CN101417999A - 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义同说明书中的定义相同。

Description

哌嗪类衍生物，其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示新的哌嗪类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
永久性的或不受控制的高血糖症导致发病率与死亡率的增加。通常糖稳态异常直接或间接地与脂质、脂蛋白质、脱辅基脂蛋白新陈代谢的变更或其他的代谢和血液动力疾病有关。II型糖尿病患者患有大多孔脂质体及微血管综合症，如冠状心脏病、中风、外周血管性疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病等疾病危险性显著增加。因此，对糖稳态、脂类代谢、高血压等疾病进行治疗控制，对于临床上治疗糖尿病是极其重要的。
通常来说，有两种类型的糖尿病。1型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病(NIDDM)患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平是相同的或者更高，然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉、肝脏、25个脂肪组织等的葡萄糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。
胰岛素抵抗力并主要是因为胰岛素受体数量的减少而产生的，还有胰岛素受体缺陷，到目前为止此机制还未能理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中，对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(WO98/19998)。
最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解为无活性的GLP-1(9-36)NH2(Endocrinology，1999，140：5356～5363)。由于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(5～10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPPIV抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。
目前一些DPP-IV抑制剂已被公开(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司MK-0431为已上市结构。
本发明的目的是提供一种具有抑制DPPIV活性并且可用于糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性药物的化合物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的哌嗪类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基、杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代，其中优选为三氟甲基；
R2选自氢原子、氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-SO2R5，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、羟基、羰基、氰基、烷氧基、羟烷基、杂环烷基或-NR3R4的取代基所取代；
R5选自烷基或芳基，其中芳基进一步被一个或多个烷基取代。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure A200710163499D00111
Figure A200710163499D00121
Figure A200710163499D00131
Figure A200710163499D00141
Figure A200710163499D00151
Figure A200710163499D00171
Figure A200710163499D00181
Figure A200710163499D00191
Figure A200710163499D00201
或它们药学上可接受的盐。
其中，所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐：磷酸盐、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，优选为磷酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐。
本发明另一方面涉及通式化合物IA和通式化合物IB，它们为合成通式化合物(I)的中间体：
Figure A200710163499D00202
其中：
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基、杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代，优选为三氟甲基；
R2选自氢原子、氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-SO2R5，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、羟基、羰基、氰基、烷氧基、羟烷基、杂环烷基或-NR3R4的取代基所取代；
R5选自烷基或芳基，其中芳基进一步被一个或多个烷基取代。
在本发明的一个方面是涉及通式化合物IA和IB或盐的制备方法，包括以下步骤：
一种通式化合物IA的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure A200710163499D00211
原料R2取代的吡嗪2-基甲胺与酸酐进行反应，生成的酰胺产物在三氯氧磷条件下缩合成咪唑并[1，5-a]吡嗪环，然后在Pd/C催化下，氢气还原生成咪唑并[1，5-a]哌嗪产物(IA)。
通式化合物IB的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure A200710163499D00212
原料吡嗪2-基甲胺与酸酐进行反应，生成的酰胺产物在三氯氧磷条件下缩合成咪唑并[1，5-a]吡嗪环，然后在Pd/C催化下，氢气还原生成咪唑并[1，5-a]哌嗪产物，最后在N-卤代琥珀酰亚胺条件下得到卤化咪唑并[1，5-a]哌嗪IB。
在本发明的一个方面是通式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
Figure A200710163499D00213
中间体通式化合物IA与3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下，室温搅拌过夜得到通式化合物(I)。
中间体通式化合物(IB)与3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行缩合，得到的产物进一步与R2B(OH)2进行Suzuki偶联得到通式化合物(I)。
本发明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶IV与通式(I)中任何一个所述的化合物或盐接触。
本发明的另一方面是通式(I)中任何一个所述化合物、盐或药物组合物用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等疾病中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、-SO2R5、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、羧酸、羧酸酯、-SO2R5、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、羧酸、羧酸酯、-SO2R5、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、羧酸、羧酸酯、-SO2R5、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4。
“杂环烷基”指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、羧酸、羧酸酯、-SO2R5、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为烷基、卤素、三卤烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基、氰基、-C(＝O)OR6、-NR6R7、-C(＝O)NR6R7、-(CH2)nNR6R7或-NC(＝O)R6R7。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“三氟甲基”指-CF3。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的通式化合物IA的制备方法，包括以下步骤：
Figure A200710163499D00241
原料R2取代的吡嗪2-基甲胺与酸酐进行反应，生成的酰胺产物在三氯氧磷条件下缩合成咪唑并[1，5-a]吡嗪环，然后在Pd/C催化下，氢气还原生成咪唑并[1，5-a]哌嗪产物，最后在卤化试剂条件下得到卤化咪唑并[1，5-a]哌嗪。
本发明的通式IB化合物的制备方法，包括以下步骤：
原料吡嗪2-基甲胺与R1CO(O)OCR1进行反应，生成的酰胺产物在三氯氧磷条件下缩合成咪唑并[1，5-a]吡嗪环，然后在Pd/C催化下，氢气还原生成咪唑并[1，5-a]哌嗪产物，最后在N-卤代琥珀酰亚胺条件下得到卤化咪唑并[1，5-a]哌嗪。
本发明的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure A200710163499D00243
中间体通式化合物IA与3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下，室温搅拌过夜得到通式化合物(I)。
本发明的通式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
中间体通式化合物IB与3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行缩合，得到的产物进一步与R2B(OH)2进行Suzuki偶联得到通式化合物(I)。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX；
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
DMSO-d6：六氘代二甲基亚砜；
CD3OD：氘代甲醇；
CDCl3：氘代氯仿。
制备实施例：
实施例1
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00252
Figure A200710163499D00261
第一步
2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮
将2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮(5.69g，39.5mmol)搅拌下溶解于400mL二氯甲烷中，在冰浴冷却下，加入2，4，5-三氟苯乙酸(7.15g，37.6mmol)和对二甲氨基吡啶(7.35g，60.2mmol)，缓慢滴加250mL1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷溶液。室温下搅拌36小时后，用5％硫酸氢钠溶液(250mL×7)和饱和氯化钠溶液洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到标题产品2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮1a(11.4g，白色固体)，收率：96％。
MS m/z(ESI)：315.5(M-1)。
第二步
3-氧代-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯
将2，2-二甲基-5-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙酰基]-[1，3]二噁烷-4，6-二酮1a(15.72g，49.6mmol)搅拌下溶解于280mL乙醇中，油浴70℃下搅拌过夜。冷却，减压浓缩除去反应液中溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品3-氧代-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1b(12g，黄色液体)，收率：88％。
MS m/z(ESI)：259(M-1)。
第三步
3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯
将3-氧代-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1b(24.6g，94.5mmol)溶解于240mL甲醇中，加入醋酸铵(36.4g，473mmol)，加热回流3小时后，点板跟踪反应至原料消失后，蒸干溶剂，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，依次用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的淡黄色固体，加入50mL乙酸乙酯，在80℃下溶解，加入50mL正己烷，晶种，冷却至室温下，0.5小时后，加入100mL正己烷，置于冰箱中过夜，抽滤，得到标题产品3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁-2-烯酸乙酯1c(19.5g，白色固体)，收率：80％。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]
第四步
3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1d的制备
将3-氧代-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1c(4.1g，15.8mmol)加入高压釜中，再加入70mL甲醇(通氮气1小时后使用)，二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.4mmol)，氯(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚体(32mg，0.0632mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]-乙基-叔丁基膦(68mg，0.126mmol)，在30℃下，90Psi的氢气中反应24小时。过滤，蒸干溶剂，在50℃下加入34mL甲醇，完全溶解后加入12mL水，在冰箱中过夜，过滤，用甲醇/水(v:v＝3:2)混合溶剂洗涤固体产品，抽干溶剂，得到标题产品3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1d(4g，淡黄色固体)，收率：70％。
MS m/z(ESI)：362.4[M+1]。
第五步
3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸
将3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯1d(10g，27.7mmol)和氢氧化钠(3.32g，83mmol)搅拌下溶解于100mL甲醇和50mL水的混合溶剂中，在30℃下反应4小时后，减压浓缩除去部分溶剂，加入少量水，在冰浴下加入10％的硫酸氢钠溶液调节溶液PH为2.5，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用200mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用乙酸乙酯/正己烷重结晶2次，得到标题产品3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(9.7g，白色固体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：332.3(M-1)。
第六步
2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺
将C-吡嗪-2-基-甲胺1f(1.0g，9.2mmol)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，滴加10mL三氟乙酸酐，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺1g(2.0g，棕色油状物)，收率：69％。
MS m/z(ESI)：206.1[M+1]。
第七步
3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
冰浴冷却下，将2，2，2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺1g(1.8g，8.78mmol)滴加入10mL三氯氧磷中，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液减压浓缩，加入5mL水，用2N氢氧化钠溶液调PH＝9，用氯仿(150mL×4)萃取，合并有机相，用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪1h(422mg，黄色固体)，收率：25.7％。
MS m/z(ESI)：188.0[M+1]。
第八步
3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
将3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪1h(170mg，0.9mmol)搅拌下溶解于20mL无水乙醇中，加入34mg10％Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下搅拌过夜。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪1i(127mg，白色固体)，收率：72％。
第九步
(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪1i(125mg，0.65mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(218mg，0.65mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(249mg，0.98mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1j(318mg，白色固体)，收率：97％。
第十步
(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上步实验所得(R)-[3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1j(300mg，0.59mmol)搅拌下溶解于10mL的4.3N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐1(260mg，白色固体)，收率：99％。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.08(s，1H)，7.06(s，1H)，6.80(t，1H)，4.51-4.59(m，2H)，4.09(s，1H)，3.97(s，1H)，3.70(d，2H)，3.56(s，1H)，2.75-2.78(m，2H)，2.59-2.64(d，2H)
实施例2
(R)-3-氨基-1-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮二盐酸盐
Figure A200710163499D00291
第一步
1-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
将3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪1h(2g，10.7mmol)加入到25mL的单口烧瓶中，搅拌下加入5mL发烟硝酸和5mL浓硫酸，所得的混合物加热至110℃，反应1.5小时后反应完毕。将反应液冷却至室温后，倒入冰浴冷却的50mL浓氨水中，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，合并的有机相经过无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪2a(250mg，棕色油状液体)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：233[M+1]
第二步
3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑[1，5-a]吡嗪-1-胺
将1-硝基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪2a(250mg，1.05mmol)搅拌下溶解于30mL无水乙醇中，加入100mg10％Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下室温搅拌过夜。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑[1，5-a]吡嗪-1-胺2b(65mg，白色固体)，收率：31.6％。
MS m/z(ESI)：207[M+1]
第三步
(R)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基1]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑[1，5-a]吡嗪-1-胺2b(60mg，0.29mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(85μL，0.486mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(81mg，0.243mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(92mg，0.36mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基1]-氨基甲酸叔丁酯2c(125mg，白色固体)，收率：98％。
MS m/z(ESI)：522[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮二盐酸盐
将上步实验所得(R)-[3-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基1]-氨基甲酸叔丁酯2c(125mg，0.24mmol)搅拌下溶解于10mL的4.3N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮二盐酸盐2(117mg，白色固体)，收率：98％。
MS m/z(ESI)：422[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35(m，1H)，7.18(m，1H)，5.15(m，2H)，4.25(m，2H)，4.05(m，2H)，3.91(s，1H)，3.05(s，2H)，2.92(m，2H)
实施例3
(R)-3-氨基-1-(1-环戊基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00311
第一步
3-环戊基-N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-丙稀-1，2，3-三胺
将2-氰基吡嗪3a(6.3g，0.06mol)溶解于80mL甲苯中，冷却溶液至-10℃，缓慢滴加环戊基溴化镁(33mL，66mmol)，滴加完毕搅拌30分钟后，在反应液中滴加40mL异丙醇，搅拌30分钟，继续滴加40mL乙醇。0℃下，在所得反应液加入硼氢化钠(3.18g，84mmol)，室温下搅拌过夜。在反应液中加入丙酮、甲醇和水猝灭反应，直接无气泡产生。减压下蒸掉大部分有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物3-环戊基-N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-丙稀-1，2，3-三胺3b(1.5g，棕色油状液体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：178[M+1]
第二步
N-(环戊基吡嗪-2-甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺
将3-环戊基-N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-丙稀-1，2，3-三胺3b(5.2g，29mmol)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，滴加40mL三氟乙酸酐，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，反应液减压浓缩，得到的黑色油状物N-(环戊基吡嗪-2-甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺3c，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
1-环戊基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
在冰浴冷却下，将上述步骤所得的N-(环戊基吡嗪-2-甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺3c滴加入10mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(2g，7.8mmol)，加热回流4小时后反应完毕。反应液减压浓缩，加入5mL水，用浓氨水调PH＝9，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，合并有机相，用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物1-环戊基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪3d(166mg，红色油状物)，收率：25.7％。
MS m/z(ESI)：256[M+1]。
第四步
1-环戊基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
将1-环戊基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪3d(166mg，0.65mmol)搅拌下溶解于10mL无水乙醇中，加入40mg 10％Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下室温搅拌过夜。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物1-环戊基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪3e(110mg，红色油状液体)，收率：65％。
MS m/z(ESI)：260[M+1]
第五步
(R)-[3-(1-环戊基1-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-环戊基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪3e(156mg，0.47mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.29mL，0.63mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(156mg，0.47mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(160mg，0.63mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-(1-环戊基1-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3f(254mg，白色固体)，收率：94％。
MS m/z(ESI)：575[M+1]
第六步
(R)-3-氨基-1-(1-环戊基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上步实验所得(R)-[3-(1-环戊基1-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯3f(254mg，0.44mmol)搅拌下溶解于10mL的4.3N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌2小时后反应完毕。蒸干溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物((R)-3-氨基-1-(1-环戊基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐3(216mg，白色固体)，收率：96％。
MS m/z(ESI)：475[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39(q，1H)，7.18-7.23(m，1H)，4.27-4.37(d，2H)，3.66-4.05(m，5H)，3.07-3.12(m，3H)，2.89-2.96(m，2H)，2.06(s，2H)，1.86(s，2H)，1.71(s，4H)
实施例4
(R)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00331
第一步
N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-3-苯基-丙稀-1，2，3-三胺
将2-氰基吡嗪3a(3.15g，0.03mol)溶解于100mL甲苯中，冷却溶液至-10℃，缓慢滴加苯基溴化镁(11mL，33mmol)，40分钟后滴加完毕，搅拌1小时后，在反应液中滴加40mL异丙醇，搅拌下继续加入硼氢化钠(1.59g，42mmol)，室温下搅拌过夜。在反应液中加入丙酮、甲醇和水猝灭反应，直接无气泡产生。减压下蒸掉大部分有机溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-3-苯基-丙稀-1，2，3-三胺4a(1.38g，棕色油状物)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：186[M+1]
第二步
2，2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺
将N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-3-苯基-丙稀-1，2，3-三胺4a(650mg，3.5mmol)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，滴加5mL三氟乙酸酐，室温下搅拌1小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，反应液减压浓缩，得到的2，2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺4b(950mg，棕色固体)，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
1-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
在冰浴冷却下，将上述步骤所得的2，2，2-三氟-N-苯基吡嗪-2-甲基)-三氟乙酰胺4b(940mg，3.5mmol)，滴加入10mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(994mg，7mmol)，加热回流4小时后反应完毕。反应液减压浓缩，加入5mL水，用浓氨水调PH＝9，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，合并有机相，用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物1-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪4c(700mg，黄色固体)，收率：76％。
MS m/z(ESI)：264[M+1]。
第四步
1-苯基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
将1-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪4c(300mg，1.14mmol)搅拌下溶解于5mL无水乙醇中，加入90mg 10％Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下室温搅拌过夜。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，得到粗品标题产物1-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪4d(290mg，白色固体)，不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：268[M+1]
第五步
(R)-[3-氧代-3-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪4d(150mg，0.5mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(167mg，0.5mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(R)-[3-氧代-3-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4e(310mg，白色固体)不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：583[M+1]
第六步(R)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上步实验所得(R)-[3-氧代-3-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯4e(300mg，0.52mmol)搅拌下溶解于10mL的4.3N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌2小时后反应完毕。蒸干溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐4(200mg，白色固体)，收率：74.3％。
MS m/z(ESI)：483[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.61(d，2H)，7.45(m，2H)，7.36(m，2H)，7.08-7.22(m，1H)，4.96-5.05(m，2H)，4.27-4.36(m，2H)，3.90-4.10(m，3H)，2.90-3.09(m，4H)
实施例5
(R)-3氨基-1-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00351
Figure A200710163499D00361
第一步
N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-丁-1-烯-1，2，3-三胺
将2-氰基吡嗪3a(1.05g，10mmol)溶解于30mL甲苯中，冷却溶液至-10℃，缓慢滴加甲基溴化镁(7.9mL，11mmol)，30分钟后滴加完毕，搅拌30分钟后，在反应液中滴加12mL乙醇，搅拌下继续加入硼氢化钠(530mg，14mmol)，室温下搅拌过夜。在反应液中加入丙酮、甲醇和水猝灭反应，直接无气泡产生。减压下蒸掉大部分有机溶剂，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-丁-1-烯-1，2，3-三胺5a(290mg，黄色油状物)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：124[M+1]
第二步
2，2，2-三氟-N-(1-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺
将N*2*-亚乙基-N*1*-亚甲基-丁-1-烯-1，2，3-三胺5a(2.6g，21.1mmol)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，滴加20mL三氟乙酸酐，室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，反应液减压浓缩，得到的残留物进一步分离纯化，得到本标题产物2，2，2-三氟-N-(1-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺5b(1.8g，棕红色油状液体)，产率：38.9％。
MS m/z(ESI)：220[M+1]
第三步
1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
在冰浴冷却下，将上述步骤所得的2，2，2-三氟-N-(1-吡嗪-2-乙基)-乙酰胺5b(1.8g，8.2mmol)，滴加入20mL三氯氧磷中，迅速加入五氧化二磷(2.3g，16.4mmol)，加热回流5小时后反应完毕。反应液减压浓缩，加入5mL水，用浓氨水调PH＝9，用乙酸乙酯(50mL×5)萃取，合并有机相，用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪5c(130mg，棕色油状液体)，收率：76％。
MS m/z(ESI)：202[M+1]。
第四步
1-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
将1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪5c(170mg，0.85mmol)搅拌下溶解于10mL无水乙醇中，加入35mg 10％Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下室温搅拌过夜。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，得到的残留物进一步通过作柱层析分离纯化，得到本标题产物1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪5d(40mg，白色固体)，产率：23.1％。
MS m/z(ESI)：206[M+1]
第五步
(R)-[3-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-甲基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪5d(40mg，0.2mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.07mL，0.4mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(100mg，0.3mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(100mg，0.4mmol)。室温下搅拌2小时反应完毕。将反应液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5e(310mg，黄色油状液体)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：521[M+1]
第六步
(R)-3氨基-1-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上步实验所得(R)-[3-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯5e(80mg，0.15mmol)搅拌下溶解于5mL的4.3N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌2小时后反应完毕。蒸干溶剂，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3氨基-1-(1-甲基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐5(30mg，白色固体)，收率：43.9％。
MS m/z(ESI)：421[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.39(m，1H)，7.20(m，1H)，4.82(m，2H)，4.40(s，1H)，4.31(s，1H)，3.91-4.06(t，3H)，3.10(m，2H)，2.94(m，2H)，2.31(m，3H)
实施例6
(R)-3-氨基-1-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00381
第一步
1-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪
在冰浴冷却下，在50mL的烧瓶中依次加入2mL浓硝酸，2mL浓硫酸和实施例4所得的化合物1-苯基-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪4c(220mg，0.836mmol)，冰浴下搅拌1小时后反应完毕。将反应液滴加至冰浴冷却下的100mL浓氨水中，用乙酸乙酯提取反应液，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩，得到的粗品1-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪6a(240mg，黄色固体)，不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：309[M+1]
第二步
4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯胺
将粗品1-(4-硝基苯基)-3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪6a(240mg，0.779mmol)搅拌下溶解于5mL无水乙醇中，加入72mg 10％Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下室温搅拌过夜。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，标题产物4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯胺6b(150mg，白色固体)，产率：68.5％。
MS m/z(ESI)：283[M+1]
第三步
(R)-[3-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯胺6b(150mg，0.5mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.35mL，2mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(167mg，0.5mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，得到的残留物经过柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6c(150mg，白色固体)，产率：50.1％
MS m/z(ESI)：598[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上步实验所得(R)-[3-[1-(4-氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6c(250mg，0.42mmol)搅拌下溶解于5mL的4.3N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌2小时后反应完毕。蒸干溶剂，通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-苯基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐盐酸盐6(150mg，白色固体)，收率：62.5％。
MS m/z(ESI)：498[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.80(d，2H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，7.19(m，1H)，4.97-5.07(m，2H)，4.27-4.37(m，2H)，3.85-4.09(m，3H)，2.93-3.10(m，4H)
实施例7
(R)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯
将3-三氟甲基-咪唑并[1，5-a]吡嗪1h(3.5g，18.7mmol)溶解于50mL乙醇中，搅拌下加入0.5g Pd/C，抽换气三次，在氢气氛下搅拌过夜，反应完毕。用硅藻土将反应液过滤，减压蒸干滤液，得到的残留物用100mL乙醇洗涤，得到的溶液在搅拌下，逐渐滴加二碳酸二叔丁酯(6.2g，28.1mmol)的100mL乙醇溶液，滴加完毕后，继续搅拌30分钟后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7a(3.7g，白色固体)，产率：68％。
第二步
1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯在100mL干燥的烧瓶中加入上述步骤所得的化合物3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7a(300mg，1.04mmol)和50mL乙醇，搅拌溶解后，加入N-溴琥珀酰亚胺(369mg，2.08mmol)，得到的混合物在室温下搅拌，1小时后反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(220mg，白色固体)，产率：57.8％。
第三步
1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯
将上述步骤所得的化合物1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，3-甲氧基苯硼酸(133.6mg，0.89mmol)，四三苯基膦化钯(92.8mg，0.083mmol)，碳酸钾(220.8mg，1.62mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应15分钟后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7c(300mg，白色固体)，产率：93.5％。
MS m/z(ESI)：398[M+1]
第四步
1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7c(300mg，0.756mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmol)，所得的溶液继续搅拌5小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到粗品本标题产物1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪三氟醋酸盐7d(300mg，黄色油状物)，不经分离直接进行下一步反应。
第五步
(R)-[3-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪三氟醋酸盐7d(271mg，0.81mmol)搅拌下溶解于30mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.49g，4.9mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(310mg，0.81mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(200mg，1.21mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7e(215mg，白色固体)，收率：45％。
MS m/z(ESI)：613[M+1]
第六步
(R)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯7e(215mg，0.35mmol)溶解于4mL 4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐7(140mg，黄色固体)，产率：72.6％。
MS m/z(ESI)：513[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ6.91-7.37(m，6H)，4.82-5.04(m，2H)，4.26-4.34(t，3H)，3.84-3.98(m，6H)，1.28-1.32(m，3H)
实施例8
(R)-3-氨基-1-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmol)，4-氟苯硼酸(83mg，0.594mmol)，四三苯基膦化钯(62mg，0.054mmol)，碳酸钾(149mg，1.08mmmol)，1.5mL乙二醇二甲醚和1.5mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应10分钟后，反应完毕。反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯8a(250mg，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：386[M+1]
第二步
1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯8a(250mg，0.649mmmol)溶液于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入11mL三氟醋酸，室温下搅拌1.5小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐8b(450mg，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐8b(450mg，0.649mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.51g，3.9mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(216mg，0.65mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(248mg，0.975mmol)。室温下搅拌1小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8c(330mg，白色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：601[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯8c(330mg，0.55mmol)溶解于5mL4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐8(60mg，黄色固体)，产率：20.3％
MS m/z(ESI)：501[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.63(d，2H)，7.35(m，1H)，7.19(m，3H)，4.94-5.08(m，2H)，4.27-4.35(m，2H)，3.90-4.10(m，3H)，2.95-3.08(m，4H)
实施例9
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，4-甲氧基苯硼酸(167mg，1.7mmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应12分钟后，反应完毕。反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯9a(250mg，白色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：398[M+1]
第二步
1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪
将上述步骤所得的化合物1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯9a(250mg，0.629mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(1.5mL，18.9mmol)，所得的溶液继续搅拌1小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐9b(400mg，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐9b(400mg，0.63mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.49g，3.78mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(210mg，0.63mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(240mg，0.945mmol)。室温下搅拌1小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9c(280mg，黄色固体)，产率：72.7％。
MS m/z(ESI)：613[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯9c(280mg，0.45mmol)溶解于5mL4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐9(120mg，黄色固体)，产率：48％
MS m/z(ESI)：513[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.53(d，2H)，7.10-7.45(m，2H)，7.03(m，2H)，4.92-5.01(m，2H)，4.28-4.37(m，2H)，3.83-4.10(m，6H)，2.90-3.10(m，4H)
实施例10
(R)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00461
第一步
1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，2-甲氧基苯硼酸(167mg，1.1mmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应50分钟后，反应完毕。反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯10a(300mg，白色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：398[M+1]
第二步
1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪
将上述步骤所得的化合物1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯10a(300mg，0.756mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmol)，所得的溶液继续搅拌1小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到黄色粘稠状本标题产物1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐10b，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将上述步骤所得的化合物1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐10b(308mg，0.75mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(303mg，3mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(250mg，0.75mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(286mg，1.12mmol)。室温下搅拌1.5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，黄色固体)，产率：82.8％。
MS m/z(ESI)：613[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯10c(380mg，0.62mmol)溶解于4mL 4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐10(100mg，黄色固体)，产率：31％
MS m/z(ESI)：513[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.33(bs，2H)，7.57(m，1H)，7.47(m，2H)，7.38(m，1H)，7.11(m，1H)，7.03(m，1H)，4.65(m，2H)，4.18-4.32(m，2H)，3.84-3.95(m，5H)，3.73(s，1H)，2.76-3.17(m，4H)
实施例11
(R)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00481
第一步
1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，2，3-二氯苯硼酸(210mg，1.1mmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应15分钟后，反应完毕。反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯11a(220mg，黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：398[M+1]
第二步
1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪
将上述步骤所得的化合物1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯11a(220mg，0.504mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(1.72g，15.1mmol)，所得的溶液继续搅拌1小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到黄色粘稠状本标题产物1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐11b，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐11b(225mg，0.5mmol)搅拌下溶解于8mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(202mg，2mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(167mg，0.5mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(191mg，0.75mmol)。室温下搅拌1.5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯11c(290mg，黄色固体)，产率：89.2％。
MS m/z(ESI)：651[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯11c(290mg，0.45mmol)溶解于4mL 4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐11(100mg，黄色固体)，产率：38％
MS m/z(ESI)：551[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.21(bs，2H)，7.72(d，2H)，7.43-7.56(m，3H)，4.68(d，2H)，4.36(m，2H)，3.95(s，2H)，3.62(s，1H)，2.90-3.10(m，4H)
实施例12
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00501
第一步
1-溴-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐
将实施例7所得的化合物1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(2.6g，7.02mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌下加入三氟醋酸(16mL，211mmol)，所得溶液在室温下搅拌30分钟后反应完毕。反应液在减压下蒸干，得到黄色粘稠状本标题产物1-溴-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐12a，不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：272[M+1]
第二步
(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将上述步骤所得的化合物粗品1-溴-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐12a溶解于70mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(4.9mL，35.1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(2.34g，7.02mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(2.68g，10.5mmol)，所得的混合液在室温下搅拌1小时反应完毕。将反应液在减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(3g，白色固体)，收率：70％。
第三步
(R)-[3-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171
mmol)，3-氟苯硼酸(26mg，0.188mmmol)，四三苯基膦化钯(20mg，0.0171mmol)，碳酸钾(47mg，0.342mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，140℃下，在微波下反应15分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12c(84mg，白色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：601[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12c(84mg，0.2mmol)溶解于3mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐12(70mg，白色固体)，产率：93.3％。
MS m/z(ESI)：501[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.07-7.48(m，6H)，4.97-5.10(m，2H)，4.27-4.35(m，2H)，3.89-4.10(m，3H)，2.84-3.08(m，4H)
实施例13
(R)-3-氨基-1-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00521
第一步
(R)-[3-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气保护下，将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171mmol)，2，4-二氟苯硼酸(30mg，0.188mmmol)，四三苯基膦化钯(20mg，0.0171mmol)，碳酸钾(47mg，0.342mmmol)，1mL乙二醇二甲醚和1mL水放入10mL微波炉反应管中，120℃下，在微波下反应20分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯13a(50mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：619[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯13a(50mg，0.08mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入2.5mL3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌1小时。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2，4-二氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐13(40mg，白色固体)，产率：81％
MS m/z(ESI)：519[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.62(m，2H)，7.38(m，2H)，7.05-7.18(m，3H)，4.75-4.80(m，2H)，4.28-4.37(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，3.87(s，1H)，2.75-3.23(m，4H)
实施例14
(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苄腈三氟醋酸盐
Figure A200710163499D00531
第一步
4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苄腈三氟醋酸盐
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，4-氰基苯硼酸(161.7mg，1.1mmmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，将得到的黄色油状物溶解于30mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(2.6g，22.6mmol)，所得的溶液继续搅拌半小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到粗品本标题产物4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苄腈三氟醋酸盐14a(270mg，黄色油状物)，不经分离直接进行下一步反应。
第二步
(R)-[3-[1-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将4-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苄腈三氟醋酸盐14a(251mg，0.85mmol)搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(404mg，4mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(283mg，0.85mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(323mg，1.28mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-[1-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14b(400mg，白色固体)，收率：77.5％。
MS m/z(ESI)：608[M+1]
第三步
(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苄腈三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯14b(400mg，0.66mmol)溶解于4mL二氯甲烷中，搅拌下加入5mL三氟醋酸，半个小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苄腈三氟醋酸盐14(200mg，白色固体)，产率：48.9％。
MS m/z(ESI)：509[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.79-7.85(m，4H)，7.21-7.32(m，2H)，5.01-5.10(m，2H)，4.27-4.35(m，2H)，3.98-4.10(m，3H)，3.02-3.30(m，3H)，2.82(m，1H)
实施例15
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00541
Figure A200710163499D00551
第一步
1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，5-甲基噻吩-2-基硼酸(170mg，1.2mmmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应20分钟后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯15a(250mg，黄色油状物)，产率：67.6％。
MS m/z(ESI)：388[M+1]
第二步
1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
将上述步骤所得的化合物1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯15a(250mg，0.65mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(1.2mL，16mmol)，所得的溶液继续搅拌3小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到黄色油状液体粗品本标题产物1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪15b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪15b(187mg，0.65mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(0.57mL，3.25mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(217mg，0.65mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(254mg，1mmol)。室温下搅拌6小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-[1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15c(220mg，无色油状液体)，收率：56.2％。
MS m/z(ESI)：603[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-甲基噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯15c(220mg，0.36mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲基-噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐15(100mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：504[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.37(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.10-7.36(m，2H)，4.80-4.92(m，2H)，4.52(t，1H)，4.29(t，1H)，4.01-4.10(m，2H)，3.50-3.64(m，1H)，2.86(m，2H)，2.63-2.70(m，1H)，2.31(s，3H)，2.07(m，1H)
实施例16
3-氨基-1-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00561
Figure A200710163499D00571
第一步
1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(740mg，2mmol)，4-吡唑硼酸(246mg，2.2mmmol)，四三苯基膦化钯(232mg，0.2mmol)，碳酸钾(540mg，4mmmol)，5mL乙二醇二甲醚和5mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，140℃下，在微波下反应50分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯16a(80mg，白色固体)，产率：11.2％。
MS m/z(ESI)：358[M+1]
第二步
1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯16a(80mg，0.224mmol)溶解于5mL 4.1N氯化氢甲醇溶液，混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到黄色油状液体粗品本标题产物1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐16b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-氧代-3-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐16b(64.6mg，0.22mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入二异丙基乙胺(113.7mg，0.88mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(73.3mg，0.22mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(84mg，0.33mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。将反应液在减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-氧代-3-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯16c(60mg，白色固体)，收率：47.7％。
MS m/z(ESI)：573[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-氧代-3-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯16c(60mg，0.1mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐16(30mg，无色油状液体)，产率：63.5％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.26(s，3H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.50-7.60(m，2H)，4.74-4.91(m，2H)，4.27(m，1H)，4.12(m，1H)，3.94(m，2H)，3.75(m，1H)，3.09(m，1H)，2.98(m，2H)，2.84(m，1H)
实施例17
(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00581
Figure A200710163499D00591
第一步
(R)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(100mg，0.171mmol)，3-吡啶硼酸(47mg，0.382mmmol)，四三苯基膦化钯(38mg，0.035mmol)，碳酸钾(96mg，0.348mmmol)，2.5mL乙二醇二甲醚和2.5mL水放入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，140℃下，在微波下反应20分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(120mg，黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：584[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯17a(120mg，0.2mmol)溶解于5mL3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐17(50mg，黄色固体)，产率：48.2％。
MS m/z(ESI)：484[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 9.10(d，1H)，8.72(m，2H)，8.05(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，1H)，5.14(m，2H)，4.34(m，2H)，4.05(m，2H)，3.91(s，1H)，2.86-3.11(m，4H)
实施例18
(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00601
第一步
(R)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基1]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(102mg，0.174mmol)，4-吡啶硼酸(23.5mg，0.191mmmol)，四三苯基膦化钯(19mg，0.0174mmol)，碳酸钾(48mg，0.348mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，140℃下，在微波下反应20分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基1]-氨基甲酸叔丁酯18a(90mg，白色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：584[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-氧代-3-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基1]-氨基甲酸叔丁酯18a(90mg，0.15mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-吡啶-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐18(20mg，无色油状液体)，产率：25.6％
MS m/z(ESI)：484[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.66(d，2H)，7.94(d，2H)，7.34(m，2H)，5.12-5.19(m，2H)，4.29-4.37(m，2H)，3.91-4.10(m，3H)，3.65(s，2H)，3.06(m，2H)，2.88-2.96(m，2H)
实施例19
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00611
第一步
1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，2-氯噻吩-3-基硼酸(195mg，1.2mmmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氮气保护下，搅拌均匀后封口，140℃下，在微波下反应20分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯19a(285mg，黄色油状液体)，产率：70％
MS m/z(ESI)：408[M+1]
第二步
1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯19a(285mg，0.7mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液，混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐19b，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐19b(240mg，0.22mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(282.8mg，2.8mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(233.3mg，0.7mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(267mg，1.05mmol)，所得的混合液在室温下搅拌过夜，反应完毕。将反应液在减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19c(100mg，黄色固体)，产率：22.9％。
MS m/z(ESI)：622[M—1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯19c(100mg，0.16mmol)溶液于3mL三氟醋酸和15mL二氯甲烷中，所得的溶液在室温下搅拌3小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐(20mg，无色油状液体)，产率：22.5％
MS m/z(ESI)：522[M—1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.43(m，1H)，7.29(m，1H)，7.14(m，2H)，4.78-4.93(m，4H)，4.14-4.31(m，2H)，4.01-4.10(m，2H)，3.53(m，1H)，2.78-2.84(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)
实施例20
(R)-3-氨基-1-{1-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸盐
Figure A200710163499D00631
第一步
(R)-[3-{1-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(181mg，0.31mmol)，1-异戊基-1H-吡唑-4-基硼酸(62mg，0.34mmmol)，四三苯基膦化钯(36mg，0.03mmol)，碳酸钾(85mg，0.616mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，140℃，在微波下反应15分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-{1-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(160mg，淡黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：643[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-{1-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-{1-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯20a(160mg，0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入三氟醋酸(0.5mL，6.67mmol)，溶液在室温下搅拌6小时后反应完毕。反应液在减压下蒸干浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-氨基-1-{1-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸盐20(100mg，黄色固体)，产率：61％
MS m/z(ESI)：543[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.93(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.32(m，2H)，4.89-4.94(m，2H)，4.20-4.28(m，4H)，3.94-4.19(m，3H)，3.05(t，2H)，2.94(m，1H)，2.82(dd，1H)，1.78(m，2H)，1.56(m，1H)，1.29(d，2H)，0.96(t，6H)
实施例21
(R)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00641
第一步
3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，2-三氟甲基苯硼酸(209mg，1.1mmol)，四三苯基膦化钯(116mg，0.1mmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入20mL微波反应管中，在氩气保护下，120℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯21a(323mg，黄色固体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：436[M+1]
第二步
3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐
将上述步骤所得的化合物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯21a(323mg，0.74mmol)溶解于2mL甲醇中，搅拌下滴加3mL 4.3N氯化氢甲醇溶液，所得的溶液继续搅拌1小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐21b，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-{3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐21b(276mg，0.74mmol)搅拌下溶解于30mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(300mg，2.97mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(247mg，0.74mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(282mg，1.11mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-{3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯21c(420mg，黄色固体)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：651[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-{3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-3-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯21c(420mg，0.65mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应30分钟后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[3-三氟甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐21(200mg，白色固体)，产率：57％
MS m/z(ESI)：551[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.76(m，1H)，7.69(m，2H)，7.36(d，1H)，7.03(m，1H)，6.87(m，1H)，4.65(m，1H)，4.51(s，1H)，3.88-4.29(m，5H)，2.30-2.73(m，4H)
实施例22
(R)-3-氨基-1-[1-吗啉-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00661
第一步
1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmol)，吗啉(56mg，0.65mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.4mg，0.0026mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(3.2mg，0.022mmmol)，叔丁醇钠(78mg，0.81mmmol)，2mL干燥的甲苯放入20mL微波反应管中，100℃下，在微波下反应70分钟后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯22a(100mg，白色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：377[M+1]
第二步
1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯22a(150mg，0.40mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(2.76g，24mmol)，所得的溶液继续搅拌2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到粗品本标题产物1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐22b，产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将上述步骤所得的化合物1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪三氟醋酸盐22b搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.40g，4mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(147mg，0.44mmol)，搅拌10分钟后，加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室温下搅拌2小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22c(200mg，浅黄色油状物)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：592[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-(1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯22c(200mg，0.34mmol)溶解于4mL 4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-吗啉-4-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐22(42mg，黄色固体)，产率：25％
MS m/z(ESI)：492[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.28(m，2H)，4.72-4.83(m，4H)，3.59-4.24(m，8H)，2.68-3.03(m，2H)
实施例23
(R)-3-氨基-1-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸盐
Figure A200710163499D00671
第一步
(R)-[3-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，4-二甲氨基苯硼酸(62mg，0.376mmmol)，四三苯基膦化钯(39.4mg，0.034mmol)，碳酸钾(94.3mg，0.683mmmol)，3mL乙二醇二甲醚和3mL水放入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，130℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯23a(150mg，浅黄色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：626[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-二甲氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯23a(150mg，0.24mmmol)溶液于5mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL三氟醋酸，室温下搅拌3小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-二甲基氨苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸盐23(90mg，白色固体)，产率：59％
MS m/z(ESI)：526[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.55(m，2H)，7.10-7.40(m，4H)，7.34(m，2H)，4.95-5.01(m，2H)，4.27(m，2H)，3.81-4.10(m，3H)，3.63(m，3H)，3.05(m，7H)
实施例24
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D00691
第一步
(R)-[3-[1-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(146mg，0.25mmol)，4-乙酰氨基苯硼酸(67mg，0.375mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(2.3mg，0.005mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(4.8mg，0.01mmol)，磷酸钾(106mg，0.5mmmol)，1.5mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(100mg，白色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：640[M+1]
第二步
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-乙酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯24a(100mg，0.156mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，有白色固体析出，室温下搅拌10分钟后，补加2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液。继续反应1小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。过滤，得到本标题产物(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐24(62mg，浅黄色固体)，产率：69％
MS m/z(ESI)：540[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.69(m，2H)，7.56(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(m，1H)，5.04(m，2H)，4.41(m，2H)，3.89(s，1H)，2.86-3.08(m，4H)，2.14(s，3H)
实施例25
(R)-3-氨基-1-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟醋酸盐
Figure A200710163499D00701
第一步
(R)-[3-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氩气保护下，将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2，4-二三氟甲基苯硼酸(97mg，0.376mmmol)，四三苯基膦化钯(40mg，0.0342mmol)，碳酸钾(94mg，0.684mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波炉反应管中，130℃下，在微波下反应35分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(70mg，浅黄色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：719[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯25a(70mg，0.097mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，搅拌下加入2mL 3.1N氯化氢甲醇溶液，室温下搅拌2小时，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2，4-二三氟甲基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮三氟乙酸盐25(60mg，黄色固体)，产率：100％
MS m/z(ESI)：619[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.28(s，4H)，8.17(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.52(m，2H)，4.70(d，2H)，4.15-4.40(m，2H)，3.95(m，2H)，3.73(s，1H)，2.70-3.11(m，4H)
实施例26
(R)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00711
第一步
(R)-[3-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(293mg，0.5mmol)，6-氨基吡啶-3-基硼酸(165mg，0.75mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(5.8mg，0.01mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(9.5mg，0.02mmol)，磷酸钾(212mg，1mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(130mg，浅黄色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：599[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯26a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL二氯甲烷和2mL甲醇的混合溶剂中，搅拌下加入10mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下搅拌2小时，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐26(120mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：499[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.15-8.40(m，6H)，7.55(m，2H)，7.18(m，1H)，4.89-5.05(m，2H)，3.70-4.40(m，5H)，2.75-3.20(m，4H)
实施例27
(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈盐酸盐
Figure A200710163499D00721
第一步
(R)-[3-[1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，3-氰基苯硼酸(75.4mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×4)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27a(187mg，白色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：630[M+23]
第二步
(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯27a(187mg，0.308mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氢乙酸乙酯溶液，有白色固体析出，室温下搅拌10分钟后，补加2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液。室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。过滤，得到标题产物(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈盐酸盐27(110mg，黄色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：508[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.97(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10-7.40(m，2H)，5.07(m，2H)，4.28-4.36(m，2H)，3.92-4.10(m，3H)，3.09(m，4H)
实施例28
(R)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00731
Figure A200710163499D00741
第一步
(R)-[3-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(293mg，0.5mmol)，呋喃-3-基硼酸(84mg，0.75mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(5.8mg，0.01mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8.2mg，0.02mmol)，磷酸钾(212mg，1mmmol)，1.5mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，100℃下，在氩气保护下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28a(200mg，浅黄色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：573[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯28a(200mg，0.349mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入10mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下搅拌1.5小时，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-呋喃-3-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑[1，5-a]哌嗪-7-基}-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐28(150mg，黄色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 6.96(m，1H)，6.73(s，1H)，6.33(m，1H)，6.30(m，1H)，5.95(m，1H)，4.01(m，2H)，3.45(m，2H)，3.14(m，3H)，2.14(m，4H)
实施例29
(R)-2-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈盐酸盐
Figure A200710163499D00751
第一步
(R)-[3-[1-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-氰基苯硼酸(75.4mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(100mg，白色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：630[M+23]
第二步
(R)-2-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氰基苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯29a(100mg，0.165mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-2-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯乙腈盐酸盐29(40mg，黄色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：508[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.86(m，2H)，7.76(m，2H)，7.20-7.33(m，2H)，4.92(m，2H)，4.40(m，2H)，4.08(m，2H)，3.85(s，1H)，2.92-3.07(m，4H)
实施例30
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-氯-3-氟吡啶-4-基硼酸(89.8mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×4)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(120mg，浅黄色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：636[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯30a(120mg，0.189mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐30(80mg，黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：536[M+1]
实施例31
(R)-3-氨基-1-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00771
第一步
(R)-[3-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-
基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，6-二甲氨基吡啶-3-基硼酸(85mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯31a(115mg，浅黄色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：627[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯31a(115mg，0.183mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(6-二甲氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐31(70mg，黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：527[M+1]
实施例32
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00781
第一步
(R)-[3-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，3-氟吡啶-4-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯32a(125mg，浅黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：602[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯32a(125mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(3-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐32(80mg，黄色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：502[M+1]
实施例33
(R)-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00791
第一步
(R)-[3-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，嘧啶-5-基硼酸(63.6mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯33a(110mg，浅黄色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：585[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯33a(110mg，0.188mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-(1-嘧啶-5-基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐33(75mg，黄色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：485[M+1]
实施例34
(R)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00801
Figure A200710163499D00811
第一步
(R)-[3-[1-(2，3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2，3-二氯吡啶-4-基硼酸(98mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2，3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯34a(140mg，浅黄色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：652[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2，3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯34a(140mg，0.214mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2，3-二氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐34(90mg，黄色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：552[M+1]
实施例35
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00821
第一步
(R)-[3-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，3-氯吡啶-4-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯35a(130mg，浅黄色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：618[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯35a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(3-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐35(80mg，黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：518[M+1]
实施例36
(R)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00831
第一步
(R)-[3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，6-氯吡啶-3-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36a(130mg，浅黄色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：618[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36a(130mg，0.21mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(6-氯吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐36(100mg，黄色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：518[M+1]
实施例37
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00841
第一步
(R)-[3-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-氯吡啶-4-基硼酸(80.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2-氯吡啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯37a(145mg，浅黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：618[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯37a(145mg，0.239mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐37(85mg，黄色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：518[M+1]
实施例38
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00851
第一步
(R)-[3-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-氟吡啶-3-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯38a(100mg，浅黄色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：602[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物((R)-[3-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯38a(100mg，0.166mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐38(55mg，黄色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：502[M+1]
实施例39
(R)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00861
第一步
(R)-[3-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，6-氟吡啶-3-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯39a(150mg，浅黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：602[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯39a(150mg，0.249mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(6-氟吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐39(90mg，黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：502[M+1]
实施例40
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00871
Figure A200710163499D00881
第一步
(R)-[3-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-氟吡啶-4-基硼酸(72.3mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯40a(130mg，浅黄色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：602[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯40a(130mg，0.215mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐40(80mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：502[M+1]
实施例41
(R)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00891
第一步
(R)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41a(155mg，浅黄色固体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：614[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯41a(155mg，0.252mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐41(100mg，黄色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：514[M+1]
实施例42
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00901
第一步
(R)-[3-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，4-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯42a(125mg，浅黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：614[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯42a(125mg，0.204mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐42(70mg，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：514[M+1]
实施例43
(R)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00911
第一步
(R)-[3-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43a(130mg，浅黄色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI)：614[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯43a(130mg，0.211mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐43(60mg，黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：514[M+1]
实施例44
(R)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
第一步
(R)-[3-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，3-甲氧基吡啶-4-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯44a(110mg，浅黄色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：614[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯44a(110mg，0.179mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐44(80mg，黄色固体)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：514[M+1]
实施例45
(R)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00931
第一步
(R)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(78.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯45a(120mg，浅黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：614[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯45a(120mg，0.195mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐45(80mg，黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：514[M+1]
实施例46
(R)-3-氨基-1-[1-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00941
第一步
(R)-[3-[1-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2H-吡唑-3-基硼酸(65mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯46a(110mg，浅黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：573[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(1H-吡唑-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯46a(110mg，0.192mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2H-吡唑-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐46(50mg，黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：473[M+1]
实施例47
(R)-3-氨基-1-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00951
Figure A200710163499D00961
第一步
(R)-[3-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，4-三氟甲基吡啶-3-基硼酸(98mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯47a(145mg，浅黄色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：652[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯47a(145mg，0.222mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(4-三氟甲基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐47(90mg，黄色固体)，产率：74％。
MS m/z(ESI)：552[M+1]
实施例48
(R)-3-氨基-1-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00971
第一步
(R)-[3-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2，6-二氟吡啶-4-基硼酸(81.5mg，0.513mmmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯48a(125mg，浅黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：620[M+1]
第二步
(R)-3-氨基-1-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯48a(125mg，0.2mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-3-氨基-1-[1-(2，6-二氟吡啶-4-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐48(85mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：520[M+1]
实施例49
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮盐酸盐
Figure A200710163499D00981
第一步
1-(2-氧代哌啶-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，哌啶-2-酮(96mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(46mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，在氩气保护下，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(2-氧代哌啶-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯49a(120mg，黄色油状物)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：389[M+1]
第二步
1-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-哌啶-2-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(2-氧代哌啶-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯49a(120mg，0.31mmol)溶解于2mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌40分钟后，补加2mL2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液。继续反应1小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到黄色油状液体粗品本标题产物1-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-哌啶-2-酮盐酸盐49b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(2-氧代哌啶-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-哌啶-2-酮盐酸盐49b(100mg，0.31mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.21mL，1.54mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(102mg，0.31mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(117.6mg，0.46mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-[1-(2-氧代哌啶-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯49c(105mg，无色油状液体)，收率：56.2％。
MS m/z(ESI)：603[M+1]
第四步
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氧代哌啶-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯49c(105mg，0.17mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-哌啶-2-酮盐酸盐49(44mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：503[M+1]
实施例50
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01001
第一步
1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，乙酰胺(57.4mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(30.85mg，0.162mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，130℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机相，依次用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯50a(200mg，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：349[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.08(s，1H)，4.68(s，2H)，4.11(m，2H)，3.86(m，2H)，2.13(s，3H)，1.49(s，9H)
第二步
N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-乙酰胺三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯50a(190mg，0.545mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，缓慢滴加三氟乙酸(1.26mL，16.36mmol)。室温搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到黄色油状液体粗品本标题产物N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-乙酰胺三氟醋酸盐50b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-乙酰胺三氟醋酸盐50b(190mg，0.545mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.38mL，2.72mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(181.6mg，0.545mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(208mg，0.818mmol)。室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入10mL水，用二氯甲烷(15mL×4)萃取，合并有机相，依次用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-[3-(1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯50c(160mg，无色油状液体)，收率：52％。
MS m/z(ESI)：564[M+1]
第四步
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-乙酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯50c(160mg，0.28mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-乙酰胺盐酸盐50(156mg，黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：464[M+1]
实施例51
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-甲酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01021
第一步
1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，甲酰胺(43mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(46mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯51a(190mg，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：335[M+1]
第二步
N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-甲酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯51a(190mg，0.57mmol)溶解于4mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-甲酰胺盐酸盐51b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-甲酰胺盐酸盐51b(154mg，0.57mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.38mL，1.54mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(187mg，0.58mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯51c(163mg，无色油状液体)，收率：52％。
MS m/z(ESI)：550[M+1]
第四步
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-甲酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯51c(163mg，0.29mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-甲酰胺盐酸盐51(79mg，白色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：450[M+1]
实施例52
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐
Figure A200710163499D01031
Figure A200710163499D01041
第一步
1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，吡咯烷-2-酮(82mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(46mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯52a(180mg，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：361[M+1]
第二步
1-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯52a(180mg，0.50mmol)溶解于4mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物1-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐52b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐52b(148mg，0.5mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.34mL，2.48mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(164mg，0.5mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(189mg，0.74mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯52c(144mg，无色油状液体)，收率：50％。
MS m/z(ESI)：576[M+1]
第四步
(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯52c(144mg，0.25mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-1-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐52(69mg，白色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：476[M+1]
实施例53
(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-1，1-二甲基尿盐酸盐
Figure A200710163499D01051
Figure A200710163499D01061
第一步
1-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(500mg，1.35mmol)，1，1-二甲基尿(143mg，1.62mmmol)，碘化亚铜(51.3mg，0.27mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(39mg，0.27mmmol)，碳酸钾(347mg，2.71mmmol)，5mL二甲苯加入20mL微波反应管中，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯53a(77mg，浅黄色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：378[M+1]
第二步
1，1-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-尿盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯53a(77mg，0.2mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入5mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物1，1-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-尿盐酸盐53b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将1，1-二甲基-3-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-尿盐酸盐53b(70mg，0.22mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(89mg，0.88mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(73mg，0.22mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(84mg，0.33mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯53c(78mg，浅黄色油状液体)，收率：60％。
MS m/z(ESI)：593[M+1]
第四步
(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-1，1-二甲基尿盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(3，3-二甲基-脲基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯53c(78mg，0.13mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-1，1-二甲基尿盐酸盐53(41mg，白色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：493[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.39(m，1H)，7.24(m，1H)，4.76(m，2H)，4.32(m，2H)，4.02(m，4H)，2.85-3.10(m，9H)，
实施例54
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01071
第一步
1-(乙酰基甲基氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，N-甲基-乙酰胺(71mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(46mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(乙酰基甲基氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯54a(206mg，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：363[M+1]
第二步
N-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(乙酰基甲基氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯54a(206mg，0.57mmol)溶解于4mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物N-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-乙酰胺盐酸盐54b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(乙酰基甲基氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将N-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-乙酰胺盐酸盐54b(171mg，0.57mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.39mL，2.83mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(187mg，0.57mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(乙酰基甲基氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯54c(171mg，无色油状液体)，收率：52％。
MS m/z(ESI)：578[M+1]
第四步
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(乙酰基甲基氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯54c(171mg，0.3mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐54(84mg，白色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：478[M+1]
实施例55
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-甲磺酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01091
Figure A200710163499D01101
第一步
1-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，甲磺酰胺(92mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(46mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯55a(158mg，白色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：385[M+1]
第二步
N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-甲磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯55a(158mg，0.41mmol)溶解于4mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-甲磺酰胺盐酸盐55b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-甲磺酰胺盐酸盐55b(131mg，0.41mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.28mL，2.03mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(135mg，0.41mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(155mg，0.61mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯55c(133mg，无色油状液体)，收率：54％。
MS m/z(ESI)：600[M+1]
第四步
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-甲磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-甲磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯55c(133mg，0.22mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-甲磺酰胺盐酸盐55(71mg，白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：500[M+1]
实施例56
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲磺酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01111
第一步
1-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
氮气氛下，将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，苯磺酰胺(152mg，0.97mmmol)，碘化亚铜(46mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入封管中，135℃下，反应16小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯56a(253mg，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：447[M+1]
第二步
N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯56a(253mg，0.57mmol)溶解于4mL 2.4N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐56b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐56b(218mg，0.57mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.39mL，2.83mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(187mg，0.57mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(216mg，0.85mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56c(146mg，无色油状液体)，收率：52％。
MS m/z(ESI)：662[M+1]
第四步
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-苯磺酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56c(146mg，0.22mmol)溶解于5mL 3.1N氯化氢甲醇溶液中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯磺酰胺盐酸盐56(73mg，白色固体)，产率：55％。
MS m/z(ESI)：562[M+1]
实施例57
(R)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
Figure A200710163499D01131
第一步
1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(200mg，0.54mmol)，二甲胺(29mg，0.65mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.4mg，0.0026mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(3.2mg，0.022mmmol)，叔丁醇钠(78mg，0.81mmmol)，2mL干燥的甲苯放入20mL微波反应管中，100℃下，在微波下反应70分钟后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯57a(90mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：335[M+1]
第二步
二甲基-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-胺三氟醋酸盐
将上述步骤所得的化合物1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯57a(90mg，0.27mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌下滴加三氟醋酸(1.84g，16mmol)，所得的溶液继续搅拌2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物二甲基-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-胺三氟醋酸盐57b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将上述步骤所得的化合物二甲基-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-胺三氟醋酸盐57b搅拌下溶解于20mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.40g，4mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(147mg，0.44mmol)，搅拌10分钟后，加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室温下搅拌2小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯57c(111mg，无色油状液体)，收率：75％。
MS m/z(ESI)：550[M+1]
第四步
(R)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯57c(111mg，0.2mmol)溶解于4mL 4.3N氯化氢甲醇溶液中，溶液在搅拌下反应2小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-3-氨基-1-(1-二甲氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-1-酮盐酸盐57(27mg，白色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：450[M+1]
实施例58
(R)-N-(5-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-吡啶-2基)-乙酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01151
第一步
(R)-[3-[1-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-[1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯56a(155mg，0.252mmol)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，得到标题产物(R)-[3-[1-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯58a(155mg，黄色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：641[M+1]
第二步
(R)-N-(5-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-吡啶-2基)-乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯58a(155mg，0.242mmol)溶解于6mL二氯甲烷和2mL甲醇中，搅拌下加入5mL2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温反应2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-N-(5-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-吡啶-2基)-乙酰胺盐酸盐58(125mg，黄色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：541[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.70(m，2H)，7.63(m，1H)，7.43(m，1H)，7.24(m，1H)，5.16(m，2H)，4.31-4.41(d，2H)，3.96-4.14(d，2H)，3.96(s，1H)，3.02-3.14(m，4H)，2.38(s，3H)
实施例59
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01161
第一步
1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(300mg，0.81mmol)，苯甲酰胺(117.8mg，0.97mmol)，碘化亚铜(46.3mg，0.24mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(23mg，0.16mmmol)，碳酸钾(224mg，1.6mmmol)，5mL甲苯加入20mL微波反应管中，135℃下，在微波下反应2小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯59a(170mg，白色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：411[M+1]
第二步
N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯甲酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯59a(90mg，0.27mmol)溶解于4mL 2.1N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯甲酰胺盐酸盐59b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-(1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将上述步骤所得的化合物N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯甲酰胺盐酸盐59b(140mg，0.4mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(204mg，2.02mmol)和3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(206mg，0.81mmol)，搅拌10分钟后，加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(152mg，0.6mmol)。室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-(1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯59c(170mg，白色固体)，收率：67％。
MS m/z(ESI)：626[M+1]
第四步
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-(1-苯甲酰氨基-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯59c(170mg，0.27mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入5mL 2.1N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下搅拌过夜，反应完毕。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐59(150mg，白色固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：526[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 8.01(m，2H)，7.65(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，1H)，7.17(m，1H)，4.87(m，2H)，4.27-4.36(m，2H)，3.94-4.12(m，3H)，2.85-3.24(m，4H)，
实施例60
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01171
Figure A200710163499D01181
第一步
1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
氮气氛下，将1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-羧酸叔丁酯7b(370mg，1mmol)，对甲苯磺酰胺(206mg，1.2mmmol)，碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，反式-N，N＇-二甲基环己烷-1，2-二胺(28mg，0.2mmmol)，碳酸钾(276mg，2mmmol)，5mL甲苯加入封管中，135℃下，反应16小时后，反应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯60a(280mg，白色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：461[M+1]
第二步
4-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯60(280mg，0.61mmol)溶解于5mL 2.1N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液在减压下浓缩，得到本标题产物4-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐60b，不经分离直接进行下一步反应。
第三步
(R)-[3-[1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
氮气氛下，将4-甲基-N-(3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐60b(250mg，0.63mmol)搅拌下溶解于10mL二氯甲烷中，室温下依次加入三乙胺(0.2mL，1.26mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸1e(210mg，0.63mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(240mg，0.95mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯60c(100mg，无色油状液体)，收率：23.5％。
MS m/z(ESI)：676[M+1]
第四步
(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(甲苯-4-磺酰氨基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯60c(100mg，0.148mmol)溶解于5mL 2.1N氯化氢乙酸乙酯溶液中，室温下搅拌5小时。反应液在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-N-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-4-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐60(80mg，白色固体)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：576[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ 7.64(t，2H)，7.34(d，2H)，7.18(m，2H)，4.80(m，2H)，4.23(d，2H)，4.03(m，2H)，3.76(s，1H)，2.99(s，2H)，2.80(m，2H)，2.44(s，3H)
实施例61
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺盐酸盐
第一步
2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
氮气氛下，将4-溴-2-氟苯胺(570mg，3mmol)，二氯二乙腈钯(23.3mg，0.09mmol)，2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(73.9mg，0.18mmol)溶解于15mL甲苯中，搅拌下加入三乙胺(758mg，7.5mmol)和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(461mg，3.6mmol)。90℃搅拌5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺61a(400mg，无色油状液体)，收率：56％。
MS m/z(ESI)：238[M+1]
第二步
(R)-[3-[1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺61a(122mg，0.513mmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61b(120mg，浅黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：616[M+1]
第三步
(R)-[3-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-[1-(4-氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61b(120mg，0.19mmol)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，得到标题产物(R)-[3-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61c(115mg，黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：658[M+1]
第四步
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯61c(115mg，0.174mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺盐酸盐61(70mg，黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
实施例62
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01211
Figure A200710163499D01221
第一步
4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
氮气氛下，将3-溴-4-氟苯胺(570mg，3mmol)，二氯二乙腈钯(23.3mg，0.09mmol)，2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(73.9mg，0.18mmol)溶解于15mL甲苯中，搅拌下加入三乙胺(758mg，7.5mmol)和4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(461mg，3.6mmol)。90℃搅拌5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到本标题产物4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺62a(400mg，无色油状液体)，收率：56％。
MS m/z(ESI)：238[M+1]
第二步
(R)-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(200mg，0.342mmol)，4-氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺62a(122mg，0.513mmol)，二(二亚苄基丙酮)钯(4mg，0.0068mmol)，2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.52mg，0.014mmol)，磷酸钾(145mg，0.684mmmol)，2mL叔丁醇加入10mL微波反应管中，在氩气保护下，100℃下，在微波下反应1.5小时后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并的有机相在减压下浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62b(120mg，浅黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：616[M+1]
第三步
(R)-[3-[1-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(R)-[3-[1-(5-氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62b(120mg，0.19mmol)溶解于2mL吡啶中，加入0.5mL乙酸酐，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，得到标题产物(R)-[3-[1-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62c(115mg，黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI)：658[M+1]
第四步
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(5-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯62a(115mg，0.174mmol)溶解于2mL乙酸乙酯中，加入2mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产物(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-2-氟苯基)-乙酰胺盐酸盐62(70mg，黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：558[M+1]
实施例63
(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01241
第一步
在25mL茄形瓶中加入化合物(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苄腈三氟醋酸盐14(50mg，0.08mmol)，加入1mL三氟乙酸/浓硫酸(v:v＝4:1)的混合溶剂，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液用冰浴冷却，慢慢滴加氨水调PH为8～9，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液。将残留物中加入4mL氯化氢甲醇溶液，搅拌10分钟后，减压浓缩，得到标题产物(R)-4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐62(30mg，黄色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：525[M+1]
实施例64
(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}苯甲酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01242
第一步
在25mL茄形瓶中加入化合物(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苄腈盐酸盐27(60mg，0.11mmol)，加入1mL三氟乙酸/浓硫酸(v:v＝4:1)的混合溶剂，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。反应液用冰浴冷却，慢慢滴加氨水调PH为8～9，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液。将残留物中加入4mL氯化氢甲醇溶液，搅拌10分钟后，减压浓缩，得到标题产物(R)-3-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐62(40mg，黄色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：525[M+1]
实施例65
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
Figure A200710163499D01251
第一步
(R)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将化合物(R)-[3-(1-溴-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯12b(150mg，0.256mmol)，4-(甲磺酰氨基)苯硼酸(83.8mg，0.282mmmol)，四三苯基膦化钯(30mg，0.0256mmol)，碳酸钾(70.8mg，0.512mmmol)，2mL乙二醇二甲醚和2mL水放入10mL微波炉反应管中，在氩气保护下，130℃下，在微波下反应30分钟后，反应完毕。将反应液中加入5mL水，乙酸乙酯萃取(15mL×3)反应液，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物(R)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯64a(120mg，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：676[M+1]
第二步
(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
将上述步骤所得的化合物(R)-[3-[1-(4-甲磺酰氨基-苯基)-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]哌嗪-7-基]-3-氧代-1-(2，4，5-三氟苄基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯64a(150mg，0.222mmol)溶解于5mL 2N氯化氢乙酸乙酯溶液，析出白色固体，室温搅拌2小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。将反应液过滤，得到白色固体，真空干燥，得到标题产物(R)-N-(4-{7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]哌嗪-1-基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐64(100mg，黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：576[M+1]
测试例：
生物学评价
针对靶点DPP IV，检测方式为化学发光法(Luminescent assay)，使用Promega公司的DPP IV-GloTM Protease Assay Kit(cat.G8350)以及Calbiochem公司的Dipeptidylpeptidase IV，Human Placenta(cat.317630)。按照试剂盒的使用手册对实验中的各试剂的用量，相应的DPPIV酶用量，以及化学发光的检测方法进行了考察。
本发明分2次平行实验对待测样品的IC50进行考察，测得化合物的DPP IV的IC50值如下。
 
实施例编号 IC50(DPPIV)(μM)
1 0.14
2 0.15
3 0.07
4 0.037
5 0.023
6 0.004
7 0.23
8 0.2
9 0.42
10 0.22
11 0.8
 
12 0.1
13 0.38
14 0.16
15 0.47
16 0.019
17 0.027
18 0.009
19 0.06
20 0.06
21 0.52
22 0.18
23 0.13
24 0.011
25 0.87
26 0.027
27 0.015
28 0.015
29 0.076
49 0.73
50 0.12

Claims (18)

1.一种由通式(I)表示的化合物或药学上可接受的盐：
Figure A200710163499C00021
其中：
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；
R2选自氢原子、氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-SO2R5，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元杂环基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、羟基、羰基、氰基、烷氧基、羟烷基、杂环烷基或-NR3R4的取代基所取代；
R5选自烷基或芳基，其中芳基进一步被一个或多个烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、其中该化合物选自：
Figure A200710163499C00022
Figure A200710163499C00031
Figure A200710163499C00041
Figure A200710163499C00051
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的盐为所述化合物与选自以下酸形成的盐：磷酸盐、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的酸为磷酸、盐酸或三氟乙酸。
6.通式化合物IA和通式化合物IB，它们为合成根据权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体：
其中：
R1选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、芳基、杂芳基，其中烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氰基、芳基、羟基或氨基的取代基所取代；
R2选自氢原子、氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、-NR3C(O)R4或-NC(O)NR3R4，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、杂芳基、三卤代烷基、-NR3R4、-NR3C(O)R4、-C(O)NR3R4或-NC(O)NR3R4的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或-SO2R5，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、烷氧基、烷基、芳基、杂环烷基、-SO2R5、-NR3R4、羧酸或羧酸酯取代基所取代；
同时，R3和R4一起形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、羟基、羰基、氰基、烷氧基、羟烷基、杂环烷基或-NR3R4的取代基所取代；
R5选自烷基或芳基，其中芳基进一步被一个或多个烷基取代。
7.根据权利要求6所述的通式化合物IA和通式化合物IB，其中R1是三氟甲基。
8.根据权利要求6所述的通式化合物IA的制备方法，该方法包括：
Figure A200710163499C00062
将原料为R2取代的吡嗪2-基甲胺与酸酐进行反应，生成的酰胺产物在三氯氧磷条件下缩合成咪唑并[1，5-a]吡嗪环，然后在Pd/C催化下，氢气还原生成咪唑并[1，5-a]哌嗪产物IA。
9.根据权利要求6所述的通式化合物IB的制备方法，该方法包括：
Figure A200710163499C00071
将原料吡嗪2-基甲胺与酸酐进行反应，生成的酰胺产物在三氯氧磷条件下缩合成咪唑并[1，5-a]吡嗪环，然后在Pd/C催化下，氢气还原生成咪唑并[1，5-a]哌嗪产物，最后在N-卤代琥珀酰亚胺条件下得到卤化咪唑并[1，5-a]哌嗪IB。
10.根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure A200710163499C00072
中间体通式化合物IA与3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下，室温搅拌过夜得到通式化合物(I)。
11.根据权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
中间体通式化合物IB与3-叔丁氧羰基氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸在缩合试剂双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的条件下进行缩合，得到的产物进一步与硼酸试剂R2B(OH)2进行Suzuki偶联得到通式化合物(I)。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的制备方法，其中还包括将得到的通式(I)化合物经纯化后在酸的甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯溶液中反应，得到其酸加成产物盐。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述的酸选自磷酸盐、苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述的酸为磷酸、盐酸或三氟乙酸。
15.一种药用组合物、其含有治疗有效剂量的根据权利要求1中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，及药学上可以接受的载体或赋形剂。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
17.一种抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括将所述的二肽基肽酶IV与权利要求1～5中任何一项所述的化合物或盐接触。
18.根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症的药物中的用途。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011035725A1 (zh) * 2009-09-27 2011-03-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
JP2012528082A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸塩
CN103724352A (zh) * 2012-10-16 2014-04-16 上海源力生物技术有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp-iv抑制剂的方法
CN103833760A (zh) * 2013-12-20 2014-06-04 南京华威医药科技开发有限公司 哌嗪类衍生物
CN103910634A (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 广东东阳光药业有限公司 西格列汀中间体的制备方法
CN104016993A (zh) * 2013-02-22 2014-09-03 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN109928888A (zh) * 2017-12-19 2019-06-25 浙江瑞博制药有限公司 一种西格列汀中间体的制备方法
CN113620957A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法
CN114057751A (zh) * 2022-01-17 2022-02-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种dpp-iv抑制剂及其关键中间体的制备方法
CN115583935A (zh) * 2022-11-03 2023-01-10 浙江工业大学 一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸酯的制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
AR098414A1 (es) 2013-11-14 2016-05-26 Bristol Myers Squibb Co PIPERAZINAS DE PIRAZOLO SUSTITUIDO COMO INHIBIDORES DE CASEÍNA QUINASA 1 d/e
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
CA3095367A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07101959A (ja) * 1993-09-30 1995-04-18 Sankyo Co Ltd １−メチルカルバペネム誘導体
ES2241891T3 (es) * 2001-01-02 2005-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinazolona como antagonistas de receptores adrenergicos alfa-1a/b.
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20060052382A1 (en) * 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2436684B1 (en) 2009-05-27 2015-03-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Salts of methyl (r)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylate
JP2012528082A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸塩
CN102030683A (zh) * 2009-09-27 2011-04-27 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
US8471057B2 (en) 2009-09-27 2013-06-25 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Sitagliptin intermediates, preparation methods and uses thereof
WO2011035725A1 (zh) * 2009-09-27 2011-03-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
CN102702205A (zh) * 2012-05-16 2012-10-03 苏州新凯生物医药技术有限公司 西他列汀的制备方法
CN103724352B (zh) * 2012-10-16 2017-11-28 江苏盛迪医药有限公司 一种dpp‑iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp‑iv抑制剂的方法
CN103724352A (zh) * 2012-10-16 2014-04-16 上海源力生物技术有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp-iv抑制剂的方法
CN103910634A (zh) * 2012-12-29 2014-07-09 广东东阳光药业有限公司 西格列汀中间体的制备方法
CN104016993A (zh) * 2013-02-22 2014-09-03 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN104016993B (zh) * 2013-02-22 2016-09-07 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
CN103833760A (zh) * 2013-12-20 2014-06-04 南京华威医药科技开发有限公司 哌嗪类衍生物
CN103833760B (zh) * 2013-12-20 2016-01-20 南京华威医药科技开发有限公司 哌嗪类衍生物
CN109928888A (zh) * 2017-12-19 2019-06-25 浙江瑞博制药有限公司 一种西格列汀中间体的制备方法
CN113620957A (zh) * 2020-05-08 2021-11-09 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种胺甲基吡嗪类化合物的制备方法
CN114057751A (zh) * 2022-01-17 2022-02-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种dpp-iv抑制剂及其关键中间体的制备方法
CN115583935A (zh) * 2022-11-03 2023-01-10 浙江工业大学 一种4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧丁酸酯的制备方法

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