CN100341495C - 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种格列本脲(Glibenclamide)固体分散体，同时涉及该分散体的口服药用组合物，以及该分散体的制备方法，属于医药技术领域。该固体分散物中格列本脲与微晶纤维素的质量百分比为1∶2，且格列本脲以无定型或分子形式分散于非晶态的分散介质，形成共熔体。其制备方法为研磨法。按照本发明方法制备格列本脲固体分散体不仅辅料无毒、无污染，操作简便，而且大大提高了格列本脲的溶解性，从而提高了生物利用度，使制剂热力学稳定性良好，因此本发明与现有技术相比，具有显著的实质性特点和突出的进步。

Description

格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种格列本脲(Glibenclamide)固体分散体，同时涉及该分散体的口服药用组合物，以及该分散体的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
格列本脲是第二代磺酰脲类口服抗糖尿病药物，也称为优降糖，化学名称为N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，具有剂量小、药效强等特点，临床应用广泛。其主要作用为通过剧烈刺激胰腺分泌胰岛素来降低血糖，依赖于胰岛中的功能性β细胞的作用。
但是格列本脲呈弱酸性，并且在水介质中只有极少量溶解(25℃下水中溶解度为0.1mg/ml，按中国药典的定义是不溶的)，在胃肠道不易被吸收，因此其口服生物利用度很低。
传统的制剂工艺为了提高格列本脲的溶出度和生物利用度，通常采用加亲水性辅料的措施，如微晶纤维素或羧甲淀粉钠和表面活性剂如十二烷基硫酸钠等。但是该工艺的制备过程实质是将原料与辅料进行物理混合，格列本脲仍以其初始的结晶态存在于混合物中，其溶出度的提高主要依赖表面活性剂。[复方格列本脲片的试制深圳市制药厂中国新药杂志2002；11(6)：464-466]。文献“微粉化及包合技术对格列本脲溶出度的影响罗昕，平其能等.中国药学杂志.2003，38(3)：193-196”中报道了格列本脲微粉化和用β-环糊精包合对其溶出度的提高作用。然而微粉化的粒径过小，例如1-5μm，如果不严格控制溶出速度，过高的溶出速度将使格列本脲在血清中快速达到过高的血药浓度，而过高的浓度使患者易患低血糖。微粉化过程往往需要消耗大量能量，不仅成本高，而且药物粒度减小后，其表面积也相应增大，表面能也随之增大，在剂型加工时微粒往往容易再集结导致溶出度下降。此外稳定性不好，放置一段时间后微粉化物会吸潮结成团块。β-环糊精包合法产率较低，仅86％的包合率，材料损失较大，不适合工业化生产。
检索发现，申请号为01803639的中国发明专利申请公开了一种具有特定颗粒尺寸分布的格列本脲及其组合物。该组合物所含格列本脲不同于市售微粉化格列本脲，为了增强格列本脲的溶解速度，获得可再现的体内生物利用率，该申请定义了制剂中所需格列本脲颗粒尺寸参数的范围为25％筛出物的值介于3-11微米，50％筛出物的值介于6-23微米以及75％筛出物的值介于15-46微米。然而这样尺寸颗粒的制备一般包括空气喷射研磨，需要昂贵的设备、特定的制备区域和充分的人员培训。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述水不溶性抗糖尿病药物格列本脲的溶出度问题，提出一种具有高稳定性和生物利用度的格列本脲固体分散体，进而在此基础上提出格列本脲固体分散体的口服组合物，同时给出便于实现格列本脲固体分散体工业化生产的制备方法。
为了达到以上目的，本发明的格列本脲固体分散物的组分和质量百分比为：
格列本脲：2％～60％
分散介质：40％～98％
且格列本脲以无定型或分子形式分散于非晶态的分散介质，形成共熔体。
本发明固体分散体所用的格列本脲包括任何外形的格列本脲，例如结晶型、市售微粉化粉末或其他药学上可接受的外形。
本发明所用的分散介质代表性示例包括：
(1)纤维素类
(2)聚维酮类
(3)聚乙二醇类
(4)表面活性剂类
(5)糖类与醇类
(6)水解明胶
上述分散介质中，优选为纤维素类、聚乙二醇类，更优选为微晶纤维素和聚乙二醇6000。
本发明固体分散体包括质量百分比2％-60％、优选5％-45％的活性成分格列本脲和40％-98％、优选55％-95％的分散介质。
本发明固体分散体可经口服给药。因此本发明药用组合物包括与药用载体或称第二药物组合的格列本脲固体分散体。药用组合物可采用常规方法制成各种口服给药剂型，如片剂、硬胶囊、散剂和颗粒剂。例如片剂，可向本发明格列本脲固体分散体中加入适宜的添加剂制成混合物，然后压片制得；硬胶囊，可向本发明格列本脲固体分散体中加入药用辅料，加工成粉末或颗粒混合后装入硬明胶胶囊壳中制成。
由于不同类型的抗糖尿病的药物作用方式不同，通常可以将作用方式互相补充的不同类型的抗糖尿病药物同时应用于糖尿病人。例如格列本脲和二甲双胍。因此本发明格列本脲固体分散体还可用于与其他用于治疗II型糖尿病的药物混合的配方。非限制性的例子包括阿卡波糖或其它糖苷酶抑制剂、罗格列酮、吡格列酮或其它噻唑烷二酮、瑞格列奈、双胍如二甲双胍富马酸盐。本发明固体分散体尤其适合与高剂量和高溶解度的药物共同复配。用于治疗II型糖尿病的所述药物的例子是双胍(如二甲双胍，包括其富马酸盐和盐酸盐)。
本发明固体分散体可以采用以下方法制备：
(A)、将格列本脲和分散介质以适宜的质量百分比(例如25％∶75％)研磨混合，研磨时间通常为20-40分钟，控制在30分钟左右较好；
(B)、将分散介质加热熔融，然后加入格列本脲，边加热边搅拌，待格列本脲完全溶解后，立即倾入于温度控制在-30℃--5℃的低温容器中骤然冷却，冷冻维持10-40分钟后取出，放置于干燥器内干燥，粉碎后过筛60-100目，得格列本脲固体分散物。
(C)、a.将格列本脲和分散介质以适宜的质量百分比(例如8％∶92％)溶于有机溶剂中，所述溶剂可以是醇(例如甲醇和乙醇)、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮或其混合物；
b.将上述溶液喷雾干燥，即得。
对所获得的格列本脲固体分散体进行体外溶出度试验、稳定性加速试验、理化分析，结果表明，与常规的物理混合相比，通过以上研磨、熔融法或喷雾干燥法制得的格列本脲固体由于以无定型或分子形式分散于非晶态的分散介质中，因此可以达到很高的分散状态，大大提高了难溶性药物格列本脲的体外溶出度，从而提高了其生物利用度。另外，即使在潮湿条件(相对湿度RH75％)和较高温度(40℃)下，本发明固体分散体中的格列本脲也具有理想的热力学稳定性，且通过控制分散介质的比例，可以有效抑制格列本脲过高的溶出速度，从而避免因此而导致的低血糖。同时，由于本发明制备方法的工艺过程不改变格列本脲的化学结构，所使用的辅料无毒、无污染，操作简便，制剂稳定，因此便于实现工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1为对实施例1制备的固体分散体进行对比试验的X-射线衍射分析图谱。
图2、3为对实施例1制备的固体分散体进行差示扫描热分析的DSC测试结果图。
图4为对实施例12所制备的固体分散体进行对比试验的溶出度曲线图。
图5、6分别为20名男性健康受试者口服实施例12所得胶囊和参比片(格列本脲2.5mg×1片)以及参比片(盐酸二甲双胍500mg×1片)后的平均血浆药-时曲线图。
具体实施方式
实施例1
将格列本脲10g，微晶纤维素20g，研磨混合20分钟，即得本发明的格列本脲固体分散体。
实施例2
将格列本脲15g，乳糖35g，研磨混合25分钟，即得。
实施例3
将格列本脲10g，甘露醇20g，研磨混合25分钟，即得。
实施例4
将聚乙二醇6000 85g在70℃水浴锅上加热至完全熔融，，然后加入格列本脲15g(过100目筛)，边加热边搅拌，待格列本脲完全溶解后立即倾入于-20℃低温铝锅器中骤然冷却，冷冻维持20分钟后取出，于干燥器内放置过夜，粉碎后过60目筛，得格列本脲固体分散物。
实施例5
将聚乙二醇20000 60g在95℃水浴锅上加热至完全熔融，，然后加入格列本脲10g(过100目筛)，边加热边搅拌，待格列本脲完全溶解后立即倾入于-20℃低温铝锅器中骤然冷却，冷冻维持20分钟后取出，于干燥器内放置过夜，粉碎后过60目筛，得格列本脲固体分散物。
实施例6
将格列本脲10g，聚乙二醇6000 60g，溶于无水乙醇中，再将溶液用喷雾干燥器喷雾干燥制得格列本脲固体分散体。最后将固体分散体于30-40℃下进一步干燥约2小时，以除去残留溶剂。
实施例7
将格列本脲15g，泊洛沙姆90g，溶于无水乙醇中，再将溶液用喷雾干燥器喷雾干燥制得格列本脲固体分散体。最后将固体分散体于30-40℃下进一步干燥约2小时，以除去残留溶剂。
实施例8
将格列本脲20g和聚维酮K30 100g准确称重，混匀，用适量无水乙醇溶解，再将溶液用喷雾干燥器喷雾干燥制得格列本脲固体分散体。最后将固体分散体于30-40℃下进一步干燥约2小时，以除去残留溶剂。
实施例9
成分                                   用量(mg/片)
实施例1中所得的固体分散体              7.5(相当于格列本脲2.5mg)
淀粉                                   80
硬脂酸镁                               1.5
5％淀粉浆                              适量
具体地，将实施例1中制得的固体分散体与淀粉混合均匀，再用适量5％淀粉浆制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例10
成分                                用量(mg/片)
实施例4中所得的固体分散体           16.7(相当于格列本脲2.5mg)
淀粉                                80
硬脂酸镁                            2.0
5％淀粉浆                           适量
具体地，将实施例4中制得的固体分散体与淀粉混合均匀，再用适量5％淀粉浆制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混匀，然后将混合物填充到硬胶囊。
实施例11
成分                                用量(mg/包)
实施例6中所得的固体分散体           17.5(相当于格列本脲2.5mg)
硬脂酸镁                            10
乳糖                                30
5％淀粉浆                           适量
具体地，将实施例6中制得的固体分散体与乳糖混合均匀，用适量5％淀粉浆制粒，干燥，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混匀，颗粒直接分袋包装，即得。
实施例12
成分                                用量(mg/粒)
盐酸二甲双胍                        250
实施例1中制得的固体分散体           3.75(相当于格列本脲1.25mg)
硬脂酸镁                            2.54
5％淀粉浆                           适量
称取处方量盐酸二甲双胍，与实施例1中制得的固体分散体混合均匀。按实施例10的方法制备胶囊。
实施例13
成分                                用量(mg/粒)
吡格列酮                            15
实施例1中制得的固体分散体           7.5(相当于格列本脲2.5mg)
淀粉                                80
硬脂酸镁                            1.5
5％淀粉浆                           适量
称取处方量吡格列酮和淀粉，与实施例1中制得的固体分散体混合均匀。按实施例10的方法制备胶囊。
对比试验
(1)样品中格列本脲含量的测定：
试验测得格列本脲标准曲线回归方程为：A＝82496C-8380.6(r＝0.9999)。式中，A为HPLC峰面积，C为格列本脲浓度(μg/ml)。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵1.725g，加水300ml使溶解。用磷酸调节pH值3.5±0.05)(70∶30)为流动相；检测波长为225nm。理论板数按格列本脲峰计算应不低于3000。
测定法：精密称取样品适量(约相当于格列本脲1.25mg)，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使格列本脲溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取经105℃干燥至恒重的格列本脲对照品适量，加流动相制成每1ml中约含12.5μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
(2)体外溶出度测定方法：
照中国药典2000年版二部溶出度测定法(附录XC第三法)，以0.02％三羟甲基氨基甲烷250ml为溶剂，转速为每分钟75转。精确称取样品适量(相当于格列本脲1.25mg)，撒入搅拌。分别于0min、5min、10min、15min、30min、45min、60min定位吸取溶液3ml，用上述高效液相色谱法测定。
(3)理化分析
分别采用X-射线衍射、差示扫描量热分析(DSC)对固体分散体进行理化分析。其中，X-射线衍射的工作条件为：Cu靶，电压40kV，电流100mA，扫描速度4度/min，步宽0.02度。DSC工作条件为：10℃/min，升温范围25-250℃。
(4)格列本脲固体分散物的稳定性加速试验：
将制备的格列本脲固体分散体置于温度为40℃、相对湿度为75％的恒温恒湿箱中保存(6)个月，然后测定其溶出度和含量。
(5)试验所用仪器：
ZRS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)，SPD-10A高效液相色谱仪(日本岛津)，D/max-rC转靶X射线衍射仪(日本理学)，DSC-7差示扫描量热分析仪(美国Perkin-Elmer)。
(6)对比物理混合物的制备：
将格列本脲、分散介质以固体分散体中的比例均匀混合，过80目筛。具体试验时，将格列本脲10g、微晶纤维素20g均匀物理混合，过80目筛，制得格列本脲微晶纤维素物理混合物。
将实施例1制备的固体分散体、上述物理混合物、格列本脲原料、微晶纤维素分别进行X-射线衍射分析。由图1的X-射线衍射分析图谱可以看出行：格列本脲微晶纤维素物理混合物，2θ在10.860、11.700、12.220、16.180、18.940、19.440、20.980、27.700、30.300、31.800、36.740存在与格列本脲晶体相同的晶体衍射峰，说明格列本脲微晶纤维素物理混合物中，格列本脲没有发生相变；而格列本脲-微晶纤维素固体分散体的衍射谱中，2θ在0-40度之间已无格列本脲晶体特征衍射峰存在或基本被抑制。这说明格列本脲在固体分散体中，以无定型或分子形式分散于非晶态的载体微晶纤维素中，达到很高的分散状态。
对格列本脲晶体、格列本脲微晶纤维素固体分散体进行差示扫描热分析，由图2、3可以看出，格列本脲固体分散体在25-250℃范围内仅在161.266-177.366℃出现-个极小的吸热峰(Onset＝167.311℃)，这与格列本脲晶体熔点峰(172.744℃度)完全不同。结合X-射线衍射图谱中也未出现格列本脲晶体特征衍射峰，可以推测固体分散体中格列本脲与微晶纤维素已形成共熔体，格列本脲与微晶纤维素已经形成某种复合物或者发生相变，以分子态或者以无定型态分散于载体微晶纤维素中。
按上述体外溶出度测定法操作，分别测定实施例12中所制备的固体分散体和未经处理格列本脲及市售Glucovance的体外溶出度。溶出度曲线见图4。由图可见，与市售Glucovance和未经处理格列本脲相比，所制备的固体分散体提高了格列本脲的溶出度，且初始溶出速度更快，后期更均匀。
将实施例1、12制备的固体分散体置于40℃和75％相对湿度条件下，时间：0个月、1个月、2个月、3个月和6个月。同时按上文所述方法测定它们的溶出度和含量，结果见表1：
                         表1
  试验时间(月)                        考察项目
  固体分散体外观   45min溶出度(％)   含量(％)
                              实施例1样品
  0   白色颗粒或粉末   97.5   99.8
  1   白色颗粒或粉末   98.6   98.8
  2   白色颗粒或粉末   97.7   99.5
  3   白色颗粒或粉末   97.7   99.3
  6   白色颗粒或粉末   97.5   99.5
                            实施例12样品
  0   白色颗粒或粉末   97.7   98.1
  1   白色颗粒或粉末   97.8   99.3
  2   白色颗粒或粉末   98.4   100.2
  3   白色颗粒或粉末   97.8   100.4
  6   白色颗粒或粉末   97.6   100.1
从表1可以看出，本发明的固体分散体在加速试验贮存条件下，无论是溶出度和含量的变化都很小，这证明本发明固体分散体具有很好的稳定性。
将实施例12得到的胶囊分别以天津太平洋制药有限公司生产的格列本脲片(2.5mg/片×1片)和中美上海施贵宝有限公司生产的盐酸二甲双胍片(500mg/片×1片)为参比，进行生物利用度临床试验，受试者血浆药-时曲线分别见图5和图6。
以天津太平洋制药有限公司生产的格列本脲片(2.5mg/片×1片)为参比，以格列本脲血浆样品浓度为指标，按AUC0-24估算，测得实施例12所得胶囊中格列本脲的平均相对生物利用度为105.0±16.9％。按AUC0-∞估算，平均相对生物利用度为105.0％±17.8％(见表2)。
以中美上海施贵宝有限公司生产的盐酸二甲双胍片(500mg/片×1片)为参比，以盐酸二甲双胍血浆样品浓度为指标，按AUC0-24估算，测得实施例12中所得胶囊中盐酸二甲双胍的平均相对生物利用度为94.1±18.3％。按AUC0-∞估算，平均相对生物利用度为94.8％±18.1％(见表2)。
表2 20名受试者单剂量口服实施例12中得到的胶囊(盐酸二甲双胍250mg+格列本脲1.25mg/粒×2粒)和参比片(格列本脲2.5mg/片×1片，盐酸二甲双胍500mg/片×1片)
                         后相对生物利用度结果
受试者   格列本脲   盐酸二甲双胍
  F0-24(％)   F0-∞(％)   F0-24(％)   F0-∞(％)
  ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTMean±s   124.2122.3120.9106.772.190.778.3122.2102.9110.6123.3116.983.0100.3130.589.4109.089.4106.5100.7105.016.9   123.9124.7125.6104.971.890.778.2121.8105.2108.4124.7116.880.698.8133.089.0108.589.2104.299.3105.017.8   81.2108.799.686.490.972.695.592.073.4104.4123.5116.0123.6111.672.479.176.778.874.6121.894.118.3   81.2108.698.087.491.272.596.492.673.1107.2122.6116.6122.7111.373.880.877.883.574.4124.594.818.1
20名男性健康受试者分两组同时进行单剂量二交叉试验，测定本发明实施例12中得到的胶囊相对于中美上海施贵宝有限公司生产的盐酸二甲双胍片和天津太平洋制药有限公司生产的格列本脲片的生物利用度。单剂量口服复方盐酸二甲双胍试验胶囊(盐酸二甲双胍250mg+格列本脲1.25mg/粒×2粒)和盐酸二甲双胍参比片(500mg/片×1片)及格列本脲参比片(2.5mg/片×1片)后，测定盐酸二甲双胍和格列本脲的血药浓度经时过程，并计算得受试及参比制剂中两种药物主要药代动力学参数如下：格列本脲：Cmax分别为124.99±30.67ng/mL和126.49±27.62ng/mL，Tmax分别为2.5±0.7h和2.9±0.8h，t1/2(Kel)分别为3.44±1.58h和3.17±1.69h，MRT分别为5.15±1.58h和4.88±1.18h，AUC0-24分别为530.80±134.49ng·h/mL和520.94±137.20ng·h/mL，AUC0-∞分别为548.17±139.53ng·h/mL和532.56±140.00ng·h/mL；盐酸二甲双胍：Cmax分别为1.55±0.31μg/mL和1.70±0.37μg/mL，Tmax分别为2.1±0.5h和2.1±0.9h，t1/2(Kel)分别为2.75±0.69h和2.47±0.76h，MRT分别为4.62±0.5h和4.37±0.46h，AUC0-24分别为8.09±1.86μg·h/mL和8.66±1.50μg·h/mL，AUC0-∞分别8.31±1.87μg·h/mL和8.84±1.55μg·h/mL。试验胶囊和参比片的主要药动学参数：按AUC0-24计算，试验胶囊中格列本脲的相对生物利用度为105.0±16.9％，盐酸二甲双胍的相对生物利用度为94.1±18.3％。AUC和Cmax经对数转换后方差分析检验，Tmax经Wilcoxon符号秩检验，表明均无显著性差异。AUC和Cmax对数转换后经双单侧t-检验表明，试验胶囊的两种药物成分和两种参比片分别生物等效。
总而言之，按照本发明方法制备格列本脲固体分散体不仅辅料无毒、无污染，操作简便，而且大大提高了格列本脲的溶解性，从而提高了生物利用度，使制剂热力学稳定性良好，因此本发明与现有技术相比，具有显著的实质性特点和突出的进步。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (1)

1、一种制备格列本脲与微晶纤维素固体分散体的方法，其特征在于：格列本脲与微晶纤维素的质量百分比例为1∶2，并且格列本脲和微晶纤维素混合后研磨的时间为20分钟。
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