WO2025015986A1 - 一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to the field of industrial biological process control optimization and application technology, and in particular to a metabolic flux optimization solution method and system for a biological manufacturing process.
  • the optimization of metabolic activities of microbial cells aims to obtain the optimal trajectory of metabolic flux that changes dynamically over time. Mathematically, this can be expressed as an optimization problem to solve.
  • existing technologies can usually only ensure that the process state meets the constraints at each sampling time point, but cannot ensure the continuity of the constraints between each sampling point. This is particularly important in microbial fermentation processes, because the complexity of the reaction mechanism requires that the constraints on metabolic fluxes be met throughout the process. Since existing technologies only focus on the state and constraints at discrete time points, this may cause the process to violate constraints or even fail between sampling points. This discontinuity can It can lead to instability of metabolic flux and affect the growth and metabolic activities of microbial cells.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the problem of instability of the microbial fermentation process optimization method in the prior art.
  • the present invention provides a method for optimizing metabolic flux in a biomanufacturing process, comprising:
  • Step S1 constructing a flux balance equation for a microbial fermentation process, wherein the flux balance equation is used to describe the relationship between each metabolite and the metabolic flux;
  • Step S2 taking the metabolic flux as the control variable to be optimized, and constructing a kinetic equation system according to the flux balance equation, and then constructing a dynamic flux balance analysis model based on a dynamic optimization problem in combination with the constraint conditions and the objective function in the fermentation process;
  • Step S3 constructing a new time domain based on the control time domain of the fermentation process production cycle, and reconstructing the metabolic flux in the new time domain;
  • Step S5 according to the parameterized metabolic flux, converting the dynamic flux balance analysis model from a dynamic optimization problem to a static optimization problem;
  • Step S6 solving the optimal metabolic flux of the dynamic flux balance analysis model based on the static optimization problem.
  • the flux balance equation of the microbial fermentation process is constructed in step S1, and the formula is:
  • Z(t), X(t) and v(t) are the metabolite concentration vector, biomass concentration and is the metabolic flux vector per gram of biomass
  • S is the stoichiometric matrix of the metabolic network
  • the growth rate ⁇ (t) is the weighted sum of the fluxes of all chemical reactions that synthesize growth precursors
  • ⁇ i is the amount of growth precursors required per gram of biomass
  • vi (t) is the flux of the i-th chemical reaction at time t
  • n is the number of chemical reactions
  • step S2 the metabolic flux is used as a control variable to be optimized, and a kinetic equation system is constructed according to the flux balance equation, and then a dynamic flux balance analysis model based on a dynamic optimization problem is constructed in combination with the constraints and objective function in the fermentation process.
  • the method includes:
  • g( ⁇ ) is the equality constraint function
  • h( ⁇ ) is the inequality constraint function
  • the upper and lower limit constraints are given to the metabolic flux v(t).
  • the formula is:
  • step S3 a new time domain is constructed based on the control time domain of the fermentation process production cycle, and the metabolic flux is reconstructed in the new time domain, and the method includes:
  • the step S4 uses a piecewise constant approximation strategy to parameterize the reconstructed metabolic flux, and the method includes:
  • step S5 according to the parameterized metabolic flux, the dynamic flux balance analysis model is converted from a dynamic optimization problem to a static optimization problem, and the method includes:
  • the state variable x(t) is determined by the metabolic flux v(t) through Determined, the parameterized x(t) is determined by ⁇ and expressed as x(t
  • ⁇ ),t) 0 h(x(t
  • ⁇ ),t) ⁇ 0 x(0) x 0 t 0 ⁇ t ⁇ t f .
  • the optimal metabolic flux of the dynamic flux balance analysis model based on the static optimization problem is solved in step S6, and the method includes: solving the control parameter ⁇ of the dynamic flux balance analysis model based on the static optimization problem, and substituting the solved control parameter ⁇ into the formula To find the optimal metabolic flux.
  • the present invention provides a metabolic flux optimization solution system for a biomanufacturing process, comprising:
  • the first building block is used to construct a flux balance equation for a microbial fermentation process, wherein the flux balance equation is used to describe the relationship between each metabolite and the metabolic flux;
  • the second construction module taking the metabolic flux as the control variable to be optimized, and constructing a kinetic equation system according to the flux balance equation, and then constructing a dynamic flux balance analysis model based on a dynamic optimization problem in combination with the constraints and objective function in the fermentation process;
  • Reconstruction module used to construct a new time domain based on the control time domain of the fermentation process production cycle, and reconstruct the metabolic flux in the new time domain;
  • Parameterization module used to parameterize the reconstructed metabolic fluxes through piecewise constant approximation strategy
  • a conversion module used for converting the dynamic flux balance analysis model from a dynamic optimization problem to a static optimization problem according to the parameterized metabolic flux;
  • Solution module used to solve the optimal metabolic flux of the dynamic flux balance analysis model based on static optimization problems.
  • the present invention provides an electronic device, including a memory, a processor, and a computer program stored in the memory and executable on the processor, wherein when the processor executes the computer program, the steps of the metabolic flux optimization solution method for the above-mentioned biomanufacturing process are implemented.
  • the present invention provides a computer-readable storage medium having a computer program stored thereon.
  • the computer program is executed by a processor, the steps of the metabolic flux optimization solution method for the above-mentioned biomanufacturing process are implemented.
  • Dynamic optimization is a technical means with low investment and high returns in industrial production. Fermentation process optimization has obvious economic benefits in improving product yield and quality and reducing costs.
  • the present invention aims at fermentation processes with unknown mechanism models. According to cell metabolic network information and engineering experience knowledge, a dynamic flux balance analysis model at the microbial cell level is established. The method based on metabolic flux parameterization is used to provide an optimization method for the metabolic flux regulation trajectory of the biomanufacturing process.
  • the present invention solves the optimal metabolic flux of the microbial fermentation process, and the optimal metabolic flux is expressed as The optimal reaction rate of the fermentation process is shown, and the optimal fermentation process of the microorganism is obtained by adjusting the reaction rate;
  • the present invention verifies the effectiveness and superiority of the method of the present invention through optimization research on the Escherichia coli fermentation process.
  • Fig. 1 is a flow chart of the method of the present invention
  • FIG2 is a schematic diagram of a specific metabolic flux optimization process in an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram of the optimal metabolic flux control trajectory when the number of time domain sub-interval segmentation N is 10, 20, and 50 respectively for the E. coli fermentation process control according to an embodiment of the present invention
  • 5 is a graph showing the change in substrate glucose concentration when the number of segmentation N of the time domain sub-intervals in the control process of E. coli fermentation in an embodiment of the present invention is 10, 20, and 50, respectively.
  • the present invention relates to a method for optimizing metabolic flux in a biomanufacturing process, comprising:
  • Step S1 constructing a flux balance equation for a microbial fermentation process, wherein the flux balance equation is used to describe the relationship between each metabolite and the metabolic flux;
  • Step S2 Taking the metabolic flux as the control variable to be optimized, and optimizing the metabolic flux according to the flux average.
  • the kinetic equation system is constructed by using the equilibrium equation, and then the dynamic flux balance analysis model based on the dynamic optimization problem is constructed by combining the constraints and objective function in the fermentation process.
  • Step S3 constructing a new time domain based on the control time domain of the fermentation process production cycle, and reconstructing the metabolic flux in the new time domain;
  • Step S4 parameterizing the reconstructed metabolic fluxes through a piecewise constant approximation strategy
  • Step S5 according to the parameterized metabolic flux, converting the dynamic flux balance analysis model from a dynamic optimization problem to a static optimization problem;
  • Step S6 solving the optimal metabolic flux of the dynamic flux balance analysis model based on the static optimization problem.
  • the present invention aims at fermentation processes with unknown mechanism models. According to the cellular metabolic network information and engineering experience knowledge, a dynamic flux balance analysis model at the microbial cell level is established, and a method based on metabolic flux parameterization is used to provide an optimization method for the metabolic flux regulation trajectory of the biomanufacturing process.
  • Step S1 Establish the flux balance equation:
  • the microbial fermentation process is a metabolic network consisting of m metabolites and n chemical reactions. According to the law of conservation of mass of each metabolite, the flux balance equation is as follows:
  • Z(t), X(t) and v(t) are the metabolite concentration vector, biomass concentration and metabolic flux vector per gram of biomass at time t, respectively;
  • S is the stoichiometric matrix of the metabolic network;
  • the growth rate ⁇ (t) is the flux-weighted sum of all chemical reactions that synthesize growth precursors;
  • ⁇ i is the amount of growth precursors required per gram of biomass;
  • vi (t) is the flux of the i-th chemical reaction at time t; and n is the number of chemical reactions.
  • Step S2 Constructing a dynamic flux balance analysis model:
  • the purpose of the dynamic flux balance analysis model based on dynamic optimization problem is to obtain the optimal metabolic flux v * (t) at each moment by optimizing so that the objective function J reaches the maximum at the terminal moment tf .
  • the following steps S3 to S6 specifically describe how to solve the optimal metabolic flux v * (t).
  • Step S3 Metabolic flux reconstruction in the new time domain:
  • the i-th component of the metabolic flux at time t, vi (t) can be represented by the combination of its values in each subinterval:
  • Step S4 Parameterize metabolic fluxes:
  • the metabolic fluxes were parameterized using a piecewise constant approximation strategy, Can be controlled by parameters Approximately described, the metabolic flux can be expressed by a linear combination of:
  • Step S5 Original optimization problem conversion:
  • the state variable x(t) can be expressed by the metabolic flux v(t) through the formula If , then the parameterized x(t) is determined by ⁇ and expressed as x(t
  • ⁇ ),t) 0 h(x(t
  • ⁇ ),t) ⁇ 0 x(0) x 0 t 0 ⁇ t ⁇ t f
  • Step S6 Solving the optimization objective:
  • Step S6 can not only find the optimal control parameters Based on the optimal Find
  • the stoichiometric matrix is determined based on the microbial metabolic network, and the flux balance equation (1) is established according to the law of conservation of mass to describe the relationship between each metabolite and the metabolic flux.
  • the metabolic flux v(t) is taken as the control variable to be optimized, and the kinetic equation is constructed according to the above relationship.
  • the engineering and empirical requirements in actual fermentation production are taken as constraints to construct a dynamic flux balance analysis model (8).
  • the optimal metabolic flux regulation trajectory v * (t) is sought to maximize the objective function J.
  • the metabolic flux is parameterized using the piecewise constant approximation strategy.
  • the metabolic flux v i (t) can be expressed by the control variable parameter As expressed in formula (11).
  • x(t) is determined by ⁇ and expressed as x(t
  • the values of the objective function and the constraint function are calculated according to x(t
  • This embodiment provides a metabolic flux optimization solution system for a biomanufacturing process, comprising:
  • the first building block is used to construct a flux balance equation for a microbial fermentation process, wherein the flux balance equation is used to describe the relationship between each metabolite and the metabolic flux;
  • the second construction module taking the metabolic flux as the control variable to be optimized, and constructing a kinetic equation system according to the flux balance equation, and then constructing a dynamic flux balance analysis model based on a dynamic optimization problem in combination with the constraints and objective function in the fermentation process;
  • Reconstruction module used to construct a new time domain based on the control time domain of the fermentation process production cycle, and reconstruct the metabolic flux in the new time domain;
  • Parameterization module used to parameterize the reconstructed metabolic fluxes through piecewise constant approximation strategy
  • a conversion module used for converting the dynamic flux balance analysis model from a dynamic optimization problem to a static optimization problem according to the parameterized metabolic flux;
  • Solution module used to solve the optimal metabolic flux of the dynamic flux balance analysis model based on static optimization problems.
  • This embodiment provides an electronic device, including a memory, a processor, and a computer program stored in the memory and executable on the processor.
  • the processor executes the computer program, the steps of the method for optimizing the metabolic flux of the biomanufacturing process described in Embodiment 1 are implemented.
  • This embodiment provides a computer-readable storage medium having a computer program stored thereon.
  • the computer program is executed by a processor, the steps of the method for optimizing the metabolic flux of the biomanufacturing process described in the first embodiment are implemented.
  • the embodiments of the present application can be provided as methods, systems, or computer program products. Therefore, the present application can adopt the form of complete hardware embodiments, complete software embodiments, or embodiments in combination with software and hardware. Moreover, the present application can adopt the form of a computer program product implemented on one or more computer-usable storage media (including but not limited to disk storage, CD-ROM, optical storage, etc.) that contain computer-usable program code.
  • the scheme in the embodiments of the present application can be implemented in various computer languages, for example, object-oriented programming language Java and literal scripting language JavaScript, etc.
  • These computer program instructions may also be stored in a computer-readable memory that can direct a computer or other programmable data processing device to work in a specific manner, so that the instructions stored in the computer-readable memory produce a manufactured product including an instruction device that implements the functions specified in one or more processes in the flowchart and/or one or more boxes in the block diagram.

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Abstract

本发明涉及一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统，方法包括：构建微生物发酵过程的通量平衡方程；将代谢通量作为待优化的控制变量，并根据通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将代谢通量在新时域中进行重构；通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；根据参数化后的代谢通量，将动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。本发明通过寻找微生物发酵过程中的最优代谢通量，进而有效提高产品品质和质量。

Description

一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统 技术领域
本发明涉及工业生物过程调控优化及应用技术领域，尤其是指一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法和系统。
背景技术
随着全球经济发展和社会进步，为了满足人们日益增长的生活需求，以工业微生物技术为代表的小批量、高利润、多品种生产方式受到重视。生物制造过程一般在生物反应器中进行，其可以通过批次生产的方式在一定周期时间内获得经济效益高的产物，比如常用生产菌株大肠杆菌的生产，其外源分泌蛋白等一般由生物发酵反应而得。但是发酵生产过程涉及微生物细胞生长代谢，存在复杂的生化反应机理，产品的质量和产量很大程度上由调控条件决定。调控的目的是降低成本，提高收益。
生物发酵生产过程中温度、pH、通风率、搅拌功率以及补料速率等基本生产工艺变量的调节最终都是改变微生物生长代谢活动，进而影响最终产品品质。随着生物技术的不断发展，越来越多的细胞代谢网络得以建立，借助动态通量平衡分析等技术，可以建立发酵过程细胞层次的代谢模型。
微生物细胞代谢活动的优化旨在获得随时间动态变化的代谢通量的最优轨迹。在数学上，这可以表述为一个优化问题来解决。然而，传统的解决方法存在一些问题。现有技术通常只能保证过程状态在各个采样时间点上满足约束条件，而无法保证约束条件在各个采样点之间的连续性。这在微生物发酵过程中尤为重要，因为反应机理的复杂性要求对代谢通量的约束在整个过程中都得到满足。由于现有技术只关注离散时间点上的状态和约束条件，这可能导致过程在采样点之间违反约束条件甚至发生故障。这种不连续性可 能导致代谢通量的不稳定性，影响微生物细胞的生长和代谢活动。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中微生物发酵过程优化方法不稳定的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法，包括：
步骤S1：构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
步骤S2：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
步骤S3：基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
步骤S4：通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
步骤S5：根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
步骤S6：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
在本发明的一个实施例中，所述步骤S1中构建微生物发酵过程的通量平衡方程，公式为：

其中，Z(t)、X(t)和v(t)分别是t时刻代谢物浓度向量、生物质浓度和每 克生物质代谢通量向量，S是代谢网络的化学计量矩阵，生长速率μ(t)是合成生长前体的所有化学反应的通量加权和，ωi是每克生物质所需的生长前体的量，vi(t)是t时刻第i个化学反应的通量，n为化学反应个数，为对时间t的微分。
在本发明的一个实施例中，所述步骤S2中将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型，方法包括：
将发酵过程中的状态向量表示为x(t)＝[Z(t),X(t)]T，结合所述通量平衡方程构建动力学方程系统，公式为：
其中，代谢通量v(t)作为待优化的控制变量，状态向量初始值x(t0)＝x0；
将发酵生产实际中的工程化和经验化的要求作为约束条件，公式为：
g(x(t),v(t),t)＝0
h(x(t),v(t),t)≥0
其中，g(·)为等式约束函数，h(·)为不等式约束函数，对代谢通量v(t)给出上下限约束，公式为：
从发酵的初始时刻t0＝0到终端时刻tf的整个周期过程中，设ψ(x(tf),v(tf),tf)为终端状态项、φ(x(t),v(t),t)为过程状态项，构建优化目标函数J，公式为：
构建动态优化问题的动态通量平衡分析模型：

s.t.
g(x(t),v(t),t)＝0
h(x(t),v(t),t)≥0
x(0)＝x0

t0≤t≤tf。
在本发明的一个实施例中，所述步骤S3中基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构，方法包括：
将发酵过程生产周期的控制时域[t0,tf]划分成N个子区间[tk-1,tk]，k＝1,…,N，t0≤t1≤…≤tN-1≤tN＝tf，则代谢通量v(t)在t时刻的第i个分量vi(t)由其在各子区间值的组合进行表示：

其中，表示vi(t)在子区间[tk-1,tk]内的值，δk(t)是单位开关函数。
在本发明的一个实施例中，所述步骤S4中过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量，方法包括：
将通过控制参数近似描述，则代谢通量vi(t)通过控制参数的线性组合表示为：
其中，为子区间[tk-1,tk]内待优化的控制参数，则参数化后v(t)在控制时域[t0,tf]上的轨迹由ψ确定并表示为v(t|ψ)。
在本发明的一个实施例中，所述步骤S5中根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题，方法包括：
状态变量x(t)由代谢通量v(t)通过确定，则参数化后的x(t)由ψ确定并表示为x(t|ψ)，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转化为确定控制参数ψ的静态优化问题：

s.t.
g(x(t|ψ),v(t|ψ),t)＝0
h(x(t|ψ),v(t|ψ),t)≥0
x(0)＝x0

t0≤t≤tf。
在本发明的一个实施例中，所述步骤S6中求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量，方法包括：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的控制参数ψ，并将求解出的控制参数ψ代入公式以求出最优的代谢通量。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种生物制造过程的代谢通量优化求解系统，包括：
第一构建模块：用于构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
第二构建模块：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
重构模块：用于基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
参数化模块：用于通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
转换模块：用于根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
求解模块：用于求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现如上述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，实现如上述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
动态优化是工业生产中投资小、收益高的技术手段，发酵过程优化对于提高产品产量与品质，降低成本等具有明显的经济效益，本发明针对机理模型未知的发酵过程，根据细胞代谢网络信息以及工程经验知识，建立微生物细胞层面的动态通量平衡分析模型，利用基于代谢通量参数化的方法，给出生物制造过程代谢通量调控轨迹的最优化方法；
本发明通过求解出微生物发酵过程的最优代谢通量，该最优代谢通量表 示发酵过程的最优反应速率，通过调节反应速率得到微生物最优的发酵过程；
本发明通过通过对大肠杆菌发酵过程的优化研究，验证本发明方法具有有效性和优越性。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明方法流程图；
图2是本发明实施例中具体的代谢通量优化流程示意图；
图3是本发明实施例中大肠杆菌发酵过程控制时域子区间分段数N分别取10、20、50时代谢通量最优调控轨迹图；
图4是本发明实施例中大肠杆菌发酵过程控制时域子区间分段数N分别取10、20、50时生物质浓度变化曲线图；
图5是本发明实施例中大肠杆菌发酵过程控制时域子区间分段数N分别取10、20、50时底物葡萄糖浓度变化曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例一
参照图1所示，本发明涉及一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法，包括：
步骤S1：构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
步骤S2：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平 衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
步骤S3：基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
步骤S4：通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
步骤S5：根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
步骤S6：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
本发明针对机理模型未知的发酵过程，根据细胞代谢网络信息以及工程经验知识，建立微生物细胞层面的动态通量平衡分析模型，利用基于代谢通量参数化的方法，给出生物制造过程代谢通量调控轨迹的最优化方法。
以下对本实施例进行详细介绍：
步骤S1：建立通量平衡方程：
微生物发酵过程是一个由m个代谢物和n个化学反应组成的代谢网络。根据每种代谢物的质量守恒定律，有其通量平衡方程如下：

其中，Z(t)、X(t)和v(t)分别是t时刻代谢物浓度向量、生物质浓度和每克生物质代谢通量向量，S是代谢网络的化学计量矩阵，生长速率μ(t)是合成生长前体的所有化学反应的通量加权和，ωi是每克生物质所需的生长前体的量，vi(t)是t时刻第i个化学反应的通量，n为化学反应个数。
步骤S2：构建动态通量平衡分析模型：
将发酵过程中的状态向量表示为：x(t)＝[Z(t),X(t)]T(相当于对状态 向量x(t)连续化)。结合等式(1)、(2)，动力学方程系统可以用如下形式的状态方程描述：
其中，代谢通量v(t)作为待优化的控制变量，状态向量初始值x(t0)＝x0。除了动力学方程系统，还必须将发酵生产实际中的一些工程化和经验化的要求作为约束条件：
g(x(t),v(t),t)＝0    (4)
h(x(t),v(t),t)≥0     (5)
其中，为等式约束函数，为不等式约束函数，对代谢通量给出上下限约束：
从发酵的初始时刻到终端时刻的整个周期过程中，设为终端状态项、为过程状态项，构建以下优化目标函数J：
根据不同发酵产品和生产要求，优化目标函数相应地选择发酵终止时代谢产物的产量最大、发酵过程底物转化率最高或细胞生长最好等。因此，动态通量平衡分析模型可以表示为一般的动态优化问题：

s.t.
g(x(t),v(t),t)＝0
h(x(t),v(t),t)≥0
x(0)＝x0

t0≤t≤tf
基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型目的在于：通过寻优获得各时刻最优代谢通量v*(t)使目标函数J在终端时刻tf达到最大。下述步骤步骤S3-步骤S6就是具体阐述如何求解最优代谢通量v*(t)。
步骤S3：代谢通量在新时域中重构：
将发酵过程生产周期的控制时域[t0,tf]划分成N个子区间[tk-1,tk]，k＝1,…,N，即t0≤t1≤…≤tN-1≤tN＝tf。则代谢通量在t时刻的第i个分量vi(t)可由其在各子区间值的组合表示：

其中，表示vi(t)在子区间[tk-1,tk]内的值，δk(t)是单位开关函数。
步骤S4：参数化代谢通量：
使用分段常量近似策略来参数化代谢通量，可以由控制参数近似描述，则代谢通量可以通过的线性组合表示为：
其中，为子区间[tk-1,tk]内待优化的控制参数，则参数化后v(t)在控制时域[t0,tf]上的轨迹由ψ确定并表示为v(t|ψ)。
上述步骤S3和步骤S4相当于对代谢通量进行离散化。
步骤S5：原始优化问题转换：
状态变量x(t)可以由代谢通量v(t)通过式确定，则参数化后的x(t)由ψ确定并表示为x(t|ψ)。因此，原始求解最优控制轨迹的动态优化问题便可转化为确定控制参数的有限维静态优化问题：

s.t.
g(x(t|ψ),v(t|ψ),t)＝0
h(x(t|ψ),v(t|ψ),t)≥0
x(0)＝x0

t0≤t≤tf
步骤S6：优化目标的求解：
(a)置迭代计数器j＝0，设置代谢通量轨迹的控制变量参数ψ的初始值ψ(0)，优化目标终止条件ρ；
(b)将ψ(j)代入式(11)确定代谢通量v(t)；
(c)将代谢通量v(t)带入状态方程利用计算机数值解法求解方程，得到状态变量x(t|ψ(0))，一般选用龙格库塔法，也可采用其它数值求解方法；
(d)根据x(t|ψ(0))计算目标函数和约束函数的值，判断是否满足终止条件，若满足则获得最优的代谢通量调控轨迹v*(t)；若不满足终止条件，进行下一步骤的非线性规划方法寻优；
(e)采用将有约束问题转化为无约束问题的罚函数类的内点法、外点法，以及二次规划法(QP)和智能寻优类的遗传算法等非线性规划寻优算法，求解目标函数(12)；
(f)置迭代计数器j＝j+1，得到新的控制变量参数ψ(j)，转到步骤S6的第(b)步。
步骤S6不仅能够求出最优的控制参数还能基于最优的求出
以下结合实际微生物(大肠杆菌)的发酵过程对本实施例进行详细介绍：
首先根据微生物代谢网络确定化学计量矩阵，根据质量守恒定律建立通量平衡方程(1)描述各代谢物与代谢通量之间的关系。
将代谢通量v(t)作为待优化的控制变量，并根据上述关系构建动力学方 程系统。将发酵生产实际中的一些工程化和经验化的要求作为约束条件，构建动态通量平衡分析模型(8)，从发酵的初始时刻t0＝0到终止时刻tf的整个周期过程中，寻找最优的代谢通量调控轨迹v*(t)，使目标函数J最大。
将发酵过程生产周期的控制时域[t0,tf]划分成个子区间[tk-1,tk]，k＝1,…,N，t时刻代谢通量的第i个分量vi(t)可由其在各子区间值的组合表示。
使用分段常量近似策略来参数化代谢通量，代谢通量vi(t)可以由控制变量参数如式(11)表示。
参数化后x(t)由ψ确定并表示为x(t|ψ)，可以将原始求解最优控制轨迹的动态优化问题转化为确定控制参数ψ的有限维静态优化问题(12)。
置迭代计数器j＝0，设置代谢通量轨迹的控制变量参数ψ的初始值ψ0，优化目标终止条件ρ。
将ψj代入式(11)确定代谢通量v(t)，并带入状态方程 利用龙格库塔法求解方程，得到状态变量x(t|ψ0)。
根据x(t|ψ0)计算目标函数和约束函数的值，判断是否满足终止条件，若满足则获得最优的代谢通量调控轨迹v*(t)。
若不满足终止条件，采用非线性规划方法寻优算法，求解目标函数(12)，置迭代计数器j＝j+1,得到新的控制变量参数ψj，迭代求解状态方程并计算目标函数(12)。
实施效果分析：
采用本发明的方法对大肠杆菌发酵过程进行研究。大肠杆菌发酵代谢网络已知，包括54种代谢物，85个代谢反应，根据生物质合成与大肠杆菌生理学相关知识，选择四条途径构建了一个简化的大肠杆菌代谢网络，包括四个通量v＝(v1v2v3v4)T与三种代谢物底物葡萄糖、醋酸和氧气，以及生物质。
发酵过程生产周期的控制时域[0,10]划分成N＝10、20、50个子区间进行研究，状态变量初值设定为x(0)＝[10.8 0.4 0.21 0.001]T，给定v(t)边界约束条件v＝[0 0 0 0]T和非线性规划算法寻优算法 采用内点法，优化目标终止条件ρ＝10-8，状态方程求解选用龙格库塔法。
图3给出本发明方法下获得的代谢通量最优调控轨迹图；从图4生物质浓度和图5底物葡萄糖浓度变化曲线明显看出，0-3h大肠杆菌细胞处于生长适应期，此时葡萄糖几乎不消耗，生物质浓度也几乎为0；3h之后细胞处于生长期，葡萄糖浓度快速消耗，生物质浓度快速增长。为了达到生物质浓度最大化的生产目标，就是要延长细胞的生长期时间，减缓其进入衰退期。从图4可以看出代谢通量轨迹优化后，目标物质生物质浓度达到0.95以上，且随着段数N的增加，终端生物量浓度增加。对比现有一些文献中的仿真结果生物质浓度在0.7-0.8之间，不难发现，本发明的方法具有更好的效果。
实施例二
本实施例提供一种生物制造过程的代谢通量优化求解系统，包括：
第一构建模块：用于构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
第二构建模块：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
重构模块：用于基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
参数化模块：用于通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
转换模块：用于根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
求解模块：用于求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
实施例三
本实施例提供一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序时实现实施例一所述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
实施例四
本实施例提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，实现实施例一所述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
本领域内的技术人员应明白，本申请的实施例可提供为方法、系统、或计算机程序产品。因此，本申请可采用完全硬件实施例、完全软件实施例、或结合软件和硬件方面的实施例的形式。而且，本申请可采用在一个或多个其中包含有计算机可用程序代码的计算机可用存储介质(包括但不限于磁盘存储器、CD-ROM、光学存储器等)上实施的计算机程序产品的形式。本申请实施例中的方案可以采用各种计算机语言实现，例如，面向对象的程序设计语言Java和直译式脚本语言JavaScript等。
本申请是参照根据本申请实施例的方法、设备(系统)、和计算机程序产品的流程图和/或方框图来描述的。应理解可由计算机程序指令实现流程图和/或方框图中的每一流程和/或方框、以及流程图和/或方框图中的流程和/或方框的结合。可提供这些计算机程序指令到通用计算机、专用计算机、嵌入式处理机或其他可编程数据处理设备的处理器以产生一个机器，使得通过计算机或其他可编程数据处理设备的处理器执行的指令产生用于实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能的装置。
这些计算机程序指令也可存储在能引导计算机或其他可编程数据处理设备以特定方式工作的计算机可读存储器中，使得存储在该计算机可读存储器中的指令产生包括指令装置的制造品，该指令装置实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能。
这些计算机程序指令也可装载到计算机或其他可编程数据处理设备上， 使得在计算机或其他可编程设备上执行一系列操作步骤以产生计算机实现的处理，从而在计算机或其他可编程设备上执行的指令提供用于实现在流程图一个流程或多个流程和/或方框图一个方框或多个方框中指定的功能的步骤。
尽管已描述了本申请的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本申请范围的所有变更和修改。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

  1. 一种生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：包括：
    步骤S1：构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
    步骤S2：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
    步骤S3：基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
    步骤S4：通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
    步骤S5：根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
    步骤S6：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
  2. 根据权利要求1所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S1中构建微生物发酵过程的通量平衡方程，公式为：

    其中，Z(t)、X(t)和v(t)分别是t时刻代谢物浓度向量、生物质浓度和每克生物质代谢通量向量，S是代谢网络的化学计量矩阵，生长速率μ(t)是合成生长前体的所有化学反应的通量加权和，ωi是每克生物质所需的生长前体的量，vi(t)是t时刻第i个化学反应的通量，n为化学反应个数。
  3. 根据权利要求2所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S2中将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型，方法包括：
    将发酵过程中的状态向量表示为x(t)＝[Z(t),X(t)]T，结合所述通量平衡方程构建动力学方程系统，公式为：
    其中，代谢通量v(t)作为待优化的控制变量，状态向量初始值x(t0)＝x0；
    将发酵生产实际中的工程化和经验化的要求作为约束条件，公式为：
    g(x(t),v(t),t)＝0
    h(x(t),v(t),t)≥0
    其中，g(·)为等式约束函数，h(·)为不等式约束函数，对代谢通量v(t)给出上下限约束，公式为：
    从发酵的初始时刻t0＝0到终端时刻tf的整个周期过程中，设ψ(x(tf),v(tf),tf)为终端状态项、φ(x(t),v(t),t)为过程状态项，构建优化目标函数J，公式为：
    构建动态优化问题的动态通量平衡分析模型：

    s.t.
    g(x(t),v(t),t)＝0
    h(x(t),v(t),t)≥0
    x(0)＝x0

    t0≤t≤tf。
  4. 根据权利要求3所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S3中基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构，方法包括：
    将发酵过程生产周期的控制时域[t0,tf]划分成N个子区间[tk-1,tk]，k＝1,…,N，t0≤t1≤…≤tN-1≤tN＝tf，则代谢通量v(t)在t时刻的第i个分量vi(t)由其在各子区间值的组合进行表示：

    其中，表示vi(t)在子区间[tk-1,tk]内的值，δk(t)是单位开关函数。
  5. 根据权利要求4所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S4中过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量，方法包括：
    将通过控制参数近似描述，则代谢通量vi(t)通过控制参数的线性组合表示为：
    其中，为子区间[tk-1,tk]内待优化的控制参数，则参数化后v(t)在控制时域[t0,tf]上的轨迹由ψ确定并表示为v(t|ψ)。
  6. 根据权利要求5所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S5中根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题，方法包括：
    状态变量x(t)由代谢通量v(t)通过确定，则参数化后的x(t)由ψ确定并表示为x(t|ψ)，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转化为确定控制参数ψ的静态优化问题：

    s.t.
    g(x(t|ψ),v(t|ψ),t)＝0
    h(x(t|ψ),v(t|ψ),t)≥0
    x(0)＝x0

    t0≤t≤tf。
  7. 根据权利要求6所述的生物制造过程的代谢通量优化求解方法，其特征在于：所述步骤S6中求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量，方法包括：求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的控制参数ψ，并将求解出的控制参数ψ代入公式以求出最优的代谢通量。
  8. 一种生物制造过程的代谢通量优化求解系统，其特征在于：包括：
    第一构建模块：用于构建微生物发酵过程的通量平衡方程，所述通量平衡方程用于描述各代谢物与代谢通量之间的关系；
    第二构建模块：将所述代谢通量作为待优化的控制变量，并根据所述通量平衡方程构建动力学方程系统，再结合发酵过程中的约束条件和目标函数构建基于动态优化问题的动态通量平衡分析模型；
    重构模块：用于基于发酵过程生产周期的控制时域构建新时域，将所述代谢通量在新时域中进行重构；
    参数化模块：用于通过分段常量近似策略来参数化重构后的代谢通量；
    转换模块：用于根据参数化后的代谢通量，将所述动态通量平衡分析模型由动态优化问题转换为静态优化问题；
    求解模块：用于求解基于静态优化问题的动态通量平衡分析模型的最优代谢通量。
  9. 一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的计算机程序，其特征在于：所述处理器执行所述计算机程序时实现如权利要求1至7中任一项所述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
  10. 一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于：所述计算机程序被处理器执行时，实现如权利要求1至7中任一项所述生物制造过程的代谢通量优化求解方法的步骤。
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