CN100560127C - 人干扰素α2b泡腾片及其制备方法 - Google Patents

人干扰素α2b泡腾片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种人干扰素α2b泡腾片及其制备方法，该泡腾片采用酸碱非水制粒，用微粉硅胶吸附干扰素原液与酸碱颗粒混匀后压片。其中微粉硅胶有利于干扰素生物活性的保持，并且使产品的含量均匀度更好；酸碱非水制粒降低了生产过程的动能损耗，并且产品的pH值更加均匀，泡腾效果更好。

Description

人干扰素α2b泡腾片及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及药物制剂领域，具体来说涉及一种人干扰素泡腾片及其制备方法。
【背景技术】
干扰素作为广谱抗病毒的生物制品，与抗生素全身用药效果好的特点不同，其局部用药的效果更佳，起效更快，不良反应较全身用药小得多。干扰素阴道泡腾片，经阴道给药，直接作用于病灶部位，方便易行，阴道粘膜直接吸收促进组织再生修复，作用直接、安全、有效，同时有抗肿瘤作用，可用于防癌治疗，提高癌前病变的预防效果，颇受中老年患者的欢迎。泡腾片在使用过程中，遇体液快速崩解、均匀分散、无聚集的颗粒残留，有效地避免了栓剂溶解不彻底的弊病，并且吸收好、起效快。此外，泡腾片在溶解过程中，利用气泡产生的推动力，使药物充分地分布于宫颈口和阴道中，并与感染病灶部位充分接触，从而达到更加有效的治疗效果，使治愈率和有效率显著提高，另外，泡腾片剂型运输更加方便，不会因温度升高而变形，稳定性更好。
干扰素泡腾片的生产，关键在于制备过程中如何保持干扰素的生物活性。传统的制粒方法中，不可避免的需要烘烤过程，而干扰素对温度比较敏感，烘烤过程会使其损失活性，实验证明，在40-50℃烘烤4小时，干扰素活性损失70％。另外，一般泡腾片的制备为酸碱分别制粒后混合，而酸碱遇水会发生反应，酸碱颗粒存在混匀的问题，若混合不均匀，会影响到发泡量和泡腾效果。
所以，目前依然需要一种质量更加稳定、含量更加均匀并且生产成本更低的的干扰素泡腾片及其制备方法。
【发明内容】
[一]要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种质量更加稳定、含量更加均匀并且生产成本更低的干扰素泡腾片。
本发明的另一目的是提供上述干扰素泡腾片的制备方法。
[二]技术方案
本发明的人干扰素α2b泡腾片是由人干扰素α2b和辅料组成的，其特征在于它的组成如下：
人干扰素α2b    4×108-7.5×108IU
微粉硅胶        6-12g
泡腾剂          250-500g
填充剂          200-600g
崩解剂          10-45g
粘合剂          2-20g
其中人干扰素α2b为天然或重组人干扰素α2b。
其中，微粉硅胶为白色或乳白色的均匀粉末，它具有高纯度、高分散性、高比表面积等特性，平均粒度为2-3μm，比表面积为300-350m2/g，吸附量为约300g/100g，微粉硅胶是常用的药用辅料，可以从市场上购买得到。
所述的泡腾剂是酒石酸、碳酸氢钠和硼酸，或者是酒石酸、碳酸氢钠和柠檬酸，或者是酒石酸、碳酸氢钠、硼酸和柠檬酸，优选地，所述的泡腾剂选自酒石酸、碳酸氢钠和/或硼酸；
优选地，所述的泡腾剂的用量为300-350g。
所述的填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和糊精中的一种或几种，优选地，所述的填充剂选自可压性淀粉、微晶纤维素或糊精；
优选地，所述的填充剂的用量为220-300g。
所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，优选地，所述的崩解剂是羧甲基淀粉钠；
优选地，所述的崩解剂的用量为15-30g。
所述粘合剂选自分子量范围40000-90000的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、明胶和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选PVP k30，优选用量为5-10g，其中各成分的配比没有特别的要求，使用时将其配制成3-6％的无水乙醇溶液。
本发明的人干扰素α2b泡腾片采用酸碱非水制粒，用微粉硅胶吸附干扰素原液与酸碱粒混匀后压片制得，具体工艺步骤如下：
(1)按照权利要求1所述的配方量称取人干扰素α2b、微粉硅胶、泡腾剂、填充剂、崩解剂与粘合剂；
(2)泡腾剂、填充剂、崩解剂分别在温度40-70℃下干燥1-2小时，然后用100目筛进行筛分，筛下物进行混匀，得混合物a；
(3)将粘合剂溶于无水乙醇中制成3-6％的溶液，得溶液b；
(4)将步骤(2)所得的混合物a与步骤(3)所得的溶液b混合，制成软材，再用20目筛筛分，筛下物进行制粒，得到的湿颗粒在温度35-45℃下干燥2-3小时，然后用20目筛筛分得到酸碱颗粒；
(5)在温度0-30℃下，让微粉硅胶与干扰素α2b原液搅拌混合直到干扰素α2b充分被吸收，再在0-30℃下放置2-5小时，得到颗粒c；
(6)将步骤(4)所得的酸碱颗粒与步骤(5)制得的颗粒c混合，得到均匀混合物；
(7)往步骤(6)所得的均匀混合物加入羧甲基淀粉钠，再进行混匀，压片。
其中步骤(5)中所述干扰素原液可以是干扰素生产制备后不经干燥直接进入该步骤，或者将干扰素干燥品溶于水后得到，对其浓度没有特定要求，其用量符合本发明泡腾片中干扰素含量范围即可。
[三]有益效果
本发明的重组人干扰素α2b泡腾片制备工艺采用酸碱非水制粒，用微粉硅胶吸附干扰素原液与酸碱粒混匀后压片。非水制粒，没有烘烤的过程，缩短了生产周期，降低了生产过程的动能损耗；酸碱混合制粒，产品的pH值更加均匀，泡腾效果更好；微粉硅胶具有良好的惰性和吸附性，用以吸附干扰素原液，不会与其产生任何物理化学与生物学的反应，更有利于干扰素生物活性的保持；同时微粉硅胶具有良好的流动性，在作为干扰素吸附剂的同时又具有良好助流剂的作用，在压片过程中能够保证物料充填均匀，使片剂成型更好，重量差异更小，含量更加均匀。
【具体实施方式】
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但这些实施例不是对本发明的保护范围的限制。
实施例1  重组人干扰素α2b阴道泡腾片的制备
(1)称取以下原料：重组人干扰素α2b 5×108IU、微粉硅胶8g、酒石酸120g、碳酸氢钠120g、硼酸90g、可压性淀粉220g、羧甲基淀粉钠22g、PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)k3010g；
(2)将除重组人干扰素、微粉硅胶、PVP k30和羧甲基淀粉钠以外的原料分别于40℃干燥2小时，过100目筛，混匀；
(3)将PVPk30溶于无水乙醇中制成4％的溶液；
(4)将步骤(2)所得混合物与(3)所得溶液混合制成软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于40℃鼓风干燥2.5小时，过20目筛整粒；
(5)将微粉硅胶于10℃在搅拌下加入干扰素原液，继续搅拌至充分吸收，室温放置3小时；
(6)将上述(5)吸附好的含药微粉硅胶及(4)制得的颗粒混合均匀；
(7)在步骤(6)所得均匀混合物中加入羧甲基淀粉钠，混匀，压片，共制成1000片。
实施例2
(1)称取以下原料：天然人干扰素α2b 7.5×108IU、微粉硅胶12g、酒石酸100g、碳酸氢钠150g、柠檬酸100g、可压性淀粉180g、微晶纤维素90g、糊精120g、乳糖100g、羧甲基淀粉钠10g、羟丙基甲基纤维素20g、PVP k30 2g、明胶4g；
(2)将除重组人干扰素、微粉硅胶、PVPk30、明胶、羧甲基淀粉钠和甲基羟丙基纤维素以外的原料分别于60℃干燥1小时，过100目筛，混匀；
(3)将PVPk30和明胶溶于无水乙醇中制成5％的溶液；
(4)将步骤(2)所得混合物与(3)所得溶液混合制成软材，过20目筛制粒，将湿颗粒于45℃鼓风干燥2小时，过20目筛整粒；
(5)将微粉硅胶于30℃在搅拌下加入干扰素原液，继续搅拌至充分吸收，30℃放置2小时；
(6)将上述(5)吸附好的含药微粉硅胶及(4)制得的颗粒混合均匀；
(7)在步骤(6)所得均匀混合物中加入羧甲基淀粉钠和甲基羟丙基纤维素，混匀，压片，共制成1000片。
实施例3
称取以下原料：重组人干扰素α2b 4×108IU、微粉硅胶6g、酒石酸80g、碳酸氢钠150g、硼酸60g、柠檬酸100g、微晶纤维素90g、糊精120g、甘露醇140g、羟丙基乙基纤维素45g、明胶8g，按实施例1所述的步骤制备得到人干扰素α2b泡腾片。
实施例4
称取以下原料：天然人干扰素α2b 6×108IU、微粉硅胶10g、酒石酸100g、碳酸氢钠150g、硼酸200g、糊精400g、羧甲基淀粉钠10g、羟丙基甲基纤维素9g，按实施例1所述步骤制备得到人干扰素α2b泡腾片。
实施例5
取以下原料：重组人干扰素α2b 6.8×108IU、微粉硅胶9g、酒石酸100g、碳酸氢钠150g、硼酸80g、柠檬酸80g、微晶纤维素250g、乳糖100g、羟丙基甲基纤维素30g、PVP k3018g，按实施例1所述步骤制备得到人干扰素α2b泡腾片。
实施例6
取以下原料：重组人干扰素α2b 5.5×108IU、微粉硅胶10g、酒石酸100g、碳酸氢钠150g、柠檬酸100g、可压性淀粉180g、微晶纤维素90g、乳糖200g、羧甲基淀粉钠25g、羟丙基甲基纤维素20g、PVP k302g、明胶4g，按实施例1所述步骤制备制备得到人干扰素α2b泡腾片。
实验例1  稳定性试验
通常人干扰素α2b注射液的贮存条件是2-8℃，避光。考虑到泡腾片剂型的特殊性，对该制剂进行了各种影响因素的实验，以考察本品在强光、高温、高湿条件下的稳定性，为产品贮藏条件提供实验依据。同时进行了加速和长期稳定性实验。稳定性试验时参照中国药典(2000版)，选择外观，效价，pH值和崩解时限作为评价标准。
采用实施例1所得的泡腾片，分别试验了在光照4500Lx±500Lx(冷藏干燥)、高湿RH75％(冷藏避光)、高温40℃(避光干燥)条件下的稳定性，得到的结果表明：本品对湿度非常敏感，在高湿度(75％)下第5天外观已不合格，外表面发生泡腾现象，第10天药片变得疏松，崩解时限降低，所以建议采用双铝箔包装以隔绝空气中的水分对产品质量的影响。同时，本品对温度也比较敏感，在高温(40℃)下第10天效价降至在0天的70％，因此，这种泡腾片应采用冷藏(2-8℃)贮存。
加速稳定实验的结果表明，本品采用市售产品包装方式进行包装(说明包装方式)，在温度25±2℃、相对湿度60±10％的条件下放置6个月，效价有下降的趋势，但仍在合格范围内，而其他的试验与在0月的比较均没有显著性差异，表明选用的内包装材料对产品的质量没有影响，其密封性和避光性均符合要求，且不影响产品的内在质量。同时，本品对温度敏感，应冷藏保存。本品采用市售产品包装方式进行包装，在温度6±2℃、相对湿度60±10％的条件下，长期试验12个月，外观，效价，pH值和崩解时限各项指标均没有变化，表明本品在上述条件下稳定，长期试验仍在继续。
综合上述影响实验、加速、长期稳定实验结果，重组人干扰素α2b阴道泡腾片的条件为2-8℃避光保存，有效期初步暂定为18个月。
实验例2  质量控制评价
(一)外观检查
本品为白色或类白色片，外观应完整光洁，色泽均匀。
(二)鉴别试验
用中和法或免疫印记法或免疫斑点法测定，结果应为阳性。
(三)pH值
随机抽取本品2片，研细，置50ml水中，搅拌，待气泡消失后，依法测定(《中国生物制品规程》2000年版)应为4.0-6.0，本实验样品为5.31。
(四)崩解时限
取本品6片，分别置250ml烧杯中，烧杯中盛有200ml水，水温为15-25℃，有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应崩解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留，各片均应在5分钟内崩解。制备的样品符合规定。
(五)融变时限
取本品3片，分别置于由透明的套筒与金属架组成的仪器的金属圆盘上，金属圆盘的孔为均匀的一层水覆盖，装置上盖一玻璃板以保证空气潮湿。3片均应在30分钟内全部融化或崩解成碎粒并通过开孔金属圆盘或仅残留少量无固体硬心的软性团块。检验制备的样品，符合规定。
(六)发泡量
取25ml具塞刻度试管10支，各精密加水2ml，置37±1℃水浴中5分钟后，取本品10片，分别投入试管中，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片。检验制备的样品，符合规定。
(七)重量差异
取本品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较，超出重量差异±5％的药片应不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍，结果均符合规定。
(八)脆碎度
取本品约6.5g，吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置脆碎仪中转动100次，减失重量应不得过1％，且不得检出断裂，龟裂及粉碎的片，结果均符合规定。
(九)微生物限度检查
取本品适量，依法测定(《中国药典》2000年版二部附录XI J)，细菌总数应小于100个/g；霉菌、酵母菌不得检出；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌不得检出。生产的样品细菌总数为0，霉菌、酵母菌未检出，金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均未检出。
(十)效价测定
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于干扰素α2b25万IU)，置25ml量瓶中，用测定培养液定容至刻度，充分溶解后混匀，取药液离心(10000rpm，10min)，取上清，按《重组人干扰素α1b制造及检定规程》附录的方法(《中国生物制品规程》(2000版))进行测定、用国家标准品校准确定效价。干扰素效价应为标示量的80-150％。检测制备样品为5.23×105IU。
实验例3  人干扰素α2b阴道泡腾片的制备方法对比
分别按下述方法制备人干扰素α2b阴道泡腾片，计算生产时间，取样测试效价、崩解时限、发泡量、含量均匀度。
方法一：即本发明工艺，见实施例1。
方法二：酸碱分别制粒
(1)取以下原料：硼酸90g、酒石酸120g、淀粉110g、羧甲基淀粉钠11g、PVP k30 5g，加含量为5×108IU的干扰素原液，和水混匀，制粒，过20目筛，得酸粒；
(2)取以下原料：淀粉110g、碳酸氢钠120g、羧甲基淀粉钠11g、PVP k30 5g，加水混匀，制粒，过20目筛，得碱粒；
(3)分别将上述酸、碱粒40-50℃干燥，水分含量控制在1.0％以下，过20目筛整粒；
(4)将步骤(3)所得的酸碱粒及适量硬脂酸镁混匀后压片。
方法三：(干扰素直接非水制粒)
(1)称取硼酸90g、酒石酸120g、淀粉220g、碳酸氢钠120g、羧甲基淀粉钠22g、PVP k30 10g，其中PVP k30配制成5％无水乙醇溶液，连同含量为5×108IU的干扰素原液以及适量硬脂酸镁，混匀；
(2)无水乙醇制粒，过20目筛；
(3)干燥，过20目筛整粒，得酸碱颗粒；
(4)将微粉硅胶8g与步骤(3)所得颗粒混匀后压片。
测试结果见下表1。结果表明，用本发明方法生产的干扰素泡腾片的生物学活性损失很小，而用湿法酸碱制粒，因有烘烤过程，干扰素生物学活性损失接近一半，同时本发明方法的发泡量和含量均匀度也在合格范围，而湿法酸碱分别制粒，上述检项均不合格，另外，干扰素直接非水制粒，由于无水乙醇与干扰素直接接触，使其变性，生物学活性几乎为0。
表1
  方法一   方法二   方法三
  方法简述   本发明工艺   酸碱分别制粒   干扰素直接非水制粒
  生产时间   8小时   16小时   8小时
  生物学活性   95％   55％   0
  崩解时限   合格   不合格   合格
  发泡量   合格   不合格   合格
  含量均匀度   合格   不合格   无法测试
外观检查   白色片，完整光洁，色泽均匀   白色片，完整光洁，色泽均匀   白色片，片面不光滑，凹凸不平
  鉴别试验   合格   合格   合格
  pH值   4.86、4.89，均匀   4.98、5.61，不均匀   4.75、4.81，较均匀
  脆碎度   合格   合格   不合格
  融变时限   合格   合格   合格
  微生物限度   合格   合格   合格

Claims (1)

1.一种人干扰素α2b泡腾片的制备方法，特征在于：其组成如下：
人干扰素α2b     4×108-7.5×108IU
微粉硅胶         6-12g
泡腾剂           250-500g
填充剂           200-600g
崩解剂           10-45g
粘合剂           2-20g
其中人干扰素α2b为天然或重组人干扰素α2b，
该制备方法包括以下步骤：
(1)配方量称取人干扰素α2b、微粉硅胶、泡腾剂、填充剂、崩解剂与粘合剂；
(2)泡腾剂，填充剂分别在温度40-70℃下干燥1-2小时，然后用100目筛进行筛分，筛下物进行混匀，得混合物a；
(3)将粘合剂溶于无水乙醇中制成3-6％的溶液，得溶液b；
(4)将步骤(2)所得混合物a与步骤(3)所得溶液b混合，制成软材，再用20目筛筛分，筛下物进行制粒，得到的湿颗粒在温度35-45℃下干燥2-3小时，然后用20目筛筛分得到酸碱颗粒；
(5)在温度0-30℃下，让微粉硅胶与干扰素α2b原液搅拌混合直到干扰素α2b充分被吸收，再在0-30℃下放置2-5小时，得到颗粒c；
(6)将步骤(4)所得的酸碱颗粒与步骤(5)制得的颗粒c混合，得到均匀混合物；
(7)将步骤(6)所得的均匀混合物加入崩解剂羧甲基淀粉钠，再进行混匀，压片。
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