CN101583379B - 使用优良聚合物纳米粒子的水溶性差药物的水可分散性口服，肠胃外和局部制剂 - Google Patents

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Abstract

具有疏水核心和亲水外壳的聚合物纳米粒子由：1)摩尔比约50％至约90％，优选60％的用于具体递送途径，如口服或肠胃外的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)；摩尔比约10％至约30％的水溶性乙烯基衍生物，如乙烯基吡咯烷酮(VP)或醋酸乙烯酯(VA)，或水不溶性乙烯基衍生物，如甲基丙烯酸甲酯(MMA)或苯乙烯(ST)；和摩尔比约10％至约30％的丙烯酸(AA)形成。所形成的纳米粒子可以任选地用AA中存在的反应性基团进行表面官能化，包括PEG化，或为诊断，治疗和成像的目的结合分子部分，如化学治疗剂，造影剂，抗体，放射性核素，配体和糖。聚合物纳米粒子优选分散在水性溶液中。聚合物纳米粒子在疏水核心中加入一种或多种药物或生物活性剂；有时，药物或生物活性剂可以通过反应性官能团结合至纳米粒子表面。聚合物纳米粒子能通过口服，肠胃外或局部途径递送所述药物或生物活性剂。聚合物纳米粒子使水溶性差的药物或生物活性剂，或口服生物利用度差的药物或生物活性剂能够在水性溶液中配制，从而使其能够方便地递送入体循环。

Description

使用优良聚合物纳米粒子的水溶性差药物的水可分散性口服,肠胃外和局部制剂
发明领域
本发明涉及用于药物，包括水溶性差药物增溶或囊封的纳米粒子组合物。更具体地说，本发明涉及具有“优良”特性，如粘膜粘着性(mucoadhesivity)，口服生物利用度和全身靶向多功能性(multifunctionality for systemic targeting)的组合物。
发明背景
在最近二十年里，已有很多药物递送系统被开发用于疏水性和水溶性差的药物。这些系统都集中在克服药物的生物利用度差及随之引起的这些分子类型所固有的无效治疗。
为解决上述与水溶性差药物的增溶有关的难题，美国专利No.5,645,856和6,096,338公开了制备疏水药物的载体的方法及基于该方法的药物组合物，其中载体包括生物相容性油和用于使该油在该载体给药后在体内分散的药用表面活性剂组分。所用两亲型表面活性剂基本上不抑制油的体内脂解。这些类型的制剂可以用作许多疏水药物的载体系统，与这些药物的已有制剂相比，有时会导致生物利用度增加。然而，这些制剂在体内不稳定，药物有可能从乳剂中泄漏出来，从而在机体内引起不必要的副作用。而且，所用表面活性剂可能破坏生物膜，从而导致细胞毒性。此外，用这些乳剂系统不可能实现药物靶向。
其它药物载体也已被使用，如形成聚合胶束或超分子组装体的两亲型嵌段共聚物，其中疏水部分形成核心，亲水部分形成外壳。美国专利5,510,103描述了通过物理方法形成胶束，并包埋疏水药物的具有亲水和疏水链段的嵌段共聚物。亲水链段优选为聚环氧乙烷，疏水链段优选为聚(L-天冬氨酸-ε-苄酯)，同时优选药物为阿霉素(Adriamycin)。
近来，聚合胶束被广泛用作肠胃外给药的药物递送载体。胶束药物递送载体有多个优点，包括生物相容性，核中的疏水药物的增溶，促进药物载体在炎症部位的渗出的纳米大小粒径，定位递送等。例如，美国专利No.5,955,509描述了聚(乙烯基-N-杂环)-b-聚(环氧烷)共聚物在含有药物制剂的胶束中的应用。这些共聚物对环境中的pH变化起反应，并可用来在较低pH值条件下递送治疗性化合物。这些聚合胶束在生理pH下保持完整，但暴露于pH较低的环境，如在肿瘤组织中时将释放其内容物。
文献中报道了许多形成胶束的具有非离子和/或带电荷疏水和亲水链段的两亲型共聚物。例如，美国专利No.6,322,817公开了由丙烯酸单体N-异丙基丙烯酰胺，N-乙烯基吡咯烷酮和马来酸的PEG化单酯构成的交联聚合胶束的注射用制剂。据报道，这些聚合物纳米粒子溶解了紫杉醇，并通过肠胃外给药将该药物递送至肿瘤组织。然而，据报道，这些粒子仅适用于通过静脉内途径递送。而且，报道的共聚合胶束中作为组分之一的氰基丙烯酸烷基酯的使用可赋予该制剂毒性，并不适合在体内应用。
一个美国专利No.6,555,139公开了疏水药物与糊精，β-环糊精组合进行微流化或湿法微粉化(wet-micronization)的方法。该专利指出，微流化方法促进了微溶性但高渗透性药物的平均粒度的减小，并产生了光滑的胶乳样微混悬剂。可膨胀聚合物与不溶性亲水赋形剂的掺和物用该微混悬剂制粒产生的基质在紧压后均匀消蚀24小时。然而，与这些微流化系统有关的问题是，每一分子的药物都需要一分子的β-环糊精，这导致大量的该化合物随药物一起给药进入机体内。而且，药物从β-环糊精中泄漏，以及β-环糊精-药物复合物的较差的生物利用度可能导致副作用。最后，高至直径500nm的粒度是限制其用于药物递送目的的原因。
另一美国专利No.6,579,519公开了由N-异丙基丙烯酰胺，丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮构成的非PEG化pH敏感性和温度敏感性交联聚合胶束的制剂。这些粒子的应用非常有限，并仅可用于眼表局部递送的具体目的。这是因为这些粒子的LCST(低临界溶解温度)低于周围的体温，并且其在体内聚集成疏水团的缘故。因此，这些粒子不适用于体循环和靶向，包括口服递送。其它类似专利有美国专利No.6,746,635和美国专利No.6,824,791。
另一美国专利No.7,094,810描述了由亲水链段和疏水链段组成的制剂，其中亲水链段由聚环氧乙烷制成，疏水链段由含有至少一个侧羧基的乙烯基单体构成。更具体地说，聚合物中包括的乙烯基单体是具有侧羧基的丙烯酸或甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯(烷基酯)，其中丁基链段可以是直链或支链。因此，疏水链段是不可离子化丙烯酸丁酯(烷基酯)与可离子化(烷基)丙烯酸的混合物，其控制了聚合物的疏水性。据报道，向粒子表面伸展的聚合物的可离子化羧基决定了对pH的敏感性。
虽然这些聚合物大多数可以用于生物活性剂的注射或局部递送，但目前缺乏的是能依靠其纳米级粒度和粘膜粘着性应用于口服递送的多官能两亲型聚合物。这种“优良”纳米粒子的表面反应性官能团能通过PEG化，配体连接或荧光团标记为全身靶向的目的进行任选的修饰，因此可用于诊断学，治疗学和成像方面的同时的生物学应用。在这里，我们描述了这种可经口服生物利用的优良聚合物纳米粒子系统。
发明概述
本发明涉及含有一种或多种生物活性剂，如水溶性差的药物，尤其适用于口服递送，但也可用于其它应用，包括注射用或局部制剂的交联聚合物纳米粒子。
本发明的另一个目的是提供制备聚合物纳米粒子的方法，所述纳米粒子可以最大可能程度地包埋单独或与其它生物活性剂组合的水溶性差的药物。聚合物纳米粒子优选包埋一种或多种药剂。优选聚合物纳米粒子具有小于或等于50-100nm的平均直径，并且直径超过200nm的粒子小于5％。
本发明的另一个目的是提供制备纳米粒子的方法，所述纳米粒子具有相互交联的聚合物链，以至可以控制囊封在这些纳米粒子内的被包埋药物的释放。
本发明的另一个目的是提供制备纳米粒子的方法，所述纳米粒子中加入了单个药物或药物的组合物，任选地，纳米粒子外表面的不同链长(50-8000D)的聚乙二醇(PEG)链与所形成的纳米粒子表面上的反应性部分化学结合。PEG链有助于全身给药后粒子在血液中循环相对长的时间。
本发明的另一个目的是通过将药物，或其组合物化学结合在纳米粒子表面，然后纳米粒子起经口服途径吸收的介质的作用，以增加药物的生物利用度，使水溶性的但目前口服递送对其不是一种选择的药物的递送成为可能。
本发明的另一个目的是为制成“优良”纳米粒子，在聚合过程中使用单独或组合的羧酸，胺或丙烯酸化合物的醛衍生物或类似的乙烯基衍生物作为单体，以赋予纳米粒子多官能化特性。
本发明的另一个目的是提供制备聚合物纳米粒子的方法，所述纳米粒子中加入了分散在水性溶液中的水溶性差的药物或药物的组合物，其不含有不需要的和毒性的材料，如未反应的单体。
本发明的另一个目的是提供制备聚合物纳米粒子的方法，所述纳米粒子中加入了水溶性差的药物或药物的组合物，其可以用于目的为将最大量的药物靶向患病部位，而其它组织仅有微量药物的体内实验，这消除了现有技术的缺点。例如，本文所涵盖的聚合胶束复合物可以用靶向部分，如荧光团，染料，造影剂，抗原，抗体，氨基酸或糖，如葡糖胺或相关碳水化合物衍生物通过用与聚合胶束缔合的PEG链化学结合来进行官能化，这样便使得该复合物除所述口服制剂外，还可用于要求靶向递送至特定细胞或组织类型的医疗学，诊断学和成像方面的应用。
本发明的另一个目的是通过将矫味剂化学结合至胶束表面来掩盖加入聚合胶束内的某些药剂的原味，以使制剂在经口摄取时更可口。
本发明的另一个目的是提供使用根据本发明的方法制备的加入了水溶性差的药物或药物的组合物的聚合物纳米粒子治疗起因于不希望的病原性和解剖学病症的病症的方法。
根据本发明，制备了包括优选平均直径小于100nm的粒径，包埋了至少一种单独或与一种或多种其它药物组合的水溶性差的疏水药物的聚合物纳米粒子的药用组合物。这些两亲型纳米粒子可以由交联聚合物制成，其主要包括下列三种特定摩尔比的作为单体加入的组分：(1)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)，加(2)水溶性乙烯基化合物，如醋酸乙烯酯(VA)或乙烯基吡咯烷酮(VP)，以使粒子外壳更亲水，或水不溶性乙烯基衍生物，如苯乙烯(ST)或甲基丙烯酸甲酯(MMA)，以使粒子核心更疏水，加(3)提供表面反应性官能团的丙烯酸(AA)。纳米粒子表面可以任选地用AA提供的反应性官能团进行官能化，包括通过PEG化使在血液中的循环时间更长，或为治疗学，诊断学和成像方面的应用而加入其它可用于体内靶向组织的表面反应性基团。
附图说明
图1图示了具有包括包埋药物(11)的聚合物的疏水部分的疏水核心(10)，形成向水性介质方向呈现的亲水外壳(12)的亲水部分的聚合物纳米粒子。纳米粒子的粒度小于100nm，可以包含一种或多种药剂或其它生物活性剂的分子。
图2图示了三个水溶性差药物的例子，其增溶能够通过包埋在本发明所实施的聚合物纳米粒子中来实现。如溶液的浊度和各药物的可见漂浮颗粒所证明的那样，游离紫杉醇(A)，游离雷帕霉素(C)和游离利福平(E)基本上不溶于水。相比之下，等量的纳米粒子囊封的紫杉醇(B)，纳米粒子囊封的雷帕霉素(D)和纳米粒子囊封的利福平(F)在水中形成了透明溶液。
图3显示了低临界溶解温度(LCST)与纳米粒子中的组分的重量百分比，尤其是NIPAAM的摩尔比的函数关系。在图示的例子中，给出了三种各自具有不同摩尔比的NIPAAM(NP)，乙烯基吡咯烷酮(VP)和丙烯酸(AA)，包括聚合物纳米粒子的不同纳米粒子组合物。纳米粒子的平均粒度(nm)通过动态光散射和其它方法测量。NIPAAM摩尔比为90％的组合物具有低于体温的LCST，而NIPAAM摩尔比为60％的组合物具有高于体温的LCST。
图4a是平均直径为50nm或50nm以下(100nm比例尺在右下部图示)的NIPAAM/VP/AA聚合物纳米粒子(摩尔比为60∶20∶20)的透射电子显微(TEM)照片。图4b是平均直径为50nm或50nm以下(500nm比例尺在右下部图示)的NIPAAM/MMA/AA聚合物纳米粒子(摩尔比为60∶20∶20)的TEM照片。观察到了最低限度的多分散性。
图5a-c图示了口服递送的空聚合物纳米粒子无可论证的体内毒性。使用了两种口服递送的空纳米粒子：摩尔比为60∶20∶20的NIPAAM/VP/AA(命名为NVA622)和摩尔比为60∶20∶20的NIPAAM/MMA/AA(命名为NMA622)。每组4只CD1野生型小鼠(两只雄性，两只雌性)各自给药500μL水中的500mg/kg空NVA622或空NMA622纳米粒子，每周连续给药5天，共2周。在空纳米粒子给药期间和最后，未见体重减轻，行为异常或其它异常特征。在接受空NVA622或空NMA622纳米粒子的小鼠中未观察到明显(宏观)毒性。
图6图示了用聚合物纳米粒子囊封紫杉醇(纳米紫杉醇)进行的体外细胞存活率(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓或MTT)测定，并与游离紫杉醇比较。在图示的例子中，摩尔比为60∶20∶20的NIPAAM/VP/AA聚合物纳米粒子被用于紫杉醇囊封。三种人胰腺癌细胞系(XPA-1，BxPC3和PANC-1)与浓度渐增(1，10，20，50和100nm)的游离紫杉醇(黑色条)或等量的纳米紫杉醇(灰色条)一起孵育48小时。在各条件下还包括作为对照的与将所述剂量的纳米紫杉醇囊封所需要的量等量的空聚合物纳米粒子(白色条)和与将所述剂量的游离紫杉醇溶解所需要的量等量的溶剂(二甲基亚砜[DMSO]，蓝色条)。在所有三种细胞系中，纳米紫杉醇(灰色条)均显示了与游离紫杉醇(黑色条)相比相当的体外细胞毒性。因此，药物的纳米囊封不会引起药物活性的降低。相反地，如预期的那样，空聚合物的处理未显示出任何与细胞的基线对照生长(0nm条件下)相比显著的细胞毒性作用。所有测定重复进行三次，误差条表示标准偏差。
图7图示了为证明聚合物纳米粒子囊封的紫杉醇(纳米紫杉醇)与聚合物纳米粒子囊封的姜黄素(纳米姜黄素)的协同作用而进行的体外细胞存活率(MTT)测定。三种人胰腺癌细胞系(XPA-1，BxPC3和PANC-1)与浓度渐增(1，2，4，6，8和10nm)的游离紫杉醇(黑色条)或等量的纳米紫杉醇(白色条)一起孵育48小时。为了测试与姜黄素的协同治疗作用，还将细胞与游离姜黄素(15μM)+游离紫杉醇(灰色条)，或与等量的纳米姜黄素(15μM)+纳米紫杉醇(蓝色条)一起孵育。如图示的那样，在紫杉醇的任何指定剂量下，纳米紫杉醇和纳米姜黄素的组合均显示出比单独的游离紫杉醇或纳米紫杉醇增加的细胞毒性。值得注意的是，尤其在两种细胞系(XPA-1和Panc-1)中以较低剂量使用时，纳米紫杉醇与纳米姜黄素的组合也表现出比游离紫杉醇与游离姜黄素的组合更好的效力，这可能归因于纳米囊封的化合物细胞内摄取的增加。在较高剂量时，用游离或纳米囊封的药物联合治疗表现出相等的作用。
图8图示了纳米粒子囊封的利福平和游离利福平对结核分枝杆菌(MTB)的杀菌作用。在该实验中，MTB在没有任何处理，纳米囊封的利福平，游离利福平和空纳米粒子的条件下培养两周。在未处理管和空纳米粒子管中，MTB生长旺盛，后者与聚合物本身无毒性的事实一致。相比之下，在纳米囊封利福平和游离利福平管中，MTB的生长被完全抑制。
图9图示了用与聚合物纳米粒子的丙烯酸(AA)表面反应性官能团结合的水溶性药物吉西他滨进行的体外细胞存活率(MTT)测定。与水溶性差的药物被囊封在纳米粒子内不同，水溶性药物如吉西他滨可以结合在纳米粒子表面，这使得该化合物可适合于口服递送。人胰腺癌细胞系BxPC3与剂量渐增的游离吉西他滨(黑色条)，纳米吉西他滨(白色条)，空聚合物(灰色条)或PBS溶剂(花纹条)一起孵育。UT表示未处理。96小时时，游离吉西他滨和纳米吉西他滨显示出相等的活性。所有测定重复进行三次，取平均值和标准偏差绘图。
图10图示了口服递送聚合物纳米粒子后雷帕霉素的血中水平。将雷帕霉素囊封在包括丙烯酸(AA)百分比渐增的共聚合组合物的纳米粒子中。纳米粒子或者以原样给药，或者在表面PEG化后给药。比较了：对照A(混悬在水中的雷帕霉素)；包括比例为60∶30∶10的NIPAAM∶VP∶AA的雷帕霉素纳米粒子(命名为NVA631)；包括比例为60∶20∶20的NIPAAM∶VP∶AA的雷帕霉素纳米粒子(命名为NVA622)；包括比例为60∶10∶30的NIPAAM∶VP∶AA的雷帕霉素纳米粒子(命名为NVA613)；和包括比例为60∶20∶20的NIPAAM∶MMA∶AA的雷帕霉素纳米粒子(命名为NMA622)。相应的囊封了雷帕霉素的PEG化纳米粒子(PEG-NVA-631，PEG-NVA-622，PEG-NVA-613和PEG-NMA-622)用阴影条表示。雷帕霉素以分散在水中的游离药物的形式给药(15mg/kg)，或者以各聚合物纳米粒子制剂中等剂量的纳米囊封雷帕霉素的形式给药。本研究中每组各包括六只野生型C57/B6小鼠。用口服递送后2小时获得的样品通过HPLC测定血中水平。两种各自含有摩尔比为20％的AA的纳米粒子(NVA622和NMA622)在口服递送后显示出了最高的血中雷帕霉素水平。
图11图示了口服递送的纳米囊封雷帕霉素在小鼠体内24小时的药代动力学(PK)数据。本研究选择了2小时时具有最高血中水平的两种聚合物纳米粒子制剂(图10)：NVA622和NMA622，其分别含有摩尔比为60∶20∶20的NIPAAM/VP/AA和NIPAAM/MMA/AA。本研究每组包括六只野生型C57/B6小鼠。在零时给予单剂量纳米囊封雷帕霉素(等于15mg/kg药物)，在口服给药后30分钟，2，4，8和24小时从面静脉通过静脉穿刺获取血液。通过HPLC测定小鼠血浆中的雷帕霉素水平。各纳米粒子制剂用平均值和标准偏差(误差条)对各时间点作图。NMA622纳米粒子具有与NVA622纳米粒子相比更高的曲线下面积(AUC)(平均AUC分别为26,949对11,684)。
图12图示了纳米粒子囊封雷帕霉素经口服途径给药后2小时在中央和外周静脉循环中的雷帕霉素水平。囊封了雷帕霉素的NVA622粒子经口服途径对三只小鼠给药(剂量为15mg/kg)，在2小时时测定中央静脉和外周静脉(面静脉)循环中雷帕霉素的水平。所有三次独立的测量中，中央静脉循环中雷帕霉素的水平与外周静脉循环中雷帕霉素的水平均相同，这与口服递送的纳米粒子囊封雷帕霉素在血液循环中等同全身分布相一致。
发明详述
本文描述了被包埋入聚合物纳米粒子的单独或与两种或两种以上药物组合的水溶性差药物的药用组合物。本文还描述了结合在聚合物纳米粒子表面的水溶性药物，如吉西他滨的药用组合物。纳米粒子成形后近似球形，优选平均直径为50-100nm或以下的粒度。纳米粒子可以描述为两亲型和交联聚合物的胶束聚集体的纳米粒度的粒子。
在本发明中，聚合胶束的纳米粒子通过以下步骤制备：
(i)将NIPAAM和AA溶解在水中，形成胶束，
(ii)加入至少一种乙烯基衍生物，其可以是水溶性或水不溶性的，但都可以溶于所述胶束中，并且可以通过自由基聚合反应聚合，
(iii)加入适量激活剂和引发剂，它们是例如，作为激活剂的四甲基乙二胺(TMED)和硫酸亚铁铵，以及作为激活剂的过二硫酸铵，
(iv)向所述胶束溶液中加入交联剂，交联剂优选为N，N′-亚甲基二丙烯酰胺，
(v)使单体在惰性气体，如氮气存在下于30℃-40℃的温度下聚合24小时，以近似完成反应，形成共聚物，
(vi)通过透析3小时除去毒性单体和其它未反应的材料来纯化共聚合胶束的纳米粒子，
(vii)任选地通过将不同链长(50-8000D)的PEG胺或其它被结合分子部分化学结合至纳米粒子表面的反应性官能团，对纳米粒子进行表面修饰，
(viii)加入一种或多种待包埋入水性溶液中所形成的聚合物纳米粒子内的生物活性剂，或将空聚合物纳米粒子冷冻干燥成干粉待用，
(ix)将空聚合物纳米粒子的干粉复溶于水性溶液中，加入一种或多种待包埋在所述聚合物纳米粒子内的生物活性剂，
(x)将载药聚合物纳米粒子冷冻干燥成干粉，以及
(xi)将载药聚合物纳米粒子复溶于水性溶液中，以用于口服，注射或局部递送。
除NIPAAM和AA外，乙烯基单体选自水溶性乙烯基化合物，如醋酸乙烯酯，4-乙烯基苯甲酸，N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和N-乙烯基哌啶酮，而水不溶性两亲型乙烯基化合物包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)，甲基丙烯酸乙烯酯，N-乙烯基己内酰胺(N-vinylcaprolactum)，N-乙烯基咔唑和苯乙烯。
在一个实施方案中，纳米粒子通过反应混合物中的单体的聚合形成。组合物具有以下摩尔比：NIPAAM，约50％至约90％，优选60％用于具体递送途径，如口服或肠胃外；乙烯基单体如水溶性VP或水不溶性MMA，约10％至约30％；和AA，约10％至约30％。将单体溶解在水中，向其中加入过二硫酸铵，TEMED和硫酸亚铁铵。还加入N，N′-亚甲基二丙烯酰胺，以使聚合物交联。优选在惰性气体(例如，氮气，氩气等)存在下，在优选20℃-80℃，或更优选30℃-40℃的温度范围内使混合物聚合，直至聚合反应完全。聚合反应的完全可以通过HPLC或乙烯基质子的1H NMR根据反应混合物中单体的耗尽来确定。溶液通过透析纯化例如2-4个小时，以除去任何毒性单体或其它未反应的物质。在实施例1中，为了可能通过改变聚合物中AA的比例来调节口服递送的纳米粒子在胃肠道中的粘膜粘着性，用NIPAAM，VP和AA按摩尔比60∶30∶10，60∶20∶20和60∶10∶30制备共聚物。在实施例2中，制备了类似的共聚合物纳米粒子，其中VP用MMA代替，并且在该具体实施例中，所用NIPAAM，MMA和AA的摩尔比为60∶20∶20。如下文将要讨论的那样，所用单体的比例也影响纳米粒子在体温下的稳定性。
图1图示了本发明的一个实施方案，其显示纳米粒子具有包括包埋了药物(标记为11)的聚合物的疏水部分的疏水核心(标记为10)，而亲水部分形成了向水性介质方向呈现的亲水外壳(标记为12)。亦如图1所示，聚合物纳米粒子的粒度优选小于100nm，并且可以包含一种或多种药剂或其它生物活性剂的分子。
由于共聚合物制剂中NIPAAM的存在，纳米粒子外壳在低临界溶解温度(LCST)下从亲水实体转变为疏水实体，如在图3中看到的那样，LCST可以通过改变NIPAAM在所用单体中的比例来调节。为使这些纳米粒子适用于体循环，纳米粒子应具有高于人体体温(约37℃)的LCST。为获得高LCST的纳米粒子，即，LCST在45-50℃的范围内，从而使全身递送药物和纳米粒子在体温下的稳定性成为可能，要求NIPAAM组分以50-70％的最佳摩尔比使用，其余两种单体构成100％的剩余部分。如上文所述，其它单体或官能性部分也可以包括在内，其不影响LCST。
本文所述纳米粒子可以以原样用于药物递送，或者任选地，纳米粒子的表面可以通过将AA提供的反应性表面基团(COO-)官能化来进行修饰，以连接不同长度(50-8000D)的PEG胺链，或化学结合靶向部分，如配体，抗体，放射性核素，荧光团和造影剂，或加入掩味剂如阿司帕坦。如在图10中看到的那样，PEG胺链的加入不妨碍观察到的药物囊封的纳米粒子的口服生物利用度。在这里，四种独立的囊封了雷帕霉素的纳米粒子制剂(NVA631，NVA622，NVA613和NMA622)经口服途径对小鼠给药，两小时时体循环中的药物水平与囊封在相应的PEG化纳米粒子(PEG-NVA613，PEG-NVA622，PEG-NVA613和PEG-NMA622)内的雷帕霉素进行了比较。如看到的那样，口服递送未PEG化纳米粒子与PEG化纳米粒子后的血中雷帕霉素水平相当。本领域技术人员将意识到，PEG化通过回避固有网状内皮系统(RES)使纳米粒子循环时间更长，本发明中体现的“RES回避”纳米粒子工程化不妨碍其生物利用度。
本文公开的聚合物纳米粒子优选最大可能程度地载有药物或其它生物活性剂。药物或生物活性剂可以是水溶性差或不溶于水，但易溶于有机溶剂中的有机化合物。药物或生物活性剂以干粉的形式，或者根据药物在溶剂中的溶解度而作为在氯仿，乙醇或醚中的溶液加入到聚合物溶液中，形成光学上澄清的溶液。这些药物的例子包括但不限于抗肿瘤剂，如紫杉醇，多西紫杉醇，雷帕霉素，多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，卡培他滨，丝裂霉素C，安吖啶，白消安，维A酸，依托泊苷，苯丁酸氮芥，氮芥，美法仑和苄基苯脲(BPU)化合物；植物化学剂及其它天然化合物，如姜黄素，姜黄素类化合物和其它类黄酮；甾体化合物，如天然和合成甾体，以及甾体衍生物如环巴胺；抗病毒剂，如阿昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，司他夫定，奈韦拉平，利托那韦，更昔洛韦，沙奎那韦，洛匹那韦，那非那韦；抗真菌剂，如伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，舍他康唑，两性霉素B和灰黄霉素；抗细菌剂，如喹诺酮，包括环丙沙星，氧氟沙星，莫西沙星，甲氧沙星，培氟沙星，诺氟沙星，司帕沙星，替马沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，西诺沙星；抗细菌剂，如青霉素，包括氯唑西林，苄青霉素，甲氧苯青霉素；抗细菌剂，如氨基糖苷，包括红霉素和其它大环内酯；抗结核剂，如利福平和利福喷汀；以及抗炎剂，如布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡罗昔康，舒林酸。优选组合物中载有的药物占聚合物的1％至20％(重量比)；然而，在一些应用中，载量可以非常高。
一般而言，将一种或多种生物活性剂，如在水性介质中溶解性差的药物，但也包括其它产生生物效应的药剂溶解在适宜的溶剂，如乙醇或氯仿中，然后加入到纳米粒子溶液中。该加入步骤可以在纳米粒子形成之前或之后进行。药物或生物活性剂与纳米粒子溶液的结合导致药物或生物活性剂被包埋在纳米粒子的疏水核心(内部)内。含有被包埋药物或生物活性剂的纳米粒子如果需要可以冷冻干燥，或以其它方式制成粉末形式，待之后复溶于适宜的流体介质中，用于向人或哺乳动物给药。在随后讨论的实施例5中，结合图10，11和12，显示了被囊封在聚合物纳米粒子内的雷帕霉素的体内口服生物利用度。
在本发明的另一个实施方案中，溶于水但因其它原因造成经口服途径生物利用度低的药物可以通过纳米粒子中的反应性羧基与药物上的互补官能团，如胺或硫醇基间的共价结合连接至纳米粒子的表面。与纳米粒子的结合使这些药物变得可经口服生物利用。这些化合物的例子包括但不限于抗肿瘤剂，如吉西他滨。
通过上述方法制备的含有至少一种药物或药物与生物活性剂的组合物的纳米粒子(例如，具有被包埋药物或结合在表面的药物，甚至两者的组合物的纳米粒子)可以用于起因于各种疾病，包括但不限于癌症，炎症，感染和神经退行性病变的病理学病症的治疗。
现在参照以下非限制性实施例对本发明进行描述。
实施例
实施例1.NIPAAM，VP(水溶性乙烯基衍生物)和AA的交联共聚合胶束的合成
NIPAAM与VP和AA的共聚物通过自由基聚合合成。将水溶性单体NIPAAM，VP和AA分别以60∶30∶10(NVA631)，60∶20∶20(NVA622)和60∶10∶30(NVA613)的摩尔比溶解在水中。在N2气氛中用过硫酸铵(APS)作引发剂引发聚合反应。加入硫酸亚铁铵(FAS)，以激活聚合反应，并确保单体聚合完全，获得好的收率。以NVA631为原型例子，在典型的实验方案中，使用了在10ml水中的62.8mg重结晶的NIPAAM，30.5μl新蒸馏的VP和6.61μl AA(新蒸馏)。为使聚合物链交联，在单体的水性溶液中加入30μl MBA(0.049g/ml)。通氮气30分钟，除去溶解氧。然后加入20μl FAS(0.5％w/v)，30μl APS和20μl TEMED，以引发聚合反应。聚合在30℃于氮气气氛中进行24小时。聚合完全后，将总的聚合物水性溶液用spectrapore膜透析袋(截留值12kD)透析过夜。然后立即将透析过的溶液冷冻干燥，得到待以后使用的易再分散于水性缓冲液中的干粉。聚合物纳米粒子的收率大于90％。当用其它水溶性乙烯基衍生物，如乙烯基醇(VA)代替VP时，制备方法仍然相同，并且共聚物特性不变。
实施例2.NIPAAM，MMA(水不溶性乙烯基衍生物)和AA的交联共聚合胶束的合成
NIPAAM与MMA和AA的共聚物通过自由基聚合合成。将水溶性单体NIPAAM和AA溶解在水中，水不溶性MMA溶解在NIPAAM和AA的胶束溶液中，NIPAAM∶MMA∶AA的摩尔比分别为60∶30∶10(NMA631)，60∶20∶20(NMA622)和60∶10∶30(NMA613)。在N2气氛中用过硫酸铵(APS)作引发剂引发聚合反应。加入硫酸亚铁铵(FAS)，以激活聚合反应，并确保单体聚合完全，获得好的收率。以NMA622为原型例子，在制备NMA622的典型实验方案中，使用了在10ml水中的66.6mg重结晶NIPAAM，19.4μl新蒸馏的MMA和14μlAA(新蒸馏)。为使聚合物链交联，在单体的水性溶液中加入30μl MBA(0.049g/ml)。通氮气30分钟，除去溶解氧。然后加入20μl FAS(0.5％w/v)，30μl APS和20μl TEMED，以引发聚合反应。聚合在30℃于氮气气氛中进行24小时。聚合完全后，将总的聚合物水性溶液用spectrapore膜透析袋(截留值12kD)透析过夜。然后立即将透析过的溶液冷冻干燥，得到待以后使用的易再分散于水性缓冲液中的干粉。聚合物纳米粒子的收率大于90％。当用其它水不溶性乙烯基衍生物，如苯乙烯(ST)代替MMA时，制备方法仍然相同，并且共聚物特性不变。
实施例3.用5kD PEG部分对NIPAAM/VP/AA共聚合胶束进行表面修饰
用上文所述详细方案制备制剂NVA631，NVA622或NVA613。被用于共聚合后与AA结合的例示性官能化PEG分子为甲氧基-聚乙二醇胺(甲氧基-PEG胺；分子量5000D)。甲氧基-PEG胺与共聚物中的丙烯酸的羧基的结合通过用EDCI作交联剂进行。简而言之，将100mg共聚物冻干粉溶解在10ml磷酸盐缓冲液中。向其中加入5mM的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，搅拌30分钟。之后，向共聚物溶液中加入5mg甲氧基-PEG胺，室温搅拌过夜。第二天，将溶液用12kD透析膜透析2-4小时，以除去任何未结合的甲氧基-PEG胺，然后冷冻干燥。所得纳米粒子命名为PEG-NVA631，PEG-NVA-622和PEG-NVA613。同样的PEG化可以对NIPAAM/MMA/AA制剂进行，并分别命名为PEG-NMA631，PEG-NMA622和PEG-NMA613。
实施例4.将水溶性差的免疫调节和抗癌药物雷帕霉素囊封的聚合物纳米粒子的制备
已知免疫调节和抗癌剂雷帕霉素在经口服途径给药时吸收差。为研究用本发明的纳米粒子递送雷帕霉素，按下法将雷帕霉素加入NVA631，NVA622，NVA613和NMA622纳米粒子，或各自的PEG化衍生物(PEG-NVA631，PEG-NVA622，PEG-NVA613和PEG-NMA622)中：将100mg各纳米粒子的冻干粉分散在10ml蒸馏水中，充分搅拌以重新形成胶束。将游离药物雷帕霉素溶解于氯仿(10mg/ml)，然后在不断涡旋和温和超声下将药物的CHCl3溶液缓慢加入到聚合物溶液中。雷帕霉素被直接装入胶束的疏水核心。载药胶束然后冷冻干燥成干粉待以后使用。高至每100mg胶束粉末3mg的雷帕霉素被包埋在各共聚合胶束(NVA631，NVA622，NVA613和NMA622及相应的PEG化衍生物)中，形成载药纳米粒子溶液，因而得到了聚合物的3％(重量比)的总载量。
该实施例显示了水溶性差的药物可以被容易且有效地装载入本发明的纳米粒子中。
实施例5.囊封雷帕霉素的聚合物纳米粒子的体内口服给药
雷帕霉素是水溶性差的药物，其口服生物利用度低。这些实验的目的是确定与水性介质中的游离雷帕霉素相比，在本发明体现的聚合物纳米粒子中进行的雷帕霉素的纳米囊封是否可以增强口服给药后的吸收。研究了9组独立的C57B6野生型小鼠(N＝6只小鼠/组)。雷帕霉素以悬浮在水中的口服游离雷帕霉素(15mg/kg体重)，或以等量的被囊封在NVA631，NVA622，NVA613和NMA622纳米粒子，或各自的表面修饰的PEG化衍生物内的雷帕霉素的形式向小鼠给药。所有剂量均通过经口灌胃(oral lavage)给予。口服给药后2小时，取小鼠血，通过高效液相色谱(HPLC)测定血液中的雷帕霉素浓度。本研究的结果见图10。可以看到的是，与水中的游离雷帕霉素基本上不可检出相比，所有供试纳米粒子均成功地向血流中递送了高水平的雷帕霉素。我们把这些口服递送后的高系统水平归之于载体聚合物的纳米粒子的粒度(直径约50nm)，及其由于表面上来自聚合物的AA组分的游离COO-(羧基)的存在而增强的胃肠道粘膜粘着性。此外，两种纳米粒子制剂NVA622和NM622在2小时时具有最高血中水平，我们把这归结于聚合物组成中粘膜粘着剂AA的最佳摩尔比。本研究还证明了AA的部分PEG化(如在PEG-NVA631，PEG-NVA622，PEG-NVA613和PEG-NMA622中表现的那样)不妨碍纳米粒子的粘膜粘着倾向，这可能是因为即使在PEG化后也仍有足量的粘着粘膜的游离COO-基团存在。因此，这些纳米粒子有时为体循环时间更长所需要的任选PEG化不妨碍口服生物利用度。图11中的实验证实了纳米粒子囊封的药物的口服摄取迅速而完全，在口服给药后早至30分钟便观察到显著高的水平。最后，图12中的实验证实了纳米粒子囊封药物口服递送后在循环中的全身均匀分布，在中央和外周循环隔室中观察到了接近相同的雷帕霉素水平。因此，本实施例证明了本发明中体现的聚合物纳米粒子经口服途径向体循环有效地递送一种或多种被囊封的水溶性差药物的能力。
实施例6.抗癌剂的纳米粒子制剂的体外生长试验，以及用两种独立抗癌剂的纳米粒子制剂实现联合治疗的例子
紫杉醇是水溶性差的抗癌剂，可以用本文所述聚合物纳米粒子增溶后分散在水性介质中。在三种人胰腺癌细胞系(XPA-1，BxPC3和PANC-1)中用被囊封在NVA631粒子内的纳米紫杉醇进行体外细胞存活率(MTT)测定。本研究的结果见图6。如看到的那样，在任何指定紫杉醇剂量下，纳米紫杉醇均显示出与游离药物相等的效力，证实纳米囊封方法不降低母体化合物的活性。两种独立治疗剂(纳米紫杉醇和纳米姜黄素)的结果见图7。如看到的那样，在任何指定紫杉醇剂量下，纳米紫杉醇与纳米姜黄素的组合均显示出比单独的游离紫杉醇或纳米紫杉醇增加的细胞毒性。值得注意的是，尤其在两种细胞系(XPA-1和Panc-1)中以较低剂量使用时，纳米紫杉醇与纳米姜黄素的组合也表现出比游离紫杉醇与游离姜黄素的组合更好的效力，这可能归因于纳米囊封化合物细胞内摄取的增加。在较高剂量时，用游离或纳米囊封药物联合治疗表现出相当的作用。
实施例7.用掩味剂阿司帕坦对聚合物纳米粒子制剂进行表面修饰，以及将抗真菌剂灰黄霉素囊封在表面修饰的纳米粒子中
抗真菌剂灰黄霉素水溶性差，口服生物利用度差，并且具有可以影响患者依从性的苦味。在本实施例中，我们证实了“优良”聚合物纳米粒子(说明性例子是组合物NMA622)可用于用掩味剂进行表面修饰，以及灰黄霉素在这种修饰的纳米粒子中的加入。通过搅拌将10mlNMA 622聚合物纳米粒子的分散体(含100mg聚合物)与500μl 5mM的EDCI混合至完全溶解。向澄清的分散体中加入30mg阿司帕坦固体。溶液过夜搅拌15-20小时。然后将澄清溶液用截留值值为12kD的透析袋透析4小时，每小时更换一次外部的水。向透析过的溶液中加入2mg固体灰黄霉素，溶液超声30分钟，使完全分散，然后在搅拌下于50-60℃温和加热，得到澄清溶液。如果需要，重复先超声然后在搅拌下温和加热的过程，直至溶液澄清。将室温下纳米灰黄霉素的澄清溶液冷冻干燥成干粉，待进一步使用。
进一步研究了室温下灰黄霉素从表面结合阿司帕坦的聚合物纳米粒子中释放的动力学。通过涡旋将10mg载有灰黄霉素的表面修饰NMA622聚合物纳米粒子的冻干粉(命名为“纳米灰黄霉素”)溶解在1ml水中。然后，向1ml水中加入10μl内米灰黄霉素的澄清溶液，在292nm处测定混合物的吸光度。每2小时后，将最初的纳米灰黄霉素溶液以2000rpm的转速离心10分钟，小心从水面上吸取离心液10μl，加到1ml水中。在292nm处测定吸光度。10小时后，将最初的纳米灰黄霉素溶液放置过夜，在24小时时如上文所述测定292nm处的吸光度。同样在48和72小时测定吸光度。按式(Do-Dt)/Do×100计算释放率(％)，其中Do是零时的吸光度，Dt是t小时时的吸光度。该计算假定基本上所有从纳米粒子中释放出来的灰黄霉素都在离心过程中沉淀了下来，并且水中灰黄霉素的浓度基本上等于零。
结果：
时间      OD           释放率(％)
0小时     0.093        0.0
2小时     0.085        8.6
4小时     0.076        18.3
6小时     0.072        23.0
10小时    0.061        34.4
24小时    0.053        43.0
48小时    0.048        48.4
72小时    0.018        80.6
本实施例证实了另一种水溶性差药物抗真菌剂灰黄霉素在所述聚合物纳米粒子中的囊封，以及通过结合至纳米粒子表面的掩味剂改变被囊封药剂的原有味道的能力。本实施例还阐明了纳米粒子装载的药物在72小时内的良好释放动力学，包括无任何“突释”效应。
实施例8.水溶性抗癌药物吉西他滨在聚合物纳米粒子表面的结合，以及用所述“纳米吉西他滨”制剂在人癌细胞系中进行体外细胞存活率测定
吉西他滨是水溶性化合物，因此与上文讨论的被囊封在聚合物纳米粒子的疏水核心内的水溶性差药物不同。这里，我们将吉西他滨作为水溶性药物的一个说明性例子，描述了其与聚合物纳米粒子的亲水表面的化学结合。这种结合期望通过利用被用作载体的所述聚合物纳米粒子的口服可生物利用性使吉西他滨适合于口服递送。通过涡旋将10mg NMA622聚合物纳米粒子分散在10ml水中。向澄清溶液中加入6.5mg EDCI，搅拌10分钟。之后，加入10.2mg吉西他滨粉末，同时继续搅拌。溶液再搅拌15-20小时。然后在水中将澄清溶液用12kD透析膜透析3小时。随后冷冻干燥成干粉，待进一步使用。为了证明与聚合物纳米粒子结合的吉西他滨保留了抗癌作用，如实施例6中所述用人胰腺癌细胞系BxPC3进行了细胞存活率(MTT)测定。图9证实了96小时时纳米吉西他滨具有与游离吉西他滨相当的效力。
尽管对本发明以其优选实施方案的形式进行了描述，但本领域技术人员将认识到，本发明可以在进行在所附权利要求的精神和范围内的修改的条件下实施。

Claims (60)

1.制备具有高于人体体温37℃的低临界溶解温度(LCST)的聚合物纳米粒子的方法，包括以下步骤：
将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)，丙烯酸(AA)和至少一种选自醋酸乙烯酯，4-乙烯基苯甲酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺，N-乙烯基咔唑及苯乙烯的乙烯基单体溶解在水性流体中，形成胶束，其中所述NIPAAM、所述AA和所述乙烯基单体的摩尔比为50-70∶10-30∶30-10；
使所述胶束聚合；
从所述溶液中除去未反应的材料；以及
向所述溶液中加入一种或多种生物活性剂，并使所述一种或多种生物活性剂被包埋在所述溶液中的聚合胶束内，或被结合至所述溶液中的所述聚合胶束的表面。
2.权利要求1的方法，其中所述聚合步骤包括加入交联剂，激活剂和引发剂中的一种或多种的步骤。
3.权利要求1的方法，其中所述聚合步骤包括向所述溶液中加入交联剂的步骤，其中所述交联剂是N，N′-亚甲基双丙烯酰胺。
4.权利要求1的方法，其中所述聚合步骤包括加入为铵，钾或钠的过二硫酸盐的引发剂。
5.权利要求1的方法，其中所述聚合步骤包括加入选自四甲基乙二胺(TMED)，硫酸亚铁铵及其混合物的激活剂。
6.权利要求1的方法，其中所述聚合步骤在惰性气体存在下进行。
7.权利要求6的方法，其中所述惰性气体选自氩气和氮气。
8.权利要求1的方法，其中所述聚合步骤在20℃-80℃的温度范围内进行。
9.权利要求8的方法，其中所述温度在30℃-40℃的范围内。
10.权利要求1的方法，其中所述聚合物纳米粒子具有50-100nm的直径。
11.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物活性剂中至少有一种被包埋在所述胶束内。
12.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物活性剂中至少有一种是药剂。
13.权利要求1的方法，其中至少一种水溶性差的生物活性剂选自抗肿瘤剂，甾体化合物，植物化学剂，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗结核剂和抗炎剂。
14.权利要求1的方法，其中至少一种水溶性差的生物活性剂选自类黄酮和姜黄素类化合物。
15.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物活性剂中至少一种选自紫杉醇，多西紫杉醇，雷帕霉素，多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，卡培他滨，丝裂霉素C，安吖啶，白消安，维A酸，依托泊苷，苯丁酸氮芥，氮芥，美法仑，吉西他滨，5-氟尿嘧啶(5-FU)，苄基苯脲(BPU)化合物，姜黄素类化合物，环巴胺，阿昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，司他夫定，奈韦拉平，利托那韦，更昔洛韦，沙奎那韦，洛匹那韦，那非那韦，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，舍他康唑，两性霉素B，灰黄霉素，环丙沙星，莫西沙星，氧氟沙星，甲氧沙星，培氟沙星，诺氟沙星，司帕沙星，替马沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，西诺沙星，氯唑西林，苄青霉素，甲氧苯青霉素，红霉素，利福平，利福喷汀，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡罗昔康和舒林酸。
16.权利要求15的方法，其中姜黄素类化合物是姜黄素。
17.权利要求1的方法，还包括在所述聚合步骤后通过用聚乙二醇(PEG)胺使所述聚合胶束中的AA官能化来对粒子进行表面修饰的任选步骤。
18.权利要求17的方法，其中所述官能化步骤用交联剂通过所述聚合胶束上的AA的表面羧基与PEG或PEG衍生物的末端胺基间的化学结合来进行。
19.权利要求17的方法，其中所述PEG具有50D至8000D的链长范围。
20.权利要求17的方法，其中所述PEG胺衍生自甲氧基PEG胺。
21.权利要求17的方法，其中所述PEG胺在聚乙二醇链的另一端含有官能团。
22.权利要求1的方法，还包括通过使所述聚合胶束的羧基与被结合部分的胺基化学结合来对粒子进行表面修饰的任选步骤。
23.权利要求22的方法，其中所述被结合部分与造影剂缔合。
24.权利要求23的方法，其中所述造影剂是螯合金属复合物。
25.权利要求22的方法，其中所述被结合部分是抗体。
26.权利要求22的方法，其中所述被结合部分是细胞表面受体的配体。
27.权利要求26的方法，其中所述细胞表面受体的配体是肽，糖或葡糖胺。
28.权利要求22的方法，其中所述被结合部分是荧光团或染料或放射性核素。
29.权利要求23的方法，其中所述被结合部分是掩味剂。
30.权利要求23的方法，其中所述被结合部分是水溶性药剂。
31.权利要求30的方法，其中水溶性药剂是吉西他滨。
32.制备胶束组合物的方法，包括以下步骤：
将包括聚合的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)，丙烯酸(AA)和选自醋酸乙烯酯，4-乙烯基苯甲酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺，N-乙烯基咔唑及苯乙烯中的乙烯基单体的聚合胶束复溶在水性溶液中，所述聚合胶束具有高于人体体温37℃的低临界溶解温度(LCST)，其中所述NIPAAM、所述AA和所述乙烯基单体的摩尔比为50-70∶10-30∶30-10。
33.权利要求32的方法，还包括用链长为50-8000D的PEG胺，或用被结合部分，包括造影剂，抗体，细胞表面受体的配体，荧光团，染料，放射性核素，掩味剂或水不溶性药剂对所述聚合胶束在水性溶液中任选地进行表面官能化。
34.权利要求32的方法，还包括向所述水性溶液中的所述聚合胶束中加入一种或多种生物活性剂，并使一种或多种生物活性剂被包埋在所述聚合胶束内。
35.权利要求32的方法，还包括将所述溶液冷冻干燥，以得到具有被包埋生物活性剂的聚合胶束的可再分散干粉的步骤。
36.包括以下单体的共聚物的可复溶聚合胶束，该可复溶聚合胶束具有高于人体体温37℃的低临界溶解温度(LCST)：
N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)，
丙烯酸，和
选自醋酸乙烯酯，4-乙烯基苯甲酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺，N-乙烯基咔唑及苯乙烯中的乙烯基单体，
其中所述NIPAAM、所述AA和所述乙烯基单体的摩尔比为50-70∶10-30∶30-10。
37.具有高于人体体温37℃的低临界溶解温度(LCST)的纳米粒子的生物活性聚合组合物，包括：
至少一种生物活性剂；
流体介质；和
分散在所述流体介质中的多种聚合物纳米粒子，所述聚合物纳米粒子包括以下单体的共聚物：
摩尔比范围为50-70的N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)，
摩尔比范围为10-30的丙烯酸(AA)，和
摩尔比范围为10-30的选自醋酸乙烯酯，4-乙烯基苯甲酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺，N-乙烯基咔唑及苯乙烯中的乙烯基单体，
其中至少一种生物活性剂与所述聚合物纳米粒子缔合。
38.权利要求37的生物活性聚合组合物，其中所述生物活性剂水溶性差。
39.权利要求38的生物活性聚合组合物，其中所述水溶性差的生物活性剂在水中的溶解度小于10μg/mL。
40.权利要求37的生物活性聚合组合物，其中所述生物活性剂溶于水，并具有化学反应性官能团。
41.权利要求40的生物活性聚合组合物，其中所述水溶性生物活性剂通过化学结合与粒子表面相连。
42.权利要求37的生物活性聚合组合物，其中所述生物活性剂选自抗肿瘤剂，甾体化合物，植物化学剂，抗真菌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗结核剂和抗炎剂。
43.权利要求37的生物活性聚合组合物，其中所述生物活性剂选自类黄酮和姜黄素类化合物。
44.权利要求37的生物活性聚合组合物，其中所述至少一种生物活性剂选自紫杉醇，多西紫杉醇，雷帕霉素，多柔比星，柔红霉素，伊达比星，表柔比星，卡培他滨，丝裂霉素C，安吖啶，白消安，维A酸，依托泊苷，苯丁酸氮芥，氮芥，美法仑，吉西他滨，5-氟尿嘧啶(5-FU)，苄基苯脲(BPU)化合物，姜黄素类化合物，环巴胺，阿昔洛韦，茚地那韦，拉米夫定，司他夫定，奈韦拉平，利托那韦，更昔洛韦，沙奎那韦，洛匹那韦，那非那韦，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，舍他康唑，两性霉素B，灰黄霉素，环丙沙星，莫西沙星，氧氟沙星，甲氧沙星，培氟沙星，诺氟沙星，司帕沙星，替马沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，西诺沙星，氯唑西林，苄青霉素，甲氧苯青霉素，红霉素，利福平，利福喷汀，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡罗昔康和舒林酸。
45.权利要求44的生物活性聚合组合物，其中姜黄素类化合物是姜黄素。
46.权利要求37的生物活性聚合物，其中所述多种聚合物纳米粒子包埋或结合一种以上的药剂。
47.权利要求46的生物活性聚合组合物，其中所述至少一种生物活性剂被包埋在所述聚合胶束内。
48.权利要求46的生物活性聚合组合物，其中所述至少一种生物活性剂被结合至所述聚合胶束的表面。
49.权利要求46的生物活性聚合组合物，还包括至少一种与所述聚合物纳米粒子缔合的表面结合部分。
50.权利要求37的生物活性聚合组合物，其是口服制剂的形式。
51.权利要求37的生物活性聚合组合物，其是肠胃外和局部制剂的形式。
52.用于制备聚合物纳米粒子组合物的方法，包括以下步骤：
向包括摩尔比范围为50-70的NIPAAM，摩尔比范围为10-30的丙烯酸(AA)，和摩尔比范围为10-30的选自醋酸乙烯酯，4-乙烯基苯甲酸，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺，N-乙烯基咔唑及苯乙烯的乙烯基单体的聚合物纳米粒子中加入一种或多种药剂或生物活性剂，所述聚合物纳米粒子具有高于人体体温37℃的低临界溶解温度(LCST)；以及
在所述加入步骤后回收聚合物纳米粒子。
53.权利要求52的方法，还包括将所述聚合物纳米粒子表面官能化的步骤。
54.权利要求52的方法，还包括将所述聚合物纳米粒子分散在水性溶液中的步骤。
55.权利要求1的方法，还包括将所述溶液干燥的步骤，以得到具有被包埋生物活性剂的聚合胶束的可再分散干粉。
56.权利要求55的方法，其中干燥是冷冻干燥。
57.权利要求1的方法，其中所述一种或多种生物活性剂是姜黄素。
58.权利要求36的可复溶聚合胶束，还包含姜黄素。
59.权利要求37的生物活性聚合组合物，其中所述至少一种生物活性剂是姜黄素。
60.权利要求52的方法，其中所述一种或多种生物活性剂是姜黄素。
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Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0620745A2 (pt) * 2005-12-28 2013-02-19 Dabur Pharma Ltd polÍmero biocompatÍvel, nço-biodegradÁvel, nço tàxico, de ultilidade para composiÇÕes de nanopartÍculas farmacÊuticas
US9394196B2 (en) 2006-12-14 2016-07-19 Ppg Industries Ohio, Inc. Low density and high strength fiber glass for reinforcement applications
US9156728B2 (en) 2006-12-14 2015-10-13 Ppg Industries Ohio, Inc. Low density and high strength fiber glass for ballistic applications
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP2200613B1 (en) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
ES2717797T3 (es) 2007-12-27 2019-06-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Métodos para reducción estereoselectiva de derivados de 4-en-3-ona de ciclopamina
US9700525B2 (en) * 2008-08-20 2017-07-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural & Mechanical College Continuous local slow-release of therapeutics for head and neck problems and upper aerodigestive disorders
US20120003177A1 (en) * 2008-09-17 2012-01-05 Youqing Shen Curcumin-containing polymers and water-soluble curcumin derivatives as prodrugs of prodrug carriers
JP5775462B2 (ja) * 2008-11-17 2015-09-09 ライラ ファーマシューティカルズ ピーブイティ．エルティディ． 眼疾患に適用するためのクルクミノイドおよびその代謝物
US20110027374A1 (en) * 2008-12-16 2011-02-03 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
EP2462115B1 (en) 2009-08-05 2016-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US20110135739A1 (en) * 2009-11-06 2011-06-09 Bennett Carter Oral Formulations of a Hedgehog Pathway Inhibitor
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
US8992815B2 (en) * 2010-02-10 2015-03-31 Imra America, Inc. Production of organic compound nanoparticles with high repetition rate ultrafast pulsed laser ablation in liquids
CN102167812B (zh) * 2010-02-26 2016-04-20 北京科美森医药研发有限公司 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途
US9393198B2 (en) 2010-03-22 2016-07-19 Signpath Pharma Inc. Intravenous curcumin and derivatives for treatment of neurodegenerative and stress disorders
US20110237686A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9394313B2 (en) 2010-09-14 2016-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
DE19177059T1 (de) 2010-10-01 2021-10-07 Modernatx, Inc. N1-methyl-pseudouracile enthältendes ribonucleinsäuren sowie ihre verwendungen
EP2648760A4 (en) * 2010-12-10 2015-09-16 Univ Johns Hopkins INTELLIGENT POLYMERNANOPARTICLES FOR COMBINING MULTIPLE MEDICATION RESISTANCE TO CANCER THERAPIES AND THERAPY-RELATED SYSTEMIC TOXICITY
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
US9289477B2 (en) 2011-04-29 2016-03-22 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic T lymphocyte responses
US8753674B2 (en) 2011-06-03 2014-06-17 Signpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced long QT syndrome and potassium delayed-rectifier current
US10117881B2 (en) 2011-06-03 2018-11-06 Signpath Pharma, Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LYSOPG and LYSOPC against drugs that cause channelopathies
US10349884B2 (en) 2011-06-03 2019-07-16 Sighpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac ikr channel
US10238602B2 (en) 2011-06-03 2019-03-26 Signpath Pharma, Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG and LysoPC against drugs that cause channelopathies
US10449193B2 (en) 2011-06-03 2019-10-22 Signpath Pharma Inc. Protective effect of DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, lysoPG and lysoPC against drugs that cause channelopathies
US9907812B2 (en) 2011-06-22 2018-03-06 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP6113737B2 (ja) 2011-10-03 2017-04-12 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 修飾型のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸、ならびにそれらの使用方法
MX2014007233A (es) 2011-12-16 2015-02-04 Moderna Therapeutics Inc Composiciones de nucleosidos, nucleotidos y acidos nucleicos modificados.
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CA2868391A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Stephane Bancel Polynucleotides comprising n1-methyl-pseudouridine and methods for preparing the same
EP2834259A4 (en) 2012-04-02 2016-08-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
MX2014013826A (es) * 2012-05-16 2018-04-24 Singh Mewa Composiciones farmaceuticas para la entrega de farmacos sustancialmente solubles en agua.
WO2014008283A2 (en) * 2012-07-02 2014-01-09 Northeastern University Biodegradable polymeric buffers
CN102743336A (zh) * 2012-07-04 2012-10-24 浙江大学 姜黄素壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的制备方法及其应用
US9687569B2 (en) 2012-08-16 2017-06-27 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Theranostic nanoparticle and methods for making and using the nanoparticle
AT515178A5 (de) 2012-08-31 2015-07-15 Univ North Texas Curcumin-er, ein nanocurcumin aus liposomalem plga mit anhaltender freisetzung zur minimierung der qt-verlängerung zur krebstherapie
JP6179521B2 (ja) 2012-09-04 2017-08-16 Jnc株式会社 物質測定センサー
EP2906214A1 (en) * 2012-10-12 2015-08-19 The Board of Regents of The University of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
CA2892529C (en) 2012-11-26 2023-04-25 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
ES2797376T3 (es) 2013-01-24 2020-12-02 Palvella Therapeutics Inc Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EA201592106A3 (ru) * 2013-05-03 2016-08-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Локальное сопутствующее введение толерогенных синтетических наноносителей для снижения гиперчувствительности типа i и гиперчувствительности типа iv
WO2014179771A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Selecta Biosciences, Inc. Dosing combinations for reducing undesired humoral immune responses
MX2015016675A (es) 2013-06-04 2016-07-15 Vyome Biosciences Pvt Ltd Particulas recubiertas y composiciones que comprenden las mismas.
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
GB201317005D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Blueberry Therapeutics Ltd Composition and methods of treatment
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
CA2926218A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
CA2933204C (en) 2013-12-18 2020-04-28 Signpath Pharma, Inc. Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac ikr channel
CA3206208A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
BR112017000022A2 (pt) * 2014-07-03 2017-11-07 Pfizer nanoparticulas terapêuticas direcionadas a alvo e métodos de produção e uso dessas partículas
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016037163A1 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene therapy anti-viral transfer vector immune responses
WO2016043620A1 (ru) * 2014-09-17 2016-03-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственный Центр "Амифион" Амфифильные полимеры и системы доставки на их основе
AU2016271468B2 (en) 2015-06-04 2020-01-02 Sol-Gel Technologies Ltd. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
WO2017031261A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
KR101784065B1 (ko) * 2015-09-11 2017-10-11 연세대학교 산학협력단 천연 항균 입자, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조방법
RS63030B1 (sr) 2015-09-17 2022-04-29 Modernatx Inc Jedinjenja i kompozicije za intracelularno isporučivanje terapeutskih sredstava
HRP20220872T1 (hr) 2015-10-22 2022-12-23 Modernatx, Inc. Cjepiva protiv respiratornih virusa
MD3386484T2 (ro) 2015-12-10 2022-11-30 Modernatx Inc Compoziții și metode de livrare a unor agenți terapeutici
CN105505962B (zh) * 2015-12-21 2018-08-31 中山大学附属第一医院 一种功能化纳米配合物基因导入材料及其制备方法和应用
JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
EP3394093B1 (en) 2015-12-23 2022-01-26 Modernatx, Inc. Methods of using ox40 ligand encoding polynucleotides
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
WO2017156191A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Los Gatos Pharmaceuticals, Inc. Composite nanoparticles and uses thereof
JP2019513151A (ja) 2016-03-08 2019-05-23 ロス ガトス ファーマスーティカルズ， インク．Ｌｏｓ Ｇａｔｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． カンプトテシン誘導体及びその使用
US11491114B2 (en) 2016-10-12 2022-11-08 Curioralrx, Llc Formulations for enteric delivery of therapeutic agents
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018129364A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Palvella Therapeutics Llc Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
ES2911186T3 (es) 2017-03-15 2022-05-18 Modernatx Inc Formas cristalinas de aminolípidos
SG11201907916TA (en) 2017-03-15 2019-09-27 Modernatx Inc Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
JP7332478B2 (ja) 2017-03-15 2023-08-23 モデルナティエックス インコーポレイテッド 脂質ナノ粒子製剤
AU2018270111B2 (en) 2017-05-18 2022-07-14 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (IL12) polypeptides and uses thereof
US11485972B2 (en) 2017-05-18 2022-11-01 Modernatx, Inc. Modified messenger RNA comprising functional RNA elements
WO2018232006A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
WO2018232357A1 (en) 2017-06-15 2018-12-20 Modernatx, Inc. Rna formulations
EP3675817A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
MA50803A (fr) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour l'ornithine transcarbamylase pour le traitement de troubles du cycle de l'urée
JP7424976B2 (ja) 2017-11-22 2024-01-30 モダーナティエックス・インコーポレイテッド プロピオン酸血症の治療用のプロピオニルＣｏＡカルボキシラーゼアルファ及びベータサブユニットをコードするポリヌクレオチド
WO2019104160A2 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria
US11802146B2 (en) 2018-01-05 2023-10-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
WO2019226650A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Modernatx, Inc. Delivery of dna
WO2020010073A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2020023390A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
US20220110966A1 (en) 2018-09-02 2022-04-14 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
MA53608A (fr) 2018-09-13 2021-07-21 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour les sous-unités e1-alpha, e1-beta et e2 du complexe alpha-cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée pour le traitement de la leucinose
WO2020056147A2 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase for the treatment of glycogen storage disease
MA53615A (fr) 2018-09-14 2021-07-21 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour le polypeptide a1, de la famille de l'uridine diphosphate glycosyltransférase 1, pour le traitement du syndrome de crigler-najjar
WO2020069169A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
EP3965797A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 AstraZeneca AB Compositions for skin and wounds and methods of use thereof
CN110302188B (zh) * 2019-05-10 2021-12-10 郑州大学 一种抗阿尔茨海默症的疏水缔合聚合物的药物组合物的制备方法
JP2021016370A (ja) * 2019-07-23 2021-02-15 株式会社東芝 核酸導入キャリア、核酸導入キャリアセット、核酸導入組成物及び核酸導入方法
WO2021055833A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
CN110585141A (zh) * 2019-09-19 2019-12-20 湖北科益药业股份有限公司 一种稳定的更昔洛韦冻干粉针剂
EP4158005A1 (en) 2020-06-01 2023-04-05 ModernaTX, Inc. Phenylalanine hydroxylase variants and uses thereof
RU2752314C1 (ru) * 2020-07-10 2021-07-26 Общество с ограниченной ответственностью "Таргет-Инжиниринг" Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине
WO2022104131A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
WO2022204380A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
WO2022204390A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
WO2022204369A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
JP2024512026A (ja) 2021-03-24 2024-03-18 モデルナティエックス インコーポレイテッド オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療を目的とした脂質ナノ粒子及びオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド
WO2022204371A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
EP4314292A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 MiNA Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
WO2022251137A1 (en) * 2021-05-24 2022-12-01 The Regents Of The University Of California Thermoreversible polymers and methods of use thereof
WO2022266083A2 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
WO2022271776A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
WO2023056044A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
CN114081990B (zh) * 2021-11-17 2022-07-01 江苏省中医药研究院 一种中药复合温敏凝胶栓塞剂及其制备方法和应用
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023183909A2 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
WO2024026254A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for temporal control of expression

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6579519B2 (en) * 2000-09-18 2003-06-17 Registrar, University Of Delhi Sustained release and long residing ophthalmic formulation and the process of preparing the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993024476A1 (en) * 1992-06-04 1993-12-09 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
JPH08133990A (ja) * 1994-11-10 1996-05-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd 反応性マイクロスフェアー
TW430559B (en) * 1996-02-21 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Particulate carriers and pharmaceutical compositions containing the same
IN191203B (zh) * 1999-02-17 2003-10-04 Amarnath Prof Maitra
AU7599900A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel entrapped into nanoparticles of polymeric micelles
US6338859B1 (en) * 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions
US20050158271A1 (en) * 2000-10-11 2005-07-21 Lee Sang C. Pharmaceutical applications of hydrotropic polymer micelles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6579519B2 (en) * 2000-09-18 2003-06-17 Registrar, University Of Delhi Sustained release and long residing ophthalmic formulation and the process of preparing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
陈伟.聚乙二醇修饰的共聚物纳米粒研究进展.《生物医学工程学杂志》.2003,第20卷(第1期),第143～147页. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009116464A (ru) 2010-11-10
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EP2073848A2 (en) 2009-07-01
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JP2010505877A (ja) 2010-02-25
AU2007333528B2 (en) 2013-10-17
US20130115165A1 (en) 2013-05-09
US8715741B2 (en) 2014-05-06
WO2008073558A3 (en) 2008-11-06
US8313777B2 (en) 2012-11-20
EP2073848A4 (en) 2011-06-29

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