BR112015018882B1 - Derivados de benzotiofeno e composições dos mesmos como degradadores de receptor de estrogênio seletivo - Google Patents

Derivados de benzotiofeno e composições dos mesmos como degradadores de receptor de estrogênio seletivo Download PDF

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Abstract

derivados de benzotiofeno e composições dos mesmos como degradadores de receptor de estrogênio seletivo. a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula i: em que n, m, x, y1, r1, r2, r3, r4 e r5 são definidos no sumário da invenção; capazes de ser tanto antagonistas quanto degradadores potentes de receptores de estrogênio. a invenção também fornece um processo para a preparação de compostos da invenção, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições no controle de doenças ou distúrbios associados com atividade de receptor de estrogênio aberrante.

Description

ANTECEDENTES CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere aos compostos e composi¬ ções que são potentes agonistas de sinalização de receptor de estro- gênio e degradadores de receptor de estrogênio seletivo (SERDs). A invenção também fornece um processo para a preparação de compos¬tos da invenção, preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições no controle de doenças ou distúrbios associados com atividade de recep¬tor de estrogênio aberrante.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Os estrogênios desempenham um papel crítico no desen¬ volvimento de tecidos reprodutores femininos e masculinos e contribu¬em para o desenvolvimento e progressão de doenças ou distúrbios de receptor de estrogênio tais como cânceres de mama, ovarianos, cólon, próstata, endometriais e uterinos. Doenças de (ERα) positivo de recep¬tor de estrogênio tais como cânceres de mama são geralmente trata¬das com um modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM) ou um inibidor de aromatase (AI). Embora estas terapias tenham se pro¬vado eficazes na redução da incidência de progressão de câncer de mama, alguns pacientes exibem resistência ao tratamento e progridem para câncer de mama metastático avançado.
[0003] A resistência ao tratamento resulta, em parte, da evolução dos tumors para um estado de hipersensibilidade a níveis de estrogê- nio baixos (tratamento com AI) ou desenvolvimento de dependência do antiestrogênio para ativação de transcrição (tratamento com SERM). Os SERDs degradam o receptor, eficazmente eliminando a expressão de ERα e assim fazendo, envolvem os mecanismos fundamentais de resistência que se desenvolvem para monoterapia antiendócrina. Além disso, dados clínicos e pré-clínicos mostram que um número signifi- cante das séries de reação de resistência pode ser evitado pelo uso de um antiestrogênio que exibe atividade de SERD.
[0004] Os compostos da presente invenção, como SERDs, podem ser usados como terapias para o tratamento de doenças ou distúrbios de receptor de estrogênio, por exemplo, disfunção ovulatória, câncer uterino, câncer endometrial, câncer ovariano, endometriose, osteopo- rose, câncer de próstata, hipertrofia prostática benigna, câncer de mama (ERα) positivo de receptor de estrogênio, em particular câncer de mama de ERα-positivo exibindo resistência de novo a antiestrogê- nios existentes e inibidores de aromatase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula
Figure img0001
[0006] em que:
[0007] n é selecionado de 0, 1 e 2;
[0008] m é selecionado de 0, 1 e 2;
[0009] X é selecionado de O e NR6; em que R6 é C1-4alquila;
[0010] Y1 é selecionado de N e CR7; em que R7 é selecionado de hidrogênio e C1-4alquila;
[0011] R1 é hidrogênio;
[0012] R2 é selecionado de hidrogênio e halo;
[0013] R3 é selecionado de -CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio, flúor e C1-4alquila; e R8b é selecionado de -C(O)OR9a, - C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a e uma heteroarila de 5 a 6 membros selecionada de:
Figure img0002
[0014] em que a linha pontilhada indica o ponto de ligação com - CH2CH2 ou -CR8a=CR8a de R3; em que X2 é C1-4alquileno; R9a e R9b são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alquila substituída por hidróxi, C1-4alquila substituída por halo e - X4R10; em que X4 é selecionado de uma ligação e C1-3alquileno; e R10 é um anel saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 átomos in¬dependentemente selecionados de O, N e S; em que referida hetero- arila de R8b é não substituída ou substituída com 1 a 3 grupos inde¬pendentemente selecionados de C1-4alquila e C3-8cicloalquila;
[0015] R4 é selecionado de hidrogênio, C1-4alquila, halo e C1- 3alcóxi;
[0016] R5 é selecionado de C6-10arila e uma heteroarila de 5 a 6 membros selecionados de:
Figure img0003
[0017] em que a linha pontilhada indica o ponto de ligação com o núcleo de benzotiofeno; em que referida C6-10arila ou heteroarila de R5 é substituída com 1 a 3 grupos selecionados de -X3-R5a e R5a; em que X3 é metileno; R5a é selecionado de hidróxi, amino, C1-4alquila, halo, nitro, ciano, C1-4alquila substituída por halo, C1-4alquila substituída por ciano, C1-4alquila substituída por hidróxi, C1-4alcóxi substituído por ha¬lo, C1-4alcóxi, -SF5, -NRnaRnb, -C(O)Rna, C3-8Cicloalquila e um anel saturado, insaturado ou parcialmente saturado, de 4 a 7 membros con¬tendo 1 a 4 heteroátomos ou grupos selecionados de O, NH, C(O) e S(O)0-2; em que R11a e R11b são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-4alquila; ou R11a e R11b juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros contendo um outro heteroátomo ou grupo selecionado de O, NH, e S(O)0-2; em que o referido anel de 4 a 7 membros de R5a pode ser não substituído ou substituído com C1-4alquila;
[0018] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que contém um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, tautômero, isômeros individuais e mistura de isômeros dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em mistura com um ou mais excipientes adequados.
[0019] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença em um animal em que um anta-gonista de receptor de estrogênio seletivo combinado e degradador receptor de estrogênio pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, em que o método compreende ad¬ministrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individu¬ais e mistura de isômeros dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0020] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I na fabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal em que a atividade receptora de es- trogênio contribui com a patologia e/ou sintomatologia da doença.
[0021] Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de compostos de Fórmula I e os deriva¬dos de N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isô- meros individuais e mistura de isômeros dos mesmos, e os sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Definições
[0022] Os termos gerais usados aqui anteriormente e aqui a seguir preferivelmente têm dentro do contexto desta descrição os seguintes significados, a menos que de outro modo indicado, onde os termos mais gerais, sempre que utilizados, podem, independentemente um do outro, ser subtituídos por definições mais específicas ou permanecer, desse modo definindo mais modalidades detalhadas da invenção:
[0023] "Alquila" se refere a uma porção de hidrocarboneto ramifi¬ cada ou não ramificada totalmente saturada tendo até 20 átomos de carbono. A menos que de outro modo fornecido, alquila se refere a porções de hidrocarboneto tendo de 1 a 7 átomos de carbono (C1- 7alquila), ou 1 a 4 átomos de carbono (C1-4alquil). Os exemplos repre¬sentativos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e similares. Uma alquila substituída é um grupo alquila contendo um ou mais, tal como um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, grupos hidróxi ou alcóxi. Alquila substituída por halo e alcóxi substituído por halo podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem metóxi, etóxi, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, difluorometóxi, trifluoro- metóxi, e similares.
[0024] "Arila" significa uma montagem de anel aromático monocí- clico ou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente feni- la. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
[0025] "Heteroarila" é como definido para arila acima onde um ou mais dos membros de anel são um heteroátomo. Por exemplo, C5- 10heteroarila é um mínimo de 5 membros como indicado pelos átomos de carbono, porém estes átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo. Consequentemente, C5-10heteroarila inclui piri- dinila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, ben- zopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo- imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetra¬zolila, pirazolila, tienila, etc.
[0026] "Cicloalquila" significa uma montagem de anel saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico fundido ou policíclico em ponte contendo o número de átomos de anel indicado. Por exemplo, C3-10cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.
[0027] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definida nes¬ ta aplicação, com a condição de que um ou mais dos carbonos de anel indicados sejam substituídos por uma porção selecionada de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, em que R é hidrogê¬nio, C1-4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. Por exemplo, C3-8heterocicloalquila, como usada neste pedido, para descrever com¬postos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, pipe- razinila, piperidinila, piperidinilana, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfonomorfolino, etc.
[0028] "Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúro, porém pode também ser bromo ou iodo.
[0029] Os compostos de Fórmula I podem ter formas isoméricas diferentes. Por exemplo, qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), preferivelmente na (R) ou (S). Os substituintes em uma ligação dupla ou especialmente um anel podem estar presentes na forma cis- (= Z-) ou trans (= E-). Os compostos podem, desse modo, estar presentes como misturas de isômeros ou preferivelmente como isômeros puros, preferivelmente como diastereômeros puros ou enantiômeros puros.
[0030] Os compostos de Fórmula I têm X definido como sendo se¬ lecionado de O e NR6; em que R6 é C1-4alquila. Sabe-se que outros grupos tal como uma ligação ou uma carbonila na posição X são pre¬judiciais à atividade antagonista (IC50 de MCF7 M) e potencial de de¬gradação (porcentagem de ER restante) dos compostos. Compare a seguir:
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[0031] Os compostos de Fórmula I têm R3 definido como sendo selecionado de -CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b. Sabe-se que, por exemplo, onde cada R8a e R8b é hidrogênio, uma ordem de ligação mais curta ou mais longa entre a fenila e -C(O)OH é prejudicial à ativi¬dade antagonista (IC50 MCF7 μM) e potencial de degradação (porcen¬tagem de ER restante) dos compostos. Compare a seguir:
Figure img0005
[0032] Onde a forma de plural (por exemplo, compostos, sais) é usada, esta inclui o singular (por exemplo, um composto único, um sal único). "Um composto" não exclui que (por exemplo, em uma formula¬ção farmacêutica) mais do que um composto da Fórmula I (ou um sal do mesmo) esteja presente, o "um/uma (a)" meramente representando o artigo indefinido. "Um/uma (a)" pode, desse modo, preferivelmente, ser lido como "um ou mais", menos preferivelmente e alternativamente como "um/uma (one)".
[0033] Sempre que um composto ou compostos da Fórmula I é mencionado, este é também entendido incluir N-óxidos de tais com¬postos e/ou tautômeros dos mesmos.
[0034] O termo "e/ou um N-óxido do mesmo, um tautômero do mesmo e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável) do mesmo" especialmente significa que um composto da Fórmula I pode estar presente como tal ou na mistura com seu N-óxido, como tautô- mero (por exemplo, devido ao tautomerismo de ceto-enol, lactam¬lactim, amida-ácido imídico ou enamina-imina) ou na mistura (por exemplo, reação de equivalência causada) com seu tautômero, ou como um sal do composto da Fórmula I e/ou qualquer destas formas ou misturas de duas ou mais de tais formas.
[0035] A presente invenção também inclui todas as variações iso- tópicas adequadas dos compostos da invenção, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos. Uma variação isotópica de um com¬posto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é definido como aquele em que pelo menos um átomo é substituída por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômi¬ca diferente da massa geralmente encontrada na natureza. Os exem¬plos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da in¬venção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem, po¬rém não são limitados a, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio e oxigênio tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl e 123I. Certas variações isotópicas dos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, aqueles em que um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos sobre fármaco e/ou distribuição de tecido de substrato. Em exemplos particulares, os isótopos 3H e 14C podem ser usados para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos tal como 2H pode fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior, tal como meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos. As variações isotópicas dos compostos da invenção ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos podem geralmente ser preparadas por procedimentos convencionais usando variações isotópicas apro¬priadas de reagentes adequados. Por exemplo, os compostos da in¬venção podem existir em uma forma deuterada como mostrada abai¬xo:
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Descrição de Modalidades Preferidas
[0036] A presente invenção se refere a degradadores de receptor de estrogênio seletivos. Em uma modalidade, com respeito aos com¬postos de Fórmula I, são os compostos de Fórmula Ia:
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[0037] em que: n é selecionado de 0, 1 e 2; m é selecionado de 0, 1 e 2; Y1 é selecionado de N e CR7; em que R7 é selecionado de hi¬drogênio e C1-4alquila; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado de hidrogênio e halo; R3 é selecionado de -CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio e C1- 4alquila; e R8b é selecionado de -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, - C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, tetrazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 4H-1,2,4- triazolila, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila, 2-oxo-pirimidinila e imidazolila; em que X2 é C1-4alquileno; R9a e R9b são independente¬mente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alquila substituída por hidróxi, Ci-4alquila substituída por halo e -X4R10; em que X4 é sele¬cionado de uma ligação e C1-3alquileno; e R10 é um anel saturado de 4 a 6 membros contendo 1 a 3 átomos independentemente selecionados de O, N e S; em que referida tetrazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 4H-1,2,4- triazolila, 2-oxo-pirimidinila ou imidazolila de R8b é não substituída ou substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de C1- 4alquila e C3-8cicloalquila; R4 é selecionado de hidrogênio e C1-4alquila; e cada R5a é independentemente selecionado de hidróxi, C1-4alquila, halo, nitro, ciano, C1-4alquila substituída por halo, C1-4alcóxi substituí¬do por halo, C1-4alquila substituída por hidróxi, C1-4alcóxi, C3- 8cicloalquila, -NRiiaRiib, -C(O)Riia e um anel saturado, insaturado ou parcialmente saturado, de 4 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroáto- mos ou grupos selecionados de O, NH, C(O) e S(O)0-2; em que X2 é selecionado de uma ligação de metileno; em que R11a e R11b são inde¬pendentemente selecionados de hidrogênio e C1-4alquila; em que o referido anel de 4 a 7 membros de R5a pode ser não substituído ou substituído com C1-4alquila; X3 é selecionado de uma ligação de meti- leno; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em uma outra modalidade, R3 é selecionado de - CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-4alquila; e R8b é selecionado de - C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a e -C(O)X2R9a; em que X2 é C1-4alquileno; R9a e R9b são independentemente selecionados de hi¬drogênio, C1-4alquila, C1-4alquila substituída por hidróxi, C1-4alquila substituída por halo e morfolino-etila.
[0039] Em uma outra modalidade, R3 é selecionado de - CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-4alquila; e R8b é independentemente selecionado de -C(O)OH, -C(O)CHs, -C(O)OCH3 e morfolino-etila.
[0040] Em uma outra modalidade, R5a é selecionado de hidróxi, fluoro, trifluoro-metila e 1,1-difluoro-etila.
[0041] Em uma outra modalidade, são compostos, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, selecionados de:
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[0042] Em uma outra modalidade, é um composto, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de:
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[0043] Em outra modalidade, R3 é selecionado de –CH2CH2R8b e –CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-4alquila; e R8b é selecionado de tetrazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- ila, 2-oxo-pirimidinila e imidazolila; em que referida tetrazolila, 1,3,4- oxadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 2-oxo-pirimidinila ou imidazolila de R8b é não substituída ou substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de C1-4alquila e C3-8cicloalquila; em que referida fenila, pirrolidinila ou indolizinila de R3 é não substituída ou substituída com um grupo selecionado de -C(O)ORπ; em que R13 é selecionado de hidrogênio e C1-4alquila;
[0044] Em uma outra modalidade, é um composto, ou o sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de:
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[0045] Em outra modalidade são compostos de Fórmula Ib:
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[0046] em que: n é selecionado de 0, 1 e 2; m é selecionado de 0, 1 e 2; Y1 é selecionado de N e CR7; em que R7 é selecionado de hi¬drogênio e C1-4alquila; R1 é hidrogênio; R2 é selecionado de hidrogênio e halo; R3 é selecionado de -CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio e C1- 4alquila; e R8b é selecionado de -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, - C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a, tetrazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 4H-1,2,4- triazolila, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila, 2-oxo-pirimidinila e imidazolila; em que X2 é C1-4alquileno; R9a e R9b são independente¬mente selecionados de hidrogênio, C1-4alquila, C1-4alquila substituída por hidróxi e C1-4alquila substituída por halo; em que referida tetrazoli¬la, 1,3,4-oxadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 2-oxo-pirimidinila ou imidazoli- la de R8b é não substituída ou substituída com um grupo selecionado de C1-4alquila e C3-8cicloalquila; R4 é selecionado de hidrogênio e C1- 4alquila; cada R5a é independentemente selecionado de hidróxi, C1- 4alquila, halo, nitro, ciano, C1-4alquila substituída por halo, C1-4alcóxi substituído por halo, C1-4alquila substituída por hidróxi, C1-4alcóxi e - C(O)R11a; em que R11a é selecionado de hidrogênio e C1-4alquila; e R6 é C1-4alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0047] Em uma outra modalidade, R3 é selecionado de - CH2CH2R8b e -CR8a=CR8aR8b; em que cada R8a é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-4alquila; e R8b é selecionado de - C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a e -C(O)X2R9a; em que X2 é C1-4alquileno; R9a e R9b são independentemente selecionados de hi¬drogênio, C1-4alquila, C1-4alquila substituída por hidróxi e C1-4alquila substituída por halo.
[0048] Em uma outra modalidade é um composto, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de:
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[0049] Em outra modalidade é um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado de:
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Farmacologia e Utilidade
[0050] A presente invenção se refere aos compostos de Fórmula I que diminuem os efeitos de receptores de estrogênio e diminuem as concentrações de receptores de estrogênio e, portanto, são úteis como agentes para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições em que as ações de estrogênios ou receptores de estrogênio estão envol¬vidos na etiologia ou patologia da doença ou condição ou contribuem para pelo menos um sintoma da doença ou condição e em que tais ações de estrogênios ou receptores de estrogênio são indesejáveis. Os compostos da invenção são potentes tanto como antagonistas de receptor de estrogênio quanto degradadores de receptor de estrogênio seletivos (SERDS).
[0051] O receptor de estrogênio (ER) é um fator de transcrição ati¬ vado por ligante que pertence à superfamília de receptor de hormônio nuclear. Tanto em mulheres quanto homens, os estrogênios desem-penham um papel importante na regulação de diversos processos fi-siológicos. Em seres humanos, dois subtipos diferentes de ER são co-nhecidos: ERα e ERβ. Cada subtipo tem uma distribuição de tecido distinta e com diferentes papéis biológicos. Por exemplo, ERα tem presença elevada em células de câncer do endométrio, mama, células estromais ovarianas e no hipotálamo. A expressão da proteína ERβ foi documentada nos rins, cérebro, ossos, coração, pulmões, mucosa in¬testinal, próstata, bexiga, ovário, testículos, e células endoteliais.
[0052] Produtos farmacêuticos tais como tamoxifeno, raloxifeno e lasofoxifeno são bem conhecidos como moduladores de receptor de estrogênio. Tamoxifeno, por exemplo, age como um estrogênio no os¬so e endométrio, enquanto ele age como um antiestrogênio no tecido da mama. O câncer de mama é a doença neoplásica predominante em mulheres. ERα é um regulador da progressão de câncer de mama. Múltiplos de tratamento existentes objetivam reduzir os níveis de es- trogênio ou bloqueiam sua ligação a ERα, desse modo minimizando a progressão de tumor e ainda induzindo à regressão de tumor em cân- cer de mama de ERα positivo. Tamoxifeno é um tratamento de primei¬ra geração para câncer de mama de ERα positivo. Entretanto, a eficá¬cia no tratamento de câncer de mama é seriamente comprometida por resistência intrínseca ou recentemente desenvolvida à terapia anti- hormonal tal como tratamento com tamoxifeno ou inibidores de aroma¬tase. Tal resistência pode existir ou desenvolver-se como um resultado de fosforilação de ERα ou regulação de componentes-chave em re¬ceptor de hormônio e/ou séries de transdução de sinal de fator de crescimento. A resistência ao tamoxifeno é regulada pela atividade de agonista residual de tamoxifeno. Tratamentos de segunda geração tais como toremifeno, droloxifeno, idoxifeno, arzoxifeno, e raloxifeno não melhoraram a eficácia de tamoxifeno no tratamento de câncer de ma¬ma de ERα positivo e/ou demonstraram resistência cruzada entre si.
[0053] Fulvestranto é um antagonista de ERα puro sem a atividade de agonista parcial que é típico para os moduladores de receptor de estrogênio. Ele é o único degradadore de receptor de estrogênio sele¬tivo (SERD) comercializado e ele é eficaz em tratamento de segunda linha de câncer de mama. Fulvestranto antagonize tanto os receptores de estrogênio quanto eficazmente degrada ou sub-regula os níveis de proteína de ERα em células. Esta atividade de SERD inibe a prolifera¬ção regulada por ERα e crescimento de tumor. Fulvestranto, quando administrado uma vez ao mês em 250 mg é igualmente eficaz ao ta- moxifeno no tratamento de câncer de mama avançado de ERα positi¬vo. Em um tratamento de segunda linha de câncer de mama resistente a tamoxifeno de ERα positivo, fulvestranto, quando administrado uma vez ao mês a 250 mg, é igualmente eficaz aos inibidores de aroma¬tase, a despeito da biodisponibilidade relativamente fraca e/ou exposi¬ção alvo que limita sua eficácia clínica. Diversos outros SERDs exis¬tem, por exemplo: "ICI 164,384", um análogo estrutura de fulvestranto; "GW5638", um análogo estrutural de tamoxifeno; e "GW7604", um análogo estrutural de 4-hidróxi-tamoxifeno.
[0054] Consequentemente, existe uma necessidade de novos po¬ tentes antagonistas de ERα, que pode preferivelmente ter atividade de sub-regulação ou degradação de ER em, por exemplo, células de cân¬cer de mama sem estimulação de proliferação em ERα positivo, célu¬las de câncer de mama resistentes ao tratamento com hormônio. Tais compostos podem ser oralmente administráveis e ser úteis no trata¬mento de, entre outras coisas, câncer de mama resistente ao trata¬mento com hormônio, de ERα positivo.
[0055] Doenças ou condições relacionadas com o receptor de es- trogênio incluem, porém não estão limitadas à atividade de receptor de estrogênio aberrante associada com: câncer, por exemplo, câncer ós¬seo, câncer de mama, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer ovariano e uterino; leiomioma, por exemplo, leiomi- oma uterino; defeitos do sistema nervoso central, por exemplo, alcoo¬lismo e hemicrânia; defeitos do sistema cardiovascular, por exemplo, aneurisma aórtico, suscetibilidade a infarto do miocárdio, esclerose da válvula aórtica, doença cardiovascular, doença da artéria coronária e hipertensão; defeitos do sistema hematológico, por exemplo, trombose de veia profunda; doenças imunes e inflamação, por exemplo, doença de Graves, artrite, esclerose múltipla e cirrose; suscetibilidade à infec¬ção, por exemplo, hepatite B e doença hepática crônica; defeitos me¬tabólicos, por exemplo, densidade óssea, colestase, hipospadias, obe¬sidade, osteoartrite, osteopenia e osteoporose; defeitos neurológicos, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, hemicrâni- ca, vertigem; defeitos psiquiátricos, por exemplo, anorexia nervosa, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, demência, distúrbio depressivo maior e psicose; e defeitos reprodutores, por exemplo, ida¬de da menarca, endometriose e infertilidade. No contexto de tratamen¬to de cânceres, o composto de Fórmula I oferece atividade terapêutica melhorada caracterizada por regressão de tumor completa ou de longa duração, uma incidência ou taxa de desenvolvimento menor de resis¬tência ao tratamento, e/ou uma redução na invasividade de tumor.
[0056] A presente invenção se refere aos compostos que são po¬ tentes tanto como antagonistas de receptor de estrogênio quanto de- gradadores de receptor de estrogênio seletivos. A invenção também fornece um processo para a preparação de compostos da invenção e preparações farmacêuticas compreendendo tais compostos. Outro as¬pecto da presente invenção se refere a um método de tratamento de distúrbios mediados por receptores de estrogênio compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade do memo uma quantidade terapeuticaente eficaz de um composto de Fórmula I como definido no Sumário da Invenção.
[0057] Em uma modalidade, os compostos da invenção são usa¬ dos para tratar câncer de mama em um mamífero.
[0058] Em uma outra modalidade, o câncer é selecionado de cân¬ ceres de mama, ovarianos, endometriais, de próstata, uterinos, cervi¬cais e de pulmão.
[0059] Em uma outra modalidade, o câncer é câncer de mama.
[0060] Em outra modalidade, o câncer é um câncer dependente de hormônio.
[0061] Em outra modalidade, o câncer é câncer dependente de estrogênio.
[0062] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer sensível a estrogênio.
[0063] Em outra modalidade, o câncer é um câncer resistante ao tratamento anti-hormonal.
[0064] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer sensível a estrogênio ou um câncer dependente de receptor de estrogênio que é resistante ao tratamento anti-hormonal.
[0065] Em uma outra modalidade, o tratamento anti-hormonal in¬ clui o tratamento com pelo menos um agente selecionado de tamoxi- feno, fulvestranto, um inibidor de aromatase esteroidal, e um inibidor de aromatase não esteroidal.
[0066] Em outra modalidade, compostos da invenção são usados para tratar câncer de mama metastático de receptor de hormônio posi¬tivo em uma mulher pós-menopausal com progressão de doença se¬guindo a terapia antiestrogênio.
[0067] Em outra modalidade, os compostos da invenção são usa¬ dos para tratar uma doença maligna ou benigna dependente de hor¬mônio da mama ou trato reprodutor em um mamífero.
[0068] Em uma outra modalidade, a doença maligna ou benigna é câncer de mama.
[0069] Em outra modalidade, compostos da invenção são usados para tratar câncer em um mamífero, em que o mamífero é não subme¬tido à quimioterapia.
[0070] Em outra modalidade, compostos da invenção são usados para tratar câncer em um mamífero, em que o mamífero está sendo tratado quanto ao câncer com pelo menos um agente anticâncer.
[0071] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer refratário ao hormônio.
[0072] Em outra modalidade, compostos da invenção são usados no tratamento de endometriose em um mamífero.
[0073] Em outra modalidade, compostos da invenção são usados no tratamento de leiomioma em um mamífero.
[0074] Em uma outra modalidade, o leiomioma é selecionado de leiomioma uterino, leiomioma esofágico, leiomioma cutâneo e leiomi- oma do intestino delgado.
[0075] Em outra modalidade, os compostos da invenção são usa¬ dos no tratamento de fibroides, por exemplo, fibroides uterinos, em um mamífero.
[0076] Compostos da presente invenção podem ser utilmente combinados com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particular¬mente no tratamento de câncer. Por exemplo, um composto da Fórmu¬la (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como acima definido, pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes seleciona¬dos de agentes de quimioterapia, por exemplo, inibidores mitóticos tais como um taxano, um alcaloide de vinca, paclitaxel, docetaxel, vincristi- na, vinblastina, vinorelbina ou vinflunina, e outros agentes anticâncer, por exemplo, cisplatina, 5-fluorouracila ou 5-fluoro-2-4(1 H,3H)- pirimidinediona (5FU), flutamida ou gencitabina.
[0077] Tais combinações podem oferecer significantes vantagens, incluindo atividade sinérgica, na terapia.
[0078] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, em que o referido composto é ad-ministrado parenteralmente.
[0079] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, em que o referido composto é ad-ministrado intramuscularmente, intravenosamente, subcutaneamente, oralmente, pulmonarmente, intratecalmente, topicamente ou intrana- salmente.
[0080] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, em que o referido composto é ad-ministrado sistemicamente.
[0081] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um mamífero.
[0082] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um primata.
[0083] Em certas modalidades, a presente invenção se refere ao método anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um humano.
[0084] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé¬ todo de tratamento de um distúrbio mediado por receptores de estro- gênio, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente em ne-cessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico em combinação com uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula I como definido no Sumário da Invenção. Composições Farmacêuticas
[0085] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composi¬ ções farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantida¬de terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. Como descrito em deta¬lhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção po¬dem ser especialmente formaludas para administração em forma sóli¬da ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para os seguintes: (1) ad¬ministração oral, por exemplo, purgantes (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles alveja¬dos para absorção bucal, sublingual e sistêmica, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidu¬ral como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formula¬ção de liberação prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento, ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; (8) nasalmente; (9) pulmo¬narmente; ou (10) intratecalmente.
[0086] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" como usada aqui significa que a quantidade de um composto, material, ou compo¬sição compreendendo um composto da presente invenção que é efi¬caz para produção de algum efeito terapêutico desejado em pelo me¬nos uma subpopulação de células em um animal em uma relação de risco/benefício razoável para qualquer tratamento médico.
[0087] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materials, composições, e/ou for¬mas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequadas para uso em contato com os tecidos de serem hu¬manos e animais se toxicidade excessiva, irritação, resposta, ou outro problema ou complicação, comensurados com a relação ris- co/benefício.
[0088] A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" como usada aqui significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, auxiliar de fabricação (por exemplo, lubricante, magnésio de talco, cál¬cio ou estearato de zinco, ou ácido esteárico), ou material encapsulan- te de solvente, envolvido no carregamento ou transporte do composto objeto de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatí¬vel com outros ingredientes da formulação e não nocivo ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farma- ceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, gli¬cose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de ba¬tata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e celulose acetato; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, azeite de oli¬va, óleo de amendoim e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magné¬sio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de piro- gênio; (17) salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tamponadas por pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas nas formulações farmacêuticas.
[0089] Como estabelecido acima, certas modalidade dos presen¬ tes compostos podem conter um grupo funcional básico, tal cmo amino ou alquilamino, e são, desse modo, capazes de formar sais farmaceu- ticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O ter¬mo "sais farmaceuticamente aceitáveis" a este respeito, se refere aos sais de adição ácidos inorgânico e orgânico, relativamente não tóxico de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ na administração do veículo ou no processo de fabricação da forma de dosagem, ou reagindo separadamente um composto purifi¬cado da invenção nesta forma de base livre com um ácido orgânico ou inrgânico adequado, e isolando o sal desse modo formado durante a purificação subsequente. Sais representativos incluem os sais de bro- midrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, stearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, nafilato, mesilato, glu- co-heptonato, lactobionato, e laurilsulfonato e similares. (Veja, por exemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
[0090] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos obje¬ to incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio qua-ternários dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgâ¬nicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succíni- co, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pal- mítico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzoico, sali- cílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, me- tanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônicos, e similares.
[0091] Em outros casos, os compostos da presente invenção po¬ dem conter um ou mais grupos funcionais acídicos e, desse modo, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases far- maceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitá¬veis" nestes exemplos se refere aos sais de adição de base inorgâni¬cos e orgânicos, relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem igualmente ser preparados in situ na ad¬ministração de veículo ou no processo de fabricação de forma de do¬sagem, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secun¬dária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais de álcali ou alcali- noterrosos representativos incluem os sais lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. (Veja, por exemplo, Berge et al., supra)
[0092] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificante, tais co¬ mo sulfato de laurila de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e an- tioxidantes podem também estar presentes nas composições.
[0093] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbi- co, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolue- no butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etile- nodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, fosfórico, e similares.
[0094] Formulações da presente invenção incluem aquelas ade¬ quadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem conveni-entemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem simples variará dependendo do hospedeiro que está sendo tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que po¬de ser combinado com um material veículo para produzir um efeito te¬rapêutico. Geralmente, dentre cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 0,1 porcento a cerca de noventa e nove porcento de in¬grediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 porcento a cerca de 70 porcento, mais preferivelmente de cerca de 10 porcento a cerca de 30 porcento.
[0095] Em certas modalidades, uma formulação da presente in¬ venção compreende um excipiente selecionado do grupo que consiste em ciclodextrinas, celuloses, lipossomas, agentes de formação de mi- celas, por exemplo, ácidos de bílis, e veículos poliméricos, por exem¬plo, poliésteres e polianidridos; e um composto da presente invenção. Em certas modalidades, uma formulação anteriormente mencionada torna oralmente biodisponível um composto da presente invenção.
[0096] Métodos de preparação destas formulações ou composi¬ ções incluem a etapa de introduzir em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingre-dientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniforme e intimamente introduzindo em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente dividi¬dos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto.
[0097] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, lo-sangos (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspen¬são em uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bu¬cais e similares, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode ser também administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
[0098] Em formas de dosagem sólidas da invenção para adminis¬ tração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou ex- tensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilce- lulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes de desintegração, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, áci¬do algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retar- dantes de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos tais como poloxâmero e sulfato de laurila de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, glicerol monostearato, e tensoati- vos não iônicos; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentoni- ta; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de laurila de sódio, estea- rato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, e misturas dos mesmos; (10) agentes de doloração; e (11) agentes de liberação con¬trolada tais como crospovidona ou etil celulose. Nos casos de cápsu¬las, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem tam¬bém compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina em casca dura usando tais excipientes como lac¬tose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicóis de peso mole¬cular elevado e similares.
[0099] Um comprimido pode ser feito por compressão ou molda¬ gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Com-primidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulado), tensoativo ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos mol¬dando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[00100] Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólida das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser classificados ou preparados com revestimentos ou cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formu-lação farmacêutica. Eles podem também ser formulados a fim de for¬necer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer perfil de liberação desejado, outras matrizes polímeras, lipos- somas e/ou microesferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, secados por congelamento. Eles podem ser este¬rilizados por, por exemplo, filtragem através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando-se agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água es¬téril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que elas liberam ingre- diente(s) ativo apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições incrustadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode estar tam¬bém em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
[00101] Formas de dosagem líquida para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingredient ativo, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno gli- col, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, oliva, rícino gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polieti- leno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[00102] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvants tais como agentes de umectação, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
[00103] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isostearílicos etoxi- lados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcris- talina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[00104] Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando-se um ou mais com¬postos da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não irri¬tantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é só¬lido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberar o composto ativo.
[00105] As formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray contendo tais veícu¬los são conhecidos na técnica a serem apropriados.
[00106] Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto dessa invenção incluem pós, sprays, un¬guentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalan- tes. O composto ático pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservan¬tes, tampões ou propelentes que podem ser requeridos.
[00107] Os unguentos, pastas, cremes, e géis podem conter, além do composto ativo desta invenção, excipientes, tais como goduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, deriva¬dos de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[00108] Pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propelentes ha¬bituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e propano.
[00109] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer a liberação controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de ab¬sorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma membrane de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polímera ou gel.
[00110] Formulações oftálmicas, unguentos pós, soluções oculares, e similares, são também contemplados como estando dentro do esco¬po desta invenção.
[00111] As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com um ou mais pós estéreis, emulsões, suspensões, dispersões ou soluções aquosas ou não aquosas isotôni- cas, estéreis farmaceuticamente aceitáveisque podem ser reconstituí¬dos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente an¬ tes do uso, que podem conter açúcares, álcoois, antioxidantes, tam¬pões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue no recipiente pretendido ou agentes de suspensão ou espes- samento.
[00112] Exemplos de veículos aquosos ou não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da inven¬ção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de disper¬sões, e pelo uso de tensoativos.
[00113] Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos sob os compos¬tos objeto pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibac- terianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas com¬posições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00114] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fárma- co, é desejável diminuir a absorção do fármaco a partir da injeção sub¬cutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo tendo fraca solubili¬dade em água. A taxa de absorção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tama¬nho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retarda- da de uma forma de fármaco parenteralmente administrado é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em um veículo oleoso.
[00115] Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se ma¬trizes microencapsuladas dos compostos objeto em polímeros biode¬gradáveis tais como polilactida-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular em¬pregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exem¬plos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são também prepa¬radas capturando-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecido corporal.
[00116] Quando os compostos da presente invenção são adminis¬trados como produtos farmacêuticos, a seres humanos e animais, eles podem ser fornecidos de per si ou como uma composição farmacêuti¬ca contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceutica- mente aceitável.
[00117] As preparações da presente invenção podem ser forneci¬das oralmente, parenteralmente, topicamente, ou retalmente. Elas são, evidentemente, fornecidas em formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são administradas em forma de comprimidos ou cápsula, por injeção, inalação, loção ocular, unguento, supositório, etc., a administração por injeção, infusão, ou inalação; tó¬pico por loção ou unguento; e retal por supositórios. Administrações orais são preferidas.
[00118] As frases "administração parenteral" e "administrado paren- teralmente" como usadas aqui significam modos de administração dife-rentes de administração enteral e tópica, geralmente por injeção, e in-cluem, sem limitação, infusão e injeção intravenosa, intramuscular, in¬tra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaco, intra- dérmico, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinhal e intraesternal.
[00119] As frases "administração sistêmica," "administrado sistemi- camente," "administração periférica," e "administrado perifericamente" como usadas aqui significam a administração de um composto, fárma- co ou outro material diante de diretamente no sistema nervoso central, de modo que ele entre no sistema do paciente e, desse modo, é sub¬metido ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administração subcurtânea.
[00120] Estes compostos podem ser administrados a seres huma¬nos e outros animais para terapia por qualquer rotina adequada de administração, incluindo oralmente, nasalmente, como por, por exem¬plo, um spray, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intra- cisternalmente e topicamente, como pós, unguents ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
[00121] Independente da via de administração selecionada, os compostos da presente invenção, que podem ser usados em uma for¬ma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da pre¬sente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuti- camente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aque¬les versados na técnica.
[00122] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz de obter a resposta terapêutica desejada quanto a um paciente particular, com¬posição e modo de administração, sem ser tóxica ao paciente.
[00123] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma varie¬dade de fatores incluindo a atividade do composto particular da pre¬sente invenção empregado, ou do éster, sal ou amida do mesmo da rotina de administração, do temo de administração, da taxa de excre- ção ou metabolismo do composto particular que está sendo emprega¬do, da taxa e extensão da absorção, da duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, da idade, sexo, peso, condição, saú¬de geral e histórico médico anterior do paciente que está sendo trata¬do, e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00124] Um médico ou veterinário tendo versalidade ordinária na técnica podem facilmente determinar e precrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médido ou ve¬terinário pode iniciar doses dos compostos da invenção empregados na composição farmacêutica em níveis menores do que aqueles re¬queridos a fim de obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser obtido.
[00125] Em geral, uma dose diária adequada de um composto da invenção será aquela quantidade do composto que é a dose eficaz mínima para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmen¬te dependerá dos fatores acima descritos. Geralmente, doses orais, intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos desta invenção para um paciente, quando usados para os efeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0,0001 a cerca de 100 mg por quilagrama de peso corporal por dia.
[00126] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quarto, cinco, seis ou mais subdo¬ses administradas separadamente em intervalos apropriados durante todo o dia, em formas de dosagem unitária, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. A dosagem preferida é uma administração por dia.
[00127] Embora é possível um composto da presente invenção é administrado sozinho, é preferível administrar o composto como uma formulação farmacêutica (composição).
[00128] Os compostos de acordo com a invenção podem ser formu¬lados para administração em qualquer modo conveniente para uso na medicina humana ou veterinária, por analogia com outros produtos farmacêuticos.
[00129] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composi¬ções farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantida¬de terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos objeto, co¬mo acima descrito, formuladas juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. Como descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente in¬venção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para os seguin¬tes: (1) administração oral, por exemplo, purgantes (soluções ou sus¬pensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele, pulmões, ou membranas mucosas; ou (4) intravaginalmente ou intrare- talmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sub¬lingualmente ou bucalmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; ou (8) nasalmente.
[00130] O termo "tratamento" entende-se abranger também profila¬xia, terapia e cura.
[00131] O paciente recebendo este tratamento é qualquer animal em necessidade do mesmo, incluindo primatas, em particular seres humanos, e outros mamíferos tais como equinos, gado, suíno e ove¬lha; e aves domésticas e animais de estimação em geral.
[00132] O composto da invenção pode ser administrado no estado em que se encontra ou em misturas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e pode ser também administrados em conjunção com agen¬tes antimicrobianos tais como penicilinas, cefalosporinas, aminoglico- sídeos e glicopeptídeos. Terapia conjuntiva, desse modo inclui admi¬nistração sequencial, simultânea e separada do composto ativo de uma maneira que os efeitos terapêuticos daquele primeiro administra¬do não desapareçam totalmente quando o subsequente é administra¬do.
[00133] Tecnologia de microemulsificação pode melhorar a biodis- ponibilidade de alguns agentes farmacêuticos lipofílicos (insolúveis em água). Exemplos incluem Trimetrine (Dordunoo, S. K., et al., Drug De-velopment e Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 e REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre outras coisas, a microemulsificação fornece biodisponibilidade realça¬da direcionando preferencialmente a absorção para o sistema circula¬tório, que desse modo ultrapassa o fígado, e impede a destruição dos compostos na circulação hepatobiliar.
[00134] Embora todos os veículos anfifílicos adequados sejam con-templados, os veículos atualmente preferidos são geralmente aqueles que têm estado Geralmente-Reconhecidos-como-Seguros (GRAS), e que podem tanto solubilizar o composto da presente invenção quanto microemulsificá-los em um estágio posterior quando a solução entra em contato com uma fase de água complexa (tal como aquela encon¬trada no trato gastro-intestinal humano). Usualmente, ingredientes an- fifílicos que sastifazem estes requerimentos têm valores de HLB (equi¬líbrio hidrofílico para lipofílico) de 2 a 20, e suas estruturas contêm ra¬dicais alifáticos de cadeia linear na faixa de C-6 a C-20. Exemplos são glicerídeos de gordura glicolisada por polietileno e polietileno glicóis.
[00135] Veículos anfifílicos comercialmente disponíveis são particu-larmente contemplados, incluindo Gelucire-series, Labrafil, Labrasol, ou Lauroglicol (todos fabricados e distribuídos por Gattefosse Corpora¬ tion, Saint Priest, França), PEG-mono-oleato, PEG-di-oleato, PEG- mono-laurato e di-laurato, Lecitina, Polissorbato 80, etc. (produzidos e distribuídos por diversas companhias nos Estados Unidos as América e em todo o mundo).
[00136] Polímeros hidrofílicos adequados para us ona presente in¬venção que são facilmente solúveis em água, podem ser covalente- mente ligados a um lipídio formador de vesicular, e que são tolerados in vivo sem efeitos tóxicos (isto é, são biocompatíveis). Polímeros adequados incluem polietileno glicol (PEG), poliláctico (também deno¬minado polilactídeo), ácido poliglicólico (também denominado poliglico- lídeo), um copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico, e álcool poliviní- lico. Polímeros preferidos são aqueles tendo um peso molecular de cerca de 100 ou 120 Dáltons até a cerca de 5.000 ou 10.000 Dáltons, e mais preferivelmente de cerca de 300 Dáltons a cerca de 5,000 Dál- tons. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero é poli- etilenoglicol tendo um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 5.000 Dáltons, e mais preferivelmente tendo um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 5.000 Dáltons. Em uma modalidade particu¬larmente preferida, o polímero é polietilenoglicol de 750 Dáltons (PEG(750)). Os polímeros podem ser também definidos pelo número de monômeros neles; uma modalidade preferida da presente invenção utiliza polímeros de pelo menos cerca de três monômeros, tais políme¬ros de PEG consistindo em três monômeros (aproximadamente 150 Dáltons).
[00137] Outros polímeros hidrofílicos que podem ser adequados para us ona presente invenção incluem polivinilpirrolidona, polimetoxa- zolina, polietilaxazolina, poli-hidroxipropil metacrilamida, polimetacrila- mida, polidimetilacrilamida, e celuloses derivados tais como hidroxime- tilcelulose ou hidroxietilcelulose.
[00138] Em certas modalidades, uma formulação da presente in- venção compreende um polímero biocompatível selecionado do grupo que consiste em poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, polímeros de polivinila, poliglicolí- deos, polissilaxanos, poliuretanos e co-polimers thereof, celuloses, po- lipropileno, polietilenes, poliestireno, polímeros do ácido láctico e ácido glicólico, polianidridas, poli(orto)ésteres, poli(ácido bútico), poli(ácido valérico), poli(lactida-co-caprolactona), polissacarídeos, proteína, áci¬dos poli-halurônicos, policianoacrilatos, e combinações, misturas, ou copolímeros dos mesmos.
[00139] Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos, consistindo em 6, 7 ou 8 unidades de glicose, designadas pela letra grega .alfa., .beta. ou .gama., respectivamente. Ciclodextrinas com um pouco mais do que seis unidades de glicose não são conhecidas existir. As unida¬des de glicose são ligadas por ligações alfa-1,4-glicosídicas. Como uma consequência da conformação cadeira das unidades de açúcar, todos os grupos hidroxila secundários (no C-2, C-3) estão localizados em um lado do anel, embora todos os grupos hidroxila primários no C¬6 estejam situados no outro lado. Como um resultado, as faces exter¬nas são hidofílicas, tornando as ciclodextrinas solúveis em água. Ao contrário, as cavidades das ciclodextrinas são hidrofóbicas, visto que elas são alinhadas pelo hidrogênio de átomos C-3 e C-5, e por oxigê- nios como éter. Estas matrizes permitem a complexação com uma va¬riedade de compostos relativamente hidrofóbicos, incluindo, por exem¬plo, compostos esteroidais tais como 17.beta.-estradiol (veja, por exemplo, van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). A complexação ocorre por interações Van der Waals e por formação de ligação de hidrogênio. Para uma revisão geral da química de ciclo- dextrinas, veja, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
[00140] As propriedades físico-químicas dos derivados de ciclodex- trina dependem fortemente da espécie e do grau de substituição. Por exemplo, sua solubilidade em água varia de insolúvel (por exemplo, triacetil-beta-ciclodextrina) a 147% solúvel (peso/volume) (G-2-beta- ciclodextrina). Além disso, elas são solúveis na maioria dos solventes orgânicos. As propriedades das ciclodextrinas permitem o controle so¬bre a solubilidade de vários componentes de formulação aumentando- se ou diminuindo sua solubilidade.
[00141] Numerosas ciclodextrinas e métodos para sua preparação foram descritos. Por exemplo, Parmeter (I), et al. (Patente dos Estados Unidos n° 3.453.259) e Gramera, et al. (Patente dos Estados Unidos n° 3.459.731) descreveram ciclodextrinas eletroneutras. Outros derivados incluem ciclodextrinas com propriedades catiônicas [Parmeter (II), Pa¬tente dos Estados Unidos n° 3.453.257], ciclodextrinas reticuladas in¬solúveis (Solms, Patente dos Estados Unidos n° 3.420.788), e ciclo- dextrinas com propriedades aniônicas [Parmeter (III), Patente dos Es¬tados Unidos n° 3.426.011]. Entre os derivados de ciclodextrina com propriedades aniônicas, ácidos carboxílicos, ácidos de fósforo, ácidos fosfinosos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfônicos, ácidos tiossulfínicos, e ácidos sulfônicos foram anexados à ciclodextri- na origem [veja, Parmeter (III), supra]. Além disso, derivados de ciclo- dextrina de sulfoalquil éter foram descritos por Stella, et al. (Patente dos Estados Unidos n° 5,134,127).
[00142] Lipossomas consistem em pelo menos uma membrane de bicamada de lipídio circundando um compartimento interno aquoso. Os lipossomas podem ser caracterizados pelo tipo de membrana e pe¬lo tamanho. Vesículas unilamelares pequenas (SUVs) têm uma me- brana simples e tipicamente variam entre 0,02 e 0,05 μM em diâmetro; vesículas unimelares grandes (LUVS) são tipicamente maiores do que 0,05 μm vesículas oligolamelares e vesículas multilamelares grandes têm múltiplas camadas de membrana, geralmente concêntricas e são tipicamente maiores do que 0,1 μm. Lipossomas com diversas mem¬branas não concêntricas, isto é, diversas vesículas menores contidas dentro de uma vesícula maior, são denominadas vesículas multivesi- culares.
[00143] Um aspecto da presente invenção se refere às formulações compreendendo lipossomas contendo um composto da presente in¬venção, onde a membrana de lipossoma é formulada para fornecer um lipossoma com capacidade de transporte aumentada. Alternativamente ou, além disso, o composto da presente invenção pode estar contido dentro de, ou absorvido em, a bicamada de lipossoma do lipossoma. O composto da presente invenção pode ser agregado com um tensoativo de lipídio e transportado dentro do espaço interno do lipossoma; nes¬tes casos, a membrana de lipossoma é formulada para resistir aos efeitos de ruptura do agregado de agente ativo-tensoativo.
[00144] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a bicamada de lipídio de um lipossoma contém lipídios derivados com polietileno glicol (PEG), de modo que as cadeias de PEG se extenda da superfície interna da bicamada de lipídio no espaço interior encap¬sulada pelo lipossoma, e extendido do exterior da bicamada de lipídio no ambiente circundante.
[00145] Agentes ativos contidos dentro dos lipossomas da presente invenção estão em forma solubilizada. Os agregados de tensoativo e agente ativo (tais como emulsões ou micelas contendo o agente ativo de interesse) podem ser capturados dentro do espaço interior de lipos- somas de acordo com a presente invenção. Um tensoativo age para dispersar e solubilizar o agente ativo, e pode ser selecionado de qual¬quer tensoativo alifático, cicloalifático ou aromático adequado, incluin¬do, porém não limitados às lisofosfatilcolinas biocompatíveis (LPCs) de comprimentos de cadeia variáveis (por exemplo, de cerca de C.sub.14 a cerca de C.sub.20). Lipídios derivados de polímero tais como lipídios de PEG podem também ser utilizados para formação de micela, visto que eles agem para inibir a fusão de micela/mebrana, e visto que a adição de um polímero às moléculas tensoativas diminui o CMC do tensoativo e auxilia na formação de micelas. São preferidos tensoati- vos e auxiliares na formação de micelas. São preferidos tensoativos com CMCs na faixa micromolar; tensoativos de CMC elevado podem ser utilizados para preparar micelas capturadas dentro dos lipossomas da presente invenção, entretanto, monômeros de tensoativo de mice- las podem afetar a estabilidade da bicamada do lipossoma e podem ser um fator na designação de um lipossoma de uma estabilidade de¬sejada.
[00146] Lipossomas de acordo com presente invenção podem ser preparados por qualquer uma de uma variedade de técnicas que são conhecidas na técnica. Veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 4.235.871; Published PCT applications WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33 a 104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
[00147] Por exemplo, lipossomas da presente invenção podem ser preparados difundindo-se um lipídio derivado com um polímero hidrofí- lico em lipossomas pré-formados, tais como por eexposição de lipos- somas pré-formados às micelas compostas de polímeros enxertados com lipídios, em concentrações lipídicas correspondentes ao mole final porcento de lipídio derivado que é desejado no lipossoma. Lipossomas contendo um polímero hidrofílico podem também ser formados por técnicas de homogeneização, hidratação de campo lipídico, ou extru- são, como são cnhecidas na técnica.
[00148] Em um aspecto da presente invenção, os lipossomas são preparados para ter tamanhos substancialmente homogeneizados em uma faixa de tamanho selecionada. Um método de dimensionamento eficaz envolve a extrusão de uma suspensão aquosa dos lipossomas através de uma série de membranas de policarbonato tendo um tama¬nho de poro uniforme selecionado; o tamanho de poro da membrana corresponderá aproximadamente com tamanhos maiores de liposso- mas produzidos por extrusão através daquela membrana. Veja, por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 4.37.323 (12 de Abril de 1988).
[00149] As características de liberação de uma formulação da pre¬sente invenção dependem do material de encapsulamento, da concen¬tração do fármaco encapsulado, e da presença de modificadores de liberação, por exemplo, a liberação pode ser manipulada para ser de dependente de pH, por exemplo, usando um revestimento sensível ao pH que libera apenas em um pH baixo, como no estômago, ou como no intestino. Um revestimento entérico pode ser usado para impedir a liberação de ocorrer até após a passagem através do estômago. Múlti¬plos revestimentos ou misturas de cianamida encapsulados em dife¬rentes materiais podem ser usados para obter uma liberação inicial no estômago, seguido por liberação tardia no intestino. A liberação pode também ser manipulada por inclusão de sais ou agentes formadores de poro, que podem aumentar a captação de água ou liberação de fármaco por difusão da cápsula. Excipientes que modificam a solubili¬dade do fármaco podem também ser usados para controlar a taxa de liberação. Agentes que realçam a degradação da matriz ou se liberam da matriz podem também ser incorporados. Eles podem ser adiciona¬dos ao fármaco, adicionados como uma fase separada (isto é, como particulados), ou podem ser codissolvidos na fase de polímero depen¬dendo do composto. Em todos os casos, a quantidade deve estar en¬tre 0,1 e trinta por cento (peso/peso de polímero). Tipos de realçado- res de degradação incluem sais inorgânicos tais como sulfato de amô- nio e cloreto de amônio, ácido orgânicos tais como ácido cítrico, ácido benzoico, e ácido ascórbico, bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de zinco, hidróxido de zinco, e bases orgânicas tais como sulfato de pro- tamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina, e trietanolami- na e tensoativos tais como Tween® e Pluronic®. Agentes de formação de poro que adicionam microestrutura às matrizes (isto é, compostos solúveis em água tais como sais inorgânicos e açúcares) são adicio¬nados como particulados. A faixa deve estar entre um e trinta por cen¬to (peso/peso de polímero).
[00150] A captação pode também ser manipulada alterando-se o tempo de residência dos particulados nos intestino. Isto pode ser obti¬do, por exemplo, revestindo-se o particulado com, ou selecionando como o material de encapsulamento, um polímerode adesivo mucosal. Exemplos incluem a maioria dos polímeros com grupos carboxila livre, tais como quitosana, celuloses, e especialmente poliacrilatos (como usados aqui, poliacrilatos se referem aos polímeros incluindo grupos acrilato e grupos acrilato modificados tais como cianoacrilatos e meta- crilatos).
Composições Farmacêuticas
[00151] A invenção especialmente se refere ao uso de um composto da Fórmula I (ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I) no tratamento de uma ou mais doenças mencionadas aqui; em que a resposta ao tratamento é benéfica como demenstrado, por exemplo, pela remoção parcial ou completa de um ou mais sintomas da doença até a conclusão da cura ou remissão.
[00152] Dado ao papel central de ER-α no desenvolvimento e pro¬gressão de câncer de mama, os compostos descritos aqui são úteis no tratamento de câncer de mama, sozinhos ou em combinação com ou¬tros agentes usados para tratar câncer de mama, incluindo, porém não limitados a inibidores de aromatase, antracilinas, platinas, agentes de alquilação de mostarda de nitrogênio e taxanos. Agentes usados para tratar câncer de mama incluem, porém não estão limitados a paclita¬xel, anastrozol, exemestano, ciclofosfamida, epirubicina, fulvestranto, letrozol, gencitabina, trastuzumabe, pegfilgrastim, filgrastim, tamoxife- no, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina e ixabepilana.
[00153] Além disso, os compostos da invenção são úteis no trata¬mento de câncer de mama, sozinhos ou em combinação com outros agentes que modulam outras séries de reações críticas em câncer de mama incluindo, porém não limitados àqueles que avejam IGF1R, EGFR, erB-B2 e o eixo de PI3K/AKT/mTOR, eixo de Rb incluindo CDK4/6 e D-ciclinas, HSP90, PARP e/ou histona desacetilases.
[00154] Um composto da invenção pode ser, portanto, também usado em combinação com os seguintes:
[00155] Inibidores de receptor de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF): Bevacizumabe (vendido sob o nome comercial Avastin® por Genentech/Roche), axitinibe, (N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin- 2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, também conhecido como AG013736, e descrito na Publicação de PCT n° WO 01/002369), Bri- vanibe Alaninato ((S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5- metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ilóxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-di-hidro- 3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3- piridinacarboxamida, e descrito na Publicação de PCT n° WO 02/066470), pasireotide (também conhecido como SOM230, e descrito na Publicação de PCT n° WO 02/010192), sorafenibe (vendido sob o nome comercial Nexavar®);
[00156] Inibidores de receptor de HER2: Trastuzumabe (vendido sob o nome comercial Herceptin® por Genentech/Roche), neratinibe (também conhecido como HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2- il)metóxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2- enamida, e descrito na Publicação de PCT n° WO 05/028443), lapati- nibe ou ditosilato de lapatinibe (vendido sob o nome comercial Tykerb® por GlaxoSmithKline);
[00157] Anticorpos de CD20: Rituximabe (vendido sob os nomes comerciais Riuxan® e MabThera® por Genentech/Roche), tositu- momabe (vendido sob os nomes comerciais Bexxar® por GlaxoSmith¬Kline), ofatumumabe (vendido sob o nome comercial Arzerra® por GlaxoSmithKline);
[00158] Inibidores de tirosina cinase: Cloridrato de erlotinibe (vendi¬do sob o nome comercial Tarceva® por Genentech/Roche), Linifanibe (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)ureia, tam¬bém conhecido como ABT 869, disponível de Genentech), malato de sunitinibe (vendido sob o nome comercial Sutent® por Pfizer), bosuti- nibe (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metóxi-7-[3-(4- metilpiperazin-1-il)propóxi]quinolina-3-carbonitrila, também conhecido como SKI-606, e descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.780.996), dasatinibe (vendido sob o nome comercial Sprycel® por Bristol-Myers Squibb), armala (também conhecido como pazopanib, vendido sob o nome comercial Votrient® por GlaxoSmithKline), imati- nibe e mesilato de imatinibe (vendido sob os nomes comerciais Gil- vec® e Gleevec® por Novartis);
[00159] Inibidores de Bcr/Abl cinase: cloridrato de nilatinibe (vendi¬do sob o nome comercial Tasigna® por Novartis);
[00160] Inibidores de Síntese de DNA: Capecitabina (vendido sob o nome comercial Xeloda® por Roche), cloridrato de gencitabina (vendi¬do sob o nome comercial Gemzar® por Eli Lilly and Company), nelara- bina ((2R,3S,4R,5R)-2-(2-amino-6-metóxi-purin-9-il)-5-(hidroximetil) oxolano-3,4-diol, vendido sob os nomes comerciais Arranon® e Atrian- ce® por GlaxoSmithKline);
[00161] Agentes Antineoplásicos: oxaliplatina (vendido sob o nome comercial Eloxatin® por Sanofi-Aventis e descrito na Patente dos Es¬tados Unidos n° 4.169.846);
[00162] Inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR): Gefitnibe (vendido sob o nome comercial Iressa®), N-[4-[(3- Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3''S'')-tetra-hidro-3-furanil]óxi]-6- quinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamida, vendido sob o nome co¬mercial Tovok® por Boehringer Ingelheim), cetuximabe (vendido sob o nome comercial Erbitux® por Bristol-Myers Squibb), panitumumabe (vendido sob o nome comercial Vectibix® por Amgen);
[00163] Inibidores de dimerização de HER: Pertuzumabe (vendido sob o nome comercial Omnitarg®, por Genentech);
[00164] Moduladores de fator de estimulação de colônia de granu- lócito humano (G-CSF): Filgrastim (vendido sob o nome comercial Neupogen® por Amgen);
[00165] Imunomoduladores: Afutuzumabe (disponível de Roche®), pegfilgrastim (vendido sob o nome comercial Neulasta® por Amgen), lenalidomida (também conhecido como CC-5013, vendido sob o nome comercial Revlimid®), talidomida (vendido sob o nome comercial Tha- lomid®);
[00166] Inibidores de CD40: Dacetuzumabe (também conhecido como SGN-40 ou huS2C6, disponível de Seattle Genetics, Inc);
[00167] Antagonistas de receptor pro-apoptótico (PARAs): Dulane- rmin (também conhecido como AMG-951, disponível de Am- gen/Genentech);
[00168] Antagonistas de Hedgehog: 2-cloro-N-[4-cloro-3-(2- piridinil)fenil]-4-(metilsulfonil)-benzamida (também conhecido como GDC-0449, e descrito na Publicação de PCT n° WO 06/028958);
[00169] Inibidores de PI3K: 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (também conhecido como GDC 0941 e descrito nas Publicações de PC T n°s WO 09/036082 e WO 09/055730), 2-Metil-2-[4-[3-metil-2-oxo- 8-(quinolin-3-il)-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-1-il]fenil]propionitrila (também conhecido como BEZ 235 ou NVP-BEZ 235, e descrito na Publicação de PCT n° WO 06/122806);
[00170] Inibidores de Fosfolipase: Anagrelida (vendido sob o nome comercial Agrylin®);
[00171] Inibidores de BCL-2: 4-[4-[[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1- ciclo-hexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1- [(feniltio)metil]propil]amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (também conhecido co¬mo ABT-263 e descrito na Publicação de PCT n° WO 09/155386);
[00172] Inibidores de cinase de proteína cinase ativada por mitóge- no (MEK): XL-518 (Cas No. 1029872-29-4, disponível de ACC Corp.);
[00173] Inibidores de Aromatase: Exemestano (vendido sob o nome comercial Aromasin® por Pfizer), letrozol (vendido sob o nome comer¬cial Femara® por Novartis), anastrozol (vendido sob o nome comercial Arimidex®);
[00174] Inibidores de Topoisomerase I: Irinotecano (vendido sob o nome comercial Camptosar® por Pfizer), cloridrato de topotecano (vendido sob o nome comercial Hycamtin® por GlaxoSmithKline);
[00175] Inibidores de Topoisomerase II: etoposídeo (também co¬nhecido como VP-16 e fosfato de etoposídeo, vendido sob os nomes comerciais Toposar®, VePesid® e Etopophos®), teniposídeo (também conhecido como VM-26, vendido sob o nome comercial Vumon®);
[00176] Inibidores de mTOR: Tensirolimo (vendido sob o nome co¬mercial Torisel® por Pfizer), ridaforolimo (formalmente conhecido co¬mo deferolimo, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)- 1,18-di-hidróxi-19,30-dimetóxi-15,17,21,23,29,35-hexametil- 2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30,3,1,04,9] hexatria- conta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclo-hexil dimetilfosfi- nato, também conhecido como AP23573 e MK8669, e descrito na Pu¬blicação de PCT n° WO 03/064383), everolimo (vendido sob o nome comercial Afinitor® por Novartis);
[00177] Inibidores de reabsorção óssea osteoclástica: monoidrato de ácido 1-Hidróxi-2-imidazol-1-il-fosfonoetil)fosfônico (vendido sob o nome comercial Zometa® por Novartis);
[00178] Conjugados de Fármaco de Anticorpo CD33: ozogamicina de gentuzumabe (vendido sob o nome comercial Milatarg® por Pfi- zer/Wyeth);
[00179] Conjugados de Fármaco de Anticorpo CD22: ozogamicina de inotuzumabe (também referido como CMC-544 e WAY-207294, disponível de Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.);
[00180] Conjugados de Fármaco de Anticorpo CD20: tiuxetano de ibritumomabe (vendido sob o nome comercial Zevalin®);
[00181] Análogos de somatostaína: octreotida (também conhecido como octreotide acetate, vendido sob os nomes comerciais Sandosta- tin® e Sandostatin LAR®);
[00182] Interleucina-11 (IL-11) sintética: oprelvecina (vendida sob o nome comercial Neumega® por Pfizer/Wyeth);
[00183] Eritropoietina sintética: Darbepoetina alfa (vendida sob o nome comercial Aranesp® por Amgen);
[00184] Inibidores de receptor Ativador para Fator Nuclear K B (RANK): Denosumabe (vendido sob o nome comercial Prolia® por Amgen);
[00185] Pepticorpos miméticos de trombopoietina: Romiplostim (vendido sob o nome comercial Nplate® por Amgen;
[00186] Estimuladores de Crescimento Celular: Palifermin (vendido sob o nome comercial Kepivance® por Amgen);
[00187] Anticorpos de receptor de Fator de Crescimento 1 seme¬lhante à Anti-Insulina (IGF-1R): Figitumumabe (também conhecido como CP-751,871, disponível de ACC Corp), robatumumabe (CAS No. 934235-44-6);
[00188] Anticorpos Anti-CS1: Elotuzumabe (HuLuc63, CAS No. 915296-00-3);
[00189] Anticorpos CD52: Alentuzumabe (vendido sob o nome co¬mercial Campath®);
[00190] Inibidores de CTLA-4: Tremelimumabe (anticorpo monoclo¬nal IgG2 disponível de Pfizer, formalmente conhecido como ticilimu- mabe, CP-675,206), ipilimumabe (anticorpo CTLA-4, também conheci¬do como MDX-010, CAS No. 477202-00-9);
[00191] Inibidores Histona desacetilase (HDI): Voninostate (vendido sob o nome comercial Zolinza® por Merck);
[00192] Agentes de alquilação: Temozolomida (vendido sob os no¬mes comerciais Temodar® e Temodal® por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (também conhecida como actinomicina-D e vendida sob o nome comercial Cosmegen®), melfalan (também conhecido como L- PAM, L-sarcolisina, e mostarda de fenilalanina, vendida sob o nome comercial Alkeran®), altretamina (também conhecida como hexame- tilmelamina (HMM), vendido sob o nome comercial Hexalen®), car- mustina (vendida sob o nome comercial BiCNU®), bendamustina (vendida sob o nome comercial Treanda®), busulfan (vendido sob os nomes comerciais Busulfex® e Mileran®), carboplatina (vendida sob o nome comercial Paraplatin®), lomustina (também conhecida como CCNU, vendida sob o nome comercial CeeNU®), cisplatina (também conhecida como CDDP, vendida sob os nomes comerciais Platinol® e Platinol®-AQ), clorambucil (vendido sob o nome comercial Leuke- ran®), ciclofosfamida (vendida sob os nomes comerciais Cytoxan® e Neosar®), dacarbazina (também conhecida como DTIC, DIC e imi- dazol carboxamida, vendida sob o nome comercial DTIC-Dome®), al- tretamina (também conhecida como hexametilmelamina (HMM) vendi¬da sob o nome comercial Hexalen®), ifosfamida (vendida sob o nome comercial Ifex®), procarbazina (vendido sob o nome comercial Matula- ne®), mecloretamina (também conhecida como mostarda de nitrogê¬nio, mustina e cloridrato de mecloroetamina, vendida sob o nome co¬mercial Mustargen®), estreptozocina (vendida sob o nome comercial Zanosar®), tiotepa (também conhecido como tiofosfoamida, TESPA e TSPA, vendido sob o nome comercial Thioplex®;
[00193] Modificadores de Resposta Biológica: bacila calmette- guerin (vendido sob os nomes comerciais theraCys® e TICE® BCG), denileucina diftitox (vendido sob o nome comercial Ontak®);
[00194] Antibióticos Antitumor: doxorubicina (vendida sob os nomes comerciais Adriamycin® e Rubex®), bleomicina (vendida sob o nome comercial lenoxane®), daunorubicina (também conhecida como clori- drato de dauorubicina, daunomicina, e cloridrato de rubidomicina, ven¬dido sob o nome comercial Cerubidine®), daunorubicina lipossômica (lipossoma de citrato de daunorubicina, vendido sob o nome comercial DaunoXome®), mitoxantrona (também conhecida como DHAD, vendi¬da sob o nome comercial Novantrone®), epirubicina (vendida sob o nome comercial Ellence™), idarubicina (vendida sob os nomes comer¬ciais Idamycin®, Idamycin PFS®), mitomicina C (vendida sob o nome comercial Mutamycin®);
[00195] Agentes Anti-microtúbulos: Estramustina (vendida sob o nome comercial Emcyl®);
[00196] Inibidores de Catepsina K: Odanacatibe (também conheci¬do como MK-0822, N-(1-cianociclopropil)-4-fluoro-N2-{(1S)-2,2,2- trifluoro-1-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-L-leucinamida, disponível de Lanzhou Chon Chemicals, ACC Corp., e ChemieTek, e descrito na Publicação de PCT n° WO 03/075836);
[00197] Análogos de Epotilana B: Ixabepilana (vendida sob o nome comercial Lxempra® por Bristol-Myers Squibb);
[00198] Inibidores de Proteína de Choque Térmico (HSP): Tanes- pimicina (17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, também conhecida como KOS-953 e 17-AAG, disponível de SIGMA, e descrita na Patente dos Estados Unidos n° 4.261.989);
[00199] Agonistas de TpoR: Eltrombopag (vendido sob os nomes comerciais Promacta® e Revolade® por GlaxoSmithKline);
[00200] Agentes Antimitóticos: Docetaxel (vendido sob o nome co¬mercial Taxotere® by Sanofi-Aventis);
[00201] Inibidores de Esteroides Adrenais: aminoglutetimida (vendi¬da sob o nome comercial Cytadren®);
[00202] Antiandrogênios: Nilutamida (vendida sob os nomes comer¬ciais Nilandron® e Anandron®), bicalutamida (vendida sob nome co¬mercial Casodex®), flutamida (vendida sob o nome comercial Fule- xin™);
[00203] Androgênios: Fluoximesterona (vendida sob o nome co¬ mercial Halotestin®);
[00204] Inibidores de Proteassoma: Bortezomibe (vendido sob o nome comercial Velcade®);
[00205] Inibidores de CDK1: Alvocidibe (também conhecido como flovopirdol ou HMR-1275, 2-(2-clorofenil)-5,7-di-hidróxi-8-[(3S,4R)-3- hidróxi-1-metil-4-piperidinil]-4-cromenona, e descrito na Patente dos Estados Unidos n° 5.621.002);
[00206] Agonistas de receptor de hormônio de liberação de gonado- tropina (GnRH): Leuprolida ou acetato de leuprolida (vendido sob os nomes comerciais Viadure® por Bayer AG, Eligard® por Sanofi- Aventis e Lupron® por Abbott Lab);
[00207] Agentes antineoplásicos de taxano: Cabazitaxel (1-hidróxi- 7β,10β-dimet0xi-9-oxo-5β,20-epoxitax-11 -eno-2α,4,13α-triil-4-acetato- 2-benzoato-13-[(2R,3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-2-hidróxi-3- fenilpropanoato), larotaxel ((2α,3^4α,5β,7α,10β,13α)-4,W- bis(acetilóxi)-13-({(2R,3S)-3-[(terc-butoxycarbonil)amino]-2-hidróxi-3- fenilpropanoil}óxi)-1-hidróxi-9-oxo-5,20-epóxi-7,19-ciclotax-11-en-2-il benzoato);
[00208] Agonistas de receptor de 5HT1a: Xaliproden (também co¬nhecido como SR57746, 1-[2-(2-naftil)etil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]- 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, e descrito na Patente dos Estados Unidos n° 5.266.573);
[00209] Vacinas de HPC: Cervarix® vendido por GlaxoSmithKline, Gardasil® vendido por Merck;
[00210] Agentes quelante de ferro: Deferasinox (vendido sob o no¬me comercial Exjade® por Novartis);
[00211] Antimetabólitos: Claribina (2-clorodeoxiadenosina, vendida sob o nome comercial leustatin®), 5-fluorouracil (vendido sob o nome comercial Adrucil®), 6-tioguanina (vendida sob o nome comercial Puri- nethol®), pemetrexed (vendido sob o nome comercial Alimta®), citara- bina (também conhecida como arabinosilcitosina (Ara-C), vendida sob o nome comercial Cytosar-U®), citarabina lipossômica (também co¬nhecida como Liposomal Ara-C, vendida sob o nome comercial Depo- Cyt™), decitabina (vendida sob o nome comercial Dacogen®), hidro- xiureia (vendida sob os nomes comerciais Hydrea®, Droxia™ e Mila- cel™), fludarabina (vendida sob o nome comercial Fludara®), floxuridi- na (vendidao sob o nome comercial FUDR®), cladribina (também co¬nhecido como 2-clorodeoxiadenosina (2-CdA) vendido sob o nome comercial Leustatin™), metotrexato (também conhecido como ametop- terina, metotrexato sódico (MTX), vendido sob os nomes comerciais Rheumatrex® e Trexall™), pentostatina (vendido sob o nome comerci¬al Nipent®);
[00212] Bisfosfonatos: Pamidronato (vendido sob o nome comercial Aredia®), ácido zoledrônico (vendido sob o nome comercial Zometa®);
[00213] Agentes de desmetilação: 5-azacitidina (vendida sob o no¬me comercial Vidaza®), decitabina (vendida sob o nome comercial Dacogen®);
[00214] Alcaloides de Planta: Paclitaxel ligado à proteína (vendido sob o nome comercial Abraxane®), vinblastina (também conhecida como sulfato de vinblastina, vincaleucoblastina e VLB, vendida sob os nomes comerciais Alkaban-AQ® e Velban®), vincristina (também co¬nhecida como sulfato de vincristina, LCR, e VCR, vendida sob os no¬mes comerciais Oncovin® e Vincasar Pfs®), vinorelbina (vendida sob o nome comercial Navelbine®), paclitaxel (vendido sob os nomes co¬merciais Taxol e Onxal™);
[00215] Retinoides: Alitretinoína (vendida sob o nome comercial Panretin®), tretinoína (ácido retinoico totalmente trans, também co¬nhecido como ATRA, vendido sob o nome comercial Vesanoid®), Iso- tretinoína (ácido 13-cis-retinoico, vendido sob os nomes comerciais Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret®, e Sotret®), bexaroteno (vendido sob o nome comercial Targretin®);
[00216] Glicocorticosteroides: Hidrocortisona (também conhecida como cortisona, succinato de sódio de hidrocortisona, fosfato de sódio de hidrocortisona, e vendida sob os nomes comerciais Ala-Cort®, Hydrocortisone Fosfate, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® e Lana- cort®), dexametazona ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro- 11,17-di-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[a]fenantren- 3-ona), prednisolona (vendida sob os nomes comerciais Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® e Prelone®), prednisona (vendida sob os no¬mes comerciais Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® e Orasone®), metilprednisolona (também conhecida como 6-Metilprednisolona, ace- tato de metilprednisolona, succinato de sódio de metilprednisolona, vendida sob os nomes comerciais Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® e Solu-Medrol®);
[00217] Citocinas: interleucina-2 (também conhecida como aldes- leucina e IL-2, vendida sob o nome comercial Proleukin®), interleuci- na-11 (também conhecida como oprevelcina, vendido sob o nome co¬mercial Neumega®), alfa interferon alfa (também conhecido como IFN- alfa, vendido sob os nomes comerciais Intron® A, e Roferon-A®);
[00218] Agonistas de hormônio de liberação de hormônio luteinizan- te (LHRH): Goserelin (vendida sob o nome comercial Zoladex®);
[00219] Progesteronas: megestrol (também conhecido como aceta¬to de megestrol, vendido sob o nome comercial Megace®);
[00220] Agentes citotóxicos heterogêneos: trióxido arsênico (vendi¬do sob o nome comercial Trisenox®), asparaginase (também conheci¬da como L-asparaginase, Erwinia L-asparaginase, vendida sob os no¬mes comerciais Elspar® e Kidrolase®);
[00221] Um composto de Fórmula (I) pode também ser usado em combinação com as seguintes terapias adjuvantes:
[00222] Fármacos antináusea: antagonistas de receptor de NK-1: Casopitante (vendido sob os nomes comerciais Rezonic® e Zunrisa® por GlaxoSmithKline); e
[00223] Agentes citoprotetores: Amifostina (vendida sob o nome comercial Ethyol®), leucovorina (também conhecida como leucovorin de cálcio, fator de citrovorum e ácido folínico).
[00224] Nenhuma das quotações de referências feitas na presente invenção deve ser entendida como uma admissão de que as referên¬cias citadas são de técnica anterior, o que pode afetar negativamente a patentabilidade da presente invenção.
Processos para Preparar os Compostos da Invenção
[00225] A presente invenção também inclui processos para a prepa- ração de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser ne-cessário proteger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no pro¬duto final, para sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática, por exemplo, veja T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
[00226] Os compostos de Fórmula I, mostrados aqui onde R8a é hi¬drogênio, podem ser preparados prosseguindo como no Esquema de reação geral I: Esquema de reação geral I:
Figure img0029
[00227] em que R1, R5 e R8b são como definidos quanto à Fórmula I no Sumário da Invenção. Um composto de Fórmula I pode ser prepa¬rado reagindo-se um composto de Fórmula I (onde R3 tem uma ligação dupla como acima mostrado) com a um agente de redução adequado (tal como H2, e similares) e um catalisador adequado (tal como Paládio sobre carbono (Pd/C), ou similares), sob uma pressão adequada (tal como cerca de 1 atm a cerca de 5 atm). A reação ocorre a cerca de 0 oC a 50 °C e pode durar de cerca de 1 a cerca de 24 horas para con¬cluir.
[00228] Os compostos de Fórmula I, mostrados aqui R8a é hidrogê¬nio e R3 tem uma ligação dupla, podem ser preparados prosseguindo o seguinte Esquema de reação geral II: Esquema de reação geral II:
Figure img0030
[00229] em que R1, R5 e R8b são como definidos quanto à Fórmula I no Sumário da Invenção e Q é um grupo de saída tal como um halo- gênio ou triflato. Um composto de Fórmula I pode ser preparado rea¬gindo-se um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3 na presença de um catalisador adequado (tal como Paládio, ou simila¬res), uma base adequada (tal como carbonato de potássio, e simila¬res), e um ácido adequado (tal como ácido piválico, ou similares). A reação ocorre a cerca de 120 oC-200°C e pode demorar de cerca de 1 a cerca de 18 horas para completar.
[00230] Exemplos detalhados da síntese de compostos de Fórmula I podem ser encontrados nos exemplos, infra.
Processos Adicionais para Preparação dos Compostos da Invenção
[00231] Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico far- maceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável.
[00232] Os compostos da Fórmula I podem também ser modifica¬dos anexando funcionalidades apropriadas para realçar as proprieda¬des seletivas. Modificações destas espécies são conhecidas na técni- ca e incluem aquelas que aumentam a penetração em um determina¬do sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, testículo), aumentam a biodisponibilidade, aumentam a solibilidade para permitir administração parenteral (por exemplo, in¬jeção, infusão), alteram o metabolismo e/ou alteram a taxa de secre¬ção. Exemplos deste tipo de modificações incluem, porém não são li¬mitados à esterificação, por exemplo, com polietileno glicóis, derivação com pivaloilóxi ou substituintes de ácido graxo, conversão em carba- matos, hidroxilação de anéis aromáticos e substituição de heteroátomo em anéis aromáticos. Sempre que compostos da Fórmula I, e/ou N- óxidos, tautômeros e/ou sais (preferivelmente farmaceuticamente acei¬táveis) dos mesmos são mencionados, isto compreende tais Fórmulas modificadas, embora preferivelmente as moléculas da Fórmula I, seus N-óxidos, seus tautômeros e/ou seus sais sejam pretendidos.
[00233] Alternativamente, as formas de sal dos compostos da in¬venção podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários. Em vista da relação íntima entre os novos compostos da Fórmula I em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exem¬plo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referência aos compostos ou um composto da Fórmula I aqui anteri¬ormente e aqui a seguir deve ser entendida como se referindo ao composto em forma livre e/ou também a um ou mais sais dos mesmos, como apropriado e conveniente, bem como um ou mais solvatos, por exemplo, hidratos.
[00234] Os sais são formados, por exemplo, como sais de adição ácidos, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de com¬postos de Fórmula I com um átomo de nitrogênio básico, especialmen¬te os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequa¬dos são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido como áci- do clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos ade-quados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido proiônico, ácido octa- noico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido lácti¬co, ácido fumárico, ácido succínico, ácido malônico, ácido adípico, áci¬do pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartári- co, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido as- pártico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacéti- co, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etano- sulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido 2-nafta- lenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2- ou 3- metilbenzenossulfônico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
[00235] Para propósitos de isolamento ou purificação, é possível também usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picra- tos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceutica- mente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, prefe¬ridos.
[00236] As formas livres de ácido ou livres de base dos compostos da invenção podem ser preparadas do sal de adição de base ou sal de adição ácido de, respectivamente, por exemplo, um composto da in-venção em uma forma de sal de adição ácido pode ser convertido na base livre correspondente tratando com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e simila- res). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente tratando com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
[00237] Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção tratando com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte ade¬quado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, ou similares) a 0 a 80°C.
[00238] Derivados de profármacos dos compostos da invenção po¬dem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, para maiores detalhes veja, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volume 4, página 1985; Férriz, J.M. et al., Current Pharmaceutical Design, 2010, 16, 2033-2052). Exemplos de derivados de profármaco de compostos da invenção podem ser:
Figure img0031
[00239] Derivados dos compostos da invenção podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
[00240] Os compostos da presente invenção podem ser convenien-temente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da pre¬sente invenção podem ser convenientemente preparados por recrista- lização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solven¬tes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
[00241] Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para for¬mar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diaste- reômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Embora a resolução de enantiômeros possa ser realizada usando derivados di- astereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos crista¬linos). Os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia, ou preferen¬cialmente, por técnicas de separação/resolução com base nas diferen¬ças na solubilidade. O enantiômero oticamente puro é em seguida re¬cuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer método prá¬tico que pode não resultar em racemização. Uma descrição mais deta¬lhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de com¬postos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jac¬ques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
[00242] No sumário, os compostos de Fórmula I podem ser feitos pelo processo A, que envolve: (a) aqueles de esquemas de reação geral I e II; e (b) opcionalmente convertendo um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável; (c) opcionalmente convertendo uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma de não sal; (d) opcionalmente convertendo uma forma não oxidado de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitá¬vel; (e) opcionalmente convertendo uma forma de N-óxido de um composto da invenção em sua forma não oxidada; (f) opcionalmente resolvendo um isômero individual de um composto da invenção de uma mistura de isômeros; (g) opcionalmente convertendo um composto não derivado da invenção em um derivado de profármaco farmaceuticamente acei¬tável; e (h) opcionalmente convertendo um derivado de profármaco de um composto da invenção em sua forma não derivada.
[00243] À medida que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica na área ou como descrito nos exemplos aqui a seguir.
[00244] Alguém versado na técnica apreciará que as transforma¬ções acima são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem co¬nhecidos podem similarmente ser usados.
Exemplos
[00245] Os seguintes exemplos e intermediários servem para ilus¬trar a invenção sem limitar o escopo da mesma.
[00246] Algumas abreviações usadas nos exemplos são como se¬gue: aq. (aquoso); br (amplo); °C (graus Celsius); δ RMN desvio quí- mico em ppm ajusante de tetrametil-silano; d (dupleto); DCE (1,2- dicloroetano; DCM (diclorometano); DIEA (N,N-di-isopropiletilamina); DIBAL-H (hidreto de di-isobutilalumínio); DMA (dimetil-acetamida); DME (dimetoxietano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsul- fóxido); Et (etila); EtOAc (acetato de etila); g (grama); h (hora); HATU (hexafluorofosfato de O -(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N'- tetrametilurônio); HRMS (espectrometrias de massa de alto resolução); i-Pr (isopropil); L (litro); LAH (hidreto de alumínio de lítio); LC/MS (cro- matografia líquida-espectrometria de massa); M (molaridade); m (mul- tipleto); Me (metila); mg (miligrama); MHz (megahertz); min (minuto); mL (mililitro); μL (microlitro); mmol (milimole); N (normal); NBS (N- bromossuccinimida); n-Bu (butila normal); n-BuLi (n-butillítio); NMM (N- metilmorfolina); RMN (ressonância magnética nuclear); Ph (fenila); pH (concentração de -log10H+); ppm (partes por milhão); q (quarteto); s (singleto); sat. (saturado); t (tripleto); t-Bu (terc-butila); Tf (trifluorome- tanossulfonila); TFA (ácido trifluoroacético); Ts (p-toluenossulfonila); TsOH (ácido p-tolunessulfônico); TBS (terc-butildimetilsilila); TEA (trie- tilamina); THF (tetra-hidrofurano); e TMS (trimetilsilila).
[00247] Todos os intermediários requiridos para a preparação de compostos de Fórmula I podem ser preparados como descrito no es-quema 1. Empregando os intermediários H, K, L, O, P, R, T, U , X, e Z fornecida a síntese de compostos de Fórmula I usando as transforma- çãos descritas no esquema 2. Em alguns exemplos de ocasião podem ser convertidos em exemplos adicionais como descrito na seção expe-rimental. Esquema de reação I
Figure img0032
Esquema de reação 2
Figure img0033
Intermediários A 2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofeno (composto 1)
Figure img0034
[00248] A um frasco de micro-ondas de 5 mL foi adicionada uma solução de 6-metoxibenzo[b]tiofeno (400 mg, 2,44 mmol) em DMA anidroso (3 mL) seguido por 1-bromo-4-fluorobenzeno (448 mg, 2,56 mmol), cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil- 1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II) (BrettPhos paladaciclo 1a geração, 97 mg, 0,12 mmol), ácido trimetilacético (746 mg, 7,31 mmol) e carbonato de potássio (1,01 g, 7,31 mmol). O frasco de micro-ondas foi selado, purgado com nitrogênio e submetido à irradiação por micro¬ondas a 150 °C durante 2 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com¬binadas foram em seguida lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru re¬ sultante foi purificado por meio de trituração 2x com heptano e o tritu¬rado restante (contendo algum produto) foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (340 mg, 1,32 mmol, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 3,79-3,93 (m, 3 H), 7,01 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 7,24-7,42 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,67-7,86 (m, 4 H). LC/MS (m/z, MH+): 258,8. 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofeno (composto 2)
Figure img0035
[00249] A um frasco de micro-ondas de 20 mL, 6- metoxibenzo[b]tiofeno (1 g, 6,09 mmol), 2-bromo-5-fluorotolueno (0,808 mL, 6,39 mmol), BrettPhos paladaciclo (1a geração) (0,243 g, 0,304 mmol), ácido trimetilacético (1,866 g, 18,27 mmol), e K2CO3 (2,52 g, 18,27 mmol) foram suspensos em DMA (10 mL). A reação foi aquecida durante 90 minutos a 150 °C sob radiação por micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer o produto cru. O material cru foi concentrado em sílica-gel e purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, 100% de heptanos) para fornecer 2-(4- fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (730 mg, 2,68 mmol, 44% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,69 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,06, 8,59 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 6,90 - 7,00 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
[00250] Os seguintes compostos foram preparados em um modelo análogo utilizando o brometo apropriado: Estrutura Nome Dados físicos
Figure img0036
Intermediários B 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno (composto 7)
Figure img0037
[00251] A um frasco de base redonda de 500 mL contendo 6- metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (22 g, 81 mmol) em THF (250 mL) a 0 °C foi adicionado NBS (15 g, 84 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 60 minutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi concentrada para 50% de volume e extinguida com solução de tiossulfato de sódio aquoso saturado. A solução resul¬tante foi extraída com dietiléter 3x e o solvente orgânico combinado foi secado sobre MgSO4 aquoso, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-benzo[b]tiofeno (27,5 g, 79 mmol, 97% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,55-7,61 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,96¬7,02 (m, 1 H), 6,87-6,95 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H).
[00252] Os seguintes compostos foram preparados por bromação dos materiais de partida correspondentes como acima descrito:
Figure img0038
3-bromo-7-fluoro-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno e 3-bromo-5,7-difluoro-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno (com¬ postos 13 e 14)
Figure img0039
[00253] A um frasco de base redonda, uma mistura inseparada de 7-fluoro-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno e 5,7-difluoro-6- metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (380 mg, 1,318 mmol) foi dis-solvida em THF (10 mL) e a solução foi resfriada para 0°C. À solução foi adicionado NBS (237 mg, 1,331 mmol). A mistura reacional foi agi¬tada a 0°C durante 1 hora em seguida aquecida para temperatura am¬biente e agitada durante mais 2 horas. A mistura reacional foi concen¬trada para fornecer o produto cru. O produto cru foi diluído com DCM e Na2S2O3 saturado (tiossulfato de sódio). A camada orgânica foi coleta¬da (separador de fase) e concentrada. A mistura reacional foi diluída com água e DCM. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 5% de heptanos/EtOAc) para fornecer 3-bromo-7-fluoro-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (211 mg, 0,575 mmol, 43,6 % de produção) e 3-bromo-5,7-difluoro-6- metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (125 mg, 0,324 mmol, 24,62 % de produção). 3-bromo-7-fluoro-6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 1,01, 8,59 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,58, 8,59 Hz, 1H), 6,90 - 6,97 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). 3-bromo-5,7- difluoro-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,53 - 7,68 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,15 - 7,27 (m, 1H), 7,07 (dt, J = 2,53, 8,59 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H). Intermediários C 1-óxido de 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (com¬ posto 15)
Figure img0040
[00254] A uma solução de 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)- benzo[b]tiofeno (4 g, 11,45 mmol) em DCM (20,02 mL) em temperatu¬ra ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (20,02 mL) gota a go¬ta, a reação passou da cor laranja para marrom-escuro. Na adição, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 mi¬nutos e em seguida peróxido de hidrogênio (30% de Em peso aquoso) (1,583 mL, 16,47 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 90 minutos em temperatura ambiente a mistura reacional foi extinguida com bis- sulfeto de sódio (1,714 g, 16,47 mmol) (borbulhamento vigoroso foi observado) seguido por 3,0 mL de água. A suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e em seguida concentrada em vácuo para remover o DCM e a maioria do TFA. O resíduo foi divi¬dido entre DCM (40 mL) e solução de NaHCO3 aquoso saturado (40 mL) e separada. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1-40% de EtOAc/Heptano) para fornecer 1-óxido de 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (4,6 g, 10,08 mmol, 88% de produção) como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,51-7,65 (m, 2 H), 7,37-7,51 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1 H), 6,79-6,96 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H).
[00255] Os seguintes 1-óxidos de benzo[b]tiofeno foram preparados em um modelo análogo como acima descrito:
Figure img0041
Figure img0042
Intermediários D 7-fluoro-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno e 5,7-difluoro-6- metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno (compostos 24 e 25)
Figure img0043
[00256] A um frasco de base redonda de 200 mL, 6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno (4,5 g, 16,7 mmol) foi suspenso em THF (60 mL) e a solução foi resfriada para -78 °C. À solução resfriada foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 11,65 mL, 29,1 mmol) gota a gota. Após 30 minutos, a mistura reacional foi aquecida para 0 °C e agitada durante mais 1 hora fazendo com que a mistura reacional en¬tre na solução e se torne preta. A mistura reacional foi resfriada para - 78 °C e N-fluorobenzenossulfonimida (9,19 g, 29,1 mmol) foi adiciona¬do fazendo com que a mistura reacional se torne laranja claro. Após 20 minutos a -78 °C, a mistura reacional foi deixada agradecer gradu¬almente para temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extin¬guida com MeOH e diluída com DCM e NaOH a 1 N. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 100% Heptano). As frações foram concentradas em um sólido branco e trituradas com MeOH frio. O precipitado foi descartado e o filtrado foi concentrado para fornecer 7-fluoro-6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno e 5,7-difluoro-6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno como uma mistura inseparável (1,8g, ~35% de produção). Intermediários E 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[ b ]tiofeno (composto 26)
Figure img0044
[00257] A uma solução de 1,1-dióxido de 2,3-dibromo-6- metoxibenzo[b]tiofeno (2,50 g, 7,06 mmol) em THF (100 mL) em tem-peratura ambiente foi adicionado 4-bromofenol (1,344 g, 7,77 mmol) e Cs2CO3 (6,90 g, 21,19 mmol). A mistura reacional tornou-se verde após ~1 minuto de agitação. A mistura foi agitada em temperatura am¬biente durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida com água e diluída com DCM. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4- bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (3,10 g, 6,95 mmol, 98% de produção) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,83 (s, 3 H), 6,92-7,03 (m, 3 H), 7,25-7,35 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 2 H). Intermediários F 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (composto 27)
Figure img0045
Etapa 1: A uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)- 6-metóxi-benzo[b]tiofeno (3,10 g, 6,95 mmol) em MeOH (10 mL) e DMSO (30 mL) foi adicionado NaBH4 (0,789 g, 20,85 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida com água e diluída com DCM. A camada orgâ¬nica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer 1,1- dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (2,47 g, 6,73 mmol, 97% de produção) como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,85 (s, 3 H), 5,38 (s, 1 H), 7,02-7,08 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,47¬7,60 (m, 3 H). 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[ b ]tiofeno (composto 28)
Figure img0046
Etapa 2: A uma solução de 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (2,47 g, 6,73 mmol) em THF (90 mL) foi adicio¬nado DIBAL-H (1,0 M em DCM, 33,6 mL, 33,6 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida para 75 °C durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi resfriada para temperatura ambiente e extinguida com EtO- Ac (32,9 mL, 336 mmol). A solução resultante foi agitada durante 10 minutos, antes de adicionar cuidadosamente 75 mL de água e tartara- to de sódio de potássio (33,100 g, 117 mmol). A mistura foi vigorosa¬mente agitada durante 10 minutos e diluída com 75 mL EtOAc. A ca¬mada orgânica foi coletada, secada com MgSO4 anidroso e concentra¬da em vácuo para fornecer 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,9 g, 5,67 mmol, 84% de produção) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,81 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 9,09 Hz, 3 H), 7,16-7,22 (m, 1 H), 7,31-7,40 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 9,09 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 336,8. Intermediários G (E)-metil 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato (composto 29)
Figure img0047
[00258] A um frascofrasco de micro-ondas, 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (500 mg, 1,49 mmol), metil acrilato (770 mg, 8,95 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (157 mg, 0,22 mmol) foram suspensos em DMF (12 mL) e trietilamina (1,039 mL, 7,46 mmol). A reação foi aque¬cida durante 60 minutos a 120 °C sob irradiação por micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para obter o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1-20% de EtOAc/Heptano) para fornecer (E)-metil 3-(4-((6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato (311 mg, 0,91 mmol, 61% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,46 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 6,28 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 16,17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 341,1. 3-(4-((6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 30)
Figure img0048
[00259] A um frasco de micro-ondas, 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (4 g, 11,93 mmol), acrilato de terc-butila (10,49 mL, 71,6 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (1,256 g, 1,79 mmol) foram suspensos em DMF (12 mL) e trietilamina (8,32 mL, 59,7 mmol). A reação foi aquecida durante 60 minutos a 120 °C sob irradiação por micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para obter o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1¬20% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (3 g, 7,84 mmol, 66% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3) δ ppm = 7,45-7,63 (m, 4 H), 7,27-7,33 (m, 1 H), 7,03-7,13 (m, 2 H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,30 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 1,55 (s, 9 H). Intermediários H 3-(4-((6-metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[ b ]tiofen-3 il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 31)
Figure img0049
[00260] A um frasco de micro-ondas de 5 mL, adicionada uma solu¬ção de 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc- butila (50 mg, 0,13 mmol) em DMA anidroso (1,5 mL), seguido por 1- bromo-4-(trifluorometil)benzeno (35,3 mg, 0,16 mmol), cloro[2-(diciclo- hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II) (BrettPhos paladaciclo 1a geração, 10,4 mg, 0,013 mmol), ácido trimetilacético (40,1 mg, 0,392 mmol) e carbonato de potássio (54,2 mg, 0,392 mmol). O frasco de micro-ondas foi sela¬do, purgado e carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacio- nal submetida à irradiação por micro-ondas durante 2 horas a 150°C. Na conclusão, a reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4 aquoso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo vermelho-amarronzado que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/heptano) para fornecer (E)-terc-butil 3-(4-((6- metóxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato (59,4 mg, 0,11 mmol, 86% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 1,42-1,61 (m, 9 H), 3,77-3,98 (m, 3 H), 6,31 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 6,87-7,04 (m, 3 H), 7,28 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,47-7,57 (m, 3 H), 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8,08 Hz, 2 H). LC/MS (m/z, MH+): 471,40. (E)-metil 3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato (composto 32)
Figure img0050
[00261] A um frasco contendo (E)-metil 3-(4-((6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato (800 mg, 2,35 mmol) em DMA anidroso (3,0 mL) foi adicionado 1-iodo-2-isopropilbenzeno (0,751 mL, 4,70 mmol) seguido por cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6- dimetóxi-2',4',6' -tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II) (BrettPhos paladaciclo 1a geração, 188 mg, 0,24 mmol), ácido trimeti- lacético (0,818 mL, 7,05 mmol) e carbonato de potássio (974 mg, 7,05 mmol). O frasco foi selado, purgado e carregado novamente com ni¬trogênio e a mistura resultante foi aquecida para 150°C durante 2 ho¬ras, após cujo tempo a reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4 aquoso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um re¬síduo vermelho-amarronzado que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/heptano) para fornecer (E)-metil 3-(4- ((2-(2-isopropilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato (675 mg, 1,48 mmol, 63% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 7H), 7,15 (ddd, J = 8,1,5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC/MS (m/z, MH+): 459,0.
[00262] Os seguintes intermediários H foram preparados em um modelo similar ao composto 31 usando os intermediários G apropria¬dos e o brometo de arila correspondente como materiais de partida:
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Intermediários K 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)propanoato de terc- butila (composto 56)
Figure img0057
[00263] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (27 mg, 0,06 mmol) em 4:1 MeOH:DCM (2,5 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (10% de peso, 0,59 mg, 5,53 μmol). A reação foi agita¬da em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante, 12 horas, após as quais a reação foi purgada com nitrogênio e filtrada através de CeliteTM. O paládio restante foi lavado com DCM (30 mL) e a solução resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 3-(4-((6- metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)propanoato de terc- butila (27 mg, 0,06 mmol, 100% de produção) que foi usado sem outra purificação. LC/MS (m/z, MH+): 491,3. Intermediários L (E)-2-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)- 5-metil-1,3,4-oxadiazol (composto 57)
Figure img0058
[00264] A um frasco de 30 mL, ácido (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2- metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (100 mg, 0,230 mmol) e aceto-hidrazida (85 mg, 1,151 mmol) foram dissolvidos em POCl3 (2 mL, 21,46 mmol) e a mistura foi aquecida para 100 °C duran¬te 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambien¬te vertida em gelo. A solução foi extinguida com bicarbonato de sódio saturado e diluída com DCM. A camada orgânica foi coletada (separa¬dor de fase) e concentrada para fornecer o material cru. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 30-100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-2-(4-((2-(4-fluoro- 2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-5-metil-1,3,4- oxadiazol (83 mg, 0,176 mmol, 76% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2,38 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 6,81-6,98 (m, 4 H), 6,98-7,08 (m, 2 H), 7,28-7,42 (m, 2 H), 7,44-7,58 (m, 4 H). LC/MS (m/z, MH+): 473,4,
[00265] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0059
(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)- 5-metil-4 H-1,2,4-triazol (composto 59)
Figure img0060
[00266] A um frasco de micro-ondas, (E)-2-(4-((2-(4-fluoro-2- metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (23 mg, 0,049 mmol) e trifluoroacetato de amônio (128 mg, 0,973 mmol) foram suspensos em tolueno (2 mL). A reação foi aquecida du¬rante 18 horas a 180 °C sob irradiação por micro-ondas. A mistura re- acional foi concentrada e o produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 0,1% de TFA em 20 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen- 3-il)óxi)estiril)-5-metil-4H-1,2,4-triazol (15 mg, 0,032 mmol, 65% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z, MH+): 472,1. (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)- 1,3,4-oxadiazol-2(3 H )-ona (composto 60)
Figure img0061
Etapa 1: A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, ácido (E)-3-(4-((2- (4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (40 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL). O frasco foi carregado com hidrazina (5,90 mg, 0,184 mmol), HATU (52,5 mg, 0,138 mmol), e DIEA (0,048 mL, 0,276 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi coleta¬da (separador de fase) e concentrada por vácuo para fornecer o pro¬duto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1 a 20% de MeOH/DCM) para fornecer (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2- metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona (38 mg, 0,085 mmol, 92% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 449,1 Etapa 2: A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, (E)-3-(4-((2-(4- fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrila-hidrazida (38 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL). O frasco foi carre¬gado com 1,1'-carbonildiimidazol (16,49 mg, 0,102 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacio- nal foi acidificada com HCl a 6 N que fez um precipitado formar-se. A mistura foi diluída com DCM para dissolver o precipitado. A fase orgâ¬nica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer (E)- 5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (31 mg, 0,065 mmol, 77% de produção) como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação. LC/MS (m/z, M-H): 473,0 (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)- N-((tetra-hidro-2 H-piran-2-il)óxi)acrilamida (composto 61)
Figure img0062
[00267] A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, ácido (E)-3-(4- ((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (50 mg, 0,115 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). O frasco foi carre¬gado com O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (27,0 mg, 0,230 mmol), HATU (65,6 mg, 0,173 mmol), e DIEA (0,060 mL, 0,345 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada por vácuo para fornecer o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1-80% de heptanos/EtOAc) para forne¬cer (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)-N-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)acrilamida (53 mg, 0,099 mmol, 86% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 1,48¬1,73 (m, 3 H), 1,73-1,96 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 3,56-3,70 (m, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,98-4,14 (m, 1 H), 4,96 (br. s., 1 H), 6,35 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 6,79-6,95 (m, 3 H), 6,95-7,07 (m, 2 H), 7,26-7,39 (m, 2 H), 7,39-7,48 (m, 3 H), 7,52 (d, J = 16,17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 534,1. Intermediários M 1 -óxido de 3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno (composto 62)
Figure img0063
[00268] A uma solução de 4-bromofenol (469 mg, 2,71 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo, 108 mg, 2,71 mmol), a mistura resultante foi deixada agitar du¬rante 10 minutos em temperatura ambiente. À solução foi adicionada 1-óxido de 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (900 mg, 2,46 mmol) como um sólido. A reação foi aquecida para 80 °C durante 18 horas. Na conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambi¬ente, extinguida com água e diluída com DCM. A fase orgânica foi co¬letada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 60% de EtOAc/Heptano) para fornecer 1-óxido de 3-(4- bromofenóxi)-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (980 mg, 2,14 mmol, 87% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,70-7,78 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,90-7,06 (m, 6 H), 3,91 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H).
[00269] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0064
Intermediários N 3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofeno (composto 65)
Figure img0065
[00270] Uma solução de 1-óxido de 3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (970 mg, 2,12 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada para 0 °C. À solução resfriada foi adicionada LAH (129 mg, 3,39 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 0 °C du¬rante 30 minutos, após os quais a mistura foi vertida em solução de NaHSO4 aquoso a 1 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (850 mg, 1,93 mmol, 91% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,83 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 6,80-6,99 (m, 5 H), 7,22-7,32 (m, 2 H), 7,32-7,44 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 9,09 Hz, 2 H).
[00271] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0066
Intermediários O 3-(4-bromofenóxi)-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-6-ol (composto 68)
Figure img0067
[00272] A um frasco de 30 mL contendo 3-(4-bromofenóxi)-6- metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em hexanos, 0,680 mL, 0,68 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Na conclusão, a reação foi extinguida com 4 mL de MeOH e agitada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada em vácuo em sílica-gel e o material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1¬100% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-bromofenóxi)-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (72 mg, 0,17 mmol, 77% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,47¬7,57 (m, 2 H), 7,35-7,45 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,73-6,90 (m, 5 H). Intermediários P 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 69)
Figure img0068
[00273] A uma solução de 3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno (79 mg, 0,18 mmol) em DMF (1,7 mL) foi adicionada trietilamina (0,125 mL, 0,90 mmol) seguida por acrilato de terc-butila (0,184 mL, 1,25 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (18,9 mg, 0,03 mmol). A mistura foi em seguida submetida à irradiação por micro¬ondas durante 1 hora a 120 °C, após a qual a reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (4 x 10 mL). As camadas orgâni¬cas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), passadas atra¬vés de um separador de fase para remover água e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru como um óleo laranja que foi purifi¬cado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-50% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila como um óleo amarelo claro (55 mg, 0,11 mmol, 63% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,44 (s, 9 H), 3,71 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 6,13 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 6,76-6,83 (m, 3 H), 6,86 (m, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,14-7,19 (m, 2 H), 7,31 (m, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,59 Hz, 2 H). (E)-4-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1H- imidazol (composto 70)
Figure img0069
[00274] A um frasco de micro-ondas, 3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (50 mg, 0,113 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e trietil amina (0,474 mL, 3,40 mmol). À solução foi adicio¬nado 4-vinil-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila (66,0 mg, 0,340 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (7,95 mg, 0,011 mmol). O sistema foi estimulado com nitrogênio e aquecido a 150 °C durante 1 hora sob radiação por micro-ondas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dilu¬ída com DCM e NH4Cl saturado. A camada orgânica foi coletada (se- parador de fase) e concentrada em sílica-gel e o material foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de DCM/MeOH) para for¬necer (E)-4-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)- 1H-imidazol (41 mg, 0,090 mmol, 80 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,51 - 7,62 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 16,67 Hz, 1H), 6,76 - 6,95 (m, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H). Intermediários Q 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxidobenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 71)
Figure img0070
[00275] A uma solução de 3-(4-hidroxifenil)acrilato de (E)-metila (190 mg, 1,07 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo, 42,7 mg, 1,07 mmol). A mistura resultan¬te foi deixada agitar durante 10 minutos em temperatura ambiente, após os quais 1-óxido de 3-bromo-6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno (300 mg, 0,82 mmol) foi adicionado, como um sólido. A reação foi aquecida para 80 °C durante 18 horas e na conclusão foi resfriada para temperatura ambiente, extinguida com água e diluída com DCM. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru que foi puri¬ficado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 80% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxidobenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (370 mg, 0,80 mmol, 97% de produ- ção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,75 (d, J = 9,09 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,43-7,52 (m, J = 9,09 Hz, 2 H), 7,07-7,16 (m, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,98-7,07 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 9,09 Hz, 3 H), 6,35 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,82 (d, J = 1,52 Hz, 6 H). LC/MS (m/z, MH+): 463,4.
[00276] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0071
Figure img0072
3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxidobenzo[ b' tiofen-3-il)óxi)fenil)-2- metilacrilato de (E)-etila (composto 75)
Figure img0073
[00277] A uma solução de 3-(4-hidroxifenil)-2-metilacrilato de (E)- etila (92 mg, 0,445 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo, 17,79 mg, 0,445 mmol), a mistura resultante foi deixada agitar durante 30 minutos em temperatura ambi¬ente. À solução foi adicionado 1-óxido de 3-bromo-6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofeno (125 mg, 0,342 mmol) como uma suspen¬são em DMF (2,0 mL). A reação foi aquecida para 80 °C durante 15 horas. Na conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambien¬te, extinguida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água, NaHCO3 saturado, aquoso, salmoura e em seguida coletadas (separador de fase) e con¬centradas em vácuo para fornecer o produto cru. O material cru foi pu¬rificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-70% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxidobenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)-2-metilacrilato de (E)-etila (144 mg, 0,294 mmol, 86% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 491,3 3-(4-hidróxi-2-metilfenil)acrilato de (E)-etila (composto 76)
Figure img0074
[00278] A um frasco de micro-ondas contendo 4-bromo-3-metilfenol (600 mg, 3,21 mmol) em DMF anidroso (3,0 mL) foi adicionado etil acrilato (996 mg, 9,94 mmol), acetato de paládio (II) (72,0 mg, 0,321 mmol), tri(o-tolil)fosfina (146 mg, 0,481 mmol) e trietilamina (1,57 mL, 11,23 mmol). A mistura resultante foi selada e submetida à irradiação por micro-ondas a 120°C durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de CeliteTM. O filtrado foi em seguida lavado com água, salmoura e secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o produto cru como um óleo marrom que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-hidróxi-2-metilfenil)acrilato de (E)-etila (289,8 mg, 1,405 mmol, 44% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 207,2.
[00279] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Intermediários R 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 85)
Figure img0078
[00280] A um frasco de 30 mL contendo 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)-1-oxidobenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (200 mg, 0,43 mmol) foram adicionados THF ( 5 mL), trifenilfosfina (420 mg, 1,60 mmol) e TMS-Cl (0,553 mL, 4,32 mmol). A reação foi aquecida para 75 °C durante 18 horas, após cujo tempo a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, extinguida com NaHCO3 aquoso saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 60% de EtO- Ac/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (110 mg, 0,25 mmol, 57% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,58-7,73 (m, 3 H), 7,38-7,50 (m, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,28 (t, J = 2,27 Hz, 2 H), 6,96-7,05 (m, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,85¬6,96 (m, 3 H), 6,32 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H).
[00281] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados: Estrutura Nome Dados físicos
Figure img0079
Figure img0080
3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)-2- metilacrilato de (E)-etila (composto 89)
Figure img0081
[00282] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1- oxidobenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)-2-metilacrilato de (E)-etila (144 mg, 0,294 mmol) em THF (6,0 mL) foram adicionados trifenilfosfina (285 mg, 1,086 mmol) e TMS-Cl (0,375 mL, 2,94 mmol). A reação foi aque¬cida para 75 °C durante 7 horas, após cujo tempo a mistura foi resfria¬da para temperatura ambiente, extinguida com NaHCO3 aquoso satu¬rado e extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram coletadas (separador de fase) e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0¬40% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)-2-metilacrilato de (E)-etila (107 mg, 0,225 mmol, 77% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 475,3.
[00283] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0082
Figure img0083
Intermediários S Ácido(E )-3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (composto 98) 
Figure img0084
[00284] A um frasco de 30 mL contendo 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (110 mg, 0,25 mmol) foi adicionado THF (2,00 mL), MeOH (1,00 mL), H2O (1,00 mL) e LiOH (29,5 mg, 1,23 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos, após os quais a reação foi concentrada em vácuo, diluída com água, e acidificada para o pH 2 com HCl a 6 M fazendo com que um precipitado se forme. A mistura foi diluída com 20 mL de DCM e 2 mL de MeOH e a camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (98 mg, 0,23 mmol, 92% de produção) como um só¬lido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,51-7,69 (m, 5 H), 7,43 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 6,88-7,02 (m, 5 H), 6,37 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 433,0.
[00285] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0085
Ácido(E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (composto 100)
Figure img0086
[00286] A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, 3-(4-((2-(4-fluoro- 2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc- butila (100 mg, 0,204 mmol) foi dissolvida em HCl a 4 M em dioxano (153 μl, 0,612 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 10 minu¬tos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada até a secura para fornecer ácido (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (88 mg, 0,202 mmol, 99% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2,25 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 6,21 (d, J=15,66 Hz, 1 H) 6,68 - 6,84 (m, 3 H) 6,84 - 6,92 (m, 2 H) 7,16 - 7,29 (m, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 3 H) 7,46 (d, J=16,17 Hz, 1 H). Intermediários T (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilamida (composto 101)
Figure img0087
[00287] A um frasco de 30 mL, ácido (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (98 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL). O frasco foi carregado com HATU (129 mg, 0,34 mmol) e DIEA (0,119 mL, 0,68 mmol) e a mistura foi agitada du¬rante 10 minutos. Uma mudança de cor de laranja-clara para laranja- escura foi observada. À solução foi adicionado NH4Cl (24,24 mg, 0,45 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em tempe¬ratura ambiente. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1-10% de MeOH/DCM) para forne¬cer (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilamida (77 mg, 0,18 mmol, 79% de produção) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 8,00 (s, 4 H), 7,59-7,70 (m, 2 H), 7,45-7,55 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,84-7,02 (m, 4 H), 6,52 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 432,3. (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)-N- (3,3,3-trifluoropropil)acrilamida (composto 102)
Figure img0088
[00288] A um frasco de 30 mL contendo ácido (E)-3-(4-((6-metóxi-2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (41 mg, 0,10 mmol) foi adicionado DMF (3 mL), seguido por 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (13,94 mg, 0,12 mmol), HATU (54,1 mg, 0,14 mmol), e DIEA (0,050 mL, 0,28 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran¬te 30 minutos, após os quais a reação foi extinguida com NH4Cl aquo- so saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi coletada (separa¬dor de fase) e concentrada em vácuo em sílica-gel. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtO- Ac/heptano) para fornecer (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)-N-(3,3,3- trifluoropropil)acrilamida (38 mg, 0,07 mmol, 72% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,64 (d, J = 9,09 Hz, 2 H), 7,45-7,56 (m, 3 H), 7,42 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,90-7,02 (m, 5 H), 6,47 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,74-3,85 (m, 3 H), 3,54 (t, J = 7,07 Hz, 2 H), 2,34-2,56 (m, 2 H). LC/MS (m/z, MH+): 528,3.
[00289] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0089
Figure img0090
(E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilamida (composto 105)
Figure img0091
[00290] Ácido (E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (48 mg , 0,115 mmol) foi dissolvido em DMF (3,00 mL). O frasco foi carregado com HATU (65,6 mg, 0,173 mmol), DIEA (0,060 mL, 0,345 mmol), e NH4Cl (6,16 mg, 0,115 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado e diluída com DCM. A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada por vácuo pa¬ra fornecer o produto cru. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilamida (41 mg, 0,098 mmol, 85 % de produção) como um sólido laranja-claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 3,77 (s, 3 H) 6,40 (d, J=15,66 Hz, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 3 H) 6,95 - 7,06 (m, 2 H) 7,16 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,29 - 7,49 (m, 4 H) 7,55 - 7,69 (m, 2 H). Intermediários U (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1 H- tetrazol (composto 106)
Figure img0092
[00291] A um frasco de micro-ondas, (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilamida (75 mg, 0,174 mmol) e Bu2SnO (4,33 mg, 0,02 mmol) foram suspensos em DME (3 mL). O frasco foi carregado com TMSN3 (0,023 mL, 0,17 mmol) e a reação foi aquecida durante 60 minutos a 180 °C sob irradiação por micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada para remover os sólidos e concentrada em sílica-gel. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1 a 20% de MeOH/DCM) para fornecer (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1-H-tetrazol (66 mg, 0,15 mmol, 83% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,45-7,61 (m, 5 H), 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 16,67 Hz, 1 H), 6,86-6,93 (m, 2 H), 6,78-6,86 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 457,4. (E)-5-(4-((2-(4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1 H- tetrazol (composto 107)
Figure img0093
[00292] A um frasco de micro-ondas, (E)-3-(4-((2-(4-fluorofenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilamida (41 mg, 0,098 mmol) e Bu2SnO (2,433 mg, 9,77 μmol) foram suspensos em DME (3 mL). O frasco foi carregado com TMSN3 (0,013 mL, 0,098 mmol) e a reação foi aquecida durante 60 minutos a 180 °C sob radiação por micro¬ondas. A mistura reacional foi filtrada para remover os sólidos e con¬centrada em sílica-gel. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1 a 20% de DCM/MeOH) para fornecer (E)-5-(4-((2- (4-fluorofenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1H-tetrazol (31 mg, 0,070 mmol, 71,4 % de produção) como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, , CD3OD) δ ppm = 3,78 (s, 3 H) 6,80 - 6,91 (m, 3 H) 6,96 - 7,07 (m, 3 H) 7,19 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 3 H) 7,58 - 7,74 (m, 2 H). (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1- metil-1 H-tetrazol e (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen- 3-il)óxi)estiril)-2-metil-2 H-tetrazol (compostos 108 e 109)
Figure img0094
[00293] A um frasco de 30 mL contendo (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-2 H-tetrazole (15 mg, 0,03 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado com iodometano (2,260 μL, 0,04 mmol) e K2CO3 (13,62 mg, 0,10 mmol) e a reação foi agitada em tem¬peratura ambiente durante 18 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl aquoso saturado (15 mL) e extraída com DCM (25 mL). A fase orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo pa¬ra fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC de fa¬se reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1-metil-1 H-tetrazol (8 mg, 0,08 mmol, 52% de produção) e (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-2-metil-2 H-tetrazol (6 mg, 0,01 mmol, 39% de produção) both como um sólido brancos.
[00294] (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)estiril)-1-metil-1 H-tetrazol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,48 - 7,60 (m, 3H), 7,39 - 7,48 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 16,67 Hz, 1H), 6,77 - 6,90 (m, 5H), 4,24 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH+): 471,4.
[00295] (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)estiril)-2-metil-2 H-tetrazol: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,75 (d, J = 16,17 Hz, 1H), 7,59 - 7,70 (m, 4H), 7,43 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 16,17 Hz, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 3H), 4,14 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH+): 471,4.
[00296] Os seguintes intermediários foram preparados em um mo¬delo similar aos intermediários acima, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Intermediários V 5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxidobenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)picolinato de metila (composto 117)
Figure img0098
[00297] A uma solução de 5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metila (0,273 g, 1,78 mmol) em DMF (6,84 mL) em temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo, 0,043 g, 1,78 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du¬rante 30 minutos. Após 30 minutos em temperatura ambiente 1-óxido de 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzotiofeno (0,5 g, 1,37 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 80 °C durante 18 horas. Na conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, extingui¬da com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram com¬binadas, passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2, 0-75% de EtOAc/heptano) para fornecer 5-((6- metóxi-2-(4-metoxifenil)-1-oxidobenzo[b]tiofen-3-il)óxi)picolinato de metila (314 mg, 0,72 mmol, 52% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,73 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,90-3,92 (m, 3 H), 6,79¬6,86 (m, 2 H), 6,91 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,59, 3,03 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,55-7,60 (m, 2 H), 7,95 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,02 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 438,2. Intermediários W (5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)metanol (composto 118)
Figure img0099
[00298] Etapa 1: A uma solução de 5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)-1- oxidobenzo[b]tiofen-3-il)óxi)picolinato de metila (0,314 g, 0,718 mmol) em THF (5,98 mL) a 0 °C foi adicionado LAH (1,0 M em THF, 2,153 mL, 2,15 mmol) gota a gota e a reação foi agitada a 0 °C durante 1 ho¬ra. Na conclusão, a reação foi extinguida com água e tartarato de só¬dio de potássio saturado aquoso e a mistura resultante foi agitada du¬rante 30 minutos e em seguida extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer (5-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)metanol cru que foi usado sem outra purificação. LC/MS (m/z, MH+): 394,2. 5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)picolinaldeído (composto 119)
Figure img0100
[00299] Etapa 2: A uma solução de (5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)- benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)metanol (0,266 g, 0,676 mmol) em DCM (3,38 mL) foi adicionado dióxido de manganês (1,176 g, 13,52 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 ho¬ras. Na conclusão, a reação foi filtrada sobre CeliteTM e concentrada em vácuo para fornecer o 5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen- 3-il)óxi)picolinaldeído cru que foi usado sem outra purificação. LC/MS (m/z, MH+): 392,2. Intermediários X 3-(5-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)piridin-2- il)acrilato de (E)-metila (composto 120)
Figure img0101
[00300] A uma solução de 5-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)picolinaldeído (0,265 g, 0,68 mmol) em DCM (3,38 mL) a 0 °C foi adicionado 2- (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (0,543 g, 1,63 mmol) e a rea¬ção foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Na conclu¬são, a mistura foi concentrada em vácuo para fornecer o material cru que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-25% de EtO- Ac/heptanos) para fornecer 3-(5-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)acrilato de (E)-metila (96 mg, 0,22 mmol, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,70-3,75 (m, 6 H), 3,79-3,83 (m, 3 H), 6,70 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 6,77-6,88 (m, 3 H), 7,02 (dd,J = 8,59, 3,03 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,18¬7,22 (m, 2 H), 7,48-7,59 (m, 3 H), 8,42 (d, J = 2,53 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 448,3. Intermediários Y 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)amino)fenil)acrilato de (E)-etila (composto 121)
Figure img0102
[00301] A um frasco de micro-ondas grande (10-20 mL) foi adicio¬nado 3-bromo-6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (350 mg, 1,00 mmol), 4-aminocinamato de etila (383 mg, 2,00 mmol) e K3PO4 (425 mg, 2,00 mmol). 1,4-dioxano (6,0 mL) foi em seguida adicionado se¬guido por aduzido de metil-t-butil éter de cloro-(2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-di-isopropóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II) (RuPhos paladaciclo, 73,0 mg, 0,10 mmol) e a reação foi submetida à irradiação por micro-ondas a 120 °C durante 3 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi transferida para um frasco de base redonda com EtOAc e concentrada em vácuo. O material resultante foi dividido entre água e EtOAc e separado, a camada aquosa foi em seguida também extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase para remover água e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)amino)fenil)acrilato de (E)-etila (69,0 mg, 0,15 mmol, 15% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z, MH+): 460,3. Intermediários Z 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)(metil)amino)fenil)acrilato (E )-etil de (composto 122)
Figure img0103
[00302] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)amino)fenil)acrilato de (E)-etila (69,0 mg, 0,15 mmol) em DMF (6,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (60% de suspensão em óleo, 139 mg, 3,48 mmol). Após 15 minu¬tos, iodeto de metila (0,272 mL, 4,35 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 45 mi¬nutos, após cujo tempo a reação foi extinguida com salmoura e diluída com água. A solução resultante foi em seguida extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou¬ra (2X), passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1-100% de CH3CN/H2O) para fornecer (3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)acrilato de (E)-etila (25,5 mg, 0,05 mmol, 36% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z, MH+): 474,4. Intermediários Adicionais: 2-bromo-5-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzamida (composto 123)
Figure img0104
[00303] A uma suspensão de ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (2,0 g, 9,13 mmol) em DCM (90 mL) em temperatura ambiente foram adici- onados cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,069 g, 10,96 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (2,276 g, 11,87 mmol), hidroxibenzotriazol (1,818 g, 11,87 mmol) e trietilamina (2,55 mL, 18,26 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatu¬ra ambiente durante 5,5 horas, após cujo tempo a reação foi extingui¬da por adição de solução de NaHCO3 saturado aquoso e as camadas separadas. A camada orgânica foi em seguida lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 aquoso, filtrada e concentrada em vácuo. O ma¬terial cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 40% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 2-bromo-5-fluoro-N-metóxi-N- metilbenzamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,54 (dd, J = 8,8, 4,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 3,0 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 8,4, 3,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,38 (s, 3H). 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanona (composto 124)
Figure img0105
[00304] A uma solução de 2-bromo-5-fluoro-N-metóxi-N- metilbenzamida (1,54 g, 5,88 mmol) em THF (60 mL) a 0°C foi adicio¬nado MeMgI (3,0 M em dietil éter, 1,998 mL, 5,99 mmol) gota a gota durante minutos, a reação imediatamente tornou-se amarelo brilhante após algumas gotas, e em seguida após adição continuada a reação perdeu a cor amarela e uma quantidade significante de precipitado branco precipitou-se. Após 15 minutos, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 15 horas, após as quais um adicional de 3 x 0,5 equivalente de MeMgl (1,0 mL) foi adicionado a cada 3 horas, após até 23 horas a reação foi extinguida por adição de solução de NH4Cl aquoso saturado e extraída com dietil éter (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo e o material cru resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 20% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanona (1,038 g, 4,78 mmol, 81% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,57 (dd, J = 8,8, 4,79 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 2,63 (s, 3H). 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-1-en-2-il)benzeno (composto 125)
Figure img0106
[00305] A uma suspensão de bometo de metiltrifenilfosfônio (5,69 g, 15,91 mmol) em dietil éter (80 mL) em temperatura ambiente foi adici¬onado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 6,37 mL, 15,91 mmol) gota a gota. A reação imediatamente tornou-se laranja brilhante e a solução resultan¬te foi agitada durante 35 minutos em temperatura ambiente, após cujo tempo uma solução de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanona (3,14 g, 14,47 mmol) em dietil éter (20 mL) foi adicionada gota a gota. A reação per¬deu a cor amarelo brilhante e tornou-se quase completamente branca com uma quantidade significante de precipitado branco, a reação foi agitada durante 89 horas, depois ela foi extinguida por adição de água e extraída com dietil éter (3X), as camadas orgânicas combinadas fo¬ram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 5% de dietil éter/hexanos) para fornecer 1-bromo-4-fluoro-2- (prop-1-en-2-il)benzeno. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 2,08 (d, J = 1,4 Hz, 3H). 1-bromo-4-fluoro-2-isopropilbenzeno (composto 126)
Figure img0107
[00306] A uma solução de 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-1-en-2- il)benzeno (200 mg, 0,930 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ródio a 5% em alumina (30 mg, 0,015 mmol). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi filtrada através de Celite™ e concentrada em vácuo para fornecer 1-bromo-4-fluoro-2-isopropilbenzeno. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7,48 (dd, J = 8.6, 5,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 10,3, 3,1 Hz, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 3,38 - 3,25 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 1-bromo-2-(1-fluoroetil)benzeno (composto 127)
Figure img0108
[00307] A uma solução de 1-(2-bromofenil)etanol (1 g, 4,97 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionado tri-hidrofluoreto de trietilamina (1,621 mL, 9,95 mmol) e XtalFluor-E® (1,708 g, 7,46 mmol) gota a gota duran¬te 5 minutos. Após adição, a mistura resultante foi agitada em tempe¬ratura ambiente durante 1 hora e em seguida resfriada para 0°C e ex¬tinguida por adição de NaHCO3 saturado aquoso. As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgâni¬cas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e con¬centradas em vácuo para fornecer 1-bromo-2-(1-fluoroetil)benzeno. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 7,54 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 5,90 (dq, J = 46,6, 6,4 Hz, 1H), 1,60 (dd, J = 24,2, 6,5 Hz, 3H). 2-(4-hidroxibenzilideno)butanoato de (E)-etila (composto 128)
Figure img0109
[00308] A uma solução 2-bromobutanoato de etila (2,75 mL, 19,65 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados PPh3 (3,87 g, 14,4 mmol) e zinco (1,285 g, 19,65 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 140°C durante 3 horas, após cujo tempo a reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover o sólido. O filtrado foi concentrado em vácuo e o material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para for¬necer 2-(4-hidroxibenzilideno)butanoato de (E)-etila (820 mg, 3,72 mmol, 38% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,95 (t, J=7,33 Hz, 3 H), 1,12 (t, J=7,07 Hz, 3 H), 2,36 (q, J=7,58 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 6,61 (m, J=8,59 Hz, 2 H), 7,08 (m, J=8,59 Hz, 2 H), 7,35 (s, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 221,2. 1-((1-isociano-2-metilpropil)sulfonil)-4-metilbenzeno (composto 129)
Figure img0110
[00309] A uma solução isocianeto de toluenossulfonilmetila (53 mg, 0,271 mmol) em DMSO (0,27 mL) e dietil éter (0,27 mL) em temperatu¬ra ambiente foi adicionado NaH (60% de suspensão em óleo, 21,71 mg, 0,543 mmol) em uma porção como um sólido. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, após cujo tempo 2-bromopropano (0,038 mL, 0,407 mmol) foi adicionada e a re¬ação foi agitada durante 1 hora e em seguida extinguida por adição de água (8 mL) e extraída com EtOAc (8 mL). A camada orgânica foi se¬cada sobre MgSO4 aquoso, filtrada e concentrada em vácuo. O mate¬rial cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 1-((1-isociano-2- metilpropil)sulfonil)-4-metilbenzeno (41 mg, 0,173 mmol, 64% de pro¬dução). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,19 (dd, J = 19,1, 6,6 Hz, 6H). 3-(4-((2-formil-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 130)
Figure img0111
[00310] A uma solução de 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (30 mg, 0,088 mmol) em CHCl3 (1,5 mL) a 0°C foi adicionado POCl3 (0,5 mL, 5,36 mmol) seguido por DMF (0,5 mL, 6,46 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 5 min e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi novamente resfriada para 0°C e extinguida por adição gota a gota de água. A mistura foi em seguida dividida entre NaOH aquoso a 1 N e CH2Cl2. As camadas foram sepa¬radas e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 3-(4-((2-formil-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (31 mg, 0,084 mmol, 95% de produção) que foi usado sem outra purificação. LC/MS (m/z, MH+): 369,0. 3-(4-((2-(4-isopropilaxazol-5-il)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 131)
Figure img0112
[00311] A uma solução de 3-(4-((2-formil-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (30 mg, 0,081 mmol) e 1-((1-isociano- 2-metilpropil)sulfonil)-4-metilbenzeno (38,7 mg, 0,163 mmol) em MeOH (1,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaOMe (13,20 mg, 0,244 mmol) como um sólido. A mistura resultante foi aquecida para 80°C durante 3 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida por adi¬ção de salmoura e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concen¬tradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2, 0 a 20% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4- ((2-(4-isopropilaxazol-5-il)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (10 mg, 0,022 mmol, 27% de produção) como um óleo amarelo. LC/MS (m/z, MH+): 450,0. (E)-4-(4-((6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (compos¬to 132)
Figure img0113
[00312] A um frasco de micro-ondas, 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (1,0 g, 2,98 mmol), but-3-en-2-ona (0,483 mL, 8,95 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (209 mg, 0,298 mmol) foram suspensos em DMF (10 mL) e trietilamina (2,079 mL, 14,92 mmol). A reação foi aquecida durante 60 minutos a 120 °C sob irradiação por micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e salmoura e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi em seguida também extraída com EtOAc (2X), as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 20% de EtOAc/Heptano) para fornecer (E)-4-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (584 mg, 1,800 mmol, 60% de produção) as a light brown solid. LC/MS (m/z, MH+): 325,0. (E)-4-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3- en-2-ona (composto 133)
Figure img0114
[00313] A um frasco de micro-ondas de 5 mL, adicionada uma solu¬ção de (E)-4-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (90 mg, 0,277 mmol) em DMA anidroso (3,0 mL), seguida por 1-iodo-2- isopropilbenzeno (137 mg, 0,555 mmol), cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)- 3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,r-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II) (BrettPhos Paladaciclo 1a geração, 22,16 mg, 0,028 mmol), ácido trimetilacético (85 mg, 0,832 mmol) e carbonato de potássio (115 mg, 0,832 mmol). O frasco de micro-ondas foi selado, purgado e carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacional submetida à irradiação por micro-ondas durante 2 horas a 150°C. Na conclusão, a reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água (2X) e salmoura (1x). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0¬20% de EtOAc/heptano) para fornecer (E)-4-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (71,3 mg, 0,161 mmol, 58% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 443,0. 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - metila (composto 134)
Figure img0115
[00314] A uma solução 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (2,1 g, 6,17 mmol) em THF 201 mL) em temperatura ambiente foi adicionado N-bromossuccinimida (1,208 g, 6,79 mmol). A solução resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida por adição de solução de tiossulfato de sódio aquoso satu¬rado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vá¬cuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de colu¬na (SiO2, 0 a 40% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2-bromo-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (2,4 g, 5,72 mmol, 93% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH+): 420,9. 3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - metila e ácido (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (compostos 135 e 136)
Figure img0116
[00315] A uma solução de 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (2,4 g, 5,72 mmol) em DCM (20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (1,0 M em Heptano, 17,17 mL, 17,17 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após cujo tempo um tampão aquoso (pH 7,4, feito de ácido cítrico e fosfato de sódio dibásico, 10 mL), resfriado para 0°C, foi lentamente adicionado na reação. A mistu¬ra resultante foi em seguida diluída com DCM (30 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. As fases foram em seguida se¬paradas e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 100% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2- bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (1,6 g, 3,95 mmol, 69% de produção) como um sólido amarelo claro e ácido (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (370 mg, 0,946 mmol, 17% de produção) como um sólido amarelo.
[00316] 3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,76 (s, 3 H), 6,43 (d, J=16,17 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,90 - 6,97 (m, 2 H), 7,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,53 - 7,62 (m, 2 H), 7,65 (d, J=15,66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 406,8.
[00317] Ácido (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6,38 (d, J=16,17 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H), 6,89 - 6,97 (m, 2 H), 7,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,63 (d, J=15,66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 392,8. 3-(4-((2-(2-isopropil-6-metilfenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 137)
Figure img0117
[00318] A uma solução de 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (150 mg, 0,358 mmol) em dimetoxieta- no (1,7 mL) e água (0,3 mL) foram adicionados ácido (2-isopropil-6- metilfenil)borônico (127 mg, 0,715 mmol), hidróxido de bário (123 mg, 0,715 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (41,3 mg, 0,036 mmol). A mistura foi submetida à irradiação por micro-ondas a 125 °C durante 25 minutos, após cujo tempo a reação foi acidificada para o pH 2 por adição de HCl concentrado. A mistura foi em seguida extraída com DCM (3*) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru re¬sultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2-isopropil-6-metilfenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (151 mg, 0,304 mmol, 85% de produção). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC/MS (m/z, MH+): 473,0. 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 138)
Figure img0118
[00319] A uma solução de 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (133 mg, 0262 mmol) em N-Metil-2-pirrolidona (1,5 mL) foram adicionados tiofe- nol (0,040 mL, 0,392 mmol) e K2CO3 (36,1 mg, 0,262 mmol). A mistura resultante foi submetida à irradiação por micro-ondas a 200°C durante 1 hora, após cujo tempo a reação foi extinguida por adição de água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo e o material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 20% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2- (difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- terc-butila (100 mg, 0,202 mmol, 77% de produção). LC/MS (m/z, M¬H): 493,1. 3-(4-((2-(2-(1,1 -difluoroetil)fenil)-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 139)
Figure img0119
[00320] A uma solução de 3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (95 mg, 0,234 mmol) em dimetoxietano (3,0 mL) foram adicionados 2-(2-(1,1-difluoroetil)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (94 mg, 0,352 mmol), complexo de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (19,14 mg, 0,023 mmol) e carbonato de potássio (solução aquosa a 2,0 M, 0,469 mL, 0,938 mmol). A mistura resultante foi submetida à irradiação por micro-ondas a 100°C durante 20 minutos, após cujo tempo a reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NH4Cl aquoso saturado (2x). As camadas orgânicas combinadas foram se¬cadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo e o material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-40% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2-(1,1- difluoroetil)fenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- metila (77 mg, 0,165 mmol, 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 4,71 Hz, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 3H), 6,28 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,91 (t, J = 18,4 Hz, 3H). 3-(4-((6-metóxi-2-(2-(metoximetil)fenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 140)
Figure img0120
[00321] A uma solução de 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (100 mg, 0,238 mmol) em 1,2- dimetoxietano (3,0 mL) foram adicionados ácido (2- (metoximetil)fenil)borônico (79 mg, 0,477 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) (17,5 mg, 0,024 mmol) e Na2CO3 (2,0N aqueous, 0,358 mL, 0,715 mmol). A mistura resultante foi submetida à irradiação por micro-ondas a 100°C durante 20 minu¬tos, após cujo tempo a reação foi diluída com EtOAc, adicionado Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 20% de EtO- Ac/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-metóxi-2-(2- (metoximetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (86,6 mg, 0,188 mmol, 79% de produção). LC/MS (m/z, M+H2O): 478,0. Ácido(E)-3-(4-((6-metóxi-2-(2-(metoximetil)fenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (composto 141)
Figure img0121
[00322] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(2- (metoximetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (86,6 mg, 0,188 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado LiOH (2,0 N aquoso, 0,564 mL, 1,128 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas, após cujo tempo a reação foi conduzido para pH 7 por adição de HCl a 1 N, a reação neutralizada foi em seguida concentrado em vácuo para fornecer ácido (E)-3-(4-((6- metóxi-2-(2-(metoximetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (45,9 mg, 0,103 mmol, 55% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 447,0. 3-(4-((2-(2-(1 -hidroxietil)fenil)-6-metoxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (R, E)-metila (composto 142)
Figure img0122
[00323] A um frasco de frasco de micro-ondas contendo 3-(4-((6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (100 mg, 0,294 mmol) em DMA (2,5 mL) foram adicionados (R)-1-(2-bromofenil)etanol (118 mg, 0,588 mmol), cloro[2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi- 2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II) (BrettPhos Paladaciclo 1a geração, 23,47 mg, 0,029 mmol), ácido trimetilacético (90 mg, 0,881 mmol) e carbonato de potássio (122 mg, 0,881 mmol) O frasco de micro-ondas foi selado, purgado e carregado novamente com nitrogênio. A mistura reacional submetida à irradiação por micro¬ondas durante 2 horas a 150°C. Na conclusão, a reação foi diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura. A camada orgânica com¬binada foi secada sobre anidroso Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de co¬luna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2-(1- hidroxietil)fenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (R,E)- metila (27,5 mg, 0,060 mmol, 20% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 459,0. 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-(1 -hidroxietil)fenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (R, E)-metila (composto 143)
Figure img0123
[00324] A uma solução de 3-(4-((2-(2-(1-hidroxietil)fenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (R,E)-metila (27,5 mg, 0,060 mmol) N-metil-2-pirrolidona (1,0 mL) foi adicionada tiofenol (0,00922 mL, 0,090 mmol) e K2CO3 (8,25 mg, 0,060 mmol). A mistura resultante foi submetida à irradiação por micro-ondas a 190°C durante 1 hora, após cujo tempo a reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi tam¬bém extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/heptano) para fornecer 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-(1- hidroxietil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (R,E)-metila (5 mg, 0,011, 19% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 445,0. Ácido (E)-3-(4-((6-(( terc- butildimetilsilil)óxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo [ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (composto 144)
Figure img0124
[00325] A uma solução de ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (100 mg, 0,232 mmol) em DCM (3 mL) em temperatura ambiente foram adicionados cloreto de terc-butildimetilsilila (88 mg, 0,581 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,122 mL, 0,697 mmol). A mistura resultante foi agitada em tempera¬tura ambiente durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi extin¬guida por adição de água e extraída com EtOAc (2x). As camadas or¬gânicas combinadas foram secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo e o material cru resultante foi em seguida dis- solvida em THF (úmido) e K2CO3 (32,1 mg, 0,232 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinguida por adição de HCl a 1N e extraída com EtOAc (2X), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e concentra¬das em vácuo para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (120 mg, 0,220 mmol, 95% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 5H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 3H), 6,26 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,24 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 0,24 (s, 6H). 3-(4-((6-(( terc- butildimetilsilil)óxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-isopropila (composto 145)
Figure img0125
[00326] A uma solução de ácido (E)-3-(4-((6-((terc- butildimetilsilil)óxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (59,6 mg, 0,109 mmol) em DCM (2,5 mL) foram adicionados i-PrOH (0,034 mL, 0,438 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida cloridrato (84 mg, 0,438 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (8,02 mg, 0,066 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien¬te durante 75 min após cujo tempo a reação foi extinguida por adição de água e diluída com DCM. As fases foram separadas e a camada aquosa foi também extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concen-tradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4- ((6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-isopropila (35 mg, 0,060 mmol, 55% de pro-dução). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 7H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,18 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,05 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,18 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,18 (s, 6H). 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 146)
Figure img0126
[00327] A uma solução de ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (400 mg, 0,929 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado di-terc-butil acetal de N,N- dimetilformamida (0,891 mL, 3,72 mmol) gota a gota, uma quantidade grande de precipitado imediatamente precipitou-se. A mistura resultan¬te foi aquecida para 80°C durante 1 hora, após cujo tempo a reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, solução de NaHCO3 saturado aquoso e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo e o material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-40% de EtOAc/Heptano) para forne- cer 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (149 mg, 0,306 mmol, 88% de pro-dução). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 7H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,17 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC/MS (m/z, M-H): 485.1. 3-(4-((6-acetóxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 147)
Figure img0127
[00328] A uma solução de 3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (63 mg, 0,129 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado ácido acético (0,030 mL, 0,518 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (99 mg, 0,518 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (9,49 mg, 0,078 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura am¬biente durante 16 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida por adição de HCl a 0,1N e diluída com DCM. As fases foram separada e a camada aquosa foi também extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 40% de EtOAc/Heptano) para for¬necer 3-(4-((6-acetóxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (65 mg, 0,123 mmol, 95% de pro- dução). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 4H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8.6, 2,1 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 2H), 6,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,11 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 3-(4-((6-((1,1 -dioxido-3-oxobenzo[ d] isotiazol-2(3 H)-il)metóxi)-2-(2- isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E) - terc- butila (composto 148)
Figure img0128
[00329] A uma solução de 3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (68 mg, 0,140 mmol) em acetona (2 mL) foram adicionados 1,1-dióxido de 2-(clorometil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona (32,4 mg, 0,140 mmol), car¬bonato de potássio (19,31 mg, 0,140 mmol) e iodeto de potássio (23,2 mg, 0,140 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura am¬biente durante 48 horas. O solvente foi removido em vácuo. O sólido resultante foi reapreendido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturado aquoso seguido por salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-((1,1-dioxido-3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)- il)metóxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- terc-butila (67,4 mg, 0,099 mmol, 71% de produção). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO ) δ 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,89 - 6,81 (m, 2H), 6,33 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,13 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplos
[00330] Para síntese de exemplos 1 a 55: os seguintes exemplos foram preparados a partir dos intermediários correspondnetes remo¬vendo o grupo(s) metila do éter(s) fenólico e em alguns casos também removendo um grupo terc-butila de uma funcionalidade de éster car- boxílico na mesma etapa. Método geral A
[00331] A uma solução do intermediário acima descrito em DCM (0,02-0,1 M) a 0 °C foi adicionado BBrs (1 M em DCM, 1,5 -3 equiva¬lentes por grupo MeO-) gota a gota. A mistura escura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 a 3 horas, após as quais a reação foi extin¬guida com água gelada ou solução de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi deixada aquecer para até temperatura ambiente e extraída com 5% de MeOH em EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o produto cru dissolvido em MeOH e purificado por RP-HPLC para fornecer o exemplo. Método geral B:
[00332] A uma solução do intermediário acima descrito em DCM (0,02-0,1 M) a 0 °C adicionado BBr3 (1 M em hexanos, 1,5 - 3 equiva¬lentes por grupo MeO-) gota a gota. A mistura escura resultante foi agitada a 0°C durante 1 a 3 horas, após as quais a reação foi extingui¬da com metanol. A mistura foi concentrada para um pequeno volume e purificado por RP-HPLC para fornecer o exemplo. Exemplo 1 Ácido 3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)propanoico
Figure img0129
[00333] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)propanoato de terc-butila (27 mg, 0,055 mmol) em DCM (1,7 mL) a 0°C foi adicionado BBr3 (1,0 M em DCM, 0,220 mL, 0,220 mmol) gota a gota (a reação tornou-se mar¬rom na cor e um sólido imediatamente precipitou-se da solução). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora, após a qual a rea¬ção foi extinguida com água gelada (3,0 mL) e deixada aquecer para temperatura ambiente com agitação vigorosa. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e dissolvida em MeOH (2 mL) em seguida puri¬ficada por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1-100% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido 3-(4-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)propanoico (7 mg, 0,02 mmol, 31% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 407,0943. Exemplo 2 Ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0130
[00334] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)- benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (40 mg, 0,08 mmol) em DCM (2,5 mL) a 0 °C foi adicionado BBr3 (1,0 M em DCM, 0,33 mL, 0,33 mmol) gota a gota, um sólido imediatamente precipitado da solução. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 100 minu¬tos, após os quais a reação foi extinguida por adição de solução de NaHCO3 aquoso saturado (4 mL) e um precipitado branco foi observa¬do. A camada aquosa foi em seguida extraída com 5% de MeOH/EtOAc (4 x 12 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase para remover água e con¬centrado em vácuo para fornecer o produto cru que foi dissolvido em MeOH (2 mL) e purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (17,5 mg, 0,04 mmol, 53% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 405,0790. Exemplo 3 Ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0131
[00335] A um frasco de 2 dracmas contendo 3-(4-((6-metóxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (59,4 mg, 0,113 mmol) em DCM anidroso (1,5 mL) a 0 °C foi adiciona¬do BBrs (1,0 M em DCM, 451 μL, 0,451 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, após a qual a reação foi extinguida com 3 gotas de água, diluída com DCM, e extraída com NaHCO3 aquoso saturado (adicionadas algumas gotas de 2-propanol). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 aquoso, filtrada, concen¬trada em vácuo para fornecer o material cru que foi purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 10 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (33,8 mg, 0,074 mmol, 66% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 6,36 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 6,78-6,89 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,17-7,30 (m, 2 H), 7,51-7,70 (m, 5 H), 7,88 (d, J = 8,08 Hz, 2 H). HRMS (m/z, MH+): 457,0710. Exemplo 4 Ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0132
[00336] O exemplo 4 foi preparado a partir dos intermediários de metiléter/terc-butil éster correspondentes usando o método A. O exemplo 4 foi também preparado, usando a seguinte reação de hidróli¬se: a uma solução de 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen- 3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (25,8 mg, 0,058 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi adicionado LiOH (aquoso a 2,0 M, 0,290 mL, 0,580 mmol). Após 5 horas em temperatura ambiente, a reação foi acidificada para o pH 3 por adição de HCl aquoso a 1,0 N e extraída com 5% de MeOH/EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para for¬necer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (24,0 mg, 0,056 mmol, 96% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,21 (m, 5H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC/MS (m/z, M-H): 429,0.
[00337] Alternativamente, o exemplo 4 pode também ser preparado de acordo com o seguinte procedimento:
[00338] Etapa 1: 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (composto 26). A uma solução de 1,1-dióxido de 2,3-dibromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno (12,5 g, 35,3 mmol) em THF (175 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 4-bromofenol (6,49 g, 37,1 mmol) e Cs2CO3 (34,5 g, 106 mmol). A suspensão resultante foi aquecida para 50°C e a reação tornou-se fracamente verde amare¬lado após alguns minutos e em seguida subsequentemente fracamen¬te rosa, a mistura permaneceu na suspensão. Após 4 horas a 50 °C a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (175 mL), e agitada durante 15 minutos. A solução foi transferida para um funil separador e as fases foram separadas. A camada aquosa foi ex¬traída com EtOAc (3*100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 1,1- dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (14,7 g, 33,0 mmol, 93% de produção) como um sólido fracamente rosa que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,83 (s, 3H), 6,92-7,03 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 2H).
[00339] Etapa 2: 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (composto 27). A uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno (180 g, 403 mmol) em MeOH (150 mL) e DMSO (1300 mL) a 0°C (temperatura in¬terna estava a 5°C) foi adicionada a primeira porção de NaBH4 (15 g, 396,5 mmol). A temperatura interna aumentou rapidamente para 40 °C e liberação de gás H2 foi observada. A mistura foi agitada em um ba¬nho de gelo durante 30 minutos (temperatura interna resfriada para 10°C). A segunda porção de NaBH4 (15,5g, 409,7 mmol) foi adiciona¬da. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, após cujo tempo a reação foi extinguida com água (2000 mL) durante 1 hora. O precipitado resultante foi coletado, secado por ar durante 18 horas, em seguida lavado com heptano para fornecer 1,1-dióxido de 3-(4- bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,85 (s, 3 H), 5,38 (s, 1 H), 7,02-7,08 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,47-7,60 (m, 3 H).
[00340] Etapa 3: 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (com¬posto 28). A uma solução de 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (230 g, 626 mmol) em THF (3450 mL) foi adici¬onado DIBAL-H (1,0 M em DCM, 3132 mL, 3132 mmol). A mistura foi aquecida para 60 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada para 40°C. DIBAL-H (1,0 M em DCM ou Tolueno, 500 mL, 500 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 6 horas. DIBAL-H (1,0 M em DCM, 300 mL, 300 mmol) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 8 horas. Após cujo tempo a reação foi resfriada para 0°C du¬rante 2 horas. EtOAc (1226 mL) foi adicionado muito lentamente. So¬lução de sal de Rochelle (884 g, 626 mmol em 6000 mL de água) foi lentamente adicionada (durante 3 horas). A solução resultante foi en¬velhecida em temperatura ambiente durante 18 horas. A camada or¬gânica foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com EtOAc( 1000 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 anidroso e concentrada em vácuo para fornecer 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (149,8 g, 446,9 mmol, 71% de produção) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,81 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 9,09 Hz, 3 H), 7,16-7,22 (m, 1 H), 7,31-7,40 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 9,09 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 336,8.
[00341] Etapa 4: 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 29). A uma solução de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (125 g, 373 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (13,09 g, 18.64 mmol) em DMF (2500 mL) e di-isopropil etilamina (326 mL, 1864 mmol) em temperatura ambiente foi adicionado (subsurperfície) metil acrilato (845 mL, 9322 mmol) durante 3 a 4 horas. Visto que a adição iniciou, a reação foi aquecida a 120°C durante 13 horas. Metil acrilato (150 mL, 1654,8 mmol) foi adicionado (subsurperfície). A reação foi aquecida a 120°C durante 1 hora. A mistura foi resfriada para tempera¬tura ambiente. O excesso de metil acrilato e di-isopropil etilamina foi removido em vácuo. A mistura resultante foi filtrada através de almofa¬da de celita e a massa foi lavada com EtOAc (2000 mL). A mistura re¬sultante foi lavada com água (2x), secada com Na2SO4 anidroso e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 5% a 50% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (81 g, 238 mmol, 64% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,46 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 6,28 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 16,17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 341,1.
[00342] Etapa 5: 3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 32). A uma solução de (E)- 4-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (45 g, 132 mmol) em DMA anidroso (450 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 1-iodo-2-isopropilbenzeno (57 g, 231,6 mmol), cloro[2- (diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II) (BrettPhos Paladaciclo 1a geração, 6,34 g, 7,93 mmol), ácido trimetilacético (40,5 g, 397 mmol) e carbonato de potássio (55 g, 397 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 140°C durante 1,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 50°C. A rea¬ção foi diluída com EtOAc (400 mL) e deixada resfriar para temperatu¬ra ambiente. Quando a reação resfriou, um precipitado formou-se e foi removido por filtragem. O licor mãe foi lavado com água e salmoura, secado sobre anidroso Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o produto cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 20% de EtOAc/heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2- isopropilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (47 g, 102,5 mmol). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 7H), 7,15 (ddd, J = 8,1, 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC/MS (m/z, MH+): 459.5.
[00343] Etapa 6: 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (exemplo 45). A uma solução de 3-(4- ((2-(2-isopropilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- metila (75 g, 164 mmol) em DCM (1000 mL) a -2°C (temperatura inter¬na) foi adicionado tribromoborano (491 mL, 491 mmol) lentamente por meio de funil de adição para manter a temperatura interna abaixo de 2°C. A mistura resultante foi mantida em torno de 0 °C durante 30 mi¬nutos. A uma solução de bicarbonato de sódio (Aquoso, 10%, 347 mL) a 5°C (temperatura interna) foi adicionada a mistura reacional durante 2 horas. A camada orgânica foi separada da camada aquosa. A cama¬da orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vá¬cuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 10 a 30% de EtOAc/heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (90 de pureza). O produto resultante pode ser purificado por suspensão em acetonitrila durante 1 hora ou em EtOAc/Heptano (1:9) durante 30 minutos. O só¬lido foi filtrado e secado por ar durante horas para fornecer 3-(4-((6- hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- metila (68 g, 130 mmol, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm =7,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 8H), 7,15 (ddd, J = 8,1, 5,5, 3,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 3H), 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). HR-MS (m/z, MH+) : 445.1473.
[00344] Etapa 7: ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (exemplo 4). A uma solução de 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (50 g, 112 mmol) em MeOH (1000 mL) a 0 °C foi adicionado hidróxido de lítio (2N, 281 mL, 562 mmol). A mis¬tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Hidróxido de lítio (2N, 281 mL, 562 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacio- nal foi resfriada em um banho de gelo e HCl (0,5N, 3500 mL, 1750 mmol) foi adicionado durante 30 minutos. Um precipitado formou-se quando o HCl foi adicionado à mistura reacional. O precipitado foi cole¬tado por filtragem a vácuo e lavado com água e heptano. A massa re¬sultante foi secada ao ar durante 22 horas. O sólido pastoso resultante foi secado em um forno a vácuo (vácuo local) a 45°C durante 24 ho¬ras. O vácuo foi permutado por vácuo elevado, a temperatura foi au¬mentada para 50°C. Um béquer contendo molecular e um béquer con¬tendo P2O5 foi colocado no forno a vácuo. Após algumas horas, o bé- quer contendo P2O5 foi removido. O produto foi secado no forno a vá¬cuo (vácuo elevado) a 50°C durante 18 horas para fornecer ácido (E)- 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (50 g, 114 mmol). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,21 (m, 5H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[00345] Os seguintes exemplos foram preparados a partir dos in-termediários de metiléter/terc-butil éster correspondentes usando o Método A: Tabela 1
Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
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Figure img0138
Exemplo 26 Ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-metoxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0139
[00346] Etapa 1: A um frasco de 30 mL contendo 3-(4-((6-metóxi-2- (4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em heptano, 0,224 mL, 0,22 mmol) e a reação foi agitada durante 1 hora em tempe¬ratura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 4 mL de MeOH e agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. O material cru foi concentrado em sílica-gel e purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1-100% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metil (11 mg, 0,03 mmol, 12% de produção), e uma mistura de 3-(4-((2-(4- hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila e 3-(4-((6-hidróxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (32 mg, 0,07 mmol, 33% de produção). LC/MS (m/z, MH+): 433,2.
[00347] Etapa 2: A um frasco de 30 mL contendo uma mistura de 3- (4-((2-(4-hidroxifenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila e 3-(4-((6-hidróxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (32 mg, 0,07 mmol) em THF (3 mL), MeOH (1 mL), e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH (9,14 mg, 0,38 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 60 minutos em temperatura ambiente e em seguida concentrado em vácuo, diluída com água, e acidificada para pH 2 com HCl a 6 M fazendo com que um precipitado forme-se. A mistura foi diluída com 20 mL de DCM e 2 mL de MeOH. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru. A amostra foi purificado por croma- tografia fluida supercrítica (coluna CHIRALCEL® OJ-H, 45% de MeOH em CO2) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (17 mg, 0,04 mmol, 53% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 7,64 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,55-7,62 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,90¬7,04 (m, 4 H), 6,83 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H). LC/MS (m/z, M-H): 417,5. Exemplo 27 Ácido (E)-3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0140
[00348] Etapa 1: A um frasco de micro-ondas contendo 3-(4-((2-(4- (difluorometil)fenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- terc-butila (50 mg, 0,098 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1,0 mL) foi adicionado tiofenol (0,015 mL, 0,147 mmol) seguido por K2CO3 (14 mg, 0,098 mmol). A mistura resultante foi submetida à irradiação por micro¬ondas durante 1 hora a 200°C, após cujo tempo a reação foi extingui¬da com salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com¬binadas foram secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas e conentra- das em vácuo para fornecer o material cru que foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (30 mg, 0,061 mmol, 62% de pro¬dução). LC/MS (m/z, M-H): 493,5
[00349] Etapa 2: A um frasco contendo 3-(4-((2-(4- (difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- terc-butila (30 mg, 0,061 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado HCl (4,70 N em dioxano, 0,4 mL, 1,600 mmol). A mistura resultante foi agi¬tada a 50°C durante 12 horas, após cujo tempo a reação foi concen¬trada em vácuo e purificado por HPLC de fase reversa (condição neu¬tra, 3% de 1-propanol em 10-100% de CH3CN/H2O) para fornecer áci- (E)-3-(4-((2-(4-(difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (21 mg, 0,048 mmol, 79% de produção). LC/MS (m/z, M-H): 437,5. Exemplo 28 Ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)- 2-metilacrílico
Figure img0141
[00350] A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4-metoxifenil)- benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)-2-metilacrilato de (E)-etila (107 mg, 0,225 mmol) em DCM (5,0 mL) a 0 °C foi adicionado BBr3 (1,0 M em DCM, 0,902 mL, 0,902 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 100 minutos, após os quais a reação foi extinguida por adi¬ção de NaHCO3 saturado aquoso (4 mL) e acidificada para pH 3 por adição de concentrado HCl. A camada aquosa foi em seguida extraída com 5% de MeOH/EtOAc (4 x 12 mL) e as camadas orgânicas combi¬nadas foram passadas através de um separador de fase para remover água e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1-100% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)- 2-metilacrílico (32,4 mg, 0,078 mmol, 34% de produção). HRMS (m/z, MH+): 419,0872. Exemplo 29 Ácido (E)-3-(5-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)piridin- 2-il)acrílico
Figure img0142
[00351] Etapa 1: A uma solução de 3-(5-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)acrilato de (E)-metila (0,096 g, 0,215 mmol) em DCM (2,145 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (1,0 M em heptano, 0,858 mL, 0,86 mmol) e a rea¬ção foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Na con¬clusão, a reação foi extinguida com MeOH (2,0 mL) e agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente em seguida concentrada em vá¬cuo em sílica-gel, em seguida purificada por cromatografia de coluna (SiO2, 0-20% de MeOH/DCM) para fornecer 3-(5-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)acrilato de (E)-metila. LC/MS (m/z, MH+): 420,3.
[00352] Etapa 2: A uma solução de 3-(5-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)acrilato de (E)-metila (0,118 g, 0,28 mmol) em THF (2,00 mL) e água (2,00 mL) foi adiciona¬do hidróxido de lítio (1,0 M aquoso, 0,844 mL, 0,84 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi extinguida com água, diluída com DCM e acidificada para pH 1 com HCl a 1 N. A mistura foi extraída com DCM (3x) e as cama¬das orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 3% de TFA em 10 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(5-((6-hidróxi-2- (4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)acrílico (14 mg, 0,03 mmol, 9% de produção). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 6,66 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 6,77-6,81 (m, 2 H), 6,84 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,59, 3,03 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,44-7,49 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,53 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 406,2. Exemplo 30 Ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)(metil)amino)fenil)acrílico
Figure img0143
[00353] Etapa 1: A uma solução de 3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)acrilato de (E)-etila (25,5 mg, 0,05 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0 °C foi adicionado BBr3 (1,0 M em DCM, 0,215 mL, 0,21 mmol) gota a gota. Após 4 horas a 0 °C a reação foi extinguida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com 5% de MeOH/EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram pas¬sadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo pa¬ra fornecer 3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)(metil)amino)fenil)acrilato de (E)-etila cru que foi usado sem outra purificação. LC/MS (m/z, MH+): 446,5.
[00354] Etapa 2: A uma solução de crude 3-(4-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)(metil)amino)fenil)acrilato de (E)-etila (25 mg, 0,06 mmol) em EtOH (1,5 mL) em temperatura ambiente foi adici¬onado LiOH (2 N aquoso, 0,168 mL, 0,34 mmol), a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida com HCl a 1 N (4 mL) e concentrada em vácuo para remover EtOH. A suspensão resultante foi extraída com 5% de MeOH/EtOAc (3X), secada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1-100% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)(metil)amino)fenil)acrílico (4,98 mg, 0,01 mmol, 21% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 3,12 (s, 3 H), 6,11 (d, 1 H, J = 15,66 Hz), 6,56 (d, 2 H, J = 8,59 Hz), 6,65 (d, 2 H, J = 9,09 Hz), 6,69 (dd, 1 H, J = 8,59, 2,02 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,59 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 2,02 Hz), 7,24 (d, 2 H, J = 9,09 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 9,09 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 16,17 Hz). HRMS (m/z, MH+): 418,1065. Exemplo 31 (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)-N- (3,3,3-trifluoropropil)acrilamida
Figure img0144
[00355] A um frasco de 30 mL contendo (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)-N-(3,3,3- trifluoropropil)acrilamida (38 mg, 0,07 mmol) em DCM (1 mL) foi adici¬onado BBr3 (1 M em heptano, 0,072 mL, 0,07 mmol) e a reação foi agi¬tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinguida com 4 mL de MeOH e agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente após cujo tempo a mistura resultante foi concentrada para 50% de volume e o produto cru foi purificado por HPLC de fase rever¬sa (condição acídica, 0,1% de TFA em 1-100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)acrilamida (31 mg, 0,06 mmol, 86% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,40-7,63 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,88-6,98 (m, 2 H), 6,68-6,87 (m, 3 H), 6,45 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 3,54 (t, J = 7,07 Hz, 2 H), 2,46 (tq, J = 6,82, 10,95 Hz, 2 H). LC/MS (m/z, MH+): 500,4. Exemplo 32 (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)- N-hidroxiacrilamida
Figure img0145
[00356] A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, (E)-3-(4-((2-(4- fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)-N-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)óxi)acrilamida (53 mg, 0,099 mmol) foi dissolvida em DCM (1 mL). O frasco foi carregado com BBr3 (1,0 M em hexanos, 0,298 mL, 0,298 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 4 mL de MeOH e agitada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada em sílica-gel e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 30 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-3-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)-N-hidroxiacrilamida (16 mg, 0,037 mmol, 37% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2,25 (s, 3 H,) 6,19 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 6,66-6,84 (m, 4 H), 6,88 (dd, J = 9,85, 2,78 Hz, 1 H), 7,06-7,26 (m, 3 H), 7,26-7,45 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 436,1.
[00357] Os seguintes exemplos foram preparados usando os pro¬cedimentos descritos nos exemplos acima usando materiais de partida apropriados: Tabela 2
Figure img0146
Figure img0147
Figure img0148
Figure img0149
Exemplo 45 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila
Figure img0150
[00358] A uma solução de 3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (30 mg, 0,065 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0 °C foi adicionado BBr3 (1,0 M em hepta¬no, 0,196 mL, 0,196 mmol) gota a gota. Após 1 hora a 0 °C a reação foi extinguida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um sepa¬rador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 30% de EtO- Ac/heptano) para fornecer 3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (25,8 mg, 0,058 mmol, 89% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm =7,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 8H), 7,15 (ddd, J = 8,1, 5,5, 3,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 3H), 6,29 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H). LC/MS (m/z, M¬H): 443,0. Exemplo 46 (E)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)vinil)fenóxi)benzo[ b ]tiofen-6-ol
Figure img0151
[00359] A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, (E)-2-(4-((2-(4- fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-5-metil-1,3,4- oxadiazole (12 mg, 0,025 mmol) foi dissolvida em DCM (0,5 mL). O frasco foi carregado com BBr3 (1,0 M em hexanos, 0,076 ml, 0,076 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 2 mL de MeOH e agi- tada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada em sílica-gel e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 30 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-2-(4- fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)vinil)fenóxi)benzo[ b ]tiofen-6-ol (3 mg, 6,54 μmol, 26% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2,26 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 6,73-6,86 (m, 5 H), 6,88 (dd, J = 9,85, 2,78 Hz, 1 H), 7,08-7,30 (m, 3 H), 7,34-7,45 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 459,4.
[00360] Os seguintes exemplos foram preparados usando procedi¬mentos descritos nos exemplos acima usando materiais de partida apropriados: Tabela 3
Figure img0152
Exemplo 48 (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)estiril)- 1,3,4-oxadiazol-2(3 H )-ona
Figure img0153
[00361] A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, (E)-5-(4-((2-(4- fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona (15 mg, 0,032 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL). O frasco foi carregado com BBr3 (1,0 M em hexanos, 0,095 ml, 0,095 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em tem¬peratura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 4 mL de MeOH e agitada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada em sí¬lica-gel e o material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (con¬dição acídica, 0,1% de TFA em 30-100% de CH3CN/H2O) para forne¬cer (E)-5-(4-((2-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)estiril)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (6 mg, 0,013 mmol, 41% de produção) como um sólido branco. LC/MS (m/z, MH-): 459,0. Exemplo 49 (E)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-4 H-1,2,4-triazol-3- il)vinil)fenóxi)benzo[ b ]tiofen-6-ol
Figure img0154
[00362] A um frasco de tampa de rosca de 30 mL, (E)-3-(4-((2-(4- fluoro-2-metilfenil)-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-5-metil-4H- 1,2,4-triazole (15 mg, 0,032 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL). O frasco foi carregado com BBr3 (1,0 M em hexanos, 0,095 ml, 0,095 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 4 mL de MeOH e agi¬tada durante 10 minutos. A mistura foi concentrada para 50% de volu¬me e purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 30 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-2-(4-fluoro-2- metilfenil)-3-(4-(2-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)vinil)fenóxi)benzo[b]tiofen-6-ol (7 mg, 0,015 mmol, 48% de produção) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2,26 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 6,72-6,83 (m, 5 H), 6,88 (dd, J = 10,11, 2,53 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,16-7,26 (m, 2 H), 7,29-7,41 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 458,1.
[00363] Os seguintes exemplos foram preparados a partir dos in¬termediários de metil éter correspondentes usando o método B: Tabela 4
Figure img0155
Figure img0156
Exemplo 54 (E)-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-(2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)vinil)- fenóxi)benzo[ b ]tiofen-6-ol
Figure img0157
[00364] A um frasco de 30 mL contendo (E)-5-(4-((6-metóxi-2-(4- metoxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)estiril)-1-metil-1-H-tetrazol (12 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado BBr3 (1 M em heptano, 0,077 mL, 0,08 mmol) e a reação foi agitada durante 1 hora em tempe¬ratura ambiente. A mistura reacional foi extinguida com 4 mL de MeOH e agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura re- acional foi concentrada para 50% de volume e o produto cru foi purifi¬cado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 1¬100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-(2-(1- metil-1 H-tetrazol-5-il)vinil)fenóxi)benzo[ b ]tiofen-6-ol (4 mg, 9,04 μmol, 35% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,52 (d, J = 16,67 Hz, 1 H), 7,38¬7,48 (m, 4 H), 7,09 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 16,67 Hz, 1 H), 6,81-6,90 (m, 2 H), 6,61-6,73 (m, 3 H), 4,24 (s, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 443,3.
[00365] Os seguintes exemplos foram preparados usando procedi¬mentos descritos nos exemplos acima usando materiais de partida apropriados: Tabela 5
Figure img0158
[00366] Exemplos 56-62 foram preparados a partir dos intermediá¬rios de metil- ou etil éster correspondentes por meio de hidrólise de éster usando o método geral C: O metil- ou etil éster correspondente foi dissolvido em etanol (0,05 - 0,1 M), solução de LiOH a 2 M aquoso (5-10 eq.) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi acidificada com HCl a 4N e o precipi¬tado extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir o produto. Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o método C a partir dos materiais de partida apropriados: Tabela 6
Figure img0159
Figure img0160
Figure img0161
[00367] Os exemplos 63 a 71 foram preparados a partir do ácido correspondente por formação da amida. Método geral D: o ácido cor-respondente foi dissolvido em DMF (0,03 - 0,1 M), HATU (1,5 equiva¬lentes) foi adicionado e a mistura agitada durante 5 minutos. DIEA (5 equivalentes) e a amina correspondente (3 equivalentes ) foram adici- onados e a mistura agitada em temperatura ambiente 16 horas. A mis¬tura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica com¬binada foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir o cru que foi purificado por RP-HPLC. Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o método D: Tabela 7
Figure img0162
Figure img0163
Figure img0164
Exemplo 70 (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)- N-metilacrilamida
Figure img0165
[00368] A um frasco contendo ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4- (trifluorometil)fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (15,9 mg, 0,035 mmol) foi adicionado DMF (1,0 mL), seguido por cloridrato de metila- mina (7,1 mg, 0,105 mmol), HATU (19,9 mg, 0,052 mmol), e DIEA (0,030 mL, 0,174 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambien¬te durante 12 horas, após as quais a reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram seca¬das sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi purificado por HPLC de fase reversa (condição neutra, 3% de 1-propanol em 1 a 100% de CH3CN/H2O) pa¬ra fornecer (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo [b]tiofen- 3-il)óxi)fenil)-N-metilacrilamida (13,8 mg, 0,029 mmol, 84% de produ¬ção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 2,82 (s, 3 H), 6,43 (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 6,89-7,02 (m, 2 H), 7,13-7,30 (m, 2 H), 7,37-7,52 (m, 3 H), 7,61 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,08 Hz, 2 H). HRMS (m/z, MH+): 470,1018. Exemplo 71 (E)-3-(5-((6-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)- N-metilacrilamida
Figure img0166
[00369] A uma solução de ácido (E)-3-(5-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)acrílico (0,057 g, 0,14 mmol) em DMF (1,406 mL) foram adicionados HATU (0,064 g, 0,17 mmol), cloridrato de metilamina (10,45 mg, 0,16 mmol) e NMM (0,077 mL, 0,70 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura am¬biente durante 48 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida com HCl a 4 N aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer o produto cru que foi puri¬ficado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 3% de TFA em 10¬100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-3-(5-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)piridin-2-il)-N-metilacrilamida (30 mg, 0,05 mmol, 37% de produção). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ ppm = 2,67-2,72 (m, 3 H), 6,77-6,90 (m, 4 H), 7,14-7,23 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 15.16 Hz,1 H), 7,44-7,51 (m, 3 H), 8,42 (d, J = 3,03 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 419,3.
[00370] Os exemplos 72 a 75 foram preparados do brometo corres¬pondente (Intermediário O) por reação Heck. Método geral E: o brome¬to (intermediário O) foi dissolvido em DMF (0,02 - 0,1 M), trietil amina (10% de DMF), o alqueno terminal correspondente (3 equivalentes) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,1 eq.) foi adicionado e o sistema purgado com nitro¬gênio. A mistura foi aquecida a 150 °C durante 1 a 3 horas sob irradia¬ção por micro-ondas. A mistura foi resfriada para temperatura ambien¬te e diluída com DCM e NH4Cl saturado aquoso. A camada orgânica foi coletada (separador de fase), concentrada em vácuo e purificado por HPLC de fase reversa. Exemplo 72 (E)-3-(4-(2-(1 H-imidazol-4-il)vinil)fenóxi)-2-(4- hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-6-ol
Figure img0167
[00371] A um frasco de micro-ondas contendo 3-(4-bromofenóxi)-2- (4-hidroxifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (20 mg, 0,05 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados trietil amina (0,202 mL, 1,45 mmol), 4-vinil-1 H- imidazole-1-carboxilato de terc-butil (28,2 mg, 0,15 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (3,40 mg, 4,84 μmol). O sistema foi estimulado com ni¬trogênio e aquecido a 150 °C durante 1 hora sob irradiação por micro¬ondas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com DCM e NH4Cl saturado aquoso. A camada orgânica foi coletada (sepa¬rador de fase), concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa (condição básica, 0,1% de NH4OH em 1 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-3-(4-(2-(1-H-imidazol-4-il)vinil)fenóxi)-2- (4-hidroxifenil)benzo[ b ]tiofen-6-ol (3 mg, 7,03 μmol, 15% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,57 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 6,96-7,14 (m, 3 H), 6,74-6,96 (m, 4 H), 6,53-6,74 (m, 3 H). LC/MS (m/z, MH+): 427,3. Exemplo 73 (E)-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)vinil)fenóxi)- benzo[b]tiofen-6-ol
Figure img0168
[00372] A um frasco de micro-ondas, 3-(4-bromofenóxi)-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-6-ol (50 mg, 0,121 mmol) foi dissolvido em DMF ( 2 ml) e trietil amina (0,506 ml, 3,63 mmol). À solução foram adi¬cionados o 4-vinil-1-metil imidazole (39,2 mg, 0,363 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (8,49 mg, 0,012 mmol). O sistema foi estimulado com nitrogênio e aquecido a 150 °C durante 1 hora sob radiação por micro¬ondas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com DCM e NH4Cl saturado. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 1 a 100% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-2-(4- hidroxifenil)-3-(4-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)vinil)fenóxi)benzo[b]tiofen- 6-ol (31 mg, 0,070 mmol, 58,2 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 3,82 (s, 3 H) 6,57 - 6,74 (m, 3 H) 6,75 - 6,93 (m, 3 H) 6,98 - 7,14 (m, 3 H) 7,32 - 7,54 (m, 5 H) 8,73 (s, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 441,3.
[00373] Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o mé¬todo E: Tabela 8
Figure img0169
Figure img0170
[00374] Os seguintes exemplos foram preparados usando procedi- mentos descritos nos exemplos acima 1 a 75 usando materiais de par¬tida apropriados: Tabela 9
Figure img0171
Exemplo 78 (E)-4-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3- en-2-ona 
Figure img0172
[00375] A uma solução de (E)-4-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (71,3 mg, 0,161 mmol) em DCM (2,5 mL) a 0°C foi adicionado BBr3 (1,0 M em Hepta¬no, 0,403 mL, 0,403 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, após cujo tempo a reação foi extinguida por adi¬ção de solução NaHCO3 saturado aquoso e extraída com 10% i- PrOH/DCM (3X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de TFA em 45-70% de CH3CN/H2O) para fornecer (E)-4-(4-((6-hidróxi-2- (2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)but-3-en-2-ona (11,1 mg, 0,026 mmol, 16%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,55 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 - 7,19 (m, 5H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,63 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,23 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 429,1509. Exemplo 79 Ácido (E)-3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0173
[00376] A uma solução de 3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6- hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (100 mg, 0,202 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foi adicionado HCl a 4,0 M aquoso (0,202 mL, 0,809 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 50°C e agitada naquela temperatura durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida por adição de NaHCO3 saturado aquoso e ex¬traída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram se¬cadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo e o material cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (condi¬ções básicas, 0,1% de NH4OH em CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((2-(2-(difluorometil)fenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (16,7 mg, 0,037 mmol, 19% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,00 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H). HRMS (m/z, MH+): 439,0776. Exemplo 80 Ácido(E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2-(metoximetil)fenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0174
[00377] A uma solução de ácido (E)-3-(4-((6-metóxi-2-(2- (metoximetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (45,9 mg, 0,103 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1,0 mL) foram adicionados tiofenol (0,016 mL, 0,154 mmol) e K2CO3 (14,21 mg, 0,103 mmol). A mistura resultante foi submetida à irradiação por micro-ondas a 200°C durante 90 minutos, após cujo tempo a reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o material cru foi purificado por foi purificado por HPLC de fase reversa (condição básica, 0,1% NH4OH em CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(2- (metoximetil)fenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (3,0 mg, 0,00645 mmol, 6% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,21 (m, 4H), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,29 (s, 3H). HRMS (m/z, M+H2O): 450,1355. Exemplo 81 3-(4-((6-hidróxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-isopropila
Figure img0175
[00378] A uma solução de 3-(4-((6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-isopropila (35 mg, 0,060 mmol) em THF (2,0 mL) a 0°C foi adicionado fluoreto de te- tra-n-butilamônio (1,0 M em THF, 0,089 mL, 0,089 mmol) gota a gota, a reação imediatamente tornou-se amarelo brilhante na cor. A agitação foi continuada a 0°C durante 45 minutos, após os quais a reação foi aquecida para temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida extinguida por adição de NaHCO3 saturado aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x) e as camadas orgânicas combinadas fo¬ram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-20% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-isopropila (14,0 mg, 0,029 mmol, 49% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 - 7,20 (m, 5H), 7,11 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 3H), 6,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,05 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,23 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 473,1774. Exemplo 82 Ácido (E)-3-(4-((6-acetóxi-2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0176
[00379] A uma solução de 3-(4-((6-acetóxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (65 mg, 0,123 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0°C foi adicionado TFA gota a gota durante 5 minutos. A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora, após cujo tempo ela foi aquecida para temperatura ambiente durante mais 55 minutos. A mistura foi em seguida diluída com DCM e concen¬trada em vácuo para remover tanto DCM quanto TFA. O material cru foi em seguida também azeotropado com DCM (3x) para certificar-se que todo o TFA foi removido e forneceu um sólido amarelo claro. O material cru resultante foi dissolvido em MeOH (3 mL) e purificado por HPLC de fase reversa (condições acídicas, 0,1% de TFA em 45-70% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-acetóxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (39,1 mg, 0,083 mmol, 67% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 3H), 7,40 - 7,26 (m, 3H), 7,18 - 7,10 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,20 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 473,1399. Exemplo 83 Ácido (E)-3-(4-((2-(2-isopropilfenil)-6-((3- metoxipropanoil)óxi)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0177
[00380] Etapa 1: A uma solução de 3-(4-((6-hidróxi-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-terc-butila (42 mg, 0,086 mmol) em DCM (3 mL) em temperatura ambiente foram adi¬cionados cloreto de 3-metoxipropanoíla (15,87 mg, 0,129 mmol) se¬guido por N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,030 mL, 0,172 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ho¬ras, após cujo tempo uma quantidade adicional de cloreto de metoxi- propanoíla (15,87 mg, 0,129 mmol) foi adicionada e a agitação foi con¬tinuada em temperatura ambiente durante 18 horas. Na conclusão, a reação foi concentrada em vácuo e usada na etapa seguinte sem outra purificação.
[00381] Etapa 2: O produto cru resultante foi reapreendido em DCM (3 mL) e ácido trifluroacético (3 mL). A mistura foi agitada em tempera¬tura ambiente durante 1 hora, após a qual a reação foi concentrada em vácuo e o material cru resultante foi purificado por HPLC de fase re¬versa (condição acídica, 0,1% de ácido fórmico como o modificador, 55-80% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((2-(2- isopropilfenil)-6-((3-metoxipropanoil)óxi)benzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico (15 mg, 0,029 mmol, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,51 - 7,33 (m, 6H), 7,21 (td, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 6,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 517,1689. Exemplo 84 Ácido (E)-3-(4-((6-((1,1 -dioxido-3-oxobenzo[ d] isotiazol-2(3 H)-il)metóxi)- 2-(2-isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0178
[00382] A uma solução de 3-(4-((6-((1,1-dioxido-3- oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)metóxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen- 3-il)óxi)fenil)acrilatoína de (E)-terc-butila (67,4 mg, 0,099 mmol) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroa- cético (0,227 mL, 2,97 mmol). A mistura resultante foi agitada em tem¬peratura ambiente durante 1 hora, após a qual a reação foi concentra¬da em vácuo. O material cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (condição acídica, 0,1% de ácido fórmico como o modificador, 55-80% de CH3CN/H2O) para fornecer ácido (E)-3-(4-((6-((1,1-dioxido- 3-oxobenzo[d]isotiazol-2(3H)-il)metóxi)-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (41,4 mg, 0,066 mmol, 66% de produção). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12,33 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 4H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 6,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,14 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H). HRMS (m/z, MH+): 626,1207. Exemplo 85 Ácido (S, E)-3-(4-((6-((2-amino-3-metilbutanoil)óxi)-2-(2- isopropilfenil)benzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0179
[00383] Uma solução de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoato de (S,E)-3-(4-(3-(terc-butóxi)-3-oxoprop-1-en-1- il)fenóxi)-2-(2-isopropilfenil)benzo[b]tiofen-6-ila (106,8 mg, 0,156 mmol) em HCl (2,0 mL, 4N em 1,4-dioxano) foi agitada em temperatura ambi¬ente durante 18 horas, após cujo tempo a mistura foi concentrada em vácuo para remover o HCl e 1,4-dioxano. O material cru resultante foi em seguida triturado com heptano (2X) para obter o cloridrato de ácido (S,E)-3-(4-((6-((2-amino-3-metilbutanoil)óxi)-2-(2- isopropilfenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (54,1 mg, 0,094 mmol, 85% de produção). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 7,81 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,42 - 7,62 (m, 4H), 7,25 - 7,42 (m, 3H), 7,09 - 7,26 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 6,32 (d, J=15,66 Hz, 1 H), 4,29 (d, J=5,05 Hz, 1H), 3,18 (s, 1 H), 2,44 - 2,60 (m, 1 H), 1,12 - 1,35 (m, 12H) HRMS (m/z, MH+): 530,1988.
[00384] Os seguintes exemplos foram preparados usando procedi¬mentos descritos nos exemplos acima 1- 85 usando materiais de parti¬da apropriados:
Figure img0180
Figure img0181
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Figure img0198
Exemplo 139 Ácido (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofeml)-6- hidroxibenzo[ b ]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico
Figure img0199
[00385] Etapa 1: 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (composto 26). A uma solução de 1,1-dióxido de 2,3-dibromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno (2,50 g, 7,06 mmol) em THF (100 mL) em temperatura ambiente foram adicionados 4-bromofenol (1,344 g, 7,77 mmol) e Cs2CO3 (6,90 g, 21,19 mmol). A mistura reacional tor¬nou-se verde após ~1 minuto de agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida com água e diluída com DCM. A camada orgânica foi cole¬tada (separador de fase) e concentrada para fornecer 1,1-dióxido de 2- bromo-3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (3,10 g, 6,95 mmol, 98% de produção) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,83 (s, 3 H), 6,92¬7,03 (m, 3 H), 7,25-7,35 (m, 2 H), 7,39-7,50 (m, 2 H).
[00386] Etapa 2: 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (composto 27). A uma solução de 1,1-dióxido de 2-bromo-3-(4-bromofenóxi)-6-metóxi-benzo[b]tiofeno (3,10 g, 6,95 mmol) em MeOH (10 mL) e DMSO (30 mL) foi adicionado NaBH4 (0,789 g, 20,85 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida com água e diluída com DCM. A camada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para fornecer 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (2,47 g, 6,73 mmol, 97% de produção) como um sólido esbranquiçado que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,85 (s, 3 H), 5,38 (s, 1 H), 7,02-7,08 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 2,53 Hz, 1 H), 7,47-7,60 (m, 3 H).
[00387] Etapa 3: 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (com¬posto 28). A uma solução de 1,1-dióxido de 3-(4-bromofenóxi)-6- metoxibenzo[b]tiofeno (2,47 g, 6,73 mmol) em THF (90 mL) foi adicio¬nada DIBAL-H (1,0 M em DCM, 33,6 mL, 33,6 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida para 75 °C durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi resfriada para temperatura ambiente e extinguida com EtO- Ac (32,9 mL, 336 mmol). A solução resultante foi agitada durante 10 minutos, antes de adicionar cuidadosamente 75 mL de água e tartara- to de sódio de potássio (33,100 g, 117 mmol). A mistura foi vigorosa¬mente agitada durante 10 minutos e diluída com 75 mL EtOAc. A ca¬mada orgânica foi coletada, secada com MgSO4 anidroso e concentra¬da em vácuo para fornecer 3-(4-bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,9 g, 5,67 mmol, 84% de produção) como um sólido branco que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,81 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 9,09 Hz, 3 H), 7,16-7,22 (m, 1 H), 7,31-7,40 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 9,09 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 336,8.
[00388] Etapa 4: 3-(4-((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 29). A um frasco de micro-ondas, 3-(4- bromofenóxi)-6-metoxibenzo[b]tiofeno (500 mg, 1,49 mmol), metil acri- lato (770 mg, 8,95 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (157 mg, 0,22 mmol) foram suspensos em DMF (12 mL) e trietilamina (1,039 mL, 7,46 mmol). A reação foi aquecida durante 60 minutos a 120 °C sob irradiação por micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com DCM e água. A ca¬mada orgânica foi coletada (separador de fase) e concentrada para obter o produto cru. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 1-20% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((6- metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (311 mg, 0,91 mmol, 61% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,46 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 6,28 (d, J = 16,17 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,90 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 16,17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 341,1.
[00389] Etapa 5: 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 134). A uma solução 3-(4- ((6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (2,1 g, 6,17 mmol) em THF 201 mL) em temperatura ambiente foi adicionada N- bromossuccinimida (1,208 g, 6,79 mmol). A solução resultante foi vigo-rosamente agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida por adição de solução de tiossulfato de sódio saturado aquoso e extraída com EtOAc (3x). As camadas or¬gânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 aquoso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-40% de EtOAc/Heptano) para forne- cer 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)- metila (2,4 g, 5,72 mmol, 93% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). LC/MS (m/z, MH+): 420,9.
[00390] Etapa 6: 3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila e ácido (E)-3-(4-((2-bromo-6- hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (composto 135 e 136). A uma solução de 3-(4-((2-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (2,4 g, 5,72 mmol) em DCM (20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado BBr3 (1,0 M em Heptano, 17,17 mL, 17,17 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, após cujo tempo um tampão aquoso (pH 7,4, feito de ácido cítrico e fosfato de sódio dibásico, 10 mL), resfriado para 0°C, foi lentamente adicionado na reação. A mistu¬ra resultante foi em seguida diluída com DCM (30 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 horas. As fases foram em seguida separadas e a fase orgânica foi secada sobre anidroso Na2SO4, filtra¬da e concentrada em vácuo. O material cru foi purificado por cromato- grafia de coluna (SiO2, 0-100% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4- ((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (1,6 g, 3,95 mmol, 69% de produção) como um sólido amarelo claro e ácido (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (370 mg, 0,946 mmol, 17% de produção) como um sólido amarelo.
[00391] 3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,76 (s, 3 H), 6,43 (d, J=16,17 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=8,84, 2,27 Hz, 1 H), 6,90 - 6,97 (m, 2 H), 7,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,53 - 7,62 (m, 2 H), 7,65 (d, J=15,66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 406,8.
[00392] Ácido (E)-3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrílico: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6,38 (d, J=16,17 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H), 6,89 - 6,97 (m, 2 H), 7,17 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,63 (d, J=15,66 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, MH+): 392,8.
[00393] Etapa 7: 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenzeno (com¬posto 149). A uma solução de DeoxoFluor® (8,49 ml, 46,1 mmol) e MeOH (2 gotas) foi adicionada 1-(2-bromo-5-fluorofenil)etanona (5,0 g, 23,04 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 70°C durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi extinguida por lenta adição a 50 mL de água gelada e diluída com dietil éter. A camada orgânica foi co¬letada e lavada com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2X), ácido cítrico, e salmoura. As camadas orgânicas foram concentradas em vá¬cuo e purificadas por cromatografia de coluna (SiO2, 0-20% de EtO- Ac/Heptano) para fornecer 1-bromo-2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenzeno (3,83 g, 16,02 mmol, 69,6 % de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,98 - 2,11 (m, 3H), 7,15 (td, J=8,21, 3,28 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=9,60, 3,03 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,59, 5,05 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -115,63 (s, 1 F), -88,94 (s, 2 F).
[00394] Etapa 8: 2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (composto 150). A uma solução de 1- bromo-2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorobenzeno (3,83 g, 16,02 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado Bis(pinacolato)diborono (5,29 g, 20,83 mmol), acetato de potássio (3,15 g, 32,0 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (1,125 g, 1,602 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 80°C e agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 18 horas, após cujo tem¬po a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em sílica-gel. O material cru foi em seguida purificado por cromatogra- fia de coluna (SiO2, 0-15% de EtOAc/Heptano) para fornecer 2-(2-(1,1- difluoroetil)-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,90 g, 10,14 mmol, 63% de produção) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,37 (s, 12 H), 2,01 (t, J=18,44 Hz, 3 H), 7,18 (td, J=8,34, 2,53 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=10,11, 2,53 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,08, 6,57 Hz, 1 H).
[00395] Etapa 9: 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6- hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (composto 151). A uma solução de 3-(4-((2-bromo-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3- il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (1,6 g, 3,95 mmol) em tolueno (20 mL) e água (2 mL) foi adicionada 2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,259 g, 7,90 mmol), K2CO3 (2,73 g, 19,74 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,456 g, 0,395 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 90°C durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi acidificado com HCl (1N aquoso) e extraído com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru resultante foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, 0-60% de EtOAc/Heptano) para fornecer 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4- fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (1,4 g, 2,89 mmol, 73,2% de produção) como um sólido laranja-claro. O produto foi dissolvido em DCM e tratado com recuperador de Pd du¬rante duas horas em temperatura ambiente em seguida filtrado, e cole¬tado o filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o produto final. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,89 (t, J=18.69 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,37 (d, J=16,17 Hz, 1H), 6,80 - 6,89 (m, 3H), 7,11 (td, J=8,21, 2,78 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,31 - 7,42 (m, 2H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,59 (d, J=16,17 Hz, 1H).
[00396] Etapa 10: ácido (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4- fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (exemplo 140). A uma solução de 3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6- hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrilato de (E)-metila (1,4 g, 2,89) em THF (5 mL) e água (3 mL) foi adicionada mono-hidrato de LiOH a 56% (371 mg, 8,67 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, após cujo tempo a reação foi concentrada em vácuo para remover THF e a solução resultante foi diluída com água e acidificada por adição de HCl (1N aq.), fazendo com que um precipitado precipita-se. O precipitado resultante foi filtrado para forne¬cer ácido (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6- hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico como um sólido branco que foi não foi purificado novamente (980 mg, 2,021 mmol, 69,9% de pro¬dução). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm = 1,80 (t, J=18,44 Hz, 3 H), 6,23 (d, J=16,17 Hz, 1 H), 6,71 - 6,81 (m, 3 H), 7,03 (td, J=8,21, 2,78 Hz, 1 H), 7,08 - 7,14 (m, 2 H), 7,22 - 7,32 (m, 2 H), 7,37 (d, J=8,59 Hz, 2 H), 7,47 (d, J=16,17 Hz, 1 H). LC/MS (m/z, M-H): 468,9. Ensaios
[00397] Os compostos da invenção foram avaliados quanto à sua capacidade de serem potentes tanto como agonistas de receptor de estrogênio quanto para degradar os receptores de estrogênio. As pro-priedades antagonísticas e degradantes dos compostos da invenção descritos aqui podem ser evidenciadas testando-se nos ensaios de transcripção de ER e degradação de ERα, respectivamente.
Ensaio de Transcrição de ER (células MCF7)
[00398] O ensaio de transcrição de ER é um ensaio repórter que é baseado na capacidade de ER induzir a transcrição de um gene repór¬ter de luciferase contendo elementos de resposta ao estrogênio (EREs) na região promotora/realçadora. Quando o gene repórter é transfectado em células MCF7 (contendo ER endógeno), a transcrip- ção é refletida pelo nível de expressão de luciferase.
[00399] As células MCF7 são mantidas em DMEM/F12 (Gibco, nú- mero de catálogo 11330) suplementado com 10% de soro bovino fetal (FBS) (Gemini Bio-Products, número de catálogo 100-106). Uma trans- fecção anterior, as células são divididas em um frasco T75 em uma densidade de 300.000 células/mL (10 mL total) e deixadas ligar-se du¬rante a noite em um incubador de CO2 umidificado 37°C.
[00400] No dia seguinte, antes da transfecção, os meios são permu¬tados por DMEM/F12 (Gibco, número de catálogo 21041) suplementa¬do com 10% de soro extraído de carvão vegetal (Gemini Bio-Products, número de catálogo 100-119). As células MCF7 são em seguida trans- fectadas a granel, usando Lipofectina (Invitrogen, número de catálogo 18292) com os seguintes plasmídeos: 7x-TK-ERE-Luc3 (gene repórter de ER) e pCMV-Renilla (controle de normalização). Resumidamente, para cada frasco de T75, 32,5 μL de Lipofectina são adicionados 617,5 μL de OptiMEM (Gibco #11058) e incubados durante 30 minutos a 37C. Aproximadamente 20 ug de DNA são misturados em OptiMEM (Invitrogen) para um volume total de 650 μL. Após a incubação, a mis¬tura de OptiMEM-DNA é adicionada à mistura de OptiMEM-Lipofectina e incubada durante 15 minutos a 37 °C. A mistura de DNA-Lipofectina é em seguida adicionada diretamente ao frasco de T75 e o frasco é retornado para o incubator.
[00401] Após incubação durante a noite, o composto é adicionado às cavidades individuais de uma placa de 96 cavidades em um volume de 10 μL de meios em concentração de 10x junto com 17β estradiol cuja concentração final é de 0,1 nM. Normalmente, DMSO (usado co¬mo um veículo) é incluído para obter uma concentração final de 0,1% quando adicionado às células. Células transfectadas são tripsinizadas, ressuspensas em DMEM/F12/10% de soro extraído de carvão vegetal e adicionadas às placas de 96 cavidades em 25.000 células/cavidades em 90 μL de meios. A placa é em seguida retornada para o incubador durante 24 horas.
[00402] Após a incubação com compostos durante 24 horas, ativi¬dades de vagalume e Renilla luciferase são medidas para determinar a atividade transcripcional de ER. Os meios são removidos de placas de 96 cavidades decantando-se e manchando em papéis toalha. As célu¬las são lisadas com 40ul/cavidade de 1X tampão de lise passiva (Tris fosfato a 25 mM, CDTA 2 mM, 10% de Glicerol, 0,5% de Triton X-100 e DTT a 2 mM antes do uso) e deixados incubar em temperatura am¬biente durante 10 minutos.
[00403] A atividade de vagalume luciferase é medida adicionando- se 30 ul de tampão de ensaio de vagalume luciferase (Tricina a 20 mM, EDTA a 0,1 mM, (MgCO3)4 Mg(OH)2 a 1,07 mM • 5H2O, MgSO4 a 2,67 mM, DTT a 33,3 mM, 270 μM de Coenzima A, 470 μM de luciferi- na, 530 μM Ade TP, reconstituída) por cavidade, seguido por avaliação de unidade de luz usando um luminômetro (BMG labtech FLUOstar OPTIMA). Um tempo de leitura total de um segundo após um segundo de atraso.
[00404] A atividade de Renilla luciferase é medida adicionando-se 50 ul de tampão de ensaio de Renilla luciferase (NaCl a 1,1M, Na2EDTA a 2,2 mM, KxPO4 a 0,22 M (pH 5,1), 0,44 mg/mL de BSA, NaN3 a 1,3 mM, 1,43 uM de coelenterazina, pH ajustado para pH 5,0), por cavidade, seguido por avaliação de unidade de luz usando usando um luminômetro. Um tempo de leitura total de um segundo após um segundo de atraso. Se o sinal de vagalume luciferase for elevado, o ensaio de Renilla deverá ser feito uma hora após o ensaio de vagalu- me devido à terminação incompleta do sinal de vagalume.
Degradação de ERα (células MCF7)
[00405] Células MCF7 de placas a 0,3 milhão de células/mL (100 μl/cavidade) em placas de 96 cavidades, de base clara, pretas (Grei¬ner, número de catálogo 655090) em meios de DMEM/F12 (Gibco, número de catálogo 11330) suplementados com soro extraído de car¬ vão vegetal a 10% (Gemini Bio-Products, número de catálogo 100¬119), e incubá-los a 37 °C, CO2 a 5% durante 24-36 horas. No dia se¬guinte, preparar soluções de 10x de ligantes em DMSO e adicionar a solução às células para obter uma concentração final de 10 uM. Um controle de DMSO é requerido para cálculos relativos, e fulvestranto é usado como um controle positivo para degradação de ER. As células são submetidas ao ensaio Western em célula após incubação de célu¬las com ligante durante 18 a 24 horas.
[00406] Os meios são removidos das placas por decantação, e as células são imediatamente fixadas com 100 μl de 3,7% de formaldeído em PBS usando um pepitor de múltiplos canais. Adicionar formaldeído dos lados das cavidades para evitar a ruptura celular. As placas são incubadas em temperatura ambiente durante 20 minutos sem agita¬ção. A solução fixa é em seguida removida e as células são permeabi- lizadas com 100 μL/cavidade de 0,1% de Triton X-100 em PBS. O li- sado é em seguida bloqueado adicionando-se 50 uL/cavidade de solu¬ção de bloqueio (3% de soro de cabra, 1% de BSA, 0,1% de gelatina de pele de peixe fria e 0,1% de Triton X-100 em PBS, pH 7,4) e deixa¬do agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, ou alternativa¬mente, a 4°C durante a noite.
[00407] Após bloqueio, 40 μL/cavidade do anticorpo primário contra ERα (HC-20) (Santa cruz, número de catálogo 543) diluídos a 1:3000 em tampão de bloqueio diluído 1:3 com PBS são adicionados a cada cavidade, exceto as cavidades de controle negativo (que são usadas para subtração de base) e a placa é selada e incubada durante a noite a 4°C. No dia seguinte, a solução de anticorpo primário é removida e as cavidades são lavadas três vezes com 0,1% de TWEEN em PBS, com cada lavagem durando 5 minutos. 40μL/cavidade de anticorpo secundário (anticoelho de cabra Biotium CF770 1:2000, número de catálogo 20078) e DRAQ5 (manchamento de DNA, 5mM, Thermo Sci- entific, número de catálogo 62251) diluídos para 1:10000 em tampão de bloqueio diluído 1:3 com PBS são em seguida adicionados a todas as cavidades, incluindo as cavidades de controle negativo, e a placa é deixada incubar no agitador em temperatura ambiente durante 2 ho¬ras. A solução de anticorpo secundário é em seguida removida e as placas são lavadas três vezes como acima descrito. A placa é em se¬guida lavada uma vez com PBS apenas para minimizar a autofluores- cência. A placa é em seguida limpa e lida em um imageador LiCor Odyssey.
[00408] Para % de cálculos de resposta, primiro dividir as intensi¬dades integradas quanto ao canal 700 (ER) por intensidades integra¬das quanto ao canal 800 (normalização de DNA); 700 (ER)/800 (DNA). Isto será referido como o valor normalizado. Em seguida subtrair a media das cavidades de controle negativo (nenhum anticorpo primário) de todos os valores normalizados. Este corresponde à subtração ne¬gativa. % de resposta = (Valor desconhecido/ Valor controle de DMSO) *100.
[00409] Os dados descrevendo as propriedades de antagonista e degradação quanto aos exemplos são compilados na tabela 11. A co¬luna intitulada IC50 de MCF7 reporta o ponto de ponto de inflexão da inibição de transcrição em células MCF7 como acima descrito. A por¬centagem de ERα restante reporta a proteína de ERα restante medida em 10 μM de concentração do ligante como acima descrito. A coluna IC50 de ERα reporta o ponto de inflexão da degradação em resposta à concentração de ligante, por exemplo, ácido (E)-3-(4-((6-hidróxi-2-(4- hidroxifenil)benzo[b]tiofen-3-il)óxi)fenil)acrílico (exemplo 2), inibe 50% das transcripções induzidas por ERα em células MCF7 em uma con¬centração de 0,748 μM e degrada o receptor de ERα, em uma concen¬tração de 10μM em 59 %. Metade da degradação observada ocorre em uma concentração de 0,026 μM. Tabela 11
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[00410] Entende-se que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos apenas, e que várias modificações ou mudanças à luz das mesmas serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e deverão ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo das reivindicações anexas.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:
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na qual: n é selecionado entre 0, 1 e 2; m é selecionado entre 0, 1 e 2; X é selecionado a partir de O e NR 6 ; em que R 6 representa C 1-4 alquila; Y 1 é selecionado dentre N e CR 7 ; em que R 7 selecionado dentre hidrogênio e C 1-4 alquila; R 1 hidrogêio; R 2 é selecionado dentre hidrogênio e halo; R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e -CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente selecionado a par¬tir de hidrogênio, fluoro e C1-4alquil; e R 8b é selecionado a partir de -C (O) OR 9a , - C (O) NR 9a R 9b , -C (O) NHOR 9a , -C (O) X 2 R 9a e um heteroaril com 5-6 membros selecionado a partir de : 
Figure img0207
sendo que a linha a tracejado indica o ponto de ligação com -CH 2 CH 2 ou -CR 8a = CR 8a de R 3 ; em que X 2 representa C 1¬4 alquileno; R 9a e R 9b s independentemente selecionados de hidrogê¬nio, C 1-4 alquila, hidroxi-substituído-C 1-4 alquila, halo-substituído-C 1¬4 alquila e -X 4 R 10 ; em que X 4 é selecionado dentre uma ligao e C 1¬3 alquileno; e R wé um anel saturado de 4-6 membros contendo 1 a 3 átomos selecionados independentemente de O, N e S; em que o refe¬rido heteroaril de R8b é não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de C1-4alquil e C3-8 cicloalquil; R 4 selecionado dentre hidrogênio, C 1-4 alquila, halo e C 1¬3 alcoxi; R 5 selecionado de C 6-10 arila e um heteroarila de 5-6 membros selecionado dentre:
Figure img0208
sendo que a linha tracejada indica o ponto de ligação com o núcleo do benzotiofeno; onde os referidos C 6-10 arila ou heteroarila de R 5 é substituído por 1 a 3 grupo selecionado a partir de -X 3 -R 5a e R 5a ; em que X 3 representa um grupo metileno; R 5a selecionado de hidroxila, amino, C 1-4 alquila, halo, nitro, ciano, halo-substituído-C 1¬4 alquila, substituo-C-ciano 1-4 alquila, hidroxi-substituído-C 1-4 alquil , halo-substituído-C 1-4 alcoxi, C 1 - 4 alcoxi, -SF 5 , -NR 11a Rub , -C (O) R11a , cicloalquil C3-8 e um anel saturado, insaturado ou parcialmente saturado com 4-7 membros contendo um a 4 heteroátomos ou grupos selecionados dentre O, NH, C (O) e S (O) 0-2 ; em que R11a e RIW são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e alquil CI- 4 ; ou R11a e R11b, juntamente com o nitrogênio ao qual ambos estão li¬gados, formam um anel saturado de 4 a 7 membros contendo um ou¬tro heteroátomo ou grupo selecionado dentre O, NH e S (O) 0-2 ; em que o referido anel de 4-7 membros de R5a pode ser não substituído ou substituído por c1-4alquila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza¬do pelo fato de que apresenta a Fórmula Ia:
Figure img0209
na qual: n é selecionado entre 0, 1 e 2; m é selecionado entre 0, 1 e 2; Y i é selecionado dentre N e CR 7 ; em que R 7 selecionado dentre hidrogênio e C 1-4 alquila; R 1 hidrogênio; R 2 é selecionado dentre hidrogênio e halo; R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e -CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-4 ; e R 8b é selecionado a partir de -C (O) OR 9a , -C (O) NR 9a R 9b , - C (O) NHOR 9a , -C (O) X 2 R 9a , 1,3,4- oxadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il, 2- oxo-pirimidinil e imidazolil; em que X 2 representa C 1-4 alquileno; R 9a e R9b são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C 1¬4 alquila, hidroxi-substituído-C 1-4 alquila, halo-substituído-C 1 - 4 alquila e X 4 R 10 ; em que X 4 é selecionado dentre uma ligao e C 1¬3 alquileno; e R 10 representa um anel saturado de 4-6 membros con¬tendo 1 a 3 átomos selecionados independentemente a partir de O, N e S; em que o referido 1,3,4-oxadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 2-oxo- pirimidinila ou imidazolila de R 8b é não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos selecionados independentemente de C 1-4 alquila e C 3 - 8 cicloalquil; R 4 selecionado dentre hidrogênio e C 1-4 alquila; e cada R 5a é selecionado independentemente dentre hidroxi, C 1¬4 alquila, halo, nitro, ciano, halo-substituído-C 1 - 4 alquila, halo- substituído-C 1-4 alcoxi, hidroxi-substituído-C 1-4 alquila, Alcoxi C 1¬ 4 , cicloalquil C 3-8 , - NR 11a R 11b , -C (O) R 11a e um anel saturado, in- saturado ou parcialmente saturado com 4-7 membros contendo um a 4 heteroátomos ou grupos selecionados de O, NH , C (O) e S (O) 0- 2 ; em que Riia e Riib são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e ci-4alquila; em que o referido anel de 4-7 membros de R5a pode ser não substituído ou substituído com alquil CI-4 ; X 3 é selecionado dentre uma ligao e metileno; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza¬do pelo fato de que R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e -CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquil CI-4 ; e R 8b é selecionado a partir de -C (O) OR 9- A , -C (O) NR 9a R9b , -C (O) NHOR 9a e -C (O) X 2 R 9a ; em que X 2 representa C 1-4 alquileno; R 9a e R 9b são selecionados indepen¬dentemente a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, hidroxi-substituído-C 1¬4 alquila, halo-substituído-C 1-4 alquila e morfolino-etila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza¬do pelo fato de que R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e -CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquil C1-4 ; e R 8b é independentemente selecionado a partir de -C (O) OH e-C (O) OCH 3 .
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é selecio-nado a partir de:
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
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Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é selecio-nado a partir de:
Figure img0222
Figure img0223
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza¬do pelo fato de que: R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e - CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente seleciona¬do a partir de hidrogênio e alquil CI-4 ; e R 8b é selecionado dentre 1,3,4-oxadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol- 2-il, 2-oxo- pirimidinil e imidazolil; em que o referido 1,3,4-oxadiazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 2-oxo-pirimidinila ou imidazolila de R 8b é não subs¬tituído ou substituído com 1 a 3 grupos selecionados independente¬mente de C 1-4 alquila e C 3 -8 cicloalquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é selecio-nado a partir de:
Figure img0224
Figure img0225
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza¬do pelo fato de que apresenta a Fórmula Ib:
Figure img0226
na qual: n é selecionado entre 0, 1 e 2; m é selecionado entre 0, 1 e 2; Y 1 é selecionado dentre N e CR 7 ; em que R 7 selecionado dentre hidrogênio e C 1-4 alquila; R 1 hidrogênio; R 2 é selecionado dentre hidrogênio e halo; R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e -CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e alquil CI-4 ; e R 8b é selecionado a partir de -C (O) OR 9a , —C (O) NR 9a R 9b , — C (O) NHOR 9a , —C (O) X 2 R 9a , 1,3,4— oxadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il, 2— oxo—pirimidinil e imidazolil; em que X 2 representa C 1-4 alquileno; R 9a e R9b são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, C 1— 4 alquila, hidroxi-substituído-C 1-4 alquila e halo-substituído-C 1¬4 alquila; em que o referido 1,3,4-oxadiazolil, 4H-1,2,4-triazolil, 2-oxo- pirimidinil ou imidazolil de R8b é não substituído ou substituído por um grupo selecionado dentre CI-4 alquil e c3-8 cicloalquil ; R 4 selecionado dentre hidrogênio e C 1-4 alquila; cada R 5a é selecionado independentemente dentre hidroxi, C 1¬4 -C halo-substituído alquila, halo, nitro, ciano, CI-4 alquila, halo- substituído-C 1-4 alcoxi, C-hidroxi-substituído 1-4 alquila, C 1-4 alcoxi e C (O) R 11a ; em que R11a é selecionado a partir de hidrogênio e alquil CI- 4 ; e R 6 representa C 1-4 alquila; ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado pelo fato de que R 3 é selecionado dentre -CH 2 CH 2 R 8b e — CR 8a = CR 8a R 8b ; em que cada R8a é independentemente seleciona¬do a partir de hidrogênio e alquil CI-4 ; e R 8b é selecionado de — C (O) OR 9a , -C (O) NR 9a R 9b , -C (O) NHOR 9a e -C (O) X 2 R 9a ; em que X 2 representa C 1-4 alquileno; R 9a e R 9b são selecionados indepen¬dentemente a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, hidroxi-substituído-C 1¬4 alquila e halo-sub stituted-C 1-4 alquila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é selecionados a partir de:
Figure img0227
12. Composto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0232
Figure img0233
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0234
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, mis¬turado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica¬ção 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico adicional.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que está em combinação com outro composto farmacologicamente ativo ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ati- vos.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri-zado pelo fato de que os referidos compostos farmacologicamente ati¬vos são um ou mais agentes quimioterápicos.
19. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de cânceres de mama, ovari- anos, endometriais, de próstata, uterinos, cervicais e de pulmão.
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