BR122020023215B1 - Composição e kit de nanocarreadores sintéticos tolerogênicos para reduzir ou prevenir anafilaxia em resposta a um antígeno não alergênico - Google Patents

Composição e kit de nanocarreadores sintéticos tolerogênicos para reduzir ou prevenir anafilaxia em resposta a um antígeno não alergênico Download PDF

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Roberto A. Maldonado
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Selecta Biosciences, Inc
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Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para reduzir ou prevenir anafilaxia por causa de antígenos não alergênicos com composições que compreendem imunossupressores e composições relacionadas.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício nos termos do título 35, parágrafo 119, do código dos Estados Unidos para os pedidos provisórios dos Estados Unidos 61/819517, depositado em 3 de maio de 2013; 61/881851, depositado em 24 de setembro de 2013; 61/881913 depositado em 24 de setembro de 2013; 61/881921 depositado em 24 de setembro de 2013; 61/907177 depositado em 21 de novembro de 2013; 61/948313 depositado em 5 de março de 2014 e 61/948384 depositado em 5 de março de 2014, cujos conteúdos estão incorporados no presente documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Essa invenção se refere a métodos para reduzir ou prevenir anafilaxia ao antígeno não alergênico com composições que compreendem imunossupressores e composições relacionadas. Os métodos e composições permitem a redução ou prevenção do desenvolvimento de anafilaxia como um resultado de antígenos não alergênicos, tais como macromoléculas terapêuticas não alergênicas. Assim, métodos e composições são fornecidos, os quais podem ser usados para reduzir ou evitar anafilaxia devido à administração de um antígeno não alergênico, tal como uma macromolécula terapêutica não alergênica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Fármacos imunossupressores convencionais têm uma ampla atuação. Adicionalmente, a fim de manter a imunossupressão, a terapia de fármaco imunossupressor é geralmente uma proposição de longa utilidade. Infelizmente, o uso de imunossupressores de ampla atuação está associado ao risco de efeitos colaterais graves, tais como tumores, infecções, nefrotoxicidade e distúrbios metabólicos. Desse modo, novas terapias tolerogênicas específicas de antígeno seriam benéficas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Em um aspecto, um método para reduzir ou prevenir uma reação anafilática a um antígeno não alergênico, que compreende fornecer o antígeno não alergênico, sendo que o antígeno não alergênico não é anexo a nanocarreadores sintéticos; fornecer uma composição que compreende nanocarreadores sintéticos, em algumas modalidades, anexa a um imunossupressor e administrar a um indivíduo a composição concomitantemente com o antígeno não alergênico. Em uma modalidade de um dos métodos fornecidos, a administração concomitante ao indivíduo é de acordo com um protocolo que tem demonstrado reduzir ou prevenir uma reação anafilática ao antígeno não alergênico. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o método compreende adicionalmente determinar o protocolo.
[0005] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o método compreende adicionalmente avaliar a reação anafilática no indivíduo antes de e/ou após a administração.
[0006] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, administrar é por administração intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea.
[0007] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o método compreende adicionalmente registrar uma redução ou prevenção de uma reação anafilática ao antígeno não alergênico.
[0008] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o imunossupressor compreende uma estatina, um inibidor de mTOR, um agente de sinalização TGF-β, um corticosteroide, um inibidor de função mitocondrial, um inibidor de P38, um inibidor de NF- KB, um agonista de receptor de adenosina, um agonista de E2 prostaglandina, um inibidor 4 de fosfodiesterase, um inibidor de HDAC ou um inibidor de proteassoma. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o inibidor de mTOR é rapamicina.
[0009] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o não alergênico compreende uma macromolécula terapêutica. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a macromolécula terapêutica é uma proteína terapêutica ou polinucleotídeo terapêutico. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a proteína terapêutica é para substituição de proteína de terapia de suplementação de proteína. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a proteína terapêutica compreende uma proteína terapêutica injetável ou com capacidade de infusão, enzima, cofator de enzima, hormônio, sangue ou fator de coagulação sanguínea, citocina, interferon, fator de crescimento, anticorpo monoclonal, anticorpo policlonal ou proteína associada com a doença de Pompe. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a proteína terapêutica injetável ou com capacidade de infusão compreende Tocilizumab, alfa-1 antitripsina, Hematide, albinterferon alfa-2b, Thucin, tesamorelina, ocrelizumab, belimumab, pegloticase, taliglucerase alfa, agalsidase alfa ou velaglucerase alfa. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a enzima compreende uma ocidforedutase, transferase, hidrolase, lisase, isomerase ou ligase. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a enzima compreende uma enzima para terapia de substituição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossomal. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a enzima para terapia de substituição para um distúrbio de armazenamento lisossomal compreende imiglucerase, a- galactosidase A (a-gal A), agalsidase beta, π-glicosidase ácida (GAA), alglicosidase alfa, LUMIZYME, MYOZYME, arilsulfatase B, laronidase, ALDURAZYME, idursulfase, ELAPRASE, arilsulfatase B, pegloticase, pegsiticase ou NAGLAZYME. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a citocina compreende uma linfocina, interleucina, quimioquina, citocina tipo 1 ou citocina tipo 2. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o sangue ou fator de coagulação sanguínea compreende Fator I, Fator II, fator de tecido, Fator V, Fator VII, Fator VIII, Fator IX, Fator X, Fator Xa, Fator XII, Fator XIII, fator von Willebrand, pré-calicreína, cininogênio de peso molecular alto, fibronectina, antitrombina III, cofator de heparina II, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionada à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2-antiplasmina, ativador de plasminogênio de tecido (tPA), urocinase, inibidor de ativador de plasminogênio -1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio-2 (PAI2), pró-coagulante cancerígeno ou epoetina alfa.
[0010] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, uma carga de imunossupressor anexa aos nanocarreadores sintéticos, em média através dos nanocarreadores sintéticos, está entre 0,1% e 50%. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a carga está entre 0,1% e 20%.
[0011] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas de lipídio, nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsões baseadas em tensoativo, dendrímeros, cubos magnéticos, nanofios, partículas similares a vírus ou partículas de peptídeo ou proteína. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas de lipídio. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, os nanocarreadores sintéticos compreendem lipossomas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas metálicas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, as nanopartículas metálicas compreendem nanopartículas de ouro. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, os nanocarreadores sintéticos compreendem nanopartículas poliméricas. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, as nanopartículas poliméricas compreendem polímero que é um polímero plurônico não terminado em metóxi. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, as nanopartículas poliméricas compreendem um poliéster, poliéster anexo a um poliéter, ácido poliamino, policarbonato, poliacetal, policetal, polissacarídeo, polietiloxazolina ou polietileneimina. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o poliéster compreende um poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático- co-glicólico) ou policaprolactona. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, as nanopartículas poliméricas compreendem um poliéster e um poliéster anexo a um poliéter. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o poliéter compreende polietileno glicol ou polipropileno glicol.
[0012] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, a média de uma distribuição de tamanho de partícula obtida com o uso de espalhamento de luz dinâmico dos nanocarreadores sintéticos é um diâmetro maior que 100 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o diâmetro é maior que 150 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o diâmetro é maior que 200 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o diâmetro é maior que 250 nm. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, o diâmetro é maior que 300 nm.
[0013] Em outra modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos, uma razão de aspecto dos nanocarreadores sintéticos é maior que 1:1, 1:1,2, 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou 1:10.
[0014] Em outro aspecto, são fornecidos uma composição ou kit que compreende imunossupressores, em algumas modalidades anexas aos nanocarreadores sintético e um antígeno não alergênico, sendo que o antígeno não alergênico não é anexo a nanocarreadores sintéticos. Em uma modalidade, a composição ou kit é para uso em um dos métodos fornecidos no presente documento. Em outra modalidade, a composição ou kit compreende adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, os imunossupressores e antígeno não alergênico são contidos no mesmo recipiente. Em outra modalidade, os imunossupressores e antígeno não alergênico são contidos em recipientes separados. Em outra modalidade, a composição ou kit compreende adicionalmente instruções para uso.
[0015] Em outro aspecto, é fornecido um método para fabricar qualquer uma das composições ou kits fornecidos no presente documento, sendo que o método compreende combinar os elementos da composição ou kit. Em uma modalidade, um ou mais dos elementos da composição ou kit são preparados. Desse modo, qualquer um dos métodos para fabricar pode compreender uma etapa de preparar uma composição de imunossupressores e preparar uma composição de antígeno não alergênico. Em uma modalidade, a etapa de preparar uma composição de imunossupressores pode compreender anexar os imunossupressores a nanocarreadores sintéticos.
[0016] Em outra modalidade, o método para fabricar compreende produzir uma dose ou forma de dosagem de um antígeno não alergênico e produzir uma dose ou forma de dosagem de um imunossupressor. Em outra modalidade, a etapa de produzir uma dose ou forma de dosagem de um imunossupressor compreende anexar o imunossupressor a nanocarreadores sintéticos. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos para fabricar fornecido, o método compreende adicionalmente combinar a dose ou forma de dosagem do imunossupressor e dose ou forma de dosagem do antígeno não alergênico em um kit.
[0017] Em outro aspecto, é fornecido um uso de qualquer das composições ou kits fornecidos no presente documento para a fabricação de um medicamento para reduzir ou prevenir uma reação anafilática a um antígeno não alergênico em um indivíduo. Em uma modalidade, a composição ou kit compreende um imunossupressor e um antígeno não alergênico. Em outra modalidade de qualquer um dos usos fornecidos no presente documento, o imunossupressor é anexa a nanocarreadores sintéticos.
[0018] Em outro aspecto, qualquer uma das composições ou kits fornecidos no presente documento pode ser para o uso em in qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento.
[0019] Em outro aspecto, é fornecido um método para fabricar um medicamento destinado a reduzir ou prevenir uma reação anafilática a um antígeno não alergênico. Em uma modalidade, o medicamento compreende um imunossupressor e um antígeno não alergênico. Em outra modalidade de qualquer um dos métodos para fabricar fornecidos no presente documento, o imunossupressor é anexo a nanocarreadores sintéticos.
[0020] Em outro aspecto, é fornecido um método para fabricar uma composição ou kit que compreende preparar ou obter imunossupressor, em algumas modalidades anexos a nanocarreadores sintéticos e
[0021] um antígeno não alergênico, sendo que o antígeno não alergênico não é anexo a nanocarreadores sintéticos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0022] A Figura 1 mostra que títulos de IgG são reduzidos como um resultado de um tratamento da invenção.
[0023] A Figura 2 mostra a redução em títulos de IgG e pontuação anafilática como resultado de um tratamento da invenção.
[0024] A Figura 3 mostra a redução em pontuação anafilática como resultado de um tratamento da invenção.
[0025] A Figura 4 mostra a redução em títulos de IgG como resultado de um tratamento da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026] Antes de descrever a presente invenção em detalhes, deve ser compreendido que essa invenção não se limita a materiais exemplificados particularmente ou parâmetros de processo visto que tais podem, evidentemente, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada no presente documento tem o propósito de descrever modalidades particulares da invenção apenas e não pretende limitar o uso de terminologia alternativa para descrever a presente invenção.
[0027] Todas as publicações, patente e pedidos de patente citados neste documento, supra ou infra, são incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades.
[0028] Conforme usado nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um" e "o" incluem referências no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. Por exemplo, referência a "um polímero" inclui uma mistura de dois ou mais de tais moléculas ou uma mistura de pesos moleculares diferentes de uma única espécie de polímero, referência a "um nanocarreador sintético" inclui uma mistura de dois ou mais de tais nanocarreadores sintéticos ou uma pluralidade de tais nanocarreadores sintéticos, referência a "uma molécula de RNA" inclui uma mistura de dois ou mais de tais moléculas de RNA ou uma pluralidade de tais moléculas de RNA, referência a "um imunossupressor" inclui uma mistura de dois ou mais de tais materiais ou uma pluralidade de tais moléculas de imunossupressor e similares.
[0029] Conforme usado no presente documento, o termo "compreendem" ou variações do mesmo tais como "compreende" ou "que compreende" devem ser lidas como indicação da inclusão de qualquer número inteiro citado (por exemplo, um recurso, elemento característica, propriedade, limitação ou etapa do método/processo) ou grupo de números inteiros (por exemplo, recursos, elemento, características, propriedades, limitações ou etapas do método/processo) mas não a e exclusão de qualquer número inteiro ou grupo de números inteiros. Portanto, conforme usado no presente documento, o termo "que compreende" é inclusivo e não exclui números inteiros ou etapas do método/processo não citados, adicionais.
[0030] Em modalidades de qualquer uma das composições e métodos fornecidos no presente documento, "que compreende" pode ser substituído por "consiste essencialmente em" ou "consiste de". A frase "consiste essencialmente em" é usada no presente documento para exigir os número(s) inteiro(s) ou etapas especificados assim como aquelas que não afetam materialmente o caráter ou função da invenção reivindicada. Conforme usado no presente documento, o termo "consiste" é usado para indicar a presença do número inteiro citado (por exemplo, um recurso, elemento, característica, propriedade, limitação ou etapa do método/processo) ou grupo de números inteiros (por exemplo, recursos, elemento, características, propriedades, limitações ou etapas do método/processo) apenas.
A. INTRODUÇÃO
[0031] A anafilaxia é geralmente associada a respostas alérgicas à alérgenos. Contudo, anafilaxia pode ocorrer também em resposta à administração de um antígeno não alergênico, tal como uma macromolécula terapêutica não alergênica. De modo surpreendente, constatou-se que nanocarreadores sintéticos anexos a imunossupressores administrados concomitantemente com antígenos não alergênicos podem ser usados com sucesso para bloquear as trajetórias imunológicas responsáveis pela anafilaxia a um antígeno não alergênico. Portanto, os métodos e composições fornecidos no presente documento são úteis para tratar indivíduos com necessidade de terapia com uma macromolécula terapêutica não alergênica, particularmente quando o indivíduo está com risco de anafilaxia como resultado de tal tratamento.
[0032] Constatou-se que distribuir doses de imunossupressores concomitantemente com antígenos não alergênicos pode efetivamente reduzir ou prevenir a anafilaxia relacionada aos antígenos não alergênicos. As doses de tais imunossupressores quando concomitantemente administrados com um antígeno não alergênico surpreendentemente demonstraram reduzir ou prevenir anafilaxia mesmo quando o antígeno não alergênico é subsequentemente administrado sem a administração dos imunossupressores. Portanto, as doses de imunossupressores concomitantemente administrados com antígeno não alergênico fornecem proteção a longo prazo contra anafilaxia. Visto que tais respostas imunológicas podem ser benéficas contra a anafilaxia durante o tratamento terapêutico com macromoléculas terapêuticas não alergênicas, a invenção pode ser útil para promover respostas imunológicas tolerogênicas em indivíduos com necessidade de tratamento com uma macromolécula terapêutica não alergênica.
[0033] Os inventores constataram inesperada e surpreendentemente que os problemas e limitações observados acima podem ser superados ao praticar a invenção revelada no presente documento. A presente invenção é ilustrada nos Exemplos abaixo.
[0034] A invenção será descrita em mais detalhes abaixo.
B. DEFINIÇÕES
[0035] "Administrar" ou "administração" ou "administrador" significa fornecer um material a um indivíduo de uma maneira que é farmacologicamente útil. O termo pretende incluir "causar ser administrado" em algumas modalidades. "Fazendo com que seja administrado" significa fazendo, exigindo, encorajando, auxiliando, induzindo ou direcionando, diretamente ou indiretamente, que outra pessoa administre o material.
[0036] "Quantidade eficaz" no contexto de uma composição ou forma de dosagem para administração a um indivíduo se refere a uma quantidade da composição ou forma de dosagem que produz uma ou mais respostas desejadas no indivíduo, por exemplo, a geração de uma resposta imunológica tolerogênica (por exemplo, uma redução em ou prevenção de anafilaxia). Essa quantidade pode se referis a uma única single dose ou múltiplas doses. Portanto, em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é a quantidade de qualquer composição fornecida no presente documento dadas as múltiplas doses que produzem uma ou mais dessas respostas imunológicas desejadas e/ou efeitos terapêuticos conforme fornecido no presente documento. A quantidade eficaz pode ser para finalidades in vitro ou in vivo. Para finalidades in vivo, a quantidade pode ser uma que um médico acreditaria que pode haver um benefício clínico para um indivíduo com necessidade de reduzir ou prevenir uma reação anafilática em um indivíduo como um resultado de um antígeno não alergênico.
[0037] Quantidades eficazes podem envolver reduzir o nível de uma resposta imunológica indesejada, apesar de em algumas modalidades, a mesma envolver a prevenção de uma resposta imunológica indesejada também. Quantidades eficazes podem envolver também atrasas a ocorrência de uma resposta imunológica indesejada. Uma quantidade que é eficaz pode ser também uma quantidade de uma composição fornecida no presente documento que produz um objetivo terapêutico desejado ou um resultado terapêutico desejado. Quantidades eficazes, preferencialmente, resultam em uma resposta imunológica tolerogênica em um indivíduo a um antígeno, tal como um antígeno não alergênico. O alcance de qualquer um dos anteriormente mencionados pode ser monitorado por métodos de rotina.
[0038] Em algumas modalidades de qualquer uma das composições e métodos fornecidos, a quantidade eficaz é uma na qual a resposta imunológica desejada persiste no indivíduo por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas ou pelo menos 1 mês. Em outras modalidades de qualquer das composições e métodos fornecidos, a quantidade eficaz é uma que produz uma resposta imunológica desejada mensurável, por exemplo, uma redução mensurável em uma resposta imunológica (por exemplo, a um antígeno não alergênico específico), por pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas ou pelo menos 1 mês.
[0039] Quantidades eficazes irão depender, evidentemente, do indivíduo particular tratado; a gravidade de uma condição, doença ou distúrbio; os parâmetros do paciente individual que incluem idade, condição física, tamanho e peso; a duração do tratamento; a natureza da terapia atual (se houver); a rota específica de administração e fatores similares dentro do conhecimento e expertise do profissional da saúde. Esses fatores são bastante conhecidos para aqueles de conhecimento comum na técnica e podem ser abordados com não mais do que experimentação de rotina. É geralmente preferível que uma dose máxima seja usada, isto é, a dose máxima mais alta de acordo com julgamento médico coerente. Será compreendido por aqueles de conhecimento comum na técnica, contudo, que um paciente pode insistir em uma dose mais baixa ou dose tolerável por razões médicas, razões fisiológicas ou por virtualmente qualquer outra razão.
[0040] Em geral, doses dos imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos nas composições da invenção podem se referir à quantidade dos imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos. Alternativamente, a dose pode ser administrada com base no número dos nanocarreadores sintéticos, tais como nanocarreadores sintéticos que fornecem a quantidade de imunossupressores desejada.
[0041] "Específico de antígeno" se refere a qualquer resposta imunológica que resulta da presença do antígeno, ou porção do mesmo ou que gera moléculas que especificamente reconhecem ou ligam o antígeno. Quando o antígeno é um antígeno não alergênico, específico de antígeno pode significar específico de antígeno não alergênico. Por exemplo, quando a resposta imunológica é produção de anticorpo específico de antígeno, anticorpos são produzidos os quais especificamente ligam o antígeno.
[0042] "Avaliar uma resposta imunológica" se refere a qualquer medição ou determinação do nível, presença ou ausência, redução, aumento, etc. de uma resposta imunológica in vitro ou in vivo. Tais medições ou determinações podem ser realizadas em uma ou mais amostras obtidas de um indivíduo. Avaliar pode ser realizado com qualquer dos métodos fornecidos no presente documento ou, de outro modo, conhecido na técnica. Avaliar pode ser avaliar a redução, prevenção, presença ou ausência de uma reação anafilática a um antígeno não alergênico.
[0043] "Ligar" ou "ligado" ou "acoplar" ou "acoplado" (e similares) significa associar quimicamente uma entidade (por exemplo, uma porção) com outra. Em algumas modalidades, anexar é covalente, o que significa que a anexação ocorre no contexto da presença de uma ligação covalente entre as duas entidades. Em modalidades não covalentes, o anexo não covalente é mediado por interações não covalentes que incluem, mas não se limitam a interações de carga, interações de afinidade, coordenação metálica, adsorção física, interações hospedeiro-hóspede, interações hidrofóbicas, interações de empilhamento TT, interações de ligação de hidrogênio, interações van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo e/ou combinações das mesmas. Em modalidades, a encapsulação é uma forma de anexar. Em modalidades, antígenos não alergênicos e imunossupressores não são anexos entre si, o que significa que os antígenos e imunossupressores não são submetidos a um processo especificamente direcionado para associar quimicamente um com o outro. Em modalidades, antígenos não alergênicos não são anexos a nanocarreadores sintéticos, o que significa que os antígenos e nanocarreadores sintéticos não são submetidos a um processo especificamente direcionado para associar quimicamente um ao outro.
[0044] "Média", conforme usado no presente documento, se refere à média aritmética a não ser que observado de outro modo.
[0045] "Combinação", conforme aplicado a dois ou mais materiais e/ou agentes (também chamados no presente documento de componentes), pretende definir material no qual os dois ou mais materiais/agentes são associados. Componentes podem ser separadamente identificados, por exemplo, primeiro componente, segundo componente, terceiro componente, etc. Os termos "combinado" e "combinar" nesse contexto devem ser interpretados desse modo.
[0046] A associação dos dois ou mais materiais /agentes em uma combinação pode ser física ou não física. Exemplos de materiais/ agentes combinados em associação física incluem: • composições (por exemplo, formulações unitárias) que compreendem os dois ou mais materiais/agentes em adição (por exemplo, dentro da mesma dose unitária); • composições que compreendem material no qual os dois ou mais materiais/agentes são ligados quimica/físico-quimicamente (por exemplo, ao reticular, aglomeração molecular ou ligação com uma porção de veículo comum); • composições que compreendem material no qual os dois ou mais materiais/agentes são quimica/físico-quimicamente coembalados (por exemplo, dispostos no ou dentro de vesícula lipídicas, partículas (por exemplo, micro- ou nanopartículas) ou gotículas de emulsão); • kits farmacêuticos, pacotes farmacêuticos ou pacotes de paciente nos quais os dois ou mais materiais/agentes são coembalados ou coapresentados (por exemplo, como parte de um arranjo de doses unitárias);
[0047] Exemplos de materiais/agentes combinado não associados fisicamente incluem: • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para a associação extemporânea do pelo menos um composto/agente para formar uma associação físicas dos dois ou mais materiais/agentes; • material (por exemplo, uma formulação não unitária) que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para terapia de combinação com os dois ou mais materiais/agentes; • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes junto com instruções para administração a uma população de paciente no qual o(s) outro(s) dos dois ou mais materiais/agentes foram (ou estão sendo) administrados; • material que compreende pelo menos um dos dois ou mais materiais/agentes em uma quantidade ou em uma forma que é especificamente adotada para o uso em combinação com o(s) outro(s) dos dois ou mais materiais/agentes.
[0048] Conforme usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" pretende definir terapias que compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais materiais/agentes (conforme definido acima). Portanto, referências à "terapia de combinação", "combinações" e o uso de materiais/agentes "em combinação" nesse pedido pode se referir a materiais/agentes que são administrados como parte do mesmo regime de tratamento geral. Desse modo, a posologia de cada um dos dois ou mais materiais/agentes pode diferir: cada um pode ser administrado ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Será observado, portanto, que os materiais/agentes da combinação podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, na mesma formulação farmacêutica (isto é, junto) ou em formulações farmacêuticas diferentes (isto é, separadamente). Simultaneamente na mesma formulação está uma formulação unitária, enquanto simultaneamente em formulações farmacêuticas diferentes é não unitária. As posologias de cada um dos dois ou mais materiais/agentes em uma terapia de combinação pode também diferir em relação à rota de administração.
[0049] "Concomitantemente" significa administrar dois ou mais materiais/agentes a um indivíduo de uma maneira que é correlacionada em tempo, de preferência, suficientemente correlacionada em tempo de modo a fornecer uma modulação em uma resposta fisiológica ou imunológica e, até mesmo mais preferencialmente, os dois ou mais materiais/agentes são administrados em combinação. Em modalidades, administração concomitante pode englobar administração dos dois ou mais materiais/agentes dentro de um período de tempo especificado, preferencialmente dentro de 1 mês, mais preferencialmente dentro de 1 semana, ainda mais preferencialmente dentro de 1 dia e, mais preferencialmente ainda, dentro de 1 hora. Em modalidades, os materiais/agentes podem ser repetidamente administrados de modo concomitante, isto é, administração concomitante em mais de uma ocasião, como pode ser fornecido nos Exemplos.
[0050] "Determinar" ou "determina" significa certificar uma relação factual. Determinar pode ser realizado de diversas formas, o que inclui, mas não se limita a realizar experimentos ou fazer projeções. Por exemplo, uma dose de um imunossupressor ou antígeno pode ser determinada ao iniciar com uma dose de teste e usar técnicas de escala conhecidas (tais como escala isométrica ou alométrica) para determinar a dose para administração. Pode ser usado também para determinar um protocolo conforme fornecido no presente documento. Em outra modalidade, a dose pode ser determinada ao testar várias doses em um indivíduo, isto é, através de experimentação direta com base em experiência e dados de guia. Em modalidades, "determinar" ou "determina" compreende "fazer com que seja determinado". "Fazer com que seja determinado" significa causar, motivar, encorajar, auxiliar, induz ou direcionar ou atuação em coordenação com uma entidade para que a entidade verifique uma relação factual; o que inclui diretamente ou indiretamente, ou expressamente ou implicitamente.
[0051] "Forma de dosagem" significa um material farmacologicamente e/ou imunologicamente ativo em um meio, carreador, veículo ou dispositivo adequado para administração a um indivíduo. Qualquer uma das composições ou doses fornecidas no presente documento pode ser uma forma de dosagem.
[0052] "Dose" se refere a uma quantidade específica de um material farmacologicamente e/ou imunologicamente ativo para administração a um indivíduo por um tempo determinado.
[0053] "Encapsular" significa encerrar pelo menos uma porção de uma substância dentro de um nanocarreador sintético. Em algumas modalidades, uma substância é encerrada no interior de um nanocarreador sintético. Em outras modalidades, a maioria ou tudo de uma substância que está encapsulada não é exposta ao ambiente local externo ao nanocarreador sintético. Em outras modalidades, não mais do que 50%, 40%, 30%, 20%, 10% ou 5% (peso/peso) é exposto ao ambiente local. A encapsulação é distinta da absorção, que coloca a maior parte ou toda uma substância em uma superfície de um nanocarreador sintético e deixa a substância exposta ao ambiente local externo ao nanocarreador sintético.
[0054] "Gerar" significa fazer com que uma ação, tal como uma resposta fisiológica ou imunológica (por exemplo, resposta imunológica tolerogênica) ocorra, tanto diretamente quanto indiretamente.
[0055] "Identificar um indivíduo" é qualquer ação ou conjunto de ações que permite a um médico reconhecer um indivíduo como alguém que pode se beneficiar dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento. Preferencialmente, o indivíduo identificado é um em necessidade de um benefício terapêutico de um antígeno não alergênico conforme fornecido no presente documento. A ação ou conjunto de ações podem ser tanto diretamente quanto indiretamente. Em uma modalidade de qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende ainda identificar um indivíduo com necessidade de um método, composição ou kit conforme fornecido no presente documento.
[0056] "Imunossupressor" significa um composto que faz com que um APC tenha um efeito imunossupressor (por exemplo, efeito tolerogênico) ou uma célula T ou uma célula B a ser suprimida. Um efeito imunossupressor geralmente se refere à produção ou expressão de citocinas ou outros fatores pela APC que reduz, inibe ou previne uma resposta imunológica indesejada ou que promove uma resposta imunológica desejada, tais como uma resposta imunológica regulatória. Quando a APC adquire uma função imunossupressora (sobre o efeito imunossupressor) em células imunológicas que reconhecem um antígeno apresentado por essa APC, diz se que o efeito imunossupressor é específico para o antígeno apresentado. Sem se ater a qualquer teoria em particular, acredita-se que o efeito imunossupressor é um resultado do imunossupressor que é entregue à APC, preferencialmente na presença de um antígeno. Em uma modalidade, o imunossupressor é um que faz com que uma APC promova um fenótipo regulatório em uma ou mais células de efeito imunológico. Por exemplo, o fenótipo regulatório pode ser caracterizado pela inibição da produção, indução, estimulação ou recrutamento de células B ou células CD4+T específicas de antígeno, a inibição da produção de anticorpos específicos de antígeno, a produção, indução, estimulação ou recrutamento de células Treg (por exemplo, CD4+CD25highFoxP3+ células Treg), etc. Isso pode ser o resultado da conversão de células B ou células CD4+T para um fenótipo regulatório. Isso pode ser também o resultado da indução de FoxP3 em outras células imunológicas, tais como células CD8+T, macrófagos e células iNKT. Em uma modalidade, o imunossupressor é um que afeta a resposta da APC após a mesma processar um antígeno. Em outra modalidade, o imunossupressor não é um que interfere com o processamento do antígeno. Em uma modalidade adicional, o imunossupressor não é uma molécula de sinalização apoptótica. Em outra modalidade, o imunossupressor não é um fosfolipídeo.
[0057] Imunossupressores incluem, mas não se limitam a estatinas; inibidores de mTOR, tais como rapamicina ou um análogo de rapamicina; agentes de sinalização TGFβ agonistas de receptor de TGF-β inibidores de histona deacetilase, tais como Tricoestatina A; corticosteroides; inibidores de função mitocondrial, tais como rotenona; inibidores de P38; inibidores de NF-Kβ, tais como 6Bio, Dexametasona, TCPA-1, IKK VII; agonistas de receptor de adenosina; agonista E2 de prostaglandina (PGE2), tais como Misoprostol; inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), tais como Rolipram; inibidores de proteassoma; inibidores de cinase; agonistas de receptores acoplados a proteína G; antagonistas de receptores acoplados a proteína G; glicocorticoide; retinoides; inibidores de citocina; inibidores de receptor de citocina; ativadores de receptor de citocina; antagonistas de receptor ativados com proliferador de peroxisoma; agonistas de receptor ativados com proliferador de peroxisoma; inibidores de histona deacetilase; inibidores de calcineurina; inibidores de fosfatase; inibidores de PI3KB, tais como TGX-221; inibidores de autofagia, tais como 3-Metiladenina; inibidores de receptor de aril hidrocarboneto; inibidor de proteassoma I (PSI) e ATSs oxidados, tais como bloqueadores de receptor de P2X. Imunossupressores incluem também IDO, vitamina D3, ciclosporinas, tais como ciclosporina A, inibidores de receptor de aril hidrocarboneto, resveratrol, azatiopurina (Aza), 6-mercaptopurina (6-MP), 6-tioguanina (6-TG), FK506, sanglifehrina A, salmeterol, micofenolato mofetil (MMF), aspirina e outros inibidores de COX, ácido niflúmico, estriol, metotrexato e triptolida. Em modalidades, o imunossupressor pode compreender qualquer dos agentes fornecidos no presente documento.
[0058] O imunossupressor pode ser um composto que fornece diretamente o efeito imunossupressor nas APCs ou pode ser um composto que fornece o efeito imunossupressor indiretamente (isto é, após ser processado de alguma forma após a administração). Imunossupressores, portanto, incluem formas de pró-fármaco de qualquer dos compostos fornecidos no presente documento.
[0059] Em modalidades de qualquer um dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento, os imunossupressores fornecidos no presente documento são fixados a nanocarreadores sintéticos. Em modalidades preferenciais, o imunossupressor é um elemento que é uma adição ao material que constróis a estrutura do nanocarreador sintético. Por exemplo, em uma modalidade, onde o nanocarreador sintético é construído de um ou mais polímeros, o imunossupressor é um composto que é uma adição e fixado ao um ou mais polímeros. Como outro exemplo, em uma modalidade, onde o nanocarreador sintético é construído de um ou mais lipídeos, o imunossupressor é novamente adicionado e fixado ao um ou mais lipídeos. Em modalidades, tais como onde o material do nanocarreador sintético resulta também em um efeito imunossupressor, o imunossupressor é um elemento presente em adição ao material do nanocarreador sintético que resulta em um efeito imunossupressor.
[0060] Outros imunossupressores exemplificativos incluem, mas não se limitam a fármacos de molécula pequena, produtos naturais, anticorpos (por exemplo, anticorpos contra CD20, CD3, CD4), fármacos com base biológica, fármacos com base em carboidrato, nanopartículas, lipossomas, RNAi, ácidos nucleicos antissentido, aptâmeros, metotrexato, NSAIDs; fingolimod; natalizumab; alemtuzumab; anti- CD3; tacrolimus (FK506); citocinas e fatores de crescimento, tais como TGF-β e IL-10; etc. Imunossupressores adicionais são conhecidos para aqueles versados na técnica e a invenção não se limita em relação a isso.
[0061] Em modalidades de qualquer um dos métodos, composições ou kits fornecidos no presente documento, o imunossupressor está em uma forma, tais como uma forma nanocristalina, por meio da qual a própria forma do imunossupressor é uma partícula ou similar à partícula. Em modalidades, tais formas imitam um vírus ou outros patógenos estranhos. Muitos fármacos foram nanodimensionados e métodos apropriados para produzir tais formas de fármaco seriam conhecidas para uma pessoa de conhecimento comum na técnica. Nanocristais de fármaco, tais como rapamicina nanocristalina são conhecidos para as pessoas de conhecimento comum na técnica (Katteboinaa, et al. 2009, International Journal of PharmTech Resesarch; Volume 1, N° 3; pp682- 694. Conforme usado no presente documento um "nanocristal de fármaco" se refere a uma forma de um fármaco (por exemplo, um imunossupressor) que não incluiu um carreador ou material de matriz. Em algumas modalidades, nanocristais de fármaco compreendem 90%, 95%, 98%, ou 99% ou mais de fármaco. Métodos para produzir nanocristais de fármaco incluem, sem laminação, moagem, homogeneização de alta pressão, precipitação, secagem por atomização, expansão rápida de soluções supercríticas (RESS), tecnologia Nanoedge® (Baxter Healthcare) e Tecnologia Nanocrystal ™ (Elan Corporation). Em algumas modalidades, um tensoativo ou um estabilizante pode ser usado para estabilidade eletrostática ou estérica do nanocristal de fármaco. Em algumas modalidades o nanocristal ou forma nanocristalina de um imunossupressor pode ser usado para aumentar a solubilidade, estabilidade e/ou biodisponibilidade do imunossupressor, particularmente imunossupressores que são insolúveis ou instáveis. Em algumas modalidades, uma reação anafilática a um antígeno não alergênico é reduzida ou evitada a uma extensão comparável em seguida da administração de um antígeno não alergênico concomitantemente com um imunossupressor um forma nanocristalina conforme alcançado em seguida da administração de um antígeno não alergênico concomitantemente com uma composição que compreende nanocarreadores sintéticos anexa a um imunossupressor.
[0062] "Carga" do imunossupressor, quando anexa a um nanocarreador sintético, é a quantidade do imunossupressor anexa a um nanocarreador sintético baseado no peso da receita seca total de materiais em um nanocarreador sintético inteiro (peso/peso). Em geral, tal carga é calculada como uma média entre uma população de nanocarreadores sintéticos. Em uma modalidade, a carga do imunossupressor em média por uma população de nanocarreadores sintéticos está entre 0,0001% e 99%. Em outra modalidade, a carga do imunossupressor está entre 0,01% e 50%. Em outra modalidade, a carga do imunossupressor está entre 0,01% e 20%. Em uma modalidade adicional, a carga do imunossupressor está entre 0,1% e 10%. Em ainda outra modalidade adicional, a carga do imunossupressor está entre 1% e 10%. Em ainda outra modalidade adicional, a carga está entre 7% e 20%. Em ainda outra modalidade, a carga do imunossupressor é pelo menos 0,1%, pelo menos 0,2%, pelo menos 0,3%, pelo menos 0,4%, pelo menos 0,5%, pelo menos 0,6%, pelo menos 0,7%, pelo menos 0,8%, pelo menos 0,9%, pelo menos 1%, pelo menos 2%, pelo menos 3%, pelo menos 4%, pelo menos 5%, pelo menos 6%, pelo menos pelo menos 7%, pelo menos 8%, pelo menos 9%, pelo menos 10%, pelo menos 11%, pelo menos 12%, pelo menos 13%, pelo menos 14%, pelo menos 15%, pelo menos 16%, pelo menos 17%, pelo menos 18%, pelo menos 19% pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% em média pela população de nanocarreadores sintéticos. Em ainda outra modalidade adicional, a carga do imunossupressor é 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% ou 20% em média pela população de nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades das modalidades acima, a carga do imunossupressor é não mais do que 25% em média dentre uma população de nanocarreadores sintéticos. Em modalidades, a carga é calculada como pode ser descrito nos Exemplos ou como conhecido na técnica, de outro modo.
[0063] Em algumas modalidades, quando a própria forma do imunossupressor é uma partícula ou similar à partícula, tais como um imunossupressor nanocristalino, a carga de imunossupressor é a quantidade do imunossupressor nas partículas ou similar (peso/peso). Em tais modalidades, a carga pode se aproximar de 97%, 98%, 99% ou mais.
[0064] "Dimensão máxima de um nanocarreador sintético" significa a maior dimensão de um nanocarreador medido ao longo de qualquer eixo geométrico do nanocarreador sintético. "Dimensão máxima de um nanocarreador sintético" significa a maior dimensão de um nanocarreador medido ao longo de qualquer eixo geométrico do nanocarreador sintético. Por exemplo, para um nanocarreador sintético esferoidal, a dimensão máxima e mínima de um nanocarreador sintético seria substancialmente idêntica e seria o tamanho do diâmetro do mesmo. De modo similar, para um nanocarreador sintético cuboide, a dimensão mínima de um nanocarreador sintético seria a menor da altura, largura ou comprimento do mesmo, enquanto a dimensão máxima de um nanocarreador sintético seria a maior altura, largura ou comprimento. Em uma modalidade, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou maior do que 100 nm. Em uma modalidade, uma dimensão máxima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual ou menor do que 5 μm. Preferencialmente, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é maior do que 110 nm, mais preferencialmente maior do que 120 nm, mais preferencialmente maior do que 130 nm, e mais preferencialmente ainda maior do que 150 nm. Razões de aspectos das dimensões máxima e mínima dos nanocarreadores sintéticos podem variar dependendo da modalidade. Por exemplo, razões de aspecto das dimensões máxima e mínima dos nanocarreadores sintéticos podem variar de 1:1 a 1,000,000:1, preferencialmente de 1:1 a 100,000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 10,000:1, mais preferencialmente de 1:1 a 1000:1, ainda mais preferencialmente de 1:1 a 100:1 e ainda mais preferencialmente de 1:1 a 10:1. Preferencialmente, uma dimensão máxima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra é igual a ou menor do que 3 μm, mais preferencialmente igual a ou menor do que 2 μm, mais preferencialmente igual a ou menor do que 1 μm, mais preferencialmente igual a ou menor do que 800 nm, mais preferencialmente igual a ou menor do que 600 nm e mais preferencialmente ainda igual a ou menor do que 500 nm. Em modalidades preferenciais, uma dimensão mínima de pelo menos 75%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, dos nanocarreadores sintéticos em uma amostra, com base no número total de nanocarreadores sintéticos na amostra, é igual a ou maior do que 100 nm, mais preferencialmente igual a ou maior do que 120 nm, mais preferencialmente igual a ou maior do que 130 nm, mais preferencialmente igual a ou maior do que 140 nm e mais preferencialmente ainda igual a ou maior do que 150 nm. A medição das dimensões do nanocarreador sintético (por exemplo, eficaz diâmetro) pode ser obtida, em algumas modalidades, ao suspender os nanocarreadores sintéticos em um meio líquido (geralmente aquoso) e usar espalhamento de luz dinâmico (DLS) (por exemplo, usar um instrumento Brookhaven ZetaPALS). Por exemplo, uma suspensão de nanocarreadores sintéticos podem ser diluídas a partir de um tampão aquoso em água purificada para alcançar uma concentração de suspensão de nanocarreador sintético total de aproximadamente 0,01 a 0,1 mg/ml. A suspensão diluída pode ser preparada diretamente dentro ou transferida para uma cuveta adequada pra análise DLS. A cuveta pode então ser colocada na DLS, permitida equilibrar à temperatura controlada e depois escaneada por tempo suficiente para adquirir uma distribuição reproduzível e estável com base em entradas apropriadas para viscosidade do meio e índices de refração da amostra. O diâmetro eficaz ou média de distribuição é então relatado. Determinar os tamanhos eficazes de razão de aspecto alta ou nanocarreadores sintéticos não esferoides podem exigir técnicas de ampliação, tais como microscopia de elétrons para obter mais medições precisas. "Dimensão" ou "tamanho" ou "diâmetro" de nanocarreadores sintéticos significa a média de uma distribuição de tamanho de partícula, por exemplo, obtida com o uso de espalhamento de luz dinâmico.
[0065] Um "antígeno não alergênico" significa um antígeno que induz respostas imunológicas não alergênicas e/ou não seriam consideradas prováveis de resultar em uma resposta alérgica. Antígeno não alergênicos podem resultar em uma resposta anafilactoide ou anafilática e tal resposta é caracterizada, em algumas modalidades, pela produção principalmente de anticorpos específicos de antígeno não IgE, tais como anticorpos igG específicos de antígeno. Tais respostas anafilactoide ou anafilática na produção de anticorpos IgE específicos de antígeno, mas a produção de tais anticorpos não é a principal resposta e/ou é menos de que a produção de anticorpos não IgE. Desse modo, em algumas modalidades, um antígeno não alergênico é um que pode causar uma resposta anafilática ou resposta anafilactoide caracterizada por um ou mais (ou todos) dos seguintes: a presença de ou concentração aumentada de anticorpos IgG específicos de antígeno (tais como anticorpos IgG1); a ausência de ou concentração reduzida de anticorpos IgE específicos de antígeno; presença de complexos imunológicos IgG; expressão diminuída de FCYRIII, por exemplo, em neutrófilos e/ou basófilos; concentração diminuída do fator de ativação de plaquetas (PAF), por exemplo, por macrófagos e/ou basófilos e similares. Em algumas modalidades, tais respostas anafiláticas podem ser monitoradas pela avaliação da quantidade e/ou especificidade de anticorpos; expressão de FCYRIII; detecção de complexos imunológicos IgG, mediadores vasoativos; inflamação cutânea ou irritação (por exemplo, uma erupção cutânea, urticárias, etc.), inflamação ou inchaço de tecidos mucosos, comprometimento respiratório, disfunção de órgão, sintomas gastrointestinais, medição de permeabilidade vascular, contração muscular suave, saída cardíacas ou temperatura. Em algumas modalidades, um antígeno não alergênico compreende uma macromolécula terapêutica não alergênica ou fragmento ou derivado da mesma.
[0066] "Polímero não terminado em metóxi" significa um polímero que tem pelo menos uma terminação que termina com uma porção diferente de metóxi. Em algumas modalidades, o polímero tem pelo menos dois terminais que terminam com uma porção diferente de metóxi. Em outras modalidades, o polímero não tem terminal que acaba com metóxi. "Polímero plurônico não terminado em metóxi" significa um polímero diferente de um polímero plurônico linear com metóxi em ambos os terminais. Nanopartículas poliméricas conforme fornecido no presente documento podem compreender polímeros não terminados em metóxi ou polímeros plutônicos não terminados em metóxi.
[0067] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um material farmacologicamente inativo usado junto com um material farmacologicamente ativo para formular as composições. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem uma variedade de materiais conhecidos na técnica, o que inclui, mas não se limita a sacarídeos (tais como glicose, lactose e similares), conservantes tais como agentes antimicrobianos, auxílios de reconstituição, corantes, solução salina (tais como solução salina tamponada com fosfato) e tampões.
[0068] "Protocolo" significa um padrão de administrar a um indivíduo e inclui qualquer regime de dosagem de uma ou mais substâncias a um indivíduo. Protocolos são construídos de elementos (ou variáveis); portanto, um protocolo compreende um ou mais elementos. Tais elementos do protocolo podem compreender quantidades de dosagem, frequência de dosagem, rotas de administração, duração de dosagem, taxas de dosagem, intervalo entre dosagem, combinações de qualquer dos antecedentes e similares. Em algumas modalidades, tal protocolo pode ser usado para administrador uma ou mais composições da invenção a um ou mais indivíduos. Respostas imunológicas nesses indivíduos de teste podem então ser avaliadas para determinar se o protocolo foi eficaz ou não em gerar um nível desejado ou desejado efeito terapêutico ou resposta imunológica. Qualquer efeito imunológico e/ou terapêutico pode ser avaliado. Um ou mais dos elementos de um protocolo podem ter sido demonstrado previamente em indivíduos de teste, tais como indivíduos não humanos e depois transladados em protocolos humanos. Por exemplo, quantidades de dosagem demonstradas em indivíduos não humanos podem ser escalados como um elemento de um protocolo humano com o uso de técnicas estabelecidas tais como escala ali métricas ou outros métodos de escala. Se um protocolo tem ou não um efeito desejado pode ser determinado com o uso de qualquer dos métodos fornecidos no presente documento ou, de outro modo, conhecidos na técnica. Por exemplo, uma amostra pode ser obtida a partir de um indivíduo ao qual uma composição fornecida no presente documento foi administrada de acordo com um protocolo específico a fim de determinar se célula imunológicas específicas, citocinas, anticorpos, etc. foram reduzidas, geradas, ativadas etc. ou não. Métodos úteis para detectar a presença e/ou número de células imunológicas incluem, mas não se limitam a métodos citométricos de fluxo (por exemplo, FACS), Elipso, respostas de proliferação, produção de citocina e métodos de imuno-histoquímica. Anticorpos e outros agentes de ligação para fazer coloração específica dos marcadores de célula imunológica, estão comercialmente disponíveis. Tais kits tipicamente incluem reagentes de coloração para antígenos que permitem quantificação, separação e/ou detecção baseada em FACS de uma população de célula desejada a partir de uma população de células heterogênea. Em modalidades, um número de composições conforme fornecido no presente documento são administradas a outro indivíduo que usa um ou mais ou tudo ou substancialmente tudo dos elementos dos quais o protocolo é compreendido.
[0069] "Fornecer" significa uma ação ou conjunto de ações que um indivíduo realiza que supre um item necessitado ou conjunto de itens ou métodos para praticar a presente invenção. A ação ou conjunto de ações pode ser tomado diretamente ou indiretamente.
[0070] "Fornecer um indivíduo" é qualquer ação ou conjunto de ações que faz com que um médico entre em contato com um indivíduo e administrar uma composição fornecida no presente documento ao mesmo ou realizar um método fornecido no presente documento sobre o mesmo. Preferencialmente, o indivíduo é um em necessidade de tolerância específica a antígeno ou redução ou prevenção de anafilaxia a um antígeno não alergênico. A ação ou conjunto de ações pode ser tomado diretamente ou indiretamente. Em uma modalidade de um dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende adicionalmente fornecer um indivíduo.
[0071] "Registrar" significa anotar ou causar direta ou indiretamente atividades na expectativa que tal anotação ocorra, de qualquer forma eletrônica ou escrita, que um método ou composição fornecido no presente documento alcance uma redução em ou prevenção de anafilaxia a um antígeno não alergênico. Em algumas modalidades, o registro ocorre quando um imunossupressor em combinação com um antígeno não alergênico é administrado a um indivíduo de acordo com um método fornecido no presente documento ou em algum momento depois disso. "Forma escrita", conforme usado no presente documento, se refere a qualquer recordação em um meio tal como papel. "Forma eletrônica", conforme usado no presente documento, se refere a qualquer recordação em meio eletrônico. Qualquer um dos métodos fornecidos no presente documento pode compreender ainda uma etapa de registrar uma redução na prevenção de uma resposta anafilactoide ou anafilática a um antígeno não alergênico em um indivíduo que recebe um tratamento de acordo com um método fornecido no presente documento.
[0072] "Indivíduo" significa animais, o que inclui mamíferos de sangue quente tais como humanos e primatas; aves; animais de fazenda ou doméstico tais como gatos, cachorros, ovelha, cabras, gado, cavalos e porcos; animais de laboratório tais como camundongos, ratazanas e porcos da índia; peixe; répteis; animais de zoológico e selvagens e similares.
[0073] "Nanocarreador(es) sintético(s)" significa um objeto discreto que é encontrado na natureza e que possui pelo menos uma dimensão que é menor do que ou igual a 5 mícrons em tamanho. Nanopartículas de albumina são geralmente incluídas como nanocarreadores sintéticos, contudo em certas modalidades os nanocarreadores sintéticos não compreendem nanopartículas de albumina. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem quitosano. Em outras modalidades, nanocarreadores sintéticos são nanopartículas com base sem lipídeo. Em modalidades adicionais, nanocarreadores sintéticos não compreendem um fosfolipídio.
[0074] Um nanocarreador sintético pode ser, mas não se limita a, uma ou uma pluralidade de nanopartículas com base em lipídeo (também denominada no presente documento como nanopartículas lipídicas, isto é, nanopartículas onde a maioria do material que constrói a estruturados mesmos são lipídeos), nanopartículas poliméricas, nanopartículas metálicas, emulsões à base de tensoativo, dendrímeros, esferas magnéticas, nanofios, partículas similares a vírus (isto é, partículas que são principalmente construídas de proteínas estruturais virais mas que são não infecciosas ou têm baixa infecciosidade), partículas com base em proteína ou peptídeo (também denominadas no presente documento como partículas de proteína, isto é, partículas onde a maioria do material que constrói a estrutura das mesmas são peptídeos ou proteínas) (tais como nanopartículas de albumina) e/ou nanopartículas que são desenvolvidas com o uso de uma combinação de nanomateriais tais como nanopartículas de polímero de lipídio. Nanocarreadores sintéticos podem ter uma variedade de diferentes formatos, o que inclui, mas não se limita a esferoide, cuboide, piramidal, oblongo, cilíndrico, toroidal e similares. Nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção compreende uma ou mais superfícies. Nanocarreadores sintéticos exemplificativos que podem ser adaptados para uso na prática da presente invenção compreendem: (1) as nanopartículas biodegradáveis revelada no Documento de Patente no US 5.543.158 por Gref et al., (2) as nanopartículas poliméricas do Pedido de Patente Publicado no US 20060002852 por Saltzman et al., (3) as nanopartículas construídas litograficamente do Pedido de Patente Publicado no US 20090028910 por DeSimone et al., (4) a revelação no Documento WO 2009/051837 por von Andrian et al., (5) as nanopartículas reveladas no Pedido de Patente Publicado n° US 2008/0145441 por Penades et al., (6) as nanopartículas de proteína reveladas no Pedido de Patente Publicado no US 20090226525 por de los Rios et al., (7) as partículas similares a vírus reveladas em Pedido de Patente Publicado no US 20060222652 por Sebbel et al., (8) as partículas fixadas de ácido nucleico similares a vírus revelados em Pedido de Patente Publicado no US 20060251677 por Bachmann et al., (9) as partículas similares a vírus reveladas no Documento WO2010047839A1 ou WO2009106999A2, (10) as nanopartículas nanoprecipitadas reveladas em P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine 5(6):843 a 853 (2010), (11) células apoptóticas, corpos apoptóticos os os mímicos sintéticos ou semissintéticos revelados na publicação U.S. 2002/0086049, ou (12) aqueles de Look et al., Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupus erythematosus in mice" J. Clinical Investigation 123(4):1.741 a 1.749(2013). Em modalidades, nanocarreadores sintéticos podem possuir uma razão de aspecto maior do que 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou maior do que 1:10.
[0075] Nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima de igual a ou menor do que cerca de 100 nm, preferencialmente igual a ou menor do que 100 nm, não compreendem uma superfície com grupos hidroxila que ativam complemento ou alternativamente compreendem uma superfície que consiste essencialmente de metades que não são grupos hidroxila que ativam complemento. Em uma modalidade preferencial, os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima de igual a ou menor do que cerca de 100 nm, preferencialmente igual a ou menor do que 100 nm, não compreendem uma superfície que substancialmente ativa complemento ou alternativamente compreendem uma superfície que consiste essencialmente em metades que não ativam substancialmente complemento. Em uma modalidade preferencial, os nanocarreadores sintéticos de acordo com a invenção que têm uma dimensão mínima de igual a ou menor do que cerca de 100 nm, preferencialmente igual a ou menor do que 100 nm, não compreendem uma superfície que substancialmente ativa complemento ou alternativamente compreendem uma superfície que consiste essencialmente em metades que não ativam substancialmente complemento. Em modalidades, nanocarreadores sintéticos excluem partículas tipo vírus. Em modalidades, nanocarreadores sintéticos podem possuir uma razão de aspecto maior do que 1:1, 1:1.2, 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:5, 1:7 ou maior do que 1:10.
[0076] Uma "macromolécula terapêutica" se refere a qualquer proteína, carboidrato, lipídio ou ácido nucleico que pode ser administrada a um indivíduo e têm um efeito terapêutico. Em algumas modalidades, administração da macromolécula terapêutica a um indivíduo pode resultar em uma resposta imunológica indesejada. Conforme descrito no presente documento, a administração de uma macromolécula terapêutica conforme fornecido no documento, em algumas modalidades, pode aprimorar a efetividade terapêutica da macromolécula terapêutica, tal como ao reduzir respostas imunológicas indesejadas à mesma. Em algumas modalidades, a macromolécula terapêutica pode ser um polinucleotídeo terapêutico ou proteína terapêutica. Conforme fornecido no presente documento, a macromolécula terapêutica é uma macromolécula terapêutica não alergênica.
[0077] "Polinucleotídeo terapêutico" significa qualquer polinucleotídeo ou terapia com base em polinucleotídeo que pode ser administrada a um indivíduo e ter um efeito terapêutico. Tais terapias incluem silenciamento de gene. Exemplos de tal terapia são conhecidos na técnica e incluem, mas não se limitam a, RNA nu (o que inclui, RNA mensageiro, RNA mensageiro modificado e formas de RNAi). Exemplos de outros polinucleotídeos terapêuticos são fornecidos em outro momento no presente documento. Polinucleotídeos terapêuticos podem ser produzidos em ou pelas células e também podem ser obtidos com o uso de métodos in vitro livres de células ou completamente sintéticos. Indivíduos, portanto, incluem qualquer indivíduo que tem necessidade do tratamento com qualquer dos mencionados anteriormente. Tal indivíduo inclui aqueles que irão receber qualquer dos mencionados anteriormente. Conforme fornecido no presente documento, o polinucleotídeo terapêutico é um polinucleotídeo terapêutico não alergênico.
[0078] Uma "proteína terapêutica" se refere a qualquer proteína ou terapia com base em proteína que pode ser administrada a um indivíduo e tem um efeito terapêutico. Tais terapias incluem terapias de substituição de proteína e suplementação de terapias. Tais terapias incluem também a administração de proteínas estranhas ou exógenas, terapias de anticorpo ou célula ou terapias com base em célula. Proteínas terapêuticas compreendem, mas não se limitam a, enzimas, cofatores de enzima, hormônios, fatores de coagulação sanguínea, citocinas, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais, conjugados de fármaco-anticorpo e anticorpos policlonais. Exemplos de outros polinucleotídeos terapêuticos são fornecidos em outro momento no presente documento. Proteínas terapêuticas podem ser produzidas em, nas ou pelas células e podem ser obtidas a partir de tais células ou administradas na forma de tais células. Em modalidades, a proteína terapêutica é produzida em, sobre ou por células de mamíferos, células de inseto, células de levedura, células de bactéria, células vegetais, células de animal transgênico, células vegetais transgênicas, etc. A proteína terapêutica pode ser produzida de modo recombinante em tais células. A proteína terapêutica pode ser produzida nas, sobre ou por uma célula viralmente transformada. Indivíduos, portanto, incluem qualquer indivíduo que tem necessidade do tratamento com qualquer dos mencionados anteriormente. Tais indivíduos incluem aqueles que irão receber qualquer dos mencionados anteriormente. Conforme fornecido no presente documento, a proteína terapêutica é uma proteína terapêutica não alergênica.
[0079] "Resposta imunológica indesejada" se refere a qualquer resposta imunológica indesejada que resulta da exposição a um antígeno, promove ou exacerba uma doença, desordem ou condição fornecida no presente documento (ou um sintoma da mesma) ou é sintomática de uma doença, desordem ou condição fornecida no presente documento. Tais respostas imunológicas geralmente têm um impacto negativo na saúde de um indivíduo ou é sintomática de um impacto negativo na saúde de um indivíduo. Respostas imunológicas indesejadas incluem anafilaxia a um antígeno não alergênico.
C. COMPOSIÇÕES E MÉTODOS
[0080] Fornecidos no presente documento estão composições que compreendem imunossupressores, em algumas modalidades anexas a nanocarreadores sintéticos e métodos ou kits relacionados Tais composições, métodos, ou kits são úteis para reduzir a geração de respostas imunológicas indesejadas e promover a geração de respostas imunológicas tolerogênicas que são específicas para antígenos não alergênicos. As composições podem ser administradas a indivíduos nos quais uma resposta imunológica tolerogênica para uma macromolécula terapêutica não alergênica é desejada. Tais indivíduos incluem aqueles que têm necessidade de terapia com a macromolécula terapêutica. Em modalidades, doses múltiplas dos imunossupressores são administrados concomitantemente conforme descrito no presente documento.
[0081] Uma ampla variedade de nanocarreadores sintéticos pode ser usada de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos são esferas ou esferoides. Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos são planos ou em formato de placa. Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos são cubos ou cúbicos. Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos são cubos ou cúbicos. Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos são cilindros, cones ou pirâmides.
[0082] Em algumas modalidades, é desejável usar uma população de nanocarreadores sintéticos que é relativamente uniforme em termos de tamanho ou formato de modo que cada nanocarreador sintético tem propriedades similares. Por exemplo, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% dos nanocarreadores sintéticos, com base no número total de nanocarreadores sintéticos, pode ter uma dimensão mínima ou dimensão máxima que fica dentro de 5%, 10% ou 20% do diâmetro médio ou dimensão média dos nanocarreadores sintéticos.
[0083] Nanocarreadores sintéticos podem ser sólidos ou ocos e podem compreender uma ou mais camadas. Em algumas modalidades, cada camada tem uma composição única e propriedades únicas relativas às outras camadas. Para dar, apenas um exemplo, nanocarreadores sintéticos podem ter uma estrutura de núcleo/carcaça, sendo que o núcleo é uma camada (por exemplo, um núcleo polimérico) e a carcaça é uma segunda camada (por exemplo, uma monocamada ou bicamada lipídeo). Nanocarreadores sintéticos podem compreender uma pluralidade de diferentes camadas.
[0084] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem opcionalmente compreender um ou mais lipídeos. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um lipossoma. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma bicamada de lipídio. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma monocamada de lipídio. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender uma micela. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um núcleo que compreende uma matriz polimérica circundada por uma camada de lipídio (por exemplo, bicamada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.). Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético pode compreender um núcleo não polimérico (por exemplo, partícula de metal, ponto quântico, partícula de cerâmica, partícula de osso, partícula viral, proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos etc.) circundados por uma camada de lipídio (por exemplo, bicamada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.).
[0085] Em outras modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender partículas de metal, pontos quânticos, partículas de cerâmica, etc. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméricos, tais como um agregado de átomo de metal (por exemplo, átomos de ouro).
[0086] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem opcionalmente compreender um ou mais lipídeos. Em algumas modalidades, uma entidade anfifílica pode promover a produção de nanocarreadores sintéticos com estabilidade aumentada, uniformidade aprimorada ou viscosidade aumentada. Em algumas modalidades, entidades anfifílicas podem ser associadas com a superfície interior de uma membrana lipídica (por exemplo, bicamada de lipídio, monocamada de lipídio, etc.). Muitas entidades anfifílicas conhecidas na técnica são adequadas ao uso na fabricação de nanocarreadores sintéticos de acordo com a presente invenção. Tais entidades anfifílicas incluem, mas não se limitam a, fosfoglicerídeos; fosfatidilcolinas; dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC); dioleilfosfatidil etanolamina (DOPE); dioleiloxipropiltrietilamônia (DOTMA); dioleoilfosfatidilcolina; colesterol; colesterol éster; diacilglicerol; diacilglicerolsucinato; difosfatidil glicerol (DPPG); hexanodecanol; álcoois graxos tais como polietileno glicol (PEG); polioxietileno-9-lauril éter; um ácido graxo de superfície ativa, tais como ácido pálmico ou ácido oleico; álcoois graxos; monoglicerídeos de ácidos graxos; diglicerídeos de ácidos graxos; amidos de ácidos graxos; trioleato de sorbitano (Span®85) glicocolato; monolaurato de sorbitano (Span®20); polissorbato 20 (Tween®20); polissorbato 60 (Tween®60); polissorbato 65 (Tween®65); polissorbato 80 (Tween®80); polissorbato 85 (Tween®85); monoestearato de polioxietileno; surfactina; uma poloxômero; um éster de ácido graxo de sorbitano tais como trioleato de sorbitano; lecitia; lisolecitina; fosfatidilserina; fosfatidilinositol; esfingomielina; fosfatidiletanolamina (cefalina); cardiolipina; ácido fosfatídico; cerebrosidos; dicetilfosfato; dipalmitoilfosfatidilglicerol; estearilamina; dodecilamina; hexadecilamina; acetil palmitato; glicerol ricinoleato; hexadecil estearato; miristato de isopropila; tiloxapol; poli(etileno glicol)5000- fosfatidiletanolamina; poli(etileno glicol)400-monoestearato; fosfolipídios; detergentes sintéticos e/ou naturais que têm altas propriedades tensoativas; deoxicolatos; ciclodextrinas; sais caotrópicos; agentes de pareamento de íon e combinações dos mesmos. Um componente de entidade anfifílica pode ser uma mistura de diferentes entidades anfifílicas. Aquelas pessoas versadas na técnica irão reconhecer que isso é uma lista de substâncias não abrangente exemplificativa com atividade tensoativa. Qualquer entidade anfifílica pode ser usada na produção de nanocarreadores sintéticos para serem usados de acordo com a presente invenção.
[0087] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem opcionalmente compreender um ou mais lipídeos. Carboidratos podem ser naturais ou sintéticos. Um carboidrato pode ser um carboidrato natural derivatizado. Em certas modalidades, um carboidrato compreende monossacarídeo ou dissacarídeo, o que inclui, mas não se limita à glicose, frutose, galactose, ribose, lactose, sacarose, maltose, trealose, celobiose, manose, xilose, arabinose, ácido glucorônico, ácido galactorônico, ácido manurônico, glicosamina, galatosamina e ácido neurâmico. Em certas modalidades, um carboidrato é um polissacarídeo, o que inclui mas não se limita a pululano, celulose, celulose microcristalina, hidróxipropil metilcelulose (HPMC), hidróxicelulose (HC), metilcelulose (MC), dextrano, ciclodextrano, glicogênio, hidroxietilamido, carragenina, glicogênio, amilose, quitosano, N,O-carboxilmetilquitosano, algina e ácido algínico, amido, quitina, inulina, konjac, glucomanan, pustulana, heparina, ácido hialurônico, curdlana e xantana. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos não compreendem (ou especificamente excluem) carboidratos, tais como um polissacarídeo. Em certas modalidades, o carboidrato pode compreendem um derivado de carboidrato tais como um álcool de açúcar, o que inclui mas não se limita a manitol, sorbitol, xilitol, eritritol, maltitol e lactitol.
[0088] Em algumas modalidades, nanocarreadores sintéticos podem opcionalmente compreender um ou mais lipídeos. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que são um polímero plurônico não terminado em metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (peso/peso) dos polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plutônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plutônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que são um polímero plurônico não terminado em metóxi. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (peso/peso) dos polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plutônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plutônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, os nanocarreadores sintéticos compreendem um ou mais polímeros que não compreendem polímero plurônico. Em algumas modalidades, pelo menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% (peso/peso) dos polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos são polímeros plutônicos não terminados em metóxi. Em algumas modalidades, todos os polímeros que constroem os nanocarreadores sintéticos não compreendem polímero plurônico. Em algumas modalidades, tal polímero pode ser circundado por uma camada de revestimento (por exemplo, lipossoma, monocamada de lipídio, micela, etc.). Em algumas modalidades, vários elementos dos nanocarreadores sintéticos podem ser fixados ao polímero.
[0089] Os imunossupressores podem ser anexos aos nanocarreadores sintéticos por qualquer número de métodos. Em geral, anexar pode ser um resultado da ligação entre os imunossupressores e os nanocarreadores sintéticos. Essa ligação pode resultar nos imunossupressores anexados à superfície dos nanocarreadores sintéticos e/ou contidos (encapsulados) dentro dos nanocarreadores sintéticos. Em algumas modalidades, contudo, os imunossupressores são encapsulados pelos nanocarreadores sintéticos como um resultado da estrutura dos nanocarreadores sintéticos no lugar da ligação aos nanocarreadores sintéticos. Em modalidades preferenciais, o nanocarreador sintético compreende um polímero conforme fornecido no documento e os imunossupressores são anexos ao polímero.
[0090] Quando anexar ocorre como um resultado da ligação entre os imunossupressores e nanocarreadores sintéticos, anexar pode ocorrer através de uma porção de acoplamento. Uma porção de acoplamento pode ser qualquer porção através da qual um imunossupressor é ligado a um nanocarreador sintético. Tais porções incluem ligações covalentes, tais como uma ligação amida ou ligação éster, assim como moléculas separadas que ligam (de modo covalente ou não covalente) o imunossupressor ao nanocarreador sintético. Tais moléculas incluem ligantes ou polímeros ou uma unidade dos mesmos. Por exemplo, a porção de acoplamento pode compreender um polímero carregado ao qual um imunossupressor se liga de modo eletrostático. Como outro exemplo, a porção de acoplamento pode compreender um polímero ou unidade do mesmo à qual o mesmo é ligado covalentemente.
[0091] Em modalidades preferenciais, os nanocarreadores sintéticos compreendem um polímero conforme fornecido no documento. Esses nanocarreadores sintéticos podem ser completamente poliméricos ou os mesmos podem ser uma mistura de polímeros e outros materiais.
[0092] Em algumas modalidades, os polímeros de um nanocarreador sintético se associam para formar uma matriz polimérica. Em algumas dessas modalidades, um componente, tais como um imunossupressor, pode ser associado de modo covalente com um ou mais polímeros da matriz polimérica. Em algumas modalidades, a associação covalente é mediada por um ligante. Em algumas modalidades, um componente pode ser associado de maneira não covalente com um ou mais polímeros da matriz polimérica. Por exemplo, em algumas modalidades, um componente pode ser encapsulado dentro de, circundado por e/ou dispersado através de uma matriz polimérica. Alternativamente ou adicionalmente, um componente pode ser associado com um ou mais polímeros de uma matriz polimérica por interações hidrofóbicas, interações de carga, forças de van der Waals, etc. Uma ampla variedade de polímeros e métodos para formar matrizes poliméricas a partir dos mesmos são conhecidos convencionalmente.
[0093] Polímeros podem ser polímeros naturais ou não naturais (sintéticos). Polímeros podem ser homopolímeros ou copolímeros que compreendem dois ou mais monômeros. Em termos de sequência, copolímeros podem ser aleatórios, blocos ou compreender uma combinação de sequências aleatórias e blocos. Tipicamente, os polímeros de acordo com a presente invenção são polímeros orgânicos.
[0094] Em algumas modalidades, o polímero compreende um poliéster, policarbonato, poliamida ou poliéter, ou unidade do mesmo. Em outras modalidades, o polímero compreende poli(etileno glicol) (PEG), polipropileno glicol, poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) ou um policaprolactona ou unidade dos mesmos. Em algumas modalidades, é preferível que o polímero seja biodegradável. Portanto, nessas modalidades, é preferível que se o polímero compreende um poliéter, tais como poli(etileno glicol) ou polipropileno glicol ou unidade do mesmo, o polímero compreende um copolímero de bloco de um poliéter e um polímero biodegradável tal que o polímero seja biodegradável. Em outras modalidades, o polímero não compreende somente um poliéter ou unidade do mesmo, tais como poli(etileno glicol) ou polipropileno glicol ou unidade do mesmo.
[0095] Outros exemplos de polímeros adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a polietilenos, policarbonatos (por exemplo, poli(1,3-dioxan-2ona)), polianidridos (por exemplo, poli(anidrido sebácico)), polipropilfumaratos, poliamidas (por exemplo, policaprolactam), poliacetais, poliéteres, poliésteres (por exemplo, polilactídeo, poliglicolida, polilactídeo-co-glicolídeo, policaprolactona, polihidroxiácido (por exemplo, poli(β- hidroxialcanoato))), poli(ortoésteres), policianoacrilatos, álcoois polivinílicos, poliuretanos, polifosfazenos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliureias, poliestirenos e poliaminas, polilisina, copolímeros de polilisina-PEG e poli(etileneimina), copolímeros de poli(etileno imina)-PEG.
[0096] Em algumas modalidades, polímeros de acordo com a presente invenção incluem polímeros que foram aprovados para o uso em humanos pela U.S. Food e Drug Administration (FDA) nos termos de 21 C.F.R. § 177.2600, o que inclui mas não se limita a poliésteres (por exemplo, ácido polilático, poli(ácido lático-co-glicólico), policaprolactona, polivalerolactona, poli(1,3-dioxan-2ona)); polianidridos (por exemplo, poli(anidrido sebácico)); poliéteres (por exemplo, polietileno glicol); poliuretanos; polimetacrilatos; poliacrilatos e policianoacrilatos.
[0097] Em algumas modalidades, polímeros podem ser hidrofílicos. Por exemplo, polímeros podem compreender grupos aniônicos (por exemplo, grupo fosfato, grupo sulfato, grupo carboxilato); grupos catiônicos (por exemplo, grupo amina quaternária); ou grupos polares (por exemplo, grupos hidroxila, grupo tiol, grupo amina). Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético que compreende uma matriz polimérica hidrofílica gera um ambiente hidrofílico dentro do nanocarreador sintético. Em algumas modalidades, polímeros podem ser hidrofílicos. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético que compreende uma matriz polimérica hidrofílica gera um ambiente hidrofílico dentro do nanocarreador sintético. Seleção da hidrofobicidade ou hidrofilicidade do polímero pode ter um impacto na natureza dos materiais que são incorporados (por exemplo, fixados) dentro do nanocarreador sintético.
[0098] Em algumas modalidades, polímeros podem ser modificados com uma ou mais partes e/ou grupos funcionais. Uma variedade de partes ou grupos funcionais pode ser usada de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, polímeros podem ser modificados com polietileno glicol (PEG), com um carboidrato e/ou com poliacetais acíclicos derivados dos polissacarídeos (Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301). Certas modalidades podem ser produzidas com o uso de ensinamentos gerais do Documento de Patente n° US 5543158 por Gref et al., ou Publicação WO2009/051837 por Von Andrian et al.
[0099] Em algumas modalidades, polímeros podem ser modificados com um grupo de ácido graxo ou lipídio. Em algumas modalidades, um grupo de ácido graxo pode ser um ou mais de ácido butírico, caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, beênico ou lignocérico. Em algumas modalidades, um grupo de ácido graxo pode ser um ou mais de ácido palmitoleico, oleico, vacênico, linoleico, alfa-linoleico, gama-linoleico, araquidônico, gadoleico, araquidônico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico ou erucico.
[00100] Em algumas modalidades, polímeros podem ser poliésteres, o que inclui copolímeros que compreende unidades de ácido lático e ácido glicólico, tais como poli(ácido lático-co-ácido glicólico) e poli(lactídeo-co-glicolídeo) coletivamente denominados no presente documento "PLGA" e homopolímeros que compreendem unidades de ácido glicólico denominados no presente documento como "PGA" e unidades de ácido lático, tais como ácido poli-L-lático, ácido poli-D-lático, ácido poli-D,L-lático, poli-L-lactídeo, poli-D-lactídeo e poli-D,L-lactídeo coletivamente denominados no presente documento como "PLA." Em algumas modalidades, poliésteres exemplificativos incluem, por exemplo, polihidroxiácidos; copolímeros de PEG e copolímeros de lactídeo e glicolídeo (por exemplo, copolímeros de PLA-PEG, copolímeros de PGA-PEG, copolímeros de PLGA-PEG e derivados dos mesmos. Em algumas modalidades, poliésteres incluem, por exemplo, poli(caprolactona), copolímeros de poli(caprolactona)-PEG, poli(L-lactídeo-co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(éster de 4-hidróxi-L-prolina), poli[ácido de α-(4-aminobutil)- L-glicólico] e derivados dos mesmos.
[00101] Em algumas modalidades, um polímero pode ser PLGA. PLGA é um copolímero biocompatível e biodegradável de ácido lático e ácido glicólico e várias formas de PLGA são caracterizadas pela razão de ácido lático:ácido glicólico. Ácido láctico pode ser ácido L- lático, ácido D-lático ou ácido D,L-lático. A taxa de degradação de PLGA pode ser ajustada ao alterar a razão entre ácido lático:ácido glicólico. Em algumas modalidades, PLGA a ser usado de acordo com a presente invenção é caracterizado por uma razão entre ácido lático:ácido glicólico de aproximadamente 85:15, aproximadamente 75:25, aproximadamente 60:40, aproximadamente 50:50, aproximadamente 40:60, aproximadamente 25:75 ou aproximadamente 15:85.
[00102] Em algumas modalidades, polímeros podem ser um ou mais polímeros acrílicos. Em certas modalidades, polímeros acrílicos incluem, por exemplo, copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de etóxietil, metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de aminoalquila, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico alquilamida, poli(metacrilato de metila), poli(anidrido de ácido metacrílico), metacrilato de metila, polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de aminoalquila metacrilato, copolímeros de metacrilato de glicidila, policianoacrilatos e combinações que compreendem um ou mais dos polímeros mencionados anteriormente. O polímero acrílico pode compreender copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido metacrílico e acrílico com um baixo teor de grupos de amônio quaternário.
[00103] Em algumas modalidades, polímeros podem ser hidrofílicos. Em geral, polímeros catiônicos têm capacidade de condensar e/ou proteger filamentos carregados negativamente de ácidos nucleicos (Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; e Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7), poli(etileno imina) (PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 1995, 92:7297) e dendrímeros de poli(amidoamina) (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., EUA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; e Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372) são carregados positivamente em pH fisiológico, formam pares de íons com ácidos nucleicos. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem não compreender (ou podem excluir) polímeros catiônicos.
[00104] Em algumas modalidades, polímeros podem ser poliésteres degradáveis que portam cadeias laterais catiônicas (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633; e Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Exemplos desses poliésteres incluem poli(L-lactídeo-co-L-lisina) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010), poli(éster de serina) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), poli(éster de 4-hidróxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; e Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633) e poli(éster de 4-hidróxi-L-prolina) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; e Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633).
[00105] As propriedades desses e de outros polímeros e métodos para preparar os mesmos são bem conhecidos na técnica (consulte, por exemplo, Documentos de Patente nos U.S. 6.123.727; 5.804.178; 5.770.417; 5.736.372; 5.716.404; 6.095.148; 5.837752; 5.902.599; 5.696.175; 5.514.378; 5.512.600; 5.399.665; 5.019.379; 5.010.167; 4.806.621; 4.638.045 e 4.946.929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; e Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181). De modo mais geral, uma variedade de métodos para sintetizar certos polímeros adequados é descrita em Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. por Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization por Odian, John Wiley & Sons, Quarta Edição, 2004; Contemporary Polymer Chemistry por Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386 e nos Documentos de Patente nos U.S. 6.506.577, 6.632.922, 6.686.446 e 6.818.732.
[00106] Em algumas modalidades, polímeros podem ser polímeros lineares ou ramificados. Em algumas modalidades, polímeros podem ser dendrímeros. Em algumas modalidades, polímeros podem ser substancialmente reticulados entre si. Em algumas modalidades, polímeros podem ser substancialmente livres de reticulações. Em algumas modalidades, polímeros podem ser usados de acordo com a presente invenção sem sofrer uma etapa de reticulação. Compreende- se também que os nanocarreadores sintéticos podem compreender copolímeros de bloco, copolímero de enxerto, mesclas, misturas e/ou adutos de qualquer dos polímeros mencionados anteriormente e outros. Aqueles versados na técnica reconhecerão que os polímeros listados no presente documento representam uma lista de polímeros exemplificativos e não abrangente que pode ser usada de acordo com a presente invenção.
[00107] Em modalidades adicionais, nanocarreadores sintéticos não compreendem um fosfolipídio. Em outras modalidades, nanocarreadores sintéticos podem compreender partículas de metal, pontos quânticos, partículas de cerâmica, etc. Em algumas modalidades, um nanocarreador sintético não polimérico é um agregado de componentes não poliméricos, tais como um agregado de átomo de metal (por exemplo, átomos de ouro).
[00108] Composições de acordo com a invenção podem compreendem elementos, tais como imunossupressores, em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como conservantes, tampões, soluções salinas ou solução salina tamponada com fosfato. As composições podem ser produzidas com o uso de técnicas de composição e fabricação farmacêuticas convencionais para atingir formas de dosagem úteis. Em uma modalidade, composições, tais como aquelas que compreendem os nanocarreadores sintéticos são suspensas em solução salina estéril para injeção junto com um conservante.
[00109] Em modalidades, ao preparar nanocarreadores sintéticos como carreadores, métodos para ligar componentes aos nanocarreadores sintéticos podem ser úteis. Se o componente é uma molécula pequena, o mesmo pode ser vantajoso para ligar o componente a um polímero antes da montagem dos nanocarreadores sintéticos. Em modalidades, pode ser uma vantagem também preparar os nanocarreadores sintéticos com grupos de superfície que são usados para ligar o componente ao nanocarreador sintético através do uso desses grupos de superfície no lugar de ligar o componente a um polímero e depois usar esse conjugado de polímero na construção de nanocarreadores sintéticos.
[00110] Em certas modalidades, o acoplamento pode ser com um ligante covalente. Em modalidades, imunossupressores de acordo com a invenção podem ser fixados de modo covalente à superfície externa através de um ligante triazol-1,2,3 formado pela reação de cicloadição dipolar-1,3 de grupos azida na superfície do nanocarreador com um imunossupressor que contém um grupo alquino ou pela reação de cicloadição dipolar-1,3 de alquinas na superfície do nanocarreador com um imunossupressor que contém um grupo azida. Tais reações de cicloadição são preferencialmente realizadas na presença de um catalisador Cu(I) ao longo de um ligante-Cu(I) adequado e um agente de redução para reduzir composto de Cu(II) a composto Cu(I) ativo catalítico. Essa cicloadição alquino-azida catalisada com Cu(I) (CuAAC) pode também ser chamada de a reação de clique.
[00111] Adicionalmente, o acoplamento covalente pode compreender um ligante covalente que compreende um ligante amida, um ligante dissulfeto, um ligante tioéter, um ligante hidrazona, um ligante hidrazida, um ligante imina ou oxima, um ligante de ureia ou tioureia, um ligante de amidina, um ligante amina e um ligante sulfonamida.
[00112] Um ligante amida é formado através de uma ligação de amida entre uma amina em um componente, tal como um imunossupressor com o grupo de ácido carboxílico de um segundo componente, tais como o nanocarreador. A ligação de amida no ligante pode ser feita com o uso de qualquer das reações de formação de ligação amida convencionais com aminoácidos protegidos adequadamente e ácidos carboxílicos ativados, tal como éster de N- hidroxisucinimida-ativado.
[00113] Um ligante dissulfeto é produzido a partir da formação de uma ligação de dissulfeto (S-S) entre dois átomos de enxofre da forma, por exemplo, de R1-S-S-R2. Uma ligação de dissulfeto pode ser formada por troca de tiol de um componente que contém grupo(- SH) tiol/mercaptano com outro grupo tiol ativado em um polímero ou nanocarreador ou um nanocarreador que contém grupos tiol/mercaptano com um componente que contém grupo tiol ativado.
[00114] Um ligante triazol, especificamente um tiazol-1,2,3 da forma
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, na qual R1 e R2 podem ser quaisquer entidades químicas, é feita por reação de cicloadição dipolar-1,3 de uma azida fixada a um primeiro componente, tais como o nanocarreador, com uma terminação alquina fixada a um segundo componente, tais como o imunossupressor. A reação de cicloadição dipolar-1,3 é realizada com ou sem um catalisador, preferencialmente com catalisador-Cu(I), o qual liga os dois componentes através de uma função triazol-1,2,3. Essa química é descrita em detalhes por Sharpless et al., Angew. Chem. Int. Ed. 41(14), 2596, (2002) e Meldal, et al, Chem. Rev., 2008, 108(8), 2.952 a 3.015 e é frequentemente chamada de reação de "clique" ou CuAAC.
[00115] Em modalidades, um polímero que contém um grupo alquino ou azida, terminal para a cadeia de polímero é preparado. Esse polímero é, então, usado para preparar um nanocarreador sintético de tal maneira que uma pluralidade de grupos azida ou alquino seja posicionada na superfície daquele nanocarreador. Alternativamente, o nanocarreador sintético pode ser preparado por outra rota e subsequentemente funcionalizado com grupos azida ou alquino. O componente é preparado com a presença de um grupo alquino (se o polímero contém uma azida) ou azida (se o polímero contém um alquino). O componente é, então, permitido reagir com o nanocarreador através da reação de cicloadição dipolar-1,3 com ou sem um catalisador o qual liga de modo covalente o componente à partícula através do ligante triazol-1,2,3-dissubstituído-1,4.
[00116] Um ligante tioéter é feito pela formação de uma ligação (tioéter) enxofre-carbono na forma, por exemplo, de R1-S-R2. Tioéter pode ser feito pela alquilação de um grupo (-SH) tiol/mercaptano em um componente com um grupo de acilação tais como haleto ou epóxido em um segundo componente. Ligantes de tioéter pode ser formados também por adição de Michael de um grupo tiol/mercaptano em um componente a um grupo alqueno deficiente de elétron em um segundo componente que contém um grupo maleimida ou grupo vinil sulfona como o receptor de Michael. De outro modo, ligantes tioéter podem ser preparados pela reação do radical tiol-eno de um grupo tiol/mercaptano em um componente com um grupo alqueno em um segundo componente.
[00117] Um ligante hidrazona é produzido pela reação de um grupo hidrazida em um componente com um grupo aldeído/cetona no segundo componente.
[00118] Um ligante hidrazida é formado pela reação de um grupo hidrazida em um componente com um grupo ácido carboxílico no segundo componente. Tal reação é geralmente realizada com o uso de química similar à formação de ligação de amida onde o ácido carboxílico é ativado com um reagente de ativação.
[00119] Um ligante imina ou oxima é formada pela reação de um grupo amina ou N-alcoxiamina (ou aminoxi) em um componente com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente.
[00120] Um ligante ureia ou tioureia é preparado pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo isocianato ou tiocianato no segundo componente.
[00121] Um ligante amidina é preparada pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo imidoéster no segundo componente.
[00122] Um ligante amina é feito pela reação de alquilação de um grupo amina em um componente com um grupo de acilação tais como grupo haleto, epóxido ou sulfonato éster no segundo componente. Alternativamente, um ligante amina pode também ser feito por aminação redutora de um grupo amina em um componente com um grupo aldeído ou cetona no segundo componente com um reagente redutor adequado tais como cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio.
[00123] Um ligante sulfonamida é feito pela reação de um grupo amina em um componente com um grupo haleto de sulfonilo (tais como cloreto de sulfonil) no segundo componente.
[00124] Um ligante sulfona é feito a partir de adição de Michael de um nucleófilo a um sulfona de vinil. Tanto a sulfona de vinil quanto o nucleófilo podem estar na superfície do nanocarreador ou fixado a um componente.
[00125] O componente pode também ser conjugado com o nanocarreador através de métodos de conjugação não covalente. Por exemplo, um imunossupressor carregado negativamente pode ser conjugado com um nanocarreador carregado positivamente através de adsorção eletrostática. Um componente que contém um ligante metálico pode ser também conjugado com um nanocarreador que contém um complexo metálico através de um complexo de metal- ligante.
[00126] Em modalidades, o componente pode ser fixado a um polímero, por exemplo, polietileno glicol bloqueador de ácido polilático, antes da montagem do nanocarreador sintético ou do nanocarreador sintético pode ser formado com grupos ativáveis ou reativos na superfície do mesmo. Em um outro caso, o componente pode ser preparado com um grupo o qual é compatível com a química de ligação que é apresentada pela superfície dos nanocarreadores sintéticos. Em outras modalidades, um componente de peptídeo pode ser fixado a VLPs ou lipossomas que usam um ligante adequado. Um ligante é um composto ou reagente que é capaz de acoplar duas moléculas juntas. Em uma modalidade, o ligante pode ser um reagente homobifuncional ou heterobifuncional conforme descrito em Hermanson 2008. Por exemplo, um VLP ou nanocarreador sintético de lipossoma que contém um grupo carboxílico na superfície pode ser tratado com um ligante homobifuncional, diidrazida adípica (ADH), na presença de EDC para formar o nanocarreador sintético correspondente com o ligante ADH. O nanocarreador sintético ligado a ADH resultante é então conjugado com um componente de peptídeo que contém um grupo ácido através da outra extremidade do ADH ligante no nanocarreador para produzir o VLP ou conjugado de peptídeo lipossoma correspondente.
[00127] Para descrições detalhadas de métodos de conjugação disponíveis, consulte Hermanson G T "Bioconjugate Techniques", 2a edição Publicada por Academic Press, Inc., 2008. Adicionalmente à ligação covalente, o componente pode ser fixado por adsorção a um nanocarreador sintético pré-formado ou o mesmo pode ser fixado pela encapsulação durante a formação do nanocarreador sintético.
[00128] Qualquer imunossupressor conforme fornecido no presente documento pode ser usado nos métodos ou composições fornecidos e podem ser, em algumas modalidades, fixados aos nanocarreadores sintéticos. Imunossupressores incluem, mas não se limitam a, estatinas; inibidores de mTOR, tais como rapamicina ou um análogo de rapamicina; agentes de sinalização TGF-β; agonistas de receptor de TGF-β; inibidores de histona desacetilase (HDAC); corticosteróides; inibidores de função mitocondrial, tais como rotenona; inibidores de P38; inibidores de NF-Kβ; agonistas de receptor de adenosina; agonistas de prostaglandina E2; inibidores de fosfodiesterase, tais como inibidor de fosfodiesterase 4; inibidores de proteassoma; inibidores de cinase; agonistas de receptores acoplados a proteína G; antagonistas de receptores acoplados à proteína G; glicocorticoides; retinoides; inibidores de citocina; inibidores de receptor de citocina; ativadores de receptor de citocina; antagonistas de receptor ativados com proliferador de peroxissoma; agonistas de receptor ativados com proliferador r de peroxissoma; inibidores de histona deacetilase; inibidores de calcineurina; inibidores de fosfatase e ATPs oxidados. Imunossupressores incluem também IDO, vitamina D3, ciclosporina A, inibidores de receptor de hidrocarboneto de arila, resveratrol, azatiopurina, 6-mercaptopuina, aspirina, ácido niflúmico, estriol, tripolida, interleucinas (por exemplo, IL-1, IL-10), ciclosporina A, citocinas com alvo em siRNAs ou receptores de citocina e similares.
[00129] Exemplos de estatinas incluem atorvastatina (LIPITOR®, TORVAST®), cerivastatina, fluvastatina (LESCOL®, LESCOL® XL), lovastatina (MEVACOR®, ALTOCOR®, ALTOPREV®), mevastatina (COMPACTIN®), pitavastatina (LIVALO®, PIAVA®), rosuvastatina (PRAVACHOL®, SELEKTINE®, LIPOSTAT®), rosuvastatina (CRESTOR®) e simvastatina (ZOCOR®, LIPEX®).
[00130] Exemplos de inibidores de mTOR incluem rapamicina e análogos dos mesmos (por exemplo, CCL-779, RAD001, AP23573, C20-metalilrapamicina (C20-Marap), C16-(S)-butilsulfonamidorapami- cina (C16-BSrap), C16-(S)-3-metilindolerapamicina (C16-iRap) (Bayle et al. Chemistry & Biology 2006, 13:99-107)), AZD8055, BEZ235 (NVP-BEZ235), ácido crisofânico (crisofanol), deforolimus (MK-8669), everolimus (RAD0001), KU-0063794, PI-103, PP242, temsirolimus e WYE-354 (disponível por Selleck, Houston, TX, EUA).
[00131] Exemplos de agentes de sinalização TGF-β incluem ligantes TGF-β (por exemplo, activina A, GDF1, GDF11, proteínas morfogênicas ósseas, nodal, TGFβs) e receptores dos mesmos (por exemplo, ACVR1B, ACVR1C, ACVR2A, ACVR2B, BMPR2, BMPR1A, BMPR1B, TGFβRI, TGFβRII), R-SMADS/co-SMADS (por exemplo, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD8) e inibidores de ligante (por exemplo, folistatina, noggin, chordin, DAN, lefty, LTBP1, THBS1, Decorin).
[00132] Exemplos de inibidores de função mitocondrial incluem atractilosídeo (sal dipotássio), ácido bongcréquico (sal triamônio), carbonil cianida m-clorofenilhidrazona, carboxiatractilosida (por exemplo, de Atractylis gummifera), CGP-37157, (-)-Deguelin (por exemplo, de Mundulea sericea), F16, hexocinase II VDAC que liga domínio peptídeo, oligomicina, rotenona, Ru360, SFK1 e valinomicina (por exemplo, de Streptomyces fulvissimus) (EMD4Biosciences, EUA).
[00133] Exemplos de inibidores de P38 incluem SB-203580 (4-(4- Fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)1H-imidazola), SB-239063 (trans-1-(4hidroxiciclohexil)-4-(fluorofenil)-5-(2-metoxi-pirimidin-4-il) imi- dazola), SB-220025 (5-(2amino-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-pipe- ridinil)imidazola)) e ARRY-797.
[00134] Exemplos de NF (por exemplo, NK-Kβ) inibidores incluem IFRD1, 2-(1,8-nafturidin-2-il)-Fenol, ácido aminossalicílico-5, BAY 117082, BAY 11-7085, CAPE (Fenotiléster Ácido Caféico), dietilmaleato, inibidor de IKK-2 IV, IMD 0354, lactacistina, MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu- CHO], Inibidor de Ativação de NFKB III, Inibidor de Ativação NF-KB II, JSH-23, partenolida, Óxido de Fenilarsina (PAO), PPM-18, sal de amônio de ácido pirrolidinaditiocarbâmica, QNZ, RO 106-9920, rocaglamida, rocaglamida AL, rocaglamida C, rocaglamida I, rocaglamida J, rocaglaol, (R)-MG-132, salicilato de sódio, triptolida (PG490) e wedelolactona.
[00135] Exemplos de agonistas de receptor de adenosina incluem CGS-21680 e ATL-146e.
[00136] Exemplos de agonista de E2 prostaglandina incluem E- Prostanoide 2 e E-Prostanoide 4.
[00137] Exemplos de inibidores de fosfodiesterase (inibidores seletivos e não seletivos) incluem cafeína, aminofilina, IBMX (3- isobutil-1-metilxantina), paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, xantinas metiladas, vinpocetina, EHNA (eritro-9-(2-hidroxi-3- nonil)adenina), anagrelida, enoximona (PERFANTM), milrinona, levosimendona, mesembrina, ibudilast, piclamilast, luteolin, drotaverina, roflumilast (DAXASTM, DALIRESPTM), sildenafil (REVATION®, VIAGRA®), tadalafil (ADCIRCA®, CIALIS®), vardenafil (LEVITRA®, STAXYN®), udenafil, avanafil, icariin, 4-metilpiperazina, e pirazol pirimidin-7-1.
[00138] Exemplos de inibidores de proteassoma incluem bortezomib, disulfiram, epigalocatequin-3-galato e salinosporamida A.
[00139] Exemplos de inibidores da quinase incluem bevacizumab, BIBW 2992, cetuximab (ERBITUX®), imatinib (GLEEVEC®), trastuzumab (HERCEPTIN®), gefitinib (IRESSA®), ranibizumab (LUCENTIS®), pegaptanib, sorafenib, dasatinib, sunitinib, erlotinib, nilotinib, lapatinib, panitumumab, vandetanib, E7080, pazopanib e mubritinib.
[00140] Exemplos de glicocorticoides incluem hidrocostisona (cortisol), acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona (DOCA) e aldosterona.
[00141] Exemplos de retinoides incluem retinol, retinal, tretinoina (ácido retinoico, RETIN-A®), isotretinoina (ACCUTANE®, AMNESTEEM®, CLARAVIS®, SOTRET®), alitretinoina (PANRETIN®), etretinato (TEGISONTM) e os metabólito acitretina dos mesmos (SORIATANE®), tazarotena (TAZORAC®, AVAGE®, ZORAC®), bexarotena (TARGRETIN®) e adapalena (DIFFERIN®).
[00142] Exemplos de inibidores de citocina incluem antagonista do receptor de IL1ra, IL1, IGFBP, TNF-BF, uromodulina, Alfa-2-Macro- globulina, Ciclosporina A, Pentamidina e Pentoxifilina (PENTOPAK®, PENTOXIL®, TRENTAL®).
[00143] Exemplos de antagonistas de receptor ativados com proliferador de peroxisoma incluem GW9662, antagonista de PPARY III, G335 e T0070907 (EMD4Biosciences, EUA).
[00144] Exemplos de agonistas de receptor ativados com proliferador de peroxisoma incluem pioglitazona, ciglitazona, clofibrato, GW1929, GW7647, L-165,041, LY 171883, ativador de PPARY, Fmoc- Leu, troglitazona e WY-14643 (EMD4Biosciences, EUA).
[00145] Exemplos de inibidores de histona deacetilase incluem ácidos hidroxâmicos (ou hidroxamatos) tais como tricostatina A, tetrapeptídeos cíclicos (tais como trapoxina B) e depsipeptideos, benzamidas, cetonas eletrofílicas, compostos de ácido alifático tais como fenilbutirato e ácido valpróico, ácidos hidroxâmicos tais como vorinostat (SAHA), belinostat (PXD101), LAQ824 e panobinostat (LBH589), benzamidas tais como entinostat (MS-275), CI994 e mocetinostat (MGCD0103), nicotinamida, derivados de NAD, dihidrocumarina, naftopiranona e 2-hidroxina- faldeídos.
[00146] Exemplos de inibidores de calcineurina incluem ciclosporina, pimecrolimus, voclosporina e tacrolimus.
[00147] Exemplos de inibidores de fosfatase incluem cloridrato BN82002, CP-91149, caliculina A, ácido cantaridico, cantaridina, cipermetrina, etil-3,4-defostatina, sal de sódio fostriecina, MAZ51, metil-3,4-defostatina, NSC 95397, norcantaridina, sal de amônio de ácido okadoico de prorocentrum concavum, ácido okadoico, sal de potássio de ácido okadoico, sal de sal de sódio de ácido okadoico, óxido de fenilarsina, vários coqueteis de inibidor de fosfatase, proteína fosfatase 1C, proteína inibidora de proteína fosfatase 2A, proteína fosfatase 2A1, proteína fosfatase 2A2 e ortovanadato de sódio.
[00148] O antígeno não alergênico pode ser entre na forma do próprio antígeno ou como fragmentos ou derivados do mesmo. Antígenos não alergênicos incluem macromoléculas terapêuticas não alergênicas, tais como proteínas terapêuticas não alergênicas ou polinucleotídeos terapêuticos não alergênico.
[00149] Proteínas terapêuticas incluem, mas não se limitam a proteínas terapêuticas capacitadas para infusão, enzimas, cofatores de enzima, hormônios, fatores de coagulação sanguínea, citocinas e interferons, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais (por exemplo, que são administrados a um indivíduo como uma terapia de substituição) e proteínas associadas com doença de Pompe (por exemplo, glicosidase ácida alfa, rhGAA (por exemplo, Myozyme e Lumizyme (Genzyme)). Proteínas terapêuticas incluem também proteínas envolvidas na cascata de coagulação sanguínea. Proteínas terapêuticas incluem, mas não se limitam a Fator VIII, Fator VII, Fator IX, Fator V, Fator von Willebrand, Fator von Heldebrant, ativador de plasminogênio tecidual, insulina, hormônio de crescimento, eritropoietina alfa, VEGF, trombopoietina, lisozima, antitrobina e similares. Proteínas terapêuticas incluem também adipocinas, tais como leptina e adiponectina. Outros exemplos de proteínas terapêuticas são conforme descrito abaixo e em outro momento no presente documento.
[00150] Exemplos de proteínas terapêuticas usadas em terapia de substituição de enzima de indivíduos que têm uma desordem de armazenamento lisossômico incluem, mas não se limitam a, imiglucerase para o tratamento da doença de Gaucher (por exemplo, CEREZYMETM), a-galactosidase A (a-gal A) para o tratamento da doença de Fabry (por exemplo, agalsidase beta, FABRYZYMETM), a-glicosidase ácida (GAA) para o tratamento da doença de Pompe (por exemplo, glicosidase ácida alfa, LUMIZYMETM, MYOZYMETM), arilsulfatase B para o tratamento de Mucopolissacaridoses (por exemplo, laronidase, ALDURAZYMETM, idursulfase, ELAPRASETM, arilsulfatase B, NAGLAZYMETM), pegloticase (KRYSTEXXA) e pegsiticase.
[00151] Exemplos de enzimas incluem oxirredutases, transferases, hidrolases, liases, isomerases, asparaginases, uricases, glicosidases, asparaginases, uricases, proteases, nucleases, colagenases, hialuronidases, heparinases, heparanases, lisinas e ligases.
[00152] Proteínas terapêuticas podem incluir também qualquer enzima, toxina ou outra proteína ou peptídeo isolado ou derivado de uma fonte bacteriana, fúngica ou viral.
[00153] Exemplos de hormônios incluem Melatonina (N-acetil-5- metoxitriptamina), Serotonina, Tiroxina (ou tetraiodotironina) (um hormônio tiroide), Triiodotironina (um hormônio tiroide), Epinefina (ou adrenalina), Norepinefina (ou noradrenalina), Dopamina (ou hormônio inibidor de prolactina), hormônio antimuleriano (ou hormônio ou fator de inibição de muleriano), Adiponectina, Hormônio adrenocorticotrópico (ou corticotropina), Angiotensinogênio e angiotensina, hormônio antidiurético (ou vasopressina, vasopressina arginina), peptídeo natriurpetico-atrial (ou atriopeptina), Calcitonina, Colecistoquinina, Hormônio liberador de corticotropina, Eritropoietina, Hormônio de estimulação de folículo, Gastrina, Grelina, Glucagon, Peptídeo tipo glucagon (GLP-1), GIP, Hormônio liberador de gonadotropina, Hormônio liberador do hormônio do crescimento, Gonadotropina coriônica humana, Lactogênio placental humano, Hormônio do crescimento, Inibina, Insulina, Fator de crescimento do tipo insulina (ou somatomedina), Leptina, Hormônio luteinizante, Hormônio de estimulação de melanocita, Orexina, Oxitocina, Hormônio paratiróide, Prolactina, Relaxina, Secretina, Somatostatina, Trombopoietina, Hormônio de estimulação da tiroide (ou tirotropina), Hormônio de liberação de tirotropina, Cortisol, Aldosterona, Testosterona, Dehidroepiandrosterona, Androstenediona, Dihidrotestosterona, Estradiol, Estrona, Estriol, Progesterona, Calcitriol (1,25-dihidroxivi- tamina D3), Calcidiol (25-hidroxivitamina D3), Prostaglandinas, Leucotrienos, Prostaciclina, Tromboxano, Hormônio de liberação de prolactina, Lipotropina, Peptídeo natriurético cerebral, Neuropeptídeo Y, Histamina, Endotelina, Polipeptídeo pancreático, Renina e Enquefalina.
[00154] Exemplos de sangue ou fatores de coagulação sanguínea incluem Fator I (fibrinogênio), Fator II (protrombina), fator tecidual, Fator V (proacelerina, fator lábil), Fator VII (fator estável, proconvertina), Fator VIII (globulina antihemofílica), Fator IX (Fator de Natal ou componente de tromboplastina plásmica), Fator X (Fator de Stuart-Prower), Fator Xa, Fator XI, Fator XII (Fator de Hageman), Fator XIII (fator estabilizador de fibrina), fator de von Willebrand, precalicreína (fator de Fletcher), cininogênio de peso molecular alto (HMWK) (fator de Fitzgerald), fibronectina, fibrina, trombina, antitrobina III, cofator II de heparina, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionada à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2 antiplasmina, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), uroquinase, inibidor de ativador de plasminogênio -1 (PAI1), inibidor de ativador de plasminogênio -2 (PAI2), pró-coagulante cancerígeno e epoetina alfa (Epogen, Procrit).
[00155] Exemplos de citocinas incluem linfocinas, interleucinas e quemocinas, citocinas tipo 1, tais como IFN-Y, TGF-β e citocinas tipo 2, tais como IL-4, IL-10 e IL-13.
[00156] Exemplos de fatores de crescimento incluem Adrenomedulina (AM), Angiopoietina (Ang), Fatores de motilidade autocrina, Proteínas ósseas morfogenéticas (BMPs), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento epidérmico (EGF), Eritropoietina (EPO), fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator neurotrófico derivado de linha de célula da glial (GDNF), fator estimulante de colônia de glanulócito (G-CSF), Fator estimulante de colônia de macrófago glanulócito (GM-CSF), Fatores de diferenciação de crescimento-9 (GDF9), Fator de crescimento de hepatócito (HGF), Fator de crescimento derivado de hepatoma (HDGF), Fator de crescimento do tipo insulina (IGF), Fator estimulante de migração, Mioestatina (GDF-8), Fator de crescimento de nervo (NGF) e outras neurotrofinas, Fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), Trombopoietina (TPO), Fator de crescimento de transformação alpha(TGF-α), Fator de crescimento de transformação beta(TGF-β), Fator de necrose de tumor alpha (TNF-α), Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), Trajetória de sinalização Wnt, Fator de crescimento placental (PlGF), (Somatotrofina Bovina Fetal) (FBS), IL- 1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, e IL-7.
[00157] Exemplos de anticorpos monoclonais incluem Abagovomab, Abciximab, Adalimumab, Adecatumumab, Afelimomab, Afutuzumab, Alacizumab pegol, ALD, Alemtuzumab, Altumomab pentetato, Anatumomab mafenatox, Anrukinzumab, Antitimocito globina, Apolizumab, Arcitumomab, Aselizumab, Atlizumab (tocilizumab), Atorolimumab, Bapineuzumab, Basiliximab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Benralizumab, Bertilimumab, Besilesomab, Bevacizumab, Biciromab, Bivatuzumab mertansina, Blinatumomab, Brentuximab vedotina, Briakinumab, Canakinumab, Cantuzumab mertansina, Capromab pendetida, Catumaxomab, Cedelizumab, Certolizumab pegol, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clenoliximab, Clivatuzumab tetraxetan, Conatumumab, Dacetuzumab, Daclizumab, Daratumumab, Denosumab, Detumomab, Dorlimomab aritox, Dorlixizumab, Ecromeximab, Eculizumab, Edobacomab, Edrecolomab, Efalizumab, Efungumab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enlimomab pegol, Epitumomab cituxetan, Epratuzumab, Erlizumab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Exbivirumab, Fanolesomab, Faralimomab, Farletuzumab, Felvizumab, Fezakinumab, Figitumumab, Fontolizumab , Foravirumab, Fresolimumab, Galiximab, Gantenerumab, Gavilimomab, Gemtuzumab ozogamicin, GC1008, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, Golimumab, Gomiliximab, Ibalizumab, Ibritumomab tiuxetan, Igovomab, Imciromab, Infliximab, Intetumumab, Inolimomab, Inotuzumab ozogamicina, Ipilimumab, Iratumumab, Keliximab, Labetuzumab, Lebrikizumab, Lemalesomab, Lerdelimumab, Lexatumumab, Libivirumab, Lintuzumab, Lorvotuzumab mertansina, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, Maslimomab, Matuzumab, Mepolizumab, Metelimumab, Milatuzumab, Minretumomab, Mitumomab, Morolimumab, Motavizumab, Muromonab-CD3, Nacolomab tafenatox, Naptumomab estafenatox, Natalizumab, Nebacumab, Necitumumab, Nerelimomab, Nimotuzumab, Nofetumomab merpentano, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Olaratumab, Omalizumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Otelixizumab, Pagibaximab, Palivizumab, Panitumumab, Panobacumab, Pascolizumab, Pemtumomab, Pertuzumab, Pexelizumab, Pintumomab, Priliximab, Pritumumab, Rafivirumab, Ramucirumab, Ranibizumab, Raxibacumab, Regavirumab Reslizumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Rontalizumab, Rovelizumab, Ruplizumab, Satumomab pendetida, Sevirumab, Sibrotuzumab, Sifalimumab, Siltuximab, Siplizumab, Solanezumab, Sonepcizumab, Sontuzumab, Stamulumab, Sulesomab, Tacatuzumab tetraxetan, Tadocizumab, Talizumab, Tanezumab, Taplitumomab paptox, Tefibazumab, Telimomab aritox, Tenatumomab, Teneliximab, Teplizumab, Ticilimumab (tremelimumab), Tigatuzumab, Tocilizumab (atlizumab), Toralizumab, Tositumomab, Trastuzumab, Tremelimumab, Tucotuzumab celmoleucina, Tuvirumab, Urtoxazumab, Ustekinumab, Vapaliximab, Vedolizumab, Veltuzumab, Vepalimomab, Visilizumab, Volociximab, Votumumab, Zalutumumab, Zanolimumab, Ziralimumab e Zolimomab aritox. Anticorpos monoclonais adicionais incluem anticorpos anti-TNF-α.
[00158] Exemplos de terapia de infusão ou proteínas terapêuticas injetáveis incluem, por exemplo, Tocilizumab (Roche/Actemra®), alfa-1 antitripsina (Kamada/AAT), Hematide® (Affymax e Takeda, peptídeo sintético), albinterferon alfa-2b (Novartis/Zalbin™), Rhucin® (Grupo Pharming, terapia de substituição de inibidor de C1), tesamorelina (Theratechnologies/Egrifta, fator de liberação de hormônio do crescimento sintético), ocrelizumab (Genentech, Roche e Biogen), belimumab (GlaxoSmithKline/Benlysta®), pegloticase (Savient Pharmaceuticals/Krystexxa™), pegsiticase, taliglucerase alfa (Protalix/Uplyso), agalsidase alfa (Shire/Replagal®), velaglucerase alfa (Shire) e Hemocianina de Lapa Californiana (KLH).
[00159] Proteínas terapêuticas adicionais incluem, por exemplo, proteínas de engenharia, tais como proteínas de fusão Fc, anticorpos biespecíficos, anticorpos multiespecíficos, nanocorpos, proteínas ligadoras de antígeno, fragmentos de anticorpo e conjugados de proteína, tais como conjugados de fármaco de anticorpo.
[00160] Polinucleotídeos terapêuticos incluem, mas não se limitam a aptâmeros de ácido nucleico tais como Pegaptanib (Macugen, um aptâmero anti-VEGF peguilado), terapêuticos antissenso tais como poli ou oligonucleotídeos antissenso (por exemplo, Fomivirsen fármaco antiviral, ou Mipomersen, um terapêutico antissenso que tem como alvo o RNA mensageiro para apolipoproteína B para redução de nível de colesterol); RNAs interferentes pequenos (siRNAs) (por exemplo, moléculas siRNA de substrato de dicer (DsiRNAs) as quais são RNAs de filamento duplo assimétricos com par de base de 25 a 30 que mediam RNAi com potência extremamente alta) ou RNAs mensageiros modificados (mmRNAs) tais como aqueles descritos no pedido de Patente n° U.S. 2013/0115272 por de Fougerolles et al. no Pedido de patente publicado n° US 2012/0251618 por Schrum et al.
[00161] Macromoléculas terapêuticas adicionais úteis de acordo com aspectos dessa invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica e a invenção não se limita em relação a isso.
[00162] Em algumas modalidades, uma substância conforme fornecida no documento, tal como um antígeno não alergênico ou imunossupressor pode ser isolada. Isolado se refere ao elemento que é separado do ambiente nativo do mesmo e presente em quantidades suficientes para permitir a identificação ou uso do mesmo. Isso significa, por exemplo, que o elemento pode ser (i) produzido seletivamente por clonagem de expressão ou (ii) purificado como por cromatografia ou eletroforese. Elementos isolados podem ser, mas não precisam ser, substancialmente puros. Devido ao fato de um elemento isolado pode ser adicionado a um excipiente farmaceuticamente aceitável em uma preparação farmacêutica, o elemento pode compreender somente uma porcentagem pequena por peso da preparação. O elemento é, no entanto, isolado pelo fato de que o mesmo foi separado das substâncias com as quais o mesmo pode ser associado em sistemas vivos, isto é,, isolado de outros lipídeos ou proteínas. Quaisquer dos elementos fornecidos no presente documento pode ser isolado e incluído nas composições ou usados nos métodos em forma isolada.
D. MÉTODOS PARA FABRICAR E USAR OS MÉTODOS E COMPOSIÇÕES RELACIONADAS
[00163] Aspecto da invenção se relacionam à determinação de um protocolo para os métodos de administração concomitantes conforme fornecido no documento. Um protocolo pode ser determinado ao variar a frequência, quantidade de dosagem e outros aspectos da administração do antígeno não alergênico e da composição de imunossupressor e subsequentemente ao avaliar uma reação anafilática baseada em tal variação. Um protocolo preferencial para a prática da invenção reduz ou previne anafilaxia a um antígeno não alergênico.
[00164] Nanocarreadores sintéticos podem ser preparados com o uso de uma ampla variedade de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, nanocarreadores sintéticos podem ser formados pelos métodos tais como nanoprecipitação, focalização de fluxo com o uso de canais fluídicos, secagem por atomização, evaporação de solvente por emulsão singular e dupla, extração de solvente, separação de fases, moer, procedimentos de microemulsão, microfabricação, nanofabricação, camadas sacrificiais, coacervação complexa e simples e outros métodos bastante conhecidos para aqueles de conhecimento comum na técnica. Alternativamente ou adicionalmente, síntese de solvente orgânico e aquoso para nanomateriais semicondutores monodispersos, condutivos, magnéticos, orgânicos e outros foram descritos (Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; e Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843). Métodos adicionais foram descritos na literatura (consulte, por exemplo, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine e Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; e Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; Documentos de Patente n° US 5578325 e 6007845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)).
[00165] Vários materiais podem ser encapsulados em nanocarreadores sintéticos conforme desejável ao usar uma variedade de métodos o que inclui mas não se limita a C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, no 3, páginas 247 a 289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321 a 333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polimeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8 a 21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010). Outros métodos adequados para encapsular materiais em nanocarreadores sintéticos podem ser usados, o que inclui sem limitação métodos descritos em Documento de Patente dos Estados Unidos 6.632.671 por Unger expedido em 14 de outubro de 2003.
[00166] Em certas modalidades, nanocarreadores sintéticos are preparados por um processo de nanoprecipitação ou secagem por atomização. As condições usadas no preparo de nanocarreadores sintéticos podem ser alteradas para gerar partículas de uma propriedade ou tamanho desejados (por exemplo, hidrofobicidade, hidrofilicidade, morfologia externa, "aderência", formato, etc.). O método de preparar os nanocarreadores sintéticos e as condições (por exemplo, solvente, temperatura, concentração, taxa de fluxo de ar, etc.) usadas podem depender dos materiais a serrem fixados aos nanocarreadores sintéticos e/ou da composição da matriz polimérica.
[00167] Se os nanocarreadores sintéticos preparados por qualquer dos métodos acima têm uma faixa de tamanho fora da faixa desejada, tais nanocarreadores sintéticos podem ser dimensionados, por exemplo, com o uso de uma peneira.
[00168] Elementos (isto é, componentes) dos nanocarreadores sintéticos podem ser fixados ao nanocarreador sintético geral, por exemplo, por uma ou mais ligações covalentes ou podem ser fixados por meio de um ou mais ligantes. Métodos adicionais de funcionalizar nanocarreadores sintéticos pode ser adaptado a partir do Pedido de Patente Pedido de Patente Publicado n° US 2006/0002852 por Saltzman et al., Pedido de Patente Publicado n° US 2009/0028910 por DeSimone et al. ou Pedido de Patente Internacional Publicado WO/2008/127532 A1 por Murthy et al.
[00169] Alternativamente ou adicionalmente, nanocarreadores sintéticos podem ser fixados a componentes diretamente ou indiretamente através de interações não covalentes. Em modalidades não covalentes, o anexo não covalente é mediado por interações não covalentes que incluem, mas não se limitam a interações de carga, interações de afinidade, coordenação metálica, adsorção física, interações hospedeiro-hóspede, interações hidrofóbicas, interações de empilhamento TT, interações de ligação de hidrogênio, interações van der Waals, interações magnéticas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo e/ou combinações das mesmas. Tais acoplamentos podem ser dispostos em uma superfície externa ou uma superfície interna de um nanocarreador sintético. Em modalidades, a encapsulação e/ou absorção é uma forma de ligação. Em modalidades, os nanocarreadores sintéticos podem ser combinados com um antígeno ao adicionar no mesmo veículo ou sistema de entrega.
[00170] Composições fornecidas no presente documento podem compreender tampões orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, sódio ou sais de potássio de fosfato, carbonato, acetato ou citrato) e agentes de ajuste de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio ou potássio, sais de citrato ou acetato, aminoácidos e os sais dos mesmos) antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, alfa-tocoferol), tensoativos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 80, polioxietileno9-10 nonil fenol, sódio desoxicolato), solução e/ou estabilizadores crio/lio (por exemplo, sacarose, lactose, manitol, trealose), agentes de ajuste osmótico (por exemplo, sais ou açúcares), agentes antibacterianos (por exemplo, ácido benzoico, fenol, gentamicina), agentes antiespumantes (por exemplo, polidimetilsilozona), conservantes (por exemplo, timerosal, 2- fenoxietanol, EDTA), estabilizadores poliméricos e agentes de ajuste de viscosidade (por exemplo, polivinilpirrolidona, poloxamer 488, carboximetilcelulose) e cossolventes (por exemplo, glicerol, polietileno glicol, etanol).
[00171] Composições de acordo com a invenção podem compreender excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições podem ser produzidas com o uso de técnicas de composição e fabricação farmacêuticas convencionais para atingir formas de dosagem úteis. Técnicas adequadas para uso na pratica da presente invenção podem ser encontradas no Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, Editado por Edward L. Paul, Victor A. Atiemo-Obeng, e Suzanne M. Kresta, 2004 John Wiley & Sons, Inc.; e Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 2a Ed. Editado por M. E. Auten, 2001, Churchill Livingstone. Em uma modalidade, composições estão em uma solução salina estéril para injeção junto com um preservativo.
[00172] Compreende-se que as composições da invenção podem ser produzidas de qualquer maneira adequada e a invenção não é de maneira alguma limitada a composições que podem ser produzidas com o uso dos métodos descritos no presente documento. A seleção de um método para fabricação apropriado pode exigir atenção às propriedades das partes particulares sendo associadas.
[00173] Em algumas modalidades, as composições são fabricadas em condições estéreis ou são terminalmente esterilizadas. Isso pode garantir que as composições resultantes são estéreis e não infecciosas, o que aprimora a segurança quando comparadas a composições não estéreis. Isso fornece uma medida de segurança valiosa, especialmente quando os indivíduos que recebem as composições têm defeitos imunológicos e sofrem de infecção e/ou são suscetíveis à infecção. Em algumas modalidades, as composições podem ser liofilizadas e armazenadas em suspensão ou como pó liofilizado dependendo da estratégia de formulação para períodos estendidos sem perder atividade.
[00174] A administração de acordo com a presente invenção pode ser por uma variedade de rotas, o que inclui mas não se limita a rotas subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, transmucosal, transdérmica, transcutânea ou intradérmica. Em uma modalidade preferencial, a administração é através de uma rota subcutânea de administração. As composições mencionadas no presente documento podem ser fabricadas e preparadas para administração, preferencialmente em algumas modalidades a administração concomitante, com o uso de métodos convencionais.
[00175] As composições da invenção podem ser administradas em quantidades eficazes, tais como as quantidades eficazes descritas em outro momento no presente documento. Doses das formas de dosagem podem conter quantidades variáveis de populações de quantidades variáveis de imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos, de acordo com a invenção. A quantidade de imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos presentes nas formas de dosagem da invenção pode ser variada de acordo com a natureza do antígeno não alergênico e/ou imunossupressores, o benefício terapêutico a ser alcançado, estando os imunossupressores anexos ou não a nanocarreadores sintéticos e outros parâmetros. Em modalidades, estudos de faixa de dose podem ser conduzidos para estabelecer quantidade terapêutica ideal da quantidade de imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos para estarem presentes em formas de dosagem. Em modalidades, os imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos (quando administrados concomitantemente) estão presentes em formas de dosagem em uma quantidade eficaz para gerar uma resposta imunológica tolerogênica aos antígenos não alergênicos na administração a um indivíduo. Preferencialmente, a resposta imunológica do imunossupressor é uma redução ou prevenção de anafilaxia ao antígeno não alergênico. Pode ser possível determinar as quantidades dos imunossupressores e/ou antígenos não alergênicos eficazes para gerar uma resposta imunológica tolerogênica com o uso de estudos e técnicas de faixas de dose convencionais em indivíduos. Formas de dosagem da invenção podem ser administradas em uma variedade de frequências. Em uma modalidade preferencial, inúmeras administrações são utilizadas para garantir uma resposta farmacologicamente relevante.
[00176] Em algumas modalidades, a administração de imunossupressores com antígenos não alergênicos é realizada, por exemplo, antes de administração adicional subsequente dos antígenos não alergênicos. Em modalidades exemplificativas, imunossupressores são administrados múltiplas vezes com a administração concomitante de antígeno não alergênico antes da administração adicional subsequente do antígeno não alergênico. Em algumas modalidades, os imunossupressores são administrados múltiplas vezes com a administração concomitante de antígeno não alergênico durante um período de pelo menos 7, 14 ou 21 dias antes da administração adicional subsequente do antígeno não alergênico apenas.
[00177] Outro aspecto da revelação se refere a kits. Em algumas modalidades, o kit compreende um imunossupressor, em algumas modalidades anexo a nanocarreadores sintéticos e um antígeno não alergênico. O imunossupressor e antígeno não alergênico podem ser contidos dentro de recipientes separados ou dentro do mesmo recipiente no kit. Em algumas modalidades, o recipiente é um frasco ou ampola. Em algumas modalidades, o antígeno não alergênico e/ou imunossupressor são contidos dentro de uma solução separada do recipiente, de modo que o antígeno não alergênico e/ou imunossupressor pode ser adicionado ao recipiente em um momento subsequente. Em algumas modalidades, o antígeno não alergênico e/ou imunossupressor estão na forma liofilizada cada um em um recipiente separado ou no mesmo recipiente, de modo que os mesmos possam ser reconstituídos em um momento subsequente. Em algumas modalidades, o kit compreende adicionalmente instruções para a reconstituição, mistura, administração, etc. Em algumas modalidades, as instruções incluem uma descrição dos métodos descritos no presente documento. Instruções podem estar em qualquer forma adequada, por exemplo, como uma inserção ou etiqueta impressos. Em algumas modalidades, o kit compreende adicionalmente uma ou mais seringas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS TOLEROGÊNICAS COM NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE COMPREENDEM IMUNOSSUPRESSORES IN VIVO (TEÓRICO) MÉTODO PARA NANOCARREADOR SINTÉTICO QUE CONTÉM RAPAMICINA
[00178] Uma emulsão de água em óleo primária foi primeiramente preparada. A1/O1 é preparada através da combinação de 0,13 M de solução de ácido clorídrico (0,2 ml), solução 2 (0,75 ml), solução 3 (0,25 ml) e solução 4 (0,2 ml) em um pequeno tubo de pressão e sonicação a 50% de amplitude por 40 segundos com o uso de um Sonicador Branson Digital 250. Uma emulsão secundária (A1/O1/A2) é, então, preparada através da combinação da solução 5 (3,0 ml) com a emulsão primária A1/O1, vortexação por 10 s e sonicação a 30% de amplitude por 60 segundos com o uso do Sonicador Branson Digital 250.
[00179] A emulsão A1/O1/A2 é adicionada a um béquer que contém solução tampão de fosfato (30 ml) a 70 mM, pH 8 e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e para que os nanocarreadores sintéticos se formem. Uma porção dos nanocarreadores sintéticos é lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador sintético para um tubo de centrífuga e centrifugada a 21.000xg e 4°C por uma hora e o sobrenadante é removido e o pélete é ressuspenso em salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem é repetido e o pélete é ressuspenso em salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador sintético final de cerca de 10 mg/ml.
[00180] A quantidade de rapamicina no nanocarreador sintético é determinada pela análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seco total por ml de suspensão é determinada por um método gravimétrico.
MÉTODO PARA MEDIR CARGA DE RAPAMICINA
[00181] Aproximadamente 3 mg de nanocarreadores sintéticos são coletados e centrifugados para separar sobrenadante de pélete de nanocarreador sintético. Acetonitrila é adicionada ao pélete e a amostra é sonicada e centrifugada para remover qualquer material insolúvel. O sobrenadante e pélete são injetados em RP-HPLC e a absorbância é lida em 278 nm. Os μg encontrados no pélete são usados para calcular % aprisionada (carga), μg em sobrenadante e pélete são usados para calcular μg total recuperado.
MEDIÇÃO DE IgG
[00182] O nível de anticorpos IgG foi medido. Caseína bloqueadora em PBS (Thermo Fisher, Catálogo no 37528) é usada como diluente. 0,05% de Tween-20 em PBS foi usado como tampão de lavagem, preparado ao adicionar 10 ml de Tween-20 ((Sigma, Catálogo no P9416-100 ml) a 2 litros de uma solução estoque 10x PBS (PBS: OmniPur® 10X PBS Concentrado líquido, 4L, EMD Chemicals, Catálogo no 6505) e 18 litros de água desionizada.
[00183] Homocianina de Lapa Californiana a uma concentração de solução estoque de 5 mg/ml foi usada como um material de revestimento. Uma diluição 1:1.000 para 5 μg/ml é usada como uma concentração de trabalho. Cada cavidade das placas de ensaio é revestida com 100 μl de OVA diluída por cavidade, placas foram vedadas com filme de vedação (VWR catálogo no 60941-120) e incubadas de um dia para o outro a 4°C. Placas de fundo plano com 96 cavidades da Costar 9017 foram usadas como placas de ensaio (Costar 9017).
[00184] Tubos ou placas de 96 cavidades de polipropileno de baixa ligação são usados como placas de preparo, nas quais amostras foram preparadas antes de serem transferidas para uma placa de ensaio. As placas de preparo não continham qualquer antígeno e, portanto, anticorpos de soro não se ligaram à placa durante o preparo das amostras. As placas de preparo são usadas para preparação de amostra para minimizar a ligação que pode ocorrer durante a preparação ou pipetamento de amostras, se uma placa revestida de antígeno for usada para preparar as amostras. Antes de preparar amostras nas placa de preparo, as cavidades foram cobertas com diluente para bloquear qualquer ligação não específica e a placa foi vedada e incubada a 4°C de um dia para o outro.
[00185] Placas de ensaio são lavadas três vezes com tampão de lavagem e o tampão de lavagem é completamente aspirado para fora das cavidades depois da última lavagem. Após a lavagem, 300 μl de diluente são adicionados a cada cavidade da(s) placa(s) de ensaio(s) para bloquear ligação não específica e placas são incubadas pelo menos por 2 horas em temperatura ambiente. Amostras de soro foram preparadas na placa de preparo em diluições iniciadoras apropriadas. Diluições iniciadoras foram algumas vezes preparadas também em tubos de 1,5 ml com o uso de diluente e depois transferidas para a placa de preparo. Diluições iniciadoras apropriadas foram determinadas com base em dados prévios, onde disponíveis. Quando nenhum dado prévio está disponível, a diluição iniciadora mais baixa é 1:40. Uma vez diluída, 200 μl da diluição iniciadora da amostra de soro foram transferidos do tubo para a cavidade apropriada da placa de preparo.
[00186] Uma vez que todas as amostras foram preparadas na placa de preparo, a placa é vedada e armazenada a 4°C até que o bloqueio das placas de ensaio esteja completo. Placas de ensaio são lavadas três vezes com tampão de lavagem e o tampão de lavagem é completamente aspirado para fora das cavidades depois da última lavagem. Depois da lavagem, 100 μl de diluente foram adicionados a cavidades das placas de ensaio. Uma pipeta é usada para transferir amostras da placa de preparo para a placa de ensaio. As amostras são misturadas antes da transferência por pipetamento de 150 μl de soro diluído, 3 vezes para cima e para baixo. Após misturar, 150 μl de cada amostra foram transferidos da placa de preparo e adicionados à respectiva placa de ensaio.
[00187] Uma vez que as diluições iniciadoras de cada amostra são transferidas da placa de preparo para a placa de ensaio, diluições são pipetadas na placa de ensaio como a seguir: 50 μl de cada amostra de soro são removidos com o uso de uma pipeta e misturados com os 100 μl do diluente previamente adicionado. Essa etapa é repetida por toda a placa. Após o pipetamento da diluição da fileira final, 50 μl de fluido foram removidos das cavidades na fileira final e descartados, o que resultou em um volume final de 100 μl em cada cavidade da placa de ensaio. Uma vez que as diluições da amostra são preparadas nas placas de ensaio, as placas são incubadas à temperatura ambiente por pelo menos 2 horas.
[00188] Após a incubação, as placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem. Anticorpo de detecção (anti-IgG de cabra anti- camundongo, HRP conjugado) é diluído 1:1.500 (0,33 μg/ml) em diluente e 100 μl do anticorpo diluente são adicionados em cada cavidade. As placas foram incubadas por 1 hora à temperatura ambiente e depois lavadas três vezes com tampão de lavagem, em que cada etapa de lavagem inclui um tempo de enxágue de pelo menos 30 segundos.
[00189] Após a lavagem, o substrato de detecção foi adicionado às cavidades. Partes iguais do substrato A e substrato B (conjunto de reagentes de substratos TMB da BD Biosciences, catálogo no 555214) foram combinados imediatamente antes da adição às placas de ensaio e 100 μl da solução de substrato misturada foram adicionados a cada cavidade e incubados por 10 minutos no escuro. A reação foi interrompida ao adicionar 50 μl da solução integral (2N H2SO4) em cada cavidade depois de um período de 10 minutos. A densidade óptica (DO) das cavidades foi avaliada imediatamente depois de adicionar a solução integral em um leitor de placa a 450 nm com subtração a 570 nm. A análise de dados foi realizada com o uso do software de dispositivo molecular SoftMax Pro v5.4. Um gráfico de ajuste de curva logístico de quatro parâmetros foi preparado com a diluição no eixo geométrico x (escala logarítmica) e o valor de DO no eixo geométrico y (escala linear) e a metade do valor máximo (EC50) para cada amostra foi determinado. O modelo de placa no topo do leiaute foi ajustado para refletir a diluição de cada amostra (1 por coluna).
EXEMPLO 2: NANOCARREADOR POLIMÉRICO QUE CONTÉM CONJUGADO DE POLÍMERO RAPAMICINA (TEÓRICO)
[00190] Preparação de conjugado de PLGA-rapamicina: Polímero PLGA com grupo com extremidade ácida (7525 DLG1A, número de ácido 0,46 mmol/g, Lakeshore Biomaterials; 5 g, 2,3 mmol, 1,0 eq) é dissolvido em 30 ml de diclorometano (DCM). N,N- diciclohexilcarbodimida (1,2 eq, 2,8 mmol, 0,57 g) é adicionado seguido de rapamicina (1,0 eq, 2,3 mmol, 2,1 g) e 4- dimetilaminopiridina (DMAP) (2,0 eq, 4,6 mmol, 0,56 g). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura é, então, filtrada para remover dicicloexilureia insolúvel. O filtrado é concentrado por aproximadamente 10 ml em volume e adicionado a 100 ml de álcool isopropílico (IPA) para precipitar o conjugado de PLGA-rapamicina. A camada de IPA é removida e o polímero é, então, lavado com 50 ml de IPA e 50 ml de éter metil t-butílico (MTBE). O polímero é, então, seco a vácuo a 35 °C por 2 dias para gerar PLGA-rapamicina como um sólido branco (aproximadamente 6,5 g).
[00191] O nanocarreador que contém PLGA-rapamicina é preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 conforme a seguir: Soluções para formação de nanocarreador são preparadas conforme a seguir: Solução 1: PLGA-rapamicina @ 100 mg/ml em cloreto de metileno. A solução é preparada através da dissolução de PLGA- rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: PLA-PEG @ 100 mg/ml em cloreto de metileno. A solução é preparada através da dissolução de PLA-PEG em cloreto de metileno puro. Solução 3: Álcool Polivinílico @ 50 mg/ml em tampão fosfato a 100 mM, pH 8.
[00192] Uma emulsão de água em óleo primária foi primeiramente preparada. A1/O1 é preparada ao combinar a solução 1 (0,75 ml) e a solução 2 (0,25 ml) em um tubo de pressão pequeno e sonicada a 50% de amplitude por 40 segundos com o uso de um Sonicador Branson Digital 250. Uma emulsão secundária (A1/O1/A2) é, então, preparada através da combinação da solução 3 (3,0 ml) com a emulsão primária A1/O1, vortexação por 10 s e sonicação a 30% de amplitude por 60 segundos com o uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão A1/O1/A2 é adicionada a um béquer que contém solução tamponada com fosfato (30 ml) a 70 mM, pH 8 e agitada à temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e que os nanocarreadores se formem. Uma porção dos nanocarreadores é lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar a 75.600xg e 4°C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem é repetido e o pélete é ressuspenso em salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE NANOCARREADORES DE OURO (AuNCs) QUE CONTÊM RAPAMICINA (TEÓRICO)
[00193] Preparação de HS-PEG-rapamicina: Uma solução de dissulfeto de ácido PEG (1,0 eq), rapamicina (2,0 a 2,5 eq), DCC (2,5 eq) e DMAP (3,0 eq) em DMF seco é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A dicicloexilureia insolúvel é removida por filtragem e o filtrado é adicionado ao álcool isopropílico (IPA) para precipitar o éster de PEG- dissulfeto-di-rapamicina e lavada com IPA e seca. O polímero é depois tratado com cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfina em DMF para reduzir o dissulfeto de PEG a éster de PEG rapamicina éster tiol (HS-PEG- rapamicina). O polímero resultante é recuperado pela precipitação a partir de IPA e seco conforme previamente descrito e analisado por RMN 1H e GPC.
[00194] Formação de NCs de ouro (AuNCs): Uma solução aquosa de 500 ml de HAuCl4 a 1 mM é aquecida para refluir por 10 minutos com agitação vigorosa em um frasco de fundo redondo de 1 l equipado com um condensador. Uma solução de 50 ml de citrato trissódico a 40 mM é, então, rapidamente adicionada à solução de agitação. A solução de cor vinho escuro resultante é mantida em refluxo por 25 a 30 minutos e o calor é retirado e a solução é resfriada à temperatura ambiente. A solução é, então, filtrada através de um filtro de membrana 0,8 μm para gerar uma solução AuNCs. Os AuNCs são caracterizados com o uso de espectroscopia visível e microscopia eletrônica de transmissão. Os AuNCs têm 20 nm de diâmetro capeados por citrato com absorção de pico a 520 nm.
[00195] Conjugado de AuNCs com HS-PEG-rapamicina: Uma solução de 150 μl de HS-PEG-rapamicina (10 μM em tampão de carbonato a 10 mM, pH 9,0) é adicionada a 1 ml de nanocarreadores de ouro capeados com citrato (1,16 nM) com diâmetro de 20 nm para produzir uma razão molar de tiol para ouro de 2.500:1. A mistura é agitada à temperatura ambiente mediante argônio por 1 hora para permitir a troca completa de tiol por citrato nos nanocarreadores de ouro. Os AuNCs com PEG-rapamicina na superfície são, então, purificados por centrífuga a 12.000 g por 30 minutos. O sobrenadante é decantado e o pélete que contém AuNC-S- PEG-rapamicina é, então, lavado 1x com tampão de PBS. Os nanocarreadores de Ouro-PEG-rapamicina purificados são, então, ressuspensos em tampão adequado para análise e bioensaios adicionais.
EXEMPLO 4: NANOCARREADORES SINTÉTICOS PARA USO NOS MÉTODOS DA INVENÇÃO E COMPOSIÇÕES RELACIONADAS MATERIAIS
[00196] Rapamicina foi adquirida junto à TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702, EUA; catálogo do produto no R1017). PLGA com teor de 76% de lactídeo e 24% de glicolídeo e uma viscosidade inerente de 0,69 dl/g foi adquirido junto à SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido. Código do produto 7525 DLG 7A). Copolímero de bloco de PLA-PEG com um bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e bloco de PLA de aproximadamente 40.000 Da foi adquirido junto à SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido; código do produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico (85 a 89% hidrolisado) foi adquirido junto à EMD Chemicals (Número do Produto 1.41350.1001).
MÉTODO
[00197] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA a 75 mg/ml e PLA-PEG a 25 mg/ml em cloreto de metileno. A solução foi preparada ao dissolver PLGA e PLA- PEG em cloreto de metileno puro. Solução 2: Rapamicina a 100 mg/ml em cloreto de metileno. A solução foi preparada ao dissolver rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 3: Álcool Polivinílico a 50 mg/ml em tampão fosfato a 100 mM, pH 8.
[00198] Uma emulsão de água em óleo foi usada para preparar os nanocarreadores. A emulsão de A/O foi preparada ao combinar a solução 1 (1 ml), a solução 2 (0,1 ml) e a solução 3 (3 ml) em um pequeno tubo de pressão e sonicação em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso de um sonicador Branson Digital 250. A emulsão A1/O1/A2 é adicionada a um béquer que contém solução tamponada com fosfato (30 ml) a 70 mM, pH 8 e agitada à temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e que os nanocarreadores se formem. Uma porção dos nanocarreadores é lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar a 75.000xg e 4°C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem é repetido e o pélete é ressuspenso em salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
[00199] O tamanho do nanocarreador foi determinado pelo espalhamento de luz dinâmico. A quantidade de rapamicina no nanocarreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0002
EXEMPLO 5: AVALIAÇÃO DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS TOLEROGÊNICAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO CONCOMITANTE DE NANOCARREADORES SINTÉTICOS QUE COMPREENDEM IMUNOSSUPRESSOR E PROTEÍNAS TERAPÊUTICAS RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS À HEMOCIANINA DE LAPA CALIFORNIANA
[00200] Fêmeas (5 a 6 semanas) de idades compatíveis C57BL/6 foram injetadas com 200 μg de Hemocianina de Lapa Californiana (KLH) em 200 μl de PBS de modo i.v. e administradas de acordo com o cronograma abaixo. Injeções para grupos selecionados foram misturadas com os nanocarreadores sintéticos exatamente antes da injeção. Título de anticorpo IgG anti-KLH foi determinado. A pontuação anafilática induzida por injeções de modo i.v. repetitivas também foi determinada.
Figure img0003
[00201] Os resultados na Figura 1 mostram que doses múltiplas de nanocarreadores sintéticos administrados concomitantemente com KLH foram eficazes em reduzir a resposta de anticorpo conforme observado no dia 26. Os animais que apresentam altas respostas de anticorpos foram eliminados de intensificações subsequentes. Somente animais com títulos indetectáveis ou baixos foram mantidos, assim como o controle. Esses consistiam principalmente em animais com doses múltiplas de nanocarreadores sintéticos a 100 μg, 50 μg e 30 μg. Após o dia 21, todos os camundongos receberam 5 injeções adicionais de apenas KLH de modo i.v. Conforme observado na Figura 2, camundongos não tratados experimentaram uma intensificação significativa nos títulos de anticorpo dos mesmos, enquanto camundongos tratados com nanocarreador sintético tiveram pouco a nenhum aumento de anticorpos entre os dias 21 a 54 (símbolos pretos). A injeção de KLH de modo i.v. induz a um choque anafilático que pode ser avaliado ao observar os seguintes sintomas: Pontuação 0 representou comportamento normal, 1 representou atividade espontânea diminuída, 2 representou atividade diminuída com queda e uma perda do reflexo de autoajuste e 3 foi atribuído a camundongos que se tornaram moribundos com extremidades cianóticas frias (Liu, E., et al. (2002). "Anti-peptide autoantibodies and fatal anaphylaxis in NOD mice in response to insulin self-peptides B:9 - 23 and B:13-23." Journal of Clinical Investigation 110(7): 1.021 a 1.027). Similar aos títulos, anafilaxia foi observada somente em animais-controle, enquanto nenhuma anafilaxia foi observada em animais tratados com nanocarreador sintético. Portanto, é mostrado que composições fornecidas no presente documento quando administradas durante um período de tempo concomitantemente com uma proteína podem reduzir ou prevenir respostas de anticorpos e a anafilaxia resultante como um resultado da administração da proteína em um indivíduo.
EXEMPLO 6: INIBIÇÃO DE ANAFILAXIA EM UM MODELO DE OVA- ALUME MATERIAIS
[00202] Rapamicina foi adquirida junto à TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702, EUA; código do produto R1017). PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 3:1 e uma viscosidade inerente de 0,75 dl/g foi adquirido junto à SurModics Pharmaceuticals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido; código do produto 7525 DLG 7A). Copolímeros de bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,5 dl/g foi adquirida junto à Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi adquirido junto à EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027. Código do Produto 1.41350).
MÉTODO
[00203] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA em 75 mg/ml, PLA-PEG-OMe em 25 mg/ml e rapamicina em 12,5 mg/ml de cloreto de metileno. A solução foi preparada ao dissolver PLGA, PLA-PEG-OMe e rapamicina em cloreto de metileno puro. Solução 2: Álcool Polivinílico @ 50 mg/ml em 100 mM pH 8 de tampão fosfato.
[00204] Uma emulsão de água em óleo foi usada para preparar os nanocarreadores. A emulsão de A/O foi preparada ao combinar Solução 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de pressão pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão A1/O1/A2 é adicionada a um béquer que contém 70 mM pH 8 de solução tamponada com fosfato (30 ml) e agitada em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o cloreto de metileno evapore e que os nanocarreadores se formem. Uma porção dos nanocarreadores é lavado ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga e centrifugar a 75.600xg and 4°C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em salina tamponada com fosfato. O procedimento de lavagem é repetido e o pélete é ressuspenso em salina tamponada com fosfato para uma dispersão de nanocarreador final de cerca de 10 mg/ml.
[00205] O tamanho do nanocarreador foi determinado através de espalhamento de luz dinâmico. A quantidade de rapamicina no nanocarreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0004
SUPRESSÃO DE REAÇÕES ANAFILÁTICAS INDUZIDAS INTRAVENOSAMENTE PELO USO DE NANOCARREADORES TOLEROGÊNICOS
[00206] Camundongos fêmea (5 a 6 semanas) com idade compatível Balb/c controle (d0) foram deixados sem tratamento ou injetados duas vezes intraperitoneamente (i.p., d0 e d5) com 5 μg de proteína Ovalbumina inteira com 40 μg de Alume (OVA+Alume). Outros grupos receberam uma injeção similar, mas 100μg de Rapamicina foram injetados livres na solução i.v. ou contidos em 0,9 mg dos nanocarreadores sintéticos i.p. (Adicionados a OVA+Aluma), intragastricamente (i.g.) intravenosamente (i.v.) (veia caudal) ou subcutaneamente (membro posterior). Quinze dias depois de todos os animais serem testados com um bolus de OVA i.v. (25 μg). Conforme esperado, os animais que foram imunizados não reagiram à infusão de OVA enquanto uma reação de anafilaxia forte foi registrada em animais imunizados não tratados conforme mostrado na Figura 3. O tratamento dos animais com rapamicina livre ou nanocarreadores sintéticos i.g. não reduziu a reação anafilática, mas forneceu os nanocarreadores sintéticos i.v., i.p. ou s.c. aboliram os mesmos.
[00207] Esses resultados mostram que as composições fornecidas no presente documento, quando administradas concomitantemente com uma proteína pode reduzir ou prevenir anafilaxia induzida por uma infusão da proteína. As pontuações de anafilaxia foram determinadas por três observadores independentes conforme a seguir: 0=nenhum sintoma, 1=letargia, 2=letargia e incapacidade, 3=moribundo. As barras representam o erro-padrão +/- médio.
EXEMPLO 7: RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS ESPECÍFICAS DE ANTÍGENO PARA OVALBUMINA COM RAPAMICINA ENCAPSULADA NP[RAPA] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00208] Rapamicina foi adquirida junto à TSZ CHEM (185 Wilson Street, Framingham, MA 01702), código do produto R1017. PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dl/g foi adquirida junto à Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211), código do produto 5050 DLG 2.5A. Copolímeros de bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,50 DL/g foi adquirida junto à Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211; Código do Produto 100 DL mPEG 5000 5CE). Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP (85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa^s) foi adquirido junto à EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027), código do produto 1.41350. Solução salina Cellgro tamponada com fosfato 1X (PBS 1X) foi adquirida junto à Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código do produto 21-040-CV.
MÉTODO
[00209] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: Uma mistura de polímero e rapamicina foi preparada ao dissolver PLGA em 75 mg por 1 ml, PLA-PEG-Ome em 25 mg por 1 ml e rapamicina com 12,5 mg por 1 ml em diclorometano. Solução 2: Álcool Polivinílico foi preparado em 50 mg/ml com 100 mM pH 8 de tampão fosfato.
[00210] Emulsões A/O foram preparadas ao combinar Solução 1 (1,0 ml) e Solução 2 (3,0 ml) em um tubo de pressão de vidro pequeno e sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos com o uso do Sonicador Branson Digital 250. A emulsão de A/O foi adicionada a um béquer aberto que contém 70 mM pH 8 de solução tampão de fosfato (60 ml). Três emulsões A/O idênticas adicionais preparadas e adicionadas ao mesmo béquer que a primeira. Essas foram depois agitadas em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evaporasse e que os nanocarreadores se formassem. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para tubos de centrifugação e centrifugar em 75.600xg e 4°C por 35 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar um suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. Uma formulação idêntica foi preparada conforme mencionado acima em um béquer separado e combinada com a primeira depois da etapa de lavagem. A solução de nanocarreador misturada foi depois filtrada com o uso de filtros de seringa de membrana PES de 1,2 μm de Pall número de peça 4656 e armazenada a -20°C.
[00211] O tamanho do nanocarreador foi determinado por espalhamento de luz dinâmico. A quantidade de rapamicina no nanocarreador foi determinada por análise HPLC. A massa de nanocarreador sintético seca total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0005
NP[OVA] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00212] Proteína ovalbumina foi adquirida junto à Worthington Biochemical Corporation (730 Vassar Avenue, Lakewood, NJ 08701, EUA), código do produto LS003054). PLGA com teor de 54% de lactídeo e 46% de glicolídeo e uma viscosidade inerente de 0,24 dl/g foi adquirido junto à Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido), código do produto 5050 DLG 2.5A). Copolímero de bloco PLA-PEG com um bloco de PEG terminado em éter de metila de aproximadamente 5.000 Da e Mw de 28.000 Da, viscosidade inerente de 0,38 dl/g foi adquirido junto à Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido), código do produto 100 DL mPEG 5000 4CE. Álcool Polivinílico EMPROVE® 4-88, USP, 85 a 89% hidrolisado, viscosidade de 3,4 a 4,6 mPa.s foi adquirido junto à EMD Chemicals Inc. (480 South Democrat Road Gibbstown, NJ 08027, EUA), código do produto 1.41350.1001. Solução salina tamponada com fosfato Cellgro 1X (PBS 1X) foi adquirida junto à Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código do produto 21-040-CV.
MÉTODO
[00213] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: Proteína ovalbumina @ 50 mg/ml foi preparada em tampão fosfato a 10 mM, pH 8 com 10% por peso de sacarose. Solução 2: PLGA foi preparado ao dissolver PLGA em 100 mg por 1 ml de diclorometano na capela de fumo químico. Solução 3: PLA-PEG- OMe foi preparado ao dissolver PLA-PEG-OMe em 100 mg por 1 ml de diclorometano na capela de fumo químico. Solução 4: Álcool Polivinílico @ 65 mg/ml em tampão fosfato a 100 mM, pH 8.
[00214] Uma emulsão (A1/O) primária foi primeiro criada ao misturar Soluções 1 a 3. Solução 1 (0,2 ml), Solução 2 (0,75 ml) e Solução 3 (0,25 ml) foram combinadas em um tubo de pressão de vidro pequeno o qual foi pré-resfriado >4 minutos em um banho de água gelado e sonicado em 50% de amplitude por 40 segundos em um banho de água gelado com o uso do sonicador Branson Digital 250. Uma emulsão (A1/O/A2) secundária foi depois formada ao adicionar Solução 4 (3 ml) à emulsão primária, mistura por vórtice para criar uma dispersão leitosa e depois sonicar em 30% de amplitude por 60 segundos em um banho de gelo com o uso do sonicador Branson Digital 250. A emulsão secundária foi adicionada a um béquer de 50 ml aberto que contém PBS 1X (30 ml). Uma segunda formulação de emulsão dupla idêntica foi preparada conforme descrito acima e adicionada ao mesmo béquer de 50 ml que a primeira. As duas preparações foram agitadas em temperatura ambiente por 2 horas para permitir que o diclorometano evaporar e os nanocarreadores se formarem em suspensão. Uma porção dos nanocarreadores suspensos foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para um tubo de centrífuga, girar em 75.600 rcf por 50 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar um suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. A suspensão foi armazenada congelada em -20 °C até o uso.
Figure img0006
NP[GSK1059615] MATERIAIS E MÉTODOS MATERIAIS
[00215] GSK1059615 foi adquirido junto à MedChem Express (11 Deer Park Drive, Suite 102D Monmouth Junction, NJ 08852, EUA), código do produto HY-12036. PLGA com uma razão de lactídeo:glicolídeo de 1:1 e uma viscosidade inerente de 0,24 dl/g foi adquirida junto à Lakeshore Biomaterials (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido), código do produto 5050 DLG 2.5A. Copolímeros de bloco PLA-PEG-OMe com um éter de metila terminado em bloco de PEG de aproximadamente 5.000 Da e uma viscosidade inerente geral de 0,26 DL/g foi adquirida junto à Lakeshore Biochemicals (756 Tom Martin Drive, Birmingham, AL 35211, Reino Unido; código do produto 100 DL mPEG 5000 5K-E). Solução de salina tamponada com fosfato Cellgro 1X pH 7,4 (PBS 1X) foi adquirida junto à Corning (9345 Discovery Blvd. Manassas, VA 20109), código do produto 21-040-CV.
MÉTODO
[00216] Soluções são preparadas como a seguir: Solução 1: PLGA (125 mg) e PLA-PEG-OMe (125 mg) foram dissolvidos em 10 ml de acetona. Solução 2: GSK1059615 foi preparado em 10 mg de 1 ml de N-metil-2-pirrolidinona (NMP).
[00217] Os nanocarreadores foram preparados através da combinação da Solução 1 (4 ml) e Solução 2 (0,25 ml) em um pequeno tubo de pressão de vidro e adição da mistura por gotejamento a um frasco de fundo redondo de 250 ml contendo 20 ml de água ultra pura mediante agitação. O frasco foi montado em um dispositivo de evaporação rotativa e a acetona foi removida sobre pressão reduzida. Uma porção dos nanocarreadores foi lavada ao transferir a suspensão de nanocarreador para tubos de centrifugação e centrifugar em 75.600xg e 4°C por 50 minutos, remover o sobrenadante e ressuspender o pélete em PBS 1X. O procedimento de lavagem foi repetido e depois o pélete foi ressuspenso em PBS 1X para alcançar um suspensão de nanocarreador que tem uma concentração nominal de 10 mg/ml em uma base polimérica. A solução de nanocarreador lavada foi, então, filtrada com o uso de filtros de seringa com membrana PES de 1,2 μm de Pall, número de peça 4656. Uma solução de nanocarreador idêntica foi preparada conforme mencionado acima e agrupada com a primeira depois da etapa de filtragem. A suspensão homogênea foi armazenada congelada a -20°C.
[00218] O tamanho de nanocarreador foi determinado por espalhamento de luz dinâmico. A quantidade de GSK1059615 no carreador foi determinada por absorção de UV a 351 nm. A massa de nanocarreador sintético seco total por ml de suspensão foi determinada por um método gravimétrico.
Figure img0007
[00219] Camundongos fêmea (5 a 6 semanas) C57BL/6 com idade compatível foram injetados de modo i.v. na veia caudal nos dias -21 e -14 com solução salina (nenhum tratamento), 1,1 mg de nanocarreadores carregados com ovalbumina integral (NP[OVA]) combinada aos nanocarreadores que contêm 1,2 mg de rapamicina (NP[Rapa]) ou 8 mg de nanocarreadores carregados com GSK1059615 (NP[GSK1059615]).
[00220] No dia 0, todos os animais foram injetados de modo s.c. nos membros posteriores com 25 μg de OVA particulada (pOVA) adicionados a 2 μg de CpG seguido de injeções de apenas 25 μg de pOVA nos dias 7 e 14. Títulos de anticorpo foram medidos no dia 21. Na ausência de qualquer tratamento, os animais desenvolveram uma resposta imunológica robusta contra OVA que pode ser medida por títulos de anticorpo IgG anti-OVA. Os títulos de anticorpos no dia 21 mostraram na Figura 4 que 2 doses de nanocarreadores tolerogênicos sintéticos administradas concomitantemente com OVA encapsulada na mesma solução (NP[OVA]+NP[Rapa] ou NP[GSK1059615]) foram eficazes em reduzir a formação de anticorpo para OVA, mesmo depois de 1 injeção de OVA+CpG e 2 injeções de OVA apenas. Esses resultados mostram que imunossupressores encapsulados (tais como rapamicina e GSK1059615]) quando concomitantemente entregues com uma proteína podem prevenir a formação de anticorpo para essa proteína durante múltiplos desafios e períodos de tempo, tal efeito é útil na redução e prevenção da ocorrência de anafilaxia.
EXEMPLO 8: ANAFILAXIA MEDIADA POR IgE ALERGÊNICO VERSUS ANAFILAXIA MEDIADA POR IgG (TEÓRICO)
[00221] Indivíduos que têm alergias a látex e indivíduos que apresentaram anafilaxia após a infusão do fator de von Willebrand ("vWF") são recrutados para um conjunto de estudos farmacodinâmicos. A anafilaxia é induzida nos dois conjuntos de indivíduos e amostras sanguíneas são retiradas antes, durante e depois dos episódios anafiláticos.
[00222] As amostras sanguíneas são examinadas para a expressão de IL4R-α em célula T aumentada e expressão de FCYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída. Em indivíduos alérgicos a látex, a expressão de IL4R-α em célula T aumentada, sem a expressão de FcyRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgE alergênico. Em indivíduos sensíveis a vWF, a expressão de FcyRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída, sem a expressão de IL4R-α em célula T é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgG.
EXEMPLO 9: ANAFILAXIA INDUZIDA POR ANTICORPO MONOCLONAL (TEÓRICO)
[00223] Indivíduos são expostos repetidamente a infliximab (REMICADE) e qualquer apresentação de anafilaxia nos indivíduos é observada. As amostras sanguíneas são retiradas dos indivíduos antes, durante e depois dos episódios anafiláticos.
[00224] As amostras sanguíneas são examinadas para a expressão de IL4R-α em célula T aumentada e expressão de FCYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída. A expressão de FCYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída, sem a expressão de IL4R-α em célula T é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgG.
EXEMPLO 10: ANAFILAXIA INDUZIDA POR RNA MENSAGEIRO (TEÓRICO)
[00225] O mRNA modificado que codifica eritropoietina é preparado de acordo com o pedido de patente no U.S. 2013/0115272 por de Fougerolles et al. ("mmRNA"). Indivíduos são expostos repetidamente a infliximab (REMICADE) e qualquer apresentação de anafilaxia nos indivíduos é observada. As amostras sanguíneas são retiradas dos indivíduos antes, durante e depois dos episódios anafiláticos.
[00226] As amostras sanguíneas são examinadas para a expressão de IL4R-α em célula T aumentada e expressão de FcyRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída. A expressão de FcyRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída, sem expressão de IL4R-α em célula T é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgG.
EXEMPLO 11: RESPOSTAS TOLEROGÊNICAS ESPECÍFICAS DE ANTÍGENO PARA OVALBUMINA DE GALINHA COM RAPAMICINA NANOCRISTALINA (TEÓRICO)
[00227] Camundongos fêmea (5 a 6 semanas) de idade compatível C57BL/6 foram injetados de modo i.v. na veia caudal nos dias -21 e - 14 com salina (sem tratamento) ou 1,1 mg de ovalbumina integral e 1,2 mg de rapamicina nanocristalina. No dia 0, todos os animais foram injetados de modo s.c. nos membros posteriores com 25 μg de OVA particulada (pOVA) misturados a 2 μg de CpG seguido por injeções de apenas 25 μg de pOVA nos dias 7 e 14. Títulos de anticorpo foram medidos no dia 21. Na ausência de qualquer tratamento, os animais desenvolvem uma resposta imunológica robusta contra OVA que pode ser medida pelos títulos de anticorpo IgG anti-OVA.
[00228] Uma redução em anticorpos IgG específico de OVA nos animais que receberam OVA em combinação com rapamicina nanocristalina indica que a forma nanocristalina do imunossupressor quando concomitantemente entregue com antígeno pode prevenir a formação de anticorpos para o antígeno durante múltiplos testes e períodos de tempo e pode ser útil na redução ou prevenção de anafilaxia.
EXEMPLO 12: REDUÇÃO DE ANAFILAXIA INDUZIDA POR ANTICORPO MONOCLONAL COM NANOCARREADORES (TEÓRICO)
[00229] Indivíduos são expostos repetidamente a infliximab (REMICADE). Grupos de controle são deixados sem tratamento (Sem tratamento), enquanto três outros grupos são tratados com nanocarreadores sintéticos unidos a GSK1059615 (NP[GSK]). As amostras sanguíneas são retiradas dos indivíduos antes, durante e depois dos episódios anafiláticos. A extensão da anafilaxia em resposta a REMICADE é avaliada e o título dos títulos de anticorpo IgG específico de REMICADE no sangue dos animais é quantificado. As amostras sanguíneas são examinadas para a expressão de IL4R-α em célula T aumentada e expressão de FCYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída.
[00230] Uma redução nos sintomas de anafilaxia e/ou no título de anticorpos IgG anti-REMICADE nos animais que foram expostos a REMICADE concomitantemente com nanocarreadores anexos a GSK1059615 em comparação com os animais que não receberam as composições de nanocarreador indica que os nanocarreadores unidos a GSK1059615 quando concomitantemente entregues com um antígeno, tal como REMICADE, têm capacidade de reduzir ou prevenir anafilaxia.
EXEMPLO 13: ANAFILAXIA MEDIADA POR IgE ALERGÊNICO VERSUS ANAFILAXIA MEDIADA POR IgG (TEÓRICO)
[00231] Indivíduos que têm alergias a látex e indivíduos que apresentam anafilaxia após a infusão do fator de von Willebrand ("vWF") são recrutados para um conjunto de estudos farmacodinâmicos. A anafilaxia é induzida nos dois conjuntos de indivíduos na presença ou ausência de rapamicina nanocristalina e amostras sanguíneas são retiradas antes, durante e depois dos episódios anafiláticos.
[00232] As amostras sanguíneas foram examinadas para a expressão de IL4R-α em célula T aumentada e expressão de FCYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída. Em indivíduos alérgicos a látex, a expressão de IL4R-α em célula T aumentada, sem a expressão de FcyRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgE alergênico. Em indivíduos sensíveis a vWF, a expressão de FRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída, sem a expressão de IL4R em célula T é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgG. Uma redução em respostas específicas para vWF nos indivíduos que receberam rapamicina nanocristalina em comparação com indivíduos que não receberam, indica que o imunossupressor nanocristalino tem capacidade de reduzir ou prevenir anafilaxia.
EXEMPLO 14: ANAFILAXIA INDUZIDA POR RNA MENSAGEIRO (TEÓRICO)
[00233] O mRNA modificado que codifica eritropoietina é preparado de acordo com o pedido de patente no U.S. 2013/0115272 por de Fougerolles et al. ("mmRNA"). Indivíduos são expostos repetidamente a mmRNA na presença ou ausência de rapamicina nanocristalina e qualquer apresentação de anafilaxia nos indivíduos é observada. As amostras sanguíneas são retiradas dos indivíduos antes, durante e depois dos episódios anafiláticos.
[00234] As amostras sanguíneas são examinadas para a expressão de IL4R-α em célula T aumentada e expressão de FYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída. A expressão de FCYRIII de neutrófilo sanguíneo diminuída, sem a expressão de IL4R-α em célula T é caracterizada como sendo indicativa de anafilaxia mediada por IgG. Uma redução nas respostas específicas para mmRNA nos indivíduos que receberam rapamicina nanocristalina em comparação com os indivíduos que não receberam, indica que o imunossupressor nanocristalino tem capacidade de reduzir ou prevenir anafilaxia.

Claims (20)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende nanocarreadores sintéticos poliméricos ligados a rapamicina ou um análogo de rapamicina para a preparação de um medicamento para reduzir ou prevenir uma reação anafilática a um antígeno não alergênico, em que a composição compreende: os nanocarreadores sintéticos poliméricos ligados a rapamicina ou um análogo de rapamicina, em que o medicamento é formulado de modo que a composição compreendendo os nanocarreadores sintéticos é concomitantemente administrada com o antígeno não alergênico.
2. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende nanocarreadores sintéticos poliméricos para a preparação de um medicamento para reduzir ou prevenir uma reação anafilática a um antígeno não alergênico, em que o kit compreende: os nanocarreadores sintéticos poliméricos ligados a rapamicina ou um análogo de rapamicina, em que o medicamento é formulado de modo que a composição compreendendo os nanocarreadores sintéticos é concomitantemente administrada com o antígeno não alergênico.
3. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada(o) pelo fato de que a composição ou kit compreende ainda um antígeno não alergênico não ligado a nanocarreadores sintéticos.
4. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada(o) pelo fato de que o medicamento é formulado de modo que a administração concomitante ao indivíduo é de acordo ao protocolo que tenha demonstrado a capacidade para reduzir ou prevenir uma reação anafilática.
5. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada(o) pelo fato de que o medicamento é formulado de modo que a administração é intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea.
6. Composição para reduzir ou prevenir uma reação anafil- ática a um antígeno não alergênico, a composição caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um antígeno não alergênico não ligado a nanocarreadores sintéticos; e (ii) uma composição compreendendo nanocarreadores sintéticos poliméricos ligados a rapamicina ou um análogo de rapamicina.
7. Kit para reduzir ou prevenir uma reação anafilática a um antígeno não alergênico, o kit caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um antígeno não alergênico não ligado a nanocarreadores sintéticos; e (ii) uma composição compreendendo nanocarreadores sintéticos poliméricos ligados a rapamicina ou um análogo de rapamicina.
8. Composição ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada(o) pelo fato de que o não alergênico compreende uma macromolécula terapêutica.
9. Composição ou kit de acordo com a reivindicação 8, caracterizada(o) pelo fato de que a macromolécula terapêutica é uma proteína terapêutica ou um polinucleotídeo terapêutico, opcionalmente em que: (i) a proteína terapêutica é para substituição de proteína ou terapia de suplementação de proteína, ou (ii) a proteína terapêutica compreende uma proteína terapêutica injetável ou infusível, enzima, cofator enzimático, hormônio, fator de coagulação sanguínea ou sangue, citocina, interferon, fator de crescimento, anticorpo monoclonal, anticorpo policlonal, ou proteína associada à doença de Pompe.
10. Composição ou kit de acordo com a reivindicação 9, caracterizada(o) pelo fato de que: (i) a proteína terapêutica injetável ou infusível compreende Tocilizumabe, alfa-1 antitripsina, Hematide, albinterferon alfa-2b, Thucina, tesamorelina, ocrelizumabe, belimumabe, pegloticase, taliglucerase alfa, agalsidase alfa ou velaglucerase alfa; ou (ii) a enzima compreende uma oxidoreductase, transferase, hidrolase, lisase, isomerase ou ligase; ou (iii) a enzima compreende uma enzima para terapia de substituição de enzima para um distúrbio de armazenamento lisossomal; ou (iv) a citocina compreende uma linfocina, interleucina, quemocina, citocina tipo 1 ou uma citocina tipo 2; ou (v) o sangue ou o fator de coagulação sanguínea ou sangue compreende Fator I, Fator II, fator de tecido, Fator V, Fator VII, Fator VIII , Fator IX, Fator X, Fator Xa, Fator XII, Fator XIII, Fator von Willebrand, precalicreína, cininogênio de alto peso molecular, fibronectina, antitrombina III, cofator heparina II, proteína C, proteína S, proteína Z, inibidor de protease relacionada à proteína Z (ZPI), plasminogênio, alfa 2-antiplasmina, ativador de plasminogênio de tecido (tPA), urocinase, inibidor-1 de ativador de plasminogênio (PAI1), inibidor-2 de ativador de plasminogênio (PAI2), procoagulante de câncer ou epoetina alfa.
11. Composição ou kit de acordo com a reivindicação 10, caracterizada(o) pelo fato de que a enzima para terapia de substituição para distúrbio de armazenamento lisossomal compreende imiglucerase, a-galactosidase A (a-gal A), agalsidase beta, alfa glucosidase ácida (GAA), alglucosidase alfa, LUMIZIMA, MIOZIMA, arilsulfatase B, laronidase, ALDURAZIMA, idursulfase, ELAPRASE, arilsulfatase B, pegloticase, pegsiticase ou NAGLAZIMA.
12. Composição ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada(o) pelo fato de que uma carga de rapamicina ou análogo de rapamicina anexa aos nanocarreadores sintéticos poliméricos, em média pelos nanocarreadores sintéticos, está entre 0,1% e 50%, preferivelmente, entre 0,1% e 20%.
13. Composição ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada(o) pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem polímero que é polímero plurônico não terminado em metóxi.
14. Composição ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada(o) pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem um poliéster, poliéster anexo a um poliéter, ácido poliamino, policarbonato, poliacetal, policetal, polissacarídeo, polietiloxazolina ou polietilenoimina.
15. Composição ou kit de acordo com a reivindicação 14, caracterizada(o) pelo fato de que o poliéster compreende um poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), poli(ácido lático-co-glicólico) ou policaprolactona.
16. Composição ou kit de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada(o) pelo fato de que os nanocarreadores sintéticos poliméricos compreendem um poliéster e um poliéster anexado a um poliéter.
17. Composição ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações de 14 a 16, caracterizada(o)pelo fato de que o poliéter compreende polietileno glicol ou polipropileno glicol.
18. Composição ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada(o)pelo fato de que a média de uma distribuição de tamanho de partícula obtida usando uma dispersão dinâmica de luz dos nanocarreadores sintéticos poliméricos é um diâmetro maior do que 100 nm.
19. Composição ou kit de acordo com a reivindicação 18, caracterizada(o)pelo fato de que o diâmetro é maior do que 150 nm, preferivelmente, maior do que 200 nm, maior do que 250 nm, ou maior do que 300 nm.
20. Composição ou kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada(o)pelo fato de que uma razão de aspecto dos nanocarreadores sintéticos poliméricos é maior que 1:1; 1:1,2; 1:1,5; 1:2; 1:3; 1:5; 1:7 ou 1:10.
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