CN101160125A - 烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法 - Google Patents

烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101160125A
CN101160125A CNA2006800120666A CN200680012066A CN101160125A CN 101160125 A CN101160125 A CN 101160125A CN A2006800120666 A CNA2006800120666 A CN A2006800120666A CN 200680012066 A CN200680012066 A CN 200680012066A CN 101160125 A CN101160125 A CN 101160125A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
group
alkyl
solution
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800120666A
Other languages
English (en)
Inventor
J·E·英布里格利奥
S·L·科莱蒂
J·R·塔塔
梁睿
S·拉哈文
D·R·施米德特
A·R·斯门顿
S·Y·陈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN101160125A publication Critical patent/CN101160125A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明包括用于治疗异常脂肪血症的式I化合物及其可药用盐和溶剂合物，还包括药物组合物和应用方法。

Description

烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法
发明背景
本发明涉及化合物、组合物和在哺乳动物中治疗或预防异常脂肪血症方法。异常脂肪血症是其中血清脂质异常的疾病。高胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)的低水平与动脉粥样硬化和心血管病的高于正常的危险相关联。已知影响血清胆固醇的因素包括遗传素质、饮食、体重、身体活动的程度、年龄和性别。尽管正常量的胆固醇对于细胞膜和必需有机分子例如类固醇和胆汁酸是极为重要的构件，但是过量的胆固醇已知是心血管病的原因之一。例如，胆固醇是聚集在冠状动脉中的斑块的主要成分，其导致被称作动脉粥样硬化的心血管病。
减少胆固醇的常规治疗法包括像他汀类(statins)(其减少由身体产生的胆固醇)一类的药物治疗。最近，营养物和营养添加剂在减少血液胆固醇中的价值已广受注意。例如，食用化合物例如纤维、维生素E、大豆、大蒜、ω-3脂肪酸和烟酸皆广受注意并得到研究资助。
烟酸或尼克酸(吡啶-3-甲酸)在临床试验中是减少冠状事件(coronaryevents)的药物。其对于提升高密度质蛋白(HDL)的血清水平的作用是众所周知的。重要的是，烟酸还对其它脂质轮廓(lipid profiles)具有有益的作用。特别是，烟酸能够减少低密度质蛋白(LDL)、极低密度质蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)。然而，烟酸的临床应用受到包括皮肤血管舒张-有时称作潮红-在内的若干不利副作用的限制。
尽管注意力集中在控制血清胆固醇、血清甘油三酯等的常规和其它方法上面，但是相当大部分的人口具有高于约200mg/dL的总胆固醇水平，因此需要用于异常脂肪血症治疗的另外的药物。因此在本领域里对于减少总胆固醇、血清甘油三酯等并提高HDL的化合物、组合物和其它方法仍然存在着需要。
本发明涉及已经发现对改善血清脂质水平具有作用的化合物。
因此，按照所描述的方法，本发明提供引起总胆固醇和甘油三酯浓度降低并提高HDL的组合物。
因此，本发明的一个目的是提供能够用来治疗异常脂肪血症、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征和相关疾病，同时将与烟酸治疗有关的不利副作用最小化的尼克酸受体激动剂。
还另一个目的是提供口服使用的药物组合物。
这些或其他目的通过本文提供的描述将会显而易见。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
n代表1或2；
R1选自环己基、苯基和含有5-6个原子的杂芳基，所述杂芳基5元环含有1-4杂原子，所述杂原子的0-1个是O或S，所述杂原子的0-4个是N，并且所述杂芳基6元环含有1-3个N原子，
所述环己基、苯基和杂芳基任选被1-4个选自下列的基团取代：卤素、OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基和C1-4烷基磺酰基，并且
R2是
Figure S2006800120666D00022
或CO2Ra，其中Ra是H或C1-4烷基。
发明详述
除非另外规定，本文用下面定义的术语对本发明进行详细描述。
“烷基”，以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基等，是指含有指定数目碳原子的碳链，所述碳链可以是直链、支链，或环状，或其组合。如果未指定数目，对于直链意指1-6个碳原子，对于支链烷基意指3-7个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。环烷基是烷基的子集；如果未指定原子的数目，意指3-7个碳原子，形成稠合的1-3个碳环。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环，其中连接点是在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢化萘基、十氢化萘基、茚满基等。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，所述碳链可以是直链或支链或其组合。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，所述碳链可以是直链、支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“杂芳基”(HAR)，除非另外规定，是指单芳环或环系统，所述芳环或环系统含有至少一个选自O、S和N的杂原子，含有5至6个原子。实例包括，但不限于，吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。杂芳基还包括带电荷形式，例如吡啶。
“卤素”(卤代)包括氟、氯、溴和碘。
短语“不存在实质性潮红”是指消除了可测定的皮肤潮红，例如以治疗量给药烟酸时通常看到的副作用。当患者对治疗剂量的药物逐渐具有耐受性时，烟酸的潮红作用通常较少发生且较不严重，但是潮红作用在某些程度上仍然发生并且是短暂的。因此，“不存在实质性潮红”是指当潮红发生时减轻潮红的严重程度，或者较少的潮红事件发生。优选地，潮红(相对于烟酸)的发生率降低三分之一，更优选潮红发生率降低一半，最优选潮红发生率降低约三分之二或更多。同样，严重性(相对于烟酸)优选减轻至少约三分之一，更优选至少约一半，最优选至少约三分之二。显然，潮红发生率和严重性的百分之百降低是最优选的，但不是必需的。
本发明的一个方面涉及式I化合物：
Figure S2006800120666D00031
或者其可药用盐或溶剂合物，其中：
n代表1或2；
R1选自环己基、苯基和含有5-6个原子的杂芳基，所述杂芳基5元环含有1-4个杂原子，所述杂原子的0-1个是O或S，所述杂原子的0-4个是N，并且所述杂芳基6元环含有1-3个N原子，
所述环己基、苯基和杂芳基任选被1-4个选自下列的基团取代：卤素、OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基和C1-4烷基磺酰基，并且
R2是
Figure S2006800120666D00041
或CO2Ra，其中Ra是H或C1-4烷基。
有意义的化合物的一个子集涉及其中n是1的式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
有意义的化合物的另一子集涉及其中n是2的式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的苯基或杂芳基，所述基团的1-4个基团是卤代基，所述基团的1-2个基团选自：OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基和C1-4烷基磺酰基。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
特别有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的苯基，所述基团的1-4个基团是卤代基，所述基团的1-2基团选自：OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基和C1-4烷基磺酰基。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
特别有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的杂芳基，所述基团的1-4个基团是卤代基，所述基团的1-2个基团选自：OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基和C1-4烷基磺酰基。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
特别有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的杂芳基，所述基团的1-4个基团是卤代基，所述基团的1-2个基团是C1-4卤代烷基或C1-4烷基。  在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R1代表任选被1-4个卤代基取代的苯基。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R2代表CO2Ra和Ra代表H。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
有意义的化合物的另一子集涉及式I化合物或者其可药用盐或溶剂合物，其中R2代表四唑基。在该子集内，所有其它变量如最初所定义。
特别有意义的化合物的实例包括下表的化合物：
表A
Figure S2006800120666D00061
及其可药用盐和溶剂合物。
表B
Figure S2006800120666D00071
及其可药用盐和溶剂合物。
表C
Figure S2006800120666D00072
Figure S2006800120666D00081
及其可药用盐和溶剂合物。
表D
Figure S2006800120666D00091
及其可药用盐和溶剂合物。
给药信息
式I化合物或其可药用盐或溶剂化物的剂量可以在很广的范围内变化。对于任何特定患者来说，具体用药方案和用量将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合和患者疾病的严重性。这些因素的考虑完全属于普通熟练的临床医生的范围之内，目的在于确定预防、抵抗或阻止疾病的发展所需要的治疗有效或预防有效剂量。通常，可以将本发明化合物以低至约0.01mg/天-高至约2000mg/天的量，以单一或分开的剂量方式给药。典型的剂量为约0.1mg/天-约1g/天。开始可以使用较低的剂量，然后增加剂量以便将任何不利的作用最小化。预计本发明化合物将在每天的基础上、给药适当的治疗或预防患者内科疾病的时间，包括持续数月、数年或患者一生的治疗过程。
联合治疗
可以将一种或多种另外的活性药剂与本文描述的化合物共同给药。所述另外的活性药剂可以是调节脂质的化合物或具有其它药物活性的药剂或既具有调节脂质的作用又具有其它药物活性的药剂。可以使用的另外的活性药剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括以其内酯化或二羟基开环酸形式的他汀类(statins)及其可药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见US专利4,342,767)，辛伐他汀(参见US专利4,444,784)，二羟基开环酸辛伐他汀，特别是其铵或钙盐，普伐他汀，特别是其钠盐(参见US专利4,346,227)，氟伐他汀，特别是其钠盐(参见US专利5,354,772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见US专利5,273,995)，匹伐他汀，也称作NK-104(参见PCT国际专利申请WO97/23200)和罗苏伐他汀，也称作CRESTOR；参见US专利5,260,440)；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)，脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-I或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-I和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；胆汁酸多价螯合剂；LDL受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白Hb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖激活的受体γ(PPAR-γ)激动剂，包括通常称作glitazones例如pioglitazone和rosiglitazone的化合物并且，包括称作噻唑烷二酮的结构类型内的以及PPAR-α激动剂噻唑烷二酮结构类型之外的那些化合物；PPAR-α激动剂例如氯贝丁酯，非诺贝特，包括微粉化的非诺贝特，和吉非贝齐；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(也称作吡哆醇)及其可药用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴胺)；叶酸或其可药用盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利；肾素抑制剂，钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫；内皮素拮抗剂；提供ABCA1基因表达的药剂；胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制化合物，5-脂加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制化合物，5-脂加氧酶(5-LO)抑制化合物，farnesoid X受体(FXR)配体包括拮抗剂和激动剂；Liver X受体(LXR)-α配体，LXR-β配体，二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠；环加氧酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔；以及减弱血管发炎的化合物。
胆固醇吸收抑制剂也可以用于本发明。这样的化合物阻断胆固醇从肠腔进入小肠壁的肠上皮细胞，由此降低血清胆固醇水平。胆固醇吸收抑制剂公开于U.S.专利5,846,966、5,631,365、5,767,115、6,133,001、5,886,171、5,856,473、5,756,470、5,739,321、5,919,672，和PCT申请WO00/63703、WO00/60107、WO00/38725、WO00/34240、WO00/20623、WO97/45406、WO97/16424、WO97/16455和WO95/08532。最著名的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝，也称作1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-吖丁啶酮，其被描述于US.专利5,767,115和5,846,966之中。
胆固醇吸收抑制剂的治疗有效量包括约0.01mg/kg-约30mg/kg体重/天、优选约0.1mg/kg-约15mg/kg/天的剂量。
对于糖尿病患者，本发明中使用的化合物可以与常规糖尿病药物共同给药。例如，接受本文描述治疗的糖尿病患者也可以服用胰岛素或口服抗糖尿病药物。本文使用的口服抗糖尿病药物的一个实例是二甲双胍。
即使这些烟酸受体激动剂导致一定程度的血管舒张，人们理解式I化合物可以与血管舒张抑制剂共同给药。因此，本发明所述方法的一个方面涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与减少潮红的化合物的联合使用。关于这一点，常规化合物例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、其它NSAIDs、COX-2选择性抑制剂等是可以常规剂量使用的。或者，DP拮抗剂也是有用的。
不同亚型的受体与前列腺素D2相互作用。一种前列腺素D2受体被称作“DP”，另一种前列腺素D2受体被称作“CRTH2”。本发明利用DP受体拮抗剂来预防、最小化或减轻原本可以发生的潮红。
DP受体拮抗剂的剂量和选择性是DP拮抗剂选择性地调节DP受体而基本上不调节CRTH2受体。特别是，DP受体拮抗剂理想地对DP受体亲和力(即Ki)较之对CRTH2受体亲和力具有至少高10倍(数字上较低的Ki值)。按照这些准则选择性地与DP相互作用的任何化合物都被认为是“DP选择性”。
如本文所述，在哺乳动物特别是人中用于减少或预防潮红作用的DP拮抗剂的剂量，包括剂量低至约0.01mg/天-高至约100mg/天，以单一或分开的日剂量给药。优选的剂量为约0.1mg/天-高约1.0g/天，以单一或分开的日剂量给药。
对于选择性拮抗DP受体并抑制潮红作用特别有用的化合物的实例包括以下：
Figure S2006800120666D00121
Figure S2006800120666D00131
及其可药用盐和溶剂合物。
在不背离本发明的情况下，可以将式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与DP拮抗剂，以每日单次或多次给药方式，例如每日两次、每日三次或每日四次，共同或相继给药。如果需要持续释放，例如表现持续超过24小时释放特性的持续释放产品，每隔一天给药一次。然而，每日单次给药是优选的。同样，早上或晚上给药是可以使用的。
盐和溶剂合物
式I化合物的盐和溶剂化物也包括在本发明之中，在这方面，烟酸的若干可药用盐和溶剂化物是可以使用的。碱金属盐，特别是，钠和钾，形成本文所述的有用的盐。同样，碱土金属，特别是钙和镁，形成本文描述的有用的盐。胺的各种盐，例如铵和取代了的铵化合物也形成本文所述的有用的盐。同样，式I化合物的溶剂化形式，包括水合物，例如半水合物、一、二、三和倍半水合物，是特别有用的。
用于本发明的化合物可以通过任何常规给药途径给药。优选的给药途径是口服给药。
药物组合物
本文描述的药物组合物通常由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体组成。
适宜的口服组合物的实例包括片剂、胶囊剂、糖锭、锭剂、混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。载体组分的实例包括稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。稀释剂的实例包括例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠。粒化和崩解剂的实例包括玉米淀粉和藻酸。结合剂的实例包括淀粉、凝胶和阿拉伯胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和滑石粉。片剂可以是无包衣的或者是通过已知的技术包衣的。这样的包衣可以延迟崩解从而延迟胃肠道中的吸收，因此提供较长时间的持续作用。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与另外的治疗药剂和载体混合来形成固定的混合产品。这种固定混合产品可以是口服片剂或胶囊。
更特别地，在本发明另外的实施方案中，将式I化合物或其可药用盐或溶剂化物(约1-约1000mg)和第二种治疗药剂(约1-约500mg)与可药用载体混合，提供用于口服的片剂或胶囊剂。
制剂在较长时间持续释放是特别重要的。时间延迟材料例如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯是可以使用的。也可以将剂型用U.S.专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以便形成控制释放的渗透性治疗片剂。
其它控制释放技术也是可用的并且包括在本文中。用于在持续释放的片剂中减缓烟酸释放的典型组分包括各种纤维素化合物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉等。各种天然和合成材料也可以用于持续释放制剂。实例包括藻酸和各种藻酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶，明胶，各种长链醇，例如鲸蜡醇和蜂蜡。
任选且甚至更有意义的是上文描述的片剂，所述片剂由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物组成，并且还另外含有HMG Co-A还原酶抑制剂，例如辛伐他汀或阿托伐他汀。本特别实施方案也任选含有DP拮抗剂。
按照本发明，对于持续释放片剂来说，典型的释放时间范围在约1-约48小时、优选约4-约24小时、而更优选约8-约16小时之间。
硬凝胶胶囊剂构成口服使用的另外的固体剂型。这样的胶囊剂同样包含与上述载体材料混合的活性组分。软凝胶胶囊剂包含与水可混溶的溶剂例如丙二醇，PEG和乙醇，或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的活性组分。
含有与适用于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性材料的水混悬剂也可以考虑的。这样的赋形剂包括混悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，着色剂，调味剂，甜味剂等。
通过加入水，适用于制备水混悬液的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或湿润剂和混悬剂已由上文所述例示。
也可以制备糖浆剂和酏剂。
更特别地，有意义的药物组合物是由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和选自化合物A-AJ的DP受体拮抗剂以及可药用载体构成的持续释放片剂。
更有意义的另一药物组合物由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与选自化合物A、B、D、E、X、AA、AF、AG、AH、AI和AJ的DP拮抗剂以及可药用载体构成。
更加特别有意义的另一药物组合物涉及由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物、选自化合物A、B、D、E、X、AA、AF、AG、AH、AI和AJ的DP受体拮抗剂和辛伐他汀或阿托伐他汀以及可药用载体构成的持续释放片剂。
术语“组合物”，除了包括上述药物组合物以外，还包括直接或间接地由任何两种或多种组分-活性剂或赋形剂-的结合、复合或聚集产生，或者由任何一种或多种组分的分解产生，或者由一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过混合或合并本发明化合物、任何另外的活性组分和可药用载体构成的任何组合物。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和DP拮抗剂在制备药物中的应用。所述药物具有本文描述的用途。
更特别地，本发明的另一方面涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物、DP拮抗剂和HMG Co-A还原酶抑制剂例如辛伐他汀在制备药物中的应用。所述药物具有本文描述的用途。
本发明化合物显示了抗高脂血症活性，表现出减少LDL-C、甘油三酯、载脂蛋白和总胆固醇并且增加HDL-C的效用。因此，本发明化合物用于治疗异常脂肪血症。因此，本发明涉及通过以有效治疗、预防或逆转所述疾病的量给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化和本文描述的其它疾病和病症。这在人类中是通过以有效治疗或预防所述疾病的量给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，同时在频率和/或严重性方面预防、减轻或最小化潮红作用来实现的。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括在没有实质潮红的情况下以有效治疗动脉粥样硬化的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中提高血清HDL水平的方法，所述方法包括以有效提高血清HDL水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗异常脂肪血症的方法，所述方法包括以有效治疗异常脂肪血症的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中降低血清VLDL或LDL水平的方法，所述方法包括在没有实质潮红的情况下以有效降低患者的血清VLDL或LDL水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中降低血清甘油三酯水平的方法，所述方法包括以有效降低血清甘油三酯水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中降低血清Lp(a)水平的方法，所述方法包括以有效降低血清Lp(a)水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。如本文所用，Lp(a)是指脂蛋白(a)。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗糖尿病且特别是2型糖尿病的方法，所述方法包括以有效治疗糖尿病的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗代谢综合征的方法，所述方法包括以有效治疗代谢综合征的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病、代谢综合征或相关疾病的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和DP受体拮抗剂，该药物组合是在没有实质潮红的情况下，以有效治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病、代谢综合征或相关疾病的量给药的。
本发明有意义的另一方面涉及上文描述的方法，其中DP受体拮抗剂选自化合物A-AJ及其可药用盐和溶剂化物。
而且，烟酸受体已被确认并表征于2002年10月24日公开的WO02/084298A2和Soga，T.等人，Tunaru，S.等人和Wise，A.等人的著作(上文引用)中。
许多DP受体拮抗剂化合物已经被公开并且使用和包括在本发明方法中。例如，DP受体拮抗剂可以根据2001年10月25日公开的WO01/79169、2003年公开的5月2日公开的EP 1305286、2002年11月28日公开的WO02/094830和2003年7月31日公开的WO03/062200来获得。
化合物AB可以根据2001年9月13日公开的WO01/66520A1中的描述来合成；化合物AC可以根据2003年3月20日公开的WO03/022814A1中的描述来合成，并且化合物AD和AE可以根据2003年9月25公开的WO03/078409中的描述来合成。用于本发明的其它代表性DP拮抗剂可以根据下面提供的实例来合成。
式I化合物的合成方法
式I化合物是通过以下代表性反应方案制备的。应当理解，对于这些结构类型来说，类似的试剂、条件或其它合成方法对于有机合成领域的技术人员来说是可以想像的。因此，这些反应方案不应当被理解为限制本发明的范围。除非另外指定，所有取代基如上文所定义。
方案1
Figure S2006800120666D00181
其中n＝1的式I化合物可以通过如反应方案1中所示的获得共通中间体2和4的方法来制得。因此，可将3-乙氧基-环戊烯酮用草酸二烷基酯酰化，所得β-二酮被苄基肼-HCl环合，伴之以烯醇醚水解，并且酯裂解，获得酮酸1。可将该酸转化为伯羧酰胺，脱水形成其腈，并且通过本领域技术人员已知的方法将该酮转化成其烯醇三氟甲磺酸酯，获得共通中间体2。或者，可以使用肼来代替苄基肼-HCl，并且将所得吡唑作为其N-甲苯磺酰胺3保护起来。可以将乙基烯醇醚在酸性条件下选择性地水解，并且通过本领域技术人员已知的方法把所得酮转化成其烯醇三氟甲磺酸酯，获得普通中间体4。
方案2
Figure S2006800120666D00191
其中n＝2的式I化合物可以通过如反应方案2中所示的获得共通中间体6和8的方法来制得。因此，可将环己烷-1，4-二酮一缩酮用草酸二烷基酯酰化，所得β-二酮被苄基肼-HCl环合，并且缩酮水解，获得酮基酯5。然后可通过本领域技术人员已知的方法将该酮转化成其烯醇三氟甲磺酸酯，获得共通中间体6。或者，可以使用肼来代替苄基肼-HCl，并且将所得缩酮水解，获得酮基酯7。可将所得吡唑7作为其N-甲苯磺酰胺保护起来，并且通过本领域技术人员已知的方法把该酮转化成其烯醇三氟甲磺酸酯，获得共通中间体8。
方案3
Figure S2006800120666D00192
通过Suzuki偶联，其装配C5部分，继之四唑环合成，并且同时在氢化条件下还原烯烃以脱苄基，可以将普通中间体2转化为化合物例如9(反应方案3)。
方案4
Figure S2006800120666D00201
通过Suzuki偶联以装配C5部分，继之依次将甲苯磺酰基和酯裂解，并在氢化条件下还原烯烃，可以将普通中间体4转化为化合物例如10(反应方案4)。
方案5
化合物例如11可以如反应方案5中所示直接由环戊烯酮来制得，而不使用共通中间体2和4。改进的Suzuki偶联容许硼酸的1，4-加成，然后形成典型的吡唑环，转移氢化，并且皂化，获得酸11。如12的制备中所示，在皂化成酸11之前，可以将乙酯转化成伯羧酰胺，脱水成其腈，进行四唑环合成。
方案6
Figure S2006800120666D00211
通过Suzuki偶联以装配C5部分，继之同时烯烃还原和苄基裂解，以及乙酯的皂化，可以将共通中间体6转化为化合物例如13(反应方案6)。或者，可以将普通中间体8用于该反应顺序中以产生化合物例如14。
方案7
Figure S2006800120666D00212
反应方案7中显示的是在式I的C5位引入杂环的各种方法。例如，将给定的杂环例如噻唑去质子化，可产生阴离子以1，2-加成到3-乙氧基-环戊烯酮上，然后重排成β-取代的烯酮。然后可以使用类似于这些反应方案的转化来生成噻唑衍生物15。还可以将环戊烯酮与氮亲核试剂反应，以形成具有杂环例如吡唑的1，4-加成产物。然后可以使用类似于这些反应方案的转化来生成吡唑衍生物16。而且，如反应方案7中所示，可以使用3-碘-环戊烯酮与杂环硼酸酯例如N-甲基吡唑硼酸酯进行Suzuki偶联。同样，然后可以使用类似于这些反应方案的转化来生成N-甲基吡唑衍生物17。
方案8
Figure S2006800120666D00221
反应方案8显示了制备唑衍生物18的方法。可将由3-羧基环戊酮生成的炔丙基酰胺用汞盐环合，以生成环戊酮唑(J.Med.Chem.1990，33，1128)，然后进行上面反应方案中描述的转化，获得唑衍生物18。
方案9
反应方案9描述了制备噻唑区域异构体21的方法。将3-乙氧基环戊烯酮进行甲锡烷基化，获得中间体19，将2，4-二溴-噻唑转化成20能够容许在随后的Stille偶联中实现区域控制。因此，将19与20偶联，获得β-取代的环戊烯酮中间体，进行上面反应方案中描述的转化之后，可获得噻唑衍生物21。
各种有机基团的转化和本文所用的保护基可以通过不同于上面描述的许多方法来进行。可以用于制备本文公开的中间体或化合物的其它合成方法的参考文献可参见例如：M.B.Smith，J.March Advance d OrganicChemistiy，5th Edition，Wiley- Interscience (2001)；R.C.LarockComprehensive Organic Transformations，A Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，VCH Publishers，Inc.(1999)；T.L GilchristHeterocyclic Chemistry，3rd Edition，Addison Wesley Longman Ltd.(1997)；J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith Heterocyclic Chemistry，3rd Edition，StanleyThornes Ltd.(1998)；G.R.Newkome，W.W.Paudler Contempory HeterocyclicChemistry，John Wiley and Sons(1982)；or Wuts，P.G.M.；Greene，T.W.；Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley and Sons，(1999)，全部六篇文献本文将其在整体上引用作为参考。
式I描述的化合物的实例显示于下表1中。应当理解，表1中的实例是代表性的而非任何方式的限制。
Figure S2006800120666D00241
Figure S2006800120666D00251
还包括其可药用盐和溶剂合物。
式I化合物具有一个或多个不对称中心，因此可以对映体或非对映异构体形式存在。式I和整个本发明中描述的式意指代表所有这样对映体、非对映体及其混合物，包括外消旋体，除非另外规定或说明。所有这样的异构形式皆包括在内。
而且，在手性环境存在下，使用本领域技术人员已知的方法，可以将通式I的具有一个立构中心的手性化合物拆分为其对映体。在手性环境下，在其物理特性的基础上，使用本领域技术人员已知的方法，可以将具有一个以上立构中心的手性化合物分离为其非对映体。如上文所述，可以将以外消旋形式获得的单一非对映体拆分为其对映体。
如果需要，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单一的对映体。该分离可以用本领域已知的方法来进行，例如将式I化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或色谱法将其分离为单一非对映体。偶联反应通常是(但不限于)使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后通过从非对映体化合物上裂解掉加上去的手性残基，可以将非对映体衍生物转为基本上纯的对映体。式I化合物的外消旋混合物也可以直接通过使用手性固定相的色谱法进行分离，所述方法在本领域里是众所周知的。可以使用另外的拆分旋光异构体的方法，并且所述方法对于本领域的一般技术人员来说是显而易见的。这样的方法包括，但不限于，由J.Jaques，A.Collet，andS.Wilen in″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley andSons，New York(1981)论述的方法。或者，通式I化合物的对映体可以通过不对称立体选择性合成来获得，该合成使用得自手性库(chiral pool)或来自合成源的旋光纯的原料或试剂。这样的不对称合成方法包括，但不限于，由J.D.Morrison，Ed.Asymmetric Synthesis；Academic Press：Orlando，Volume 5，(1985)论述的方法。
本文描述的某些化合物也可以互变异构体的形式存在，其具有不同的氢连接点，伴随一个或多个双键位移。例如，酮与其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。或者例如，吡唑的质子可以存在于杂环内的两个氮中的任何一个氮上。本文描述的式I和其他结构式意指代表所有单一互变异构体及其混合物，除非另外规定。
代表性实施例
提供下面的实施例以便更加充分地说明本发明，并且不应当以任何方式理解为限制本发明的范围。除非另外规定：
(i)所有操作是在室温或环境温度，即，在温度18-25℃之间进行；
(ii)溶剂的蒸发是在最高达50℃的浴温、减压(4.5-30mmHg)下使用旋转蒸发器进行；
(iii)反应过程之后是薄层色谱法(TLC)和/或串接的高效液相色谱法(HPLC)继之以质谱法(MS)，本文定义的LCMS，和任何反应时间的给出仅是出于说明的目的；
(iv)产率，如果给出，仅是用于说明；
(v)所有最终化合物的结构是通过至少一种以下技术测定的：MS或质子核磁共振(1H NMR)光谱法，并且纯度是通过至少一种以下技术测定的：TLC或HPLC；
(vi)1H NMR光谱是在Varian Unity或Varian Inova仪器上以500或600MHz使用所指定的溶剂记录的；当在线列出时，NMR呈现主要特征性质子的δ值的形式，以相对于残余溶剂峰的百万分率(ppm)表示(多重态和氢数目)；关于信号形状的常用缩写是：s.单峰；d.双峰(表观)；t.三重峰(表观)；m多重峰；br.宽的等等；
(vii)MS数据是在Waters Micromass装置上记录的，该装置与Hewlett-Packard(Agilent 1100)HPLC仪器接触，并且在MassLynx/OpenLynx软件上操作；使用电子喷雾电离，具有正(ES+)或负离子(ES-)检测；关于LCMS ES+的方法是1-2mL/分钟，10-95％B线性梯度，在5.5分钟内(B＝0.05％TFA-乙腈，A＝0.05％TFA-水)，关于LCMS ES-的方法是1-2mL/分钟，10-95％B线性梯度，在5.5分钟内(B＝0.1％甲酸-乙腈，A＝0.1％甲酸-水)，Waters XTerra C18-3.5μm-50×3.0mID和二极管阵列检测；
(viii)通过制备反相HPLC(RPHPLC)来纯化化合物是在WatersSymmetry Prep C18-5μm-30×100mmID或Waters Atlantis Prep dC18-5μm-20×100mmID上进行的；20mL/分钟，10-100％B线性梯度，15分钟(B＝0.05％TFA-乙腈，A＝0.05％TFA-水)，以及二极管阵列或254波长检测；
(ix)通过制备反相HPLC进行的化合物的自动纯化，是在Gilson系统上，使用YMC-Pack Pro C18柱(150×20mmi.d.)，用0-50％乙腈在水(0.1％TFA)中的混合物以20mL/min速率洗脱进行的；
(x)通过制备薄层色谱法(PTLC)进行的化合物的纯化，是在涂以硅胶的20×20cm玻璃制备板上进行的，或者离心色谱法是在使用涂以硅胶的玻璃转子的chromatotron上进行的，两者皆可以从Analtech买到；
(xi)柱色谱法是在玻璃硅胶柱上，使用Kieselgel60，0.063-0.200mm(Merck)或Biotage筒系统上进行的；
(xii)微波照射是用Smith Synthesizer(Personal Chemistry)进行的。
(xiii)化学符号具有其通常的含义；还使用了以下缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(融点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq或equiv(当量)，IC50(产生50％的最大可能抑制的摩尔浓度)，EC50(产生50％最大可能功效的摩尔浓度)，uM(微摩尔)，nM(毫微摩尔)；
(xiv)首字母缩略词的定义如下：
THF是四氢呋喃；
DME是1，2-二甲氧基乙烷；
DMF是二甲基甲酰胺；
DCM是二氯甲烷(二氯亚甲基)；
TFA是三氟乙酸
TBAF是氟化四丁基铵
TFAA是三氟乙酸酐
LDA是二异丙基氨基化锂
EDC(I)是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
NHS是N-羟基琥珀酰亚胺；
TsCl是甲苯磺酰基(甲苯磺酰)氯；
dppf是1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁；
UV是紫外线；
(ee)是对映体过量。
中间体A
在氮气下向冷却至-78℃的3-乙氧基环戊烯酮(2.12g，16.82mmol)在无水THF(40mL)中的溶液内加入二异丙基氨基化锂(12mL，24mmol，2.0M在THF中的溶液)。15分钟后，加入二草酸二叔丁酯(3.73g，18.5mmol)在THF(15mL)中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后加温至-20℃，并再搅拌15分钟。将反应用1N HCl(40mL)中止，并用乙酸乙酯萃取(3X)。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2)，用35％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所得的产物，为灰白色固体。向该二酮(2.15g，8.45mmol)在乙醇(100mL)中的溶液内加入苄基肼盐酸盐(1.8g，9.22mmol)和HOAc(10mL)。反应混合物于室温搅拌16小时，然后于70℃回流30分钟。反应冷却至室温并真空浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯，并用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2)，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需产物，为褐色油状物。向该叔丁基酯(1.64g，5.25mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内加入三氟乙酸(20mL)，并将所得溶液于室温搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸(3X)。该材料用于下一步骤而不再进一步纯化。向该酸(1.34g，5.25mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液内加入N-羟基琥珀酰亚胺(1.21g，10.5mmol)，继之加入EDC(2.01g，10.5mmol)。于室温搅拌18小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得了黄色固体。向该活性酯(2.0g，5.25mmol)在1，4-二烷(50mL)中的溶液内加入NH4OH(14.8N，10.0eq.，3.53mL)。立即形成沉淀物。于室温搅拌15分钟后，将反应混合物通过多孔玻璃漏斗过滤，并将沉淀物用1，4-二烷洗涤。将滤液真空浓缩，获得固体。向该羧酰胺(5.25mmol)在DMF(60mL)中的溶液内分三批加入氰尿酰氯(3.12g，17mmol)。于室温30分钟，将反应用水中止，并用乙酸乙酯萃取(2X)。有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2)，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需产物，为黄色固体。于-78℃向该氰基酮(447mg，1.87mmol)在无水THF(14mL)中的溶液内加入刚制备的二异丙基氨基化锂(1.89mmol)在THF(6mL)中的溶液。该反应于-78℃搅拌30分钟后，加入2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)胺]-5-氯吡啶(Comins试剂，1.4g，3.6mmol)。将反应加温至-20℃并搅拌3小时。将反应用饱和NH4Cl溶液中止，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用1NHCl溶液、饱和NaHCO3溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。将残余物在使用2000-微米的转子(SiO2)的chromatotron上纯化，用5％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需产物，为双键区域异构体的2∶1混合物。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)：(主要异构体)δ7.45-7.3(m，5H)，6.06(bt，1H)，5.41(s，2H)，3.56 (bd，2H)；(次要异构体)δ7.45-7.3(m，5H)，6.63(bt，1H)，5.39(s，2H)，3.18(bd，2H)；LCMSm/z 370(M+H).
中间体B
Figure S2006800120666D00301
向(4-乙氧基-2-氧代环戊-3-烯-基)(氧代)乙酸叔丁酯(4.0g，15.7mmol)(中间体A，步骤1)在乙醇(90mL)中的溶液中加入肼(0.54mL，17.3mmol)。5分钟后，加入冰醋酸(10mL)。所得溶液于70℃加热1小时。反应冷却至室温并真空浓缩。使用Biotage快速60M筒，通过快速色谱法来纯化所得油状物，用1∶1的乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需化合物，为白色固体。向该游离吡唑(2.78，11mmol)在DCM(100mL)中的溶液内加入吡啶(2.69mL，33.3mmol)，继之加入甲苯磺酰氯(3.17g，16.51mmol)。反应于室温搅拌4小时，并用1N HCl中止。所得混合物用DCM萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将其过滤并真空浓缩。该粗材料通过快速色谱法(SiO2)纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需化合物，为白色固体。向该烯醇醚(1.15g，2.84mmol)在DCM(19mL)中的溶液内加入TFA(1mL)和水(0.2mL)。于室温搅拌20分钟后，通过加入饱和NaHCO3溶液中止反应。所得混合物用DCM萃取(3X)。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需化合物，为白色固体。在氮气下于-78℃向该酮(595mg，1.58mmol)在无水THF(20mL)中的溶液内加入二异丙基氨基化锂溶液(0.79mL，1.58mmol，2.0M在THF中的溶液)。反应于-78℃搅拌5分钟后，加入2-[NN-二(三氟甲基磺酰基)胺]-5-氯吡啶(Comins试剂，0.745g，1.89mmol)。将反应加温至室温，并用1NHCl饱和溶液中止。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用NaHCO3饱和溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2)，用15％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需产物，LCMS m/z 509(M+H)。
中间体C
Figure S2006800120666D00311
向环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(5g，32mmol)和草酸二乙酯(5.6g，38.4mmol)在乙醇(100mL)中的溶液内，加入叔丁醇钾(38mL，1.0M在THF中的溶液)。1小时后，加入苄基肼盐酸盐(6.9g，35.2mmol)，并将所得反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将反应混合物过滤，真空浓缩，并通过快速色谱法纯化，获得了所需化合物。向该缩酮(3.0g，8.76mmol)在THF(30mL)中的溶液内加入乙醇(50mL)，继之加入3N HCl(20mL)。于50℃搅拌过夜后，将反应真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层真空浓缩并通过快速色谱法纯化(Horizon)，用0-60％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。按照与对于中间体A和B描述的相似方法，将该酮转化为其烯醇三氟甲磺酸酯。
LCMS m/z 231(M+H).
中间体D
Figure S2006800120666D00321
在氮气下向冷却至-78℃的环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(10.75g，68.83mmol)在无水THF中的溶液内加入LDA(37mL，2.0 M solution)。搅拌15分钟后，加入草酸二乙酯(10.3mL，74mmol)。反应加温至室温并搅拌16小时。反应混合物用1N HCl中止，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage-Horizon)，用0-100％乙酸乙酯己烷梯度洗脱。向该二酮(10.5g，40.98mmol)在乙醇(300mL)中的溶液内，加入水合肼(1.4mL，45.07mmol)和冰醋酸(30mL)。将所得反应混合物加热至65℃1.5小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(Biotage 40 M)，用60％乙酸乙酯-己烷作为溶剂，获得了所需化合物，为黄色泡沫状物。向该缩酮(6.76g，26.8mmol)在2∶1 EtOH/THF中的溶液内加入3N HCl(50mL)。将所得反应混合物加热至60℃48小时。通过加入NaHCO3饱和溶液将反应中止。真空中除去有机溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得橙色油状物。该材料通过快速色谱法纯化(Biotage flash 40M)，用5％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需产物，为白色固体。向冷却至0℃的该游离吡唑(0.47g，2.26mmol)在无水THF中的溶液内加入氢化钠(0.108g，2.7mmol)。30分钟后，加入甲苯磺酰氯(0.452g，2.37mmol)。将反应于室温搅拌1小时，然后通过加入1N HCl中止。所得混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(2X)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过Prep TLC纯化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需混合物，为白色固体。在N2气下向冷却至-70℃的该酮(0.941mg，2.6mmol)在无水THF(20mL)中的溶液内加入LDA(1.3mL，2.0M溶液)。于-78℃搅拌30分钟后，加入2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)胺]-5-氯吡啶(Comins试剂，1.55g，3.9mmol)。将反应缓慢加温至室温并搅拌4小时。通过加入1N HCl将其中止。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage 40M)，用15％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需化合物，为白色固体。
LCMS m/z 494.9(M+H).
实施例1
Figure S2006800120666D00331
中间体A(50mg，0.14mmol)与1.1当量4-氟苯基硼酸、三乙胺(28mg，0.28mmol)和Pd(Ph3P)4(15mg，10％催化剂)在二烷(1mL)中混合。将反应混合物在微波反应器中于100℃(100Watts)加热10分钟，用1M NaOH、盐水分配，有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物通过制备离心色谱法纯化(SiO2，己烷-EtOAc)，获得了氰基苄基烯中间体。将该材料(25mg，0.079mmol)溶解到水(1mL)和异丙醇(2mL)中，并将该浑浊的化合物用叠氮化钠(10mg，0.16mmol)和ZnBr2(26mg，0.12mmol)处理。将该不均匀反应混合物回流16小时，冷却至室温，用浓HCl酸化至pH2，用EtOAc萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将该苄基保护的烯中间体(17mg，0.047mmol)稀释到甲醇中(2mL)，并用滴加浓HCl将该浑浊的化合物均匀化。加入催化剂Pd-C(10％重量)，并在1个大气压的氢气(气囊)下将反应混合物剧烈搅拌48小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得了所需产物。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.37(m，2H)，7.05(m，2H)，4.28(m，1H)，3.33(m，2H)，2.94(m，2H)；LCMS m/z 271(M+H).
实施例2-19
下列化合物是在与实施例1中描述和反应方案3中图解说明的类似条件下制备的。除了实施例2以外，所有实施例皆使用微波反应器来促进钯偶联反应。实施例2是在热状况(85℃，2小时)下进行的，并用磷酸钾作为碱。
实例                  结构                                    MSm/z(M+H)
2                     
Figure S2006800120666D00341
                     253
3                     
Figure S2006800120666D00342
                     271
4                     
Figure S2006800120666D00343
                     267
5                     
Figure S2006800120666D00344
                     321
6         
Figure S2006800120666D00351
            287
7         
Figure S2006800120666D00352
            289
8         
Figure S2006800120666D00353
            289
9         
Figure S2006800120666D00354
            289
10        
Figure S2006800120666D00355
            289
11                    289
12        
Figure S2006800120666D00357
            331
13           
Figure S2006800120666D00361
                321
14           
Figure S2006800120666D00362
                271
15           
Figure S2006800120666D00363
                289
16           
Figure S2006800120666D00364
                295
17           
Figure S2006800120666D00365
                287
18           
Figure S2006800120666D00366
                267
19           
Figure S2006800120666D00367
                287
选择的实施例的1H NMR：
实施例2
(500MHz，CD3OD)δ 2.95(m，2H)，3.40(m，2H)，4.27(m，1H)，7.20-7.40(m，5H).
实施例3
(500MHz，CD3OD)δ2.95(m，2H)，3.40(m，2H)，4.45(bd，1H)，7.05-7.40(m，4H).
实施例4
(500MHz，CD3OD)δ2.29(s，3H)，2.95(m，2H)，3.30(m，2H)，4.25(m，1H)，7.05(m，1H)，7.20(m，3H).
实施例5
(500MHz，CD3OD)δ2.99(m，2H)，3.36(m，2H)，4.35(m，1H)，7.55(d，2H)，7.65(d，2H).
实施例6
(500MHz，CD3OD)δ3.00(m，2H)，3.40(m，2H)，4.70(bm，1H)，7.20-7.60(m，4H).
实施例7
(500MHz，CD3OD)δ2.90(bm，2H)，3.40(m，2H)，4.30(m，1H)，7.40(m，3H).
实施例8
(500MHz，CD3OD)δ2.90(bm，2H)，3.40(bm，2H)，4.30(bs，1H)，6.81(bt，1H)，6.96(bd，2H).
实施例9
(500MHz，CD3OD)δ2.95(m，2H)，3.40(m，2H)，4.40(m，1H)，7.00(m，1 H)，7.10(m，2H).
实施例10
(500MHz，CD3OD)δ3.05(m，2H)，3.20(m，2H)，4.64(m，1H)，6.99(t，2H)，7.31(m，1H).
实施例11
(500MHz，CD3OD)δ3.05(m，2H)，3.21(m，2H)，4.64(m，1H)，6.99(bt，2H)，7.31(m，1H).
实施例12
(500MHz，CD3OD)δ3.00(m，2H)，3.15(s，3H)，3.40(m，2H)，4.43(bm，1H)，7.65(t，1H)，7.76(d，1H)，7.87(d，1H)，7.96(s，1H).
实施例13
(500MHz，CD3OD)δ3.00(m，2H)，3.40(m，2H)，4.70(bm，1H)，7.40(m，1H)，7.60-7.70(m，3H).
实施例15
(500MHz，CD3OD)2明显旋转异构体δ2.95(m，2H)，3.40(m，2H)，4.42(m，1H)，6.90-7.77(m，3H).
实施例16
(500MHz，CD3OD)δ1.25(d，6H)，2.95(m，3H)，3.40(m，2H)，4.20(m，1H)，7.18(d，2H)，7.26(d，2H).
实施例17
(500MHz，CD3OD)δ2.90(m，2H)，3.40(m，2H)，4.25(m，1H)，7.40(bq，4H).
实施例18
(500MHz，CD3OD)δ2.40(s，3H)2.90(m，2H)，3.30(m，2H)，4.51(m，1H)，7.20(m，3H)，7.30(d，1H).
实施例19
(500MHz，CD30D)δ2.95(m，2H)，3.40(m，2H)，4.30(bm，1H)，7.40(m，4H).
实施例20
向中间体B(0.05g，0.1mmol)在DME(1.5mL)中的溶液内加入3-呋喃基硼酸(13.4mg，0.12mmol)、三乙胺(42μL，0.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.01mmol，11mg)。所得混合物用微波于100℃加热10分钟。将反应混合物直接负载到Biotage Quad 312M柱上，并用15％乙酸乙酯己烷洗脱，获得了所需化合物(36mg)。向该甲苯磺酰胺(36mg，0.13mmol)在THF(1mL)中的溶液内加入TBAF(100μL，1.0M溶液)，并将所得混合物在密封管中加热至80℃ 1小时。将反应混合物冷却至室温，并直接装载到Biotage Quad 312M柱上，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需化合物。向该叔丁酯在DCM(3mL)中的溶液内加入TFA(3mL)，并将所得反应于室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，并在BiotageQuad 3上纯化，用50％乙酸乙酯己烷、然后用15％甲醇/乙酸乙酯/0.2％HOAc洗脱，获得了所需化合物。向该烯烃混合物(12mg，0.05mmol)在MeOH(5mL)中的溶液内加入浓HCl(2滴)，继之加入Pd/C。所得混合物在H2气囊下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，并通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了所需化合物。
LCMS m/z 219(M+H).
实施例21-31
下列化合物是在与实施例20中所描述和反应方案4中图解说明的类似的条件下制备的。在烯烃还原和叔丁酯裂解方面，反应步骤的顺序可以变换。N-甲苯磺酰胺保护基的TBAF脱保护也可以用LiOH水溶液进行，并且氢化步骤可以用Pd-C或氢氧化钯(Pearlman′s催化剂)催化。嘧啶实施例28是在没有N-甲苯磺酰胺保护基的情况下合成的。
实施例        结构         MS m/z(M+H)
21            
Figure S2006800120666D00391
           229
22            
Figure S2006800120666D00392
           235
23            
Figure S2006800120666D00393
           235
24            
Figure S2006800120666D00394
           248
25            
Figure S2006800120666D00395
           249
26                       249
27                       249
28            
Figure S2006800120666D00398
           231
29            
Figure S2006800120666D00399
           248
30      
Figure S2006800120666D00401
                 248
31      
Figure S2006800120666D00402
                 260
选择的实施例的1H NMR：
实施例21
(500MHz，DMSO-d6)δ2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，4.10(m，1H)，7.20-7.30(m，5H).
实施例25
(500MHz，CD3OD)δ2.20(s，3H)，2.90(m，2H)，3.20(m，2H)，4.15(m，1H)，6.95(s，1H)，7.15(s，1H).
实施例26
(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.85(m，2H)，3.20(m，2H)，4.20(m，1H)，6.80(s，1H)，6.95(s，1H).
实施例27
(500MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，4.10(m，1H)，6.60(s，1H)，6.70(s，1H).
实施例28
(500MHz，CD3OD)δ2.90(m，2H)，3.40(m，2H)，4.10(m，1H)，8.80(s，2H)，9.05(s，1H).
实施例29
(500MHz，DMSO-d6)δ2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，4.20(m，1H)，7.30(t，1H)，7.95(t，1H)，8.10(d，1H).
实施例30
(500MHz，DMSO-d6)δ2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，4.10(m，1H)，7.10(dd，1H)，7.98(t，1H)，8.20(s，1H).
实施例31
(500MHz，DMSO-d6)δ2.75(m，2H)，3.05(m，2H)，3.91(s，3H)，4.10(m，1H)，6.90(dd，1H)，7.60(d，1H)，8.05(d，1H).
实施例32
Figure S2006800120666D00411
将市场上买到的环戊烯酮(1mL，12.3mmol)与2，3，5-三氟苯基硼酸(2.6g，14.8mmol)、乙酸钠(2g，24.6mmol)、乙酸钯(276mg，1.23mmol)和SbCl2(280mg，1.23mmol)在HOAc(123mL)中混合。将反应混合物搅拌18小时，真空浓缩，稀释到二氯甲烷中，用硅藻土过滤，并真空浓缩。粗产物通过制备离心色谱法纯化(SiO2，20％EtOAc-己烷)，获得了β-取代的烯酮中间体。将该材料(1.5g，4.8mmol)稀释到乙醇(100mL)中，用叔丁醇钾(1M t-BuOH，5.3mL，5.3mmol)和草酸二乙酯(778mg，5.3mmol)处理，处理之后无色反应混合物变成红色。将反应混合物放置1小时，用LCMS监测，然后用盐酸肼(361mg，5.3mmol)处理。将反应混合物放置15小时，真空浓缩，用(1∶1)EtOAc-水稀释，将有机相分离，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过制备离心色谱法纯化(SiO2，50％EtOAc-己烷)，获得了烯烃吡唑乙基酯。通过用甲酸铵(5当量)、甲酸(4当量)和Pd-C(1当量)在乙醇-水(7∶1，0.1M)中的混合物处理，将该烯烃中间体还原。将反应混合物在可再密封的压力管中于85℃加热12小时，然后冷却，过滤，真空浓缩，在水和EtOAc之间分配，将有机相分离，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。把该粗制酯(63mg，0.203mmol)稀释到水-THF(1∶1，2mL)中，并用LiOH(14.5mg，0.609mmol)处理。将反应混合物放置18小时，真空浓缩至少量体积的水，酸化至pH2，用EtOAc萃取，并将有机成分用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过在Gilson系统上用制备反相HPLC纯化，获得了所需产物。
1H NMR(CD3OD，500 MHz)2明显旋光异构体，(主要)δ7.03(m，1H)，6.97(m，1H)，4.37(m，1H)，3.25(m，2H)，2.89(m，2H)和(次要)δ6.97(m，1H)，6.52(m，1H)，4.69(dd，1H)，3.25(m，2H)，2.89(m，2H)；LCMS m/z 265(M+H).
实施例33
Figure S2006800120666D00421
将上面实施例32获得的乙基酯中间体(1.5g，4.87mmol)稀释到氢氧化铵(0.05M)和二烷(0.30M)中，并将反应混合物在可再密封的压力管中搅拌12小时。反应混合物真空浓缩，获得了清澈粗制酰胺中间体。将该酰胺(400mg，1.51mmol)稀释到THF(10mL)中，与三乙胺(0.5mL，3.5mmol)混合，将混合物冷却至-5℃，然后用三氟乙酸酐(0.5mL，3.5mmol)处理。反应混合物与室温放置2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中止，浓缩，在水和二氯甲烷之间分配，并将有机成分用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将该腈中间体(67mg，0.25mmol)与叠氮化钠(33mg，0.51mmol)和ZnBr2(57mg，0.25mmol)混合，并用(10∶1)异丙醇-水(1.1mL)稀释。将反应混合物在可再密封的压力管中于85℃加热24小时，冷却，浓缩，过滤，并在Gilson系统上通过制备反相HPLC纯化，获得了所需的产物。
1H NMR(CD3OD，500 MHz)2明显旋光异构体，(主要)δ7.04(m，1H)，6.96(m，1H)，4.53(m，1H)，3.37(m，2H)，2.99(m，2H)和(次要)δ6.96(m，1H)，6.45(m，1H)，4.83(m，1H)，3.27(m，2H)，2.92(m，2H)；LCMS m/z 307(M+H).
实施例34
Figure S2006800120666D00422
向中间体C(100mg，0.232mmol)在DME(1.5mL)中的溶液内，加入苯基硼酸(34mg，0.279mmol)、三乙胺(97μL，0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13mg，0.012mmol)。所得混合物用微波于100℃加热10分钟。将反应混合物真空浓缩，并通过Prep TLC板纯化，用40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需化合物，为黄色油状物。向该乙基酯(62mg，0.172mmol)在二烷(3mL)中的溶液内加入1N NaOH(1.74mL)。在将该反应于室温搅拌过夜后，将其真空浓缩以除去二烷。残余物用1NHCl酸化。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，获得固体。向该烯烃(34mg，0.102mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液内加入浓HCl(300μL)和Pd/C。所得混合物在氢气囊下搅拌4小时。通过硅藻土过滤去催化剂。将滤液真空浓缩，并通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了所需的化合物，为黄色固体。LCMSm/z 243(M+H).
实施例35
Figure S2006800120666D00431
向中间体D(75mg，0.152mmol)在DME(1.5mL)中的溶液内加入3，5-二氟-苯基硼酸(29mg，0.182mmol)、三乙胺(64μL，0.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(9mg，0.008mmol)。所得混合物在微波中于100℃加热10分钟。将反应混合物真空浓缩，并通过Prep TLC板纯化，用20％乙酸乙酯-己烷为洗脱剂，获得了所需产物。向该烯烃(55mg，0.12mmol)在2∶1 THF/MeOH(3mL)中的溶液内加入甲酸铵(87mg，1.2mmol)、甲酸(300μL)和Pd/C，并将该反应在压力管中于80℃加热48小时。反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，并再溶解在乙酸乙酯中。将有机层用水、NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该材料用于下一步骤而不再进一步纯化。向该乙基酯在1∶1THF/MeOH(2mL)中的溶液内加入1N LiOH(2mL)。所得溶液于室温搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩以除去有机溶剂。残余物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过反相HPLC(Gilson)纯化，获得了所需化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.95(m，1H)，2.1(bd，1H)，2.67(dd，1H)，2.90(m，2H)，3.10(m，1H)，3.30(dd，1H)，6.78(t，1H)，6.93(d，2H)；LCMS m/z 279(M+H).
实施例36-44
下列化合物是在与实施例34和35中所述和反应方案6中图解说明的类似的条件下制备的。
实施例    结构    MS m/z(M+H)
36      
Figure S2006800120666D00441
           279
37                 277
38      
Figure S2006800120666D00443
           249
39      
Figure S2006800120666D00444
           261
40                          297
41            
Figure S2006800120666D00452
              262
42            
Figure S2006800120666D00453
              249
43            
Figure S2006800120666D00454
              279
44            
Figure S2006800120666D00455
              261
选择的实施例的1H NMR：
实施例36
(500MHz，CD3OD)δ2.10(m，2H)，2.80(m，3H)，3.16(dd，1H)，3.20(m，1H)，7.10(m，3H).
实施例37
(500MHz，CD3OD)δ2.05(m，2H)，2.60(d，1H)2.90(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.46(bm，1H)，7.19(t，1H)，7.28(t，1H)，7.40(t，2H).
实施例39
(500MHz，CD3OD)δ2.07(m，2H)，2.78(m，3H)，3.10(dd，1H)，3.25(m，1H)，7.04(t，1H)，7.14(t，1H)，7.23(q，1H)，7.32(t，1H).
实施例40
(500MHz，CD3OD)δ2.05(m，2H)，2.90(m，3H)，3.20(d，2H)，7.00(dd，2H).
实施例41
(500MHz，CD3OD)δ8.06(d，1H)，7.89(t，1H)，7.28(t，1H)，3.19(m，2H)，2.78(m，3H)，2.09(m，2H).
实施例42
(500MHz，CD3OD)δ7.20(d，1H)，6.92(m，2H)，3.25(m，1H)，2.80(m，4H)，2.28(m，1H)，1.96(m，1H).
实施例43
(500MHz，CD3OD)δ2.00(m，2H)，2.68(dd，1H)，2.80(m，2H)，3.10(dd，1H)，3.20(m，1H)，6.95(m，1H)，7.10(m，2H).
实施例44
(500MHz，DMSO-d6)δ2.07(m，2H)，2.72-2.84(m 3H)，3.12(m，1H)，3.27(m，1H)，7.00(t，1H)，7.16(d，2H)，7.35(q，1H).
实施例45
Figure S2006800120666D00461
向搅拌着的nBuLi(3.44mL，1.6M，5.5mmol)在无水Et2O(20mL)中的溶液内于-78℃用5分钟滴加噻唑(425mg，5mmol)在Et2O(12.5mL)中的溶液。在反应混合物于-78℃搅拌1小时后，用15分钟滴加3-乙氧基环戊烯酮(630mg，5mmol)在Et2O中的溶液。将该反应缓慢加温至室温，并用1∶1 MeOH/2N HCl中止。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage flash 40M)，用40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需化合物，为白色固体(400mg)。在N2气下向冷却至-78℃的该环戊烯酮(400mg，2.42mmol)在无水THF(20mL)中的溶液内加入LDA(1.27mL，2.0M)。15分钟后，加入二草酸二叔丁酯(0.538g，2.66mmol)。将该反应缓慢加温至室温，搅拌1小时，并用1N HCl中止。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(Biotage 40M)，用30％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需化合物。向该二酮(250mg，0.86mmol)在乙醇(10mL)中的溶液内加入肼(29μL)和冰醋酸(1mL)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩，并通过快速色谱法纯化(Biotage 40M)，获得了所需化合物。向该烯烃(55mg，0.19mmol)在EtOAc(9mL)中的溶液内加入EtOH(5mL)，继之加入催化量的Pt2O。将反应在氢气囊下搅拌48小时。该反应通过硅藻土过滤，并通过快速色谱法纯化(Biotage 20M)，用40％乙酸乙酯-己烷洗脱。然后将该材料用50％TFA/DCM(2mL)处理for 2小时。将反应混合物真空浓缩，获得了所需化合物。
1H MR(500 MHz，CD3OD)δ3.05(m，2H)，3.40(m，2H)，4.50(m，1H)，7.50(s，1H)，7.80(s，1H)；LCMS m/z 236(M+H).
实施例46-50
下列化合物是在与上述实施例45所描述和反应方案7中图解说明的类似的条件下制备的。环己基实施例46是通过将环己基氯化镁Grignard加成到3-乙氧基-环戊烯酮上制备的。将该3-(环己基)-环戊烯酮进行反应方案7中所示的类似转化，包括草酸二乙酯酰化，吡唑形成，乙基酯的LiOH皂化，以及烯烃的最终氢化。实施例47和49分别是通过以下锂-卤化物交换合成的：正丁基锂与2-溴吡啶交换，以及四甲基哌啶基氨基化锂与2-氯吡嗪交换。将实施例49的3-(吡嗪基)-环戊烯酮中间体进行反应方案7中所示的类似转化，包括草酸二乙酯酰化，吡唑形成，氢化，和最终乙基酯的LiOH皂化。关于N-甲基吡唑的α-锂化以产生实施例48，参见Tetrahedron 1983，39(12)，2023。实施例50是通过间-溴吡啶与异丙基氯化镁交换产生3-吡啶基Grignard试剂来合成的。
实施例       结构           MS m/z(M+H)
46           
Figure S2006800120666D00481
             235
47           
Figure S2006800120666D00482
             230
48                        233
49           
Figure S2006800120666D00484
             231
50           
Figure S2006800120666D00485
             230
选择的实施例的1H NMR：
实施例47
(500MHz，DMSO-d6)δ2.90(m，2H)，3.00(m，2H)，4.10(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.70(t，1H)，8.50(d，1H).
实施例48
(500MHz，D2O)major rotamer，δ7.94(s，1H)，6.55(s，1H)，4.39(m，1H)，4.05(s，3H)，3.37(m，2H)，2.94(m，2H).
实施例49
(500MHz，CD3OD)δ3.05(m，2H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，4.35(m，1H)，8.45(d，1H)，8.57(t，1H)，8.61(d，1H).
实施例50
(500MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.40(d，1H)，7.81(d，1H)，7.40(m，1H)，4.10(m，1H)，3.35(dd，1H)，3.20(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.80(dd，1H).
实施例51
Figure S2006800120666D00491
将市场上买到的环戊烯酮(2mL，24.7mmol)与吡唑(3.3g，49.4mmol)在氯仿(10mL)中混合，并加到可再密封的压力管中。反应混合物于50℃加温24小时，冷却，浓缩，并通过制备离心色谱法纯化(SiO2，EtOAc-己烷)，获得了β-取代的环戊酮中间体。如反应方案5中所示，用类似于实施例32的方法，将该材料用叔丁醇钾和草酸二乙酯在乙醇中的混合物、继之用盐酸肼处理。还将该乙基酯中间体用类似的方法皂化，只是用NaOH替代LiOH，并且残余物通过在Gilson系统上进行制备反相HPLC纯化，获得了所需产物。
1H NMR(CD3OD，500 MHz)δ8.14(m，1H)，8.02(m，1H)，6.61(m，1H)，5.85(m，1H)，3.59(m，2H)，3.28(m，2H)；LCMS m/z 219(M+H).
实施例52
Figure S2006800120666D00492
实施例52是在类似于上面实施例51中所描述和反应方案7中图解说明的条件下，由1，2，3-三唑制备的。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.20(m，2H)，3.50(m，2H)，5.90(m，1H)，7.72(d，2H)；LCMS m/z 220(M+H).
实施例53
Figure S2006800120666D00501
将文献(Can.J.Chem.1982，60，210)中描述的3-碘-环戊烯酮(50mg，0.16mmol)与反应方案7中所示的市场上买到的硼酸酯(65mg，0.31mmol)和磷酸钾(166mg，0.78mmol)在DME(10mL)中混合。反应混合物用Pd(dppf)Cl2(0.031mmol)处理，并于100℃加热14小时。然后将反应混合物冷却，浓缩，并通过制备离心色谱法纯化(SiO2，EtOAc-己烷)，获得了β-取代的环戊烯酮中间体。在与实施例32类似的方法中，如反应方案5中所示，将该材料用叔丁醇钾和草酸二乙酯、继之用盐酸肼处理，获得了烯烃吡唑乙基酯。将该烯烃酯中间体通过用甲酸铵、甲酸、Pd-C处理进行还原，并且采用类似的方法用NaOH水溶液进行皂化。残余物通过在Gilson系统上进行制备反相HPLC纯化，获得了所需产物
1H NMR(CD3OD，500 MHz)δ7.59(s，1H)，7.51(s，1H)，4.03(m，1H)，3.88(s，3H)，3.25(dd，1H)，3.17(dd，1H)，2.77(m，2H)；LCMS m/z 233(M+H).
实施例54
将市场上买到的3-羧基-环戊酮(100mg，0.78mmol)稀释到苯(20mL)中，用亚硫酰氯(0.093mL，0.78mmol)处理，并将反应混合物回流下加热2小时。然后将混合物浓缩，用二氯甲烷(20mL)稀释，冷却至0℃，加入炔丙基胺(78mg，0.86mmol)，继之加入三乙胺(0.33mL，2.3mmol)。将反应混合物老化12小时，然后用碳酸氢钠饱和水溶液分配，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备离心色谱法纯化(SiO2，EtOAc-己烷)，获得了β-酰胺中间体。将该炔丙基酰胺(594mg，3.6mmol)稀释到HOAc(10mL)中，用Hg(OAc)2(37mg，0.12mmol)处理，在回流下加热2小时。然后将反应混合物冷却，过滤，浓缩，并在碳酸氢钠饱和水溶液和二氯甲烷之间分配。有机成分用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并且残余物通过制备离心色谱法纯化(SiO2，EtOAc-己烷)，获得了β-唑中间体(90mg)。以类似实施例32的方法，如反应方案5所示，将该材料用叔丁醇钾和草酸二乙酯在乙醇中的混合物、继之用盐酸肼处理，获得了吡唑乙基酯。将该酯中间体以类似的方法用NaOH水溶液皂化。残余物通过在Gilson系统上进行制备反相HPLC纯化，获得了所需产物。
1H NMR(CD3OD，500 MHz)δ6.71(s，1H)，4.26(m，1H)，3.25(m，2H)，3.10(dd，2H)，2.32(s，3H)；LCMS m/z 234(M+H).
实施例55
Figure S2006800120666D00511
在氮气下向冷却至-78℃的六丁基-二锡烷(5.8g，10mmol)在无水THF中的溶液内加入nBuLi(6.25mL，1.6M，10mmol)。1小时后，滴加3-乙氧基-环戊烯酮(1.26g，10mmol)在THF(5mL)中的溶液。该反应于-78℃搅拌1小时，然后通过倒入氯化铵饱和溶液中来中止反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将有机层过滤并真空浓缩，获得了黄色油状物。该材料通过快速色谱法(SiO2)纯化，用10％乙酸乙酯己烷洗脱，获得了所需锡烷，为油状物。
在氮气下向冷却至-78℃的2，4-二溴噻唑(1.0g，4.11mmol)在无水乙醚(50mL)中的溶液内加入nBuLi(3.08mL，4.94mmol，1.6M溶液)。于-78℃搅拌1小时后，加入氯三甲基硅烷(0.57mL，4.52mmol)。将反应于78℃再搅拌1小时，然后通过加入饱和NaHCO3溶液中止。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2)，用10％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了所需的TMS-溴噻唑，为无色油状物。
如下所述，如反应方案9中所图解说明，将两个锡烷和溴化物中间体合并。向环戊烯酮锡烷(390mg，1.05mmol)和TMS-溴噻唑(206mg，0.87mmol)在甲苯(5mL)中的溶液内，加入二氯化钯(二-三苯基膦)。所得混合物加热至回流18小时。将反应冷却至室温。加入KF饱和溶液(5mL)，并将所得混合物剧烈搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(SiO2)，40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需产物。向该β-取代的环戊烯酮(67mg，0.28mmol)在无水乙醇(5mL)中的溶液内，加入草酸二乙酯(38μL，0.28mmol)和叔丁醇钾(282μL，0.28mmol，1.0M在THF中的溶液)。于室温搅拌2小时后，加入盐酸肼(23mg，0.338mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应于室温搅拌16小时，然后加热至回流15分钟。将反应混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3溶液洗涤，过滤并真空浓缩，获得了所需产物，为单一双键异构体。向该烯烃(12mg，0.045mmol)在EtOAc/EtOH(2.8∶1，2mL)中的溶液内加入Pd(OH)2(5mg)，并将反应在氢气囊下搅拌4小时。反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，并通过快速色谱法纯化(SiO2)，用60％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，获得了所需产物。向该乙基酯在1∶1 THF/MeOH(2mL)中的溶液内，加入1N NaOH(0.5mL)。将反应于室温搅拌16小时后，通过加入1N HCl(0.5mL)将其酸化。所得残余物通过反相HPLC纯化，获得了所需产物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.00(m，2H)，3.30(m，2H)，4.40(m，1H)，7.40(s，1H)，9.10(s，1H)；LCMS m/z 236(M+H).
DP实施例1
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮 茚-6-基]乙酸(化合物G)
Figure S2006800120666D00521
步骤1  4-氯烟醛
本标题化合物是如F.Marsais等人，J.Heterocyclic Chem.，25，81(1988)所描述那样制备的。
步骤2 4-(甲硫基)烟醛
往NaSMe(9.5g，135mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中加入步骤1的4-氯烟醛(13.5g，94.4mmol)在MeOH(250mL)中的溶液。该反应混合物于60℃放置15分钟。把反应混合物倒在NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。然后将化合物用硅胶纯化，用50％EtOAc在己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了本标题化合物。
步骤3  (2Z)-2-叠氮基-3-[4-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯
把4-(甲硫基)烟醛(4.8g，31mmol)和叠氮基乙酸甲酯(9.0g，78mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加到25％NaOMe在MeOH(16.9mL，78mmol)中-12℃的溶液内。在30分钟的加入过程中，监测内部温度并保持在-10℃至-12℃之间。然后所得混合物在冰浴中搅拌几小时，继之在冷室中的冰浴中搅拌过夜。然后把该悬浮液倒在冰和NH4Cl的混合物上，搅拌10分钟后把浆液过滤。该产物用冷H2O洗涤，然后在真空下干燥，获得了本标题化合物，为浅褐色固体，其含有一些盐。然后将该化合物用硅胶纯化，用EtOAc作为洗脱剂。
步骤4  4-(甲硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将步骤3的化合物(0.40g，1.6mmol)在二甲苯(16mL)中的悬浮液缓慢加热至140℃。于140℃ 15分钟后，把该黄色溶液冷却至室温。由于形成氮气而可能放热，所以必须小心。然后将悬浮液冷却至0℃，过滤并用二甲苯洗涤，获得了本标题化合物。
步骤5  4-(甲硫基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-7-甲酸 乙酯
向步骤4的化合物(0.35g，1.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液于0℃加入NaH(1.2eq.)。5分钟后，加入nBu4NI(0.10g)和4-溴丁酸乙酯(0.40mL)。于室温1小时后，把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用H2O洗涤并用NaSO4干燥。蒸发后，将粗产物用快速色谱法纯化。然后把该双酯溶解在THF(7.0mL)中，并于0℃加入1.06M叔丁醇钾在THF中的溶液(2.2mL)。于室温1小时后，把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用Na2SO4干燥并减压蒸发，获得了本标题化合物，为乙基酯和甲基酯的混合物。
步骤6  4-(甲硫基)-8.9-二氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6(7H)-酮
向步骤5的化合物(0.32g)中加入EtOH(8.0mL)和浓HCl(2.0mL)。所得悬浮液回流5小时。该反应混合物在EtOAc和Na2CO3之间分配。将有机相分离并蒸发，获得了本标题化合物。
步骤7  (2E，2Z)-[4-(甲硫基)-8，9-二氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6(7H)-亚 基]乙酸乙酯
向膦酰基乙酸三乙酯(0.45g，2.17mmol)的DMF溶液(12mL)中加入80％NaH(0.06g，2.00mmol)和步骤6的化合物(0.22g，1.00mmole)。于55℃4小时后，把反应混合物倒在NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，并减压蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化，获得了本标题化合物。
步骤8  [4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙 酯
把步骤7的化合物溶解在MeOH-THF中并加热以便溶解。向该预先冷却的溶液中于室温加入PtO2，并将所得混合物在一个大气压的氢气下放置18小时。将反应混合物谨慎地用硅藻土过滤，用CH2Cl2作为洗脱剂。将滤液减压蒸发，获得了本标题化合物。或者，可以将步骤7的化合物用Pd(OH)2在EtOAc中的混合物在40 PSI H2下氢化18小时。
步骤9  [4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙 酸乙酯
向步骤8的化合物(0.08g，0.27mmol)在MeOH(3.0mL)中的混合物内加入Na2WO4(0.10g)和30％H2O2(600μL)。1小时后，将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用H2O洗涤，分离并蒸发。本标题化合物通过快速色谱法进行纯化。
步骤10  [5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)6，7，8，9-四氢吡啶并 [3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
向4，4′-二氯二苯二硫(0.24g)的1，2-二氯乙烷溶液(2.0mL)中加入SO2Cl2(50μL)。向步骤9的化合物(0.05g)在DMF(2.0mL)中的混合物内加入上述混合物(≈180μL)。对反应进行1H NMR跟踪，并且在室温保持直至没有任何原料。把反应混合物倒在饱和NaHCO3和EtOAc上。将有机相分离，蒸发，并将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤11  [5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)6，7，8，9-四氢吡啶并 [3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸
把1N NaOH加到溶解在THF-MeOH的1/1混合物中的步骤10的化合物内。于室温18小时后，将反应混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ11.00(bs，1H)，8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例2
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6- 基]乙酸(化合物H)
本标题化合物可以用与实施例1、步骤10和11中描述的类似的方法，由实施例1、步骤8的化合物制备。
m/z 418.
DP实施例3
[5-[(3，4-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b] 中氮茚-6-基]乙酸(化合物I)
Figure S2006800120666D00552
本标题化合物是如实施例1中所描述，用步骤10中的二(3，4-二氯苯基)二硫制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).m/z484.
在Chiralecel OD柱25cm×20mm上分离对映体，使用30％异丙醇/17％乙醇/0.2％乙酸在己烷中的混合物进行洗脱，流速为8ml/min。其纯度是在Chiralecel OD柱25cm×4.6mm上证实的，使用35％异丙醇/0.2％乙酸在己烷中的混合物洗脱，流速为1.0ml/min。流动较快的对映体Tr＝9.7min，流动较慢的对映体Tr＝11.1min。
DP实施例4
[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚 -6-基]乙酸(化合物J)
Figure S2006800120666D00561
步骤1  [5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中 氮茚-6-基]乙酸乙酯
向4-氯苯甲酰氯(0.30g，1.7mmol)在1，2-二氯乙烷(6.0mL)中的溶液内加入AlCl3(0.24g，1.8mmole)。5分钟后，把得自实施例1步骤8的[4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯(0.15g，0.47mmole)在1，2-二氯乙烷(6.0mL)中的溶液加到上述混合物中。于80℃4小时后，将反应混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤2  [5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2- b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯
向[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲硫基)-6，7，8-9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯(0.12g，0.27mmole)在MeOH(5.0mL)中的溶液内加入Na2WO4(0.1g)和30％H2O2(300μL)。该反应混合物于55℃搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤3  [5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2- b]中氮茚-6-基]乙酸
将[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7-8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6基]乙酸乙酯如实施例1步骤11中所述进行处理，获得了本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.90(d，2H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，4.55(m，1H)，4.25(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(s，3H)，2.05 to 3.00(m，6H).m/z446.
DP实施例5
[5-(4-溴苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮 茚-6-基]乙酸(化合物K)
Figure S2006800120666D00571
本标题化合物是如实施例1中所描述，用4，4′-二溴二苯二硫制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.35(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例6方法-1
[9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b] 吡咯中氮吡咯(pyrrolizin)-8-基]乙酸(化合物L)
Figure S2006800120666D00572
步骤1  2-(甲硫基)烟醛
本标题化合物是如实施例1步骤2中所描述，只是溶液于55℃加热2小时，由2-溴烟醛(A.Numata Synthesis 1999 p.306)制备的。
步骤2  (2Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯
本标题化合物是如实施例1步骤3中所描述那样制备的。
步骤3  4-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯
将(2Z)-2-叠氮基-3-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(1.00g，4.00mmol)在1，3，5-三甲基苯(50mL)中的溶液于160℃加热1小时。反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃，将沉淀物过滤并用冷的1，3，5-三甲基苯洗涤，获得了本标题化合物。
步骤4  1-(甲硫基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯 -7-甲酸甲酯
向4-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g，1.35mmol)在THF(3mL)-甲苯(12.0mL)中的悬浮液内加入叔丁醇钾的1.06M THF溶液(1.42mL/1.41mmol)和丙烯酸甲酯(300μL)。所得混合物于80℃加热18小时。将混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配，并通过硅藻土过滤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并过滤，获得了本标题化合物。
步骤5  1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮
如实施例1步骤6中所描述，将1-(甲硫基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-7-甲酸甲酯转化为本标题化合物。
步骤6  [8-羟基-1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡 咯-8-基]乙酸甲酯
将1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮(0.15g，0.68mmol)、溴乙酸甲酯(0.34mL)、Zn-Cu(0.226g)在THF(3.0mL)中的混合物超声处理2小时。然后混合物于60℃加热5分钟直到反应完成为止。将反应混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，获得了本标题化合物。将化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤7  [1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基乙酸甲酯
向NaI(0.300g)在CH3CN(3.2mL)中的溶液内加入TMSCl(0.266mL)。在水浴中把该混合物加到[8-羟基-1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸甲酯(0.15g，0.515mmol)在CH3CN(1.5mL)中的悬浮液内。0.5小时后，将反应混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。将有机相分离，用硫代硫酸钠洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤8  [1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯- 8-基]乙酸甲酯
如实施例1步骤9中所描述，将[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸甲酯转化为本标题化合物。
步骤9  [9-(3，4-二氯苯基)硫代]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶 并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸
如实施例1、步骤10和11中所描述，使用步骤10中的二(3，4-二氯苯基)二硫，将[1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸甲酯转化为本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.35(d，1H)7.80(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.55(m，1H)，4.35(m，1H)，3.90(m，1H)，3.30(s，3H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H).
DP实施例6方法-2
[9-(3，4-二氯苯基)硫代]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氧-6H-吡啶并[3，4-b] 吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸
步骤1  1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-醇
于0℃向得自实施例6、方法-1步骤5的1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮(0.55g，2.2mmol)在EtOH(10mL)-THF(1mL)中的悬浮液内加入NaBH4(0.10g，2.6mmol)。于室温30分钟后，通过加入丙酮中止反应。减压蒸发去溶剂，并把EtOAC和H2O加到该残余物中。将有机相分离，用MgSO4干燥并蒸发。将本标题化合物用EtOAc/己烷洗涤并过滤。
步骤2  2-[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8- 基]丙二酸二甲酯
向1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-醇(0.54g，2.1mmol)在THF(10mL)中的于-78℃悬浮液内加入1M NaHMDS在THF中(2.35mL，2.4mmol)和氯磷酸二苯酯(0.53mL，2.6mmol)的混合物。30分钟后，加入丙二酸二甲酯(0.73mL，6.4mmol)和1M NaHMDS在THF(6.8mL，6.8mmol)中的混合物。使反应混合物达到0℃，然后达到室温。然后将混合物在ETOAc和NH4Cl之间分配。将有机相用MgSO4干燥、过滤并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤3  [1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]- 乙酸甲酯
向2-[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]丙二酸二甲酯(0.59g，2.17mmol)与DMSO(4mL)的混合物中加入NaCl(0.45g)在H2O(0.45mL)中的溶液。于150℃ 18小时后，将反应混合物在ETOAc和H2O之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发。然后将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤4  [9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶 并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸
如实施例6、方法-1、步骤8-9中所描述，由[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基]乙酸甲酯获得了本标题化合物。
DP实施例7
[10-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b] 中氮茚-9-基]乙酸(化合物M)
Figure S2006800120666D00601
步骤1  [1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙 酸乙酯
用与实施例1、步骤5-9所描述的相同的方法，由实施例6、步骤3的产物制得了本标题化合物。
步骤2  [10-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶 并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸
采用与实施例1、步骤10-11中所描述的相同方法，用步骤10中的二(3，4-二氯苯基)二硫将步骤1的产物转化为本标题化合物。
MS M+1＝485.
DP实施例8
(4-(甲基磺酰基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-6，7，8，9-四氢吡啶并 [3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物N)
Figure S2006800120666D00611
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二[4-(三氟甲基)苯基]二硫制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，2H)，7.15(d，2H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.30(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).m/z 513(M+1).
DP实施例9
[5-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b] 中氮茚-6-基]乙酸(化合物O)
Figure S2006800120666D00612
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二(2-氯-4-氟苯基)二硫制备的。
m/z 469(M+1)
DP实施例10
[4-(甲基磺酰基)-5-(2-萘硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基] 乙酸(化合物P)
Figure S2006800120666D00621
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二(2-萘基)二硫制备的。m/z 467(M+1)
DP实施例11
[5-[(2，3-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b] 中氮茚-6-基]乙酸(化合物Q)
Figure S2006800120666D00622
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二(2，3-二氯苯基)二硫制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.85(d，1H)，7.80(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(t，1H)，6.60(d，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例12
[5-[(4-甲基苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中 氮茚-6-基]乙酸(化合物R)
Figure S2006800120666D00623
本标题化合物是如实施例1中所描述，用对甲苯二硫制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.80(d，1H)，6.95(m，4H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例13
[4-(甲基磺酰基)-5-(苯基硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6- 基]乙酸(化合物S)
Figure S2006800120666D00631
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二苯基二硫制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮.d6)δ8.55(d，1H)，7.80(d，1H)，7.15 to 6.90(m，5H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.30(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例14
[5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b] 中氮茚-6-基]乙酸(化合物T)
Figure S2006800120666D00632
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二(2，4-二氯苯基)二硫制备的。该二硫化物是用Br2在乙醚中的混合物由2，4-二氯硫基苯基制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(s，1H)，7.00(d，1H)，6.65(d，1H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例15
[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[4，3-b]中氮 茚-6-基]乙酸(化合物U)
如实施例1中所描述，只是终端环化是通过在回流下向十氢化萘中加入叠氮化物进行的，由3-氯烟醛(Heterocycles p.151，1993)制得本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.20(s，1H)，8.85(s，1H)，7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.70(m，1H)，4.30(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例16
[9-[(4-氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯 中氮吡咯-8-乙酸(化合物V)
Figure S2006800120666D00642
本标题化合物是如实施例1、步骤10和11所描述，用步骤10中的二(4-氯苯基)二硫，由实施例6方法1步骤8的产物制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.25-8.3(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，4.45-4.51(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.29(s，3H)，3.15-3.21(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.46-2.54(m，1H).
DP实施例17
(-)-[(4-氯苄基)-7-氟-5-甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(化合物E)
步骤1：(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯
Figure S2006800120666D00652
在N2气下，用迪安-斯达克分水器，将10.00g 4-氟-2-碘苯胺、6.57g 2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯和121mg对-甲苯磺酸在100m1苯中的溶液回流24小时。在此时间以后，在蒸馏下除去苯。然后，加入60ml DMF，将溶液脱气，然后依次加入19ml Hunig′s碱和405mg Pd(OAc)2。将溶液加热至115℃3小时，然后冷却至室温。加入300ml 1N HCl和200ml乙酸乙酯以中止反应，并将混合物通过硅藻土过滤。把相分离，将酸性相用200ml乙酸乙酯萃取两次。把有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过快速色谱法进一步纯化，用100％甲苯洗脱，获得了本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.76(brs，1H)，7.34(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.78(td，1H)，4.14(q，2H)，3.57(m，1H)，2.85-2.55(m，5H)，2.15(m，1H)，1.22(t，3H).
步骤2：(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸
向1.24g步骤1的酯在14mL四氢呋喃(THF)中的溶液内于室温依次加入7mL MeOH和7mL 2N NaOH。2.5小时后，把反应混合物倒入含有乙酸乙酯(EtOAc)/1N HCl的分液漏斗中。把相分离，并将酸性相用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干，获得了粗油状物，将其照此用于下一步骤(＞90％纯度)。
1HNMR(丙酮-d6)δ10.90(brs，1H)，9.77(brs，1H)，7.34(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.79(td，1H)，3.56(m，1H)，2.90-2.50(m，5H)，2.16(M，1H).MS(-APCI)m/z 232.2 (M-H)-.
步骤3： (+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸
向2.20g步骤2的酸(＞90％纯度)在30mL吡啶中的溶液内，于-40℃加入6.85g三溴化吡啶(90％纯度)。该悬浮液于0℃搅拌10分钟，并加温至室温30分钟。然后，在高真空下不加热除去溶剂。把该粗材料溶解在40mL AcOH中，并于0℃把2.88g锌粉分批加到该冷溶液中。该悬浮液于15℃搅拌15分钟，并再加温至室温15分钟。此时，通过加入1N HCl中止反应混合物，并把该混合物倒入含有盐水/EtOAc的分液漏斗中。把层分离，并将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将该材料不再进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.77(brs，1H)，9.84(brs，1H)，7.09(m，2H)，3.60(m，1H)，2.95-2.65(m，4H)，2.56(dd，1H)，2.19(m，1H).
步骤4： (+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲 哚-3-基1-乙酸
Figure S2006800120666D00662
向2.13g步骤3的酸在10mL THF中的溶液内，过量加入重氮甲烷在乙醚中的溶液，直到TLC监测该酸完全用尽为止。然后真空下除去溶解。向如此形成的粗甲基酯在20mL DMF中的溶液内，于-78℃加入539mg NaH悬浮液(60％在油中的)。该悬浮液于0℃搅拌10分钟，再冷却至-78℃，并用1.70g 4-氯苄基溴处理。5分钟后，把温度加温至0℃，并将混合物搅拌20分钟。此时，通过加入2mL AcOH中止反应，把该混合物倒入含有1N HCl/EtOAc的分液漏斗中。把层分离，并将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将该烷基化的材料用步骤2中描述的方法水解。将该粗材料通过用EtOAc/己烷研制进一步纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.70(br s，1H)，7.31(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，2H)，5.90(d，1H)，5.74(d，1H)，3.61(m，1H)，3.00-2.70(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.26(m，1H).MS(-APCI)m/z 436.3，434.5(M-H)-.
步骤5： (+)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲 哚-3-基)乙酸
Figure S2006800120666D00671
向2.35g步骤4的酸在130mL EtOH中的溶液中于80℃加入780μL(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺。把溶液冷却至室温并搅拌过夜。将回收的盐(1.7g)用200mL EtOH再结晶。过滤后，将获得的白色固体盐用1N HCl中和，并将产物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将该材料用SiO2垫过滤，用EtOAc洗脱，获得了本标题对映体。两个对映体的保留时间分别是7.5分钟和9.4分钟[ChiralPak AD柱，己烷/2-丙醇/乙酸(95∶5∶0.1)]。极性较强的对映体为98％ee。
ee＝98％；保持时间＝9.4分钟[ChiralPak AD柱：250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]；[α]D 21＝+39.2°(c1.0，MeOH)。
步骤6： (-)-[4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯 并[b]-吲哚-3-基]乙酸和钠盐
将步骤5的酸(15.4g)首先用重氮甲烷酯化。通过将如此形成的酯与16.3g甲亚磺酸钠盐和30.2g CuI(I)在N-甲基吡咯烷酮中混合来实现磺酰基化。将该悬浮液在N2气流下脱气，加热至150℃并搅拌3小时，然后冷却至室温。加入500ml乙酸乙酯和500ml己烷以中止反应，并将混合物通过SiO2垫过滤，用EtOAc洗脱。将有机相浓缩。将粗油状物用EtOAc溶解，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗材料通过快速色谱法进一步纯化，用100％甲苯-50％甲苯在EtOAc中的混合物梯度洗脱，获得了磺化酯，将其用步骤2中描述的方法水解。连续两次再结晶后，获得了本标题化合物：乙酸异丙酯/庚烷，然后CH2Cl2/己烷。
1H NMR(500MHz丙酮-d6)δ10.73(br s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.29(d，1H，JAB＝17.8Hz)，5.79(d，1H，JAB＝17.8Hz)，3.43(m，1H)，2.98(s，3H)，2.94(m，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.42(dd，1H，J1＝16.1Hz，J2＝10.3Hz)，2.27(m，1H).13CNMR(125MHz丙酮-d6)δ173.0，156.5(d，JCF＝237Hz)，153.9，139.2，133.7，133.3，130.0(d，JCF＝8.9Hz)，129.6，128.2，127.5(d，JCF＝7.6Hz)，122.2(d，JCF＝4.2Hz)，112.3(d，JCF＝29.4Hz)，111.0(d，JCF＝22.6Hz)，50.8，44.7，38.6，36.6，36.5，23.3.MS(-APCI)m/z 436.1，434.1(M-H)-.
ee＝97％；保持时间＝15.3分钟[ChiralCel OD柱：250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙醇/乙酸(90∶5∶5∶0.2)]；[α]D 21＝-29.3°(c1.0，MeOH).Mp175.0℃。
通过用14.80mL 1N NaOH水溶液处理6.45g(14.80mmol)上述酸化合物在EtOH(100mL)中的溶液，获得了钠盐。真空下除去有机溶剂，并在回流下把该粗制固体溶解在1.2L异丙醇中。通过蒸馏溶剂，将最终体积减少至500mL。通过冷却至室温将钠盐结晶。将晶体钠盐悬在H2O中，用干冰浴冷冻，并在高真空下冻干，获得了作为钠盐的本标题化合物。
1H NMR(500MHz DMSO-d6)δ7.63(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.6Hz)，7.47(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝2.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，6.06(d，1H，JAB＝17.9Hz)，5.76(d，1H，JAB＝17.9Hz)，3.29(m，1H)，3.08(s，3H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)，1.93(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝9.7Hz).
DP实施例17A
(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基] 乙酸(实施例17，步骤4)的另外的制备方法
步骤1： (+/-)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸二环 己基胺(DCHA)盐
将2-溴-4-氟苯胺在二甲苯中的溶液与(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(1.5eq)和磺酸(0.02eq)一起加热至回流20小时。用迪安-斯达克仪共沸除去水。反应后进行NMR测定，20小时后，通常观察到向所需亚胺中间体的80-85％转化。将反应混合物用1M碳酸氢钠(0.2体积)洗涤15分钟，并将有机级分蒸发。把剩余的浆液在真空下蒸馏(0.5mm Hg)。将残余的二甲苯于30℃蒸馏，然后在50-110℃回收过量的酮和未反应的苯胺；在110-180℃级分中回收亚胺，为具有83％纯度的浅褐色清澈液体。
把该亚胺中间体加到乙酸钾(3eq)、氯化四-正丁基铵一水合物(1eq)、乙酸钯(0.03eq)和N，N-二甲基乙酰胺的脱气的混合物中(亚胺的最终浓度＝0.365M)。将反应混合物加热至115℃ 5小时，并冷却至室温。然后加入3N KOH(3eq)，并将混合物于室温搅拌1小时。反应混合物用水(1.0体积)稀释，用甲苯(3×0.75体积)洗涤。将水相用3N HCl酸化至pH1，并用叔丁基甲基醚(2×0.75体积)萃取。将合并的有机级分用水(0.75体积)洗涤。向该清澈的浅褐色溶液中加入二环己基胺(1eq)，并将溶液于室温搅拌16小时。将盐过滤，用乙酸乙酯、叔丁基甲基醚洗涤，并干燥，获得了本标题化合物。分析：94A％。
1H NMR(500mHz，CDCl3)：δ9.24(s，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.82(t，1H)，6.2(br，2H，3.6-3.5(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.88-2.70(m，3H)，2.66(dd，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.13-2.05(m，2.05)，1.83(d，4H)，1.67(d，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.33-1.11(m，6H).
步骤2： (+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸
将上面步骤1的DCHA盐的浆液在二氯甲烷(0.241M溶液)中冷却至-20--15℃。一次性加入吡啶(2eq.)，并在将温度保持在-20℃至-15℃下用30-45分钟向该浆液中滴加溴(2.5eq.)。(在约加入1/3溴时，反应混合物变得粘稠因此需要有效搅拌。最后，在约加入1/2溴时，混合物又变得“疏松”)加入完成后，将反应混合物于-15℃老化另外1小时。然后用5分钟加入乙酸(3.04eq.)，并分批加入锌粉(3.04eq.)。(于-15℃加入一部分锌粉，并将混合物老化约5分钟以确保散热(约-15℃--10℃))。用约30分钟重复该操作。当不再观察到放热时，更快地加入剩余的锌。整个操作用约30-45分钟。
加入完成后，将混合物加温至室温，老化1小时并浓缩。把反应混合物加到甲基叔丁基醚(MTBE，0.8体积)中，并加入10％乙酸水溶液(0.8体积)。将混合物(盐的晶体，例如吡啶)于室温搅拌1小时，并通过solka-floc过滤。将solka-floc垫用MTBE(约0.2体积)洗涤，并把滤液(双相，MTBE/水)转移到萃取器中。将有机相用水(0.8体积)洗涤。将MTBE萃取液浓缩并加到异丙醇(IPA，0.25体积)中以使化合物结晶。加入水(0.25体积)，并将混合物老化1小时。用1小时再加入水(0.33体积)。水加入完成后，将混合物再老化1小时，过滤，并用30/70 IP A/水(0.15体积)洗涤。将结晶的溴酸在烘箱中于+45℃干燥。
步骤3： (+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲 哚-3-基]-乙酸
把步骤2的溴酸溶解在二甲基乙酰胺(0.416M溶液)中，并一次性加入碳酸铯(2.5eq.)。向该浆液中一次性加入4-氯苄基氯(2.5eq.)，并将混合物加热至50℃20小时。把混合物冷却至室温，用5分钟加入氢氧化钠5N(4.00eq.)(温度升高至+40℃)。将反应混合物于50℃老化约3小时，冷却至室温并转移到L萃取器中。将溶液用乙酸异丙酯(IPAc，2体积)稀释，并冷却至+15℃。用5N HCl将溶液酸化至pH～2。把层分离，并将有机层用水(2×2体积)洗涤。将IPAc溶液浓缩并加到IPA(0.8体积)中以使产物结晶。用2小时加入水(8L)，并将混合物过滤，获得了本标题化合物。将混合物在烘箱中于+40℃干燥24小时。
DP实旋例18
(+/-)-{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢环戊二烯 并[b]吲哚-3-基}乙酸(化合物X)
本标题化合物是按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的描述制备的。
DP实施例19
(+/-)-[9-(4-氯苄基)-6-氟-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸 (化合物Y)
Figure S2006800120666D00711
本标题化合物是按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的描述制备的。
DP实施例20
[4-(4-氯苄基)-7-氟-5-甲磺酰基-1-氧代-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲 哚-3-基]乙酸(化合物Z)
Figure S2006800120666D00712
本标题化合物是按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的描述制备的。
DP实施例21
{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基}乙酸(对映体A和对映体B)(化合物AA)
Figure S2006800120666D00713
步骤1  2-氯烟醛
向二异丙胺(110mL，780mmol)在THF(500mL)中的溶液内，于-40℃加入n-BuLi的2.5 M己烷溶液(300mL，750mmol)。5分钟后，把反应混合物冷却至-95℃，然后依次加入DMPU(15mL)和2-氯吡啶(50mL，532mmol)。然后将所得混合物加温，并于-78℃搅拌4小时。此后，将该黄色悬浮液再冷却至-95℃，然后加入DMF(70mL)。将最终反应混合物加温至-78℃，并于该温度搅拌1.5小时。把反应混合物倒入冷的HCl水溶液(3N，800mL)内，并搅拌5分钟。加入NH4OH浓水溶液以调整pH至7.5。将水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗材料用硅胶垫进一步纯化，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脱，并将产物在冷的己烷结晶，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
步骤2  (2Z)-2-叠氮基-3-(2-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯
把2-氯烟醛(20.0g，139.9mmol)和叠氮基乙酸甲酯(32.2mL，349.7mmol)在MeOH(168mL)中的溶液，于-20℃加到25％NaOMe在MeOH(80mL，349mmol)中的溶液内。在30分钟过程中监测内部温度并保持在-20℃。将所得混合物在冰浴中搅拌几小时，然后在冷室中的冰浴中搅拌过夜。然后把悬浮液倒在冰和NH4Cl的混合物上，并在搅拌10分钟后过滤浆液。将产物用冷H2O洗涤，然后在真空下干燥。把粗材料溶解在CH2Cl2中并加入MgSO4。将悬浮液通过硅胶垫过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液减压浓缩，获得了米色沉淀物的本标题产物(20g)。
步骤3  4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯
将(2Z)-2-叠氮基-3-[2-氯吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(21g，88mmol)在1，3，5-三甲基苯(880mL)中的溶液在回流下加热1小时。反应混合物冷却至室温然后冷却至至℃，把沉淀物过滤并用冷的己烷洗涤。将该材料在1∶20 EtOAc/己烷中搅拌过夜，过滤后，获得了本标题产物，为浅黄色固体。
步骤4  1-氯-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-7-甲 酸甲酯
向4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(12.5g，59mmol)在THF(116mL)-甲苯(460mL)中的溶液内，加入叔丁醇钾的1.0M THF溶液(64mL，64mmol)和丙烯酸甲酯(55mL，611mmol)。所得混合物于100℃加热18小时。此后，把该悬浮液冷却至室温，并将其倒入NH4Cl饱和水溶液(400mL)和己烷(400mL)的混合物中。将固体倾析，过滤并用H2O和己烷洗涤，获得了本标题化合物。
步骤5  1-氯-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮
向前一步骤的化合物中加入异丙醇(8.0mL)和浓HCl(2.0mL)，并于100℃加热1小时。该反应混合物在EtOA和Na2CO3之间分配。将有机相分离，蒸发，获得了本标题化合物。
步骤6  1-异丙稀基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮
向1-氯-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮(5.0g，24.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0g，1.09mmol)和三苯基胂(2.70g，8.82mmol)在DMF(100mL)中的混合物内，加入三丁基异丙稀基锡烷(9.60g，29.00mmol)。将所得混合物脱气并于78℃加热18小时。减压蒸去溶剂。把CH2Cl2和硅藻土加到所得混合物中，然后通过硅藻土过滤。将本标题化合物用快速色谱法进一步纯化(50％-100％EtOAc在己烷中的混合物)。
步骤7  (2E)-(1-异丙稀基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯 -8-亚基)乙酸乙酯
于-78℃向1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-酮(0.60g，2.8mmol)和膦酰基乙酸三乙酯(1.00g，4.46mmol)在THF(24mL)中的溶液内，加入80％NaH(0.12g，4.00mmol)。将反应混合物加温至0℃，然后加温至室温。把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法纯化(40％EtOAc在己烷中的混合物)。
步骤8  (1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基)乙 酸乙酯
向(2E)-(1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-亚基)乙酸乙酯(0.40g，1.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液内加入Pd(OH)2(0.20g)。该混合物在1大气压H2气下搅拌3小时。将混合物用硅藻土过滤并蒸发，获得了本标题化合物。
步骤9  {9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4- b]吡咯中氮吡咯-8-基}乙酸乙酯
向二(3，4-二氯苯基)二硫(0.24g，0.67mmol)在CH2Cl2(5.6mL)中的溶液内加入SO2Cl2(0.036mL)。所得黄色混合物于室温搅拌1小时。于0℃把该溶液加到(1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基)乙酸乙酯(0.15g，0.52mmol)在DMF(5.6mL)中的溶液内。于0℃1.5小时后，把反应混合物倒在饱和NaHCO3和EtOAc上。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法纯化(30％-40％EtOAc在己烷中的溶液)。
步骤10  {9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [3，4-b]吡咯中氮吡咯-8-基}乙酸
向{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯中氮吡咯-8基}乙酸乙酯(0.23g，0.50mmol)在THF(5mL和MeOH(2.5mL)中的溶液内，加入1.0M NaOH(1.5mL，1.5mmol)。于室温搅拌18小时后，加入HOAc(0.25mL)，并将溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，将溶液过滤并蒸发。将所得残余物用1∶1 EtOAc∶己烷搅拌，过滤后，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.14-1.26(m，6H)，2.47-2.56(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.94-3.05(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)4.22-4.30(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，8.16-8.21(m，1H).
用CH2N2将步骤10的产物转化为其甲基酯，并将该酯在手性固定相(chiralcel OD柱2×25cm)上进行HPLC分离，用12％2-丙醇在己烷中的混合物以6mL/min的流速洗脱。对映体A(极性较弱)具有31.9分钟的保留时间，对映体B(极性较强)具有35.5分钟的保留时间。将A和B如实施例17步骤10那样进行水解，获得了本标题化合物的对映体A和B。
DP实施例22
((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}- 2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸(化合物AJ)
Figure S2006800120666D00741
步骤1： 2-(2-溴-4-氟苯基)肼氯化物
向2-溴-4-氟苯胺在浓HCl(1.5M)中的悬浮液内于-10℃缓慢加入NaNO2(1.1eq)的10.0M水溶液。该混合物于0℃搅拌2.5小时。然后缓慢加入冷的(-30℃)SnCl2在浓HCl中的(3.8M)溶液，同时将内部温度保持在10℃以下。所得混合物于10℃机械搅拌20分钟，然后于室温搅拌1小时。将该浓稠浆液过滤，并将固体空气干燥过夜。把固体再悬在冷的HCl中并再次过滤。把干燥了的材料悬在Et2O中，搅拌10分钟，过滤，并空气干燥过夜，获得了本标题化合物，为米色固体。
步骤2： (+/-)-(8-溴-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸乙酯
向步骤1的化合物(1eq)在AcOH(0.5M)中的悬浮液内加入(2-氧代环己基)乙酸乙酯(1eq)。将混合物在回流下搅拌16小时，冷却，并通过减压蒸发除去AcOH。将残余物用EtOAc稀释，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。然后将残余物在硅胶垫上纯化，用甲苯洗脱。将滤液浓缩并在己烷中搅拌，过滤后，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(+APCI)m/z 354.2(M+H)+.
步骤3： (+/-)-[6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-乙 酸乙酯
向步骤2的化合物(1eq)在无水DMSO中的溶液(0.28M)内加入甲亚磺酸钠(3eq)和碘化铜(3eq)。把N2通入混合物5分钟，然后将反应于100℃在N2下搅拌。12小时后，再加入甲亚磺酸钠(2eq)和碘化铜(2eq)。将混合物于100℃再搅拌12小时，冷却，用EtOAc稀释，并加入1N HCl以酸化混合物。将该悬浮液搅拌30分钟，并通过硅藻土过滤。将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤，首先用甲苯洗脱以除去非极性杂质，然后用2∶1己烷/EtOAc混合物洗脱以便洗脱出所需产物。将用己烷/EtOAc的混合物洗脱的滤液浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。MS(-APCI)m/z 352.1(M-H)
步骤4： [(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸 乙酯
将得自步骤3的外消旋混合物在chiralpak AD制备柱上进行制备HPLC进行拆分，用15％iPrOH在己烷中的混合物洗脱。基于最终产物的活性，将极性较强的对映体(较长保留时间)鉴定为本标题化合物。
步骤5： [(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)- 2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯
向步骤4的化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇(1.5eq，按照参考实施例1中描述的一般方法制备)在THF中的溶液(0.175M)内，用10分钟加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2.1M在THF中的溶液，1.5eq)。该混合物于室温搅拌2小时并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用7％EtOAc在甲苯中的混合物洗脱，获得了所需产物(～90％纯)，将其照此用于下一步反应。
步骤6： [(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)- 2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟- 8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸
向步骤5的化合物在THF和甲醇2∶1的混合物中的溶液(0.1M)内加入1N LiOH水溶液(3eq)。该混合物于室温搅拌2小时，加入AcOH并蒸发除去溶剂。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在30％EtOAc在己烷中的混合物处理，将产物悬在乙醚中，超声处理45分钟，过滤，并在高真空下于50℃干燥24小时，获得了本标题化合物，为白色固体。MS(-APCI)m/z 462.1(M-H)
或者，将(+/-)[6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯用于步骤5中的烷基化，获得了2个非对映体的混合物：[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。通过用以下方法进行选择性水解来拆分该非对映体混合物，获得了所需的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸。
拆分：
把[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯的非对映体混合物(1eq)溶解在3.5/1 THF/MeOH的混合物(0.25M)中，并在0℃冷却。缓慢加入1NLiOH水溶液(1eq)，并将混合物于0℃搅拌12小时或者直到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯几乎完全水解为止，另外一个非对映体在这些条件下仅略微水解。加入AcOH，并通过蒸发除去溶剂。把该残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸通过快速色谱法进行分离，用含有1％AcOH的40％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得了所需的de＞90％的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸，将其在30％EtOAc在己烷中的混合物处理，获得了所需化合物，为白色固体，de＞95％。
步骤7： [(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸 甲酯
向[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸([α]D＝-226°在MeOH中)在MeOH中的溶液(0.1M)内加入10％披钯碳(10％wt/wt)。把N2气流通入该混合物中5分钟。将反应于室温在H2气下(气囊)搅拌24小时，并通过硅藻土垫过滤，用CH2C12洗脱。通过减压蒸发除去溶剂，并将残余物在MeOH中处理，获得了化合物[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯。
Figure S2006800120666D00771
步骤8：((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4.9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸(化合物AJ)
向步骤7的化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(1.5eq)在THF中的溶液(0.2M)内，用20分钟加入二-叔-丁基偶氮二羧酸酯(1M在THF中，1.5eq)。将混合物于室温搅拌2小时并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用10％EtOAc在甲苯中的混合物洗脱，获得了((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯(～90％纯度)，将其照此用于下一步反应。
向上面的酯(1eq)在3.5/1 THF/MeOH的混合物中的(0.25M)溶液内于0℃缓慢加入1N LiOH水溶液(1eq)，并将混合物于0℃搅拌16小时或者直到酯几乎完全水解为止，在此条件下，另一次要非对映体具有非常缓慢的水解速度。加入AcOH，并真空除去溶剂。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。为了除去未反应的甲基酯，将残余物通过硅胶垫过滤，首先用10％EtOAc/甲苯洗脱，然后用含有1％AcOH的60％EtOAc/甲苯洗脱。将残余物在30％EtOAc/己烷中处理，并在高真空下于50℃干燥16小时，获得了本标题化合物，为白色固体，de和ee＞95％(通过手性HPLC测定)。MS(-APCI)m/z 496.0(M-H).[α]D＝-181°在MeOH中。
生物学活性试验
式I化合物的活性可以用以下试验来证明：
3H-烟酸竞争结合试验
使用稳定表达烟酸受体的CHO-KI细胞来制备用于结合分析的膜。将细胞在含有10％FBS(GIBCO，#10438-026)、1mg/ml G418(GIBCO，#10131-027)和1X Pen-Strep(Sigma P-0871)的生长培养基(F-12 Kaighn’smodified medium(ATCC，#30-2004)中生长至～80％铺满，通过刮擦来收获，以12000×g于4℃离心10分钟。将细胞离心沉淀重悬在收获的缓冲液(20mM HEPES，10mM EDTA，pH7.4)中，并且用设定为5的12mmPolytron匀化器通过4×10次第二冲击(second bursts)来进行匀化。将裂解物以2000×g于4℃离心10分钟来除去未裂解的细胞和细胞核，并且将所得上清液以39000×g于4℃离心45分钟以让细胞膜沉淀。把所得沉淀重悬在洗涤缓冲液(20mM HEPES，0.1mM EDTA，pH7.4)中，用设定为4的12mm Polytron匀化器通过3×10次第二冲击(secondbursts)来进行匀化，并且再次以39000×g于4℃离心45分钟。将所得沉淀重悬在洗涤缓冲液中，在使用之前保存在液氮中。使用Pierce BCA蛋白分析来确定该制备物中膜蛋白的浓度，采用BSA作为标准。
在96-孔聚丙烯平板中进行3H-烟酸的平衡结合。反应含有140μl在分析缓冲液中稀释的细胞膜(20mM HEPES，pH7.4，1mM MgCl2，和0.01％CHAPS；15-30μg膜蛋白/分析)、20μl在分析缓冲液中稀释的受试化合物(化合物贮备液是在100％DMSO中；分析中最终的DMSO浓度是0.25％)和40μl 250 nM氚代烟酸([5，6-3H]-烟酸：AmericanRadiolabeled Chemicals，Inc.，20μM在乙醇中的溶液；每一分析中乙醇的最终浓度为1.5％)。在250μM未标记的烟酸存在下测定非特异性结合。在室温混合3-4小时后，使用Packard Harvester将反应经由PackardUnifilter GF/C平板过滤，用8×200μl冰冷的结合缓冲液洗涤。将平板干燥过夜，并且把其背面用专门为GF/C平板设计的PerkinElmer带密封。向每个孔中加入40μl PerkinElmer Microscint-20闪烁液体，把顶部密封，在Packard TopCount闪烁计数器中分析平板。
计算：受试化合物首先以1和0.1μM进行分析，然后以选择的一定范围浓度进行分析，这样使得中间的剂量将引起放射性配体结合的大约50％的抑制(即IC50)。在没有受试化合物存在下的特异性结合(BO)是总结合(BT)减去非特异性结合(NSB)的差值，类似地，特异性结合(在受试化合物存在下)(B)是置换结合(BD)减去非特异性结合(NSB)的差值。IC50是从抑制反应曲线中测定的，所述曲线是％B/BO对受试化合物浓度的logit-log绘制曲线。
Ki是通过Cheng and Prustoff转化计算的：
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)
其中[L]是分析中使用的放射性配体的浓度，KD是在相同结合条件下独立地测定的放射性配体的解离常数。
在该烟酸结合分析中，一些式I化合物的IC50值为约0.010-50μM。在该分析中，更优选的本发明化合物的IC50值为约0.01-10μM。在该分析中，进一步优选的化合物的IC50值为约0.010-1.0μM。
35S-GTPγS结合试验
在Wallac Scintistrip平板中，将由稳定表达烟酸受体的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞制备的膜或载体对照(7μg/试验)在试验缓冲液(100mMHEPES，100mM NaCl和10mM MgCl2，pH7.4)中稀释，并在加入35S-GTPγS至0.3nM之前，用稀释在含有40μM GDP(最终的[GDP]是10μM)的试验缓冲液中的试验化合物预先培养～10分钟。在试验中，为了避免可能的化合物沉淀，将所有的化合物首先在100％DMSO中配制，然后用试验缓冲液稀释，产生最终浓度的3％DMSO。将结合进行1小时，然后在室温将平板以4000rpm离心15分钟，随后用TopCount闪烁计数器计数。在GraphPad Prism中进行结合曲线的非线性回归分析。
膜制备
材料：
CHO-K1细胞培养基：含有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和400此/ml G418的F-12 Kaighn′s改进的细胞培养基
膜Scrape缓冲液：  20mM HEPES
                  10mM EDTA，pH7.4
膜洗涤缓冲液：    20mM HEPES
                  0.1mM EDTA，pH7.4
蛋白酶抑制剂混合物：P-8340，(Sigma，St.Louis，MO)
方法：
●把细胞培养基从15cm2平板上抽吸出来，用5mL冷的PBS洗涤并抽吸。
●加入5ml膜Scrape缓冲液和scrape细胞。把scrape转移到50mL离心管中。加入50μL蛋白酶抑制剂混合物。
●以20,000rpm于4℃旋转17分钟。
●抽吸出上清液并将离心团重悬在30mL膜洗涤缓冲液中。加入50μL蛋白酶抑制剂混合物。
●于4℃以20,000rpm旋转17分钟。
●从膜离心团中抽吸出上清液。可以将离心团在-80℃冷冻以便稍后使用或者可以将其立即使用。
试验
材料：
鸟苷5’-二磷酸钠盐(GDP，Sigma-Aldrich Catalog#87127)
鸟苷5’-[γ35S]硫代三磷酸盐，三乙铵盐([35S]GTPγS，AmershamBiosciences Catalog#SJ1320，～1000Ci/mmol)
96孔Scintiplates(Perkin-Elmer#1450-501)
结合缓冲液：20mM HEPES，pH7.4
100mM NaCl
10mM MgCl2
GDP缓冲液：结合缓冲液加GDP，范围0.4-40μM，试验之前最新制备
方法：
(总试验体积＝100μ/孔)
含有或不含有化合物的25μL GDP缓冲液(最终GDP 10μM-于是使用40μM贮备液)
结合缓冲液(0.4mg蛋白质/mL)中的50μL膜
结合缓冲液中的25μL[35S]GTPγS。其系通过把5μl[35S]GTPγS贮备液加到10mL结合缓冲液(该缓冲液不含有GDP)中而制备的
○将欲筛选的化合物平板融化(子板含有5μL化合物，2mM，在100％DMSO中)
○在2％DMSO中，将2mM化合物用245μLGDP缓冲液进行1∶50稀释至40μM。将冷冻的膜离心团在冰上融化
○使用POLYTRON PT3100(探针PT-DA 3007/2，设置为7000rpm)把膜短暂匀化直至悬浮。通过Bradford分析测定膜蛋白浓度。在结合缓冲液中把膜稀释至蛋白浓度为0.40mg/ml(注意：最终的测定浓度为20μg/孔)。
○向闪烁板(Scintiplate)的每个孔中加入25μL在GDP缓冲液中的化合物。
○向Scintiplate的每个孔中加入50μL膜。
○在室温预先培养5-10分钟
○加入25μL稀释的[35S]GTPγS。在摇动器(Lab-Line型#1314，在设定为4进行摇动)上于室温培养60分钟。
○通过将用平板盖覆盖的平板以2500rpm于22℃旋转20分钟来将该测定停止
○在TopCount NXT闪烁计数器上读取-35S方案。
某些式I化合物在该功能GTPrS结合试验中具有约0.010-100μM的范围内的EC50。更有利的本发明化合物在该试验中具有约0.010-10μM的范围内的EC50。还更有利的化合物在该试验中具有小于约1μM、约0.01-1μM的EC50。
通过激光Doppler冲洗
方法-用戊巴比妥钠(Nembutal sodium 10mg/ml/kg)将雄性C57B16小鼠(～25g)麻醉。当要给予拮抗剂时，将其与戊巴比妥麻醉剂一起注射。10分钟后，把动物置于激光下，并且将耳朵折叠以暴露出腹侧。把激光器放置在耳朵中央，并且聚焦至8.4-9.0V的强度(在耳朵上方通常为～4.5cm)。数据获得是用15×15图像格式，自动间隔，60个图像和20秒延时，中等分辨率获得的。在第10个图像之后，将测试化合物注射给药到腹膜空间内。将图像1-10视为动物基准，并且把数据相对于基准中间强度的平均值进行标准化。
材料和方法-Laser Doppler Pirimed PimII；烟酸(Sigma)；戊巴比妥(Nembutal)(Abbott labs)。
在斯-道雄性大鼠中体内抑制游离脂肪酸
非酯化游离脂肪酸(NEFA)是在由自由活动的大鼠的肝获得的血清上进行的。把导管手术植入股(femoral)静脉(Veins)中，并且动物在到达的一周内使用。在试验前的约16小时，从动物中取出食物。从导管中抽取～200μL血液并代表基准NEFA血清样本。以不同浓度向各个体大鼠腹膜内(IP)或口服(po)给药，然后在指定的时间点从导管中抽取～200μL血液用于进一步NEFA分析。NEFA试验是按照厂商的说明书(Wako Chemicals，USA；NEFA C)进行的，并且游离脂肪酸浓度是通过已知标准曲线(已知游离脂肪酸的范围)的回归分析测定的。用Excel和PrismGraph对数据进行分析。
本文中引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。虽然已经详细描述了一些优选的实施方案，但是众多可代替的实施方案也在本发明范围内。

Claims (18)

1.由式I表示的化合物
Figure S2006800120666C00011
或其可药用盐或溶剂合物
其中：
n代表1或2；
R1选自环己基、苯基和含有5-6个原子的杂芳基，所述杂芳基5元环含有1-4个杂原子，所述杂原子的0-1个是O或S，所述杂原子的0-4个是N，并且所述杂芳基6元环含有1-3个N原子，
所述环己基、苯基和杂芳基任选被1-4个选自下列的基团取代：卤素、OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基和C1-4烷基磺酰基，并且
R2是
Figure S2006800120666C00012
或CO2Ra，其中Ra是H或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中n是1。
3.权利要求1的化合物，其中n是2。
4.权利要求1的化合物，其中R1代表苯基和杂芳基，所述基团任选被1-4个基团取代，所述基团的1-4个是卤代基，所述基团的1-2个选自：OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基和C1-4烷基磺酰基。
5.权利要求4的化合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的苯基，所述基团的1-4个是卤代基，所述基团的1-2个选自：OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基和C1-4烷基磺酰基。
6.权利要求4的化合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的杂芳基，所述基团的1-4个是卤代基，所述基团的1-2个选自：OH、SH、CN、硝基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基和C1-4烷基磺酰基。
7.权利要求6的化合物，其中R1代表任选被1-4个基团取代的杂芳基，所述基团的1-4个是卤代基，所述基团的1-2个是C1-4卤代烷基或C1-4烷基。
8.权利要求5的化合物，其中R1代表任选被1-4个卤代基取代的苯基。
9.权利要求1的化合物，其中R2代表CO2Ra，并且Ra代表H。
10.权利要求1的化合物，其中R2代表四唑基。
11.选自下表之一的权利要求1的化合物：
表A
Figure S2006800120666C00031
或其可药用盐或溶剂合物；
表B
Figure S2006800120666C00041
或其可药用盐或溶剂合物；
表C
Figure S2006800120666C00051
或者其可药用盐或溶剂合物，和
表D
Figure S2006800120666C00061
或其可药用盐或溶剂合物。
12.包含权利要求1的化合物以及与之结合的可药用载体的药物组合物。
13.在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括以有效治疗动脉粥样硬化的量向该患者给药权利要求1的化合物。
14.在需要这样治疗的人类患者中治疗异常脂肪血症的方法，所述方法包括以有效治疗异常脂肪血症的量向该患者给药权利要求1的化合物。
15.在需要这样治疗的人类患者中治疗糖尿病的方法，所述方法包括以有效治疗糖尿病的量向该患者给药权利要求1的化合物。
16.在需要这样治疗的人类患者中治疗代谢综合征的方法，所述方法包括以有效治疗代谢综合征的量向该患者给药权利要求1的化合物。
17.在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病、代谢综合征或相关病症的方法，所述方法包括向该患者给药权利要求1的化合物和DP受体拮抗剂，所述化合物是在没有实质性潮红的情况下以有效治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病、代谢综合征或相关病症的量给药的。
18.在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病或相关病症的方法，所述方法包括向该患者给药权利要求1的化合物和选自化合物A-AJ的DP受体拮抗剂：
Figure S2006800120666C00071
Figure S2006800120666C00081
或其可药用盐或溶剂合物。
CNA2006800120666A 2005-04-13 2006-04-07 烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法 Pending CN101160125A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67076405P 2005-04-13 2005-04-13
US60/670,764 2005-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101160125A true CN101160125A (zh) 2008-04-09

Family

ID=37115457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800120666A Pending CN101160125A (zh) 2005-04-13 2006-04-07 烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090054423A1 (zh)
EP (1) EP1874301A4 (zh)
JP (1) JP2008536846A (zh)
CN (1) CN101160125A (zh)
AU (1) AU2006236939A1 (zh)
CA (1) CA2603757A1 (zh)
WO (1) WO2006113150A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
BR112012004677A2 (pt) 2009-09-01 2020-11-03 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. conjugados de ácido graxo niacina e seus usos
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
ES2824451T3 (es) * 2015-07-30 2021-05-12 Evonik Fibres Gmbh Cartuchos con membrana adaptables de manera flexible para la separación de fluidos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1447923A (en) * 1974-05-02 1976-09-02 Science Union & Cie Indazole derivatives processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them
US6410583B1 (en) * 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU2002346426A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-10 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
US6902902B2 (en) * 2001-11-27 2005-06-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human G protein-coupled receptors and modulators thereof for the treatment of metabolic-related disorders
AR038136A1 (es) * 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
GB0319124D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20090054423A1 (en) 2009-02-26
EP1874301A1 (en) 2008-01-09
JP2008536846A (ja) 2008-09-11
CA2603757A1 (en) 2006-10-26
WO2006113150A1 (en) 2006-10-26
EP1874301A4 (en) 2009-05-06
AU2006236939A1 (en) 2006-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101160125A (zh) 烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法
CN102348697B (zh) 磺酰胺衍生物
JP6926189B2 (ja) エストロゲン受容体調節薬
CN101142194B (zh) 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
JP2023036887A (ja) アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
CN101559227B (zh) 药物组合物及其制备治疗动脉粥样硬化、血脂异常及相关病症药物中的用途
TWI635085B (zh) 經雙環取代之尿嘧啶類及其用途
JP5857168B2 (ja) ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用
JP6144913B2 (ja) 代謝異常の治療に使用されるｇタンパク質共役受容体４３（ｇｐｒ４３）作動薬としてのピロリジンカルボン酸誘導体、医薬組成物および方法
TWI577678B (zh) 雜芳族化合物及其作爲多巴胺ｄ１配位體之用途
CN103517896B (zh) 喹啉酮衍生物
CN101939053A (zh) 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
TW201043612A (en) Dihydropyrimidinones
TW201019936A (en) Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues
CN111434655A (zh) 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
TW200825062A (en) Biaryl ether urea compounds
JP2008520715A (ja) ナイアシン受容体アゴニスト、そのような化合物を含む組成物、および治療方法
JP2009523805A (ja) ＴＮＦα、ＰＤＥ４及びＢ−ＲＡＦの阻害剤、それらの組成物及びそれらの使用法
TW202143954A (zh) 三環性螺化合物之用途
CN102762560A (zh) 二取代的杂芳基-稠合的吡啶
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN105001213A (zh) C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN112204017A (zh) 苯并异噁唑化合物
WO2012020567A1 (en) Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers
KR20110091550A (ko) 5-ｈｔ2ｂ 수용체 길항활성을 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20080409