结构：
Figure BPA00001390384500461
其中R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C5-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。在有些实施方案中，R1为H或C1-C8烷基、R2选自H、C1-C6烷基、CH2OH、(C1-C4烷基)NH2、(C3-C6环烷基)和CH2(C6芳基)R7，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5元杂环，R3为C1-C6烷基，且R4选自H、C1-C4烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH和(C0-C4烷基)(C6芳基)R7，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环。在又一些实施方案中，R3为CH3，R5为NHR6，在又一些替代的实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成5元杂环，且R5为NHR6。
提供下列化合物作为可与本文中公开的前药元件组合形成已知药物和生物活性肽的前药衍生物或螯合复合物(sequestered complex)的化合物实例。
I.糖皮质激素
糖皮质激素，是一类皮质类固醇，属于内源性激素，对免疫系统和多个器官系统都具有十分重大的影响。它们通过抑制炎性细胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-6和TNF)、抑制花生四烯酸代谢物(包括前列腺素和白三烯)、耗竭T-淋巴细胞和降低内皮细胞上粘附分子的表达而抑制多种免疫和炎症功能(P.J.Barnes，Clin.Sci，1998，94，第557-572页；P.J.Barnes等，Trends Pharmacol.Sci，1993，14，第436-441页)。除了这些作用以外，糖皮质激素还刺激肝脏的葡萄糖产生和蛋白质的分解代谢，在电解质和水平衡中起作用，降低钙的吸收，并抑制成骨细胞的功能。
糖皮质激素的这些作用都是在细胞水平由糖皮质激素受体介导的(R.H.Oakley和J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding和R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第55-80页)。糖皮质激素受体是一类结构上相关的胞内受体的成员，当与配体偶联时，可以起转录因子的作用，从而影响基因表达(R.M.Evans，Science，1988，240，第889-895页)。类固醇受体家族的其它成员包括盐皮质激素、黄体酮、雌激素和雄激素受体。
内源性糖皮质激素的抗炎和免疫抑制活性刺激了合成糖皮质激素衍生物包括地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone)的产生(L.Parente，Glucocorticoids，N.J.Goulding和R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第35-54页)。这些药物都广泛用于治疗炎症性、免疫性和变态性疾病，包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎、青少年关节炎和强直性脊柱炎)、皮肤病(包括银屑病和天疱疮)、变态性疾病(包括过敏性鼻炎、特应性皮炎和接触性皮炎)、肺部疾病(包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))和其它免疫性和炎症性疾病(包括克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性慢性活动性肝炎、骨关节炎、腱炎和滑囊炎)(J.Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding和R.J.Flowers(编著)，Boston：Birkhauser，2001，第161-174页)。这些药物还用于辅助防止器官移植的排斥。
针对糖皮质激素受体的新配体在科技文献和专利文献中已有记载。例如，PCT国际公布号WO 99/33786公开了在治疗炎症性疾病中具有潜在用途的三苯基丙酰胺化合物。PCT国际公布号WO 00/66522记载了作为糖皮质激素受体的选择性调节剂潜在地用于治疗代谢和炎症性疾病的非类固醇化合物。PCT国际公布号WO 99/41256记载了潜在地用于治疗免疫性、自身免疫性和炎症性疾病的糖皮质激素受体的四环类调节剂。美国专利第5,688,810号记载了作为糖皮质激素和其它类固醇受体调节剂的各种非类固醇化合物。PCT国际公布号WO99/63976记载了潜在地用于治疗糖尿病的非类固醇的肝脏选择性糖皮质激素拮抗剂。PCT国际公布号WO 00/32584公开了具有抗炎活性的非类固醇化合物，其中的抗炎作用和代谢作用不相关联。PCT国际公布号WO 98/54159记载了具有混合孕激素和雄激素活性的非类固醇环上取代的酰苯胺化合物(acylanilides)。美国专利第4,880,839号记载了具有促孕活性的酰苯胺化合物，EP 253503公开了具有抗雄激素特性的酰苯胺化合物。PCT国际公布号WO 97/27852记载了作为法尼基-蛋白转移酶抑制剂的酰胺化合物。
根据一个实施方案，提供一种包含结构A-B-Q的糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂的衍生物。在这个实施方案中，Q为糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂，A为氨基酸或羟基酸，B为N-烷基化氨基酸。A和B一起代表通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽元件。在一个实施方案中，A或B中的至少一个是非编码的氨基酸。根据一个实施方案，Q选自地塞米松、泼尼松和泼尼松龙。此外，在一个实施方案中，选择其中A-B和Q间的化学裂解在约1～约720小时内在PBS中在生理条件下至少完成90％左右的二肽元件。在又一个实施方案中，对二肽的氨基酸进行选择，使得A-B和Q在PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液(包括例如人血清)中的裂解半衰期的2～5倍。
II.甲状腺激素
甲状腺素(T4)是一种参与控制细胞代谢的甲状腺激素。化学上讲，甲状腺素是氨基酸酪氨酸的一种碘化衍生物。维持甲状腺素的正常水平对于儿童的正常生长和发育以及对于成人的正常身体功能都十分重要。甲状腺素的不存在会导致发育延缓或停止。甲状腺功能减退是一种甲状腺不能产生足够甲状腺素的疾病，会导致所有细胞的一般代谢都减少，据测定，最明显的特征是核酸和蛋白质合成的减少，因此所有的主要代谢过程都减慢。相反地，甲状腺功能亢进是一种由甲状腺素过量产生引起的代谢不平衡。
在代谢期间，T4通过从一个激素环中去掉碘原子而转化成T3或转化成rT3。T3是有生物活性的甲状腺激素，而rT3没有生物活性。T3和T4二者都用于治疗甲状腺激素缺乏症(甲状腺功能减退)。它们都能被肠很好地吸收，所以可以口服用药。
根据一个实施方案，提供一种包含结构A-B-Q的甲状腺激素衍生物。在这个实施方案中，Q为甲状腺激素，A为氨基酸或羟基酸，B为N-烷基化氨基酸。A和B一起代表通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽元件。在一个实施方案中，A、B或A-B所连接的Q的氨基酸中的至少一个是非编码的氨基酸。根据一个实施方案，Q选自甲状腺素T4(3，5，3′，5′-四碘甲状腺原氨酸)、3，5，3′-三碘L-甲状腺原氨酸(thyronine)和3，3′，5′-三碘L-甲状腺原氨酸。在一个实施方案中，二肽元件通过3，5，3′，5′-四碘甲状腺原氨酸或3，5，3′-三碘L-甲状腺原氨酸的伯胺经酰胺键连接。此外，在一个实施方案中，选择其中A-B和Q间的化学裂解在约1～约720小时内在PBS中在生理条件下至少完成90％左右的二肽元件。在又一个实施方案中，对二肽的氨基酸进行选择，使得A-B和Q在PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液(包括例如人血清)中的裂解半衰期的2～5倍。
III.抗癌药物
许多抗肿瘤药物的生物利用度都很有限，这是由于化学稳定性低、口服吸收有限或体内快速分解(即通过首过代谢)所致。为了克服这些问题，已设计出各种可活化成抗肿瘤药物的前药。在这种情况，优选的是如果前药例如在血液或肝脏中相对慢地活化，则可防止由于抗肿瘤药的高峰值浓度所引起的急性毒性效应。设计成增加抗肿瘤药物的生物利用度的理想前药是慢慢释放的。在一个实施方案中，通过使前药与肿瘤特异性配体或抗体复合，使前药靶向肿瘤细胞。在一个实施方案中，抗癌药物选自紫杉烷类，例如紫杉醇或泰索帝；喜树碱类，例如喜树碱、CPT 11、伊立替康、托泊替康或其盐酸盐；鬼臼毒素类，例如替尼泊苷；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；酒石酸长春瑞滨；盐酸丙卡巴肼；克拉曲滨、leustatin；羟基脲；盐酸吉西他滨；醋酸亮丙立德；硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；florouricil；蒽环类，例如柔红霉素或多柔比星(阿霉素)；甲氨蝶呤类；对氨基苯胺氮芥；阿糖胞苷(ara-C或胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside))；依托泊苷；硫酸博来霉素；放线菌素D；盐酸伊达比星；丝裂霉素；普卡霉素；盐酸米托蒽醌；喷司他丁；链佐星；L-苯丙氨酸氮芥；卡铂衍生物；顺铂注射剂(platinol)；白消安；氟康唑；氨磷汀；亚叶酸钙和酸醋奥曲肽。
根据一个实施方案，提供包含结构A-B-Q的已知抗癌药衍生物。在这个实施方案中，Q为抗癌药，A为氨基酸或羟基酸，B为N-烷基化氨基酸。A和B一起代表通过在A-B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽元件。在一个实施方案中，A、B或A-B所连接的Q的氨基酸中的至少一个是非编码的氨基酸。
IV.抗生素
本发明还提供给予包含已知抗生素的衍生物的组合物和制剂的新方法。该方法提供活性化合物的组合物，如果活性化合物以目前可用的形式存在的话，可导致对经治疗的哺乳动物有毒性。因此，本发明的制剂和方法使得能够给予以前出于安全性考虑一直无法在特殊种群中广泛使用的化合物。该方法也使得能够在受治疗患者体内延长化合物的释放时间并提供活性化合物的控制剂量。
根据一个实施方案，提供已知抗生素的前药衍生物。根据一个实施方案，所述抗生素选自土霉素、多西环素、氟西汀、罗红霉素、特比萘芬或美托洛尔。
土霉素是一种广泛用于治疗哺乳动物的各种感染并十分有效的抗生素。具体地说，用土霉素来治疗和预防驯养动物的呼吸性感染。存在与通过常规方式重复给药相关的高成本。根据一个实施方案，将二肽元件A-B与抗生素(包括例如土霉素)共价连接，其中所述复合物任选还包括贮库型聚合物。
V.适于连接到二肽元件上的另外的生物活性化合物
另外的化合物可以与本文中公开的二肽元件连接以形成化合物的前药衍生物或贮库型衍生物(depot derivative)。这些另外的化合物包括生长因子，天然的和重组的，以及与细胞表面上的受体结合的生长因子(EGF、VEGF、FGF、ILGF-I、ILGF-II、TGF)的肽部分。天然或重组二者的干扰素(包括IFN-α、β和γ)和干扰素激动剂的前药衍生物；及细胞因子(或天然的或重组的，包括例如(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-15、TNF等))的前药衍生物，也都包括在本发明的范围之内。根据一个实施方案，与细胞表面受体结合的任何肽(天然的、重组的或合成的)都可以经修饰以通过连接本文中公开的二肽元件来形成该肽的前药或贮库型衍生物。
根据一个实施方案，二肽元件可以与先前在国际申请号PCT/US2008/053857(于2008年2月13日递交)中公开的任何生物活性化合物通过酰胺键连接，该申请的公开内容在此通过引用明确地结合到本申请中。本文中公开的二肽元件可以与PCT/US2008/053857中公开的生物活性肽或通过N-端胺连接或与位置20上赖氨酸的侧链氨基或用4-氨基苯丙氨酸替代任何公开的生物活性肽的位置22上的氨基酸的芳族氨基连接。在一个实施方案中，本文中公开的二肽元件与PCT/US2008/053857中公开的生物活性肽的N-末端胺通过酰胺键连接。
根据一个实施方案，提供包含药剂和二肽元件A-B的复合物。在一个实施方案中，二肽A-B包含下列结构：
Figure BPA00001390384500521
其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；且
R6为H或C1-C8烷基。
在有些实施方案中，二肽A-B包含下列结构：
Figure BPA00001390384500531
其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在一个实施方案中，二肽A-B与如本文定义的化合物“Q”的脂肪族氨基酸通过酰胺键连接。
根据一个实施方案，提供式I的二肽，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺。
在有些实施方案中，二肽A-B包含下列结构：
其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在一个替代的实施方案中，A-B包含式I结构，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且
R5为胺；前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的一个为氢。
在有些实施方案中，二肽A-B包含下列结构：
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的至少一个为氢。
在另一个实施方案中，提供式I的二肽元件，其中
R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺或N-取代的胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基或芳基，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。
在有些实施方案中，提供以下的二肽元件：
Figure BPA00001390384500552
其中R1选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是，如果R1为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，则R1通过(CH2)p与R5相连接，其中p为2-9。
在有些实施方案中，提供以下的二肽元件：
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在有些实施方案中，提供以下的二肽元件：
Figure BPA00001390384500562
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4为氢；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在有些实施方案中，提供以下的二肽元件：
Figure BPA00001390384500571
其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
在另一个实施方案中，二肽元件(A-B)与A-B-Q复合物的Q的芳基上的胺取代基通过酰胺键连接。在其中二肽元件包含与芳基上的胺取代基通过酰胺键连接的式I结构的一个实施方案中，
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且
R5为胺或羟基。
在其它实施方案中，二肽元件包含与芳基上的胺取代基通过酰胺键连接的式I结构，
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2或OH；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在另一个实施方案中，A-B包含与A-B-Q复合物的Q的芳基上的胺取代基通过酰胺键连接的式I结构，其中
R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且
R5为胺或N-取代的胺。
在其它实施方案中，二肽元件包含与A-B-Q复合物的Q的芳基上的胺取代基通过酰胺键连接的式I结构，其中
R1选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
在另一个实施方案中，二肽元件(A-B)包含与A-B-Q复合物的Q的芳基上的胺取代基通过酰胺键连接的式I结构，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8各自为氢；且
R5选自胺、N-取代的胺和羟基。
在其它实施方案中，二肽元件与芳基上的胺取代基通过酰胺键连接并包含下列结构：
Figure BPA00001390384500591
其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、(C1-C4烷基)COOH和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
根据一个实施方案，Q为药剂，在一个实施方案中，Q为选自以下的化合物：甲状腺素T4(3，5，3′，5′-四碘甲状腺原氨酸)、3，5，3′-三碘L-甲状腺原氨酸和3，3′，5′-三碘L-甲状腺原氨酸。在一个实施方案中，二肽/药物复合物包含式II结构：
Figure BPA00001390384500592
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R7选自H和OH；
R15和R16独立选自氢和碘。
在其它实施方案中，二肽/药物复合物包含式II结构：
Figure BPA00001390384500601
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；且
R15和R16独立选自氢和碘。
根据一个实施方案，提供式II化合物，其中
R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、CH2(C5-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH、(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；且
R7选自H和OH；且
R8为H，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，R1和R2中的至少一个不为H，且在一个实施方案中，R1和R2二者都不是H。
根据其它实施方案，提供式II化合物，其中
R1为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH、(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；且
R8为H，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，R1和R2中的至少一个不为H，且在一个实施方案中，R1和R2二者都不是H。
本文中公开的任何复合物都可经进一步修饰以提高肽在水溶液中在生理pH下的溶解度，同时通过防止肽被肾脏清除而增加肽的有效持续时间。增加药剂的分子量在40kDa以上就超过了肾脏阈值并显著地延长了血浆中的持续时间。因此，在一个实施方案中，肽前药经进一步修饰以包含共价连接的亲水部分。在一个实施方案中，所述亲水部分是血浆蛋白、聚乙二醇链或免疫球蛋白的Fc部分。因此，在一个实施方案中，本公开的复合物经进一步修饰以包含一个或多个与二肽元件A-B的侧链或任选与其它氨基酸侧链(当药剂是生物活性肽时)共价连接的亲水基团。
根据有些实施方案，二肽/药物复合物经修饰以包含酰基或烷基。酰基化或烷基化可以增加药物在循环中的半衰期。酰基化或烷基化可有利地延迟起效和/或延长在药物靶受体上的作用时间和/或改善对蛋白酶(例如DPP-IV)的抗性。酰基化也可提高二肽/药物复合物在中性pH下的溶解度。在一个实施方案中，二肽元件A-B的氨基酸是酰基化的。
酰基可以直接与药剂共价连接，或通过间隔基间接与药剂共价连接，其中所述间隔基位于药剂和酰基之间。在其中所述药剂包含氨基酸的有些实施方案中，通过药剂的氨基酸的侧链胺、羟基或巯基使药剂酰基化。肽通过胺、羟基和硫醇酰基化的合适方法是本领域已知的。参见例如Miller，Biochem Biophys Res Commun 218：377-382(1996)；Shimohigashi和Stammer，Int J Pept Protein Res 19：54-62(1982)；和Previero等，Biochim Biophys Acta 263：7-13(1972)(对于通过羟基的酰基化方法)；及San和Silvius，J Pept Res 66：169-180(2005)(对于通过硫醇的酰基化方法)；Bioconjugate Chem.″Chemical Modifications ofProteins：History and Applications″第1、2-12页(1990)；Hashimoto等，Pharmacuetical Res.″Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin andtheir Biological Activity″第6卷，第2期，第171-176页(1989)。
酰基化药剂的酰基可以是任何大小，例如任何长度的碳链，并且可以是直链或支链。在本发明一些具体的实施方案中，酰基是C4～C28脂肪酸。例如，酰基可以是C4脂肪酸、C6脂肪酸、C8脂肪酸、C10脂肪酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸或C28脂肪酸中的任一种。在有些实施方案中，酰基是C8～C20脂肪酸，例如C14脂肪酸或C16脂肪酸。在有些实施方案中，酰基是脂肪酸或胆汁酸或其盐，例如C4～C30脂肪酸、C8～C24脂肪酸、胆酸、C4～C30烷基、C8～C24烷基或包含胆汁酸的类固醇部分的烷基。
在一个实施方案中，对二肽元件A-B位置上的氨基酸(亲水部分在此位置上进行连接)进行选择使得易于连接亲水部分。例如，二肽元件可包含赖氨酸或半胱氨酸残基以便允许聚乙二醇链的共价连接。
在一个实施方案中，二肽/药物复合物具有单个半胱氨酸残基，存在于二肽元件A-B中，其中半胱氨酸残基的侧链用硫醇反应性试剂(包括例如马来酰亚胺基、乙烯基砜、2-吡啶基硫基、卤代烷基和卤代酰基)进行进一步修饰。这些硫醇反应性试剂可含有羧基、酮基、羟基和醚基团以及其它亲水部分例如聚乙二醇单元。在一个替代的实施方案中，所述复合物具有单个赖氨酸残基，存在于二肽元件A-B中，并且取代赖氨酸残基的侧链使用胺反应性试剂(例如羧酸的活性酯(琥珀酰亚胺基、酸酐等)或亲水部分(例如聚乙二醇)的醛进行进一步修饰。
在其中二肽/药物复合物包含聚乙二醇链的那些实施方案中，所述聚乙二醇链可以呈直链形式，或者它可以是支链的。根据一个实施方案，聚乙二醇链的平均分子量选自约20,000～约60,000道尔顿的范围。前药上可以连接有多条聚乙二醇链以提供具有最适溶解度和血液清除特性的前药。在一个实施方案中，二肽/药物复合物与单条平均分子量选自约20,000～约60,000道尔顿的范围的聚乙二醇链连接。在另一个实施方案中，二肽/药物复合物与两条聚乙二醇链连接，其中这两条链的合并平均分子量选自约40,000～约80,000道尔顿的范围。在一个实施方案中，一条平均分子量为20,000或60,000道尔顿的聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接。在另一个实施方案中，单条聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接并且具有选自约40,000～约50,000道尔顿的范围的平均分子量。在一个实施方案中，两条聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接，其中第一条和第二条聚乙二醇链各自具有20,000道尔顿的平均分子量。在另一个实施方案中，两条聚乙二醇链与二肽/药物复合物连接，其中第一条和第二条聚乙二醇链各自具有40,000道尔顿的平均分子量。
根据一个实施方案，提供一种医用前药类似物，其中血浆蛋白已经与二肽元件的氨基酸侧链、或者当药剂是生物活性肽时任选与其它氨基酸侧链共价连接，以改善前药的溶解度、稳定性和/或药代动力学。举例来说，一种或多种血清白蛋白可以通过高亲和力缔合(例如通过C16-C18酰基化氨基酸侧链)与二肽/药剂复合物共价结合或非共价结合。
根据一个实施方案，提供一种二肽/药剂复合物，其中表示免疫球蛋白分子的Fc部分的线性氨基酸序列已经与二肽元件的氨基酸侧链、或者当药剂是生物活性肽时任选与其它氨基酸侧链共价连接，以改善前药的溶解度、稳定性和/或药代动力学。Fc部分典型地为从IgG中分离出的Fc部分，但来自任何免疫球蛋白的Fc肽片段都应该具有等同功能。
本公开还包括其它缀合物，其中本发明的前药任选通过共价键合和任选通过接头与缀合物部分连接。通过共价化学键、诸如静电、氢键、离子键、范德华力(van der Waals)或疏水或或亲水相互作用等物理力，可以完成连接。可以使用各种非共价偶联系统，包括生物素-抗生物素蛋白、配体/受体、酶/底物、核酸/核酸结合蛋白、脂质/脂质结合蛋白、细胞粘附分子配偶体(partner)；或彼此具有亲和性的任何结合配偶体或其片段。
示例性缀合物包括但不限于异源肽或多肽(包括例如血浆蛋白)、靶向剂、免疫球蛋白或其部分(例如可变区、CDR或Fc区)、诊断标记(例如放射性同位素、荧光团或酶标记)、聚合物(包括水溶性聚合物)、或其它治疗或诊断剂。在一个实施方案中，提供包含本发明前药和血浆蛋白的缀合物，其中血浆蛋白选自白蛋白、转铁蛋白和血纤蛋白原。在一个实施方案中，缀合物的血浆蛋白部分是白蛋白或转铁蛋白。在包含接头的实施方案中，接头可包含1～约60个原子、或1-30个原子或更长、2-5个原子、2-10个原子、5-10个原子或10-20个原子长的原子链。在有些实施方案中，链原子全都是碳原子。在有些实施方案中，接头主链中的链原子选自C、O、N和S。链原子和接头可以根据其预期的溶解度(亲水性)进行选择，以便提供溶解度更高的缀合物。在有些实施方案中，接头提供被靶组织或器官或细胞中存在的酶或其它催化剂或水解条件进行裂解的官能团。在有些实施方案中，接头的长度是足以降低位阻潜力的长度。如果接头是共价键或肽键且缀合物是多肽，则整个缀合物可以是一种融合蛋白。这样的肽基接头可以是任何长度。示例性接头的长度为约1～50个氨基酸、5～50、3～5、5～10、5～15或10～30个氨基酸。这样的融合蛋白也可以通过本领域普通技术人员已知的重组基因工程方法产生。
一般认为，所公开的药剂和生物活性肽前药衍生物适合于先前已描述其相应母体药剂或生物活性肽的任何用途。可以使用标准的药学上可接受的载体来配制包含本文中公开的前药的药物组合物并利用本领域技术人员已知的给药途径将其给予患者。因此，本公开还包括药物组合物，所述药物组合物包含本文中公开的一种或多种前药、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物包含在磷酸盐缓冲系统中的pH约4.0～约7.0的1mg/ml浓度的前药。所述药物组合物可包含作为唯一药用活性成分的前药，或者前药可以与一种或多种另外的活性剂(包括例如活性药剂)合用。
根据一个实施方案，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本文中公开的任何新的、优选无菌的和优选纯度水平至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的二肽/药剂复合物及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。这样的组合物可含有如本文所公开的二肽/药剂复合物，其中所获得的活性剂以浓度至少0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml或更高存在。在一个实施方案中，所述药物组合物包含灭菌且任选贮存在各种容器中的含水溶液。根据一个实施方案，可以使用本文中公开的化合物来制备预先配制好的即用注射液。在其它实施方案中，所述药物组合物包含冻干粉末。所述药物组合物可经进一步包装成试剂盒的一部分，该试剂盒包括用于将组合物给予患者的一次性装置。容器或试剂盒可以标记，再放在环境温度或冰箱温度下保存。
本文中描述的所有治疗方法、药物组合物、试剂盒和其它类似实施方案都考虑了所述二肽/药剂复合物包括其所有的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，提供试剂盒，其内装有用于将二肽/药剂复合物的组合物给予患者的装置。试剂盒还可包括多种容器，例如管形瓶、管、瓶等。优选地，试剂盒还将包括使用说明书。根据一个实施方案，试剂盒的装置是气溶胶分配装置，其中组合物是预包装在气溶胶装置内。在另一个实施方案中，试剂盒包括注射器和针头，且在一个实施方案中，前药组合物是预包装在注射器内。
实施例1
模型二肽裂解速率的测定(在PBS中)
使用特定的六肽(HSRGTF-NH2；SEQ ID NO：2)作为模型肽以测定通过酰胺键与该六肽连接的各种二肽的半衰期。该六肽在肽合成仪上装配，并且将Boc保护的肌氨酸和赖氨酸依次加到结合模型肽的树脂上，得到肽A(Lys-Sar-HSRGTF-NH2；SEQ ID NO：3)。肽A被HF裂解后通过制备型HPLC纯化。
使用HPLC的制备型纯化
使用HPLC分析(在二氧化硅基1×25cm Vydac C18(粒径5μ，孔径
Figure BPA00001390384500681
)柱上)进行了纯化。所使用的仪器是：Waters Associates 600型泵，注射器717型和UV检测器486型。对于所有的样品都使用了230nm波长。溶剂A在蒸馏水中含有10％CH3CN/0.1％TFA，溶剂B含有0.1％TFA的CH3CN溶液。使用线性梯度(0～100％B，2小时内)。流速为10ml/min，流分大小为4ml。从～150mg粗制肽获得了30mg纯的肽。
将肽A按浓度为1mg/ml溶于PBS缓冲液中。溶液于37度保温。在5h、8h、24h、31h和47h时收集样品进行分析。通过用等体积的0.1％TFA来降低pH而猝灭二肽裂解。裂解速率用LC-MS进行定性监测并用HPLC进行定量研究。前药和母体模型肽的保留时间和相对峰面积用Peak Simple Chromatography软件进行定量。
用质谱法分析
使用具有标准ESI离子源的Sciex API-III电喷雾四极质谱仪获得了质谱。所用的电离条件如下：ESI(正离子模式)；离子喷雾电压，3.9kV；锐孔电位(orifice potential)，60V。所用的雾化和幕涂气体是流速为0.9L/min的氮气。在600-1800Thompsons、0.5Th/步和2毫秒停留时间记录质谱。将样品(约1mg/mL)溶于50％乙腈水溶液(含1％乙酸)并通过外部注射器泵以速度5μL/min引入。
使用装有0.6μL C4树脂的ZipTip固相萃取管尖，按照制造商(Millipore Corporation，Billerica，MA)提供的说明书，将在PBS中增溶溶解的肽脱盐，然后进行分析。
用HPLC分析
使用装配有UV检测器的Beckman System Gold Chromatography系统，在214nm和150mm×4.6mm C8Vydac柱上进行HPLC分析。流速为1ml/min。溶剂A在蒸馏水中含有0.1％TFA，溶剂B在90％CH3CN中含有0.1％TFA，使用线性梯度(0％～30％B，10分钟内)。采集数据并用Peak Simple Chromatography软件进行分析。
用裂解的初始速率来测定二肽与相应前药解离的速率常数。前药和模型母体肽的浓度根据其相应峰面积来确定，“a”和“b”表示各种不同的采集时间(表1)。把前药浓度的对数对各种时间间隔作图，求出前药的一级解离速率常数。该曲线图的斜率提供速率常数“k”。运用公式t1/2＝.693/k计算出各种前药裂解的半衰期。Lys-Sar延伸到该模型肽HSRGTF-NH2(SEQ ID NO：2)的半衰期经测定为14.0h。
表1.肽A(lys-sar-HSRGTF-NH2)在PBS中裂解的HPLC和LC-MS数据
Figure BPA00001390384500691
实施例2
用全D-同等型模型肽(all D-isoform model peptide)测定的血浆中二肽裂解半衰期的速率
用另外的模型六肽(dHdTdRGdTdF-NH2 SEQ ID NO：4)作为模型来测定二肽在血浆中裂解的速率。使用每种氨基酸的d-异构体以防止模型肽的酶裂解，只是前药延伸除外。该模型d-异构体六肽按类似于l-异构体的方式进行合成。按照先前已报道的方法，把肌氨酸和赖氨酸依次加到肽A的N-端以制备肽B(Lys-Sar-dHdTdRGdTdF-NH2 SEQID NO：5)。
用裂解的初始速率来测定二肽与相应前药解离的速率常数。前药和模型母体肽的浓度根据其相应峰面积“a”和“b”来确定(表2)。把前药浓度的对数对各种时间间隔作图，求出前药的一级解离速率常数。该曲线图的斜率提供速率常数“k”。Lys-Sar延伸到该模型肽dHdTdRGdTdF-NH2(SEQ ID NO：4)的半衰期经测定为18.6h。
表2.B肽(lys-sar-dHdTdRGdTdF-NH2)在血浆中裂解的HPLC和LC-MS数据
Figure BPA00001390384500701
实施例3
采用实施例1所述的方法，测定了与模型六肽(HSRGTF-NH2；SEQ ID NO：2)连接的另外的二肽的裂解速率。在这些实验得出的结果见表3和表4。
表3：在模型肽中与N-端对氨基-Phe的侧链连接的二肽A-B的裂解(在PBS中)
Figure BPA00001390384500702
Figure BPA00001390384500711
表4：与来自模型六肽(XSRGTF-NH2)的第1(X)位组氨酸(或组氨酸衍生物)连接的二肽A-B在PBS中的裂解
NH2-A-B-XSRGTF-NH2
Figure BPA00001390384500712
Figure BPA00001390384500721
Figure IPA00001390384000031
Figure IPA00001390384000041
Figure IPA00001390384000051
Figure IPA00001390384000061
Figure IPA00001390384000071
Figure IPA00001390384000091
Figure IPA00001390384000101
Figure IPA00001390384000111
Figure IPA00001390384000121
Figure IPA00001390384000141
Figure IPA00001390384000151
Figure IPA00001390384000161
Figure IPA00001390384000171
Figure IPA00001390384000181
Figure IPA00001390384000191
Figure IPA00001390384000211
Figure IPA00001390384000221
Figure IPA00001390384000231
Figure IPA00001390384000241
Figure IPA00001390384000261
Figure IPA00001390384000271
Figure IPA00001390384000301
Figure IPA00001390384000311
Figure IPA00001390384000321
Figure IPA00001390384000331
Figure IPA00001390384000341
Figure IPA00001390384000351
Figure IPA00001390384000361
Figure IPA00001390384000371
Figure IPA00001390384000381
Figure IPA00001390384000391
Figure IPA00001390384000401
Figure IPA00001390384000411
Figure IPA00001390384000431
Figure IPA00001390384000441
Figure IPA00001390384000451

Claims (62)

1.一种与药剂共价结合的非酶促自裂解部分，所述自裂解部分包含下列通用结构：
A-B-；
其中
A为氨基酸或羟基酸；
B为N-烷基化氨基酸；其中所述自裂解部分通过在B和所述药剂的胺之间形成酰胺键而与所述药剂连接，其中在标准PBS溶液中，在生理条件下，A-B与所述药剂间的化学裂解半衰期(t1/2)为至少约1小时～约1周。
2.权利要求1的复合物，其中A或B中的一个代表非编码的氨基酸。
3.权利要求1的复合物，其中
所述药剂是生物活性肽；且
A、B或包含A-B所连接的所述药剂的氨基的氨基酸是非编码的氨基酸。
4.权利要求1、2或3中任一项的复合物，其中贮库型聚合物连在A或B的侧链上。
5.权利要求4的复合物，其中所述贮库型聚合物选自聚乙二醇、葡聚糖、聚乳酸、聚羟基乙酸及乳酸和羟基乙酸的共聚物。
6.权利要求5的复合物，其中所述贮库型聚合物的分子量选自约20,000道尔顿～约120,000道尔顿的范围。
7.权利要求5的复合物，其中所述贮库型聚合物是具有分子量选自40,000～80,000道尔顿的范围的聚乙二醇。
8.权利要求4-7中任一项的复合物，其中所述贮库型聚合物是间接地通过接头与A或B的侧链共价连接。
9.权利要求1、2、3或4中任一项的复合物，所述复合物还包含与所述复合物的氨基酸侧链共价连接的酰基或烷基。
10.权利要求8的复合物，其中所述贮库型聚合物通过共价结合的C16或C18酰基或烷基的键连在A或B的侧链上。
11.权利要求1、2、3或4中任一项的复合物，其中A-B包含下列结构：
Figure FPA00001390384400021
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自H和OH，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和R2中的至少一个不是氢。
12.权利要求1、2、3或4中任一项的复合物，其中A-B包含下列结构：
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和R2中的至少一个不是氢。
13.权利要求11的复合物，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；且
R6为H或C1-C8烷基。
14.权利要求12的复合物，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
15.权利要求11的复合物，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺。
16.权利要求12的复合物，其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
17.权利要求12的复合物，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且
R5为胺；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的一个为氢。
18.权利要求12的复合物，其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基，
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的至少一个为氢。
19.权利要求18的复合物，其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；
R8为氢；且
R5为NH2，前提条件是R1和R2二者都不是氢。
20.权利要求19的复合物，其中R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为NH2，前提条件是R1和R2二者都不是氢。
21.权利要求18的复合物，其中R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；且
R8为氢，
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
22.权利要求12的复合物，其中
R1选自氢、C1-C8烷基和C5-C6芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺或N-取代的胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。
23.权利要求12的复合物，其中R1选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R2为氢；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是，如果R1为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。
24.一种包含下列结构的前药：
A-B-Q；
其中Q为药剂；
A为氨基酸或羟基酸；
B为N-烷基化氨基酸；且A-B为通过在B和Q的胺之间形成酰胺键而与Q连接的二肽，其中A-B和Q间的化学裂解半衰期(t1/2)在标准PBS溶液中在生理条件下为至少约1小时～约1周，并且其中所述前药相对于游离Q仅具有10％或更低的活性。
25.权利要求24的前药，其中A或B中的一个代表非编码的氨基酸。
26.权利要求24的前药，其中
Q为生物活性肽；且
A、B或包含A-B所连接的Q的氨基的氨基酸是非编码的氨基酸。
27.权利要求24、25或26中任一项的前药，其中A-B和Q在标准PBS中在生理条件下的裂解半衰期不超过A-B和Q在包含DPP-IV蛋白酶的溶液中的裂解半衰期的2倍。
28.权利要求27的前药，其中所述包含DPP-IV蛋白酶的溶液是血清。
29.权利要求24、25或26的前药，其中A-B包含下列结构：
Figure FPA00001390384400081
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自H和OH。
30.权利要求24、25或26的前药，其中A-B包含下列结构：
Figure FPA00001390384400082
其中R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
31.权利要求29的前药，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；
R5为NHR6；且
R6为H或C1-C8烷基。
32.权利要求30的前药，其中
R1和R8独立地为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；
R5为NHR6；
R6为H或C1-C8烷基；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
33.权利要求30的前药，其中A-B与Q的脂肪族氨基酸通过酰胺键连接。
34.权利要求30的前药，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺。
35.权利要求30的前药，其中
R1和R2独立地为C1-C8烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NH2；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
36.权利要求30的前药，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；且
R5为胺；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的一个为氢。
37.权利要求30的前药，其中
其中R1和R2独立选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；且
R7选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是R1和R2二者都不是氢，且只要R4或R8中的至少一个为氢。
38.权利要求37的前药，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4选自氢和C1-C8烷基；
R5为NH2；且
R8为氢，
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
39.权利要求38的前药，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和(C1-C4烷基)NH2；
R3为C1-C6烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为NH2；
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
40.权利要求37的前药，其中
R1和R2独立选自氢和C1-C8烷基、(C1-C4烷基)NH2，或者R1和R2通过(CH2)p相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C8烷基；
R4为(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2；
R7选自氢、C1-C8烷基和(C0-C4烷基)OH；且
R8为氢，
前提条件是R1和R2二者都不是氢。
41.权利要求30的前药，其中
R1选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5为胺或N-取代的胺或羟基；
前提条件是，如果R1为烷基，那么R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环。
42.权利要求30的前药，其中R1选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R2为氢；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；
前提条件是，如果R1和R2两者独立地为烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1或者R2通过(CH2)p与R5相连接，其中p为2-9。
43.权利要求30的前药，其中A-B与Q的芳基上的胺取代基通过酰胺键连接。
44.权利要求43的前药，其中
R1和R2独立地为C1-C18烷基或芳基；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且
R5为胺或羟基。
45.权利要求43的前药，其中
其中R1和R2独立地为C1-C18烷基或(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-12元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NH2或OH；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
46.权利要求43的前药，其中
R1选自氢、C1-C18烷基和芳基，或者R1和R2通过-(CH2)p-相连接，其中p为2-9；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和芳基；且
R5为胺或N-取代的胺。
47.权利要求43的前药，其中
R1选自氢、C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4和R8独立选自氢、C1-C18烷基和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7；
R5为NHR6；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
48.权利要求43的前药，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基和芳基；
R3为C1-C18烷基；
R4和R8各自为氢；且
R5选自胺、N-取代的胺和羟基。
49.权利要求43的前药，其中
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、(C1-C4烷基)COOH和(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7，或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成4-11元杂环；
R3为C1-C18烷基，或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-6元杂环；
R4为氢或与R3形成4-6元杂环；
R8为氢；
R5为NHR6或OH；
R6为H或C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；且
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基。
50.权利要求24-49中任一项的前药，其中Q为选自以下的化合物：甲状腺素T4(3，5，3′，5′-四碘甲状腺原氨酸)、3，5，3′-三碘L-甲状腺原氨酸和3，3′，5′-三碘L-甲状腺原氨酸。
51.权利要求24-50中任一项的前药，所述前药还包含与前药共价连接的亲水部分。
52.权利要求51的前药，其中所述亲水部分是聚乙二醇。
53.权利要求52的前药，其中所述聚乙二醇与A-B共价连接。
54.权利要求24-52中任一项的前药，所述前药还包含与所述前药的氨基酸侧链共价连接的酰基或烷基。
55.权利要求54的前药，其中所述酰基或烷基与A-B共价连接。
56.一种包含下列结构的前药：
其中
R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基或芳基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R7选自H和OH；
R15和R16独立选自氢和碘。
57.一种包含下列结构的前药：
Figure FPA00001390384400161
其中R1、R2、R4和R8独立选自H、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7、(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)和C1-C12烷基(W1)C1-C12烷基，其中W1为选自N、S和O的杂原子，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；或者R4和R8与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C18烷基、(C1-C18烷基)OH、(C1-C18烷基)NH2、(C1-C18烷基)SH、(C0-C4烷基)(C3-C6)环烷基、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和(C1-C4烷基)(C3-C9杂芳基)，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H、C1-C8烷基，或者R6和R1与它们所连接的原子一起形成4、5或6元杂环；
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；且
R15和R16独立选自氢和碘。
58.权利要求56的前药，其中
R1选自H和C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C5-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C6环烷基；
R3选自C1-C8烷基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH和(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；且
R7选自H和OH，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和R2都不为氢。
59.权利要求57的前药，其中R1为H或C1-C8烷基；
R2和R4独立选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)SH、(C2-C3烷基)SCH3、(C1-C4烷基)CONH2、(C1-C4烷基)COOH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)NHC(NH2 +)NH2、(C0-C4烷基)(C3-C6环烷基)、(C0-C4烷基)(C2-C5杂环基)、(C0-C4烷基)(C6-C10芳基)R7和CH2(C3-C9杂芳基)，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成C3-C12环烷基；
R3为C1-C18烷基；(C1-C4烷基)OH、(C1-C4烷基)NH2、(C1-C4烷基)SH、(C3-C6)环烷基，或者R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R5为NHR6或OH；
R6为H，或者R6和R2与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环；
R7选自氢、C1-C18烷基、C2-C18烯基、(C0-C4烷基)CONH2、(C0-C4烷基)COOH、(C0-C4烷基)NH2、(C0-C4烷基)OH和卤基；且
R8为H，前提条件是当R4和R3与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环时，那么R1和R2都不为氢。
60.权利要求56或57的前药，其中R15为氢，R16为碘。
61.前述权利要求中任一项的前药，其中A为具有D-立体化学构型的氨基酸。
62.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求57的前药和药学上可接受的载体。
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