CN110862372A - 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 - Google Patents
氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110862372A CN110862372A CN201911217435.0A CN201911217435A CN110862372A CN 110862372 A CN110862372 A CN 110862372A CN 201911217435 A CN201911217435 A CN 201911217435A CN 110862372 A CN110862372 A CN 110862372A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- stirring
- chlorphenyl
- methyl ester
- thiophene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 24
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N succinonitrile Chemical compound N#CCCC#N IAHFWCOBPZCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 252
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 143
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 58
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 54
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 46
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 40
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 23
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 21
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 21
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTWOZNRDJNWTPS-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(2-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1Cl UTWOZNRDJNWTPS-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- SUUNIMMHDPICBD-QRPNPIFTSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(2-chlorophenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1Cl SUUNIMMHDPICBD-QRPNPIFTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 19
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 3
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical group OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXANKCFSGFEBQW-UQKRIMTDSA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.N([C@H](C(=O)OC)C=1C(=CC=CC=1)Cl)CCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XQGPKZUNMMFTAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].OP([O-])([O-])=O XQGPKZUNMMFTAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- AJZBDZTYAJVGNV-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1Cl AJZBDZTYAJVGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 (S) -methyl 2- (2-thienylethylamino) (2-chlorophenyl) Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GYDHEVRYABOFTE-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-2-methyl-3-propylquinolin-4-yl)sulfanylacetic acid Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(SCC(O)=O)C(CCC)=C(C)N=C21 GYDHEVRYABOFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- YTGGNKGDLUUEIA-UHFFFAOYSA-N butanedinitrile Chemical compound N#CCCC#N.N#CCCC#N YTGGNKGDLUUEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- ZJTIWHPJLWKXCT-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;thiophene Chemical compound CCC(O)=O.C=1C=CSC=1 ZJTIWHPJLWKXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAVSMINTEBGDTI-UHFFFAOYSA-N pyridine;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.C1=CC=NC=C1 KAVSMINTEBGDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及氯吡格雷关键中间体(S)‑2‑(2‑噻吩乙胺基)‑(2‑氯苯基)‑乙酸甲酯及其盐的合成，首次公开了以丁二腈为亲核取代反应关键溶剂的合成该中间体的新工艺，克服了现有工艺的诸多缺点，具有反应时间短、产率高、产品质量好、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成。
技术背景
目前，心脑血管疾病已成为世界上威胁人类健康与生命的头号杀手。据世界卫生组织报告，全球心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的35％。我国心脑血管疾病的发病率和死亡率均居各种疾病的首位，其中因动脉粥样硬化血栓性疾病，如脑中风、高血压和冠心病等而导致的心脑血管疾病的死亡率占总死亡率的约30％。
氯吡格雷(Clopidogrel)是一种新型噻吩吡啶类ADP受体拮抗剂，是新一代血小板聚集抑制剂，已收录于2015版中国药典(硫酸氢氯吡格雷)。氯吡格雷的抗血小板聚集作用特异而强效，主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病，如动脉粥样硬化病、急性冠状动脉综合症、冠状动脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。
目前，氯吡格雷合成方法主要有先合成后拆分法、先缩合再环合法和先拆分后合成法三种。其中以先缩合再环合法(见式Ⅰ)较普遍(参考文献[1])，即先合成出关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(化合物4)及其盐(化合物5)，然后用甲醛和酸催化缩合环合生成氯吡格雷(化合物6)。关键中间体化合物4及其盐的一般合成方法如下：先将原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐(或酒石酸盐)(化合物1)碱化得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯(化合物2)，然后与原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯(化合物3)发生亲核取代反应，即得化合物4，再与盐酸成盐得化合物5(见式Ⅰ)。
式Ⅰ：(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及氯吡格雷合成反应方程式。
式Ⅰ法合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐(化合物5)文献报道情况我们归纳于表1。由表1可知，目前该关键中间体合成工艺中：原料摩尔比相差不大，一般原料化合物3稍微过量。采用溶剂多样，有乙腈、四氢呋喃、DMF、苯、乙醇、二甲苯、甲醇水溶液、乙酸乙酯、乙酸叔丁基酯等，其中乙腈最常用。使用的缚酸剂有磷酸氢二钾、氟化钾、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠等，其中磷酸氢二钾最常用。反应温度一般为70～99℃。反应时间一般较长，反应时间≥12小时的占78％，反应时间≥36小时的占52％，最长反应时间高达70小时。产率在14～94％之间。产物纯度除大部分未报道外，其余≥98％。产物比旋光度除部分未报道外，其余在35～112度之间，因光学纯(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐的比旋光度为110度左右，故表1中反应产物多数都存在消旋问题。
由上可知，目前关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐酸盐合成工艺存在以下问题：
1、现有合成工艺中，亲核取代反应时间过长，有的甚至将近3天；
2、产率较低，在14～94％之间；
3、产物纯度大部分未报道，未知；
4、产物存在消旋问题，影响光学纯度，并最终影响氯吡格雷光学纯度；
5、综合考虑以上存在问题，较好的合成工艺较少。
现有技术研究发现：
1、目前亲核取代反应采用的溶剂沸点一般低于100℃，加上反应时间过长，导致反应溶剂在长时间加热过程中大量挥发损失，反应中需补充溶剂，既增加了工艺复杂性和成本，又污染环境。
2、无溶剂亲核取代反应，实际上是以熔点较低的原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯为溶剂，随着反应进程，该原料不断被消耗，产物不断增加，导致整个反应体系粘度不断增大，变得越来越粘稠，反应中途搅拌困难、不匀，物料甚至固化粘结在反应器皿上，不利于传质反应，最终影响产物纯度、收率和比旋光度。
表1式Ⅰ法合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐亲核取代步骤文献报道情况归纳(注：—表示文献中缺数据)。
引用的参考文献：
[1]吴桂贞,陈任宏,叶连宝,等.氯吡格雷关键中间体S-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成研究[J].中国医药导报,2012,9(22):24-25。
[2]梁美好,沈正荣.(+)-氯吡格雷的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007(03):163-165。
[3]栗金梁,邓文岭.Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的合成[J].山东化工,2015,44(17):27-29。
[4]潘仙华,毛海舫,郎希红.Ⅰ型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换[J].精细化工,2006(12):1221-1226。
[5]胡佳鹏,卢鑫,刘志滨.硫酸氢氯吡格雷合成工艺研究[J].浙江化工,2012,43(02):9-11+17。
[6]周海亮.氯吡格雷合成工艺优化[J].科技展望,2015,25(22):40-41。
[7]林治秘,张兰英,吴范宏,等.氯吡格雷硫酸氢盐合成工艺改进[J].食品与药品,2010,12(07):235-237。
[8]魏会杰.硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究[D].郑州大学,2014。
[9]曾兰兰.氯吡格雷硫酸氢盐的合成工艺研究[D].沈阳药科大学,2009。
[10]龙中柱,李林旺,吴福忠,等.D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法[P].江苏：CN101857586A,2010-10-13。
[11]吴范宏,赵敏,杨雪艳,等.氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备[P].上海：CN101519401,2009-09-02。
[12]徐斌,徐汉青,孙守湘,等.氯吡格雷及其盐的制备方法[P].浙江：CN101333223,2008-12-31。
[13]Marcel D，Joel R.Process forpreparation ofN-phenylacetylderivative oftetrahy drothieno-[3,2-c]pyridine andintermediate ofsynthesis[P].EP466569,1992。
[14]Venkat Reddy A,Kameshwara Rao V,Aruna Kumari S,et al.Process forpreparation ofclopidogrelbisulphate form-1[P].US 20070191609,2007。
[15]Eswaraiah Sajja,Raghupathi ReddyAnumula,Goverdhan Gilla,etal.Process for preparing clopidogrel[P].US20070225320,2007。
发明内容
本发明的目的是克服现有工艺存在的诸多缺点，提供一种氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成新工艺，该工艺具有反应时间短、产率高、产品纯度及光学纯度高、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。
氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成工艺，由以下步骤组成：
①碱化游离：将原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐置于反应瓶中，加入3.5倍质量的纯水溶解，常温搅拌下加入10.7％的碳酸钠水溶液中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，采用二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，待用；
②亲核取代：将上述待用的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于反应瓶中，加入溶剂，升温至60～75℃溶解，加入对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯，搅拌，加入三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠与纯水配成的缚酸剂，投料完毕后，升温，搅拌，开始反应计时，采用高效液相色谱监测反应进程，直至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，结束反应，冷却至室温，加入纯水和二氯甲烷，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用；
③酸化成盐：将待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯置于反应瓶中，用适量乙酸乙酯溶剂溶解完全，常温搅拌下，滴加浓盐酸的乙酸乙酯溶液中和至pH1.5，成盐，析出固体，过滤，用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐。
作为优选，所述亲核取代反应中溶剂采用的是丁二腈。
作为优选，所述亲核取代反应中，均以原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐投料1摩尔为参考计算，其它物料投料量如下：原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯投料0.90～1.10摩尔，缚酸剂三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠投料1～3摩尔，溶解缚酸剂的纯水量为1～3摩尔，溶剂投料1～20摩尔，反应温度为85～120。
(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯亲核取代反应中，溶剂为关键因素。采用高沸点固体丁二腈(Succinonitrile)(熔点54～56℃，沸点265～267℃)作为溶剂能取得优良的效果。本发明首次公开的以丁二腈为亲核取代反应溶剂的合成新工艺克服了现有工艺的上述诸多缺点，具有反应时间短、产率高、产品纯度及光学纯度高、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。
本发明对关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐酸盐现有合成工艺进行了改进，并取得了良好效果，主要关键特征如下：
本发明的有益效果
(1)在技术方案第2步亲核取代反应中，首次采用了关键的高沸点固体丁二腈作为溶剂，大大缩短了反应时间，克服了反应过程中溶剂大量挥发损失及无溶剂反应粘度大、物料粘壁、难搅拌、搅拌不匀、传质不利等问题，大大提高了产率和产品质量。
(2)本发明所提供的技术方案具有反应时间短、产率高、产品纯度及光学纯度高、经济、环保等优点，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例作进一步描述，但本发明并不限于实施例所述范围。
实施例1：
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐116.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.8％，比旋光度为110.5度，产率92.0％(以原料化合物1计算)。
测得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐波谱数据：1H-NMR(600MHz,CD3COD)δH:7.65(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.56～7.59(m,2H),7.53(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),6.99(m,1H),6.97(m,1H),5.73(s,
1H),3.86(s,3H),3.21～3.42(m,4H)。13C-NMR(125MHz,CD3COD)δC:167.57,137.46,134.60,132.20,130.54,129.64,128.29,128.17,126.96,126.01,124.54,59.66,53.09,47.72,25.78。ESI-MS m/z：[M+H]+310，分子式C15H16ClNO2S.HCl。
实施例2
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至60℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯92.5g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐100.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.7％，比旋光度为110.4度，产率88.6％(以原料化合物3计算)。
实施例3
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至75℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯113.0g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应9小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐112.5g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为109.2度，产率89.2％(以原料化合物1计算)。
实施例4
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入96.8g碳酸钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应12小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐113.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.6％，比旋光度为110.2度，产率90.1％(以原料化合物1计算)。
实施例5
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入74.4g碳酸钠与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应10小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐112.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为110.0度，产率89.3％(以原料化合物1计算)。
实施例6
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入83.1g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应13小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐112.2g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.5％，比旋光度为109.9度，产率89.0％(以原料化合物1计算)。
实施例7
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入249.2g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应10小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐115.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.0％，比旋光度为110.1度，产率91.2％(以原料化合物1计算)。
实施例8
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与6.6ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应12小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐115.1g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.8％，比旋光度为110.6度，产率91.3％(以原料化合物1计算)。
实施例9
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与19.7ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应9.5小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐111.3g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为109.0度，产率88.3％(以原料化合物1计算)。
实施例10
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至75℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至85℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应13小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐114.8g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.5％，比旋光度为110.6度，产率91.0％(以原料化合物1计算)。
实施例11
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至105℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应10小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐114.6g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.2％，比旋光度为109.7度，产率90.9％(以原料化合物1计算)。
实施例12
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至65℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至120℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应9小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐111.1g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.3％，比旋光度为109.3度，产率88.1％(以原料化合物1计算)。
实施例13
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈29.2g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应14小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐108.2g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.0％，比旋光度为108.9度，产率85.8％(以原料化合物1计算)。
实施例14
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈437.3g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐114.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.7％，比旋光度为110.3度，产率90.4％(以原料化合物1计算)。
实施例15
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈583g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐113.3g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.5％，比旋光度为110.2度，产率89.8％(以原料化合物1计算)。
比较例
亲核取代反应不同溶剂实验效果比较：我们选择了文献报道效果比较好的乙腈、无溶剂以及水作为亲核取代反应的溶剂，与本发明采用的丁二腈溶剂，进行亲核取代反应实验效果比较。按照本发明较优的实验方案(实施例1方案)，只变换亲核取代溶剂进行实验。
1、亲核取代反应溶剂为乙腈：
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至回流(约85℃)，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应40小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐100.9g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为98.4％，比旋光度为108.3度，产率80.0％(以原料化合物1计算)。
2、亲核取代反应溶剂为水：
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入纯水350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应8小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐111.2g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为98.7％，比旋光度为60.4度，产率88.2％(以原料化合物1计算)。
3、亲核取代反应无溶剂：
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，不加溶剂，升温至70℃，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应13小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐104.7g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为98.0％，比旋光度为108.9度，产率83.0％(以原料化合物1计算)。
4、亲核取代反应溶剂为丁二腈：
碱化游离：称取原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐86g(0.3644mol)置于2000ml三口瓶中，加入300ml纯水溶解，常温搅拌下滴加24g碳酸钠与200ml纯水配成的溶液，中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，用等体积二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液，待用。
亲核取代：将上述(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入丁二腈350g，升温至70℃溶解，加入原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯102.8g，搅拌，加入160g三水合磷酸氢二钾与8ml纯水配成的混合物。投料完毕后，升温至95℃，搅拌，开始反应计时。采用高效液相色谱监测反应进程，至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，反应11小时结束。冷却至室温，加入纯水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷300ml萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用。
酸化成盐：将上述待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液置于2000ml三口瓶中，加入乙酸乙酯250ml溶解，常温搅拌下，滴加38克37％的浓盐酸与100ml乙酸乙酯配成的溶液，中和至pH约1.5，搅拌，析出固体，过滤，所得固体用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂600ml重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐116.0g。化合物结构经核磁共振波谱、质谱检测及标准品对照确定无误。高效液相色谱检测产物纯度为99.8％，比旋光度为110.5度，产率92.0％(以原料化合物1计算)。
不同溶剂实验结果见表2。结果表明，以水做溶剂时，产物存在严重消旋，从反应时间、产率、产物纯度与比旋光度综合考虑，以丁二腈为溶剂效果最好。
表2亲核取代步骤采用不同溶剂实验结果对比
Claims (3)
1.一种氯吡格雷关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯及其盐的合成工艺，其特征在于，由以下步骤组成：
①碱化游离：将原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐置于反应瓶中，加入3.5倍质量的纯水溶解，常温搅拌下加入10.7％的碳酸钠水溶液中和至碱性，游离出(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，采用二氯甲烷萃取3次，有机相用水洗3次，合并二氯甲烷有机相，将有机相减压浓缩，得(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯，待用；
②亲核取代：将上述待用的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯浓缩液置于反应瓶中，加入溶剂，升温至60～75℃溶解，加入对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯，搅拌，加入三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠与纯水配成的缚酸剂，投料完毕后，升温，搅拌，开始反应计时，采用高效液相色谱监测反应进程，直至反应体系中，反应产物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯不再增加，结束反应，冷却至室温，加入纯水和二氯甲烷，搅拌溶解，分液，收集有机相，水相再加二氯甲烷萃取一次，有机相用水洗2次，合并有机相，将有机相减压浓缩完全，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯浓缩液，待用；
③酸化成盐：将待用的(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯置于反应瓶中，用适量乙酸乙酯溶剂溶解完全，常温搅拌下，滴加浓盐酸的乙酸乙酯溶液中和至pH1.5，成盐，析出固体，过滤，用体积比1:1的甲醇和乙醇混合溶剂重结晶，得(S)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的中间体合成工艺，其特征在于，所述亲核取代反应中溶剂采用的是丁二腈。
3.如权利要求1所述的中间体合成工艺，其特征在于，亲核取代反应中，均以原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐投料1摩尔为参考计算，其它物料投料量如下：原料对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯投料0.90～1.10摩尔，缚酸剂三水磷酸氢二钾或碳酸钾或碳酸钠投料1～3摩尔，溶解缚酸剂的纯水量为1～3摩尔，溶剂投料1～20摩尔，反应温度为85～120。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911217435.0A CN110862372B (zh) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911217435.0A CN110862372B (zh) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110862372A true CN110862372A (zh) | 2020-03-06 |
| CN110862372B CN110862372B (zh) | 2024-01-12 |
Family
ID=69657418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911217435.0A Active CN110862372B (zh) | 2019-12-03 | 2019-12-03 | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110862372B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114002336A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分析检测噻吩乙胺及其有关物质的方法 |
| CN115060835A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-09-16 | 南昌市博泽康医药科技有限公司 | 一种氯吡格雷中间体及杂质的检测方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101333223A (zh) * | 2008-07-28 | 2008-12-31 | 台州市知青化工有限公司 | 氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| CN101519401A (zh) * | 2008-02-27 | 2009-09-02 | 上海华理生物医药有限公司 | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备 |
| CN102558138A (zh) * | 2010-12-08 | 2012-07-11 | 湖北成田制药股份有限公司 | 2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法 |
| CN104370935A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-02-25 | 河南普瑞医药科技有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN104557969A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-29 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 |
| CN110776519A (zh) * | 2020-01-02 | 2020-02-11 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii的制备方法 |
| CN112341475A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-09 | 烟台万润药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
-
2019
- 2019-12-03 CN CN201911217435.0A patent/CN110862372B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101519401A (zh) * | 2008-02-27 | 2009-09-02 | 上海华理生物医药有限公司 | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备 |
| CN101333223A (zh) * | 2008-07-28 | 2008-12-31 | 台州市知青化工有限公司 | 氯吡格雷及其盐的制备方法 |
| CN102558138A (zh) * | 2010-12-08 | 2012-07-11 | 湖北成田制药股份有限公司 | 2-卤代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯类及其盐的制备方法 |
| CN104370935A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-02-25 | 河南普瑞医药科技有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN104557969A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-04-29 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺 |
| CN110776519A (zh) * | 2020-01-02 | 2020-02-11 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii的制备方法 |
| CN112341475A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-09 | 烟台万润药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114002336A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分析检测噻吩乙胺及其有关物质的方法 |
| CN114002336B (zh) * | 2020-07-28 | 2023-10-13 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分析检测噻吩乙胺及其有关物质的方法 |
| CN115060835A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-09-16 | 南昌市博泽康医药科技有限公司 | 一种氯吡格雷中间体及杂质的检测方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110862372B (zh) | 2024-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1740593B1 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i | |
| US7482453B2 (en) | Process for the manufacture of (+)-(S)-clopidogrel bisulfate form-1 | |
| CN110862372A (zh) | 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成 | |
| CA3158166A1 (en) | Process for the preparation of 2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylate by resolution of racemates by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| ITMI20101239A1 (it) | Processo ed intermedi per la preparazione di un principio attivo | |
| CN109553518B (zh) | 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法 | |
| CN102395582A (zh) | 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法 | |
| CN101531654B (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| JP6904519B2 (ja) | 抗腫瘍薬物ニラパリブの中間体を合成するための製造方法および中間体 | |
| CN108373468B (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
| CN102850347A (zh) | 一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法 | |
| CA2794389A1 (en) | Process for the production of ralfinamide methanesulfonate salts or their r-enantiomers | |
| CN104478871A (zh) | 一种胆碱m受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法 | |
| CN102249937A (zh) | 1-(s)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法 | |
| KR101810515B1 (ko) | 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법 | |
| WO2014040498A1 (zh) | 维卡格雷的制备方法 | |
| CN113880837A (zh) | 一种他达拉非的制备方法 | |
| CN106883192A (zh) | 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法 | |
| CN102219792A (zh) | 一种普拉格雷的新型制备方法 | |
| CN105131050A (zh) | 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法 | |
| EP2460803B1 (en) | Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative | |
| EP2300480A2 (en) | Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN104230782A (zh) | 一种赛洛多辛的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |