CN101631542B - 神经再生剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为有效成分含有花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物而形成的神经再生剂。

Description

神经再生剂
技术领域
本发明涉及作为有效成分含有花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物而形成的神经再生剂。 
背景技术
神经疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默病、多聚谷氨酰胺疾病(亨丁顿舞蹈症、脊髓小脑变性病等)、肌肉萎缩性侧索硬化病、多发性神经病、脊髓损伤、脑血管障碍等)是由于增龄、环境、遗传等因素而使脑、末梢神经细胞(神经元)因退化、减少、细胞死亡，或因为受到伤害、脱失而引发疾病。因此，这些神经疾病的治疗中，或补充因神经元损伤而失去的神经递质、或使神经元再生是有效方法。作为神经递质的供给源，有未分化的神经干细胞、可分化成各种细胞的ES细胞等。 
但因可分化成神经的内源性神经干细胞极少，又不能充分补充因脑血管障碍等而退化的细胞，所以，必须依赖从外界获取(具体地说，为来自胎儿的神经干细胞、人体ES细胞)，在伦理性和移植抗原性上都存在问题。并且还未确立正确分化目的神经元的技术，也未达到功能性再生。而且，对于再生中枢神经系统的再生医疗也存在因使用流产胎儿脑的方法所引起的问题，所以，未作为一般性利用而被应用。 
近年来，有报道指出即使在成体脑的海马等中也能产生新的神经元(将其称为“神经新生”或“神经元新生”)。基于此观点，研究了用药剂等刺激患者脑内内在的神经干细胞以诱导再生的治疗神经疾病的方法(例如纤维芽细胞增殖因子-2(非专利文献1)、NGF(非专利文献2)等)。但是，均需将蛋白质或蛋白因子注入脑内，应用于一般性医疗较为困难，所以，提出了代替此种蛋白质的低分子化合物丹酚酸B(专利文献1)、锂或其药理学上允许的盐(专利文 献2)等。 
此外，最近有如下报道，通过口服给药使母小鼠负荷牛磺酸，并通过母乳使小鼠胎儿负荷时，通过向腹腔内注射BrdU以观察神经元的产生，结果证明了海马的神经元新生的增强(非专利文献3)。还进一步有如下报道，通过向经过3代都缺乏DHA(二十二碳六烯酸)的老龄大鼠投给DHA，也有海马的神经元新生的更新(非专利文献4)。进而还指出了抑郁症和神经新生降低有关。 
另外，对于花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物，证实了其具有改善由脑功能低下引起的症状的作用，具体地说，使老龄动物进行Morris水迷宫试验，通过投给花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物可改善伴随增龄引起的学习能力降低(专利文献3)。 
专利文献1日本特开2006-76948号公报 
专利文献2国际公开WO2004/91663号pamphlet 
专利文献3日本特开2003-48831号公报 
非专利文献1Pro.Nat.Acad.Sci.USA.5874-5879(2001) 
非专利文献2Cell.110.429(2002) 
非专利文献3第173届必须氨基酸研究协议会计划第1页2003年 
非专利文献4 Neuroscience.139.991-997(2006) 
发明内容
本发明的课题在于提供可容易利用的神经再生剂。 
本发明者为解决上述课题进行锐意研究的结果，通过口服给药含有花生四烯酸的三酸甘油酯(与含有结构脂肪酸的一部分或全部为花生四烯酸的三酸甘油酯的三酸甘油酯含义相同)使母大鼠负荷，并通过母乳使大鼠幼仔负荷时，发现增强了大鼠幼仔的海马神经元的新生。而且，发现该作用对抑郁症、阿尔茨海默型痴呆有效，且比已报道的具有神经元新生效果的DHA作用还要显著，从而完成了本发明。 
因此，本发明提供作为有效成分含有花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物而形成的神经再生剂。此神经再生剂例如为神经疾病的治疗药 物。此神经疾病可例举肌肉萎缩性侧索硬化病、帕金森病、认知症、阿尔茨海默病、脑血管障碍、脑中风、脊髓损伤、亨丁顿舞蹈症、焦虑障碍、统合失调症、抑郁症、躁郁病、发育障碍、注意缺陷多动障碍、学习障碍等。 
上述神经再生剂优选用于口服给药。 
所述以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物例如是花生四烯酸的醇酯或结构脂肪酸的一部分或全部为花生四烯酸的三酸甘油酯、磷脂或糖脂。 
附图说明
图1是比较摄取不添加花生四烯酸的饲料的大鼠(对照)、摄取添加了花生四烯酸的饲料的大鼠和摄取添加了二十二碳六烯酸的饲料的大鼠中神经元新生的图。 
具体实施方式
本发明涉及作为有效成分含有花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物而形成的神经再生剂。 
本发明的神经再生剂不仅对人，对非人类的动物也非常有用。在此，非人类的动物指农场动物、宠物及实验动物，更详细地说，农场动物指牛、马、猪、山羊、绵羊等的家畜、赛马、猎犬等，宠物指狗、猫、狨猴、仓鼠等，实验动物指小鼠、大鼠、豚鼠、比格犬、迷你猪、猕猴、食蟹猴等可共用于医学、生物学、农学、药学等领域进行研究的动物，但不限于此。优选的非人类的动物为狗或猫等作为宠物饲养的宠物动物。 
本发明的神经再生剂具有作用于人体或动物的脑内神经干细胞以促进神经元新生从而使脑内的神经元增加的作用(本说明书中，有时也称为神经元新生促进剂)。本发明的神经再生剂可作为伴随神经变性或损伤的神经疾病的预防及/或治疗剂使用。所述神经疾病不仅可例举帕金森病、认知症、阿尔茨海默病、多聚谷氨酰胺疾病(亨丁顿舞蹈症、脊髓小脑变性病等)、肌肉萎缩性侧索硬化病、多发性神经病、脊髓损伤、脑血管障碍、脑中风等伴随神经变性的疾病，还可例举焦虑障碍、统合失调症、抑郁症及躁郁病等不伴随神经变性的疾病、 发育障碍(广泛性发育障碍(pervasive developmental disorders，PDD)、注意缺陷多动障碍(Attention Deficit/Hyperactivity Disorder，AD/HD)、学习障碍(Learning Disorder，LD)等)等。 
本发明的神经再生剂可将花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物直接单独使用，但优选作为通常的各种医疗制剂来提供。作为医疗制剂提供时，可与药理学上允许的一种或一种以上的任意成分混合后制成制剂。制剂化的方法可根据该技术领域中常用的方法、例如日本药局方中记载的方法或依据上述方法的方法来进行制造。 
作为医疗制剂使用时，其给药方式只要是治疗时最有效均可使用，可选择口服或例如静脉内给药等的非口服方式，但最优选口服给药。给药形态可适当选择肠内营养剂、粉末、颗粒、片剂、胶囊、含片、内服液、悬浮液、乳液、糖浆剂、注射剂等。 
以本发明作为医疗制剂使用时，作为有效成分的花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物的配合量，只要能实现本发明的目的无特别限定，可适当以适合的配比使用。而且此医疗制剂的给药量因年龄、体重、症状、给药次数等而不同，例如，成人(约60kg)每天的给药量：将本发明的花生四烯酸及以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物用花生四烯酸量换算，通常为约0.001～10g、优选约0.01～1g、更优选约0.05～0.5g、最优选约0.1～0.3g，可1天给药1～3次。 
因本发明的神经再生剂可通过口服给药发挥其效果，所以也可将花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物单独、或与实质上不含有花生四烯酸或即使含有也极少的饮食品原料一同配合，作为具有神经疾病的预防或改善作用的饮食品来提供。 
在此，饮食品除一般食品外，可例举功能性食品、特定保健用食品、营养补助食品、早产儿配方乳、婴儿配方乳、婴儿食品、孕产妇食品或老人食品、包含宠物营养强化剂(动物营养补助食品)的动物用饮食品等。此外该饮食品中还包含以下饮食品，将神经疾病的预防及/或改善作用，具体地说是将具有预防·改善情绪障碍(例如抑郁症等)、智力障碍(例如阿尔茨海默型痴呆、脑血 管性痴呆)、预防健忘、预防认知症、脑年龄的返老还童等作用的事项在该食品组合物的包装用容器及/或为促进该食品组合物销售的用具(例如手册等)中记载或表示等而进行销售的饮食品。 
所述饮食品可作为以下食品使用，含有油脂的食品，例如肉、鱼或果仁等本身就含有油脂的天然食品；汤等在制作时加入油脂的食品；炸面圈等用油脂作热介质的食品；黄油等油脂食品；曲奇等在加工时加入油脂的加工食品；或硬饼干等在加工完成时用油脂喷雾或涂布的食品等，还可添加在不含油脂的农产食品、发酵食品、畜产食品、水产食品或饮料中，其使用形态无任何限制。因此，也可含有通常可用于各种食品的添加剂等。特别是以防止本发明的有效成分的氧化变质为目的，最好含有抗氧化剂。 
作为抗氧化剂，例如可例举维生素E类、黄酮衍生物、叶甜素类、曲酸、没食子酸衍生物、儿茶素类、蜂斗酸(Fukiic Acid)、棉酚、吡嗪衍生物、芝麻木脂素类(芝麻素、表芝麻素、芝麻素酚(sesaminol)、芝麻酚(sesamol)等)、愈创木酚、愈创木脂、对香豆酸、去甲二氢愈创木酸、固醇类、萜类、核酸碱基类、类胡萝卜素类、木脂素类等的天然抗氧化剂及以抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、单叔丁基氢醌(Mono-tert-Butylhydroquinone)(TBHQ)、4-羟甲基-2，6-二叔丁基苯酚(HMBP)为代表的合成抗氧化剂。 
维生素E类可例举α-维生素E、β-维生素E、γ-维生素E、δ-维生素E、ε-维生素E、ζ-维生素E、η-维生素E及维生素E酯(维生素E醋酸酯等)等。且类胡萝卜素类例如可例举β-胡萝卜素、斑蝥黄素、虾青素等。 
除上述抗氧化剂以外，还可例举助溶剂、缓冲剂、促溶剂、胶凝剂、悬浮剂、小麦粉、米粉、淀粉、玉米淀粉、多糖类、牛奶蛋白、胶原蛋白、米油、卵磷脂、各种添加剂(例如维生素类、甜味料、有机酸、着色剂、香料、防湿剂、纤维、电解质、矿物质、营养素、抗氧化剂、保存剂、芳香剂、润湿剂、天然的食物提取物、蔬菜提取物)等，但并不限定于上述物质。 
花生四烯酸及以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物的主要药效成分在于花生四烯酸。有报道指出饮食中的花生四烯酸的每天摄取量在关东地区为0.14g， 关西地区为0.19～0.20g(脂质营养学4，73-82，1995)，从高龄者对油脂摄取量降低、胰脂肪酶活性降低等方面来看，需摄取相当的量，进而需要摄取其以上的花生四烯酸。因此，本发明的花生四烯酸及以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物的成人(例如体重60kg)每天的摄取量，用花生四烯酸换算可为0.001g～10g，优选约0.01～1g，更优选约0.05～0.5g，最优选约0.1～0.3g。 
已知作为脑磷脂膜的主要脂肪酸为花生四烯酸及二十二碳六烯酸。也已报道了二十二碳六烯酸对阿尔茨海默型痴呆很有效，且在动物试验中通过摄取二十二碳六烯酸而具有神经元新生效果(非专利文献4)。但该动物试验的结果是经过3代都用缺乏二十二碳六烯酸的饲料饲养后，通过观察二十二碳六烯酸给药结果所观察到的现象，很难说是通常的状态。但是，本发明者用出生后不久的幼龄大鼠，在通常的饲养条件下，使用配合了花生四烯酸的饲料、配合了二十二碳六烯酸的饲料分别使幼龄大鼠通过母乳摄取时，发现在摄取配合了花生四烯酸的饲料的幼龄大鼠的脑内(海马)具有显著的神经元新生作用。 
本发明的神经元新生促进作用及神经疾病治疗效果可使用以下的神经元检测方法评价。 
将可表达可标记增殖细胞的溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)、或绿色荧光蛋白(Green Fluorescent Protein)(GFP)、β-半乳糖苷酶等可标记细胞的基因的反转录病毒载体在与该物质最初给药同时、给药前或给药后投给实验动物后，将该物质一天一次乃至数次给药，共饲养7～28天。而后，将该实验动物通过灌流固定后摘出脑，制作脑的冷冻切片，用荧光显微镜观察，例如作为标记增殖细胞的药剂使用BrdU时，将每单位面积的BrdU阳性细胞数及相对于BrdU阳性细胞数的作为神经元标记的NeuN、Calretinin、Calbindin、Tuj1阳性细胞数的比例与阴性对照比较。 
实施例 
以下，根据实施例进一步具体说明本发明，但本发明不限于以下实施例。 
参考例1：含有花生四烯酸的三酸甘油酯的制造
花生四烯酸生产菌使用高山被孢霉(Mortierella alpina)CBS754.68。在10kL培养槽中配制含有葡萄糖1.8％、脱脂大豆粉3.1％、大豆油0.1％、KH2PO40.3％、Na2SO4 0.1％、CaCl2·2H2O 0.05％及MgCl2·6H2O 0.05％的培养基6kL，将初始pH值调整到6.0。 
接种前培养液30L，在温度26℃、通气量360m3/小时、槽内压力200kPa的条件下进行8天的通气搅拌培养。而且调整搅拌数，将溶解氧浓度维持在10～15ppm。进而将葡萄糖浓度通过流加法调整，使到第4天为止的培养基中的葡萄糖浓度为1～2.5％的范围，其后维持在0.5～1％(上述％为质量(w/v)％)。培养结束后，通过过滤、干燥，回收含有含花生四烯酸的三酸甘油酯的菌体，用己烷从所得到的菌体中提取油脂，经过食用油脂的精制过程(脱胶、脱酸、脱臭、脱色)，得到含有花生四烯酸的三酸甘油酯(花生四烯酸与三酸甘油酯的任意位置结合)150kg。 
将所得到的油脂(三酸甘油酯)进行甲酯化，将得到的脂肪酸甲酯用气相色谱法分析时，花生四烯酸占总脂肪酸的比例为40.84质量％。且棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸等分别为11.63、7.45、7.73、9.14、2.23、3.27质量％。进一步将上述含有花生四烯酸的油脂(三酸甘油酯)进行甲酯化，从含有40质量％的花生四烯酸乙酯的脂肪酸乙酯混合物中，通过通用的高效液相色谱法分离·纯化99质量％的花生四烯酸乙酯，以制造含有花生四烯酸的三酸甘油酯(SUNTGA40S)。 
实施例1.摄取含有花生四烯酸的油脂对幼龄动物的海马神经细胞新生的效果
作为幼龄动物，使用出生后第2天的大鼠。将30只幼龄大鼠分成对照饲料摄取组(10只：Control)、花生四烯酸配合饲料摄取组(10只：ARA)和DHA配合饲料摄取组(10只：DHA)3组，在各个组中给与表1所示的对照饲料、SUNTGA40S配合饲料(实施例1制造品)、含有DHA的油脂配合饲料，饲养4周。配合饲料时使花生四烯酸配合饲料中的花生四烯酸量及DHA配合饲料中的DHA量为等量。且因一直到出生后第3周幼兽都不能直接摄食饲料，所以向母兽投给饲料(自由摄取)，使幼兽(幼龄大鼠)通过母乳摄取花生四烯酸。 
饲养4周后，向幼龄大鼠的腹腔内注射BrdU(溴脱氧尿嘧啶核苷)50mg/kg，1天3次。次日摘出脑，制备向吻尾方向的海马全范围的冷冻切片，使用抗BrdU抗体进行免疫染色，用荧光显微镜观察。均等取出全部冷冻切片中的1/6，对海马齿状回神经新生区的BrdU标记细胞数进行计数，将其总计乘以6倍来计算出海马整体中所含有的BrdU标记细胞数，分析神经干细胞及神经前驱细胞的增殖能力。 
表1 
表1
Figure DEST_PATH_G55054599150138000D000081
图1表示幼龄大鼠的各种测定结果。证明与对照饲料摄取组(Control)、DHA配合饲料摄取组(DHA)相比，花生四烯酸配合饲料摄取组(ARA)中有神经元新生(神经元新生能力增强)。求出各组平均值，结果显示，以对照饲料摄取组中BrdU吸收为100％时，花生四烯酸配合饲料摄取组中为133％，为显著增加。 
本发明的神经再生剂或神经干细胞的神经元新生促进剂以口服给药为特征。因不需要如同以往的进行脑内注入的外科操作，所以容易利用。此外，从口服给药的形式上来看，不仅可作为神经疾病对症疗法的治疗药物，从预防医疗的观点来看也可发挥效果，可提供用于神经疾病预防的新型组合物。 

Claims (5)

1.花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物在制造具有神经再生作用的药物中的应用，所述药物用于治疗或预防选自统合失调症及发育障碍的神经疾病。
2.根据权利要求1所述的应用，其用于口服给药。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中，以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物是花生四烯酸的醇酯或结构脂肪酸的一部分或全部为花生四烯酸的三酸甘油酯、磷脂或糖脂。
4.花生四烯酸及/或以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物在制造具有神经再生作用的饮食品中的应用，所述饮食品用于预防选自统合失调症及发育障碍的神经疾病。
5.根据权利要求4所述的应用，其中，以花生四烯酸为结构脂肪酸的化合物是花生四烯酸的醇酯或结构脂肪酸的一部分或全部为花生四烯酸的三酸甘油酯、磷脂或糖脂。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011136948A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Nisshin Oillio Group Ltd うつ病又はうつ状態の予防又は治療用油脂組成物
AU2013358968B2 (en) * 2012-12-13 2017-12-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods comprising polyethylene glycol and magnesium for treatment of neuronal injury
JP6207545B2 (ja) * 2015-04-30 2017-10-04 丸大食品株式会社 学習記憶能力増強剤
MX2018008520A (es) * 2016-03-30 2018-08-16 Nestec Sa Composiciones que comprenden acidos grasos y su uso.
JP6842093B2 (ja) * 2019-08-20 2021-03-17 丸大食品株式会社 学習記憶能力増強剤

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1112820A (en) 1967-04-28 1968-05-08 Standard Telephones Cables Ltd Improvements in or relating to electrical storage systems
US4668704A (en) * 1982-08-09 1987-05-26 Regents Of The University Of California Method for protecting and healing gastro-duodenal mucosa and the liver of mammals
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
GB8601915D0 (en) 1986-01-27 1986-03-05 Efamol Ltd Pharmaceutical compositions
US5198468A (en) * 1987-06-24 1993-03-30 Efamol Holdings Plc Essential fatty acid composition
US5658767A (en) * 1991-01-24 1997-08-19 Martek Corporation Arachidonic acid and methods for the production and use thereof
GB9224809D0 (en) 1992-11-26 1993-01-13 Scotia Holdings Plc Schizophrenia
AU673700B2 (en) 1993-01-27 1996-11-21 Scotia Holdings Plc Triglycerides
JP3467794B2 (ja) 1993-03-09 2003-11-17 日本油脂株式会社 学習能向上剤
WO1994028891A1 (en) 1993-06-04 1994-12-22 Martek Biosciences Corporation Method of treating coronary vascular disease using docosahexaenoic acid
ATE264099T1 (de) 1993-06-09 2004-04-15 Martek Biosciences Corp Für die behandlung neurologischer erkrankungen nützliche methoden und pharmazeutische zusammensetzungen
WO1996010922A1 (de) 1994-10-05 1996-04-18 Milupa Aktiengesellschaft Phospholipidhaltige fettmischung mit lcp-fettsäuren
JPH08143454A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Kanagawa Kagaku Kenkyusho:Kk 神経成長因子産生増強剤
GB9423625D0 (en) 1994-11-23 1995-01-11 Scotia Holdings Plc Fortified fruit juice
US5583019A (en) * 1995-01-24 1996-12-10 Omegatech Inc. Method for production of arachidonic acid
JPH08214891A (ja) 1995-02-17 1996-08-27 Osaka City 高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドを含む油脂の製造方法
JPH0923817A (ja) 1995-07-07 1997-01-28 Nisshin Oil Mills Ltd:The 油脂含有飲食物
JPH0930962A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Nisshin Oil Mills Ltd:The 医療用油脂含有組成物
JP2863827B2 (ja) * 1995-12-28 1999-03-03 工業技術院長 ガス漏洩検知システム
CN1058845C (zh) 1996-01-31 2000-11-29 高世虎 强化营养豆奶粉
JP4034370B2 (ja) 1996-09-27 2008-01-16 雪印乳業株式会社 脳機能改善剤及び栄養組成物
JP4633204B2 (ja) 1996-10-11 2011-02-16 サントリーホールディングス株式会社 アラキドン酸含有食用油脂およびそれを含有する食品
JPH10155459A (ja) 1996-11-27 1998-06-16 Suntory Ltd アスタキサンチン含有飲食物
US6080787A (en) * 1997-02-21 2000-06-27 Abbott Laboratories Methods for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis
FR2762993B1 (fr) 1997-05-06 1999-08-13 Inst Rech Biolog Sa Nouvelle utilisation de phospholipides d'origine animale en therapeutique et/ou dietetique
US5902807A (en) * 1997-05-12 1999-05-11 Antti Haapalinna Method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor
PT893064E (pt) * 1997-07-22 2003-04-30 Nestle Sa Composicao lipidica para formulacao infantil e processo de preparacao
JP2970804B2 (ja) 1997-07-23 1999-11-02 株式会社フジクラ 難燃性シート
US6225444B1 (en) * 1998-02-10 2001-05-01 Protarga, Inc. Neuroprotective peptides and uses thereof
JP4175698B2 (ja) 1998-06-19 2008-11-05 サントリー株式会社 新規なトリグリセリド及びそれを含む組成物
EP2292223A1 (en) 1998-10-15 2011-03-09 DSM IP Assets B.V. Polyunsaturated fatty acid supplements
IT1304406B1 (it) * 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
GB9916536D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Scarista Limited Nutritional or pharmaceutical compositions
JP2001031586A (ja) 1999-07-14 2001-02-06 Sunstar Inc 動脈硬化症及び動脈硬化症に起因する疾患の予防又は治療組成物
GB9923738D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Nestle Sa Nutritional composition
WO2001085158A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Forskarpatent I Syd Ab Anandamide and structurally related lipids as vanilloid receptor modulators
US7226916B1 (en) 2000-05-08 2007-06-05 N.V. Nutricia Preparation for the prevention and/or treatment of vascular disorders
US7208180B2 (en) * 2000-05-08 2007-04-24 N.V. Nutricia Method and preparation for the preventing and/or treating vascular disorders and secondary disorders associated therewith
WO2001091745A2 (en) 2000-05-30 2001-12-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of epoxyeicosatrienoic acids in the treatment of cerebrovascular conditions
DE60106026T2 (de) 2000-06-23 2006-02-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem 2-arachidonylglycerol (2-ag)-ein hemmer des tumor nekrose faktors-alfa und neuroprotektor des gehirns bei geschlossenen kopfverletzungen
GB0016045D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Laxdale Limited Therapeutic combinations of fatty acids
WO2002019839A1 (en) 2000-09-07 2002-03-14 University Of Maryland Biotechnology Institute Use of arachidonic acid for enhanced culturing of fish larvae and broodstock
ATE430794T1 (de) 2001-03-09 2009-05-15 Nestle Sa Öl, das langkettige, mehrfach ungesättigte fettsäuren aus biomassen enthält, verfahren zur herstellung, lebensmittel, nahrungsmittelzusammensetzung, kosmetische oder pharmazeutische zusammensetzung, die dieses enthält
GB0111282D0 (en) 2001-05-09 2001-06-27 Laxdale Ltd Potentiation of therapeutic effects of fatty acids
EP1997498B1 (en) 2001-06-18 2012-04-25 Neptune Technologies & Bioressources Inc. Krill extracts for prevention and/or treatment of cardiovascular diseases
ATE457357T1 (de) 2001-07-02 2010-02-15 Suntory Holdings Ltd Verfahren zur herstellung von fett mit triglyceridhaltiger hochungesättigter fettsäure
JP2003048831A (ja) 2001-08-02 2003-02-21 Suntory Ltd 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
JP2003113120A (ja) 2001-08-03 2003-04-18 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性医薬
AU2003229993B2 (en) 2002-05-03 2008-07-24 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
CA2498569C (en) 2002-09-13 2016-11-29 Suntory Limited Process for production of transesterified oils/fats or triglycerides
GB0221480D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Laxdale Ltd Treatment of anorexia nervosa (AN) and bulimia
ES2424989T3 (es) * 2002-09-24 2013-10-10 Suntory Holdings Limited Composición que contiene ácido araquidónico solo o en combinación con ácido docosahexaenoico para potenciar las capacidades cognitivas en adultos
EP1605930B1 (en) 2003-03-27 2020-06-03 Suntory Holdings Limited Use of arachidonic acid for normalization of infradian rhythm
CN1774265A (zh) 2003-04-18 2006-05-17 协和发酵工业株式会社 神经再生药
EP1660071A1 (en) 2003-08-18 2006-05-31 Btg International Limited Treatment of neurodegenerative conditions
IL158552A0 (en) 2003-10-22 2004-05-12 Enzymotec Ltd Lipids containing omega-3 fatty acids
JP4522075B2 (ja) * 2003-10-29 2010-08-11 サントリーホールディングス株式会社 血管の老化に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
AU2005208832A1 (en) 2004-01-19 2005-08-11 Martek Biosciences Corporation Reelin deficiency or dysfunction and methods related thereto
JP4868199B2 (ja) 2004-09-10 2012-02-01 学校法人鈴鹿医療科学大学 サルビアノール酸ｂを有効成分とする神経幹細胞増殖剤
JP2006083136A (ja) * 2004-09-17 2006-03-30 Suntory Ltd ストレスに起因する脳機能の低下およびそれに伴う症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
JP4993852B2 (ja) * 2004-09-17 2012-08-08 サントリーホールディングス株式会社 ストレスに起因する行動異常を伴う症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物
JP5697293B2 (ja) * 2005-06-30 2015-04-08 サントリーホールディングス株式会社 器質的脳障害に起因する高次脳機能の低下に対する改善作用を有する組成物

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