WO2024256777A1 - Complexes d'iridium utilisés comme photosensibilisateurs - Google Patents

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WO2024256777A1
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Inventor
Pierre-Henri LANOË
Frédérique LOISEAU
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Grenoble Alpes
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Grenoble Alpes
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K11/00—Luminescent materials, e.g. electroluminescent or chemiluminescent
    • C09K11/06—Luminescent materials, e.g. electroluminescent or chemiluminescent containing organic luminescent materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0033—Iridium compounds

Definitions

  • DESCRIPTION IRIDIUM COMPLEXES AS PHOTOSENSITIZERS The present invention relates to novel compounds, their preparation process and their use as a medicament, for example in the treatment of cancer or in the treatment of antibiotic-resistant diseases.
  • Photodynamic therapy exploits photo-activatable compounds for therapeutic use against cancer and age-related macular degeneration (AMD).
  • PDT consists of treating a patient with a molecule called a photosensitizer.
  • This photosensitizer can be administered topically, for example by means of a cream to be applied to the skin. Alternatively, this photosensitizer can be administered by means of a tablet or by injection.
  • the principle of PDT is that the photosensitizer must accumulate preferentially at the level of the area to be treated until reaching a determined concentration peak. Once this concentration peak is reached, the curative treatment is carried out by light irradiation of said area.
  • the photosensitizers used must ideally be safe in the absence of light, and on the contrary, have a toxicity that must be activated under light irradiation.
  • the operation of PDT is based on the fact that, when subjected to a certain wavelength, the photosensitizers become excited molecules that transmit their energy to the oxygen molecules present in the tumor to be treated. The excited oxygen produces singlet oxygen and/or reactive oxygen species (ROS), which cause the death of cancer cells.
  • ROS reactive oxygen species
  • Photodynamic therapy thus has the advantage of constituting a non-invasive and selective technique for treating cancerous tumors, by making it possible to treat only the desired area. It is therefore desirable to have photosensitizers that can be used to implement this technique.
  • Iridium(III) complexes (hereinafter referred to as Ir(III)) have been proposed as photosensitizers due to their interesting photophysical properties, such as photostability.
  • Four phosphorescent cationic cyclometallated iridium(III) complexes containing a benzimidazole group were designed and synthesized, Wang FX, Chen MH, Lin YN, et al.
  • the present invention relates to compounds of general formula (I): or salt thereof, in which formula: - R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently selected from one another as being a hydrogen atom or a halogen atom; - R 5 is selected from being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyalkyl group, a C1-C6-alkoxy group, a C2-C6-alkenyl group, a C2-C6-alkynyl group or a polyethylene glycol (PEG) group of the following formula: in which n is an integer ranging from 1 to 4; - L is chosen to be a single bond or linking group chosen from: - R 6 and R 7 are independently selected from one another as being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyalkyl group, a C
  • the present invention also relates to compounds of general formula (I): or salt of these compounds, formula in which: - R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently selected from one another as being a hydrogen atom or a halogen atom; - R 5 is selected from being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyalkyl group, a C1-C6-alkoxy group, a C2-C6-alkenyl group, a C2-C6-alkynyl group or a polyethylene glycol (PEG) group of the following formula: in which n is an integer ranging from 1 to 4; - L is chosen to be a single bond or linking group chosen from: ; ; And - R 6 and R 7 are independently chosen from each other as being a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl group, a C 1 -C
  • - C1-C6-alkyl group means a saturated, linear or branched hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as for example a methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl group
  • - C1-C6-hydroxyalkyl group means a HO-(C1-C6-alkyl) group
  • - C1-C6-alkoxy group means a –O-(C1-C6-alkyl) group, such as for example the methoxy group or the ethoxy group
  • C2-C6-alkenyl group a linear or branched hydrocarbon chain, comprising at least one unsaturation and comprising from 2 to 6 carbon atoms, such as for example an ethenyl (vinyl), propenyl group, - By C2-C6-alkynyl group, a linear or branched hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms,
  • the subject of the present invention is a compound of formula (I) as defined above, in which the following characteristics are chosen alone or in combination: - at least one substituent chosen from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a halogen atom. More preferably, R 2 is a halogen atom.
  • R 2 is a halogen atom and R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms; - R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms; - R 5 is a C1-C6-alkyl group, preferably C1-C4-alkyl, more preferably a butyl group; - R 6 and R 7 are hydrogen atoms; - L is a single bond; - L is a single bond and R 8 is a C1-C6-alkyl group, preferably a methyl group; and/or - L is a single bond and R 8 is the compound of formula (II).
  • the compounds of the invention can be prepared by any method known to those skilled in the art.
  • the invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I) according to the invention, comprising the following steps: - Suspending a compound of formula (III) in a mixture of CH2Cl2/MeOH (1:1), - Addition of a compound of formula (IV) in which o R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are as defined above, o L is chosen to be a single bond or linking group chosen from: R o o ; o R 9 and R 10 are independently selected from each other as being a hydrogen atom or a C1-C6-alkoxy group, preferably a methoxy group, o R 12 and R 13 are independently selected from each other as being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyalkyl group, a C1-C6-alkoxy group, a C2-C6-alken
  • the compounds according to the invention can be used as a medicament, in particular in the treatment of cancer.
  • the compounds according to the invention can in particular be used in the treatment of cancer by dynamic phototherapy.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment of antibiotic-resistant diseases.
  • the present invention also relates to a compound of general formula (I): or a salt thereof, in which formula: - R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently selected from one another as being a hydrogen atom or a halogen atom; - R 5 is selected from being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyalkyl group, a C1-C6-alkoxy group, a C2-C6 -alkenyl group, a C2-C6-alkynyl group or a polyethylene glycol (PEG) group of the following formula : in which n is an integer ranging from 1 to 4; -
  • the present invention also relates to a compound of general formula (I): or a salt thereof, in which formula: - R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently selected from one another as being a hydrogen atom or a halogen atom; - R 5 is selected from being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyalkyl group, a C1-C6-alkoxy group, a C2-C6-alkenyl group, a C2-C6-alkynyl group or a polyethylene glycol (PEG) group of the following formula: in which n is an integer ranging from 1 to 4; - L is chosen to be a single bond or linking group chosen from: ; - R 6 and R 7 are independently selected from one another as being a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6-alkyl group, a C1-C6-hydroxyal
  • R 2 is a halogen atom. More preferably, R 2 is a halogen atom.
  • R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms;
  • - R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms;
  • - R 5 is a C1-C6-alkyl group, preferably C1-C4-alkyl, more preferably a butyl group;
  • - R 6 and R 7 are hydrogen atoms;
  • - L is a single bond; - L is a single bond and R 8 is a C1-C6-alkyl group, preferably a methyl group; and/or - L is a single bond and R 8 is the compound of formula (II).
  • the compounds according to the invention can be used as sensitizers in the treatment of cancer by photodynamic therapy. These compounds have a high quantum yield of singlet oxygen generation. These compounds also have better cytotoxicity than known iridium-based complexes. These compounds can also be used as a contrast agent for luminescence microscopy imaging.
  • the present invention is illustrated by the following examples in which: - [Fig. 1] represents pictures of cells of cancer lines and of the compound IrL 1 according to the invention obtained by confocal microscopy, after 2 h, 4 h or 24 h in the dark at 37 °C, - [Fig.
  • Absorption spectra were recorded on a Cary 300 UV ⁇ visible spectrophotometer (Varian) and emission spectra (in solution and at 77 K) were recorded on a Fluoromax 4® (Horiba) or FLS-1000® (Edinburgh Instruments) equipped with automatic filters to remove harmonic bands. Quartz cuvettes with a 1 cm path length were used. Lifetimes were measured using an LP900 spectrometer with a flashlamp-pumped Q-switched Nd:Yag laser operating at 355 nm and a photomultiplier (PMT) detector, or with a picosecond laser diode operating at 410 nm and using time-correlated single photon counting (TCSPC, PicoHarp 300) detection.
  • TCSPC time-correlated single photon counting
  • Singlet oxygen quantum yield calculation an FLS-1000® (Edinburgh Instruments) equipped with automatic filters to remove harmonic bands with an 870-1650 nm InGaAs detector cooled to -20°C with a Peltier.
  • the flask was sealed with a rubber stopper and the mixture was heated at 60 °C overnight. The color of the mixture rapidly changed from yellow to orange. At room temperature, to this orange solution was added 30 mL of ethyl acetate and the organic phase was extracted three times with water and washed with brine. The organic phase was dried over MgSO4 and the product was isolated as a light orange translucent solid (2.2 g, 88%). The product was used without further purification.
  • FIG. 1 shows the pictures obtained after 2 h, 4 h or 24 h with the IrL 1 monomer, for cells alone (left column), for the IrL 1 monomer compound alone (middle column) and for cells and the IrL 1 monomer compound simultaneously (right column).
  • FIG. 2 shows the pictures obtained after 2 h, 4 h or 24 h with the Ir2L 2 dimer, for cells alone (left column), for the Ir2L 2 dimer compound alone (middle column) and for cells and the Ir2L 2 dimer compound simultaneously (right column).
  • the compounds according to the invention are found to be localized in the cytoplasm of cancer cells.
  • In vitro cytotoxicity tests Cell proliferation tests were carried out in 96-well culture plates for each of the following complexes: IrL 1 monomer, H monomer, F monomer and Cl monomer. The cells were cultured for 4 h and 24 h before treatment with increasing concentration of monomer in complete medium.
  • MTT assay 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay
  • the concentrations of monomer H, monomer F and monomer Cl required to inhibit cell growth by 50% were found to be less than 17 nmol.L -1 at 10 J.cm -2 , for the A549 cell line, and less than 12 nmol.L -1 at 10 J.cm -2 , for the HeLa cell line, making these compounds particularly effective candidates for use in the treatment of cancer by photodynamic therapy.
  • the HT29 cell line is very sensitive and has not been tested with the monomer H, monomer F and monomer Cl complexes.

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Abstract

La présente invention porte sur des composés de formule (I). Elle porte également sur un procédé de préparation d'un composé ainsi que sur l'utilisation de ces composés comme médicament, en particulier dans le traitement du cancer.

Description

DESCRIPTION COMPLEXES D’IRIDIUM UTILISES COMME PHOTOSENSIBILISATEURS La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament, par exemple dans le traitement du cancer ou dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques. La photothérapie dynamique (PDT) exploite des composés photo-activables pour un usage thérapeutique contre le cancer et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). La PDT consiste à traiter un patient avec une molécule appelée photosensibilisateur. Ce photosensibilisateur peut être administré par voie topique, par exemple au moyen d’une crème à appliquer sur la peau. Alternativement, ce photosensibilisateur peut être administré au moyen d’un cachet ou par injection. Le principe de la PDT est que le photosensibilisateur doit s’accumuler de façon préférentielle au niveau de la zone à traiter jusqu’à atteindre un pic de concentration déterminé. Une fois ce pic de concentration atteint, le traitement curatif s’effectue par l’irradiation lumineuse de ladite zone. Ainsi, dans la photothérapie dynamique, les photosensibilisateurs utilisés doivent idéalement présenter une innocuité en l’absence de lumière, et au contraire une toxicité qui doit être activée sous irradiation lumineuse. Le fonctionnement de la PDT se base sur le fait que, lorsqu’ils sont soumis à une certaine longueur d’onde, les photosensibilisateurs deviennent des molécules excitées qui transmettent leur énergie aux molécules de dioxygène présentes dans la tumeur à traiter. Le dioxygène excité produit de l’oxygène singulet et/ou des espèces réactives de l’oxygène (ROS pour « reactive oxygen species »), qui provoquent la mort des cellules cancéreuses. La photothérapie dynamique présente ainsi l’avantage de constituer une technique non invasive et sélective de traitement de tumeurs cancéreuses, en permettant de ne traiter que la zone souhaitée. Il est donc souhaitable de disposer de photosensibilisateurs permettant de mettre en œuvre cette technique. Des complexes à base d’iridium(III) (dénommées Ir(III) ci-après) ont été proposés comme photosensibilisateurs, du fait de leurs propriétés photophysiques intéressantes, telles que leur photo-stabilité. Quatre complexes cationiques phosphorescents d’iridium(III) cyclométallés contenant un groupement benzimidazole ont été conçus et synthétisés, Wang FX, Chen MH, Lin YN, et al. Dual Functions of Cyclometalated Iridium(III) Complexes: Anti- Metastasis and Lysosome-Damaged Photodynamic Therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2017;9(49):42471-42481. Ces complexes d’Ir(III) peuvent inhiber efficacement plusieurs processus cancéreux, comme la migration, l’invasion, la formation de colonies et l’angiogenèse. Sous irradiation lumineuse (1,2 J cm-2), ces complexes induisent l’apoptose par des dommages lysosomaux attribués à la génération d’oxygène singulet et d’espèces réactives de l’oxygène. Toutefois, au vu des avantages certains de la photothérapie dynamique, il serait intéressant de trouver des composés encore plus efficaces que les composés déjà connus. La présente invention porte sur des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
ou sel de ces composés, formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : - R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II) - R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy. La présente invention porte également sur des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000006_0001
ou sel de ces composés, formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi :
Figure imgf000007_0002
;
Figure imgf000007_0003
; et
Figure imgf000007_0004
- R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II)
Figure imgf000008_0001
- R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, et dans laquelle, si R1 = R2 = R3 = R4 = H et si L est une liaison simple, alors R8 est différent de H. Au sens de la présente invention, on entend : - Par groupe C1-C6-alkyle, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, tertio-butyle, pentyle, - Par groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe HO-(C1-C6-alkyle), - Par groupe C1-C6-alkoxy, un groupe –O-(C1-C6-alkyle), comme par exemple le groupe methoxy ou le groupe ethoxy, - Par groupe C2-C6-alkényle, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une insaturation et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupe éthényle (vinyle), propényle, - Par groupe C2-C6-alkynyle, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double insaturation et comportant de 2 à 6 atomes de carbone, comme par exemple un groupe acétylène, propyne, butyne, - Par halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d’iode, de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome. De préférence, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle les caractéristiques suivantes sont choisies seules ou en combinaison : - au moins un substituant choisi parmi R1, R2, R3 et R4 est un atome d’halogène. De préférence encore, R2 est un atome d’halogène. De préférence, R2 est un atome d’halogène et R1, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène ; - R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène ; - R5 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence C1-C4-alkyle, de préférence encore un groupe butyle ; - R6 et R7 sont des atomes d’hydrogène ; - L est une liaison simple ; - L est une liaison simple et R8 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence un groupe méthyle ; et/ou - L est une liaison simple et R8 est le composé de formule (II). Les composés de l’invention peuvent être préparés par tout procédé connu de l’homme de l’art. L’invention porte également sur un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l’invention, comprenant les étapes suivantes : - La mise en suspension d’un composé de formule (III)
Figure imgf000009_0001
dans un mélange de CH2Cl2/MeOH (1:1), - Ajout d’un composé de formule (IV) dans laquelle o R1, R2, R3, R4, R5, R6, et R7 sont tels que définis ci-avant, o L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi :
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
R o
Figure imgf000010_0003
o ; o R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, o R12 et R13 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe de formule générale (V)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, et R7 sont tels que définis ci-avant, - Chauffage au reflux pendant une nuit sous argon, - Ajout d’un excès de KPF6 aqueux (sat.). Les composés selon l’invention peuvent être utilisés comme médicament, en particulier dans le traitement du cancer. Les composés selon l’invention peuvent en particulier être utilisés dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. Les composés selon l’invention peuvent être utilisés dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques. La présente invention porte également sur un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000012_0001
ou sel de ce composé, formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : - R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II) - R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, pour son utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. La présente invention porte encore sur un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000014_0001
ou sel de ce composé, formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi :
Figure imgf000015_0002
;
Figure imgf000015_0003
- R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II)
Figure imgf000016_0001
- R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, pour son utilisation dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques. Dans ces deux utilisations, les caractéristiques suivantes peuvent être choisies seules ou en combinaison : - au moins un substituant choisi parmi R1, R2, R3 et R4 est un atome d’halogène. De préférence encore, R2 est un atome d’halogène. De préférence, R2 est un atome d’halogène et R1, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène ; - R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène ; - R5 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence C1-C4-alkyle, de préférence encore un groupe butyle ; - R6 et R7 sont des atomes d’hydrogène ; - L est une liaison simple ; - L est une liaison simple et R8 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence un groupe méthyle ; et/ou - L est une liaison simple et R8 est le composé de formule (II). Les composés selon l’invention peuvent être utilisés comme sensibilisateurs dans le traitement du cancer par la photothérapie dynamique. Ces composés présentent un haut rendement quantique de génération d’oxygène singulet. Ces composés présentent également une meilleure cytotoxicité que les complexes à base d’iridium connus. Ces composés peuvent également servir d’agent de contraste pour l’imagerie par microscopie par luminescence. La présente invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels : - [Fig.1] représente des photos de cellules de lignées cancéreuses et du composé IrL1 selon l’invention obtenues par microscopie confocale, après 2 h, 4 h ou 24 h dans l'obscurité à 37 °C, - [Fig.2] représente des photos de cellules de lignées cancéreuses et du composé Ir 2 2L selon l’invention obtenues par microscopie confocale, après 2 h, 4 h ou 24 h dans l'obscurité à 37 °C, PARTIE EXPERIMENTALE Dans les exemples qui suivent : Les réactifs disponibles dans le commerce ont été achetés auprès de Sigma- Aldrich, Alfa Aesar, Acros Organics, TCI Chemical, Merck, Strem ou Fluorochem et utilisés tels que reçus, sauf indication contraire. Les solvants ont été obtenus à partir des mêmes sources commerciales et utilisés sans autre purification. Pour les réactions sensibles à l'humidité, la verrerie a été séchée au four avant utilisation. Les spectres RMN 1H ont été enregistrés sur un spectromètre Brucker advance III 400 MHz équipé d'une sonde BBO et sur un spectromètre Brucker advance III 500 MHz équipé d'une CryoProbe Prodigy dans un solvant deutéré (CDCl3, DMSO-d6 ou CD2Cl2) et les données sont rapportées comme suit : déplacement chimique (δ) en ppm du tétraméthylsilane avec le solvant comme indicateur interne (CDCl37,26 ppm, dmso-d6 2,50 ppm, CD2Cl25,32 ppm), multiplicité (s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, p = pentet, m = multiplet ou recouvrement de résonances non équivalentes), intégration. Les spectres RMN 13C{1H} ont été enregistrés soit à 101 MHz, soit à 126 MHz dans un solvant deutéré approprié et les données sont rapportées comme suit : déplacement chimique en ppm du tétraméthylsilane avec le solvant comme indicateur interne (CDCl3 77,16 ppm, DMSO-d6 39,52 ppm , CD2Cl253,84 ppm). Les spectres RMN 19F ont été enregistrés à 376 MHz et à 470 MHz avec le spectre du solvant deutéré approprié. Les spectres d'absorption ont été enregistrés sur un spectrophotomètre UV−visible Cary 300 (Varian) et les spectres d'émission (en solution et à 77 K) ont été enregistrés sur un Fluoromax 4® (Horiba) ou sur un FLS-1000® (Edinburgh Instruments) équipé de filtres automatiques pour supprimer les bandes harmoniques. Des cuves en quartz avec un trajet optique de 1 cm ont été utilisées. Les durées de vie ont été mesurées à l'aide d'un spectromètre LP900 avec un laser Nd: Yag à commutation Q pompé par lampe flash fonctionnant à 355 nm et avec un détecteur photomultiplicateur (PMT), ou avec une diode laser picoseconde fonctionnant à 410 nm et utilisant une détection de comptage de photons uniques corrélée dans le temps (TCSPC , PicoHarp 300). Calcul du rendement quantique d'oxygène singulet : un FLS-1000® (Edinburgh Instruments) équipé de filtres automatiques pour éliminer les bandes harmoniques avec un détecteur InGaAs 870-1650 nm refroidi à -20°C avec un Peltier. Le rendement quantique de la génération d'oxygène singulet (Φ∆) a été calculé à l'aide du modèle de Stern-Volmer selon l'équation ΦΔ/ΦΔr = [Ar/Ax][nx2/nr2][Dx/Dr] pour les solutions diluées ayant une densité optique inférieure à 0,1, où Φ∆/Φ∆r est le rapport du rendement quantique de luminescence de l'oxygène singulet, Ar/Ax est le rapport d'absorbance à la longueur d'onde d'excitation et Dx/Dr est le rapport de la luminescence (surface). « r » signifie référence (phénalénone, Φ∆_r =1 dans le chloroforme). Schéma réactionnel pour la préparation d’un monomère selon l’invention
Figure imgf000018_0001
Schéma 1: i) DMSO, butylamine, 100°C; ii) Na2S2O5, méthoxyéthanol/H2O reflux, iii) MeOH/DCM, L1, Ar, reflux et iv) KPF6aq (Sat.). Schéma réactionnel pour la préparation d’un dimère selon l’invention
Figure imgf000019_0001
Schéma 2 : i) DMF, 1-bromobutane, NaH, 0° C to 60 °C; ii) Na2S2O5, DMF/H2O reflux, iii) MeOH/DCM, L2, Ar, reflux et iv) KPF6aq (Sat.). Schéma réactionnel pour la préparation du ligand pour la préparation d’un trimère selon l’invention i) Pd(dba)2, Xantphos, Cs2CO3, Dioxane, 100 °C; ii) Na2S2O5, DMF/H2O Préparation des composés intermédiaires Préparation du composé 1 : N-butyl-3-aminobenzidine
Figure imgf000020_0001
R = nC4H9 Dans un ballon à fond rond, du DMSO a été ajouté à un mélange de 4-fluoro-3- nitrotoluène (2 g, 12,9 mmol) et de n-butylamine (3,4 mL, 34,8 mmol). Le ballon a été scellé avec un bouchon en caoutchouc et le mélange a été chauffé à 60°C pendant une nuit. La couleur du mélange est passée rapidement du jaune à l'orange. A température ambiante, à cette solution orange, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique a été extraite trois fois avec de l'eau et lavée avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgS04 et le produit a été isolé sous la forme d'un solide translucide orange clair (2,2 g, 88 %). Le produit a été utilisé sans purification supplémentaire. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,71 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (h, J = 14,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 147,8, 145,8, 130,0, 126,9, 117,0, 113,5, 42,8, 31,1, 22,3, 20,4, 13,9. HRMS (ESI) calculé m/z 209,12845 pour [C11H16N2O2+H]+; trouvé m/z 209,12747. Préparation du 2-(5-bromopyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazol : Ligand 1 (L1)
Figure imgf000021_0001
Dans un ballon à fond rond, un mélange de méthoxyéthanol/eau (25 mL, 4:1) a été ajouté au composé 1 (1,0 g, 4,8 mmol) et à du bromopyridinecarboxaldéhyde (0,9 g, 4,8 mmol). Lorsque les solides ont été dissous, du Na2S204 (7,7 g, 44,2 mmol) a été ajouté et la solution a été chauffée à 100°C pendant une nuit. A température ambiante, de l'eau (30 ml) a été ajoutée, suivie de 30 ml d'acétate d'éthyle. Les phases ont été séparées et la phase organique a été lavée 3 fois avec de l'eau, une fois avec de la saumure, puis séchée sur du Na2S04. Après évaporation du solvant, le composé a été obtenu sous la forme d'un solide beige clair (814 mg, 49 %) et utilisé sans autre purification. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,89 – 1,77 (m, 2H), 1,37 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 149,6, 149,3, 148,4, 140,8, 139,4, 137,0, 133,7, 125,7, 124,5, 121,0, 119,7, 110,1, 45,4, 32,3, 22,1, 20,2, 13,8. HRMS (ESI) calculé m/z 344,07437 pour [C17H18BrN3+H]+; trouvé m/z 344,07569. Préparation du composé 2 N,N-dibutyl-3,3’-diaminobenzidine À une solution glacée de 3,3'-diamino-4,4'-dinitrobiphényle (1 g, 3,7 mmol) dans du DMF sec (20 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (60 % dans huile, 438 mg, 11,0 mmol) en portion sur 10 min, puis du 1-bromobutane (1,2 mL, 11,1 mmol). Le mélange a été chauffé à 60°C pendant 1 nuit puis, à température ambiante, de l'eau a été ajoutée. La solution a été extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique a été lavée 1 fois avec de l'eau et de la saumure, et enfin séchée sur MgS04. La phase organique séchée a été filtrée avec du coton et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Une colonne de chromatographie (SiO2) avec du cyclohexane/acétate d'acétyle comme éluant (6:4) donne le composé 2 sous la forme d'un solide orange foncé (620 mg, 44 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 8,09 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,35 (td, J = 7,2, 5,1 Hz, 4H), 1,74 (p, J = 7,4 Hz, 4H), 1,50 (h, J = 7,3 Hz, 4H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 6H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 144,8, 134,3, 132,0, 126,2, 123,6, 114,8, 43,0, 31,2, 20,4, 13,9. HRMS (ESI) calculé m/z 387,20268 pour [C20H26O4N4+H]+; trouvé m/z 387,20183. Préparation du 2,2'-bis(5-bromopyridin-2-yl)-1,1'-dibutyl-1-H,1-H-5,5'- bibenzimidazole : Ligand 2 (L2)
Figure imgf000022_0001
Du composé 2 (1 g, 2,6 mmol), puis du 5-bromo-2-pyridinecarboxaldéhyde (967 mg, 5,2 mmol) ont été ajoutés à de la DMF (18 ml) à température ambiante. Après dissolution complète sous agitation, du Na2S204 solide (8,4 g, 48 mmol) a été ajouté suivi immédiatement par l'ajout d'eau (4,5 ml). Le mélange réactionnel a été agité à 100°C pendant une nuit pour donner une solution contenant une suspension jaune pâle. A température ambiante, la réaction a été stoppée en ajoutant de l’eau et le précipité a été filtré avec un Büchner équipé de Célite®. Le solide a été fortement lavé avec de l'eau et la couche supérieure du gâteau de Celite® a été grattée et dissoute/suspendue dans CH2Cl2. La solution a été lavée 3 fois à l'eau, puis 1 fois à la saumure et enfin la phase organique a été séchée sur NaSO4. Après filtration, le solvant a été évaporé. La purification a été réalisée par chromatographie sur colonne (SiO2) avec un mélange tertiaire pour éluant (CH2Cl2/Acétone/Et3N, 9,49 : 0,5 : 0,01). Le produit a été obtenu sous la forme d'un solide beige clair (885 mg, 52 %). Analyse élémentaire pour C32H30Br2N6, calculée. C, 58,36 %, H, 4,60 %, N, 12,77 %; trouvé C, 58,14 %, H, 4,54 %, N, 12,68 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (dd, J = 2,4 Hz, J = 0,8 Hz, 2H,, 8,38 (dd, J = 8,5 Hz, J = 0,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,98 ( dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,90 (p, J = 7,5 Hz, 4H), 1,42 (h, J = 7,3 Hz, 7H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 13H). RMN 13C (101 MHz, CDCl3) δ 149,9 (C12), 149,6 (, 149,3, 143,5, 139,7, 137,2, 136,3, 126,1, 124,0, 121,4, 118,8, 110,7, 45,8 (C16), 32,6 (C17), 20,4 (C18), 14,0 (C19). HRMS (ESI) calculé m/z 659,09537 pour [C32H30Br2N6+H]+; trouvé m/z 659,09361. Mode opératoire général pour la préparation des complexes monomères, dimères et trimères Le précurseur µ-Cl2Ir2 approprié (1 éq., ici le dichlorotetrakis(2-(2- pyridinyl)phenyl)diiridium(III)) a été mis en suspension dans un mélange de CH2Cl2/MeOH (1:1) et le ligand (2 éq. dans le cas du monomère, 1-0,9 éq. pour le dimère, et 0,6-0,5 éq. pour le trimère) a été ajouté. La solution jaune est devenue rapidement orange après quelques minutes et la réaction a été chauffée au reflux pendant une nuit sous Ar. A température ambiante, le solvant a été concentré au 1/3 et un excès de KPF6 aqueux (sat.) a été ajouté goutte à goutte. Un précipité orange est apparu rapidement et la suspension a été agitée pendant 10 minutes supplémentaires. La solution a été filtrée avec un appareil millipor®. Le solide a été lavé avec de l'eau, du méthanol glacé (5 ml) et enfin avec de l'éther diéthylique glacé. Les complexes ont été isolés sous forme de poudres jaunâtre foncé à rouge orangé. EXEMPLE 1 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C2,N]-[ 2-(5-bromopyridin-2-yl)-1-butyl-5- methyl-1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) hexafluorophosphate : Composé ci-après appelé monomère IrL1
Figure imgf000024_0001
R = nC4H9 Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl2Ir2 (50 mg, 47 mmol), le ligand L1 (32 mg, 93 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH2CI2, sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (87 mg, 93 %). HRMS (ESI) calculé m/z 844,16072 pour [C39H34BrIrN5]+; trouvé m/z 844.15908. Ce composé possède un rendement quantique de génération d’oxygène singulet (ΦΔ), enregistré dans CHCl3, de 66%. EXEMPLE 2 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C2,N]-µ-[2,2'-bis(5-bromopyridin-2-yl)-1,1'-
Figure imgf000024_0002
Composé ci-après appelé dimère Ir 2 2L R = nC4H9 Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl2Ir2 (50 mg, 47 mmol), le ligand L2 (31 mg, 47 mmol) et 10 ml de solvant. Le mélange dimère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH2CI2, sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (72 mg, 79 %). HRMS (ESI) calculé m/z 826,13735 pour [C76H62Ir2Br2N10]2+; trouvé m/z 829,13747. EA calculé pour [C76H62Ir2Br2N10P2F12] C, 46,52; H, 3,21; N, 7,19; trouvé C, 47,09; H, 3,04; N, 7,25. Ce composé possède un rendement quantique de génération d’oxygène singulet (φΔ), enregistré dans CHCl3, de 78%. EXEMPLE 3 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C2,N]-[ 2-(5-pyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1- H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) Composé ci-après appelé monomère H Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl2Ir2 (140 mg, 0,13 mmol), le ligand 2-pyridin-2-yl-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazole (70 mg, 0,26 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH2CI2, sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (87 mg, 93 %). EXEMPLE 4 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C2,N]-[2-(5-chloropyridin-2-yl)-1-butyl-5- methyl-1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) Composé ci-après appelé monomère Cl
Figure imgf000026_0001
Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl2Ir2 (180 mg, 0,17 mmol), le ligand 2-(5-chloropyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazole (10 mg, 0,34 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH2CI2, sous la forme d'un solide jaunâtre foncé (164 mg, 51%). EXAMPLE 5 Préparation du bis[2-phenylpyridinato-C2,N]-[2-(5-fluoropyridin-2-yl)-1-butyl-5- 1-H-benzimidazolyl-N,N’]iridium(III) Composé ci-après appelé monomère F
Figure imgf000027_0001
Le mode opératoire général a été appliqué avec le précurseur µ-Cl2Ir2 (100 mg, 0,09 mmol), le ligand 2-(5-fluoropyridin-2-yl)-1-butyl-5-methyl-1-H-benzimidazole (60 mg, 0,21 mmol) et 10 ml de solvant. Le monomère a été isolé après recristallisation avec diffusion de vapeur d'éther diéthylique dans une solution de CH2CI2, sous la forme d'un solide jaune (175 mg, 90%). EXAMPLE 6 On a observé la localisation de lignées cellulaires cancéreuses A549, HT29 et HeLa vis-à-vis des complexes monomère IrL1 et dimère Ir2L2 selon l’invention par imagerie par microscopie confocale. On a également procédé à des tests de cytotoxicité in vitro sur les mêmes lignées cellulaires avec les complexes selon l’invention monomère IrL1, monomère H, monomère F et monomère Cl. Les conditions de réalisation de ces tests et les résultats obtenus sont décrits ci-après. Lignées cellulaires et culture Les lignées cellulaires d'adénocarcinome pulmonaire humain A549 et de carcinome du côlon HT29 ont été obtenues auprès du standard LGC (Molsheim, France). Toutes les cellules ont été testées en routine pour la présence de mycoplasmes (Mycoalert® Mycoplasma Detection Kit, Lonza, Rockland, ME, USA) et utilisées dans les trois mois suivant la décongélation. Les cellules ont été maintenues en culture à 37 ° C dans du milieu RPMI-1640 (A549) ou dans du milieu DMEM (HT29), avec 10% de FBS dans une atmosphère humidifiée à 5% de CO2. La morphologie cellulaire a été vérifiée en routine. Microscopie confocale Les cellules ont été étalées sur labtek® et traitées avec 1 µmol.L-1 de monomère IrL1 ou de dimère Ir2L2 pendant 2 h, 4 h ou 24 h dans l'obscurité à 37 °C avant l'imagerie confocale. Hoechst (5 µmol.L-1) a été utilisé pour contre-colorer les noyaux cellulaires. La microscopie à fluorescence a été réalisée à l'aide d'un microscope confocal (LSM 710; Carl Zeiss, Jena, Allemagne). Un objectif Plan Apochromat 20×/0,8 NA dans l'air et un objectif Plan Apochromat 63×/1,4 NA dans l'huile ont été utilisés. L'excitation était à 405 nm et le filtre d'émission entre 600 et 760 nm pour le monomère IrL1 et le dimère Ir2L2, et entre 415 et 500 nm pour Hoechst. [Fig.1] montre les photos obtenues après 2 h, 4 h ou 24 h avec le monomère IrL1, pour les cellules seules (colonne de gauche), pour le composé monomère IrL1 seul (colonne du milieu) et pour les cellules et le composé monomère IrL1 simultanément (colonne de droite). [Fig.2] montre les photos obtenues après 2 h, 4 h ou 24 h avec le dimère Ir2L2, pour les cellules seules (colonne de gauche), pour le composé dimère Ir2L2 seul (colonne du milieu) et pour les cellules et le composé dimère Ir2L2 simultanément (colonne de droite). On constate que les composés selon l’invention sont localisés dans le cytoplasme des cellules cancéreuses. Tests de cytotoxicité in vitro Des essais de prolifération cellulaire ont été effectués dans des plaques de culture à 96 puits pour chacun des complexes suivants : monomère IrL1, monomère H, monomère F et monomère Cl. Les cellules ont été cultivées pendant 4 h et 24 h avant le traitement avec une concentration croissante de monomère dans un milieu complet. Une illumination à 420 nm avec une puissance à 78,125 mW.cm−2 (16 s, fluence 1,2 J.cm−2 ; 2 min et 8 s, fluence 10 J.cm−2 et 5 min et 20 s, fluence 25 J. cm−2) (Lumidox® II 96-position LED Array, Analytical Sales and Services, Flanders, US) a été réalisée 4 h ou 24 h après le traitement. La viabilité cellulaire a été quantifiée 72 h après exposition à la lumière avec le dosage du bromure de 3-(4,5- diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltétrazolium (dosage MTT). La viabilité cellulaire a été normalisée aux cellules témoins (sans médicament et non éclairées). Les concentrations de monomère IrL1, monomère H, monomère F et monomère Cl requises pour inhiber la croissance cellulaire de 50 % (IC50) ont été déterminées par interpolation à partir des courbes dose-réponse. Les résultats sont consignés dans le Tableau 1 suivant : [Tableau 1] Monomère Monomère Monomère Monomère Lignées Conditions de 1 H F Cl IrL -1 -1 cellulaires traitement -1 IC (nmol.L ) IC (nmol.L ) IC50 IC50 (nmol.L ) 50 50 -1 (nmol.L ) 58.0 ± 10.2 26.5 ± 9.1 167.8 ± Obscurité 318 ± 22 12.4 62.7 ± 3.8 59.9 ± 88.7 ± 6.2 4 h -2 1.2 J.cm 150 ± 17 5.0 -2 A549 10 J.cm 27 ± 3 12.2 ± 0.7 12.0 ± 0.8 16.9 ± 1.3 -2 25 J.cm 3 ± 0 n.d. n.d. n.d. Obscurité 136 ± 6 n.d. n.d. n.d. -2 1.2 J.cm 76 ± 6 n.d. n.d. n.d. 24 h -2 10 J.cm 25 ± 2 n.d. n.d. n.d. -2 25 J.cm 6 ± 0 n.d. n.d. n.d. Obscurité 272 ± 18 n.d. n.d. n.d. -2 1.2 J.cm 191 ± 23 n.d. n.d. n.d. 4 h -2 10 J.cm 34 ± 2 n.d. n.d. n.d. -2 25 J.cm 15 ± 1 n.d. n.d. n.d. HT29 Obscurité 208 ± 10 n.d. n.d. n.d. -2 1.2 J.cm 112 ± 11 n.d. n.d. n.d. 24 h -2 10 J.cm 14 ± 1 n.d. n.d. n.d. -2 25 J.cm 7 ± 0 n.d. n.d. n.d. 230.1 ± 12.6 178.6 ± 12.1 163.3 ± Obscurité 256 ± 23 10.3 HeLa 4 h 72.5 ± 65.1 ± 2.1 74.7 ± 4.2 -2 1.2 J.cm 152 ± 17 1.7 -2 10 J.cm 15 ± 1 8.4 ± 0.3 5.5 ± 0.2 11.1 ± 0.3 -2 25 J.cm 1 ± 0 n.d. n.d. n.d. Obscurité 158 ± 16 n.d. n.d. n.d. -2 1.2 J.cm 82 ± 9 n.d. n.d. n.d. 24 h -2 10 J.cm 9 ± 1 n.d. n.d. n.d. -2 25 J.cm 2 ± 0 n.d. n.d. n.d. n.d. non déterminé On constate que les concentrations de monomère IrL1 requises pour inhiber la croissance cellulaire de 50 % (IC50) sont inférieures à 191 nmol.L-1 à 1,2 J.cm−2, quelle que soit la lignée cellulaire considérée, pour une culture de 4h ou de 24h, ce qui fait de ce composé un candidat particulièrement efficace pour une utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. On constate que les concentrations de monomère H, monomère F et monomère Cl requises pour inhiber la croissance cellulaire de 50% (IC50) sont inférieures à 17 nmol.L-1 à 10 J.cm−2, pour la lignée cellulaire A549, et inférieures à 12 nmol.L-1 à 10 J.cm−2, pour la lignée cellulaire HeLa, ce qui fait de ces composés des candidats particulièrement efficaces pour une utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique. La lignée cellulaire HT29 est très sensible et n’a pas été testée avec les complexes monomère H, monomère F et monomère Cl.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000031_0001
ou sel de ce composé, formule dans laquelle - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4 ; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi : - R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II) - R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, et dans laquelle, si R1 = R2 = R3 = R4 = H et si L est une liaison simple, alors R8 est différent de H.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en qu’au moins un substituant choisi parmi R1, R2, R3 et R4 est un atome d’halogène.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est un atome d’halogène.
4. Composé selon l’une quelconque la revendication 3, caractérisé en ce que R1, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène.
6. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R5 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence C1-C4-alkyle, de préférence encore un groupe butyle.
7. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R6 et R7 sont des atomes d’hydrogène.
8. Composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que L est une liaison simple.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R8 est un groupe C1- C6-alkyle, de préférence un groupe méthyle.
10. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R8 est le composé de formule (II).
11. Procédé de préparation d’un composé selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes : - La mise en suspension d’un composé de formule (III)
Figure imgf000034_0001
dans un mélange de CH2Cl2/MeOH (1:1), - Ajout d’un composé de formule (IV)
Figure imgf000034_0002
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, et R7 sont tels que définis dans l’une des revendications 1 à 7, L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi :
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
;
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000035_0005
R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, R12 et R13 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe de formule générale (V) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, et R7 sont tels que définis dans l’une des revendications 1 à 7, - Chauffage au reflux pendant une nuit sous argon, - Ajout d’un excès de KPF6 aqueux (sat.).
12. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 pour une utilisation comme médicament.
13. Composé selon la revendication 12 pour une utilisation dans le traitement du cancer.
14. Composé de formule générale (I) :
Figure imgf000036_0001
ou sel de ce composé, formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi :
Figure imgf000037_0002
;
Figure imgf000037_0003
- R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II)
Figure imgf000038_0001
R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, pour son utilisation dans le traitement du cancer par photothérapie dynamique.
15. Composé de formule générale (I) : ou sel de ce composé, formule dans laquelle : - R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène ; - R5 est choisi comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1- C6-alkyle, un groupe C1-C6-hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6- alkényle, un groupe C2-C6-alkynyle ou un groupe polyéthylène glycol (PEG) de formule suivante :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle n est un entier allant de 1 à 4; - L est choisi comme étant une liaison simple ou groupe de liaison choisi parmi :
Figure imgf000039_0002
- R6 et R7 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle ou un groupe C2-C6- alkynyle, et - R8 et R11 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe C1-C6-alkyle, un groupe C1-C6- hydroxyalkyle, un groupe C1-C6-alkoxy, un groupe C2-C6-alkényle, un groupe C2-C6- alkynyle ou un groupe de formule générale (II)
R9 et R10 sont choisis indépendamment les uns des autres comme étant un atome d’hydrogène ou un groupe C1-C6-alkoxy, de préférence un groupe methoxy, pour son utilisation dans le traitement des maladies résistantes aux antibiotiques.
16. Composé pour l’utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce qu’au moins un substituant choisi parmi R1, R2, R3 et R4 est un atome d’halogène.
17. Composé pour l’utilisation selon la revendication 16, caractérisé en ce que R2 est un atome d’halogène.
18. Composé pour l’utilisation selon la revendication 17, caractérisé en ce que R1, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène.
19. Composé pour l’utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que R1, R2, R3 et R4 sont des atomes d’hydrogène.
20. Composé pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 14 à 19, caractérisé en ce que R5 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence C1-C4-alkyle, de préférence encore un groupe butyle.
21. Composé pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 14 à 20, caractérisé en ce que R6 et R7 sont des atomes d’hydrogène.
22. Composé pour l’utilisation selon l’une quelconque des revendications 14 à 21, caractérisé en ce que L est une liaison simple.
23. Composé pour l’utilisation selon la revendication 22, caractérisé en ce que R8 est un groupe C1-C6-alkyle, de préférence un groupe méthyle.
24. Composé pour l’utilisation selon la revendication 22, caractérisé en ce que R8 est le composé de formule (II).
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REDRADO MARTA ET AL: "Tunable Emissive Ir(III) Benzimidazole-quinoline Hybrids as Promising Theranostic Lead Compounds", vol. 17, no. 18, 13 July 2022 (2022-07-13), DE, XP093114289, ISSN: 1860-7179, Retrieved from the Internet <URL:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full-xml/10.1002/cmdc.202200244> DOI: 10.1002/cmdc.202200244 *
SUNESH CHOZHIDAKATH DAMODHARAN ET AL: "Constructive Effects of Long Alkyl Chains on the Electroluminescent Properties of Cationic Iridium Complex-Based Light-Emitting Electrochemical Cells", APPLIED MATERIALS & INTERFACES, vol. 6, no. 20, 3 October 2014 (2014-10-03), US, pages 17416 - 17425, XP093114276, ISSN: 1944-8244, DOI: 10.1021/am5058426 *
WANG FXCHEN MHLIN YN ET AL.: "Dual Functions of Cyclometalated Iridium(III) Complexes: Anti-Metastasis and Lysosome-Damaged Photodynamic Therapy", ACS APPL MATER INTERFACES., vol. 9, no. 49, 2017, pages 42471 - 42481, XP093114265, DOI: 10.1021/acsami.7b10258
ZHI XIUJUAN ET AL: "Organic Light-Emitting Diodes Based on a Solution-Processable Benzimidazole-Functionalised Cationic Iridium Complex", vol. 69, no. 8, 4 April 2016 (2016-04-04), AU, pages 890, XP093114273, ISSN: 0004-9425, Retrieved from the Internet <URL:https://www.publish.csiro.au/ch/pdf/CH16051> DOI: 10.1071/CH16051 *

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