WO2026014283A1 - 化合物、放射性標識化合物およびその製造方法、並びに放射性医薬組成物 - Google Patents
化合物、放射性標識化合物およびその製造方法、並びに放射性医薬組成物Info
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Definitions
- the present invention relates to compounds, radiolabeled compounds, methods for producing the same, and radiopharmaceutical compositions.
- Radiolabeled compounds containing radionuclides in their structure are used as reagents for detecting target molecules, diagnostic agents, or pharmaceuticals for treating diseases. Aiming to further improve the detection ability of lesions and the effectiveness of treatment, research is ongoing into improving specific accumulation in target tissues and sites, and reducing accumulation in non-target tissues and sites.
- the present applicant previously proposed a radiolabeled compound having in its structure a chelating moiety capable of coordinating with a radioactive metal ion, a first atomic group including an albumin-binding moiety, and a second atomic group including a binding moiety with a PSMA molecule, the first atomic group and the second atomic group being bound via the chelating moiety, and the compound being coordinated to a radioactive metal ion (Patent Document 1).
- the document states that such a radiolabeled compound can simultaneously improve accumulation in target tissues (tumor tissues) where PSMA is expressed and reduce accumulation in non-target tissues, particularly the kidney.
- Non-Patent Documents 1 and 2 the pharmacokinetics of 111In -labeled trastuzumab can be improved by directly introducing diethylenetriamine (DETA) or tetraethylenepentamine (TEPA) into the metal ligand, which addresses the problem of low tumor-blood ratio due to the blood retention of monoclonal antibodies.
- DETA diethylenetriamine
- TEPA tetraethylenepentamine
- a low-molecular-weight or medium-molecular-weight radiolabeled compound has a short half-life in the blood and is rapidly distributed to excretory organs, and therefore tends to accumulate in tumors at a lower level than high-molecular-weight radiopharmaceuticals such as antibodies.
- the radiolabeled compound described in Patent Document 1 has excellent accumulation in tumor tissues, there is a demand for further enhancement of this accumulation. In order to further enhance accumulation in tumor tissue, it is conceivable to improve the retention of radiolabeled compounds in tumor cells, for example.
- polyethyleneimine as described in Non-Patent Documents 1 and 2 to low-molecular-weight or medium-molecular-weight radiolabeled compounds would produce the desired effect. Therefore, an object of the present invention is to provide a radiolabeled compound that has excellent retention in tumor cells, and a compound that can be used to produce the radiolabeled compound.
- the present invention provides a radiolabeled compound represented by the following formula (1):
- M is a radioactive metal ion;
- A is a chelating moiety coordinated to the radioactive metal ion,
- B is a first atomic group having a structure in which ethyleneimine is polymerized,
- C is a second atomic group having a molecular weight of 5000 or less and capable of binding to a molecule expressed on tumor cells.
- the present invention also provides a radiopharmaceutical composition containing the radiolabeled compound as an active ingredient.
- the present invention also provides a compound represented by the following formula (2):
- A is a chelating moiety capable of coordinating to a radioactive metal ion
- B is a first atomic group having a structure in which ethyleneimine is polymerized
- C is a second atomic group having a molecular weight of 5000 or less and capable of binding to a molecule expressed on tumor cells.
- the present invention also provides a method for producing a radiolabeled compound, in which the compound is coordinated with a radioactive metal ion to obtain the radiolabeled compound.
- Figure 1 is a graph showing the changes in the amount of radiolabeled compounds ([ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, and [ 111 In]In-PSMA-617) internalized in cells and effluxed into cells in experiments of their extracellular efflux.
- FIG. 2 is a graph showing the time course of radioactivity accumulation in tumors, kidneys, and blood in an experiment on the internal radioactivity distribution of the radiolabeled compounds of Examples 1-2, 2-2, and Comparative Example 1-1 ([ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, and [ 111 In]In-PSMA-617).
- FIG. 1 is a graph showing the changes in the amount of radiolabeled compounds ([ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, and [ 111 In]In-PSMA-617).
- FIG. 3 shows SPECT/CT images of the radiolabeled compounds ([ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, and [ 111 In]In-PSMA-617) of Examples 1-2 and 2-2 and Comparative Example 1-1.
- FIG. 4 is a graph showing the time course of the mean tumor volume in each group in the efficacy evaluation of the radiolabeled compounds of Examples 1-3 and 2-3 and Comparative Example 1-2 ([ 225 Ac]Ac-PDI2, [ 225 Ac]Ac-PDI4, and [ 225 Ac]Ac-PSMA-617).
- FIG. 4 is a graph showing the time course of the mean tumor volume in each group in the efficacy evaluation of the radiolabeled compounds of Examples 1-3 and 2-3 and Comparative Example 1-2 ([ 225 Ac]Ac-PDI2, [ 225 Ac]Ac-PDI4, and [ 225 Ac]Ac-PSMA-617).
- FIG. 5 is a graph showing the time course of the average body weight of each group in the efficacy evaluation of the radiolabeled compounds of Examples 1-3 and 2-3 and Comparative Example 1-2 ([ 225 Ac]Ac-PDI2, [ 225 Ac]Ac-PDI4, and [ 225 Ac]Ac-PSMA-617).
- FIG. 4 is a graph showing the organ weights of each individual in each group on the final day of observation in the evaluation of the efficacy of the radiolabeled compounds ([ 225 Ac]Ac-PDI2, [ 225 Ac]Ac-PDI4, and [ 225 Ac]Ac-PSMA-617) of Examples 1-3 and 2-3 and Comparative Example 1-2.
- the compound of the present invention can be used to obtain the radiolabeled compound of the present invention by coordinating it with a radioactive metal ion.
- the compound of the present invention has a structure that is broadly classified into a chelating moiety capable of coordinating to a radioactive metal ion, a first atomic group, and a second atomic group, and the first atomic group and the second atomic group are bonded via the chelating moiety.
- the first atomic group is an atomic group having a polymerized ethyleneimine structure (PEI structure)
- the second atomic group is an atomic group capable of binding to a molecule expressed in tumor cells. The first atomic group and the second atomic group will be described in detail later.
- the compound of the present invention is preferably represented by the following general formula (2):
- A is a chelating moiety
- B is a first atomic group
- C is a second atomic group.
- the second atomic group (C) and the chelating moiety (A) are bonded together via, for example, an amide bond
- the chelating moiety (A) and the first atomic group (B) are bonded together via, for example, an amide bond.
- the second atomic group (C), the chelating moiety (A), and the first atomic group (B) are arranged in this order on a straight line.
- the chelating moiety (A) has a cyclic structure containing two or more nitrogen atoms, with each nitrogen atom being linked to another adjacent carbon atom separated by two or more carbon atoms, or that A has a chain structure containing two or more nitrogen atoms, with each nitrogen atom being linked to another adjacent carbon atom separated by two or more carbon atoms.
- A has such a structure, the affinity of the compound of the present invention with radioactive metal ions can be sufficiently increased.
- the skeleton of the cyclic structure when A has a cyclic structure, the skeleton of the cyclic structure may be composed only of nitrogen atoms and carbon atoms, or may be composed of oxygen atoms in addition to nitrogen atoms and carbon atoms.
- the bonds between the carbon atoms in the cyclic structure may be linear or may form a ring structure.
- the bond between carbon atoms in the chain structure when A has a chain structure, may be interrupted by a nitrogen atom.
- the bond between carbon atoms in the chain structure may be a chain or may form a ring structure.
- A when A has a cyclic structure or a chain structure, A preferably has a nitrogen-bonded atomic group directly bonded to a nitrogen atom constituting the cyclic structure or the chain structure.
- the nitrogen-bonded atomic group preferably include an atomic group containing one or more of a carboxy group, a phosphate group, an amide group, a benzene ring, and a pyridine ring, and more preferably the atomic group is chain-shaped.
- C when A has a cyclic structure or a chain structure, C is bonded to any site of A, and B is bonded to any site of A different from the bonding site of C.
- B is bonded to the nitrogen-bonding atomic group, it is preferable that C is bonded to a site other than the nitrogen-bonding atomic group to which B is bonded.
- the chelating moiety capable of coordinating with the radioactive metal represented by the symbol A preferably has a structure derived from a compound represented by any one of formulas (A1) to (A9) below, and more preferably has a structure derived from a compound represented by formula (A1) below.
- the compound of the present invention is preferably a derivative of a compound represented by any one of formulas (A1) to (A9) below, and more preferably a derivative of a compound represented by formula (A1) below.
- These structures can be selected appropriately depending on the type of radioactive metal, which will be described later. Chelating moieties having either structure can sufficiently increase the affinity for radioactive metal ions.
- the chelating moiety represented by the symbol A can be, for example, a structure derived from the following compounds, but is not limited to these.
- DOTA ⁇ DOTA or its derivatives> ⁇ 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) ⁇ 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrapropionic acid (DOTPA) ⁇ 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetramethylene phosphate (DOTMP) - Hydroxypropyltetraazacyclododecanetriacetic acid (HP-DO3A) (1R,4R,7R,10R)- ⁇ , ⁇ ', ⁇ ”, ⁇ '”-tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTAMA) ⁇ 1,4,7,10-tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
- TETA ⁇ 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid
- TETPA ⁇ 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetrapropionic acid
- PEPA PEPA
- ⁇ Chain structure (Octapa, Neunpa, or derivatives thereof)> ⁇ Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) 6,6'-((ethane-1,2-diylbis((carboxymethyl)azanediyl))bis(methylene))dipicolinic acid (H 4 octapa) 6,6'-( ⁇ 9-hydroxy-1,5-bis(methoxycarbonyl)-2,4-di(pyridin-2-yl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3,7-diyl ⁇ bis(methylene))dipicolinic acid (H 2 bispa2) 1,2-[ ⁇ 6-(carboxy)-pyridin-2-yl ⁇ -methylamino]ethane (H 2 dedpa) N,N"-bis(6-carboxy-2-pyridylmethyl)-diethylenetriamine-N,N',N"-triacetic acid
- R 11 , R 12 , R 13 and R 14 each independently represent any one of the groups —(CH 2 ) p COOH, —(CH 2 ) p C 5 H 4 N, —(CH 2 ) p PO 3 H 2 , —(CH 2 ) p CONH 2 and (CHCOOH)(CH 2 ) p COOH, where p represents an integer of 0 to 3.
- R 21 , R 22 , R 23 and R 24 each independently represent a carboxy group or a carboxyalkyl group having 2 or 3 carbon atoms.
- R 31 , R 32 , R 33 and R 34 each independently represent an atomic group having a hydrogen atom and 2 to 10 carbon atoms and optionally containing a nitrogen atom or an oxygen atom, and R 35 represents a hydrogen atom, a carboxy group, or a carboxyalkyl group having 2 or 3 carbon atoms.
- R 41 , R 42 , R 43 and R 44 each independently represent an atomic group having a hydrogen atom and 2 to 10 carbon atoms and optionally containing a nitrogen atom or an oxygen atom, and R 45 represents a hydrogen atom, a carboxy group, or a carboxyalkyl group having 2 or 3 carbon atoms.
- R 48 and R 49 each independently represent an atomic group having a hydrogen atom and 2 to 10 carbon atoms, and which may contain a nitrogen atom or an oxygen atom.
- R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 each independently represent an atomic group having a hydrogen atom and 2 to 10 carbon atoms, and optionally containing a nitrogen atom or an oxygen atom.
- R 61 , R 62 , R 63 , R 64 , R 65 and R 66 each independently represent an atomic group having a hydrogen atom and 2 to 10 carbon atoms and optionally containing a nitrogen atom or an oxygen atom, and R 67 represents a hydrogen atom, a carboxy group, or a carboxyalkyl group having 2 or 3 carbon atoms.
- R 71 , R 72 and R 73 each independently represent an atomic group having a hydrogen atom and 2 to 10 carbon atoms, which may contain a nitrogen atom or an oxygen atom.
- R 81 and R 82 each independently represent an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms, and the terminal of the alkyl group may be substituted with a pyridyl group substituted with one or more carboxy groups;
- R 87 represents a hydroxyl group or the oxygen atom ( ⁇ O) of a carbonyl group;
- R 83 and R 84 represent a substituted or unsubstituted pyridyl group;
- R 85 and R 86 each independently represent —COO—R a , where R a represents an alkyl group having from 1 to 5 carbon atoms.
- formula (A1) Specific examples of the structure represented by formula (A1) include structures represented by the following formulas (A1-1) to (A1-7).
- formula (A4) include structures represented by the following formulas (A4-1) to (A4-2).
- formula (A7) include structures represented by the following formulas (A7-1) and (A7-2).
- the chelating moiety represented by the symbol A preferably has a structure of DOTA or a derivative thereof, and more preferably has a structure represented by the following formula (3):
- the resin was washed with anhydrous DMF (500 ⁇ L) three times and anhydrous DCM (500 ⁇ L) three times. Then, a mixed solution of TFA/TIPS/ultrapure water (95/2.5/2.5) (1 mL) was added to the resin, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was then removed under argon gas flow, and the resulting residue was mixed with TFA/TIPS/anhydrous DCM (2 mL) at 80/5/15 and stirred overnight at room temperature.
- [ 111 In]In-PDI2 was obtained in a radiochemical yield of 67.5% and a radiochemical purity of >95%
- [ 111 In]In-PDI4 was obtained in a radiochemical yield of 61.4% and a radiochemical purity of >95%.
- ⁇ Cell binding saturation experiment LNCaP cells were seeded in 12-well plates (2 ⁇ 10 cells/well) and incubated at 37°C in a 5 % CO environment for 48 hours. After removing the medium, 500 ⁇ L of RPMI 1640 medium containing 0.5% heat-inactivated FBS was added and the plates were incubated at 4°C for 30 minutes. After removing the medium, the plates were incubated for 2 hours at 4°C in 500 ⁇ L of RPMI 1640 medium containing 0.5% heat-inactivated FBS and various concentrations of [ 111 In]In-PDI2 and [ 111 In]In-PDI4 (7.4 MBq/nmol, 0.195-50 nM).
- Nonspecific binding was assessed by adding 2-PMPA to a final concentration of 100 ⁇ M. The medium was removed, and the cells were washed with RPMI 1640 medium containing 0.5% by volume of heat-inactivated FBS. Then, 1 N aqueous sodium hydroxide solution (200 ⁇ L) was added twice to lyse the cells. Radioactivity in the cell lysate was measured using a gamma counter, and total protein was measured using a bicinchoninic acid protein assay kit (Thermo Fisher Scientific).
- LNCaP cells were seeded into 6-well plates (3 ⁇ 10 cells/well) and incubated at 37°C in a 5% CO atmosphere for 48 hours. After removing the medium, 1 mL of RPMI 1640 medium containing 0.5% heat-inactivated FBS containing [ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, or [ 111 In]In-PSMA-617 (37 kBq/well) was added and incubated at 37°C in a 5 % CO atmosphere for 1 hour. The cells were then washed twice with 1 mL of RPMI 1640 medium containing 0.5% heat-inactivated FBS to remove radioactivity from the medium.
- the cells were washed twice by adding glycine-HCl buffer (50 mM, pH 2.8, 1 mL) and incubating at 4°C for 3 minutes. Then, the cells were washed twice with RPMI 1640 medium (1 mL) containing 0.5% heat-inactivated FBS. Subsequently, RPMI 1640 medium (1 mL) containing 1% antibiotic and 10% heat-inactivated FBS was added, and the cells were incubated at 37°C in a 5% CO2 atmosphere for 0, 1, 4, and 24 hours. The cells were then washed twice with RPMI 1640 medium (1 mL) containing 0.5% heat-inactivated FBS.
- the medium and wash solution were collected together as the extracellular fraction.
- the cells were lysed by adding 1 mL of 1 N sodium hydroxide solution twice, and the cell lysate was collected as the intracellular fraction.
- the radioactivity of each fraction was measured using a gamma counter.
- the percentage of radioactivity in the extracellular efflux fraction was calculated as a ratio to the sum of the extracellular efflux fraction and the intracellular retention fraction, and the results are shown in Figure 1 and Table 2. Significance tests for the extracellular efflux experiments were performed using a two-way analysis of variance combined with a Bonferroni post-hoc test, with confidence intervals of 95 %, 99%, and 99.9%.
- [ 111In ]In-PDI2 and [ 111In ]In-PDI4 showed significantly lower extracellular efflux rates than [ 111In ]In-PSMA-617 after 1 hour of incubation.
- Tumor-implanted mouse models used in the internal radioactivity distribution and blocking experiments were prepared as follows.
- LNCaP cells 5.0 x 10 cells/mouse
- RPMI 1640 and Matrigel (1:1, 150 ⁇ L)
- the mice were maintained for 4-5 weeks, and mice with tumors reaching 0.5 cm in diameter were used for the experiments.
- Tumor-implanted mouse models used for SPECT/CT imaging were prepared as follows.
- LNCaP cells (5.0 ⁇ 10 cells/mouse) were subcutaneously implanted into the right hip of each mouse in the same manner as described above. 18 days later, PC-3 cells (5.0 ⁇ 10 cells/mouse) were subcutaneously implanted into the left hip of each mouse. The mice were maintained for two weeks after PC-3 cell implantation, and mice with tumors reaching 1 cm in diameter on both sides were used for SPECT/CT imaging.
- the tumor radioactivity accumulations at 4 hours after administration of [ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, and [ 111 In]In-PSMA-617 were 20.74 ⁇ 3.46, 23.05 ⁇ 1.72, and 23.60 ⁇ 14.18% ID/g, respectively, showing similar values.
- the tumor radioactivity accumulations at 24 hours after administration of [ 111 In]In-PDI2 and [ 111 In]In-PDI4 were 25.47 ⁇ 6.13 and 15.99 ⁇ 4.00% ID/g, respectively, which were higher than those of [ 111 In]In-PSMA-617 (10.65 ⁇ 5.08% ID/g).
- the kidney radioactivity accumulations at 4 hours after administration of [ 111 In]In-PDI2 and [ 111 In]In-PDI4 were 52.31 ⁇ 48.8 and 77.68 ⁇ 42.68%ID/g, respectively, which were lower than those of [ 111 In]In-PSMA-617 (159.54 ⁇ 34.21%ID/g).
- the blood radioactivity accumulations at 4 hours after administration of [ 111 In]In-PDI2, [ 111 In]In-PDI4, and [ 111 In]In-PSMA-617 were 0.58 ⁇ 0.13, 0.07 ⁇ 0.02, and 0.12 ⁇ 0.03%ID/g, respectively, showing similar values.
- SPECT/CT> A saline solution (100 ⁇ L) containing [ 111 In]In-PDI2 (3.78 MBq), [ 111 In]In-PDI4 (3.54 MBq), or [ 111 In]In-PSMA-617 (3.37 MBq) was administered via the tail vein of LNCaP tumor-implanted mice. 24 hours after administration, SPECT/CT was performed using a Gamma Medica-Ideas FX3300 preclinical imaging system. SPECT images were acquired under isoflurane (2% by volume) anesthesia with a 35 mm rotation radius, 70 seconds projection time, and 32 projections using a pinhole collimator with a diameter of 1.0 mm and a focal length of 75 mm.
- [ 225 Ac]Ac-PDI2, [ 225 Ac]Ac-PDI4, and [ 225 Ac]Ac-PSMA-617 were synthesized and their pharmacological effects were evaluated.
- the synthesis schemes for [ 225 Ac]Ac-PDI2, [ 225 Ac]Ac-PDI4, and [ 225 Ac]Ac-PSMA-617 are shown in Schemes 3 and 4 below.
- This radiolabeled compound (297 ⁇ L) was mixed with 0.13 M acetic acid-sodium acetate aqueous solution (pH 6.5, 0.524 mL) containing 5.0 v/v% ethanol to prepare a formulation.
- the radiolabeled compound (297 ⁇ L) was mixed with 0.13 M acetic acid-sodium acetate aqueous solution (pH 6.5, 0.588 mL) containing 5.0 v/v% ethanol to form a formulation.
- Tumor-implanted mouse models were prepared as follows: RPMI 1640 and Corning LNCaP cells (5.0 ⁇ 10 cells/mouse) were suspended in a mixture of Matrigel (Life Sciences, Arizona, USA) (1:1, 100 ⁇ L), and the resulting suspension was subcutaneously implanted into the right shoulder of male C.B-17 SCID mice (8 weeks old) under isoflurane anesthesia (2% by volume).
- the formulations administered were as follows: Group A: Control group (Vehicle, 5.0 v/v% ethanol-containing 0.13 M acetic acid-sodium acetate aqueous solution (pH 6.5), 100 ⁇ L) Group B: [ 225 Ac]Ac-PDI2 (10 kBq, 100 ⁇ L) Group C: [ 225 Ac]Ac-PSMA-617 (10 kBq, 100 ⁇ L) Group D: [ 225 Ac]Ac-PDI4 (10 kBq, 100 ⁇ L) Group E: [ 225 Ac]Ac-PDI2 (5kBq, 100 ⁇ L) Group F: [ 225 Ac]Ac-PSMA-617 (5kBq, 100 ⁇ L)
- tumor volume and body weight were measured twice a week. Tumor volume was calculated by multiplying tumor length by (tumor length) ⁇ 0.5 .
- tumor length was calculated by multiplying tumor length by (tumor length) ⁇ 0.5 .
- the mice were dissected and the weights of their major organs were measured. The results are shown in Figures 4 to 6.
- [ 225Ac ]Ac-PDI2 and 4 showed antitumor effects at all doses evaluated in this experiment. No significant difference was observed in body weight changes compared to the control group, and no significant weight loss was observed in any normal organs compared to the control group at the end of observation.
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Abstract
下記式（１）で表される放射性標識化合物である。式（１）中、Ｍは放射性金属イオンである。Ａは前記放射性金属イオンに配位しているキレート部である。Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団である。Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。前記第２原子団が鎖状または環状ペプチドを含むことが好ましい。前記第２原子団が１以上５０以下のアミノ酸残基を含むことも好ましい。
Description
本発明は、化合物、放射性標識化合物およびその製造方法、並びに放射性医薬組成物に関する。
放射性核種を構造中に有する放射性標識化合物は、標的分子の検出のための試薬、診断薬、または疾患の治療のための医薬品として用いられている。病巣の検出性能および治療効果の更なる向上を目的として、標的組織および部位への特異的な集積の向上、および標的でない組織および部位への集積の低減に関する検討が進められている。
本出願人は先に、放射性金属イオンと配位可能なキレート部、アルブミン結合部を含む第１原子団およびＰＳＭＡ分子との結合部を含む第２原子団とを構造中に有し、第１原子団と第２原子団とは前記キレート部を介して結合している化合物が放射性金属イオンに配位してなる放射性標識化合物を提案した（特許文献１）。かかる放射性標識化合物は、ＰＳＭＡが発現している標的組織（腫瘍組織）への集積の向上と、標的でない組織、特に腎臓への集積の低減とを両立することができると同文献には記載されている。
また、本出願人は、モノクローナル抗体の血中滞留性に起因する低い腫瘍血液比の課題に対し、ジエチレントリアミン（ＤＥＴＡ）またはテトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）を金属配位子に直接導入することによって、１１１Ｉｎ標識トラスツズマブの体内動態を改善できることを報告した（非特許文献１、２）。
中島 一磨ら、日本薬学会第１４３回年会要旨、２７Ｄ－ｐｍ０３Ｓ
Ｎａｋａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２３，６６，１８，１２８１２－１２８２７
低分子または中分子の放射性標識化合物は、その血中半減期が短く、速やかに排泄臓器へと分布してしまい、腫瘍への集積量が抗体等の高分子の放射性薬剤と比較し低くなる傾向がある。特許文献１に記載の放射性標識化合物は腫瘍組織への優れた集積性を有しているものの、該集積性を更に高めたいという要求がある。
腫瘍組織への集積性をより高めるためには、例えば腫瘍細胞内における放射性標識化合物の滞留性を向上させることが考えられるが、非特許文献１，２に記載されるようなポリエチレンイミンを低分子や中分子の放射性標識化合物に適用をして所期の効果を発揮するかは明らかではなかった。
したがって本発明の課題は、腫瘍細胞内における滞留性に優れた放射性標識化合物、および該放射性標識化合物を製造するために用いられる化合物を提供することにある。
腫瘍組織への集積性をより高めるためには、例えば腫瘍細胞内における放射性標識化合物の滞留性を向上させることが考えられるが、非特許文献１，２に記載されるようなポリエチレンイミンを低分子や中分子の放射性標識化合物に適用をして所期の効果を発揮するかは明らかではなかった。
したがって本発明の課題は、腫瘍細胞内における滞留性に優れた放射性標識化合物、および該放射性標識化合物を製造するために用いられる化合物を提供することにある。
本発明は、下記式（１）で表される放射性標識化合物を提供するものである。
（式（１）中、
Ｍは放射性金属イオンであり、
Ａは前記放射性金属イオンに配位しているキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
Ｍは放射性金属イオンであり、
Ａは前記放射性金属イオンに配位しているキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
また本発明は、前記放射性標識化合物を有効成分として含む放射性医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、下記式（２）で表される化合物を提供するものである。
（式（２）中、
Ａは放射性金属イオンに配位可能なキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
Ａは放射性金属イオンに配位可能なキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
また本発明は、前記化合物を放射性金属イオンに配位させて前記放射性標識化合物を得る、放射性標識化合物の製造方法を提供するものである。
以下本発明の放射性標識化合物および化合物を、その好ましい実施形態に基づき説明する。以下の説明において、「Ｔ～Ｕ［Ｖ］」（ＴおよびＵは任意の数字であり、［Ｖ］は単位である。）と記載した場合、特に断らない限り「Ｔ［Ｖ］以上Ｕ［Ｖ］以下」を意味する。また、構造中に不斉炭素原子が存在する場合には、特に断りのない限り、それぞれ独立して、Ｓ配置であってもよく、Ｒ配置であってもよい。
まず、本発明の化合物について説明する。本発明の化合物は、これを放射性金属イオンに配位させることによって、本発明の放射性標識化合物を得るために用いることができる。
本発明の化合物は、その構造を大別して、放射性金属イオンに配位可能なキレート部と、第１原子団と、第２原子団とを備えており、第１原子団と第２原子団とが、キレート部を介して結合している。
第１原子団は、エチレンイミンが重合した構造（ＰＥＩ構造）を有する原子団である。また第２原子団は、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な原子団である。
第１原子団および第２原子団の詳細については後述する。
本発明の化合物は、その構造を大別して、放射性金属イオンに配位可能なキレート部と、第１原子団と、第２原子団とを備えており、第１原子団と第２原子団とが、キレート部を介して結合している。
第１原子団は、エチレンイミンが重合した構造（ＰＥＩ構造）を有する原子団である。また第２原子団は、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な原子団である。
第１原子団および第２原子団の詳細については後述する。
本発明の化合物は好ましくは以下の一般式（２）で表される。
前記式（２）中、Ａはキレート部であり、Ｂは第１原子団であり、Ｃは第２原子団である。
前記式（２）中、第２原子団（Ｃ）およびキレート部（Ａ）は、例えばアミド結合を介して結合している。同様に、キレート部（Ａ）および第１原子団（Ｂ）も、例えばアミド結合を介して結合している。
前記式（２）から明らかなとおり、本発明の化合物は、その化学構造を巨視的に見たときに、第２原子団（Ｃ）と、キレート部（Ａ）と、第１原子団（Ｂ）と、がこの順で直線上に配置されている。
前記式（２）中、第２原子団（Ｃ）およびキレート部（Ａ）は、例えばアミド結合を介して結合している。同様に、キレート部（Ａ）および第１原子団（Ｂ）も、例えばアミド結合を介して結合している。
前記式（２）から明らかなとおり、本発明の化合物は、その化学構造を巨視的に見たときに、第２原子団（Ｃ）と、キレート部（Ａ）と、第１原子団（Ｂ）と、がこの順で直線上に配置されている。
前記式（２）中、キレート部（Ａ）は環状構造を有し、該環状構造が窒素原子を２つ以上有し、各窒素原子が隣り合う２つ以上の炭素原子を隔てて連結されているか、または、Ａは鎖状構造を有し、該鎖状構造が窒素原子を２つ以上有し、各窒素原子が隣り合う２つ以上の炭素原子を隔てて連結されていることが好ましい。Ａがかかる構造を有していることによって、本発明の化合物と放射性金属イオンとの親和性を十分に高めることができる。
前記式（２）中、Ａが環状構造を有する場合、該環状構造は、その骨格が窒素原子および炭素原子のみから構成されていてもよく、窒素原子および炭素原子に加えて、酸素原子を含んで構成されていてもよい。環状構造における炭素原子どうしの結合は鎖状であってもよく、環構造を形成していてもよい。
また前記式（２）中、Ａが鎖状構造を有する場合、該鎖状構造における炭素原子どうしの結合は、窒素原子によって分断されていてもよい。鎖状構造における炭素原子どうしの結合は鎖状であってもよく、環構造を形成していてもよい。
また前記式（２）中、Ａが鎖状構造を有する場合、該鎖状構造における炭素原子どうしの結合は、窒素原子によって分断されていてもよい。鎖状構造における炭素原子どうしの結合は鎖状であってもよく、環構造を形成していてもよい。
また、前記式（２）中、Ａが環状構造または鎖状構造を有する場合、Ａは、該環状構造または該鎖状構造を構成する窒素原子に直接結合する窒素結合原子団を有することが好ましい。窒素結合原子団の具体例としては、カルボキシ基、リン酸基、アミド基、ベンゼン環およびピリジン環のうち一種以上を含む原子団が好ましく挙げられ、更に好ましくは該原子団は鎖状である。
更に、前記式（２）中、Ａが環状構造または鎖状構造を有する場合、ＣはＡの任意の部位に結合し、且つＢはＣの結合部位とは異なるＡの任意の部位に結合していることを条件として、Ｂが上述の窒素結合原子団に結合している場合、Ｃは、Ｂが結合している窒素結合原子団以外の部位に結合していることが好ましい。
更に、前記式（２）中、Ａが環状構造または鎖状構造を有する場合、ＣはＡの任意の部位に結合し、且つＢはＣの結合部位とは異なるＡの任意の部位に結合していることを条件として、Ｂが上述の窒素結合原子団に結合している場合、Ｃは、Ｂが結合している窒素結合原子団以外の部位に結合していることが好ましい。
具体的には、前記式（２）中、符号Ａで表される放射性金属と配位可能なキレート部として、下記式（Ａ１）ないし（Ａ９）のいずれか一つで表される化合物に由来する構造を有することが好ましく、下記式（Ａ１）で表される化合物に由来する構造を有することが更に好ましい。つまり、本発明の化合物は、下記式（Ａ１）ないし（Ａ９）のいずれか一つで表される化合物の誘導体であることが好ましく、下記式（Ａ１）で表される化合物の誘導体であることが更に好ましい。これらの構造は、後述する放射性金属の種類に応じて、適宜選択することができる。いずれの構造を有するキレート部であっても、放射性金属イオンとの親和性を十分に高めることができる。
前記式（２）中、符号Ａで表されるキレート部は、例えば以下の化合物に由来する構造が挙げられるが、これらに限られず適用可能である。
＜ＤＯＴＡまたはその誘導体＞
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラプロピオン酸(DOTPA)
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラメチレンリン酸(DOTMP)
・ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカントリ酢酸（HP-DO3A）
・(1R,4R,7R,10R)-α,α',α”,α'”-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸（DOTAMA）
・1,4,7,10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン（DOTAA）
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(アセタミドメチレン)ホスホン酸（DOTA-A-AMP）
・テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸（DO2P）
・α－(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン－1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTAGA)
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTA)
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラプロピオン酸(DOTPA)
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラメチレンリン酸(DOTMP)
・ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカントリ酢酸（HP-DO3A）
・(1R,4R,7R,10R)-α,α',α”,α'”-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸（DOTAMA）
・1,4,7,10-テトラキス(カルバモイルメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン（DOTAA）
・1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラキス(アセタミドメチレン)ホスホン酸（DOTA-A-AMP）
・テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸（DO2P）
・α－(2-カルボキシエチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン－1,4,7,10-テトラ酢酸(DOTAGA)
＜ＨＯＰＯまたはその誘導体＞
・N,N’,N”,N'”-テトラ(1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-6-カルボニル)-1,5,10,14-テトラアザテトラドデカン（1,2-HOPO）
・N,N’,N”,N'”-テトラ(1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-6-カルボニル)-1,5,10,14-テトラアザテトラドデカン（1,2-HOPO）
＜ＴＥＴＡ若しくはＰＥＰＡまたはこれらの誘導体＞
・1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ酢酸(TETA)
・1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラプロピオン酸(TETPA)
・1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-N,N’,N”,N'”,N””-ペンタ酢酸（PEPA）
・1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラ酢酸(TETA)
・1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-テトラプロピオン酸(TETPA)
・1,4,7,10,13-ペンタアザシクロペンタデカン-N,N’,N”,N'”,N””-ペンタ酢酸（PEPA）
＜鎖状構造（Octapa、Neunpaまたはこれらの誘導体）＞
・エチレンジアミン四酢酸（EDTA）
・6,6'-((エタン-1,2-ジイルビス((カルボキシメチル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジピコリン酸(H4octapa)
・6,6’-({9-ヒドロキシ-1,5-ビス(メトキシカルボニル)-2,4-ジ(ピリジン-2-イル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル}ビス(-メチレン))ジピコリン酸（H2bispa2）
・1,2-[{6-(カルボキシ)-ピリジン-2-イル}-メチルアミノ]エタン（H2dedpa）
・N,N”-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-ジエチレントリアミン-N,N’,N”-トリ酢酸（H5decapa）
・N,N’-(メチレンホスホネート)-N,N’-[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-メチル-1,2-ジアミノエタン（H6phospa）
・6,6'-(((((4-イソチアシアネートフェネチル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((カルボキシメチル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジピコリン酸（p-SCN-Bn-H4neunpa）
・6,6'-(((((4-ニトロフェネチル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((カルボキシメチル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジピコリン酸（p-NO2-Bn-H4neunpa）
・6,6'-(((アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((カルボキシメチル)アザンジイル)ビス(メチレン))ジピコリン酸（H5neunpa）
・エチレンジアミン四酢酸（EDTA）
・6,6'-((エタン-1,2-ジイルビス((カルボキシメチル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジピコリン酸(H4octapa)
・6,6’-({9-ヒドロキシ-1,5-ビス(メトキシカルボニル)-2,4-ジ(ピリジン-2-イル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,7-ジイル}ビス(-メチレン))ジピコリン酸（H2bispa2）
・1,2-[{6-(カルボキシ)-ピリジン-2-イル}-メチルアミノ]エタン（H2dedpa）
・N,N”-ビス(6-カルボキシ-2-ピリジルメチル)-ジエチレントリアミン-N,N’,N”-トリ酢酸（H5decapa）
・N,N’-(メチレンホスホネート)-N,N’-[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-メチル-1,2-ジアミノエタン（H6phospa）
・6,6'-(((((4-イソチアシアネートフェネチル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((カルボキシメチル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジピコリン酸（p-SCN-Bn-H4neunpa）
・6,6'-(((((4-ニトロフェネチル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((カルボキシメチル)アザンジイル))ビス(メチレン))ジピコリン酸（p-NO2-Bn-H4neunpa）
・6,6'-(((アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ビス((カルボキシメチル)アザンジイル)ビス(メチレン))ジピコリン酸（H5neunpa）
＜Macropaおよびその誘導体＞
・6-(1,4,10,13-テトラオキサ-7,16-ジアザシクロオクタデカン-N,N’-ジメチル)ピコリン酸（H2macropa）
・6-(1,4,10,13-テトラオキサ-7,16-ジアザシクロオクタデカン-N,N’-ジメチル)ピコリン酸（H2macropa）
＜NOTAまたはその誘導体＞
・2-[4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル]酢酸（NOTA）
・2-[4,7-ビス(カルボキシメチル)-1,4,7-トリアゾナン-1-イル]酢酸（NOTA）
式（Ａ１）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、－（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｐＣ５Ｈ４Ｎ、－（ＣＨ２）ｐＰＯ３Ｈ２、－（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、および（ＣＨＣＯＯＨ）（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨのいずれかの基を表し、ｐは０以上３以下の整数を表す。
式（Ａ２）中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、カルボキシ基、または炭素数２若しくは３のカルボキシアルキル基を表す。
式（Ａ３）中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素原子と、２以上１０以下の炭素原子とを有し、窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい原子団を表し、Ｒ３５は水素原子、カルボキシ基、または炭素数２若しくは３のカルボキシアルキル基を表す。
式（Ａ４）中、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素原子と、２以上１０以下の炭素原子とを有し、窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい原子団を表し、Ｒ４５は、水素原子、カルボキシ基、または炭素数２若しくは３のカルボキシアルキル基を表す。
式（Ａ５）中、Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素原子と、２以上１０以下の炭素原子とを有し、窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい原子団を表す。
式（Ａ６）中、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５は、それぞれ独立して、水素原子と、２以上１０以下の炭素原子とを有し、窒素原子若しくは酸素原子を含んでいてもよい原子団を表す。
式（Ａ７）中、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６は、それぞれ独立して、水素原子と、２以上１０以下の炭素原子とを有し、窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい原子団を表し、Ｒ６７は、水素原子、カルボキシ基、または炭素数２若しくは３のカルボキシアルキル基を表す。
式（Ａ８）中、Ｒ７１、Ｒ７２およびＲ７３は、それぞれ独立して、水素原子と、２以上１０以下の炭素原子とを有し、窒素原子または酸素原子を含んでいてもよい原子団を表す。
式（Ａ９）中、Ｒ８１およびＲ８２は、それぞれ独立して、炭素数１以上５以下のアルキル基を表し、当該アルキル基の末端が１以上のカルボキシ基で置換されたピリジル基で置換されていてもよく、Ｒ８７は、水酸基またはカルボニル基の酸素原子（＝Ｏ）を表し、Ｒ８３およびＲ８４は、置換または無置換のピリジル基を表し、Ｒ８５およびＲ８６は、それぞれ独立して、－ＣＯＯ－Ｒａを表し、Ｒａは炭素数１以上５以下のアルキル基を表す。
式（Ａ１）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ１－１）～（Ａ１－７）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ２）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ２－１）～（Ａ２－２）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ３）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ３－１）～（Ａ３－７）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ４）で表される具体的な構造としては、以下の式（Ａ４－１）～（Ａ４－２）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ５）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ５－１）～（Ａ５－３）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ６）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ６－１）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ７）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ７－１）～（Ａ７－２）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ８）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ８－１）～（Ａ８－３）で表される構造が挙げられる。
式（Ａ９）で表される具体的な構造としては、例えば以下の式（Ａ９－１）～（Ａ９－４）で表される構造が挙げられる。
前記式（２）中、符号Ａで表されるキレート部位は、ＤＯＴＡまたはその誘導体の構造を有することが好ましく、下記式（３）で表される構造を有することがより好ましい。
前記式（３）中、ＲＢ１およびＲＢ２のうちの一方は前記式（２）におけるＢとの結合部を含む原子団であり、他方は水素原子、ＯＨまたはカルボキシ基である。
前記式（３）中、ＲＣ１およびＲＣ２のうちの一方は前記式（２）におけるＣとの結合部を含む原子団であり、他方は水素原子、ＯＨまたはカルボキシ基である。
これらのうち、前記式（３）中、ＲＢ２は前記式（２）におけるＢとの結合部を含む原子団であり、ＲＣ２は前記式（２）におけるＣとの結合部を含む原子団であり、ＲＢ１およびＲＣ１はともに水素原子であるか、またはそれぞれ独立して炭素数１～５のカルボキシアルキル基であることが好ましい。
これに代えて、前記式（３）中、ＲＢ１は前記式（２）におけるＢとの結合部を含む原子団であり、ＲＣ１は前記式（２）におけるＣとの結合部を含む原子団であり、ＲＢ２およびＲＣ２はともにＯＨであってもよい。この場合、前記式（２）中、符号Ａで表されるキレート部位は下記式（４）で表される構造を有する。
前記式（３）中、ＲＣ１およびＲＣ２のうちの一方は前記式（２）におけるＣとの結合部を含む原子団であり、他方は水素原子、ＯＨまたはカルボキシ基である。
これらのうち、前記式（３）中、ＲＢ２は前記式（２）におけるＢとの結合部を含む原子団であり、ＲＣ２は前記式（２）におけるＣとの結合部を含む原子団であり、ＲＢ１およびＲＣ１はともに水素原子であるか、またはそれぞれ独立して炭素数１～５のカルボキシアルキル基であることが好ましい。
これに代えて、前記式（３）中、ＲＢ１は前記式（２）におけるＢとの結合部を含む原子団であり、ＲＣ１は前記式（２）におけるＣとの結合部を含む原子団であり、ＲＢ２およびＲＣ２はともにＯＨであってもよい。この場合、前記式（２）中、符号Ａで表されるキレート部位は下記式（４）で表される構造を有する。
前記式（４）中、ＲＢ１は前記式（２）におけるＢ（第１原子団）との結合部を含む原子団であり、ＲＣ１は前記式（２）におけるＣ（第２原子団）との結合部を含む原子団である。
前記式（４）中、ＲＢ１およびＲＣ１は、それぞれ独立に、下記式（５）で表される構造を有することが好ましい。
（＊１）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－（＊２）・・・（５）
式（５）中、ｎは１以上４以下の整数であり、（＊１）および（＊２）は結合手を表す。
ＲＢ１が前記式（５）で表される構造を有する場合、ＲＢ１は（＊２）において前記式（２）におけるＢに結合していることが好ましい。
ＲＣ１が前記式（５）で表される構造を有する場合、ＲＣ１は（＊２）において前記式（２）におけるＣに結合していることが好ましい。
前記式（４）中、ＲＢ１およびＲＣ１は、それぞれ独立に、下記式（５）で表される構造を有することが好ましい。
（＊１）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－（＊２）・・・（５）
式（５）中、ｎは１以上４以下の整数であり、（＊１）および（＊２）は結合手を表す。
ＲＢ１が前記式（５）で表される構造を有する場合、ＲＢ１は（＊２）において前記式（２）におけるＢに結合していることが好ましい。
ＲＣ１が前記式（５）で表される構造を有する場合、ＲＣ１は（＊２）において前記式（２）におけるＣに結合していることが好ましい。
上述のとおり、前記式（２）中、符号Ｂで表される第１原子団はエチレンイミンが重合した構造（ＰＥＩ構造）を有する。ＰＥＩ構造は、細胞内のリソソーム内でプロトン化を受けて正に帯電し、細胞外に排出されにくくなる。つまり、第１原子団としてＰＥＩ構造を有する原子団を採用することによって、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させてなる放射性標識化合物の細胞内滞留性を向上させることができる。
放射性標識化合物の細胞内滞留性をより確実に向上させる観点から、第１原子団に含まれるＰＥＩ構造のエチレンイミンの重合度の下限は、１以上が好ましく、より好ましくは２以上であり、エチレンイミンの重合度の上限は、好ましくは７以下であり、より好ましくは４以下である。
放射性標識化合物の細胞内滞留性をより確実に向上させる観点から、第１原子団に含まれるＰＥＩ構造のエチレンイミンの重合度の下限は、１以上が好ましく、より好ましくは２以上であり、エチレンイミンの重合度の上限は、好ましくは７以下であり、より好ましくは４以下である。
第１原子団は、ＰＥＩ構造を１つのみ有していてもよいし、複数有していてもよい。
ＰＥＩ構造を１つのみ含む第１原子団の具体的な構造としては、例えば下記式（６）で表される構造が挙げられる。
ＰＥＩ構造を１つのみ含む第１原子団の具体的な構造としては、例えば下記式（６）で表される構造が挙げられる。
式（６）中、Ｒは水素原子、炭素原子数１以上６以下のアルキル基、炭素原子数２以上６以下のヒドロキシアルキル基または結合手を表す。
ｎは１以上の整数であり、エチレンイミンの重合度を表す。
＊は結合手を表す。
ｎは１以上の整数であり、エチレンイミンの重合度を表す。
＊は結合手を表す。
式（６）中、Ｒで表される炭素原子数１以上６以下のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
式（６）中、Ｒで表される炭素原子数２以上６以下のヒドロキシアルキル基としては、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシブチル基、３－ヒドロキシブチル基、４－ヒドロキシブチル基、５－ヒドロキシペンチル基、６－ヒドロキシヘキシル基、５－ヒドロキシ－２－メチルペンチル基等を挙げることができる。
式（６）で表される第１原子団は例えばリソソーム内等の酸性環境でプロトン化を受け、高いイオン電荷密度を有する（ポリ）カチオンとなる。その結果、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させてなる放射性標識化合物の細胞内滞留性を効果的に高めることができる。
第１原子団の別の例として、下記式（７）で表される構造を挙げることができる。
式（７）中、Ｒ１およびＲ２の定義は式（６）におけるＲの定義と同じである。Ｒ１およびＲ２は同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。
ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立してエチレンイミンの重合度を表す。
ｎ３は０または１を表す。
Ｘは、ｎ３が０であるときは水素原子を表し、ｎ３が１であるときはＣＨ２を表す。
＊は結合手を表す。
ｎ１およびｎ２は、それぞれ独立してエチレンイミンの重合度を表す。
ｎ３は０または１を表す。
Ｘは、ｎ３が０であるときは水素原子を表し、ｎ３が１であるときはＣＨ２を表す。
＊は結合手を表す。
第１原子団はＰＥＩ構造を有している限りにおいて、ＰＥＩ構造以外の他の構造を更に有していてもよい。他の構造としては、例えば１若しくは２以上のアミノ酸残基および／または１若しくは２以上のアルブミンバインダーを挙げることができる。
前記アルブミンバインダーは、アルブミンとの親和性、好ましくは血清アルブミン、更に好ましくはヒト血清アルブミンとの親和性を有し、該アルブミンと可逆的に結合可能な化学構造を有する原子団である。アルブミンバインダーの構造としては、例えばγグルタミン酸、置換若しくは無置換のフェニル酪酸、脂質、ヘマチン、ビリルビン、クロフィブリン酸、クロフィブラート、カロテノイド、ステロイド骨格を有する化合物、イブプロフェン骨格を有する化合物、炭素数１３以上２０以下の直鎖若しくは分枝鎖且つ飽和若しくは不飽和である炭化水素、シアニン色素、スルホン酸基を有する染料、ジアゾ染料、ペンタメチンシアニン色素、ブルーデキストラン、ブロモクレゾールグリーン、およびエバンスブルー並びにこれらの誘導体、または国際公開第２００５／１１７９８４号、国際公開第２０１０／１２７３３６号、若しくは国際公開第２０１０／１７２８４４号に記載の構造のうち一種以上に由来する構造が挙げられる。また、これに加えてまたはこれに代えて、アルブミンに結合可能な抗体若しくはペプチド（例えば、国際公開第２００７／１０６１２０号に記載のペプチド等）をアルブミンバインダーとして用いることもできる。
第１原子団が前記他の構造を有している場合において、キレート部、ＰＥＩ構造および前記他の構造の位置関係としては、例えば前記他の構造がキレート部とＰＥＩ構造との間に位置している位置関係、並びにＰＥＩ構造がキレート部と前記他の構造との間に位置している位置関係を挙げることができる。なかでも、前記他の構造がキレート部とＰＥＩ構造との間に位置していることが好ましい。
前記アルブミンバインダーは、アルブミンとの親和性、好ましくは血清アルブミン、更に好ましくはヒト血清アルブミンとの親和性を有し、該アルブミンと可逆的に結合可能な化学構造を有する原子団である。アルブミンバインダーの構造としては、例えばγグルタミン酸、置換若しくは無置換のフェニル酪酸、脂質、ヘマチン、ビリルビン、クロフィブリン酸、クロフィブラート、カロテノイド、ステロイド骨格を有する化合物、イブプロフェン骨格を有する化合物、炭素数１３以上２０以下の直鎖若しくは分枝鎖且つ飽和若しくは不飽和である炭化水素、シアニン色素、スルホン酸基を有する染料、ジアゾ染料、ペンタメチンシアニン色素、ブルーデキストラン、ブロモクレゾールグリーン、およびエバンスブルー並びにこれらの誘導体、または国際公開第２００５／１１７９８４号、国際公開第２０１０／１２７３３６号、若しくは国際公開第２０１０／１７２８４４号に記載の構造のうち一種以上に由来する構造が挙げられる。また、これに加えてまたはこれに代えて、アルブミンに結合可能な抗体若しくはペプチド（例えば、国際公開第２００７／１０６１２０号に記載のペプチド等）をアルブミンバインダーとして用いることもできる。
第１原子団が前記他の構造を有している場合において、キレート部、ＰＥＩ構造および前記他の構造の位置関係としては、例えば前記他の構造がキレート部とＰＥＩ構造との間に位置している位置関係、並びにＰＥＩ構造がキレート部と前記他の構造との間に位置している位置関係を挙げることができる。なかでも、前記他の構造がキレート部とＰＥＩ構造との間に位置していることが好ましい。
上述のとおり、前記式（２）中、符号Ｃで表される第２原子団は腫瘍細胞に発現する分子（以下、「標的分子」ともいう。）と結合可能な原子団である。このような性質を有する第２原子団を備えることによって、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させてなる放射性標識化合物の、腫瘍細胞への集積性を高めることができる。また、第２原子団は、腫瘍細胞に発現する分子に結合する機能に加えて、生体内からの迅速な排泄性向、正常臓器への低集積性向、または腫瘍組織への高い浸潤性向を放射性標識化合物に付与する機能を有することが好ましい。
標的分子としては、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ソマトスタチン受容体、コレシストキニン受容体、インテグリン、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ－α（ＦＡＰ）、ＬＨＲＨ受容体、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）またはグルカゴン様ペプチド－１が挙げられる。ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）は、５種類のサブタイプがあるが、好ましくはＳＳＴＲ２またはＳＳＴＲ５である。インテグリンは、α鎖とβ鎖が１：１で会合しているヘテロダイマーであり、ヒトでは、αサブユニットが１８種類、βサブユニットが８種類あるが、好ましくはＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ＲＧＤ）配列を認識するＲＧＤ結合型のインテグリンが好ましく、αＶβ３またはαＶβ６である。
第２原子団は所定の分子量を有していることも好ましい。詳細には、第２原子団の分子量は好ましくは５０００以下、より好ましくは３０００以下、更に好ましくは１５００以下である。第２原子団の分子量を５０００以下に設定することによって、該原子団を備える放射性標識化合物のクリアランスを向上させ、該放射性標識化合物の正常臓器への集積を低減することができる。
また、第２原子団の分子量は好ましくは３００以上、より好ましくは４００以上、更に好ましくは５００以上である。第２原子団の分子量を３００以上に設定することによって、標的分子への親和性および特異性をより高めることができる。
また、第２原子団の分子量は好ましくは３００以上、より好ましくは４００以上、更に好ましくは５００以上である。第２原子団の分子量を３００以上に設定することによって、標的分子への親和性および特異性をより高めることができる。
第２原子団の構造設計および合成を容易なものにする観点から、第２原子団は鎖状または環状ペプチドを含むことが好ましい。かかる鎖状または環状ペプチドは、第２原子団の分子量を上述の数値範囲内とする観点から、１以上５０以下のアミノ酸残基を含むことが好ましく、３以上４０以下のアミノ酸残基を含むことがより好ましい。
第２原子団が鎖状または環状ペプチドを含む場合において、該ペプチドを構成するアミノ酸残基どうしは、互いにアミド結合を介して結合していてもよいし、あるいは一部がアミド結合以外の別の結合様式によって結合していてもよい。別の結合様式としては、例えばウレア構造を介する結合様式を挙げることができる。第２原子団がウレア構造を有する場合、第２原子団は、ウレア構造を１つまたは２つ以上有することができるが、好ましくはウレア構造を１つのみ有する。
いずれの結合様式であっても、ペプチドを構成するアミノ酸残基がα－アミノ酸残基である場合、アミノ酸残基どうしの結合に関与するアミノ基またはカルボキシ基は、アミノ酸残基の主鎖に位置していてもよいし、側鎖に位置してもよい。具体的には、互いに結合しているアミノ酸残基どうしは、例えばその一方の主鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基と、他方の主鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基とがアミド結合等を形成していてもよいし、あるいは一方の側鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基と、他方の側鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基とがアミド結合を形成していてもよい。また、一方の主鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基と、他方の側鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基とがアミド結合等を形成していてもよい。
いずれの結合様式であっても、ペプチドを構成するアミノ酸残基がα－アミノ酸残基である場合、アミノ酸残基どうしの結合に関与するアミノ基またはカルボキシ基は、アミノ酸残基の主鎖に位置していてもよいし、側鎖に位置してもよい。具体的には、互いに結合しているアミノ酸残基どうしは、例えばその一方の主鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基と、他方の主鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基とがアミド結合等を形成していてもよいし、あるいは一方の側鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基と、他方の側鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基とがアミド結合を形成していてもよい。また、一方の主鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基と、他方の側鎖に位置するアミノ基またはカルボキシ基とがアミド結合等を形成していてもよい。
上述のとおり、本発明の放射性標識化合物は、第１原子団に含まれるＰＥＩ構造が腫瘍リソソーム内の酸性環境下においてプロトン化を受け、極性が増大して膜透過性が低下することで細胞内に滞留しやすくなると本発明者は推定している。したがって第２原子団は、標的分子と結合した後に細胞内に取り込まれる機能を有することが好ましい。
標的分子としてＰＳＭＡ分子を採用する場合、第２原子団は、下記式（Ｃ１）で表される構造を含む原子団であることが、ＰＳＭＡ分子に対する親和性および特異性を高める観点から好ましい。
前記式（Ｃ１）中、ａおよびｂは、それぞれ独立して、１以上７以下の整数である。
また、前記式（Ｃ１）中、波線で示す部分は前記式（２）におけるＡとの結合部であるか、またはＡとの結合部を含む原子団を表す。
前記式（Ｃ１）においては、２つのアミノ酸残基が１つのウレア構造を介して結合している。
また、前記式（Ｃ１）中、波線で示す部分は前記式（２）におけるＡとの結合部であるか、またはＡとの結合部を含む原子団を表す。
前記式（Ｃ１）においては、２つのアミノ酸残基が１つのウレア構造を介して結合している。
なかでも、第２原子団は、以下の式（Ｃ１－１）ないし（Ｃ１－４）のいずれかで表されることが好ましい。
式（Ｃ１－１）ないし（Ｃ１－４）中、波線で示す部分は前記式（２）におけるＡとの結合部を表す。
本発明の化合物は、下記式（８）で表される化合物であることが特に好ましい。
前記式（８）におけるｎの定義は、前記式（６）におけるｎの定義と同じである。
次に、本発明の放射性標識化合物について説明する。
本発明の放射性標識化合物は、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させた構造を有している。以下では、本発明の放射性標識化合物が本発明の化合物と異なる点について説明する。特に説明しなかった点については、本発明の化合物についてした上述の説明が本発明の放射性標識化合物にも適宜適用される。
本発明の放射性標識化合物は、下記式（１）で表されることが好ましい。
本発明の放射性標識化合物は、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させた構造を有している。以下では、本発明の放射性標識化合物が本発明の化合物と異なる点について説明する。特に説明しなかった点については、本発明の化合物についてした上述の説明が本発明の放射性標識化合物にも適宜適用される。
本発明の放射性標識化合物は、下記式（１）で表されることが好ましい。
前記式（１）中、Ｍは放射性金属イオンであり、Ａは放射性金属イオンに配位しているキレート部であり、Ｂは第１原子団であり、Ｃは第２原子団である。キレート部、第１原子団および第２原子団の詳細は上述のとおりである。
前記式（１）においては、本発明の化合物がキレート部（Ａ）において放射性金属イオン（Ｍ）に配位している。この配位形式に特に制限はなく、例えば単座配位であってもよいし、多座配位であってもよい。
前記式（１）においては、本発明の化合物がキレート部（Ａ）において放射性金属イオン（Ｍ）に配位している。この配位形式に特に制限はなく、例えば単座配位であってもよいし、多座配位であってもよい。
前記式（１）中、Ｍで表される放射性金属イオンとしては、α線、β線若しくはγ線またはこれらの組み合わせの放射線を放出する金属核種のイオンを用いることができる。このような放射性金属の核種としては、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、ランタノイド、アクチノイド、遷移金属若しくはこれらの金属以外の金属の放射性同位体等が挙げられる。
これらのうち、商業利用可能であり且つ錯体形成性の向上を図る観点から、放射性金属の核種として、４４Ｓｃ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１１１Ｉｎ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２７Ｔｈを用いることが好ましく、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅまたは２２５Ａｃを用いることがより好ましい。これらの放射性金属は、常法に従って製造することができる。これらの放射性核種は、放射性金属が電離状態で含有される溶液として得ることが好ましい。
これらのうち、商業利用可能であり且つ錯体形成性の向上を図る観点から、放射性金属の核種として、４４Ｓｃ、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６０Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１１１Ｉｎ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２７Ｔｈを用いることが好ましく、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅまたは２２５Ａｃを用いることがより好ましい。これらの放射性金属は、常法に従って製造することができる。これらの放射性核種は、放射性金属が電離状態で含有される溶液として得ることが好ましい。
放射性標識化合物を疾患の治療を目的として用いる場合には、治療効果を高める観点から、放射性金属としてα線放出核種またはβ－線放出核種を用いることが好ましい。α線放出核種は、放射性金属の壊変過程でα線を放出する核種であればよく、詳細には、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃまたは２２７Ｔｈ等が好ましく用いられ、より好ましくは２２７Ｔｈまたは２２５Ａｃであり、更に好ましくは２２５Ａｃである。
β－線放出核種は、放射性金属の壊変過程でβ－線を放出する核種であればよく、詳細には、５９Ｆｅ、６０Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ等が好ましく用いられ、より好ましくは６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅが用いられ、更に好ましくは１７７Ｌｕが用いられる。
β－線放出核種は、放射性金属の壊変過程でβ－線を放出する核種であればよく、詳細には、５９Ｆｅ、６０Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ等が好ましく用いられ、より好ましくは６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅが用いられ、更に好ましくは１７７Ｌｕが用いられる。
また、放射性標識化合物を疾患の診断や病巣の検出を目的として用いる場合には、診断性能を高める観点から、放射性金属としてβ＋線放出核種、電子捕獲壊変核種、またはγ線放出核種を用いることが好ましい。β＋線放出核種は、放射性金属の壊変過程で陽電子を放出する核種であればよく、４４Ｓｃ、５８Ｃｏ、６８Ｇａ、６４Ｃｕまたは８９Ｚｒ等が好ましく用いられ、より好ましくは６４Ｃｕまたは８９Ｚｒである。
電子捕獲壊変核種は、放射性金属の壊変過程でオージェ電子または特性Ｘ線を放出する核種であればよく、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１８６Ｒｅ、１９７Ｈｇまたは２０１Ｔｌ等が好ましく用いられる。
γ線放出核種は、γ崩壊によってγ線を放出する核種であればよく、γ崩壊によってγ線を放出する核種としては、６８Ｇａ、９９ｍＴｃまたは２０１Ｔｌが好ましく用いられる。
電子捕獲壊変核種は、放射性金属の壊変過程でオージェ電子または特性Ｘ線を放出する核種であればよく、５１Ｃｒ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１８６Ｒｅ、１９７Ｈｇまたは２０１Ｔｌ等が好ましく用いられる。
γ線放出核種は、γ崩壊によってγ線を放出する核種であればよく、γ崩壊によってγ線を放出する核種としては、６８Ｇａ、９９ｍＴｃまたは２０１Ｔｌが好ましく用いられる。
放射性金属をそのイオン半径に基づいて選択する場合、イオン半径が７０～１３０ｐｍ程度の放射性金属として、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１０３Ｒｕ、１１１Ｉｎ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌ、１９７Ｈｇ、２０３Ｈｇ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ等が挙げられ、これらは好ましくは前記式（Ａ１）～（Ａ９）で示される構造のキレート部を有する本発明の化合物と放射性金属イオンとの錯体を形成できる。
以上をまとめると、本発明においては、放射性金属として６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅまたは２２５Ａｃを好ましく用いることができる。
例えば、放射性標識化合物を疾患の治療を目的として用いる際に、放射性金属として２２５Ａｃを用いる場合は、本発明の化合物として、好ましくは前記式（Ａ１）、（Ａ３）～（Ａ５）または（Ａ７）のいずれかで示される構造のキレート部を有する化合物を用い、更に好ましくは前記式（Ａ１）、（Ａ３）または（Ａ４）で示される構造のキレート部を有する化合物を用いる。また、放射性金属として９０Ｙを用いる場合は、本発明の化合物として、好ましくは前記式（Ａ１）～（Ａ３）または（Ａ８）のいずれかで示される構造のキレート部を有する化合物を用い、更に好ましくは前記式（Ａ１）で示される構造のキレート部を有する化合物を用いる。
また、放射性標識化合物を疾患の診断または病巣の検出を目的として用いる場合に、放射性金属として８９Ｚｒを用いる場合は、本発明の化合物として、好ましくは前記式（Ａ１）、（Ａ３）または（Ａ４）のいずれかで示される構造のキレート部を有する化合物を用い、更に好ましくは前記式（Ａ１）で示される構造のキレート部を有する化合物を用いる。また、放射性金属として６８Ｇａまたは１１１Ｉｎを用いる場合は、本発明の化合物として、好ましくは前記式（Ａ１）～（Ａ４）または（Ａ９）のいずれかで示される構造のキレート部を有する化合物を用い、更に好ましくは前記式（Ａ１）で示される構造のキレート部を有する化合物を用いる。
また、放射性標識化合物を疾患の診断または病巣の検出を目的として用いる場合に、放射性金属として８９Ｚｒを用いる場合は、本発明の化合物として、好ましくは前記式（Ａ１）、（Ａ３）または（Ａ４）のいずれかで示される構造のキレート部を有する化合物を用い、更に好ましくは前記式（Ａ１）で示される構造のキレート部を有する化合物を用いる。また、放射性金属として６８Ｇａまたは１１１Ｉｎを用いる場合は、本発明の化合物として、好ましくは前記式（Ａ１）～（Ａ４）または（Ａ９）のいずれかで示される構造のキレート部を有する化合物を用い、更に好ましくは前記式（Ａ１）で示される構造のキレート部を有する化合物を用いる。
次に、本発明の放射性標識化合物の好適な製造方法について説明する。
本発明の放射性標識化合物は、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させることによって得られる。詳細には、例えば本発明の化合物を溶媒および緩衝液等の水性液に溶解した状態で、放射性金属と反応させればよい。
本発明の放射性標識化合物は、本発明の化合物を放射性金属イオンに配位させることによって得られる。詳細には、例えば本発明の化合物を溶媒および緩衝液等の水性液に溶解した状態で、放射性金属と反応させればよい。
錯体形成効率を高める観点から、化合物と反応させる放射性金属は、電離可能な放射性金属化合物の態様または放射性金属イオンの態様で用いることが好ましく、放射性金属イオンの態様で用いることが更に好ましい（以下、これらの態様を総称して「放射性金属源」ともいう。）。放射性金属源としては、例えば、水を主体とする溶媒に放射性金属イオンが溶解または分散した放射性金属イオン含有液を用いることができる。
また、化合物におけるキレート部と放射性金属との組み合わせに依存することなく、放射性金属との錯体形成効率を高める観点から、錯体形成において、化合物と放射性金属とを加熱して反応させることが好ましい。このような反応条件で行うことによって、検出が困難な低エネルギー放射線や、α線を放出する放射性金属核種を用いた場合であっても、錯体形成を良好に進行させることができるので、目的とする放射性標識化合物を高い収率で得ることができる。
放射性標識化合物を得るにあたり、化合物と放射性金属イオンとの錯体形成が可能であれば、化合物と放射性金属源との添加順序は問わず、例えば、溶媒を収容した反応容器に、化合物および放射性金属源の一方を添加し、次いで他方を添加して反応させてもよく、化合物および放射性金属源の一方を溶媒に溶解した溶液に他方を添加して反応させてもよい。あるいは、溶媒を収容した反応容器に、これらを同時に添加して反応させてもよい。
放射性標識化合物を得るための反応条件としては、例えば以下の条件とすることができる。本工程で用いられる溶媒としては、例えば水、生理食塩水、または酢酸ナトリウム緩衝液、酢酸アンモニウム緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｓ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、若しくはテトラメチルアンモニウム酢酸緩衝液等の緩衝液等を用いることができる。反応温度としては、例えば室温（２５℃）であってもよく、加熱条件下であってもよい。
放射性金属源は、例えば、水を主体とする溶媒に、放射性金属イオンが分散した溶液を用いることができる。
本工程における反応液量は特に限定されないが、製造工程における実用性の観点から、本工程の開始時において、０．０１ｍＬ～１００ｍＬが現実的である。また、化合物および放射性金属イオンの反応液中の濃度は、それぞれ独立して、本工程の開始時において、１μＭ～１００μＭであることが、目的とする放射性標識化合物の収率の観点から好ましい。
得られた放射性標識化合物は、これをそのままで用いてもよく、あるいは、濾過フィルター、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、クロマトグラフィー等を用いて精製してもよい。
また必要に応じて、以後の工程において、放射性標識化合物に、水を主体とする溶媒および薬学的に許容される他の成分を加えて、放射性標識化合物を有効成分として含有する放射性医薬組成物とすることもできる。放射性医薬組成物は、例えば上述の方法で製造された放射性標識化合物を、水を主体とし、且つ生体と略等張の溶媒に溶解させて製造することができる。放射性医薬組成物は、経口的に、または静脈内、皮下、腹腔内若しくは筋肉内等の非経口的に生体に投与され、疾患の治療、疾患の診断、あるいは病巣の検出等に用いられる。
また必要に応じて、以後の工程において、放射性標識化合物に、水を主体とする溶媒および薬学的に許容される他の成分を加えて、放射性標識化合物を有効成分として含有する放射性医薬組成物とすることもできる。放射性医薬組成物は、例えば上述の方法で製造された放射性標識化合物を、水を主体とし、且つ生体と略等張の溶媒に溶解させて製造することができる。放射性医薬組成物は、経口的に、または静脈内、皮下、腹腔内若しくは筋肉内等の非経口的に生体に投与され、疾患の治療、疾患の診断、あるいは病巣の検出等に用いられる。
上述した実施形態において、各原子団、各構造、並びに化合物および放射性標識化合物の各化学構造を置換し得る置換基としては、例えばハロゲン原子、炭素数１～２０の飽和または不飽和の炭化水素基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、アシル基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１～２０のアルコキシカルボニル基、イソチオシアナト基、チオキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、イミド基、リン酸基等が挙げられる。これらの置換基は、一種を単独でまたは、二種以上の置換基が組み合わされた基であってもよい。
前記炭素数１～２０の飽和または不飽和の炭化水素基としては、例えば炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数２～２０のアルキニル基、炭素数１～２０のアリール基、炭素数２～２０のアリールアルキル基等が挙げられ、より具体的にはメチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記炭素数１～２０の飽和または不飽和の炭化水素基としては、例えば炭素数１～２０のアルキル基、炭素数２～２０のアルケニル基、炭素数２～２０のアルキニル基、炭素数１～２０のアリール基、炭素数２～２０のアリールアルキル基等が挙げられ、より具体的にはメチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基等が挙げられる。
本発明は、以下の技術思想を包含するものである。
〔１〕前記式（１）で表される放射性標識化合物。
（式（１）中、
Ｍは放射性金属イオンであり、
Ａは前記放射性金属イオンに配位しているキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
〔２〕前記第２原子団が鎖状または環状ペプチドを含む、〔１〕に記載の放射性標識化合物。
〔３〕前記第２原子団が１以上５０以下のアミノ酸残基を含む、〔１〕または〔２〕に記載の放射性標識化合物。
〔４〕前記第１原子団は、エチレンイミンが１以上７以下の重合度で重合した構造を有する、〔１〕ないし〔３〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔５〕前記腫瘍細胞に発現する分子が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ソマトスタチン受容体、コレシストキニン受容体、インテグリン、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ－α（ＦＡＰ）、ＬＨＲＨ受容体、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）またはグルカゴン様ペプチド－１である、〔１〕ないし〔４〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔６〕前記第２原子団は前記式（Ｃ１－１）ないし（Ｃ１－４）のいずれかで表される構造を有する、〔１〕ないし〔５〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔７〕前記キレート部はＤＯＴＡまたはその誘導体の構造を有する、〔１〕ないし〔６〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔１〕前記式（１）で表される放射性標識化合物。
（式（１）中、
Ｍは放射性金属イオンであり、
Ａは前記放射性金属イオンに配位しているキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
〔２〕前記第２原子団が鎖状または環状ペプチドを含む、〔１〕に記載の放射性標識化合物。
〔３〕前記第２原子団が１以上５０以下のアミノ酸残基を含む、〔１〕または〔２〕に記載の放射性標識化合物。
〔４〕前記第１原子団は、エチレンイミンが１以上７以下の重合度で重合した構造を有する、〔１〕ないし〔３〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔５〕前記腫瘍細胞に発現する分子が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ソマトスタチン受容体、コレシストキニン受容体、インテグリン、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ－α（ＦＡＰ）、ＬＨＲＨ受容体、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）またはグルカゴン様ペプチド－１である、〔１〕ないし〔４〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔６〕前記第２原子団は前記式（Ｃ１－１）ないし（Ｃ１－４）のいずれかで表される構造を有する、〔１〕ないし〔５〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔７〕前記キレート部はＤＯＴＡまたはその誘導体の構造を有する、〔１〕ないし〔６〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔８〕前記キレート部は前記式（４）で表される構造を有する、〔７〕に記載の放射性標識化合物。
（式（４）中、ＲＢ１は前記第１原子団との結合部を含む原子団であり、ＲＣ１は前記第２原子団との結合部を含む原子団である。）
〔９〕前記放射性金属が、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅまたは２２５Ａｃである、〔１〕ないし〔８〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔１０〕〔１〕ないし〔９〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物を有効成分として含む放射性医薬組成物。
〔１１〕前記式（２）で表される化合物。
（式（２）中、
Ａは放射性金属イオンに配位可能なキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
〔１２〕〔１１〕に記載の化合物を放射性金属イオンに配位させて〔１〕ないし〔９〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物を得る、放射性標識化合物の製造方法。
（式（４）中、ＲＢ１は前記第１原子団との結合部を含む原子団であり、ＲＣ１は前記第２原子団との結合部を含む原子団である。）
〔９〕前記放射性金属が、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅまたは２２５Ａｃである、〔１〕ないし〔８〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物。
〔１０〕〔１〕ないし〔９〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物を有効成分として含む放射性医薬組成物。
〔１１〕前記式（２）で表される化合物。
（式（２）中、
Ａは放射性金属イオンに配位可能なキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。）
〔１２〕〔１１〕に記載の化合物を放射性金属イオンに配位させて〔１〕ないし〔９〕のいずれか一項に記載の放射性標識化合物を得る、放射性標識化合物の製造方法。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。しかしながら本発明の範囲は、かかる実施例に制限されない。
以下の実施例において、特に断りのない限り、試薬は全て市販のものを使用し、そのまま使用した。［１１１Ｉｎ］ＩｎＣｌ３は日本メジフィジックス株式会社（東京、日本）から購入した。質量分析については、低分解能質量分析（ＬＲＭＳ）を行う場合は株式会社島津製作所（京都、日本）のＬＣＭＳ ２０２０、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を行う場合は株式会社島津製作所のＬＣＭＳ－ＩＴ－ＴＯＦを用いた。逆相（ＲＰ）－ＨＰＬＣは、ナカライテスク株式会社（東京、日本）のＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍまたは１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）を備えた島津システム（ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ検出器および日立アロカメディカル株式会社製シンチレーションサーベイメーターＴＣＳ－１７２を備えたＬＣ－２０ＡＴおよびＬＣ－２０ＡＤポンプ、検出波長：２５４ｎｍ）で実施した。放射能の測定には、パーキンエルマー社製２４７０ ＷＩＺＡＲＤ２を用いた。
＜細胞培養＞
ＰＳＭＡ陽性ヒト前立腺がん細胞であるＬＮＣａＰ細胞およびＰＳＭＡ陰性ヒト前立腺がん細胞であるＰＣ－３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎおよびＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ社よりそれぞれ購入した。細胞は抗生物質１体積％（ペニシリンおよびストレプトマイシン，１００Ｕ／ｍＬ）と非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０体積％を含むナカライテスク株式会社製Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０ （ＲＰＭＩ １６４０）培地中、３７℃、５体積％二酸化炭素環境下で培養した。
ＰＳＭＡ陽性ヒト前立腺がん細胞であるＬＮＣａＰ細胞およびＰＳＭＡ陰性ヒト前立腺がん細胞であるＰＣ－３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎおよびＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ社よりそれぞれ購入した。細胞は抗生物質１体積％（ペニシリンおよびストレプトマイシン，１００Ｕ／ｍＬ）と非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）１０体積％を含むナカライテスク株式会社製Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０ （ＲＰＭＩ １６４０）培地中、３７℃、５体積％二酸化炭素環境下で培養した。
全ての動物実験は京都大学動物実験委員会での承認を受け、その指針を遵守して行った。雄性ＢＡＬＢ／ｃ―ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢）は、清水実験材料株式会社（静岡、日本）より購入した。動物は１２時間／１２時間の昼夜サイクル条件下で飼育し、飼料と水は自由に与えた。
以下の実施例および比較例では、ＰＳＭＡを標的分子とする三種類の化合物およびそれらのＩｎ錯体を合成した。
詳細には、実施例１－１ではエチレンイミンが重合度２で重合した構造を有する第１原子団を備えた以下の化合物７（ＰＤＩ２）およびそのＩｎ錯体（［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２）を合成した。
また、実施例２－１ではエチレンイミンが重合度４で重合した構造を有する第１原子団を備えた以下の化合物８（ＰＤＩ４）およびそのＩｎ錯体（［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４）を合成した。
また、実施例１－２ではＰＤＩ２を１１１Ｉｎに配位させてなる放射性標識化合物（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２）を合成した。
また、実施例２－２ではＰＤＩ４を１１１Ｉｎに配位させてなる放射性標識化合物（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４）を合成した。
更に、比較例１－１は以下に示す放射性標識化合物（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ―ＰＳＭＡ―６１７）を合成した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ―ＰＳＭＡ―６１７は、第１原子団を備えない放射性標識化合物である。
実施例１－１～２－２および比較例１－１で合成した化合物の合成経路の概略を以下のスキーム１および２に示す。
詳細には、実施例１－１ではエチレンイミンが重合度２で重合した構造を有する第１原子団を備えた以下の化合物７（ＰＤＩ２）およびそのＩｎ錯体（［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２）を合成した。
また、実施例２－１ではエチレンイミンが重合度４で重合した構造を有する第１原子団を備えた以下の化合物８（ＰＤＩ４）およびそのＩｎ錯体（［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４）を合成した。
また、実施例１－２ではＰＤＩ２を１１１Ｉｎに配位させてなる放射性標識化合物（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２）を合成した。
また、実施例２－２ではＰＤＩ４を１１１Ｉｎに配位させてなる放射性標識化合物（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４）を合成した。
更に、比較例１－１は以下に示す放射性標識化合物（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ―ＰＳＭＡ―６１７）を合成した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ―ＰＳＭＡ―６１７は、第１原子団を備えない放射性標識化合物である。
実施例１－１～２－２および比較例１－１で合成した化合物の合成経路の概略を以下のスキーム１および２に示す。
＜実施例１－１および２－１＞
（化合物１の合成）
化合物１は既報の方法に従って合成した［１］。
（化合物１の合成）
化合物１は既報の方法に従って合成した［１］。
（化合物２、３の合成）
化合物２および３は既報に従って合成した［２］。
化合物２および３は既報に従って合成した［２］。
（化合物４の合成）
化合物１（７００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１－（（１－（ｃｙａｎｏ－２－ｅｔｈｏｘｙ－２－ｏｘｏ－ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏｏｘｙ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ））ｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＣＯＭＵ，３５６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＩＰＥＡ，２６４μＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、化合物２（２２９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶液を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）＝７０／３０／０．１（０分） ｔｏ ３０／７０／０．１（４０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、１０９．５ｍｇの化合物４を得た（１３．７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ９６Ｎ７Ｏ１５ ＋，１０５８．６９６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｆｏｕｎｄ，１０５８．６９６１．
化合物１（７００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１－（（１－（ｃｙａｎｏ－２－ｅｔｈｏｘｙ－２－ｏｘｏ－ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏｏｘｙ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ））ｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＣＯＭＵ，３５６ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＩＰＥＡ，２６４μＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、化合物２（２２９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶液を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（ＭｅＣＮ）／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）＝７０／３０／０．１（０分） ｔｏ ３０／７０／０．１（４０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、１０９．５ｍｇの化合物４を得た（１３．７％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５２Ｈ９６Ｎ７Ｏ１５ ＋，１０５８．６９６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｆｏｕｎｄ，１０５８．６９６１．
（化合物５の合成）
化合物１（９３６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６．７ｍＬ）に溶解させ、ＣＯＭＵ（４７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５２μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、化合物３（５９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶液を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０／０．１（０分） ｔｏ ３０／７０／０．１（４０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、２８５．８ｍｇの化合物５を得た（２１．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ６６Ｈ１２３Ｎ９Ｏ１９ ２＋，６７２．９４６８［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６７２．９４６３．
化合物１（９３６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６．７ｍＬ）に溶解させ、ＣＯＭＵ（４７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５２μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、化合物３（５９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。溶液を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝７０／３０／０．１（０分） ｔｏ ３０／７０／０．１（４０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、２８５．８ｍｇの化合物５を得た（２１．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ６６Ｈ１２３Ｎ９Ｏ１９ ２＋，６７２．９４６８［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６７２．９４６３．
（化合物６の合成）
化合物６は既報に従って合成した［３］。
化合物６は既報に従って合成した［３］。
（化合物７：ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ－ＤＯＴＡＤＧ－ＰＥＩ２（ＰＤＩ２）の合成）
化合物４（１０９．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、２－（１Ｈ－ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ－１－ｙｌ）－１，１，３，３－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＨＢＴＵ，９８．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、このようにして得られた溶液を化合物６（６５μｍｏｌ）が固定化された樹脂に加え、室温で終夜振盪した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）を３回および無水ジクロロメタン（ＤＣＭ，５００μＬ）を３回加えて樹脂を洗浄した後、樹脂にＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／超純水＝９５／２．５／２．５（１ｍＬ）の混合溶液を添加し、室温にて３時間撹拌した。その後、溶媒をアルゴンガス気流下で留去し、得られた残渣を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、６．０ｍｇの化合物７を得た（７．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９２Ｎ１２Ｏ１９ ２＋，６３６．３３０１［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６３６．３３００．
化合物４（１０９．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、２－（１Ｈ－ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ－１－ｙｌ）－１，１，３，３－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＨＢＴＵ，９８．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、このようにして得られた溶液を化合物６（６５μｍｏｌ）が固定化された樹脂に加え、室温で終夜振盪した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）を３回および無水ジクロロメタン（ＤＣＭ，５００μＬ）を３回加えて樹脂を洗浄した後、樹脂にＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）／超純水＝９５／２．５／２．５（１ｍＬ）の混合溶液を添加し、室温にて３時間撹拌した。その後、溶媒をアルゴンガス気流下で留去し、得られた残渣を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、６．０ｍｇの化合物７を得た（７．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ９２Ｎ１２Ｏ１９ ２＋，６３６．３３０１［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６３６．３３００．
（化合物８：ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ－ＤＯＴＡＤＧ－ＰＥＩ４（ＰＤＩ４）の合成）
化合物５（２６２．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、Ｏ－（７－ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ ｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＨＡＴＵ，９８．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、このようにして得られた溶液を化合物６（４９μｍｏｌ）が固定化された樹脂に加え、室温で終夜振盪した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）を３回および無水ＤＣＭ（５００μＬ）を３回加えて樹脂を洗浄した後、樹脂にＴＦＡ／ＴＩＰＳ／超純水＝９５／２．５／２．５（１ｍＬ）の混合溶液を添加し、室温にて３時間撹拌した。その後、溶媒をアルゴンガス気流下で留去し、得られた残渣にＴＦＡ／ＴＩＰＳ／無水ＤＣＭ＝８０／５／１５（２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒をアルゴンガス気流下で留去し、得られた残渣を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、２６．６ｍｇの化合物８を得た（３０．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ１９ ２＋，６７９．３７２３［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６７９．３７２１．
化合物５（２６２．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、Ｏ－（７－ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ ｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＨＡＴＵ，９８．７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５．５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。その後、このようにして得られた溶液を化合物６（４９μｍｏｌ）が固定化された樹脂に加え、室温で終夜振盪した。無水ＤＭＦ（５００μＬ）を３回および無水ＤＣＭ（５００μＬ）を３回加えて樹脂を洗浄した後、樹脂にＴＦＡ／ＴＩＰＳ／超純水＝９５／２．５／２．５（１ｍＬ）の混合溶液を添加し、室温にて３時間撹拌した。その後、溶媒をアルゴンガス気流下で留去し、得られた残渣にＴＦＡ／ＴＩＰＳ／無水ＤＣＭ＝８０／５／１５（２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒をアルゴンガス気流下で留去し、得られた残渣を、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、２６．６ｍｇの化合物８を得た（３０．１％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ６３Ｈ１０２Ｎ１４Ｏ１９ ２＋，６７９．３７２３［Ｍ＋２Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６７９．３７２１．
（化合物９：ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ－［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＤＯＴＡＤＧ－ＰＥＩ２（［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２）の合成）
化合物７（２．０ｍｇ，１．６μｍｏｌ）を酢酸緩衝液（１．０Ｍ，ｐＨ５．１，２００μＬ）に溶解し、天然存在比のインジウム（ＩＩＩ）を有する塩化インジウム（ＩＩＩ）（３．９ｍｇ，１８μｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱した。その後、反応液を遠心分離して不溶物を除去した。上清をＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、０．２５ｍｇの化合物９を得た（１１．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ８９ １１５ＩｎＮ１２Ｏ１９ ２＋，６９２．２７０５［Ｍ＋３Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６９２．２７０５．
化合物７（２．０ｍｇ，１．６μｍｏｌ）を酢酸緩衝液（１．０Ｍ，ｐＨ５．１，２００μＬ）に溶解し、天然存在比のインジウム（ＩＩＩ）を有する塩化インジウム（ＩＩＩ）（３．９ｍｇ，１８μｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱した。その後、反応液を遠心分離して不溶物を除去した。上清をＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、０．２５ｍｇの化合物９を得た（１１．４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５９Ｈ８９ １１５ＩｎＮ１２Ｏ１９ ２＋，６９２．２７０５［Ｍ＋３Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，６９２．２７０５．
（化合物１０：ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ－［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＤＯＴＡＤＧ－ＰＥＩ４（［ｎａｔＩｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４）の合成）
化合物８（４．０ｍｇ，３．０μｍｏｌ）を酢酸緩衝液（１．０Ｍ，ｐＨ５．１，２００μＬ）に溶解し、塩化インジウム（ＩＩＩ）（６．５ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱した。その後、反応液を遠心分離して不溶物を除去した。上清をＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、０．４０ｍｇの化合物１０を得た（９．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ６３Ｈ９９ １１５ＩｎＮ１４Ｏ１９ ２＋，７３５．３１２７［Ｍ＋３Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，７３５．３１２７．
化合物８（４．０ｍｇ，３．０μｍｏｌ）を酢酸緩衝液（１．０Ｍ，ｐＨ５．１，２００μＬ）に溶解し、塩化インジウム（ＩＩＩ）（６．５ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱した。その後、反応液を遠心分離して不溶物を除去した。上清をＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝９０／１０／０．１（０分） ｔｏ ６０／４０／０．１（３０分）］（流速１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製し、０．４０ｍｇの化合物１０を得た（９．３％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ６３Ｈ９９ １１５ＩｎＮ１４Ｏ１９ ２＋，７３５．３１２７［Ｍ＋３Ｈ］２＋；ｆｏｕｎｄ，７３５．３１２７．
＜実施例１－２および２－２＞
（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の合成）
化合物７または８のジメチルスルホキシド溶液（１μｇ／１μＬ，８μＬ）を酢酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ５．５，２００－２５０μＬ）に溶解し、１１１ＩｎＣｌ３溶液（２００μＬ）を加え、９０℃で２０分間加熱した。室温に戻した後、反応液をＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１（０分） ｔｏ ６５／３５／０．１（１５分）］（流速１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製した（スキーム２）。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２は放射化学的収率６７．５％、放射化学的純度＞９５％で得られた。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は放射化学的収率６１．４％、放射化学的純度＞９５％で得られた。
（［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の合成）
化合物７または８のジメチルスルホキシド溶液（１μｇ／１μＬ，８μＬ）を酢酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ５．５，２００－２５０μＬ）に溶解し、１１１ＩｎＣｌ３溶液（２００μＬ）を加え、９０℃で２０分間加熱した。室温に戻した後、反応液をＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８カラム（５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）および移動相［Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１（０分） ｔｏ ６５／３５／０．１（１５分）］（流速１ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて逆相ＨＰＬＣにて精製した（スキーム２）。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２は放射化学的収率６７．５％、放射化学的純度＞９５％で得られた。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は放射化学的収率６１．４％、放射化学的純度＞９５％で得られた。
（比較例１－１：［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７の合成）
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７は、既報に従って合成した［４］。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７は、既報に従って合成した［４］。
（評価）
＜分配係数の測定＞
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の分配係数（ｌｏｇ Ｄ７．４）は、シェイクフラスコ法により測定した。１－オクタノール（３ｍＬ）と［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２／４含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（ｐＨ７．４，３ｍＬ，１８５ｋＢｑ）を遠沈管中で混和させ、２分間激しく撹拌した後、４０００×ｇで５分間遠心分離した。１－オクタノール層から１または２ｍＬ、ＰＢＳ層から１００μＬずつ溶液を採取した後、それぞれの放射能をガンマカウンターで測定し、ＰＢＳ層の放射能に対する１－オクタノール層の放射能の比から分配係数を求めた。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４のｌｏｇ Ｄ７．４値は－３．６９±０．０３および－３．５１±０．０８であった。
＜分配係数の測定＞
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の分配係数（ｌｏｇ Ｄ７．４）は、シェイクフラスコ法により測定した。１－オクタノール（３ｍＬ）と［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２／４含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（ｐＨ７．４，３ｍＬ，１８５ｋＢｑ）を遠沈管中で混和させ、２分間激しく撹拌した後、４０００×ｇで５分間遠心分離した。１－オクタノール層から１または２ｍＬ、ＰＢＳ層から１００μＬずつ溶液を採取した後、それぞれの放射能をガンマカウンターで測定し、ＰＢＳ層の放射能に対する１－オクタノール層の放射能の比から分配係数を求めた。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４のｌｏｇ Ｄ７．４値は－３．６９±０．０３および－３．５１±０．０８であった。
＜マウス血漿を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性評価＞
ｄｄＹ系マウスより採取した血液を、４０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を回収することでマウス血漿を得た。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（３７０ｋＢｑ）をマウス血漿（２００μＬ）に加え混和した後、３７℃で２４時間インキュベートした。アセトニトリル（３００μＬ）を加え混和した後、１２０００×ｇで５分間遠心分離した。上清を回収してコスモナイスフィルターＳ（０．４５μｍ、４ｍｍ）で濾過した後、ガス気流下で溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで分析した。分析条件は１１１Ｉｎ標識薬剤の合成において用いた条件と同一とした。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、マウス血漿中２４時間インキュベート後において、それぞれ９５％以上および８７．４±２．４％が未変化体のまま存在した。
ｄｄＹ系マウスより採取した血液を、４０００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を回収することでマウス血漿を得た。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（３７０ｋＢｑ）をマウス血漿（２００μＬ）に加え混和した後、３７℃で２４時間インキュベートした。アセトニトリル（３００μＬ）を加え混和した後、１２０００×ｇで５分間遠心分離した。上清を回収してコスモナイスフィルターＳ（０．４５μｍ、４ｍｍ）で濾過した後、ガス気流下で溶媒を留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで分析した。分析条件は１１１Ｉｎ標識薬剤の合成において用いた条件と同一とした。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、マウス血漿中２４時間インキュベート後において、それぞれ９５％以上および８７．４±２．４％が未変化体のまま存在した。
＜細胞結合飽和実験＞
ＬＮＣａＰ細胞を１２ウェルプレート（２×１０５細胞／ウェル）に播種し、３７℃、５体積％ＣＯ２環境下にて４８時間インキュベートした。培地を除去した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（５００μＬ）を加えて４℃にて３０分間静置した。続いて、培地を除去した後、異なる濃度の［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（７．４ＭＢｑ／ｎｍｏｌ，０．１９５―５０ｎＭ）を含む非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地溶液（５００μＬ）中で、４℃にて２時間静置した。非特異結合は終濃度が１００μＭとなるように２－ＰＭＰＡを添加することで評価した。培地を除去し、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地を用いて細胞を洗浄した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を２回加えて細胞を溶解した。細胞溶解液中の放射能は、ガンマカウンターで測定し、総タンパク質量は、ビシンコニン酸タンパク質アッセイキット（サーモフィッシャーサイエンティフィック）により測定した。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４のＬＮＣａＰ細胞に対するＫｄ値は、それぞれ２２．８±９．２ｎＭおよび１２．８±５．２ｎＭであり、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の既報のＫｄ値である５．４±０．８ｎＭ（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１５，１０，ｅ０１４５７５５）と同程度であった。
ＬＮＣａＰ細胞を１２ウェルプレート（２×１０５細胞／ウェル）に播種し、３７℃、５体積％ＣＯ２環境下にて４８時間インキュベートした。培地を除去した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（５００μＬ）を加えて４℃にて３０分間静置した。続いて、培地を除去した後、異なる濃度の［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（７．４ＭＢｑ／ｎｍｏｌ，０．１９５―５０ｎＭ）を含む非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地溶液（５００μＬ）中で、４℃にて２時間静置した。非特異結合は終濃度が１００μＭとなるように２－ＰＭＰＡを添加することで評価した。培地を除去し、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地を用いて細胞を洗浄した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）を２回加えて細胞を溶解した。細胞溶解液中の放射能は、ガンマカウンターで測定し、総タンパク質量は、ビシンコニン酸タンパク質アッセイキット（サーモフィッシャーサイエンティフィック）により測定した。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４のＬＮＣａＰ細胞に対するＫｄ値は、それぞれ２２．８±９．２ｎＭおよび１２．８±５．２ｎＭであり、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の既報のＫｄ値である５．４±０．８ｎＭ（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１５，１０，ｅ０１４５７５５）と同程度であった。
＜細胞内在化実験＞
ＬＮＣａＰ細胞を６ウェルプレート（３×１０５細胞／ウェル）に播種し、３７℃で、５体積％ＣＯ２環境下にて４８時間インキュベートした。培地を除去した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加えて４℃にて３０分間静置した。続いて、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（３７ｋＢｑ／ウェル）を含む非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加え、４℃にて２時間静置した。培地を除去した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、抗生物質１体積％と非働化ＦＢＳ １０体積％とを含むＲＰＭＩ
１６４０培地（１ｍＬ）を加えて、３７℃、５体積％ＣＯ２環境下にて０、１、２、４時間インキュベートした。その後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で２回洗浄した。培地および洗液はまとめて培地画分として回収した。細胞表面に結合した放射能と細胞内に存在する放射能を分離する目的で、グリシン塩酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ２．８，１ｍＬ）を加え、４℃で３分間静置することで細胞を洗浄した。酸洗浄は２度行い、洗液はまとめて細胞表面画分として回収した。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を２回加えて細胞を溶解し、細胞溶解液を細胞内在化画分として回収した。各画分の放射能は、ガンマカウンターを用いて測定した。
各画分の放射能百分率は、培地画分、細胞表面画分、細胞内在化画分の放射能の総和に対する比率として算出し、図１および表１にその結果を示した。細胞内在化画分について、全評価化合物はインキュベート２時間後までに速やかに内在化されることが認められた。また、それ以降のタイムポイントにおいて、二元配置分散分析とボンフェローニ法の事後検定を組み合わせた統計解析の結果、内在化率に有意な差は認められなかった。
ＬＮＣａＰ細胞を６ウェルプレート（３×１０５細胞／ウェル）に播種し、３７℃で、５体積％ＣＯ２環境下にて４８時間インキュベートした。培地を除去した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加えて４℃にて３０分間静置した。続いて、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（３７ｋＢｑ／ウェル）を含む非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加え、４℃にて２時間静置した。培地を除去した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、抗生物質１体積％と非働化ＦＢＳ １０体積％とを含むＲＰＭＩ
１６４０培地（１ｍＬ）を加えて、３７℃、５体積％ＣＯ２環境下にて０、１、２、４時間インキュベートした。その後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で２回洗浄した。培地および洗液はまとめて培地画分として回収した。細胞表面に結合した放射能と細胞内に存在する放射能を分離する目的で、グリシン塩酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ２．８，１ｍＬ）を加え、４℃で３分間静置することで細胞を洗浄した。酸洗浄は２度行い、洗液はまとめて細胞表面画分として回収した。その後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を２回加えて細胞を溶解し、細胞溶解液を細胞内在化画分として回収した。各画分の放射能は、ガンマカウンターを用いて測定した。
各画分の放射能百分率は、培地画分、細胞表面画分、細胞内在化画分の放射能の総和に対する比率として算出し、図１および表１にその結果を示した。細胞内在化画分について、全評価化合物はインキュベート２時間後までに速やかに内在化されることが認められた。また、それ以降のタイムポイントにおいて、二元配置分散分析とボンフェローニ法の事後検定を組み合わせた統計解析の結果、内在化率に有意な差は認められなかった。
＜細胞外流出実験＞
ＬＮＣａＰ細胞を６ウェルプレート（３×１０５細胞／ウェル）に播種し、３７℃、５体積％ＣＯ２環境下にて４８時間インキュベートした。培地を除去した後、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（３７ｋＢｑ／ウェル）を含む非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加え、３７℃で、５体積％ＣＯ２環境下にて１時間インキュベートした。その後、培地中の放射能を除去するために、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で細胞を２回洗浄した。細胞表面に結合した放射能を除去する目的で、グリシン塩酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ２．８，１ｍＬ）を加え、４℃で３分間静置することで細胞を２回洗浄した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で２回洗浄をした。続いて、抗生物質１体積％と非働化ＦＢＳ １０体積％とを含むＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加えて、３７℃で、５体積％ＣＯ２環境下にて０、１、４、２４時間インキュベートした。その後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で細胞を２回洗浄した。培地および洗液はまとめて細胞外流出画分として回収した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を２回加えて細胞を溶解し、細胞溶解液を細胞内滞留画分として回収した。各画分の放射能は、ガンマカウンターを用いて測定した。
細胞外流出画分の放射能百分率は、細胞外流出画分および細胞内滞留画分の総和に対する比率として算出し、図１および表２に結果を示した。また細胞外流出実験における有意差検定は、二元配置分散分析とボンフェローニ法の事後検定を組み合わせ、信頼区間†９５％、††９９％、†††９９．９％で行った。細胞外流出画分について、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７と比較して、インキュベート１時間後以降において、細胞外流出率の有意な低下が認められた。
ＬＮＣａＰ細胞を６ウェルプレート（３×１０５細胞／ウェル）に播種し、３７℃、５体積％ＣＯ２環境下にて４８時間インキュベートした。培地を除去した後、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（３７ｋＢｑ／ウェル）を含む非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加え、３７℃で、５体積％ＣＯ２環境下にて１時間インキュベートした。その後、培地中の放射能を除去するために、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で細胞を２回洗浄した。細胞表面に結合した放射能を除去する目的で、グリシン塩酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ２．８，１ｍＬ）を加え、４℃で３分間静置することで細胞を２回洗浄した後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で２回洗浄をした。続いて、抗生物質１体積％と非働化ＦＢＳ １０体積％とを含むＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）を加えて、３７℃で、５体積％ＣＯ２環境下にて０、１、４、２４時間インキュベートした。その後、非働化ＦＢＳ ０．５体積％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（１ｍＬ）で細胞を２回洗浄した。培地および洗液はまとめて細胞外流出画分として回収した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を２回加えて細胞を溶解し、細胞溶解液を細胞内滞留画分として回収した。各画分の放射能は、ガンマカウンターを用いて測定した。
細胞外流出画分の放射能百分率は、細胞外流出画分および細胞内滞留画分の総和に対する比率として算出し、図１および表２に結果を示した。また細胞外流出実験における有意差検定は、二元配置分散分析とボンフェローニ法の事後検定を組み合わせ、信頼区間†９５％、††９９％、†††９９．９％で行った。細胞外流出画分について、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７と比較して、インキュベート１時間後以降において、細胞外流出率の有意な低下が認められた。
＜腫瘍モデル＞
体内放射能分布実験およびブロッキング実験に用いた腫瘍移植モデルマウスは以下の方法で作製された。ＲＰＭＩ １６４０とＣｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（アリゾナ、アメリカ）製Ｍａｔｒｉｇｅｌの混合液（１：１，１５０μＬ）にＬＮＣａＰ細胞（５．０×１０６細胞／マウス）を懸濁させ、イソフルラン（２体積％）麻酔下、雄性ＢＡＬＢ／ｃ―ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢）の右腰に皮下移植した。当該マウスは４－５週間飼育し、腫瘍径が０．５ｃｍに達したマウスを実験に使用した。
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像に用いた腫瘍移植モデルマウスは次の方法で作成された。上述した方法と同様にしてＬＮＣａＰ細胞（５．０×１０６細胞／マウス）をマウス右腰に皮下移植してから１８日後、ＰＣ－３細胞（５．０×１０６細胞／マウス）を左腰に皮下移植した。当該マウスはＰＣ－３細胞移植後２週間飼育し、両腫瘍径が１ｃｍに達したマウスをＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像に使用した。
体内放射能分布実験およびブロッキング実験に用いた腫瘍移植モデルマウスは以下の方法で作製された。ＲＰＭＩ １６４０とＣｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（アリゾナ、アメリカ）製Ｍａｔｒｉｇｅｌの混合液（１：１，１５０μＬ）にＬＮＣａＰ細胞（５．０×１０６細胞／マウス）を懸濁させ、イソフルラン（２体積％）麻酔下、雄性ＢＡＬＢ／ｃ―ｎｕ／ｎｕマウス（５週齢）の右腰に皮下移植した。当該マウスは４－５週間飼育し、腫瘍径が０．５ｃｍに達したマウスを実験に使用した。
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像に用いた腫瘍移植モデルマウスは次の方法で作成された。上述した方法と同様にしてＬＮＣａＰ細胞（５．０×１０６細胞／マウス）をマウス右腰に皮下移植してから１８日後、ＰＣ－３細胞（５．０×１０６細胞／マウス）を左腰に皮下移植した。当該マウスはＰＣ－３細胞移植後２週間飼育し、両腫瘍径が１ｃｍに達したマウスをＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像に使用した。
＜モデルマウスを用いた体内放射能分布実験＞
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２（１１１ｋＢｑ）、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（１１１ｋＢｑ）、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（１１５ｋＢｑ）を含む生理食塩水溶液（１００μＬ）をＬＮＣａＰ腫瘍移植モデルマウスの尾静脈より投与し、投与４、２４および９６時間後にマウスを安楽死させた。採血した後に各臓器を回収し、血液および臓器の重量および放射能を測定した。血液および各臓器について、投与放射能量に対する放射能量の百分率（％ＩＤ）を血液重量または臓器重量（ｇ）で除した値（％ＩＤ／ｇ）を計算した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２の結果を表３、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の結果を表４、また［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の結果を表５にそれぞれ示した（それぞれｎ＝３、＊ｎ＝４、＊＊ｎ＝２）。また、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４、および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の腫瘍・腎臓・血液における放射能集積の比較結果を図２に示した。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の投与後４時間における腫瘍の放射能集積は、２０．７４±３．４６、２３．０５±１．７２および２３．６０±１４．１８％ＩＤ／ｇであり、同程度の値を示した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の投与後２４時間における腫瘍の放射能集積は２５．４７±６．１３および１５．９９±４．００％ＩＤ／ｇであり、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（１０．６５±５．０８％ＩＤ／ｇ）と比較して高かった。この結果は細胞外流出実験の結果とおおむね整合していた。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の投与後４時間における腎臓の放射能集積は、５２．３１±４８．８および７７．６８±４２．６８％ＩＤ／ｇであり、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（１５９．５４±３４．２１％ＩＤ／ｇ）と比較して低値であった。また、血液の放射能集積は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７において、投与後４時間で０．５８±０．１３、０．０７±０．０２、および０．１２±０．０３％ＩＤ／ｇであり、同程度の値を示した。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２（１１１ｋＢｑ）、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（１１１ｋＢｑ）、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（１１５ｋＢｑ）を含む生理食塩水溶液（１００μＬ）をＬＮＣａＰ腫瘍移植モデルマウスの尾静脈より投与し、投与４、２４および９６時間後にマウスを安楽死させた。採血した後に各臓器を回収し、血液および臓器の重量および放射能を測定した。血液および各臓器について、投与放射能量に対する放射能量の百分率（％ＩＤ）を血液重量または臓器重量（ｇ）で除した値（％ＩＤ／ｇ）を計算した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２の結果を表３、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の結果を表４、また［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の結果を表５にそれぞれ示した（それぞれｎ＝３、＊ｎ＝４、＊＊ｎ＝２）。また、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４、および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の腫瘍・腎臓・血液における放射能集積の比較結果を図２に示した。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７の投与後４時間における腫瘍の放射能集積は、２０．７４±３．４６、２３．０５±１．７２および２３．６０±１４．１８％ＩＤ／ｇであり、同程度の値を示した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の投与後２４時間における腫瘍の放射能集積は２５．４７±６．１３および１５．９９±４．００％ＩＤ／ｇであり、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（１０．６５±５．０８％ＩＤ／ｇ）と比較して高かった。この結果は細胞外流出実験の結果とおおむね整合していた。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４の投与後４時間における腎臓の放射能集積は、５２．３１±４８．８および７７．６８±４２．６８％ＩＤ／ｇであり、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（１５９．５４±３４．２１％ＩＤ／ｇ）と比較して低値であった。また、血液の放射能集積は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７において、投与後４時間で０．５８±０．１３、０．０７±０．０２、および０．１２±０．０３％ＩＤ／ｇであり、同程度の値を示した。
＜モデルマウスを用いたインビボブロッキング実験＞
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２（１１１ｋＢｑ）および２－（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ（２－ＰＭＰＡ、２００μｇ／マウス）を含む生理食塩水溶液（１００μＬ）を、ＬＮＣａＰ腫瘍移植モデルマウスの尾静脈より投与し、投与後４時間でマウスを安楽死させた（各ｎ＝３）。採血した後に各臓器を回収し、血液および臓器の重量および放射能を測定した。血液および各臓器について、投与放射能量に対する放射能量の百分率（％ＩＤ）を血液重量または臓器重量（ｇ）で除した値（％ＩＤ／ｇ）を計算した。インビボブロッキング実験の有意差検定は、信頼区間９５％のスチューデントのｔ検定で行った。
インビボブロッキング実験について、結果を表６に示した。ＰＳＭＡ阻害剤である２－ＰＭＰＡの共投与により、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２の腫瘍集積は有意に減少した（０．９２±０．０８％ＩＤ／ｇ）。またＰＳＭＡ発現臓器である腎臓、脾臓、唾液腺における放射能量の減少も認められた。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２（１１１ｋＢｑ）および２－（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｅｎｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ（２－ＰＭＰＡ、２００μｇ／マウス）を含む生理食塩水溶液（１００μＬ）を、ＬＮＣａＰ腫瘍移植モデルマウスの尾静脈より投与し、投与後４時間でマウスを安楽死させた（各ｎ＝３）。採血した後に各臓器を回収し、血液および臓器の重量および放射能を測定した。血液および各臓器について、投与放射能量に対する放射能量の百分率（％ＩＤ）を血液重量または臓器重量（ｇ）で除した値（％ＩＤ／ｇ）を計算した。インビボブロッキング実験の有意差検定は、信頼区間９５％のスチューデントのｔ検定で行った。
インビボブロッキング実験について、結果を表６に示した。ＰＳＭＡ阻害剤である２－ＰＭＰＡの共投与により、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２の腫瘍集積は有意に減少した（０．９２±０．０８％ＩＤ／ｇ）。またＰＳＭＡ発現臓器である腎臓、脾臓、唾液腺における放射能量の減少も認められた。
＜ＳＰＥＣＴ／ＣＴ＞
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２（３．７８ＭＢｑ）、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（３．５４ＭＢｑ）、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（３．３７ＭＢｑ）を含む生理食塩水溶液（１００μＬ）をＬＮＣａＰ腫瘍移植モデルマウスの尾静脈より投与した。投与２４時間後にＧａｍｍａ Ｍｅｄｉｃａ－Ｉｄｅａｓ社製ＦＸ３３００ ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍにてＳＰＥＣＴ／ＣＴを行った。ＳＰＥＣＴ画像は、イソフルラン（２体積％）麻酔下、回転半径３５ｍｍ、投影時間７０秒、投影回数３２回にて、直径１．０ｍｍ、焦点距離７５ｍｍのピンホールコリメーターを用いて撮像した。ＳＰＥＣＴ撮像後、ＣＴ撮像（管電圧：６０ｋＶ、管電流：２７０μＡ）を行った。ＳＰＥＣＴの投影データについて、３次元ｏｒｄｅｒｅｄ ｓｕｂｓｅｔ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ（３Ｄ－ＯＳＥＭ）法による画像再構成を行った。得られたＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像は、ＰＭＯＤソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．６、ＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、チューリッヒ、スイス）で解析した。
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像により得られたｍａｘｉｍａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ（ＭＩＰ）画像を図３に示した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、ＬＮＣａＰ腫瘍を明瞭に描出し、ＰＣ－３腫瘍および腎臓は描出されなかった。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７は、ＬＮＣａＰ腫瘍を明瞭に描出したものの、腎臓における放射能集積が認められた。この結果は体内放射能分布実験の結果を反映していた。
［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２（３．７８ＭＢｑ）、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４（３．５４ＭＢｑ）、または［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７（３．３７ＭＢｑ）を含む生理食塩水溶液（１００μＬ）をＬＮＣａＰ腫瘍移植モデルマウスの尾静脈より投与した。投与２４時間後にＧａｍｍａ Ｍｅｄｉｃａ－Ｉｄｅａｓ社製ＦＸ３３００ ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍにてＳＰＥＣＴ／ＣＴを行った。ＳＰＥＣＴ画像は、イソフルラン（２体積％）麻酔下、回転半径３５ｍｍ、投影時間７０秒、投影回数３２回にて、直径１．０ｍｍ、焦点距離７５ｍｍのピンホールコリメーターを用いて撮像した。ＳＰＥＣＴ撮像後、ＣＴ撮像（管電圧：６０ｋＶ、管電流：２７０μＡ）を行った。ＳＰＥＣＴの投影データについて、３次元ｏｒｄｅｒｅｄ ｓｕｂｓｅｔ ｅｘｐｅｃｔａｔｉｏｎ ｍａｘｉｍｉｚａｔｉｏｎ（３Ｄ－ＯＳＥＭ）法による画像再構成を行った。得られたＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像は、ＰＭＯＤソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．６、ＰＭＯＤ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、チューリッヒ、スイス）で解析した。
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像により得られたｍａｘｉｍａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ（ＭＩＰ）画像を図３に示した。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、ＬＮＣａＰ腫瘍を明瞭に描出し、ＰＣ－３腫瘍および腎臓は描出されなかった。［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ－６１７は、ＬＮＣａＰ腫瘍を明瞭に描出したものの、腎臓における放射能集積が認められた。この結果は体内放射能分布実験の結果を反映していた。
次に、［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＤＩ２、［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＤＩ４および［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＳＭＡ－６１７を合成し、その薬効評価を行った。［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＤＩ２、［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＤＩ４および［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＳＭＡ－６１７の合成スキームを以下のスキーム３および４に示す。
＜実施例１－３＞
（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２の合成）［２２５Ａｃ］Ａｃ（ＮＯ３）３の０．１Ｍ塩酸溶液（７６５ｋＢｑ、５μＬ）に０．１Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０、２４６．５μＬ）と０．１Ｍ塩酸（２４μＬ）を加えた。さらに、化合物７のＤＭＳＯ溶液（０．５４１ｍＭ、４３．５μＬ）を加えてボルテックスしたのち、７０℃にて１時間静置し、目的とする放射性標識化合物（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２）を得た。放射性標識化合物（２９７μＬ）と５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５、０．６９９ｍＬ）を混和し、製剤化した。
（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２の合成）［２２５Ａｃ］Ａｃ（ＮＯ３）３の０．１Ｍ塩酸溶液（７６５ｋＢｑ、５μＬ）に０．１Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０、２４６．５μＬ）と０．１Ｍ塩酸（２４μＬ）を加えた。さらに、化合物７のＤＭＳＯ溶液（０．５４１ｍＭ、４３．５μＬ）を加えてボルテックスしたのち、７０℃にて１時間静置し、目的とする放射性標識化合物（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２）を得た。放射性標識化合物（２９７μＬ）と５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５、０．６９９ｍＬ）を混和し、製剤化した。
＜実施例２－３＞
（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ４の合成）
［２２５Ａｃ］Ａｃ（ＮＯ３）３の０．１Ｍ塩酸溶液（７６５ｋＢｑ、５μＬ）に０．１Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０、２４６．５μＬ）と０．１Ｍ塩酸（２４μＬ）を加えた。さらに、化合物８のＤＭＳＯ溶液（０．５４１ｍＭ、４３．５μＬ）を加えてボルテックスした後、７０℃にて１時間静置し、目的とする放射性標識化合物（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ４）を得た。この放射性標識化合物（２９７μＬ）と５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５、０．５２４ｍＬ）を混和し、製剤化した。
（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ４の合成）
［２２５Ａｃ］Ａｃ（ＮＯ３）３の０．１Ｍ塩酸溶液（７６５ｋＢｑ、５μＬ）に０．１Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０、２４６．５μＬ）と０．１Ｍ塩酸（２４μＬ）を加えた。さらに、化合物８のＤＭＳＯ溶液（０．５４１ｍＭ、４３．５μＬ）を加えてボルテックスした後、７０℃にて１時間静置し、目的とする放射性標識化合物（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ４）を得た。この放射性標識化合物（２９７μＬ）と５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５、０．５２４ｍＬ）を混和し、製剤化した。
＜比較例１－２＞
（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７の合成）
［２２５Ａｃ］Ａｃ（ＮＯ３）３の０．１Ｍ塩酸溶液（７６５ｋＢｑ、５μＬ）に０．１Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０、２４６．５μＬ）と０．１Ｍ塩酸（２４μＬ）を加えた。さらに、標識前駆体であるＰＳＭＡ－６１７のＤＭＳＯ溶液（０．５４１ｍＭ、４３．５μＬ）を加えてボルテックスした後、７０℃にて１時間静置し、目的とする放射性標識化合物（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７）を得た。放射性標識化合物（２９７μＬ）と５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５、０．５８８ｍＬ）を混和し、製剤化した。
（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７の合成）
［２２５Ａｃ］Ａｃ（ＮＯ３）３の０．１Ｍ塩酸溶液（７６５ｋＢｑ、５μＬ）に０．１Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．０、２４６．５μＬ）と０．１Ｍ塩酸（２４μＬ）を加えた。さらに、標識前駆体であるＰＳＭＡ－６１７のＤＭＳＯ溶液（０．５４１ｍＭ、４３．５μＬ）を加えてボルテックスした後、７０℃にて１時間静置し、目的とする放射性標識化合物（［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７）を得た。放射性標識化合物（２９７μＬ）と５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５、０．５８８ｍＬ）を混和し、製剤化した。
＜２２５Ａｃ標識体の薬効評価＞
腫瘍移植モデルマウスは以下の方法で作製した。ＲＰＭＩ １６４０とＣｏｒｎｉｎｇ
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（アリゾナ、アメリカ）製Ｍａｔｒｉｇｅｌの混合液（１：１，１００μＬ）にＬＮＣａＰ細胞（５．０×１０６細胞／マウス）を懸濁させ、得られた懸濁液をイソフルラン（２体積％）麻酔下、雄性Ｃ．Ｂ－１７ ＳＣＩＤマウス（８週齢）の右肩に皮下移植した。
上述の方法で作製した腫瘍移植モデルマウスを群Ａ～Ｆに分け、各群のモデルマウスに実施例１－３および２－３、並びに比較例１－２で製造した製剤のうちの１つを尾静脈投与した（各群について、ｎ＝５）。投与した製剤は、以下のとおりである。
群Ａ：対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ、５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５）、１００μＬ）
群Ｂ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２（１０ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｃ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７（１０ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｄ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ４（１０ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｅ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２（５ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｆ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７（５ｋＢｑ、１００μＬ）
腫瘍移植モデルマウスは以下の方法で作製した。ＲＰＭＩ １６４０とＣｏｒｎｉｎｇ
Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（アリゾナ、アメリカ）製Ｍａｔｒｉｇｅｌの混合液（１：１，１００μＬ）にＬＮＣａＰ細胞（５．０×１０６細胞／マウス）を懸濁させ、得られた懸濁液をイソフルラン（２体積％）麻酔下、雄性Ｃ．Ｂ－１７ ＳＣＩＤマウス（８週齢）の右肩に皮下移植した。
上述の方法で作製した腫瘍移植モデルマウスを群Ａ～Ｆに分け、各群のモデルマウスに実施例１－３および２－３、並びに比較例１－２で製造した製剤のうちの１つを尾静脈投与した（各群について、ｎ＝５）。投与した製剤は、以下のとおりである。
群Ａ：対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ、５．０ｖ／ｖ％エタノール含有０．１３Ｍ酢酸－酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６．５）、１００μＬ）
群Ｂ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２（１０ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｃ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７（１０ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｄ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ４（１０ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｅ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２（５ｋＢｑ、１００μＬ）
群Ｆ：［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＳＭＡ－６１７（５ｋＢｑ、１００μＬ）
各製剤を投与後、週２回腫瘍体積と体重を測定した。腫瘍体積は、腫瘍長径×（腫瘍短径）２×０．５で算出した。観察終了日にマウスを解剖し、主要な臓器の重量測定を行った。結果を図４～６に示す．
［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２および４は、本実験で評価したいずれの用量でも抗腫瘍効果を示した。体重の推移は対照群と比較して顕著な差は見られず、観察終了日において対照群と比較して顕著に重量が減少した正常臓器も見られなかった。
［２２５Ａｃ］Ａｃ－ＰＤＩ２および４は、本実験で評価したいずれの用量でも抗腫瘍効果を示した。体重の推移は対照群と比較して顕著な差は見られず、観察終了日において対照群と比較して顕著に重量が減少した正常臓器も見られなかった。
〔結果／考察〕
細胞結合飽和実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と同等のＰＳＭＡ結合性を示したことから、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）構造の導入は、ＰＳＭＡへの結合親和性に大きな影響を与えないことが示された。
細胞内在化実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と同等の内在化率を示したことから、ポリエチレンイミン構造の導入は、細胞内在化能に大きな影響を与えないことが示された。
細胞外流出実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と比較して有意に低い細胞外流出率を示したことから、ＰＥＩ構造を含む第１原子団の導入が、薬剤の標的細胞内滞留性の向上に寄与することが示された。
体内放射能分布実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と比較して高い腫瘍集積を示した。さらに、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像においても、分布実験を反映した画像が得られた。これらのことから、ＰＥＩ構造を含む第１原子団の導入が、薬剤の標的細胞内滞留性の向上に寄与することが示された。
薬効評価において、［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＤＩ２および４の抗腫瘍製剤としての有用性が示された。
細胞結合飽和実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と同等のＰＳＭＡ結合性を示したことから、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）構造の導入は、ＰＳＭＡへの結合親和性に大きな影響を与えないことが示された。
細胞内在化実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と同等の内在化率を示したことから、ポリエチレンイミン構造の導入は、細胞内在化能に大きな影響を与えないことが示された。
細胞外流出実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と比較して有意に低い細胞外流出率を示したことから、ＰＥＩ構造を含む第１原子団の導入が、薬剤の標的細胞内滞留性の向上に寄与することが示された。
体内放射能分布実験において、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ２および［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＤＩ４は、［１１１Ｉｎ］Ｉｎ－ＰＳＭＡ―６１７と比較して高い腫瘍集積を示した。さらに、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像においても、分布実験を反映した画像が得られた。これらのことから、ＰＥＩ構造を含む第１原子団の導入が、薬剤の標的細胞内滞留性の向上に寄与することが示された。
薬効評価において、［２２５Ａｃ］Ａｃ―ＰＤＩ２および４の抗腫瘍製剤としての有用性が示された。
＜参考文献＞
［１］Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，２００８，３２４８―３２５０
［２］Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００８，１３０，１４，４６１８―４６２７
［３］Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２０２３，６６，８０４３―８０５３
［４］Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２０２１，６４，１３４２９－１３４３８
［１］Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．，２００８，３２４８―３２５０
［２］Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，２００８，１３０，１４，４６１８―４６２７
［３］Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２０２３，６６，８０４３―８０５３
［４］Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，２０２１，６４，１３４２９－１３４３８
本発明によれば、腫瘍細胞内における滞留性に優れた放射性標識化合物およびその製造に用いられる化合物が提供される。
Claims (12)
- 下記式（１）で表される放射性標識化合物。
Ｍは放射性金属イオンであり、
Ａは前記放射性金属イオンに配位しているキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。） - 前記第２原子団が鎖状または環状ペプチドを含む、請求項１に記載の放射性標識化合物。
- 前記第２原子団が１以上５０以下のアミノ酸残基を含む、請求項１または２に記載の放射性標識化合物。
- 前記第１原子団は、エチレンイミンが１以上７以下の重合度で重合した構造を有する、請求項１または２に記載の放射性標識化合物。
- 前記腫瘍細胞に発現する分子が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ソマトスタチン受容体、コレシストキニン受容体、インテグリン、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ－α（ＦＡＰ）、ＬＨＲＨ受容体、ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰＲ）、炭酸脱水酵素９（ＣＡ－ＩＸ）またはグルカゴン様ペプチド－１である、請求項１または２に記載の放射性標識化合物。
- 前記第２原子団は下記式（Ｃ１－１）ないし（Ｃ１－４）のいずれかで表される構造を有する、請求項１または２に記載の放射性標識化合物。
- 前記キレート部はＤＯＴＡまたはその誘導体の構造を有する、請求項１または２に記載の放射性標識化合物。
- 前記キレート部は下記式（４）で表される構造を有する、請求項７に記載の放射性標識化合物。
- 前記放射性金属が、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅまたは２２５Ａｃである、請求項１または２に記載の放射性標識化合物。
- 請求項１または２に記載の放射性標識化合物を有効成分として含む放射性医薬組成物。
- 下記式（２）で表される化合物。
Ａは放射性金属イオンに配位可能なキレート部であり、
Ｂはエチレンイミンが重合した構造を有する第１原子団であり、
Ｃは分子量が５０００以下であり、腫瘍細胞に発現する分子と結合可能な第２原子団である。） - 請求項１１に記載の化合物を放射性金属イオンに配位させて請求項１または２に記載の放射性標識化合物を得る、放射性標識化合物の製造方法。
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