CN101081217A - 一种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，由至少一个药丸构成，药丸均分别由一个中性丸芯构成，中性丸芯的外侧包裹有活性层，活性层含有石杉碱甲，活性层外侧包裹有缓释层。一种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，利用溶剂分散的方法将药物均匀涂布到中性丸芯的表面，再包裹缓释层。本发明不仅改善了低剂量药物制成缓释小丸制剂时含量均匀度差的缺点，同时保证药物了实现稳定、缓慢、完全的释放，使石杉碱甲在胃、小肠和结肠中都有吸收，从而使石杉碱甲血浆水平维持在治疗水平，极大地提高了患者用药的顺应性。
Description
技术领域：
本发明涉及药物制剂，尤其涉及缓释药丸制剂，特别是一种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂及其制备方法。
背景技术：
石杉碱甲的化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11亚乙基-5，8，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并「b」吡啶-2(1H)-酮，具有下述结构：
石杉碱甲可从天然中草药蛇足石杉中分离得到，是乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，具有选择性高、毒性低和药效时间长等特点，是迄今为止国际上治疗老年痴呆较为理想的前景药物。
从中草药蛇足石杉中提取的活性成分石杉碱甲是目前自然界中最强效、选择性最高的乙酰胆碱酯酶抑制剂，系列药理作用报导中证明石杉碱甲优于美国FDA近年批准的治疗早老性痴呆新药他克林和多奈哌齐。研究发现石杉碱甲改善记忆障碍作用有多个作用靶点参与，具有保护神经细胞对抗β-淀粉样肽(早老性痴呆重要病因之一)产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，该保护作用是通过调控凋亡相关基因表达而实现的。本品适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
我国现已进入老年社会，对治疗老年性疾病的药物的需求量越来越大，石杉碱甲对治疗早老性痴呆有效，是很重要的治疗老年性疾病的药物。随着老龄人口的日益增长，早老性痴呆病人日益增多，已成为继心血管，肿瘤病后威胁老年人生命的第三位疾病。早老性痴呆病人临床上主要表现为进行性认能减退，并伴有行为障碍及情绪异常等，直至生活不能自理。这种病人给社会带来了巨大的负担和家庭问题。
动物实验表明，口服石杉碱甲的大鼠在体小肠吸收动力学结果石杉碱甲在肠道各部位的吸收速率按十二指肠、空肠、回肠、结肠顺序上升，吸收速率常数分别为0.0707、0.0976、0.102、0.1249h-1。结论石杉碱甲在肠道的吸收呈现一级动力学特征，且吸收机制为被动扩散。为缓释小丸制剂设计提供生物学依据。
根据石杉碱甲在体内的药时过程，目前市售普通制剂(片剂、胶囊)的用药方法：口服，一次0.1-0.2mg，一日2次、一日剂量不得超过0.45mg。疗程为1-2月。
记忆障碍和AD患者对按时服药均有困难，他们极易忘服和漏服，如果医务人员或家人不提醒耽误治疗时机，对治疗不利。
为满足临床治疗需要和方便病人的服药，提高记忆障碍和AD患者的用药的顺应性和生活质量，用药次数越少越好，故缓释小丸制剂，每天用药一次，具有很重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，所述的这种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂要解决现有技术中石杉碱甲的剂型不便于服用、对病人的治疗不利的技术问题。
本发明的这种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂由至少一个药丸构成，其中，任意一个所述的药丸均分别由一个中性丸芯构成，所述的中性丸芯的外侧包裹有一层活性层，所述的活性层含有石杉碱甲或者在药学上可接受的石杉碱甲的酸的盐，所述的活性层的外侧再包裹有一层缓释层，中性丸芯在所述的药丸中的重量百分比值在80～95％之间，活性层在所述的药丸中的重量百分比值在0.05～5％之间，所述的缓释层在所述的药丸中的重量百分比值在4～15％之间。
进一步的，每一克质量的药丸中含有0.05mg～1mg质量的石杉碱甲。
进一步的，所述的活性层中含有粘合剂，所述的粘合剂是聚丙烯酸树脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纤维素、或者乙基纤维素、或者聚乙二醇，所述的粘合剂或者是聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇的任意组合。
进一步的，所述的缓释层是pH不依赖型的高分子薄膜衣层，所述的pH不依赖型的高分子薄膜衣层由高分子聚合物构成，所述的高分子聚合物是乙基纤维素、或者聚丙烯酸树脂、或者羟丙基甲基纤维素、或者羟丙基纤维素、或者甲基纤维素、或者聚乙烯吡咯烷酮，所述的高分子聚合物或者是乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮任意组合。
进一步的，所述的高分子聚合物是乙基纤维素、或者聚丙烯酸树脂，所述的高分子聚合物或者是乙基纤维素和聚丙烯酸树脂的任意组合。
进一步的，所述的pH不依赖型的高分子薄膜衣层中添加有增塑剂、或者抗粘着剂、或者着色剂。
进一步的，所述的增塑剂是柠檬酸三乙酯、或者邻苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑剂或者是柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意组合。
进一步的，所述的增塑剂是葵二酸二丁酯、或者柠檬酸三乙酯，所述的增塑剂或者是葵二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯任意组合。
进一步的，所述的抗粘着剂是滑石粉、或者微粉硅胶、或者硬脂酸镁。
进一步的，所述的中性丸芯的直径在0.7～1.4mm之间。
进一步的，所述的药丸均装置在一个胶囊中。
本发明的目的还在于提供一种制备上述含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的方法，所述的方法中顺序包括一个第一步骤、一个第二步骤、一个第三步骤和一个第四步骤，在所述的第一步骤中，将石杉碱甲、或者在药学上可接受的石杉碱甲的酸的盐和粘合剂溶于含水乙醇溶液中，在所述的含水乙醇溶液中，乙醇的质量百分比浓度为50～95％，在所述的第二步骤中，将第一步骤中制备的溶液涂布至中性丸芯上并进行干燥，在中性丸芯的外侧形成一层活性层，在所述的第三步骤中，利用至少一种pH不依赖型的聚合物在所述的活性层的外侧进行包衣，形成缓释层，在所述的第四步骤中，将第三步骤中制备的小丸和抗粘着剂混合。
进一步的，在所述的第三步骤中，缓释层的形成过程中，向缓释层内添加增塑剂。
进一步的，所述的第一步骤中的粘合剂是聚丙烯酸树脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纤维素、或者乙基纤维素、或者聚乙二醇，所述的粘合剂或者是聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇的任意组合。
进一步的，所述的粘合剂是乙基纤维素、或者聚丙烯酸树脂，所述的粘合剂或者是乙基纤维素和聚丙烯酸树脂任意组合。
进一步的，所述的缓释层中的增塑剂是柠檬酸三乙酯、或者邻苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑剂或者是柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意组合。
进一步的，所述的增塑剂是葵二酸二丁酯、或者柠檬酸三乙酯，所述的增塑剂或者是葵二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯任意组合。
进一步的，所述的缓释层中的抗粘着剂是滑石粉、或者微粉硅胶、或者硬脂酸镁。
进一步的，在所述的第二步骤中，在将所述的溶液涂布至中性丸芯上之后，将所述的中性丸芯放置在35～60℃温度下进行干燥。
进一步的，在所述的第二步骤中，经过干燥处理后的包裹了活性层的中性丸芯的含水重量在1～3％之间，乙醇的含量在4000～6000ppm之间。
进一步的，在所述的第二步骤中，利用包衣锅或者流化床将所述的溶液涂布至中性丸芯上。
本发明采用的中性丸芯是已有技术，不在此赘述。本发明可以采用由糖和淀粉混合组成的中性丸芯。
本发明与现有技术相对比，其效果是积极和明显的。本发明利用溶剂分散的方法将石杉碱甲药物均匀涂布到由中性丸芯的表面，再包裹缓释层。由于本发明中石杉碱甲药物的含量低，石杉碱甲药物在整个小丸中所占的质量百分比仅为千分之一～十万分之五，所以普通的骨架片难以达到均匀分散的目的。本发明多次、均匀地包裹缓释层，不仅改善了低剂量药物制成缓释小丸制剂时含量均匀度差的缺点，同时保证了药物实现稳定、缓慢、完全的释放。此外，本发明使用的包衣材料为非pH依赖型的物质，可控制石杉碱甲在跨胃和肠的pH范围的水性介质中溶出速率，使石杉碱甲在胃、小肠和结肠中缓慢释放，从而提高生物利用度和减少毒副作用。本发明每天服用一次就可以，使石杉碱甲的血药浓度稳定维持在有效浓度范围中。
附图说明
图1是本发明中的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的结构示意图。
图2是本发明中的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂和含有石杉碱甲的普通制剂的体内(别克狗)血药浓度与时间曲线比较图，其中，曲线1表示本发明的曲线，曲线2表示普通制剂的曲线。
具体实施方式：
如图1所示，本发明的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂由至少一个药丸构成，其中，任意一个所述的药丸均分别由一个中性丸芯10构成，所述的中性丸芯10的外侧包裹有一层活性层20，所述的活性层20含有石杉碱甲或者在药学上可接受的石杉碱甲的酸的盐，所述的活性层20的外侧再包裹有一层缓释层30，中性丸芯10在所述的药丸中的重量百分比值在80～95％之间，活性层20在所述的药丸中的重量百分比值在0.05～5％之间，所述的缓释层30在所述的药丸中的重量百分比值在4～15％之间。
下面以实施例1制备的肠溶包衣缓释片剂在体外药物释放数据和动物体内的测定血药浓度结果来进一步说明本发明的可行性。
实施例1 0.044％(重量)石杉碱甲缓释小丸制剂
对于最终量为5000g的缓释小丸制剂来说，下述所有各种物质都是以干物质的g表示的。
组成
中性丸芯 4432.62
活性层：
石杉碱甲 2.22
聚丙烯酸树脂RS 4.43
缓释层：
乙基纤维素 443.26
葵二酸二丁酯 106.38
滑石粉 11.08
操作步骤：
A.将石杉碱甲、或者在药学上可接受的石杉碱甲的酸的盐和粘合剂——聚丙烯酸树脂RS溶于含水乙醇溶液中，所述的含水乙醇溶液中，所述的乙醇的质量百分比浓度为50～95％；
B.制备由中性丸芯，将上述制备的溶液喷至中性丸芯上并进行干燥，在中性丸芯的外侧形成一层活性层；
C.以至少一种pH不依赖型的聚合物——乙基纤维素和增塑剂——葵二酸二丁酯给所述的活性层的外侧进行包衣，形成缓释层；
D.再将抗粘着剂——滑石粉混合所述的缓释层。
实施例2 0.008％(重量)石杉碱甲缓释小丸制剂
对于最终量为5000g的缓释小丸制剂来说，下述所有各种物质都是以干物质的g表示的(制备方法同上)。
组成
中性丸芯 4440.0
活性层：
石杉碱甲 0.4
聚乙烯吡咯烷酮 2.0
缓释层：
聚丙烯酸树脂RS型 491.0
柠檬酸三乙酯 49.1
滑石粉 17.5
实施例3 0.015％(重量)石杉碱甲缓释小丸制剂
对于最终量为5000g的缓释小丸制剂来说，下述所有各种物质都是以干物质的g表示的(制备方法同上)。
组成
中性丸芯 4500.0
活性层：
石杉碱甲 0.75
甲基纤维素 3.0
缓释层：
乙基纤维素 360.3
滑石粉 135.95
实施例4 0.03％(重量)石杉碱甲缓释小丸制剂
对于最终量为5000g的缓释小丸制剂来说，下述所有各种物质都是以干物质的g表示的(制备方法同上)。
组成
中性丸芯 4500.0
活性层：
石杉碱甲 1.5
聚丙烯酸树脂RS型 6.0
缓释层：
聚丙烯酸树脂NE型 450.8
滑石粉 41.7
实施例5 0.08％(重量)石杉碱甲缓释小丸制剂
对于最终量为5000g的缓释小丸制剂来说，下述所有各种物质都是以干物质的g表示的(制备方法同上)。
组成
中性丸芯 4440.0
活性层：
石杉碱甲 4.0
聚乙二醇 8.0
缓释层：
聚丙烯酸树脂RS型 400.7
聚丙烯酸树脂RL型 44.5
邻苯二甲酸二乙酯 44.5
滑石粉 58.3
本发明的缓释小丸制剂实现稳定、缓慢、完全的释放，使药物在24小时内平稳缓释，最终的释放度达到80％以上。缓释小丸制剂制成的制剂一日服药一次，药物在体内离开胃部后，开始缓慢释放，药物可持续释放20小时以上，从而延长了药物的疗效，极大地方便了病人的用药。
从普通制剂与缓释小丸制剂体外溶出度和体内(别克狗)血药浓度比较中可以体现出此作用。
实施例6
上述所制备的缓释小丸制剂和普通片，其中在0.1mol/L盐酸中的溶出度见下表1、表2
表1 在0.01mol/L盐酸作介质时石杉碱甲缓释小丸制成的胶囊释放情况
| 时间(小时) | 释 放 百 分 比(％) | |||||
| 1号杯 | 2号杯 | 3号杯 | 4号杯 | 5号杯 | 6号杯 | |
| 1 | 37.0 | 39.0 | 35.5 | 35.7 | 37.4 | 39.0 |
| 2 | 44.6 | 46.1 | 46.2 | 43.9 | 47.8 | 47.5 |
| 3 | 66.9 | 66.7 | 64.4 | 65.4 | 69.6 | 70.4 |
| 4 | 80.5 | 74.8 | 72.3 | 71.8 | 76.5 | 82.8 |
| 5 | 89.3 | 83.2 | 77.6 | 79.2 | 87.4 | 83.8 |
| 6 | 95.9 | 94.7 | 87.0 | 89.2 | 97.8 | 105.4 |
表2在0.01mol/L盐酸作介质时石杉碱甲普通片释放情况
| 时间(小时) | 释 放 百 分 比(％) | |||||
| 1号杯 | 2号杯 | 3号杯 | 4号杯 | 5号杯 | 6号杯 | |
| 0.5 | 84.54 | 94.32 | 93.25 | 92.48 | 90.10 | 92.31 |
| 1 | 106.31 | 103.47 | 104.10 | 104.10 | 103.27 | 102.00 |
| 1.5 | 108.52 | 104.42 | 105.27 | 105.27 | 105.11 | 102.37 |
| 2 | 108.20 | 104.42 | 106.81 | 105.41 | 105.41 | 104.28 |
实施例7 普通制剂与缓释小丸制剂体内(别克狗)血药浓度比较普通制剂与缓释小丸制剂体内(别克狗)血药浓度比较见下表：
表3 服石杉碱甲的狗时间与血药浓度表
| t(h) | 血药浓度(ng/ml) | |
| 服缓释胶囊狗 | 服普通胶囊狗 | |
| 0.00.51.01.52.03.04.06.08.010.0 | 00.4763.0903.9002.9801.8500.8720.4230.3070.000 | 04.8423.8773.0762.4121.4040.7090.0000.0000.000 |
表4 服石杉碱甲的狗药物代谢动力学统计
设置 选项 设置 选项
药名 石杉碱甲 剂量 24
用法 非静脉 剂量单位 μg/kg
用药次数 单次给药 浓度单位 μg/L
受试对象 犬 时间单位 h
房室数和权重 自选 最低检测限 0.001
| 参数 | 单位 | 服缓释胶囊狗 | 服普通胶囊狗 |
| 房室数 | 2 | 2 | 2 |
| 权重系数 | l/c | l/c | l/c |
| Ka | l/h | 1.74 | 0.38 |
| AUC(0-t) | μg/L*h | 10.279 | 11.995 |
| AUC(0-∞) | μg/L*h | 10.605 | 12.263 |
| MRT(0-t) | h | 2.663 | 2.6 |
| t1/2β | h | 14932 | 1.936 |
| Tmax | h | 1.5 | 0.5 |
| CLz/f | L/h/kg | 0.566 | 0.489 |
| Cmax | μg/I | 3.9 | 4.54 |
普通制剂与缓释小丸制剂体内(别克狗)血药浓度与时间曲线见图2：
由上表和图2可知，本发明的缓释小丸制剂实现稳定、缓慢、完全的释放，本发明的缓释小丸的药物可持续释放时间比普通制剂长，从而延长了药物的疗效，极大地方便了病人的用药。
Claims (20)
1.一种含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，由至少一个药丸构成，其特征在于：任意一个所述的药丸均分别由一个中性丸芯构成，所述的中性丸芯的外侧包裹有一层活性层，所述的活性层含有石杉碱甲或者在药学上可接受的石杉碱甲的酸的盐，所述的活性层的外侧再包裹有一层缓释层，中性丸芯在所述的药丸中的重量百分比值在80～95％之间，活性层在所述的药丸中的重量百分比值在0.05～5％之间，所述的缓释层在所述的药丸中的重量百分比值在4～15％之间。
2.如权利要求1所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：每一克质量的药丸中含有0.05mg～1mg质量的石杉碱甲。
3.如权利要求1所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的活性层中含有粘合剂，所述的粘合剂是聚丙烯酸树脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纤维素、或者乙基纤维素、或者聚乙二醇，所述的粘合剂或者是聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇的任意组合。
4.如权利要求1所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的缓释层是pH不依赖型的高分子薄膜衣层，所述的pH不依赖型的高分子薄膜衣层由高分子聚合物构成，所述的高分子聚合物是乙基纤维素、或者聚丙烯酸树脂、或者羟丙基甲基纤维素、或者羟丙基纤维素、或者甲基纤维素、或者聚乙烯吡咯烷酮，所述的高分子聚合物或者是乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮任意组合。
5.如权利要求4所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的高分子聚合物是乙基纤维素、或者聚丙烯酸树脂，所述的高分子聚合物或者是乙基纤维素和聚丙烯酸树脂的任意组合。
6.如权利要求4所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的pH不依赖型的高分子薄膜衣层中添加有增塑剂、或者抗粘着剂、或者着色剂。
7.如权利要求6所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的增塑剂是柠檬酸三乙酯、或者邻苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑剂或者是柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意组合。
8.如权利要求7所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的增塑剂是葵二酸二丁酯、或者柠檬酸三乙酯，所述的增塑剂或者是葵二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯任意组合。
9.如权利要求6所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的抗粘着剂是滑石粉、或者微粉硅胶、或者硬脂酸镁。
10.如权利要求1所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂，其特征在于：所述的中性丸芯的直径在0.7～1.4mm之间。
11.一种制备如权利要求1所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的方法，其特征在于：所述的方法中顺序包括一个第一步骤、一个第二步骤、一个第三步骤和一个第四步骤，在所述的第一步骤中，将石杉碱甲、或者在药学上可接受的石杉碱甲的酸的盐和粘合剂溶于含水乙醇溶液中，在所述的含水乙醇溶液中，乙醇的质量百分比浓度为50～95％，在所述的第二步骤中，将第一步骤中制备的溶液涂布至中性丸芯上并进行干燥，在中性丸芯的外侧形成一层活性层，在所述的第三步骤中，利用至少一种pH不依赖型的聚合物在所述的活性层的外侧进行包衣，形成缓释层，在所述的第四步骤中，将第三步骤中制备的小丸和抗粘着剂混合。
12.如权利要求11所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：在所述的第三步骤中，缓释层的形成过程中，向缓释层内添加增塑剂。
13.如权利要求11所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述的第一步骤中的粘合剂是聚丙烯酸树脂、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者甲基纤维素、或者乙基纤维素、或者聚乙二醇，所述的粘合剂或者是聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇的任意组合。
14.如权利要求13所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述的粘合剂是乙基纤维素、或者聚丙烯酸树脂，所述的粘合剂或者是乙基纤维素和聚丙烯酸树脂任意组合。
15.如权利要求12所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述的缓释层中的增塑剂是柠檬酸三乙酯、或者邻苯二甲酸二丁(乙)酯、或者葵二酸二丁(乙)酯、或者聚乙二醇、或者蓖麻油、或者蓖麻油的衍生物，所述的增塑剂或者是柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁(乙)酯、葵二酸二丁(乙)酯、聚乙二醇、蓖麻油和蓖麻油的衍生物的任意组合。
16.如权利要求15所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述的增塑剂是葵二酸二丁酯、或者柠檬酸三乙酯，所述的增塑剂或者是葵二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯任意组合。
17.如权利要求11所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：所述的缓释层中的抗粘着剂是滑石粉、或者微粉硅胶、或者硬脂酸镁。
18.如权利要求11所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：在所述的第二步骤中，在将所述的溶液涂布至中性丸芯上之后，将所述的中性丸芯放置在35～60℃温度下进行干燥。
19.如权利要求18所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：在所述的第二步骤中，经过干燥处理后的包裹了活性层的中性丸芯的含水重量在1～3％之间，乙醇的含量在4000～6000ppm之间。
20.如权利要求11所述的含有石杉碱甲的缓释小丸制剂的制备方法，其特征在于：在所述的第二步骤中，利用包衣锅或者流化床将所述的溶液涂布至中性丸芯上。
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