CN102199160A - 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的方法，该方法包括首先使用甲基异丁基酮溶剂，并滴加甲基异丁基酮溶剂稀释过的硫酸或未经稀释的浓硫酸，搅拌，过滤，得到湿品后加入醇类或酮类溶剂打浆，即可得到高纯度的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。使用本发明方法制备的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I具有无需加入晶种、高纯度、高稳定性，易储藏等优点。

Description

一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的新方法
技术领域
本发明涉及一种稳定的制备抗血栓药I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的方法，更具体地说是涉及一种通过氯吡格雷游离碱制备I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为：(S)-alpha-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，其结构式如下：
氯吡格雷最早是由法国赛诺菲圣德拉堡制药(SANOFI)公司于1986年研制开发成功，1998年3月由美国Bristol-Myers Squibb公司在美国首次上市。氯吡格雷是一种具有独特作用机制(ADP受体拮抗)的血小板聚集抑制剂，它特异而强有力地抑制ADP诱导的血小板聚集。其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。目前氯吡格雷已成为全球销售额排名前三的药品，年销售额超过100亿美元。
专利EP0281459在1987年首次公开了化合物氯吡格雷，通过对外消旋氯吡格雷手性拆分得到单一的右旋氯吡格雷，然后再成盐，制得氯吡格雷硫酸氢盐。此右旋异构体具有相当的抗血小板凝聚活性，而左旋异构体活性较低，耐受性差。这篇专利没有涉及氯吡格雷硫酸氢盐晶型的问题。
硫酸氢氯吡格雷有多种晶型存在，最先描述硫酸氢氯吡格雷晶型的专利是FR 2779726，它说明了氯吡格雷硫酸氢盐存在I型和II型，并指出专利EP281459中所述的方法制得的是氯吡格雷硫酸氢盐晶型I，晶体呈不规则片状，其熔点为184℃，在甲醇中测得旋光度为+55.1°。
近年来特瓦制药有限公司的专利WO2003/051362又报道了其它的晶型，分别定义为FormIII、IV、V、VI和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐。目前商业化使用的硫酸氢氯吡格雷主要是I型和II型两种晶型。
其后国际专利WO200402443、WO2005100364、WO2005003139及中国专利CN1840533、CN1850827分别公开了晶型I的制备方法，其熔点均在180～186℃，而专利WO2005012300、US6767913、US6800759、US7074928、WO2004048385、WO2005063708也公开了晶型I的制备方法。
但现有技术公开专利工艺制得的熔点范围在180～186℃的氯吡格雷硫酸氢盐熔点晶型I，均存在晶型I纯度不高，残留溶剂较难以除去，工艺条件较为苛刻，存在需要加入高质量的晶种、再回流条件下成盐、产品烘干需要时间长温度高等不足，并且我们根据我们的模拟实验，现有工艺在不加晶种或晶种质量较差时，容易得到混晶，而且重复重复性较差，不适合工业化。
现有工艺得到的晶型I往往有如下缺陷：
1.由于有一定包藏效应，所以往往产品中会残留一定量的游离硫酸，而残留的游离酸会导致产品在干燥、储藏、运输过程中杂质A升高，造成产品纯度下降。
Figure BSA00000460595000021
2.由于晶型I是一个瞬间析出、然后固化的过程，所以得到的产品中往往会包藏大量的残留溶剂，会导致产品长时间干燥仍然残留较高的溶剂。
3.都需要加入高纯度的I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷晶种，操作繁琐，并且晶型纯度不能保证。
而本发明采用了独特的精制技术能保证晶型I不发生转化的前提下，可通过溶剂低温打浆有效地去除游离酸和残留溶剂，从而得到高纯度、稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型I。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺可重复性强，工艺条件要求简单，成本低廉，更适于工业化生产的制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的方法，使用本发明方法制备的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I具有无需加入晶种、高纯度、高稳定性，易储藏等优点。
通过多次实验，我们发现了(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的形成机理。首先，结晶溶剂的选择至关重要。氯吡格雷硫酸氢盐在甲基异丁基酮中几乎完全不溶，所以当极微量的硫酸滴入溶液中就会瞬间溶质析出，由于时间短分子构象未达到最稳定状态，所以也就对应亚稳晶型I。本发明利用了氯吡格雷硫酸氢盐晶型I这种低溶解度的特质，即可稳定得到晶型I粗品。
其次，打浆工序的操作也会影响到晶型的纯度。打浆工序可以利用溶剂溶解度去掉游离的硫酸，包藏的溶剂，使产品具有更好的稳定性。但是，由于氯吡格雷硫酸氢盐晶型I是一种亚稳晶型。在溶剂中非常容易转晶，形成更加稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型II，从而造成产品晶型不纯。本发明中，打浆工序采用独特的低温、快速的方法即可除去粗品中的包藏的溶剂和游离酸，同时也能保持晶型的稳定。
本发明采用如下方法可以稳定制得(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I：使用酮类溶剂，优选甲基异丁基酮，加入硫酸搅拌过滤得到湿品后加入醇类或酮类溶剂打浆，使用的溶剂的体积用量(L)与投入硫酸氢氯吡格雷湿品重量(Kg)的比为1-10L/Kg。优选低级烷基醇，更优选异丙醇作为打浆溶剂，如此能得到高纯度的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。
本发明采用的技术方案：一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的方法，包括以下步骤。
a、将氯吡格雷碱溶解在甲基异丁基酮类溶剂中，冷却至-15～30℃，滴加酮类溶剂稀释过的硫酸或未经稀释的浓硫酸，硫酸的使用量(摩尔)为氯吡格雷碱使用量(摩尔)的0.8～1.1倍，控制滴加时溶液温度在-15～30℃，滴毕缓慢升温至15～50℃保温搅拌1～5小时，过滤，并用少量甲基异丁基酮溶剂洗涤滤饼，烘干得粗品；
b、将上述粗品直接投入至醇类或酮类溶剂中，-10℃～30℃搅拌0.5～2小时，过滤，并用少量醇类溶剂洗涤滤饼。湿品在40～55℃真空干燥，得到产物I型硫酸氢氯吡格雷。其中所述的酮类溶剂为：丙酮、丁酮、戊酮、2-戊酮，甲基异丁基酮，优选为丙酮。所述醇类溶剂为：乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇，优选为异丙醇。
附图说明
图1为根据本发明得到的I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的X-射线衍射图。
图2为根据本发明得到的I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的DSC差示热分析图谱。
图3为根据本发明得到的I型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的IR图谱。
按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱：
检测仪器：旋转阳极靶12KW X射线多晶衍射线D/max-2500pc。
检测依据：JY/T009-1996。
检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度＜60％。
光源：Cu Kα线，
狭缝：DS：1°，SS：1°，Rs：0.15mm，Rsm：0.8mm。
扫描范围2θ(°)：3.0°～50.0°。
扫描方式：步进。
扫描步长：0.02°。
累积时间：0.5s/step。
管压：40kv。
管流：250mA。
后置式石墨单色器，数据处理Jade 7.0软件包。
按以下条件记录IR图谱：
检测仪器：Nicolet 380
检测方法：溴化钾压片法
按以下条件记录DSC图谱：
检测仪器：METTLER DSC 822
检测方法：使用铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到300℃。
具体实施方式：
实施例1：
在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83kg，甲基异丁基酮45.0kg，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加配置好的稀释过的硫酸甲基异丁基酮溶液，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤。真空干燥8小时，得白色晶体4.5kg。
收率：90％
实施例2：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Form I 4.0kg，投入丙酮20L，冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.6kg。
收率：90％HPLC：99.8％光学纯度：99.85％
实施例3：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Form I 4.0kg，投入丁酮12L，冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.68kg。
收率：92％ HPLC：99.7％ 光学纯度：99.85％
实施例4：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Form I 4.0kg，投入异丙醇32L，冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.68kg。
收率：92％ HPLC：99.7％ 光学纯度：99.85％
实施例5：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Form I 4.0kg，投入丁醇20L，冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.64kg。
收率：91％ HPLC：99.8％ 光学纯度：99.85％
实施例6：
在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83kg，甲基异丁基酮45.0kg，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加浓硫酸，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤。真空干燥8小时，得白色晶体4.6kg。
收率：92％。

Claims (10)

1.一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征包括以下步骤：
a.将氯吡格雷碱溶解在甲基异丁基酮溶剂中，冷却至-15～30℃，滴加甲基异丁基酮溶剂稀释过的硫酸或未经稀释的浓硫酸，控制滴加时溶液温度在-15～30℃，滴毕升温至15～50℃保温搅拌，过滤；烘干得I型硫酸氢氯吡格雷粗品；b.将上述粗品直接投入至醇类或酮类溶剂中于-10℃～10℃搅拌后，过滤，真空干燥，得到产物I型硫酸氢氯吡格雷；其中所述的酮类溶剂为：丙酮、丁酮、戊酮、2-戊酮，甲基异丁基酮，所述醇类溶剂为：乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇。
2.根据权利要求1所述，其特征在于：步骤a所述硫酸为浓硫酸或经任意比例的甲基异丁基酮稀释过的硫酸溶液。
3.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤a中氯吡格雷游离碱与硫酸的摩尔比为：1∶0.8～1∶1.1
4.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤a中硫酸滴加完毕后升温至15～50℃保温反应1～5小时。
5.根据权利要求4所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤a中滴加硫酸的温度为-15～0℃。
6.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤a中过滤后，可用少量甲基异丁基酮溶剂洗涤滤饼。
7.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤b中搅拌时间为0.5～2小时。
8.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤b中醇类溶剂为异丙醇。
9.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤b中酮类溶剂为丙酮。
10.根据权利要求1所述一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于：步骤b使用的溶剂的体积用量(L)与投入硫酸氢氯吡格雷粗品重量(Kg)的比为1-10L/Kg。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102875568A (zh) * 2012-09-06 2013-01-16 苏州晶云药物科技有限公司 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法
CN103360406A (zh) * 2012-03-26 2013-10-23 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的方法
CN104045653A (zh) * 2014-07-15 2014-09-17 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
CN104945413A (zh) * 2015-07-21 2015-09-30 浙江华海药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
CN1903859A (zh) * 2006-07-28 2007-01-31 上海应用技术学院 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法
WO2007125544A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281459A1 (fr) * 1987-02-17 1988-09-07 Sanofi Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
WO2007125544A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
CN1903859A (zh) * 2006-07-28 2007-01-31 上海应用技术学院 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360406A (zh) * 2012-03-26 2013-10-23 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的方法
CN102875568A (zh) * 2012-09-06 2013-01-16 苏州晶云药物科技有限公司 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法
CN104045653A (zh) * 2014-07-15 2014-09-17 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
CN104945413A (zh) * 2015-07-21 2015-09-30 浙江华海药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法

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