CN101468988A - 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所示的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途,其中通式(I)中的各取代基的定义同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示新的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病,特点是慢性高血糖,伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病,是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高,进而糖大量从尿中排出,并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢和血液动力疾病有关。II型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症,如冠状心脏病、中风、外周血管性疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病等疾病危险性显著增加。因此,对糖稳态、脂类代谢、高血压等疾病进行治疗控制,对于临床上治疗糖尿病是极其重要的。
通常来说,有两种类型的糖尿病。I型糖尿病人,即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。II型糖尿病人,即胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平是相同的或者更高,然而,此类患者却对胰岛素产生抵抗力,这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞,如肌肉、肝脏、25个脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高,也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。
胰岛素抵抗力并主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的,还有胰岛素受体缺陷,到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中,对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活,无法有效抑制脂肪组织脂解作用,和肝脏葡萄糖的产生和分泌。
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶,它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶,尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实,但其在神经酶代谢,T-细胞激活,癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(WO98/19998)。
最近,有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌,尤其,它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶,使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性的GLP-1(9-36)NH2(Endocrinology,1999,140:5356~5363)。由于生理情况下,循环血中完整GLP-1的半衰期很短,DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活,极大的提高GLP-1的生理活性(5~10倍),由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配,DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。
目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661),其中Merck公司生成的DPPIV抑制剂MK-0431显示了良好的DPPIV抑制活性及选择性,并已于2006年上市。。
然而,尽管已有若干DPPIV抑制剂被公开,但是目前还未有长效的药物,仍然需要性质得到改善的DPPIV抑制剂。
本发明的目的是提供一种具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处,本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的哌嗪类化合物,以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐,以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中:
Ar是苯基,其苯基是未取代的或者进一步被1~5个R6所取代;
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代;
R2选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3R4,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基或-NR3R4的取代基所取代;
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
或者,R3和R4一起形成一个4~8元杂环基,其中5~8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子,并且4~8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
R5选自烷基;
R6选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基,其中烷基或者烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐:苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。优选为磷酸或盐酸。
本发明的典型化合物包括,但不限于:
或它们药学上可接受的盐。
进一步,本发明包括下述通式(IA)所示的化合物,其作为通式(I)化合物合成的中间体:
其中:
Ar是苯基,其苯基是未取代的或者进一步被1~5个R6所取代;
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代;
X为卤素。
进一步,本发明包括下述通式(IB)所示的化合物,其作为通式(I)化合物合成的中间体:
其中:
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代;
R2选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3R4,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基或-NR3R4的取代基所取代;
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
或者,R3和R4一起形成一个4~8元杂环基,其中5~8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子,并且4~8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
R5为烷基;
R6选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基,其中烷基或者烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代;
在本发明的另一个方面,是制备中间体(IA)所示化合物的制备方法,包括以下步骤:
将原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酐,再在室温下反应,生成的酰胺产物;
将酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合搅拌后,加入五氧化二磷,加热回流缩合生成咪唑并[1,5-a]吡嗪环;
将咪唑并[1,5-a]吡嗪环在乙醇溶剂中,在钯/碳催化下,氢气还原生成R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪产物;
将R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪产物在二氯甲烷溶剂中,并在缩合剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下与羧酸发生偶联反应;
得到的偶联产物在室温下无水乙醇溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应生成通式化合物(IA)。
在本发明的另一个方面,是制备中间体(IB)所示化合物的制备方法,包括以下步骤:
将原料R1取代的咪唑并[1,5-a]哌嗪在室温下,乙醇溶剂中氢化还原,然后与二碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应,得到氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;
得到的氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在乙醇溶剂中,室温下与卤代琥珀自酰亚胺反应得到卤代产物;
得到的卤代产物在甲醇溶剂中,在油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化碳气氛下反应,得到酯基取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;
得到的酯基取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在碱性条件下水解成酸;
得到的羧酸在二氯甲烷溶剂中,在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下与N-甲氧基甲胺反应;
经缩合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应,得到酮取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;
将酮取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基,得到通式化合物(IB)。
进一步,本发明的另一方面是通式化合物(I)的制备方法,该方法包括:
中间体(IA)在甲醇溶剂中,油浴下在八羰基二钴的作用下与氯乙酸酯反应,然后在室温下,酸性条件下水解成羧酸;
得到的羧酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下与取代的氨室温下发生缩合反应或者与醇发生酯化反应,然后在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。
本发明的另一方面是通式化合物(I)的制备方法,该方法包括以下步骤:
中间体(IB)与羧酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行缩合,得到的产物进一步在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。
进一步,所述通式化合物(I)的制备方法,其中还包括通式化合物(I)的酸加成产物盐。其中,所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐:磷酸、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸,优选为磷酸或盐酸。
本发明涉及一种药用组合物、其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药,及药学上可以接受的载体或赋形剂。
进一步,本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
本发明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法,其中包括将所述的二肽基肽酶IV与通式(I)中任何一个所述的化合物或盐接触。
本发明的另一方面是通式(I)中任何一个所述化合物、盐或药物组合物用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等疾病中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述,下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团,包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基,例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个,独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个,独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团,即具有共轭的π电子体系的芳环,包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个,独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子,其余的环原子为碳的芳基,杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个,独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。
“杂环烷基”指单环或稠环基团,在环中,具有5至9个环原子,其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子,其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过,这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个,独立地选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个,独立地选自为卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘,优选氟或氯。
“三氟甲基”指-CF3。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“羰基”指C(=O)。
“羧酸”指(烷基)C(=O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(=O)O(烷基)。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
本发明的通式化合物(I)的制备方法,包括以下步骤:
将原料吡嗪2-基甲胺在冰浴下滴加酸酐,再在室温下反应,生成的酰胺产物;将酰胺产物与三氯氧磷在室温下混合搅拌后,加入五氧化二磷,加热回流缩合生成咪唑并[1,5-a]吡嗪环;将咪唑并[1,5-a]吡嗪环在乙醇溶剂中,在钯/碳催化下,氢气还原生成R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪产物;将R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪产物在二氯甲烷溶剂中,并在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯及三乙胺作用下与羧酸发生偶联反应;得到的偶联产物在室温下无水乙醇溶剂中与卤代琥珀酰亚胺反应生成通式化合物IA;中间体通式化合物IA在甲醇溶剂中,油浴下在八羰基二钴的作用下与氯乙酸酯反应,然后在室温下,酸性条件下水解成羧酸;得到的羧酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯及三乙胺的作用下与取代的氨室温下发生缩合反应或者与醇发生酯化反应,然后在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。
本发明的通式化合物(I)的制备方法,包括以下步骤:
将原料R1取代的咪唑并[1,5-a]哌嗪在室温下,乙醇溶剂中氢化还原,然后与二碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应,得到氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;得到的氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在乙醇溶剂中,室温下与卤代琥珀酰亚胺反应得到卤代产物;得到的卤代产物在甲醇溶剂中,在油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化碳气氛下反应,得到酯基取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;得到的酯基取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在碱性条件下水解成酸;得到的羧酸在二氯甲烷溶剂中,在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下与N-甲氧基甲胺反应;经缩合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应,得到酮取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;将酮取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基,得到通式化合物IB;中间体通式化合物IB与羧酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行缩合,得到的产物进一步在酸性条件下脱掉氨基保护基得到通式化合物(I)。
进一步,所述通式化合物(I)的制备方法,其中还包括通式化合物(I)的酸加成产物盐。其中,所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐:磷酸、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸,优选为磷酸或盐酸。
本发明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法,其中包括将所述的二肽基肽酶IV与通式(I)中任何一个所述的化合物或盐接触。
本发明的另一方面是通式(I)中任何一个所述化合物、盐或药物组合物用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等疾病中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明,但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3),六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS),化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出;
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Therm,型号:FinniganLCQ advantage MAX;
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司);
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板;
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
实施例1
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐
第一步
2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮
将2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(5.69g,39.5mmol)搅拌下溶解于400mL二氯甲烷中,在冰浴冷却下,加入2,4,5-三氟苯乙酸1a(7.15g,37.6mmol)和对二甲氨基吡啶(7.35g,60.2mmol),缓慢滴加250mL1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(8.28g,43.2mmol)的二氯甲烷悬浊液,室温下搅拌36小时后,用5%硫酸氢钾溶液(250mL×7)和饱和氯化钠溶液(250mL×2)洗涤反应液,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩滤液,得到标题产物2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮1b(11.4g,白色固体),收率:96%。
MS m/z(ESI):315.5(M-1)。
第二步
3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯
将2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮1b(15.72g,49.6mmol)搅拌下溶解于280mL乙醇中,油浴70℃下搅拌过夜。冷却,减压浓缩除去反应液中溶剂,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1c(12g,黄色液体),收率:88%。
MS m/z(ESI):259(M-1)。
第三步
3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯
将3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1c(24.6g,94.5mmol)溶解于240mL甲醇中,加入醋酸铵(36.4g,473mmol),加热回流3小时后,点板跟踪反应至原料消失后,蒸干溶剂,加入100mL水,用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合并有机相,依次用200mL饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩得到的淡黄色固体,加入50mL乙酸乙酯,在80℃下溶解,加入50mL正己烷,晶种,冷却至室温下,0.5小时后,加入100mL正己烷,置于冰箱中过夜,抽滤,得到标题产物3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯1d(19.5g,白色固体),收率:80%。
MS m/z(ESI):260.1[M+1]
第四步
3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯
将3-氧代-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1d(4.1g,15.8mmol)加入高压釜中,再加入70mL甲醇(通氮气1小时后使用),二碳酸二叔丁酯(3.8g,17.4mmol),氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(32mg,0.0632mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-乙基-叔丁基膦(68mg,0.126mmol),在30℃下,6.67atm的氢气中反应24小时。过滤,蒸干溶剂,在50℃下加入34mL甲醇,完全溶解后加入12mL水,静置至室温后,在冰箱中过夜,过滤,用甲醇/水(v:v=3:2)混合溶剂洗涤固体产品,抽干溶剂,得到标题产物3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1e(4g,淡黄色固体),收率:70%。
MS m/z(ESI):362.4[M+1]。
第五步
(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸
将3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1e(10g,27.7mmol)和氢氧化钠(3.32g,83.1mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶剂中,在40-45℃下反应1-1.5小时后,减压浓缩除去部分溶剂,加入少量水,在冰浴下,加入1N盐酸调节溶液pH为2-3,用乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合并有机相,用200mL饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,抽滤,减压浓缩滤液,用乙酸乙酯/正己烷重结晶,得到标题产物(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸1f(9.2g,白色固体),直接用于下一步反应。(参考文献:TetrahedronAsymmetry,2006,17,205-209)
MS m/z(ESI):332.3[M-1]。
第六步
C-吡嗪-2-基-甲胺
将2-氰基吡嗪1g(10.5g,100mmol)搅拌下溶解于150mL1,4-二氧六环中,加入1.0g Raney Nickel于250mL高压反应釜中,氢气氛下,在40atm和60℃下搅拌反应8小时后,结束反应,过滤除去催化剂,旋蒸除去溶剂,得到标题产物C-吡嗪-2-基-甲胺1h(10.7g,棕色油状物),收率:98%。
MS m/z(ESI):110[M+1]。
第七步
2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺
将C-吡嗪-2-基-甲胺1h(10.9g,100mmol)加入到反应瓶中,冰浴冷却至0℃,在1小时内慢慢滴加20mL三氟乙酸酐,室温下搅拌2小时,薄层色谱跟踪反应,原料消失,反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法纯化,得到标题产物2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺1i(21.0g,棕色油状物)。
MS m/z(ESI):206.1[M+1]。
第八步
3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪
室温条件下,将2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺1i(21.0g,100mmol)加入反应瓶中,加入100mL三氯氧磷,室温搅拌30分钟后,加入五氧化二磷(17.8g,125mmol),加热回流反应5小时,薄层色谱跟踪反应至原料消失,除去溶剂三氯化磷,反应体系用去离子水慢慢淬灭反应,再用20%氢氧化钠溶液在冰浴中调节pH为5-6,用乙酸乙酯(250mL×4)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩滤液,用硅胶柱色谱法纯化,得到标题产物3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪1j(12.0g,黄色固体),收率:65%。
MS m/z(ESI):188.0[M+1]。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ 9.15(s,1H),8.06(d,1H),7.92(s,1H),7.81(d,1H)
第九步
3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪
将3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪1j(12.0g,64.2mmol)搅拌下溶解于150mL无水乙醇中,加入500mg10%钯/碳,抽换气三次,在氢气氛下搅拌过夜。用粗硅胶将反应液过滤,除去催化剂,减压蒸干滤液,得到标题产物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪1k(12.2g,棕色固体),收率:99%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ 6.84(s,1H),4.10(m,4H),3.26(m,2H),1.81(s,1H)
第十步
(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下,将3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸1k(8.6g,45mmol)、9.4mL三乙胺搅拌下溶解于300mL二氯甲烷中,室温下搅拌5分钟后,再分别依次加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪1f(15.0g,45mmol)及双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(17.1g,67.3mmol),室温下反应2小时,薄层色谱跟踪反应原料消失,旋蒸反应液,除去溶剂,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1l(20.0g,白色固体),收率:88%。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.25(m,1H),7.11(m,1H),7.032(s,1H),4.93(m,2H),4.35(m,3H),4.05(m,2H),2.99(m,2H),2.73(m,2H),1.34(s,9H)
第十一步
(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1l(20.0g,39.6mmol)搅拌下溶解于300mL无水乙醇中,室温下加入N-溴化琥珀酰亚胺(14.1g,79.2mmol),继续搅拌1小时后,加入碳酸钾(10.9g,79.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.6g,39.6mmol),反应1小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,粗硅胶过滤反应液,除去碳酸钾,旋蒸除去溶剂,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1m(20.0g,白色固体),收率:86%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ 7.063(m,1H),6.88(m,1H),4.72(s,1H),4.56(s,1H),4.13(m,3H),3.88(m,2H),2.94(m,2H),2.62(m,2H),1.36(s,9H)
第十二步
(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯
将八羰基二钴(4.02g,11.76mmol)、氯乙酸乙酯(0.71g,5.88mmol)和碳酸钾(1.62g,11.76mmol)搅拌下加入溶剂50mL甲醇,搅拌5分钟后,加入(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1m(2.3g,3.92mmol),油浴60℃下反应,颜色由深褐色变成紫色,2小时后ESI跟踪反应,原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯1n(1.1g,白色固体),收率:50%。
MS m/z(ESI):565.0(M+1)。
第十三步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯1n(0.12g,2.12mmol)加入到5mL2.2N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应5小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐1(0.12g,淡黄色固体),收率:94.3%。
MS m/z(ESI):465.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.101-7.08(m,1H),6.906-6.864(m,1H),5.343-4.995(m,2H),4.221-4.093(m,5H),3.954(s,3H),2.978-2.937(m,2H),2.71-2.643(m,2H),2.061(s,2H)。
实施例2
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺盐酸盐
第一步
(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯1n(2.0g,3.5mmol)搅拌下溶解于50mL甲醇中,加入30mL4N的氢氧化钠溶液,室温下反应1小时后,薄层色谱跟踪反应,原料消失,加入2N盐酸调节反应液pH值为3左右,用乙酸乙酯(50mL×4)萃取反应液,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压浓缩,得到标题产物(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(1.9g,淡黄色固体)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.29-7.226(m,1H),7.121-7.082(m,1H),5.151-5.028(m,2H),4.409-4.064(m,5H),2.984-2.769(m,4H),1.417-1.255(m,9H)。
第二步
(R)-[3-[1-(2-甲磺酰基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、2-甲磺酸基乙胺(65.5mg,0.41mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.104g,0.41mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中,部分固体不溶,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(2-甲磺酰基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(60mg,白色固体),收率:34%。
MS m/z(ESI):678.2(M+23)。
第三步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺盐酸盐
将(R)-[3-[1-(2-甲磺酰基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯2b(0.06g,0.091mmol)溶解于少量乙酸乙酯中,加入4mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应4小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2-甲磺酰-乙基)-酰胺盐酸盐2(60mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):556.3(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.44-7.35(m,1H),7.30-7.21(m,1H),5.15-5.02(m,2H),4.53-4.45(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.05-3.94(m,4H),3.89-3.62(s,4H),3.12-3.07(m,2H),3.03-2.82(m,2H)。
实施例3
(R)-3-氨基-1-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(60mg,0.109mmol)、吗啉(19mg,0.218mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(53.5mg,0.218mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.1mL,0.65mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3a(60mg,白色固体),收率:89%。
MS m/z(ESI):620.0(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3a(0.07g,0.11mmol)溶解于少量乙酸乙酯中,加入6mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应4小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐3(70mg,淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):520.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.15-5.05(m,2H),4.53-4.44(m,2H),4.34-4.26(m,2H),4.02-3.94(m,4H),3.89-3.84(m,1H),3.76-3.61(m,4H),3.11-3.06(m,2H),3.05-2.83(m,2H)。
实施例4
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸氰基甲基-酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、氨基乙腈硫酸盐(85mg,0.41mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.206g,0.81mmol)和三乙胺(0.37mL,2.7mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4a(150mg,白色固体),收率:94.4%。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸氰基甲基-酰胺盐酸盐
将(R)-[3-[1-(氰基甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4a(0.3g,0.25mmol)溶解于10mL二氯甲烷中,加入5mL三氟乙酸,室温下反应1小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸氰基甲基-酰胺盐酸盐4(130mg,淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):489.2(M+1)。
实施例5
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-甲基哌嗪(54mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,部分固体不溶,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5a(80mg,白色固体),收率:49%。
MS m/z(ESI):633.2(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5a(0.08g,0.126mmol)溶解于6mL 3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐5(90mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):533.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7 .45-7.38(m,1H),7.27-7.23(m,1H),5.10-5.05(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.10-4.09(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.68-3.56(m,4H),3.35-3.24(m,4H),3.13(m,2H),3.00-2.88(m,5H)。
实施例6
(R)-3-氨基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(73mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,部分固体不溶,加入4mLN,N-二甲基甲酰胺,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6a(170mg,白色固体),收率:94%。
MS m/z(ESI):668.1(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6a(0.15g,0.22mmol)溶解于4mL3.1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐6(140mg,淡黄色固体)。
MS m/z(ESI):568.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.45-7.39(m,1H),7.29-7.20(m,1H),5.10-5.04(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.16-4.09(m,2H),4.02-3.93(m,5H),3.27-3.13(m,4H),3.18-3.04(m,2H),2.99-2.85(m,2H)。
实施例7
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、4-氨甲酰基哌啶(70mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,部分固体不溶,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),再加入4mLN,N-二甲基甲酰胺,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7a(180mg,白色固体),收率:98%。
MS m/z(ESI):660.9(M+1)。
第二步
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐
将(R)-[3-[1-(4-氨基甲酰-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7a(0.18g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入6mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3.5小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐7(0.12g,白色固体),收率:74%。
MS m/z(ESI):561.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.42-7.31(m,1H),7.28-7.16(m,1H),5.17-4.97(m,2H),4.43-4.24(m,2H),4.20-4.03(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.30-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,2H),3.03-2.72(m,4H),2.65-2.53(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.60(m,2H)。
实施例8
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酰胺
第一步
(R)-[3-(1-甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、甲胺盐酸盐(36.5mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-(1-甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8a(150mg,白色固体),收率:98.6%。
MS m/z(ESI):563.9(M+1)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酰胺
将(R)-[3-(1-甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入5mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应4小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酰胺8(0.135g,白色固体),收率:90%。
MS m/z(ESI):464.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.40-7.38(m,1H),7.23(m,1H),5.13-5.04(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.07(m,1H),3.96(m,2H),3.10(m,2H),2.99-2.76(m,5H)。
实施例9
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-氨基甲酸二甲基酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、二甲胺盐酸盐(44mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9a(120mg,白色固体),收率:77%。
MS m/z(ESI):578.1(M+1)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-氨基甲酸二甲基酰胺盐酸盐
将(R)-[3-(1-二甲基氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9a(0.138g,0.245mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-氨基甲酸二甲基酰胺盐酸盐9(0.12g,白色固体),收率:98%。
MS m/z(ESI):478.2(M+1)。
实施例10
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸盐酸盐
第一步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸盐酸盐
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(218mg,0.4mmol)加入反应瓶中,加入5mL氯化氢乙醇溶液,室温下反应,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸盐酸盐10(60mg,白色固体),收率:30.8%。
MS m/z(ESI):451.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.416-7.37(m,1H),7.281-7.234(m,1H),5.189-5.053(m,2H),4.361-4.286(m,1H),4.15-3.999(m,2H),3.941-3.925(m,2H),3.212-2.883(m,2H),2.861-2.805(m,2H)。
实施例11
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氨基-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3-氨基哌啶盐酸盐11a(3g,22.1mmol)和碳酸钾(6.1g,44.2mmol)搅拌下溶解于60mL甲醇中,搅拌30分钟后,加入二碳酸二叔丁酯(4.8g,22.1mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯11b(1.3g,油状液体),收率:29%。
MS m/z(ESI):201.0(M+1)。
第二步
(R)-(1-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.12g,0.218mmol)、哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯11b(0.173g,0.545mmol)和三乙胺(0.275g,2.18mmol)搅拌下溶解于12mL二氯甲烷中,室温下加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.545mmol),室温下反应过夜,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-(1-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯11c(0.1g,油状液体),收率:63%。
MS m/z(ESI):733.1(M+1)。
第三步
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氨基-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-(1-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯11c(0.1g,0.163mmol)加入10mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(3-氨基-哌啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐11(0.09g,白色固体),收率:98%。
MS m/z(ESI):533.3(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.415-7.396(m,1H),7.26-7.2154(m,1H),5.131-4.085(m,11H),3.994-2.837(m,8H),2.11-1.846(m,5H)。
实施例12
(R)-3-氨基-1-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、吡咯烷(38.4mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12a(120mg,白色固体),收率:74%。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12a(0.12g,0.199mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁-1-酮盐酸盐12(0.10g,白色固体),收率:94%。
MS m/z(ESI):504.2(M+1)。
实施例13
(R)-3-氨基-1-[1-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-4-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-羧酸叔丁酯哌嗪(100.6mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于6mL二氯甲烷中,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-4-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(200mg,白色固体),收率:99%。
MS m/z(ESI):719.0(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-4-{7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯13a(0.12g,0.199mmol)加入反应瓶中,加入5mL2.3N的氯化氢的甲醇溶液,室温下反应过夜,减压蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐13(0.10g,白色固体),收率:94%。
MS m/z(ESI):504.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.45-7.40(m,1H),7.26-7.23(m,1H),5.10-5.04(m,2H),4.71—4.46(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.18-4.06(m,2H),4.06-3.89(m,3H),3.78-3.55(m,4H),3.24-3.06(m,2H),3.06-2.80(m,2H)。
实施例14
(R)-3-氨基-1-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷(47mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于6mL二氯甲烷中,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14a(90mg,白色固体),收率:53%。
MS m/z(ESI):620.0(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14a(90mg,0.15mmol)加入10mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐14(60mg,白色固体),收率:72%。
MS m/z(ESI):520.3(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.417-7.372(m,1H),7.275-7.234(m,1H),5.527-4.87(m,2H),4.87-4.346(m,1H),4.346-4.117(m,2H),4.117-3.352(m,8H),3.349-2.98(m,2H),2.98-2.088(m,2H),2.088-2.029(m,2H)。
实施例15
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸环丙基酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(环丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.2g,0.36mmol)、环丙基胺(0.05g,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.18g,0.72mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中,室温下加入三乙胺(0.36g,3.6mmol),室温下反应2小时,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(环丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15a(0.1g,油状液体),收率:45%。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸环丙基酰胺盐酸盐
将(R)-[3-[1-(环丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15a(0.1g,0.16mmol)加入5mL2.2N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸环丙基酰胺盐酸盐15(82mg,淡黄色固体),收率:95%。
MS m/z(ESI):490.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.423-7.174(m,2H),5.284-4.872(m,2H),4.716-2.019(m,10H),2.019(s,2H),1.349-1.191(m,2H),0.907-0.596(m,2H)。
实施例16
(R)-({7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯盐酸盐
第一步
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)和氨基-乙酸甲酯盐酸盐(512mg,0.408mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),搅拌5分钟后,加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol),室温下反应20小时,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-({7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯16a(90mg,淡黄色油状物),收率:53.6%。
第二步
将(R)-({7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯16a(0.09g,0.145mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-({7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯盐酸盐16(80mg,白色固体),收率:99%。
MS m/z(ESI):522.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.47-7.30(m,1H),7.30-7.14(m,1H),5.23-5.00(m,2H),4.39-4.20(m,2H),4.18-4.06(m,3H),4.17-4.07(m,3H),4.01-3.89(m,2H),3.84-3.24(m,3H),3.20-2.76(m,4H)。
实施例17
(R)-1-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-哌嗪-1-基-乙酮盐酸盐(90mg,0.54mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(80mg,白色固体),收率:45%。
MS m/z(ESI):660.9(M+1)。
第二步
(R)-1-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(0.08g,0.12mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入2mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-1-[1-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐17(70mg,白色固体),收率:98%。
MS m/z(ESI):561.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.50-7.36(m,1H),7.33-7.15(m,1H),5.23-4.97(m,2H),4.60-4.06(m,5H),4.06-3.88(m,2H),3.88-3.48(m,6H),3.24-2.71(m,4H),2.26-2.12(m,3H)。
实施例18
(R)-3-氨基-1-[1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(54.6mg,0.54mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中,加入,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯18a(120mg,无色油状物),收率:70%。
MS m/z(ESI):633.9(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯18a(0.12g,0.19mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐18(0.12g,白色固体),收率:88%。
MS m/z(ESI):534.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.39-7.35(m,1H),7.23-7.19(m,1H),5.16-5.04(m,2H),4.33-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.98(m,1H),3.86-3.57(m,5H),3.04(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H)
实施例19
(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-氧代-3-[1-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、2-羰基哌嗪(60mg,0.6mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.138g,0.54mmol)、三乙胺(0.25mL,1.62mmol)和8mL二氯甲烷加入反应瓶中,固体不溶,加入10mL N,N-二甲基甲酰胺,成悬浊液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应,原料基本消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19a(140mg,无色油状物),收率:82%。
MS m/z(ESI):632.7(M+1)。
第二步
(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮盐酸盐
将(R)-[3-氧代-3-[1-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19a(0.14g,0.22mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL 2.3N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应过夜后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羰基}-哌嗪-2-酮盐酸盐19(0.12g,白色固体),收率:93%。
MS m/z(ESI):533.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.38(m,1H),7.24-7.22(m,1H),5.08-5.01(m,2H),4.57(m,2H),4.32-4.27(m,2H),4.08(m,1H),3.97-3.94(m,4H),3.47(m,2H),3.11(m,2H),2.97-2.84(m,2H)。
实施例20
(R)-3-氨基-1-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、噻唑烷(57mg,0.6mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.544mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,室温下搅拌2小时,薄层色谱跟踪反应,原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(0.15g,白色固体),收率:89%。
MS m/z(ESI):644.1(M+23)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(0.15g,0.24mmol)加入5mL 2.2N氯化氢的乙酸乙酯溶液中,室温下反应4小时,薄层色谱跟踪反应,原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐20(100mg,淡黄色固体),收率:75%。
MS m/z(ESI):522.1(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.447-7.358(m,1H),7.3-7.204(m,1H),5.217-5.05(m,2H),4.752-4.461(m,2H),4.37-4.284(m,2H),4.284-4.086(m,2H),4.086-3.952(m,2H),3.719-3.607(m,1H),3.211-2.827(m,4H),2.827-2.784(m,2H)。
实施例21
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.272mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,加入3-氨基吡啶(38.4mg,0.41mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.138g,0.544mmol),室温下搅拌过夜,薄层色谱跟踪反应,原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯21a(0.1g,白色固体),收率:58.8%。
MS m/z(ESI):627.1(M+1)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐
将(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯21a(0.1g,0.16mmol)加入10mL 2.2N氯化氢的乙酸乙酯溶液中,室温下反应4小时,薄层色谱跟踪反应,原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸吡啶-3-基酰胺盐酸盐21(80mg,白色固体),收率:89%。
MS m/z(ESI):527.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 9.584(s,1H),8.88-8.857(m,1H),8.63-8.601(m,1H),8.115-8.07(m,1H),7.438-7.215(m,2H),5.209-5.137(m,2H),4.87-3.937(m,5H),3.34-2.902(m,5H),2.061(m,2H)。
实施例22
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、1-甲磺酰基-哌嗪(0.109g,0.55mmol)和三乙胺(0.38mL,2.7mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.139g,0.55mmol),室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22a(0.2g,白色固体)。
MS m/z(ESI):696.9(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22a(0.19g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL 2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐22(170mg,白色固体),收率:99%。
MS m/z(ESI):597.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.46-7.34(m,1H),7.33-7.20(m,1H),5.18-5.07(s,1H),5.06-4.97(s,1H),4.56-4.28(m,4H),4.17-4.07(m,1H),4.03-3.78(m,4H),3.73-3.17(m,3H),3.16-2.75(m,8H)。
实施例23
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐
第一步
(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.16g,0.29mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,加入乙醇(0.05mL,0.87mmol)、三乙胺(0.202mL,1.45mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.148g,0.58mmol),室温下搅拌反应5小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯23a(0.1g,无色油状液体)。
MS m/z(ESI):579.0(M+1)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯23a(0.09g,0.156mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入4mL 2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐23(80mg,白色固体),收率:99%。
MS m/z(ESI):479.1(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.50-7.45(m,1H),7.40-7.18(m,1H),5.20-5.00(m,2H),4.5-4.22(m,4H),4.15-4.06(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.23-2.78(m,4H),1.40-1.48(m,3H)。
实施例24
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-(1-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.206g,1.08mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌10分钟后,加入碳酸铵(78mg,0.81mmol),室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-(1-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(0.162g,白色固体)。
MS m/z(ESI):549.9(M+1)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酰胺盐酸盐
将(R)-[3-(1-氨基甲酰-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(0.16g,0.29mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入5mL 2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酰胺盐酸盐24(150mg,白色固体),收率:95%。
MS m/z(ESI):450.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.40-7.36(m,1H),7.28-7.22(m,1H),5.14-5.05(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.21-3.09(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.82-2.76(m,1H)。
实施例25
(R)-3-氨基-1-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.140g,0.54mmol)、三乙胺(0.4mL,2.6mmol)和(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(68mg,0.54mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.162g,白色固体)。
MS m/z(ESI):622.0(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入5mL2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐25(140mg,白色固体),收率:94%。
MS m/z(ESI):522.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.47-5.29(m,1H),5.18-5.10(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.16-3.89(m,5H),3.74-3.68(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.07-2.77(m,2H),2.39-2.03(m,2H)。
实施例26
(R)-3-氨基-1-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.140g,0.54mmol)、三乙胺(0.4mL,2.6mmol)和(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(68mg,0.54mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(0.15g,白色固体),收率:89%。
MS m/z(ESI):622.0(M+1)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(0.15g,0.24mmol)及2mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加入5mL 2.7N的氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应3小时后,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐26(140mg,白色固体),收率:94%。
MS m/z(ESI):522.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.47-5.29(m,1H),5.18-5.10(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.16-3.89(m,5H),3.74-3.68(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.07-2.77(m,2H),2.39-2.03(m,2H)。
实施例27
(R)-1-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯
将3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪1k(3.5g,18.7mmol)溶解于50mL乙醇中,搅拌下加入0.5g10%钯/碳,抽换气三次,在氢气氛下搅拌过夜,反应完毕。用硅藻土将反应液过滤,减压蒸干滤液,得到的残留物用100mL乙醇洗涤,得到的溶液在搅拌下,逐渐滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g,28.1mmol)的100mL乙醇溶液,滴加完毕后,继续搅拌30分钟后反应完毕。反应液在减压下浓缩,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到本标题产物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27a(3.7g,白色固体),产率:68%。
第二步
1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯
在100mL干燥的烧瓶中加入上述步骤所得的化合物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27a(300mg,1.04mmol)和50mL乙醇,搅拌溶解后,加入N-溴琥珀酰亚胺(369mg,2.08mmol),得到的混合物在室温下搅拌,1小时后反应完毕,将反应液在减压下浓缩,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到本标题产物1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27b(220mg,白色固体),产率:57.8%。
第三步
3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯
将八羰基二钴(5.54g,16.2mmol)和碳酸钾(11.2g,81.1mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇中,在60℃搅拌15分钟,加入1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯27b(3g,8.11mmol)和氯乙酸甲酯(5.25g,48.6mmol),在一氧化碳气氛下,反应6小时,薄层色谱跟踪反应至原料消失,将反应液冷却至室温,用硅胶抽滤,甲醇淋洗,将滤液蒸干,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯27c(1.92g,白色固体),收率:67%。(参考文献:J.Organomet.Chem,1985,293)
MS m/z(ESI):350.5(M+1)。
第四步
3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯
将3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯1-甲酯27c(1.92g,5.5mmol)搅拌下溶解于50mL甲醇中,加入30mL 4N氢氧化钠溶液,室温下反应30分钟,薄层色谱跟踪反应至原料消失,加入2N盐酸调节反应液pH为4-5,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压浓缩,得到标题产物3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯27d(2g,白色固体),直接用于下一步反应。
第五步
1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1,7-二羧酸7-叔丁酯27d(1.84g,5.5mmol)、N-甲氧基甲胺(0.805g,8.25mmol)搅拌下溶解于50mL二氯甲烷中,加入三乙胺(3mL,22mmol),加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(2.1g,8.25mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(2.1g,白色固体)。
MS m/z(ESI):379.1(M+1)。
第六步
1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(0.3g,0.79mmol)搅拌下溶解于20mL四氢呋喃中,在0℃滴加甲基溴化镁(1.13mL,1.58mmol),在0℃反应1.5小时,薄层色谱跟踪反应,原料消失,加入50mL饱和氯化铵溶液及10mL饱和氯化钠溶液,用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27f(0.24g,黄色油状液体),收率:90%。
MS m/z(ESI):334.0(M+1)。
第七步
1-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-乙酮
将1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27f(0.24g,0.72mmol)搅拌下溶解于少量乙酸乙酯中,加入5mL 2.7N氯化氢的乙酸乙酯溶液中,室温下反应,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,得到标题产物1-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-乙酮27g,直接用于下一步反应。
第八步
(R)-[3-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-乙酮27g(192mg,0.72mmol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸1f(0.24g,0.72mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.4mL,2.88mmol),搅拌均匀后,加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.275g,1.08mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27h(0.3g,白色固体)。
MS m/z(ESI):449.2(M+1)。
第九步
(R)-1-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27h(0.3g,0.55mmol)搅拌下溶解于2mL乙酸乙酯中,加入5mL 2.4N氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下搅拌,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-1-(1-乙酰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐27(0.15g,白色固体),收率:57%。
MS m/z(ESI):548.9(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.37(m,1H),7.26(m,1H),5.09(m,1H),5.02(d,1H),4.87-3.92(m,5H),3.1-2.78(m,4H),2.57(d,2H),2.04(d,1H)。
实施例28
(R)-3-氨基-1-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯27e(0.3g,0.79mmol)搅拌下溶解于20mL四氢呋喃中,在0℃滴加环戊基溴化镁(0.79mL,1.58mmol),在0℃反应3小时,薄层色谱跟踪反应,原料消失,加入50mL饱和氯化铵溶液及10mL饱和氯化钠溶液,用乙酸乙酯(100ml×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯28a(0.1g,黄色油状液体),收率:30%。
MS m/z(ESI):388.1(M+1)。
第二步
环戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-甲酮
将1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯28a(0.1g,0.258mmol)搅拌下溶解于少量乙酸乙酯中,加入5mL2.7N氯化氢的乙酸乙酯溶液中,室温下反应2小时,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,得到标题产物环戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-甲酮28b,直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):288.2(M+1)。
第三步
(R)-[3-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐
将环戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-甲酮28b(83mg,0.258mmol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酸1f(0.129g,0.388mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.143mL,1.03mmol),搅拌均匀后,加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.099g,0.388mmol),室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐28c(0.11g,橙色油状液体),收率:72%。
MS m/z(ESI):602.9(M+1)。
第四步
(R)-3-氨基-1-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28c(0.11g,0.183mmol)搅拌下溶解于2mL乙酸乙酯中,加入5mL 2.4N氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下搅拌,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-环戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐28(80mg,黄色固体),收率:81%。
MS m/z(ESI):503.2(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.41(m,1H),7.25(m,1H),5.10(d,1H),4.87(s,1H),4.37-3.91(m,6H),3.14-2.82(m,4H),2.03-1.72(m,8H)。
实施例29
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐
第一步
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,加入N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(48mg,0.54mmol),室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(0.1g,白色固体)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐
将(R)-[3-[1-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(0.10g,0.16mmol)搅拌下溶解于2mL乙酸乙酯中,加入6mL 2.4N氯化氢的乙酸乙酯溶液,室温下反应4小时,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,加入5mL乙酸乙酯,搅拌,过滤,用乙酸乙酯淋洗白色固体,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺盐酸盐29(80mg,白色固体),收率:63%。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.46-7.39(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.18-5.09(m,2H),4.37-4.27(m,2H),4.15-4.09(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.77-3.75(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.13-3.12(m,2H),3.02(s,3H),3.01(m,4H),2.98-2.88(m,1H)。
实施例30
(R)-3-氨基-1-[1-((S)2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(54.62mg,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol),室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-[1-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(0.2g,白色固体)。
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-((S)2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将(R)-[3-[1-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(0.16g,0.25mmol)及2mL二氯甲烷加入反应瓶中,加入5mL 2.7N的氯化氢的甲醇溶液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-((S)2-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐30(120mg,白色固体),收率:84%。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 7.34-7.30(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.10-4.92(m,2H),4.27-4.25(m,2H),4.21-4.18(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.91-3.90(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.72-3.48(m,3H),3.03-2.99(m,2H),2.93-2.73(m,2H),2.01-1.85(m,4H)。
实施例31
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸吡啶-2-基酰胺盐酸盐
第一步
(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯
将(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑[1,5-a]吡嗪-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、2-氨基吡啶(51g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中,搅拌20分钟后,加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(0.14g,0.54mmol),室温下搅拌反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯31a(0.1g,白色固体),收率:59%。
MS m/z(ESI):627.1(M+1)。
第二步
(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸吡啶-2-基酰胺盐酸盐
将(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基氨基甲酰)-3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酰叔丁酯31a(0.10g,0.16mmol)及2mL二氯甲烷加入反应瓶中,加入5mL2.7N的氯化氢的甲醇溶液,室温下反应过夜,薄层色谱跟踪反应至原料消失,减压蒸干反应液,用硅胶柱色谱法纯化所得残余物,得到标题产物(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸吡啶-2-基酰胺盐酸盐31(80mg,白色固体),收率:95.2%。
MS m/z(ESI):527.1(M+1)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ 8.48(m,2H),8.08-8.05(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.27-7.26(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.43-4.34(m,2H),4.14(m,1H),4.05(m,1H),3.96(m,1H),3.21-3.03(m,2H),2.96-2.72(m,2H)
测试例:
生物学评价
DPP IV/DPP8/DPP9抑制活性的测定
下面的方法是用来测定本发明化合物抑制DPPIV/DPP8/DPP9酶活性的。检测了本发明中化合物抑制纯DPPIV/DPP8/DPP9酶活性的抑制能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50%时所测化合物的浓度)是以固定量的酶混合底物及不同浓度的待测化合物来测定的。
DPP IV抑制活性的测定
材料和方法:
材料:
a.白色96孔板(BMG)
b.Tris缓冲液:制备100mL 2mM的Tris缓冲液,将0.0242g Tris溶解于约90mLdH2O中,用HCl和NaOH调节pH到8.00,最后加dH2O至100mL。
c.DPPIV酶(CalBiochem Catalog no.317630),溶解于Tris缓冲液中至2mM。
d.DPPIV—GloTM底物(Promega Catalog no.G8350),溶解于dH2O中至1mM。
e.DPPIV—Glo.缓冲液(Promega Catalog no.G8350)
f.荧光素检测试剂(Promega Catalog no.G8350)
g.DMSO
h.dH2O
操作:
按以下操作顺序进行:
1.解冻DPPIV—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
2.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
3.悬浮DPPIV—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后,制成1mM的底物。
4.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中,加入DPPIV—Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
5.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
6.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL,在反面对照合空白对照中加入2μLDMSO。
7.在每个试管中加入46μL Tris缓冲液,在空白对照中加入48μL Tris缓冲液。
8.在反面对照和测试样的每个试管中加入2μL DPPIV酶。
9.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
10.混合底物和DPPIV—Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
11.在每个96-well平板孔中加入50μL DPPIV—Glo.和底物的混合液,用封膜封住平板。
12.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
13.记录发光。
抑制率定义:[1-(S-B)/(N-B)]*100%
S:样品
B:空白对照
N:反面对照
DPP8抑制活性的测定
材料和方法:
材料:
i.白色96孔板(BMG)
j.Tris缓冲液:制备100mL 2mM的Tris缓冲液,将0.0242g Tris溶解于约90mLdH2O中,用HCl和NaOH调节pH到8.00,最后加dH2O至100mL。
k.DPP8酶(Bioscience Catalog no.80080),溶解于25mM Tris-HCl,pH8.0,100mM NaCl,0.05% Tween-20,50% glycerol,3mM DTT缓冲液中。反应使用终浓度为0.1ng/100μL assay。
l.DPP8—GloTM底物(Promega Catalog no.G8350),溶解于dH2O中至1mM。
m.DPP8—Glo.缓冲液(Promega Catalog no.G8350)
n.荧光素检测试剂(Promega Catalog no.G8350)
o.DMSO
p.dH2O
操作:
按以下操作顺序进行:
14.解冻DPP8—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
15.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
16.悬浮DPP8—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后,制成1mM的底物。
17.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中,加入DPP8—Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
18.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
19.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL,在反面对照合空白对照中加入2μL DMSO。
20.在每个试管中加入46μL Tris缓冲液,在空白对照中加入48μL Tris缓冲液。
21.在反面对照和测试样的每个试管中加入2μL DPP8酶。
22.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
23.混合底物和DPP8—Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
24.在每个96-well平板孔中加入50μL DPP8—Glo.和底物的混合液,用封膜封住平板。
25.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
26.记录发光。
抑制率定义:[1-(S-B)/(N-B)]*100%
S:样品
B:空白对照
N:反面对照
DPP9抑制活性的测定
材料和方法:
材料:
q.白色96孔板(BMG)
r.Tris缓冲液:制备100mL 2mM的Tris缓冲液,将0.0242g Tris溶解于约90mLdH2O中,用HCl和NaOH调节pH到8.00,最后加dH2O至100mL。
s.DPP9酶(Bioscience Catalog no.80090),溶解于25mM Tris-HCl,pH8.0,100mM NaCl,0.05% Tween-20,50%glycerol,3mM DTT缓冲液中。反应使用终浓度为0.01ng/100μL assay。
t.
u.DPP9—GloTM底物(Promega Catalog no.G8350),溶解于dH2O中至1mM。
v.DPP9—Glo.缓冲液(Promega Catalog no.G8350)
w.荧光素检测试剂(Promega Catalog no.G8350)
x.DMSO
y.dH2O
操作:
按以下操作顺序进行:
27.解冻DPP9—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。
28.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。
29.悬浮DPP9—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后,制成1mM的底物。
30.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中,加入DPP9—Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。
31.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。
32.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2μL,在反面对照合空白对照中加入2μL DMSO。
33.在每个试管中加入46μL Tris缓冲液,在空白对照中加入48μL Tris缓冲液。
34.在反面对照和测试样的每个试管中加入2μL DPP9酶。
35.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-well平板上。
36.混合底物和DPP9—Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。
37.在每个96-well平板孔中加入50μL DPP9—Glo.和底物的混合液,用封膜封住平板。
38.用平板振荡器在300-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟到3小时。
39.记录发光。
抑制率定义:[1-(S-B)/(N-B)]*100%
S:样品
B:空白对照
N:反面对照
IC50值:
Claims (18)
1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
Ar是苯基,该苯基是未取代的或者进一步被1~5个R6所取代;
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代;
R2选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3R4,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基或-NR3R4的取代基所取代;
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
或者,R3和R4一起形成一个4~8元杂环基,其中5~8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子,并且4~8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
R5为烷基;
R6选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基,其中烷基或者烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,所述的盐为所述化合物与选自以下酸形成的盐:苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述的酸为磷酸或盐酸。
7.通式(IB)所示的化合物,其作为通式(I)化合物合成的中间体:
其中:
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代;
R2选自羟基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-NR3R4,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基或-NR3R4的取代基所取代;
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基,其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
或者,R3和R4一起形成一个4~8元杂环基,其中5~8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子,并且4~8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、杂环烷基、杂芳基、羰基、羟烷基、-SO2R5、-NR3R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R5、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
R5为烷基;
R6选自卤素、氰基、羟基、烷基或者烷氧基,其中烷基或者烷氧基是未取代的或者进一步被一个或多个卤素取代;
8-根据权利要求6所示的中间体(IA)所示的化合物,其中R1是三氟甲基。
9.根据权利要求7所示的中间体(IB)所示的化合物,其中R1是三氟甲基。
11.根据权利要求7所示的中间体(IB)的制备方法,该方法包括:
将原料R1取代的咪唑并[1,5-a]哌嗪在室温下,乙醇溶剂中氢化还原,然后与二碳酸二叔丁酯在乙醇溶剂中反应,得到氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;
得到的氨基保护的R1取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在乙醇溶剂中,室温下与卤代琥珀酰亚胺反应得到卤代产物;
得到的卤代产物在甲醇溶剂中,在油浴下与八羰基二钴及氯乙酸酯在一氧化碳氛下反应,得到酯基取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;
得到的酯基取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在碱性条件下水解成酸;
得到的羧酸在二氯甲烷溶剂中,在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯作用下与N-甲氧基甲胺反应;
经缩合反应得到的产物与格氏试剂在四氢呋喃溶剂中反应,得到酮取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪;
将酮取代的四氢咪唑并[1,5-a]哌嗪在酸性条件下脱掉氨基保护基,得到中间体(IB)。
14.根据权利要求12或13所述的制备方法,其中还包括通式化合物(I)的酸式加成产物盐,所述的酸选自苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其中所述的酸为磷酸或盐酸。
16.一种药用组合物、其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药,及药学上可以接受的载体或赋形剂。
17.根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
18.一种抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法,其中包括将所述的二肽基肽酶IV与权利要求1-5中任何一项所述的化合物或盐接触。
19.根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
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Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010099698A1 (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2010135944A1 (zh) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
WO2011009360A1 (zh) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物 |
CN102471294A (zh) * | 2010-04-12 | 2012-05-23 | 上海源力生物技术有限公司 | 手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法 |
WO2012089127A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN103351391A (zh) * | 2012-08-02 | 2013-10-16 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物,以及它们的用途 |
CN103724352A (zh) * | 2012-10-16 | 2014-04-16 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种dpp-iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp-iv抑制剂的方法 |
CN103833760A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-06-04 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 哌嗪类衍生物 |
CN103910734A (zh) * | 2014-03-28 | 2014-07-09 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种具有哌嗪结构的dpp-4抑制剂 |
TWI494313B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-08-01 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物 |
CN108383845A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-08-10 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途 |
CN111278827A (zh) * | 2017-07-24 | 2020-06-12 | 艾科生物科技有限公司 | 突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂、组合物及其方法 |
CN113620957A (zh) * | 2020-05-08 | 2021-11-09 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法 |
CN113773323A (zh) * | 2020-06-10 | 2021-12-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 |
CN115583935A (zh) * | 2022-11-03 | 2023-01-10 | 浙江工业大学 | 一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸酯的制备方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ582760A (en) | 2007-06-21 | 2011-12-22 | Cara Therapeutics Inc | Substituted imidazoheterocycles |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2402342B1 (en) * | 2010-03-08 | 2014-08-06 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of 2 type diabetes |
CN102199102B (zh) * | 2010-03-25 | 2014-04-02 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 西他列汀中间体及制备方法和用途 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
CN102372716A (zh) | 2010-08-09 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
TWI462925B (zh) * | 2010-09-27 | 2014-12-01 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 治療2型糖尿病的藥物組合物 |
EP2736909B1 (en) | 2011-07-27 | 2017-03-29 | Farma GRS, d.o.o. | Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
WO2014064215A1 (en) | 2012-10-24 | 2014-05-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL |
PL3064498T3 (pl) * | 2013-10-30 | 2020-03-31 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Pirazolopirymidon lub pochodne pirolotriazonu, sposób ich otrzymywania i ich zastosowania farmaceutyczne |
LT3087076T (lt) * | 2013-12-23 | 2017-12-27 | Merck Patent Gmbh | Imidazopirazinono dariniai |
ES2805743T3 (es) | 2015-03-24 | 2021-02-15 | Inst Nat Sante Rech Med | Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes |
KR101709127B1 (ko) | 2015-06-16 | 2017-02-22 | 경동제약 주식회사 | Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법 |
CN108658990B (zh) * | 2017-03-31 | 2021-03-23 | 南京科技职业学院 | 一类新型咪唑并[1,5-a]吡嗪类布鲁顿激酶抑制剂 |
CA3095367A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins |
US10899769B2 (en) | 2018-04-06 | 2021-01-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Imidazopiperazinone inhibitors of transcription activating proteins |
CN114478536A (zh) * | 2020-10-28 | 2022-05-13 | 上海森辉医药有限公司 | 四氢吡嗪稠环衍生物的制备方法 |
WO2024015889A2 (en) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | The Scripps Research Institute | Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5462928A (en) | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5543396A (en) * | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
US6110949A (en) | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
DE60316416T2 (de) | 2002-03-25 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
CA2499586A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
US20060052382A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
CA2669561A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives |
NZ582760A (en) * | 2007-06-21 | 2011-12-22 | Cara Therapeutics Inc | Substituted imidazoheterocycles |
CN101417999A (zh) * | 2007-10-25 | 2009-04-29 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
CN101524082A (zh) * | 2009-04-28 | 2009-09-09 | 北京燕化永乐农药有限公司 | 吡唑醚菌酯与咪鲜胺复配农药 |
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Cited By (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8518946B2 (en) | 2009-03-05 | 2013-08-27 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Salts of (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoyl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a] pyrazine-1-carboxylic acid, preparation method and medical use thereof |
CN102159578A (zh) * | 2009-03-05 | 2011-08-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
CN102159578B (zh) * | 2009-03-05 | 2013-04-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2010099698A1 (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
CN101899048B (zh) * | 2009-05-27 | 2013-04-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
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US8618104B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Salts of methyl (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-A]pyrazine-1-carboxylate |
WO2011009360A1 (zh) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物 |
CN101961336B (zh) * | 2009-07-21 | 2012-05-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗哺乳动物包括人2型糖尿病的药物组合物 |
CN102471294A (zh) * | 2010-04-12 | 2012-05-23 | 上海源力生物技术有限公司 | 手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法 |
WO2012089127A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | Certain dipeptidyl peptidase inhibitors |
TWI494313B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-08-01 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物 |
CN103351391B (zh) * | 2012-08-02 | 2015-04-22 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物,以及它们的用途 |
CN103351391A (zh) * | 2012-08-02 | 2013-10-16 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物,以及它们的用途 |
TWI628181B (zh) * | 2012-10-16 | 2018-07-01 | 江蘇盛迪醫藥有限公司 | 一種dpp-iv抑制劑的中間體、其製備方法和藉由其製備dpp-iv抑制劑的方法 |
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