CN101703486B

CN101703486B - 一种氟他胺片剂及其制备方法

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Publication number: CN101703486B
Application number: CN2009101993082A
Authority: CN
Inventors: 任昉
Original assignee: FUHUA PHARMALEUTICAL INDUSTRY Co Ltd SHANGHAI
Current assignee: FUHUA PHARMALEUTICAL INDUSTRY Co Ltd SHANGHAI
Priority date: 2009-11-24
Filing date: 2009-11-24
Publication date: 2011-11-09
Anticipated expiration: 2029-11-24
Also published as: CN101703486A

Abstract

本发明公开了一种氟他胺片剂，每片的主辅料组成处方是：250mg氟他胺、20～40mg聚丙烯酸树脂II、15～30mg聚丙烯酸树脂III、85～200mg聚乙二醇-6000、85～200mg交联聚乙烯吡咯烷酮、40～125mg微晶纤维素、3～5mg微粉硅胶、500～2500ml药用乙醇，每片的片重控制在500～850mg。本发明产品的制备是首先将氟他胺与聚丙烯酸树脂制成的颗粒与PVPP、微晶纤维素混合，然后在沸腾制粒机中，再将由PEG-6000与氟他胺组成的乙醇溶液喷入其中，一步制成颗粒，然后经整粒、加入润滑剂，总混后压制成片。本发明实现了氟他胺单层片剂在体内的释放既有速释又有缓释、速释和缓释并存的模式，同时还解决了氟他胺在胃液和肠液中的分散溶出问题。

Description

一种氟他胺片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氟他胺片剂及其制备方法，具体说，是涉及一种氟他胺在体内的释放模式既有速释又有缓释、速释和缓释并存的新型单层片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

氟他胺，本品为淡黄色针状结晶或结晶性粉末；无臭、味苦，在甲醇、乙醇或丙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶；分子式为：C₁₁H₁₁F₃N₂O₃，化学名称为：2-二甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。氟他胺系口服有效的非甾体抗雄激素药，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，用于治疗前列腺增生和晚期前列腺癌。现有的氟他胺口服制剂为普通单层片剂，需每日服用三次，每次250mg。由于氟他胺为脂溶性物质，是在肠内吸收的水不溶性药物，因此现有的氟他胺片剂在胃中无法吸收，需转运至肠内才能解析游离为单一分子，被肠壁吸收，故而存在吸收滞后等问题，药代动力学研究发现，氟他胺单次口服1小时后，血药浓度达到峰值。需要特别指出的是，由于普通氟他胺片在胃中不吸收，片剂在胃中崩解后进入肠道，可能会产生突发性大量吸收，造成血药浓度大幅波动，极易发生不良反应。虽然《化学医药工业信息》1993年第8期公开了一种氟他胺缓释片剂，具有诸如：延长了该药在血中的滞留时间、能维持较为均匀的血药浓度、减少了服用普通片后血药浓度迅速升高引起的突发性不良反应、提高了药物的生物利用度、改善了疗效等优点，但缓释片剂相比普通片剂同时存在起效缓慢、具有“时滞”现象，不能在一个比较短的时间内达到一个比较高的血药浓度，使血药浓度迅速达到治疗窗等缺憾。

现有技术克服上述缺憾的方法之一是：采用制备由速释层和缓释层组成的双层片剂技术，该技术可实现既速效又长效的目的。双层片剂的释药机理是先由速释层速释药物，再由缓释层进行药物缓释，实质上就是速释片和缓释片的机械叠加，制备时必须首先分别制备速释层和缓释层颗粒，然后采用特殊的设备“双层压片机”进行压片，存在生产工序多、操控困难、容易裂片、粘冲、产品质量不易控制以及制造成本昂贵等问题。

此外，药物的吸收是以药物的溶出为前提的，而目前市售的普通氟他胺片，若用水为介质进行溶出实验时，发现基本没有溶出；若按2005年版药典规定，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂进行检测，市售好一点的片子一般也只能达到60～70％左右，只比不低于标示量的55％的药典标准高出些许，究其原因是因为氟他胺本身在水中不溶，而普通片剂未能很好解决氟他胺在水中的溶出问题。事实上，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶剂进行氟他胺片的溶出度检测，也仅能表示氟他胺片在0.5％十二烷基硫酸钠溶液环境中的溶出情况，不能真实体现药物口服后在肠胃环境中的溶出情况，而目前市售普通氟他胺片剂在胃液和肠液中的溶出，经检测均不理想。

因此，若能研发一种可实现既速效又长效的新型氟他胺单层片剂及其制备方法，在解决氟他胺片剂释放问题的同时解决氟他胺在胃液和肠液中的分散溶出问题，克服现有氟他胺片剂的不足和上述现有技术的缺陷，提高氟他胺片剂的疗效和用药安全，不失为一种突破。但目前尚未见此类片剂及其相关制备技术的有关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种氟他胺在体内的释放模式既有速释又有缓释、速释和缓释并存，同时较好地解决氟他胺在胃液和肠液中分散溶出问题的新型单层片剂及其制备方法，以克服现有技术所存在的缺陷，填补现有技术的空白。

具体的说，本发明要解决的技术问题首先是解决氟他胺在胃中无法吸收，需转运至肠内才能被肠壁吸收，故而存在吸收滞后、造成血药浓度大幅波动，易发生不良反应的问题。解决这一问题的技术方案是采用固体分散技术，用聚乙二醇-6000将脂溶性的氟他胺在乙醇中分散开来，通过沸腾制粒将溶剂乙醇迅速除去，让聚乙二醇-6000将氟他胺以单一分子形式包裹起来，形成固体溶液。当药物进入胃内后，聚乙二醇-6000吸收胃液后溶涨，裹挟着分子态的氟他胺进入胃液，分散溶出，在胃内及肠壁上端产生吸收，在较短时间内达到治疗窗的血药浓度。

本发明要解决的第二个技术问题是解决氟他胺在肠壁吸收过程中的持续稳定释放问题，在二次服药期间保持稳定的血药浓度。解决这一问题的技术方案是：采用旋转法将肠溶性高分子材料-聚丙烯酸树脂II及III号与氟他胺制成肠溶型缓释骨架颗粒，达到氟他胺的持续稳定释放。

本发明要解决的第三个技术问题是解决上述二个问题时的颗粒制造问题。解决这一问题的技术方案是：将氟他胺与聚丙烯酸树脂制成的肠溶型缓释骨架颗粒与高效崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、干燥粘合剂兼崩解剂微晶纤维素混合后，在沸腾制粒机中，再将由聚乙二醇-6000与氟他胺组成的乙醇溶液喷入其中，一步制成颗粒。此颗粒经整粒、加入适量润滑剂，总混后可进一步制成胶囊或压制成片。

为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案如下：

本发明的新型氟他胺片剂，其特征在于，每片的主辅料组成处方如下：

氟他胺 250mg

聚丙烯酸树脂II 20～40mg

聚丙烯酸树脂III 15～30mg

聚乙二醇-6000(PEG-6000) 85～200mg

交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 85～200mg

微晶纤维素 40～125mg

微粉硅胶 3～5mg

药用乙醇 500～2500ml

控制每片的片重在500～850mg。

本发明所述的新型氟他胺片剂的制备方法，其具体操作如下：

a.称取处方量的聚丙烯酸树脂II及聚丙烯酸树脂III，加入40％处方量的药用乙醇，搅拌，加热45～75℃(较佳的为55～65℃，最佳的为60℃)，使聚丙烯酸树脂II及聚丙烯酸树脂III完全溶解，然后保温备用；

b.称取150mg以含量100％计的氟他胺原料药，加入14.5％处方量的药用乙醇，加热45～75℃(较佳的为55～65℃，最佳的为60℃)，搅拌使氟他胺完全溶解，然后加入步骤a制备的聚丙烯酸树脂溶液中，再保温搅拌15～ 30分钟，备用；

c.将步骤b得到的混合溶液在0～35℃，进行真空干燥3～6小时后，加入60％处方量的微粉硅胶，进行混合、粉碎、过80目筛，制得颗粒，备用；

d.称取100mg以含量100％计的氟他胺原料药，加入45.5％处方量的药用乙醇，加热至45～75℃(较佳的为55～65℃，最佳的为60℃)，搅拌使氟他胺完全溶解，然后加入处方量的聚乙二醇-6000，再保温搅拌使聚乙二醇-6000完全溶解，制得氟他胺/聚乙二醇的乙醇溶液，60℃保温备用；

e.将处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素和步骤c制得的颗粒加入到沸腾制粒机中；

f.开启沸腾制粒机使机内物料沸腾；加温，控制进风温度在55～65℃(最佳为60℃)，当出风温度达到40～50℃(最佳为45℃)时，用喷枪将步骤d制得的氟他胺/聚乙二醇的乙醇溶液喷入沸腾床内，控制喷雾压力在0.3～0.35Mpa(最佳为0.32Mpa)；

g.喷料结束，控制沸腾床的温度在50±5℃(最佳为50℃)，进行沸腾干燥0.5～1.5小时，测定物料的水分(较佳的用快速水分测定仪进行测定)，当水分≤3.0％后，停止干燥，冷却物料至30℃左右，出料，用18目筛网进行整粒；

h.加入40％处方量的微粉硅胶，进行总混、中间体分析和压片即可。

本发明人经仿生测试发现：本发明所述的新型氟他胺片剂，当在人工胃液溶媒的作用下，其中的交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)会迅速吸收水分而膨胀，结合微晶纤维素的协同作用使片剂迅速膨胀崩解，形成颗粒；随着聚乙二醇-6000的迅速溶解，以固体溶液(单一分子)形式包容在聚乙二醇-6000(PEG-6000)中的氟他胺，随聚乙二醇分子一起游离在水中，15分钟的溶出平均可达片剂标示量的30％以上，达到了速释和胃液中分散溶出的目的；而崩解后不溶于人工胃液的颗粒(包裹于聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III骨架中的氟他胺颗粒)，在人工肠液中，随着pH值的增加，颗粒骨架会不断溶蚀，从而使包裹于聚丙烯酸树脂II、III中的氟他胺缓慢释出，药物在骨架的溶蚀过程中近似于恒速释放，最终溶出为片剂标示量的97％以上，达到了缓释目的，实现了氟他胺在人工胃液及人工肠液环境中都有释放溶出，同时在人工胃液中达到速释，在人工肠液中达到缓释的目的。因此，本发明人认为口服本发明所述的新型氟他胺片剂，能在胃内释放吸收，并在肠道内缓慢释放吸收，达到既有速释又有缓释、速释和缓释并存的体内释放吸收模式。

因此，与现有技术相比，本发明不仅解决了现有的氟他胺片剂因在胃内无法吸收，需到肠内才能吸收而产生的吸收不良、血药浓度波动大、易发生不良反应等问题；也解决了单纯的缓释片剂所存在的起效缓慢、具有“时滞”现象、不能在一个比较短的时间内达到一个比较高的血药浓度，使血药浓度迅速达到治疗窗的缺陷问题；而且本发明的制备方法具有操作简单、质量稳定、易于规模化生产等优点，填补了现有技术的空白。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明：

实施例1

1.1处方(单位：kg，1万片)：

名称	数量	主要功能
			氟他胺	2.5	主药
聚丙烯酸树脂II	0.3	肠溶性固体分散载体
			聚丙烯酸树脂III	0.2	肠溶性固体分散载体
聚乙二醇-6000(PEG-6000)	1.5	亲水性粘合剂，速释固体分散载体
			交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)	1.25	速释崩解剂
微晶纤维素	1.0	速释干燥粘合剂兼崩解剂
			微粉硅胶	0.05	润滑剂
乙醇	11	溶剂

1.2制备方法：

a.称取0.3kg聚丙烯酸树脂II及0.2kg聚丙烯酸树脂III，加入4.4kg药用乙醇，搅拌，加热至60℃，使聚丙烯酸树脂II及聚丙烯酸树脂III完全溶解，然后保温备用；

b.称取1.5kg以含量100％计的氟他胺原料药，加入1.6kg药用乙醇，加热至60℃，搅拌使氟他胺完全溶解，然后加入步骤a制备的聚丙烯酸树脂溶液中，再保温搅拌15分钟；

c.将步骤b得到的混合溶液在25℃进行真空干燥4小时后，加入30g微粉硅胶，进行混合、粉碎、过80目筛，制得颗粒A，备用；

d.称取1.0kg以含量100％计的氟他胺原料药，加入5kg药用乙醇，加热至60℃，搅拌使氟他胺完全溶解，然后加入1.5kg聚乙二醇-6000，再保温搅拌使聚乙二醇-6000完全溶解，制得溶液B，保温备用；

e.将1.25kg交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、1.0kg微晶纤维素和步骤c制得的颗粒A加入到沸腾制粒机中；

f.开启沸腾制粒机使机内物料沸腾；加温，控制进风温度在60℃；当出风温度达到45℃时，用喷枪将步骤d制得的溶液B喷入沸腾床内，控制喷雾压力在0.32Mpa；

g.喷料结束，控制沸腾床的温度在50±5℃，进行沸腾干燥0.5～1.5小时；测定物料的水分，当水分≤3.0％后，停止干燥，冷却物料至30℃左右，出料，用18目筛网进行整粒；

h.加入20g微粉硅胶，总混10分钟，进行中间体分析；当颗粒含量检查合格后，以每片含氟他胺250mg计算片重，用12mm圆形浅冲压片即可。

实施例2-溶出实验

A.速释溶出：取实施例1制得的产品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以人工胃液(中国药典2005附录72页取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释至1000ml，即得)1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，分别经15、30、45、60分钟后，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇1ml，用0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀。另取氟他胺对照品适量，精密称定，用无水乙醇制成每1ml中含100μg的溶液，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在306nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。

计算公式：

As-为供试品溶液的吸光度

Ar-为对照品溶液的吸光度

Cr-对照品溶液的浓度(μg/ml)

溶出检测数据结果见表1所示。

表1速释溶出检测数据结果(以标示含量为100mg计)

B.缓释溶出：取实施例1制得的产品经速释溶出60分钟后的溶液，滤过，滤渣照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以人工肠液(中国药典2005版第二部附录158页取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至6.8，取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml即得)1000ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经1、3、6、8小时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇1ml，用0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀。另取氟他胺对照品适量，精密称定，用无水乙醇制成每1ml中含150μg的溶液，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加0.5％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在306nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。

计算公式：

As-为供试品溶液的吸光度

Ar-为对照品溶液的吸光度

Cr-对照品溶液的浓度(μg/ml)

溶出检测数据结果见表2所示。

表2缓释溶出检测数据结果(以标示含量为150mg计)

上述实验检测结果表明：本发明的新型氟他胺单层片剂在人工胃液中能够达到溶出及速释、在人工肠液中达到缓释及完全溶出的目的，即上述新型氟他胺单层片的释放为既有速释又有缓释、速释和缓释并存的模式。

实施例3-稳定性实验

A.空气中的稳定性实验

取实施例1制得的三批氟他胺片，置空气中放置，于一、三、五、十天后取样，按国家《氟他胺片药品质量标准》〔WS-010(X-005)-95〕分析测定，其中，溶出度按实施例2进行检测，并取速释与缓释溶出的加权平均值，实验结果见表3所示。

表3本发明产品在空气中的稳定性实验结果

B.强光照射实验

取实施例1制得的三批氟他胺片，置培养皿内，在注射剂澄明度测定仪下，以照度为3000Lx的光照射，于一、三、五、十天后，按国家《氟他胺片药品质量标准》〔WS-010(X-005)-95〕分析测定，其中，溶出度按实施例2进行检测，并取速释与缓释溶出的加权平均值，实验结果见表4所示。

表4本发明产品在强光照射下的稳定性实验结果

C.高温实验

取实施例1制得的三批氟他胺片，置密闭器皿内，放入恒温箱中，于一、三、五、十天后，按国家《氟他胺片药品质量标准》〔WS-010(X-005)-95〕分析测定，其中，溶出度按实施例2进行检测，并取速释与缓释溶出的加权平均值，实验结果见表5所示。

表5本发明产品在高温下的稳定性实验结果

D.高湿度实验

取实施例1制得的三批氟他胺片，置恒湿(相对湿度为75％及92.5％)密闭器皿内放置，于一、三、五、十天后，按国家《氟他胺片药品质量标准》〔WS-010(X-005)-95〕分析测定，其中，溶出度按实施例2进行检测，并取速释与缓释溶出的加权平均值，实验结果见表6所示。

表6本发明产品在高湿度下的稳定性实验结果

E.三个月稳定性试验验

取实施例1制得的三批氟他胺片，采用上市铝塑包装，置于相对湿度为75％密闭的干燥器内(干燥器内下部置恒湿溶液，上部放供试品)，然后将干燥器置40℃恒温箱中，入置三个月后，按国家《氟他胺片药品质量标准》〔WS-010(X-005)-95〕分析测定，其中，溶出度按实施例2进行检测，并取速释溶出与缓释溶出的加权平均值，实验结果见表7所示。

表7本发明产品放置三个月的稳定性实验结果

F.留样观测

取实施例1制得的三批氟他胺片，采用上市铝塑包装，在室温自然条件下放置18个月后，取样分析，观测结果见表8所示。

表8本发明产品的留样观测结果

批号	性状	崩解时限 (分钟)	有关物质	含量％ (HPLC法)	溶出度 (％)
						080101	淡黄色片	4	无杂质斑点	98.35	98.42
080102	淡黄色片	3	无杂质斑点	98.33	98.19
						080103	淡黄色片	3	无杂质斑点	98.92	98.52

上述实验结果表明：上述实施例1所制氟他胺片，处方及工艺合理，产品质量稳定可靠，检测指标完全符合国家药品质量标准的规定，能够满足生产和储运要求，在产品有效期内，能够保证产品质量。

实施例4-疗效实验

经一百例病例证实的前列腺癌患者，接受实施例1所制氟他胺片剂治疗，结果显示：总有效率为86.00％。其中，排尿困难改善率为79.1％，前列腺病灶缩小或结节消失有效率为32.6％，异常血清PSA的降低有效率为84.1％，骨转移有效率为69.2％。不良反应发生率较低，对身体其它内分泌影响较少，且症状较轻微，可以避免永久性睾丸功能丧失，是一种口服疗效较好的治疗前列腺癌药物，有助于提高肿瘤患者的生存质量。

实施例5-生物利用度实验

实施例1所制氟他胺片经口服后检测表明，血药浓度达峰时间(T_max)为1.22±0.53h，血药峰浓度(C_max)为0.88±0.26μg/ml，药-时曲线下面积(AUC)为7.2±2.3μg·h/ml。经自身配对t检验均无显著差异(P＞0.05)。用AUC计算相对生物利用度(F)为97.35±15.76％。血清中主要活性代谢物2-OH氟他胺的变化呈二室动力学模型，Ka为0.534±0.156。

Claims

1.一种氟他胺片剂，其特征在于，每片的主辅料组成处方如下：

每片的片重控制在500～850mg。

2.一种权利要求1所述的氟他胺片剂的制备方法，其特征在于，所述方法的具体操作如下：

a.称取处方量的聚丙烯酸树脂II及聚丙烯酸树脂III，加入40％处方量的药用乙醇，搅拌，加热至45～75℃，使聚丙烯酸树脂II及聚丙烯酸树脂III完全溶解，然后保温备用；

b.称取以含量100％计的氟他胺原料药150mg，加入14.5％处方量的药用乙醇，加热至45～75℃，搅拌使氟他胺完全溶解，然后加入步骤a制备的聚丙烯酸树脂溶液中，再保温搅拌15～30分钟，备用；

d.称取以含量100％计的氟他胺原料药100mg，加入45.5％处方量的药用乙醇，加热至45～75℃，搅拌使氟他胺完全溶解，然后加入处方量的聚乙二醇-6000，再保温搅拌使聚乙二醇-6000完全溶解，制得氟他胺/聚乙二醇的乙醇溶液，保温备用；

f.开启沸腾制粒机使机内物料沸腾；加温，控制进风温度在55～65℃，出风温度达到40～50℃，用喷枪将步骤d制得的氟他胺/聚乙二醇的乙醇溶液喷入沸腾床内，控制喷雾压力在0.3～0.35Mpa；

g.喷料结束，控制沸腾床的温度在50±5℃，进行沸腾干燥0.5～1.5小时，测定物料的水分，当水分≤3.0％后，停止干燥，冷却物料至30±5℃，出料，用18目筛网进行整粒；

3.根据权利要求2所述的氟他胺片剂的制备方法，其特征在于，步骤a、步骤b及步骤d中的加热温度均为55～65℃。

4.根据权利要求3所述的氟他胺片剂的制备方法，其特征在于，步骤a、步骤b及步骤d中的加热温度均为60℃。

5.根据权利要求2所述的氟他胺片剂的制备方法，其特征在于，步骤f中的进风温度为60℃，出风温度为45℃。

6.根据权利要求2所述的氟他胺片剂的制备方法，其特征在于，步骤f中的喷雾压力为0.32Mpa。

7.根据权利要求2所述的氟他胺片剂的制备方法，其特征在于，步骤g中的沸腾床温度控制在50℃。