WO2024128701A1 - 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법 - Google Patents

생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2024128701A1
WO2024128701A1 PCT/KR2023/020226 KR2023020226W WO2024128701A1 WO 2024128701 A1 WO2024128701 A1 WO 2024128701A1 KR 2023020226 W KR2023020226 W KR 2023020226W WO 2024128701 A1 WO2024128701 A1 WO 2024128701A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amount
exposure
cadmium
plasma
koreans
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/020226
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
윤휘열
정우진
윤효정
김웅
유선경
Original Assignee
충남대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020220174338A external-priority patent/KR20240092232A/ko
Priority claimed from KR1020220174540A external-priority patent/KR20240092244A/ko
Application filed by 충남대학교산학협력단 filed Critical 충남대학교산학협력단
Publication of WO2024128701A1 publication Critical patent/WO2024128701A1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H15/00—ICT specially adapted for medical reports, e.g. generation or transmission thereof
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references

Definitions

  • the present invention relates to a method for predicting heavy metal exposure of Koreans using physiological pharmacokinetic modeling. More specifically, in constructing a physiological pharmacokinetic model (PBPK model), the physiological characteristics of Koreans are reflected in the model, and the heavy metal exposure is determined by the target.
  • PBPK model physiological pharmacokinetic model
  • This study is about a heavy metal exposure prediction method based on a physiological pharmacokinetic model that can accurately predict the heavy metal exposure of Koreans by applying the total amount divided by the form of heavy metal entry into the human body as input information.
  • Heavy metals are substances that exist in the natural environment and have a major harmful effect on the human body. In modern times, as industrial activities using batteries and paints increase, exposure to large amounts of heavy metals not only accumulates in the human body, but also causes adverse effects due to poisoning symptoms. Therefore, it was selected as one of the key observation targets in establishing public health and environmental policies.
  • Representative heavy metals accumulated in the human body include lead, cadmium, and mercury.
  • lead which is soft, easy to process, and has a good color composition
  • it is widely used in paint pigments, ceramic glazes, packaging paper, children's toys, cosmetics, batteries, and water pipes. Most of the time, it enters the human body by ingestion or inhalation in the form of dust or vapor.
  • Lead poisoning varies depending on the concentration accumulated in the human body, but can cause symptoms such as loss of appetite, acute abdominal pain, weariness, insomnia, and headaches, and can cause nervous system abnormalities, including mental abnormalities, paralysis, convulsions, and seizures.
  • cadmium has been reported to cause Itai-Itai disease due to accumulation in the human body, and is observed to have an effect on bone tissue in the body, such as causing osteoporosis.
  • mercury is used in fluorescent lamps and amalgams, and various mercury compounds are used in materials such as disinfectants, pesticides, batteries, mold removers, anti-rust paints, and pigments. It is also used in the manufacturing process of pulp, paper, acetic acid, chlorine, and caustic soda.
  • inorganic mercury and organic mercury There are two types of mercury: inorganic mercury and organic mercury.
  • the main cause of bioaccumulation is methylmercury, a type of organic mercury. Since it accumulates in the fish body, even if the sea or lake is polluted with a little mercury, these fish can be easily contaminated. It even affects humans who consume it. Like other heavy metals, once mercury enters the body, it does not escape and continues to accumulate. When mercury accumulates in the body and the total amount of mercury exceeds 30ppm, it causes mercury poisoning.
  • a representative method for estimating the level of human exposure to these heavy metals is physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling.
  • the PBPK modeling refers to modeling each tissue and organ constituting the living body by connecting it to the blood flow, taking into account physiological characteristics in order to accurately predict the in-vivo dynamics of a drug. It refers to modeling of new drugs including initial drug development or individual patient treatment. It is widely used in research, etc.
  • physiological characteristics, drug characteristics, characteristics of drugs and biological reactions, etc. can be quantified and introduced into the model, making it possible to predict blood concentration and concentration of drugs or toxic substances in target organs according to various conditions.
  • the PBPK model consists of three main components.
  • the Leggett model, IEUBK model, and O'Flaherty model are known as representative PBPK models for lead among heavy metals.
  • the Leggett model grouped adults over the age of 25 into one group and proceeded by considering physiological factors, so in the case of elderly people Rather, it is not suitable because it does not take into account the situation of bone loss.
  • the IEUBK model focuses on children and does not model adults, and the O'Flaherty model (Flaherty, 1991, 1993; Fleming et al., 1999) considers the physiological factors of lead in adults and It was divided into 9 compartments (GI tract, blood, liver, bone, other tissue, lung).
  • the Dede model includes the gastrointestinal tract (GI tract), liver, blood, kidney, bone, healthy perfuse tissue (well-perfuse tissue) and poor-perfuse tissue (poor-perfuse tissue). ) was divided into compartments to present the physiological behavior of lead.
  • the Dede model is a model in which various parameters were calculated using data accumulated for Westerners, so it is less accurate when applied to Koreans.
  • the model has parameters corrected for Asians, the level of exposure to heavy metals is different because the environment is different in each region, so there is a limit to improving the accuracy of heavy metal exposure.
  • lead exists in red blood cells in the blood, is dispersed in the body by plasma, and is distributed in the liver and kidneys, where it is absorbed into the body and then moves to soft tissues and bones and accumulates. It is known that 73% of lead accumulated in the human body is distributed in bones in children and 94% in adults. In addition, the half-life of blood lead was found to be about 27 years on average in bones for 30 days (KFDA 'Lead Risk Assessment Report' 2016, Ministry of Environment 'Lead Media Integrated Risk Assessment Report' 2017).
  • a representative PBPK model for cadmium is the Nordberg-Kjellstrom model (NK model).
  • the NK model basically consists of eight compartments, including lungs, intestines, plasma, red blood cells, metallothionein, other tissues, liver, and kidneys, and the virtual compartments include intake compartment, feces, Since it includes urine, air, and gastrointestinal compartments, it is suitable for predicting the movement of cadmium within the human body.
  • the NK model is also a model in which various parameters were calculated using data accumulated for Western people, so it is less accurate when applied to Koreans.
  • the model has parameters corrected for Asians, the level of exposure to heavy metals is different because the environment is different in each region, so there is a limit to improving the accuracy of heavy metal exposure.
  • the ‘Clewell model’ a PBPK model for methylmercury
  • the Clewell model implemented the PBPK model through the description of a multi-compartment model that considers maternal and fetal tissues.
  • the Clewell model basically consists of 15 compartments, each compartment containing liver, intestines, plasma, red blood cells, kidneys, richly perfused tissue, slowly perfused tissue, fat, brain blood, placenta, fetal plasma, and fetal tissue. It simulates red blood cells, the fetal brain, and the fetal body, and other virtual compartments for calculation include the intake compartment, feces, and urine compartments.
  • the Clewell model is equipped with various compartments considering the mother and fetus, but is not accurate enough to apply to the general public, especially Koreans.
  • the various standards are aimed at Westerners, they are less accurate when applied to Koreans who have different living environments.
  • a PBPK model suitable for the heavy metal to be predicted is selected, and based on this, parameter correction is performed by applying differences in physiological characteristics of Koreans such as body weight, bone volume loss with age, and urinary excretion, and heavy metal
  • the purpose is to provide a method for predicting heavy metal exposure that considers entry through breathing in addition to diet, depending on the type.
  • a management server equipped with a DB that stores driving programs, basic model information, and various data, and a control unit that includes CPU, RAM, and ROM;
  • a method for predicting heavy metal exposure in Koreans using physiological pharmacokinetic modeling using a system including a user terminal connected to the management server through a wired or wireless communication network In a method for predicting heavy metal exposure in Koreans using physiological pharmacokinetic modeling using a system including a user terminal connected to the management server through a wired or wireless communication network,
  • the management server control unit sets standard input values for statistical information by age or age group from Koreans' biometric statistical information or heavy metal intake statistical information stored in the statistical information DB and additionally entered statistical information, and converts the set standard input values into statistical information.
  • Standard input value setting step for storing in DB The control unit of the management server reads the basic model used to predict the exposure amount of heavy metals selected among the basic models of PBPK stored in the model information DB, and operates a compartment in relation to the absorption and excretion of heavy metals selected among the compartments of the read basic model.
  • Select, and some of the parameters set in the basic model are standard input values set based on Korean biostatistical information from the statistical information database, Korean heavy metal intake statistical information, and statistical information by age group, or maturity by age (maturation, intra-individual variability, and PBPK model construction step to build an improved model by applying variability (inter-individual variability);
  • the user terminal receives the driving program from the management server, installs and executes the program, connects to the management server, receives basic information including initial information such as age and weight, and heavy metal selection information for selecting the exposure amount prediction target, and transmits it to the management server.
  • the control unit of the management server searches the model information DB with an exposure prediction model for heavy metals, which is information selected from the user terminal, selects an improved PBPK model, and applies the standard input value corresponding to the basic information input to the improved PBPK model.
  • the control unit of the management server includes a heavy metal exposure calculation and display step of calculating the selected heavy metal exposure amount by driving the PBPK model and displaying the calculated data on the user terminal.
  • It can be set as the sum of exposure through air inhalation, exposure through food and drinking water ingestion, exposure through soil and dust ingestion, and contact exposure through hands or shower water.
  • the exposure amount from air inhalation is calculated by Equation 1 below
  • the exposure amount from food intake is calculated by Equation 2 below
  • the exposure amount from drinking water intake is calculated by Equation 3 below
  • the contact exposure amount by can be calculated by Equation 4 below
  • the contact exposure amount by tap water can be calculated by Equation 5 above.
  • the amount of lead flowing into the gastrointestinal tract is calculated from the standard input value of the statistical information database by applying the amount flowing in through air inhalation, ingestion, and contact. Lead is composed of the form remaining or passing through each compartment, resulting in quantitative movement. It can be expressed.
  • the parameters connecting the compartments include C1, the lead absorption rate in the gastrointestinal tract (GT) (1/day); C2, the daily transport amount from the gastrointestinal tract (GT) to the faeces (Faeces); C3, the daily amount transferred from plasma (BL) to other tissues (T); C4, the daily amount transferred from other tissues (T) to plasma (BL); C5, the daily amount transferred from bone (BN) to plasma (BL); C6, the daily amount transferred from plasma (BL) to bone (BN); C7, the daily amount transferred from plasma (BL) to liver (L); C8, the daily amount transferred from the liver (L) to the plasma (BL); C9, the daily amount transferred from plasma (BL) to kidney (K); C10, the daily amount transferred from the kidney (K) to the plasma (BL); C11, the daily amount discharged from the liver (L) into bile (Biliary); It is calculated as C12, which is the daily amount excreted from the kidneys (K) into urine.
  • the compartment adjusted in the PBPK model construction step is composed of the other tissue (T) compartment by combining the fast-perfusing tissue (Well-perfuse tissue) and the slow-perfusing tissue (Poor-perfuse tissue), When calculating parameter values using the bone compartment, it can be changed to a volume corresponding to the body weight of a Korean person.
  • the bone compartment (BN) can be corrected by applying BMD (Bone Marrow Density) values that change depending on gender and age.
  • Gastrointestinal-tract G
  • lung E1
  • intestine intestine
  • I daily uptake
  • plasma blood1, plasma, B1
  • metallothionein blood3, metallothionein, B3
  • T liver
  • L liver
  • K kidney
  • F feces
  • U urine
  • the amount of cadmium moving through the compartment is C1*A, the amount of cadmium inhaled into the bronchi (A) and moved to the gastrointestinal tract (G); C2*A amount of cadmium inhaled into the bronchi (A) and transferred to the lungs (E1); Amount of cadmium transferred from lung (E1) to hypothetical total daily intake compartment (I) C3*E1; Amount of cadmium transported from the lungs (E1) to the gastrointestinal tract (G) C4*E1 ; C5*G amount of cadmium transferred from the gastrointestinal tract (G) into which the dietary amount is introduced to the intestine (E2); Amount of cadmium transferred from the gastrointestinal tract (G) into the feces (F) with dietary intake (1-C5)*G; Amount of cadmium transferred from the intestine (E2) to the hypothetical total daily intake compartment (I) C6*E2; Total daily intake Amount of cadmium transferred from compartment (I)
  • kidney (K) the compartment to which maturity and volatility are applied in the PBPK model construction stage is kidney (K), and the kidney weight (Kg) is readjusted to the Korean organ weight ratio in the compartment of kidney (K). ) is achieved by applying.
  • the statistical information stored in the statistical information DB includes information on urinary excretion, creatinine excretion, and cadmium exposure according to dietary amount.
  • the basic information includes smoking status;
  • the statistical information in the statistical information DB may further include information on cadmium exposure depending on the amount of smoking.
  • the daily urine output (V) and daily creatinine output (Cr) of Koreans by age stored in the management server statistical information DB are read.
  • the cadmium concentration per gram of creatinine can be calculated and provided.
  • the human body input area is the stomach (Intestine), and the virtual intake (Intake) that counts the total daily intake;
  • the transport and distribution area includes blood plasma, organ parts such as liver, kidney, and other tissues;
  • the excretion area consists of eight compartments: bile metabolism through the liver and urine; Mercury entering the body can be expressed as quantitative movement, remaining in each compartment or passing through it.
  • the amount of mercury moving through the compartment is the rate of movement from plasma to intestine (L/day) C1; Intestinal to liver transit rate (L/day) C2 ; Rate of plasma transfer from plasma to liver (L/day) C3 ; Rate of plasma transfer from liver to plasma (L/day) C4 ; Rate of plasma transfer from plasma to other tissues (L/day) C5 ; Rate of plasma transfer from other tissues to plasma (L/day) C6 ; Rate of plasma transfer from plasma to kidney (L/day) C7 ; Rate of plasma transfer from kidney to plasma (L/day) C8 ; Transfer rate from liver to bile (L/day) C9 ; Kidney to urine transit rate (L/day) C10 ; It can be calculated as
  • mercury absorption and urinary excretion in each compartment were calculated by adjusting the organ weight ratio by applying the variability of body weight and daily urinary excretion according to age of Koreans stored in the management server statistical information DB to determine mercury exposure. can be calculated.
  • the PBPK model which was previously developed to fit the physique of Westerners, was adapted to Koreans by modifying some parameters to take into account readjusting the organ weight ratio according to age by applying body weight, bone density, or changes in body weight and urinary excretion by age. Accordingly, when calculating the amount of human inflow, modeling was done by considering inflow into the human body through various media such as air inhalation, ingestion, and contact. This more accurately calculates the amount of heavy metals entering the human body and the amount of heavy metal exposure in each compartment and can be applied to the diagnosis of various diseases in Koreans or the environmental epidemiology research process to provide customized diagnostic devices or serve as a basis for environmental or health policy decision-making. It made it possible to generate basic data.
  • Figure 1 is a system configuration diagram for performing a method for predicting heavy metal exposure of Koreans according to the present invention.
  • Figure 2 is a process chart showing a method for predicting lead exposure in Koreans using physiological pharmacokinetic modeling according to the present invention.
  • 3 to 5 are flow charts showing an improved PBPK model of the method for predicting exposure to lead, cadmium, or mercury among heavy metals according to the present invention.
  • Figure 1 is a system configuration diagram showing a method for predicting heavy metal exposure for Koreans using physiological pharmacokinetic modeling according to the present invention
  • Figure 2 is a process diagram for performing the method for predicting heavy metal exposure for Koreans according to the present invention
  • Figures 3 to 3 5 is a flow chart showing the improved PBPK model of the heavy metal (lead, cadmium, mercury) exposure prediction method according to the present invention.
  • the method for predicting heavy metal exposure of Koreans of the present invention includes a management server (20) having a DB storing basic model information and statistical information including a driving program, and a control unit (21) including CPU, RAM, and ROM. and; This is accomplished through a system 10 including a user terminal 30 connected to the management server through a wired or wireless communication network.
  • the DB of the management server 20 includes a model information DB 23 storing various PBPK models, a basic information DB 24 storing member information from a user terminal, and a statistical information DB 22 storing various statistical data information. It is composed including.
  • the basic information DB 24 may include member information, which is basic information about members, and various personal information input for predicting weight, age, gender, etc.
  • the DB of the management server further includes a connection program DB for building a user environment, provides a connection program to the user terminal connected to the management server, is installed on the user terminal, and communicates with the management server through the installed connection program to provide various This allows data movement to take place.
  • the statistical information DB 22 stores Korean statistical information that serves as a basis for changing some conditions of the PBPK model.
  • data such as the Ministry of Environment's "Lead Integrated Media Risk Report” and the Ministry of Food and Drug Safety's "2016 Lead Risk Assessment”, air component information analyzing Korea's air components by year, and dietary heavy metals showing the amount of heavy metals included in the standard Korean diet. It includes content information and information on heavy metal intake according to the amount of cigarette smoking, statistical information on mercury intake, biometric information on the height, weight, and organ size of Koreans by age, and information on daily urine excretion, etc. It is desirable to use information collected through research results from government agencies, academic journals, etc. for such statistical information.
  • the statistical information DB stores Koreans' physical information, such as body weight, bone weight according to age, and information on organ size such as the liver, etc., and can be used as reference data.
  • An administrator terminal 40 is further connected to the management server 20 to update necessary information. In other words, you can input recent statistical data and extract valid information from it. In addition, it is possible to build big data in which various statistical information is stored, and access the big data to extract and use the necessary data.
  • the user terminal 30 can connect to the management server and receive necessary data by entering necessary basic information or personal information according to instructions.
  • This connection configuration between the management server and the user terminal can enable rapid result calculation by performing information extraction and calculation within the management server and transmitting and outputting only the results to the user terminal.
  • the method for predicting heavy metal exposure in Koreans using the above-described system is: It is calculated differently depending on the selection of the following heavy metals.
  • the control unit of the management server sets the average value by age or age group as the standard input value from the statistical information stored in the statistical information DB and the additionally input statistical information, and stores the set standard input value in the statistical information DB. It is stored separately to enable quick calculation.
  • Statistical information collected in the statistical information DB includes biometric information of Koreans, such as information on height, weight, and organ size by age, heavy metal content in food and drinking water, heavy metal intake based on daily dietary intake based on a standard diet, respiration, and skin. Information on the amount of lead entering the body is input and the distribution is also displayed. From this, the average value between the 5th and 95th percentile is selected and used as the standard input value.
  • the standard input values can be set differently for each section by categorizing them into newborns, infants, adolescents, and adults, or the standard input values can be set by dividing them into 1-year or 10-year increments.
  • the calculated exposure amount is calculated as the total amount of lead introduced into the human body through the gastrointestinal compartment in the PBPK model described later.
  • This exposure amount is calculated using Equations 1 to 5 below.
  • the exposure amount calculated by Equations 1 to 5 above varies in height, weight, skin area, etc. depending on the development stage of the human body, the exposure amount can be subdivided as shown in Table 1 below.
  • the value of CTE used to evaluate the average and general exposure level was selected and used in Table 1 above, and the exposure amount was calculated by adding up all of the multiple absorption pathways.
  • the average of the total exposure amount for all ages was calculated, then the ratio of the average to each age (exposure amount by age/average exposure amount for all ages) was created as a function and multiplied, taking into account the reported intake amount for each age.
  • the exposure amount can be changed according to age changes and the accuracy of the exposure amount can be improved.
  • the exposure amount calculated by this calculation formula is set as the intake value of lead flowing into the gastrointestinal tract in the PBPK model.
  • the present invention quantitatively considered physiological changes in bone.
  • the BMD index was expressed as a ratio to the remaining ages based on the age of 25 to 29, which is the peak of growth. At this time, the ratio was functionalized and expressed as the product of the volume of the bone organ in the model to quantitatively fix bone loss. Therefore, as shown in Table 2 below, BMD values are shown by gender classification by male and female and combined, and by age group.
  • the corresponding value of the BMD value was further multiplied to calculate it, making it possible to further confirm bone loss due to age changes.
  • this step when lead, a heavy metal for which the exposure amount is to be predicted, is selected from the user terminal, the basic model information for predicting the lead exposure amount is read, and some of the compartments of the basic model are combined to form one compartment.
  • This is the step to build an improved model by applying the weight and bone density of Koreans and modifying the amount of lead exposure to the gastrointestinal tract and parameter values.
  • the basic model for predicting lead exposure was set to the Dede model presented in E. Dede et al (2016) and stored in the model information DB.
  • the model information DB For Westerners, it is possible to calculate lead exposure directly using basic information, but for Koreans, the model needs to be adjusted to fit their physical characteristics.
  • the Dede model the basic model used to predict lead exposure, includes gastrointestinal-tract (GT), liver (L), blood plasma (BL), kidney (K), and high-speed perfusion tissue (Well). It consists of a total of 7 compartments: -perfuse tissue, slow-perfuse tissue (poor-perfuse tissue), and bone (bone marrow, BN).
  • the present invention is an improvement on the Dede model, and combines the well-perfuse tissue (well-perfuse tissue) and the poor-perfuse tissue (poor-perfuse tissue) into a miscellaneous tissue (T) compartment for a total of 6
  • the gastrointestinal tract (GT) model was constructed with compartments or additionally removed to consist of five main compartments to ensure that the entire exposure, excluding feces, is transferred to the liver.
  • the improved model showed the movement path of lead introduced into the human body in the form of remaining in or passing through each compartment, and the amount of lead moving through each compartment was C1, which is the lead absorption rate (1/day) in the gastrointestinal tract. ; C2, the daily transport amount from the gastrointestinal tract to feces; C3, the daily amount transferred from plasma (BL) to other tissues (T); C4, the daily amount transferred from other tissues (T) to plasma (BL); C5, the daily amount transferred from bone (BN) to plasma (BL); C6, the daily amount transferred from plasma (BL) to bone (BN); C7, the daily amount transferred from plasma (BL) to liver (L); C8, the daily amount transferred from the liver (L) to the plasma (BL); C9, the daily amount transferred from plasma (BL) to kidney (K); C10, the daily amount transferred from the kidney (K) to the plasma (BL); C11, the daily amount discharged from the liver (L) into bile; It is classified into C12, which is the daily amount excreted from the kidneys (K)
  • liver L is calculated as C1*lead exposure +C7*BL - C8*L - C11*L;
  • Plasma BL is calculated as: C8*L -C7*BL +C10*K -C9*BL +C4*T -C3*BL +C5*BN -C6*BL;
  • Height K is calculated as C9*BL - C10*K - C12*K;
  • tissue T is calculated as C3*BL - C4*T;
  • Bone BN is calculated as C6*BL - C5*BN; Transfer to each compartment in (mcg) units.
  • urine excretion is calculated as C12 * K;
  • Bile excretion is calculated as C11 * L;
  • Faeces emissions can be calculated as C2 * lead exposure.
  • liver compartment receives the flow from the gastrointestinal tract-hepatic portal vein-liver at once, and the remaining amount not absorbed into the gastrointestinal tract was assumed to be the amount discharged through feces.
  • the parameters C1 to C12 were applied to the parameters used in the Dede model, and by integrating the two compartments corresponding to the perfused tissue, the parameter values of the corresponding parameters C3+C13 and C4+C14 were also added and expressed as C3 and C4, respectively. It is shown in Table 3 below.
  • the bone volume data of Koreans is statistical information classified by gender and weight, and can be converted into data in a statistical information database and extracted and used when necessary.
  • VB bone volume
  • PB separation coefficient (bone/plasma)
  • 130.1 calculation constant
  • the PB partition coefficient
  • the concentration gradient between bone tissue and plasma is the concentration gradient between bone tissue and plasma.
  • the bone volume and concentration of bone tissue and plasma according to male and female gender, age, or weight can be read and used based on statistical data of Koreans.
  • the information on bone tissue and plasma is read from the stored statistical data of Koreans by gender, age, and body weight to calculate the respective concentrations, and the calculated concentrations are divided to obtain a separation coefficient (PB) according to male and female gender and body weight. It can be converted into data and stored, and the parameter values for C5 can be provided by reading and applying data that matches the conditions among the stored separation coefficients.
  • the separation coefficient data can be linearized to improve accuracy by predicting and providing values between reference points based on pattern continuity.
  • the parameters for C5 calculated above were additionally corrected for changes in bone volume according to gender and age using BMD values.
  • Table 2 above shows the change in bone density according to gender and age of Koreans, converting the amount of change into a ratio when the value in the 20s is set to 1.
  • the C5 parameter calculated using this method is calculated by taking into account the body weight of Koreans and bone density according to gender and age, allowing for precise calculation by providing inter-individual variability.
  • the above basic information may include nationality.
  • one basic model can be used to set the lead exposure amount for Westerners and Koreans and run it.
  • the improved PBPK model modified by applying the substitution values of some compartments using Korean statistical data is finally selected.
  • the nationality is Western, modification based on Korean statistical data is selected.
  • Correction based on the Korean statistical data includes the bone (BN) compartment, where lead is typically accumulated, and the bone volume according to the body type of Koreans when calculating the C5 parameter value associated with it.
  • Bone mineral density (BMD) by gender and age By applying the change, information on the bone compartment is corrected to suit the Korean body type, and inter-individual variability is also given, allowing exposure calculations to be more accurate.
  • BMD bone mineral density
  • the control unit of the management server corrects the values of some compartments or parameters of the PBPK model to match the selected information and then runs the PBPK model.
  • the present invention calculates the exposure to lead components, the total amount of exposure introduced into the gastrointestinal tract (GT) compartment of the improved PBPK model through inhalation of air, ingestion of food and drinking water, and contact with hands and tap water is substituted.
  • the basic parameter values adopt the parameter values of the Dede model, but the C5 parameter value related to the bone compartment is calculated by applying information on bone volume by gender and weight of Koreans stored in the statistical information DB of the present invention.
  • bone mineral density (BMD) values classified by gender and age of Koreans are further read from the statistical information database and applied as a correction value to the C5 parameter.
  • the C5 parameter considering the bone density value can be applied to the exposure calculation.
  • the management server control unit can improve the accuracy of predicting the exposure amount of lead components by applying and correcting the standard input value corresponding to the basic information input to some compartments or parameters.
  • the control unit of the management server transmits and displays the calculated data to the user terminal.
  • the lead exposure calculation can be provided in various chart forms by predicting the exposure amount by future age group as well as the simple exposure value for the entered age or age group.
  • the management server As described above, if you connect to the management server through the user terminal and run the prediction system for exposure to lead, a heavy metal, the amount of lead introduced into the human body is through ingestion, inhalation, or contact, and the lead introduced in this way Calculation of the total amount of ingredients is provided by statistical data based on Korean people's body information or dietary information.
  • the PBPK model for calculating lead exposure uses the Dede model, which is set as a Western standard, as the basic model, but C5 is the movement path from the bone compartment or bone (BN) compartment to the plasma (BL) compartment.
  • C5 is the movement path from the bone compartment or bone (BN) compartment to the plasma (BL) compartment.
  • BMD bone mineral density
  • the control unit of the management server sets the average value by age or age group as the standard input value from the statistical information stored in the statistical information DB and the additionally input statistical information, and stores the set standard input value in the statistical information DB. Save it separately to enable quick calculation.
  • the statistical information collected in the statistical information DB includes biometric information of Koreans, such as information on height, weight and organ size by age, heavy metal content in food and drinking water, and standard diet.
  • biometric information of Koreans such as information on height, weight and organ size by age, heavy metal content in food and drinking water, and standard diet.
  • Information on heavy metal intake by daily diet, urinary excretion, creatinine excretion, heavy metal inhalation through breathing, and heavy metal inhalation through smoking is input and the distribution is shown, and the average value between the 5th and 95th percentile is selected as the standard. Use it as an input value.
  • the standard input values can be set differently for each section by categorizing them into newborns, infants, adolescents, and adults, or by dividing them into 1-year or 10-year increments.
  • standard input values are set for each age, section, or body weight for the amount of heavy metal intake by diet and the amount of heavy metal inhalation in the air through breathing.
  • the dietary intake and respiratory inhalation amount for cadmium as a heavy metal are set. Set the standard input value for .
  • Cadmium exposure by dietary amount was determined by referring to the 2016 Cadmium Risk Assessment Report (Korea Food and Drug Safety Assessment Service) data and using the intake of food groups by age and the level of cadmium contamination in the food groups. From this, the daily cadmium intake per unit body weight was calculated. Calculate the standard input value for the amount of cadmium that flows into the bronchial tubes and moves to the gastrointestinal tract (G) based on the daily cadmium intake per body weight according to age. Typically, the daily cadmium intake for men in their 30s is set at 0.292 ⁇ g/kg b.w./day and applied to the calculation.
  • the amount of cadmium inhalation in the air is calculated by multiplying the concentration of cadmium in the air by the amount of daily breathing. Cadmium concentration in the air was checked by yearly cadmium pollution from 1991 to 2018. Since the amount was insufficient, the maximum value was set as the standard input value.
  • control unit of the terminal reads the basic model information stored in the DB and sets maturity (intra-individual variability) and variability (inter-individual variability) by age in some of the compartments of the basic model. This is the step to apply and build an improvement model.
  • the basic model for predicting cadmium exposure of the present invention is the NK model (Nordberg-Kjellstrom model), which includes gastrointestinal-tract (G), lung (E1), intestine (E2), Virtual daily uptake (I), plasma (blood1, plasma, B1), red blood cell (blood2, erythrocyte, B2), metallothionein (blood3, metallothionein, B3), other tissues (T) It consists of 12 compartments: liver (L), kidney (K), feces (F), and urine (U).
  • G gastrointestinal-tract
  • E1 gastrointestinal-tract
  • E2 intestine
  • V2 Virtual daily uptake
  • plasma blood1, plasma, B1
  • red blood cell blood2, erythrocyte, B2
  • metallothionein blood3, metallothionein, B3
  • T other tissues
  • It consists of 12 compartments: liver (L), kidney (K), feces (F), and urine (U).
  • the amount of cadmium moving through each compartment is C1*A, the amount of cadmium inhaled into the bronchi (A) and moved to the gastrointestinal tract (G); C2*A amount of cadmium inhaled into the bronchi (A) and transferred to the lungs (E1); Amount of cadmium transferred from lung (E1) to hypothetical total daily intake compartment (I) C3*E1; Amount of cadmium transported from the lungs (E1) to the gastrointestinal tract (G) C4*E1 ; C5*G amount of cadmium transferred from the gastrointestinal tract (G) into which the dietary amount is introduced to the intestine (E2); Amount of cadmium transferred from the gastrointestinal tract (G) into the feces (F) with dietary intake (1-C5)*G; Amount of cadmium transferred from the intestine (E2) to the hypothetical total daily intake compartment (I) C6*E2; Total daily intake Amount of cadmium transferred from compartment (I)
  • the basis for calculating the parameters of each formula is as follows, and in general, the parameters calculated from the NK model were applied.
  • C7 and C8 determine the fraction that goes to the kidneys. When observing long-term exposure, one-third of the body burden is found in the kidneys. Therefore, C7 was selected around 0.3.
  • - C11 Selected between 0.05 and 0.5 under the assumption that a certain fraction is excreted through feces directly from the serum through the intestinal wall.
  • C13, C14 Selected based on the half-life of cadmium in the liver and assuming that the sum of C13, C14, and C15 satisfies a half-life of 7 years.
  • C16 was selected between 0.004 and 0.015, and CX was selected between 0.01 and 0.05.
  • Cadmium half-life in the kidney was found to be about twice that in the liver (Tsuchiya et al., 1972), and 0.007% of the body load is excreted through urine every day.
  • the half-life was considered to be the sum of C18 and C19 and calculated by following the parameter of C18.
  • B1 blood
  • B3 metalothionein
  • the NK model was selected as the basis, and a movement path directly connected from the gastrointestinal compartment to the fecal compartment was added to construct an improved model.
  • control unit measures maturity (intra-individual variability) and variability (inter-individual variability) by age in some of the compartments of the basic model based on statistical information acquired from the Korean population stored in the statistical information DB.
  • the model was improved by applying .
  • kidney (K) compartment is the organ that has the greatest influence on urine output, but there is a clear difference in organ weight between Westerners and Koreans. Therefore, prediction of cadmium exposure can be improved by applying statistical height weight appropriate for Korean body type.
  • kidney weight (Kg) is classified in detail by age, weight, etc. by detecting information on the kidney weight by age and weight of Koreans provided by institutions verified from statistical information DB or big data and calculating the average value. This allows more accurate information to be provided.
  • liver weight (Lg) and blood weight (B1, B2) can be corrected when calculating cadmium concentration by liver, plasma, and red blood cells by applying statistical liver weight or blood weight suitable for Korean body type. You can.
  • the cadmium concentration per unit weight suitable for the Korean body type can be calculated.
  • the average value according to the age and body type of Koreans is substituted to calculate the unit concentration for the corresponding compartments of plasma (B1) and red blood cells (B2).
  • the cadmium concentration can be accurately determined.
  • liver (L) compartment when the amount of cadmium flowing in is constant, a large difference occurs in unit concentration depending on the weight of the liver (L). Therefore, by replacing the standard for liver weight with the liver weight according to the age and body type of Koreans from the existing Western standard, it is possible to more accurately calculate and provide information on cadmium concentration per unit weight of the liver.
  • the above basic information may include nationality.
  • cadmium exposure can be set and implemented for Westerners and Koreans using one basic model.
  • the improved PBPK model modified by applying the substitution values of some compartments using Korean statistical data is finally selected.
  • the nationality is Western, modification based on Korean statistical data is selected.
  • the correction based on the Korean statistical data includes cadmium intake from the diet, cadmium intake through respiration, parameter correction based on organ weight ratio, urinary output and creatinine correction according to age or maturity, as well as adding cadmium intake from smoking, which will be described later. Corrections can also be made.
  • the PBPK model building step can be performed simultaneously when information is input through the basic information input and heavy metal selection steps.
  • information on cadmium exposure depending on the amount of smoking may be further included, including information on smoking status.
  • the amount of smoking can be calculated by calculating the amount of cadmium partially contained in the smoking gas and additionally correcting the amount of cadmium that is inhaled into the bronchial tubes and moved to the lungs.
  • the ratio of the amount of smoking by age of Koreans and the average amount of smoking are obtained through statistical information to calculate the average daily amount of smoking by age, and the amount of cadmium per cigarette is calculated by considering the refining technology of distributed cigarettes, Calculate the average daily cadmium inhalation due to smoking.
  • the PBPK model can be run by inputting information on the number of times smoked per day, multiplying the amount by the amount of cadmium per cigarette, and adding the amount of cadmium inhaled during breathing.
  • control unit of the management server corrects the values of some compartments or parameters of the PBPK model to match the selected information and then drives it.
  • the PBPK model is run by substituting the cadmium intake from the diet into the gastrointestinal (G) compartment and the cadmium intake from respiration alone or by adding the cadmium intake from smoking to the lung (E1) compartment.
  • the breathing rate is additionally applied to calculate the breathing amount according to unit time, and the air inhalation amount per unit time is multiplied by the atmospheric cadmium concentration set from statistical data to calculate the amount for the lung compartment.
  • Cadmium intake amount can be calculated and applied.
  • the amount of cadmium introduced moves along the movement path between each compartment, and the absorption amount and remaining amount of movement in the compartment are calculated based on the parameters in each compartment.
  • the weight of each compartment is set based on Western people, but the accuracy of cadmium exposure can be improved by adjusting it to the organ weight according to the gender or age of Koreans.
  • the liver (L), kidney (K), and blood (B1, B2) among the compartments are set to the weight provided by Korean statistical information, and the amount of cadmium reached in each compartment or the corresponding organ compartment is set to the weight provided by Korean statistical information.
  • the amount of cadmium per unit weight in the compartment can be provided as a more accurate value.
  • the amount of cadmium transported is calculated from the excreted urine (U) compartment, and the urine excretion (V) is provided from statistical data on the urinary excretion of Koreans, and the urinary cadmium concentration in urine is calculated by dividing the urine excretion by the amount of cadmium.
  • the corresponding creatinine emissions (Cr) are introduced from statistical information on creatinine emissions, which show differences in emissions among Korean men and women, children, adults, and the elderly, and the previously calculated urinary cadmium concentration is divided by the introduced creatinine emissions (Cr) to finally calculate creatinine.
  • Cadmium concentration per gram can be calculated. This is a value that reflects physiological characteristics that change according to the life cycle, as both urinary excretion and creatinine excretion are defined as functions of time.
  • the management server control unit can apply and correct the standard input value corresponding to the received basic information to some compartments or parameters, thereby enabling the calculation of a calculated value as close as possible to the desired characteristics.
  • the control unit of the management server transmits and displays the calculated data to the user terminal.
  • the cadmium exposure calculation can be provided in various chart forms by predicting and calculating the exposure amount by future age group as well as the simple exposure value for the entered age or age group.
  • the amount of cadmium that enters the human body through diet or breathing is provided by Korean statistical data.
  • the PBPK model for calculating cadmium exposure uses the NK model set based on Western standards as the basic model, but the information on some organ sizes, urine volume, etc. was changed by applying Korean statistical data, and the fecal computer in the gastrointestinal tract among the compartments was changed. By additionally setting the movement path that moves directly to the part, the amount of cadmium that is directly excreted through feces without absorption was calculated.
  • the basic cadmium intake, urine output, and creatinine excretion were all transformed into values based on unit time to reflect characteristics that change according to the life cycle. It was possible.
  • the control unit of the management server sets the average value by age or age group as the standard input value from the statistical information stored in the statistical information DB and the additionally input statistical information, and stores the set standard input value in the statistical information DB. Save it separately to enable quick calculation.
  • the statistical information collected in the statistical information DB includes biometric information of Koreans, such as information on height, weight and organ size by age, and mercury content and standards for food and drinking water.
  • Information on mercury intake and urine excretion by daily diet is input and displayed in a distribution chart, and the average value between the 5th and 95th percentile is selected from this and used as the standard input value.
  • the standard input values can be set differently for each section by categorizing them into newborns, infants, adolescents, and adults, or by dividing them into 1-year or 10-year increments.
  • the amount of urine excretion is also affected by volume, it is divided by age or adult, child, and adolescence, and the urine amount is set by setting the adult to 1, 0.8 times for infants, and 1.5 times for adolescence. Since adult urine excretion is generally 1.4 L/day, the entire age range can be set in the range of 0.8 to 2.0 L as shown in Table 5.
  • Koreans have a slower physical growth rate than Westerners, so it is desirable to apply adolescence to the mid-20s.
  • the 2016 Mercury and Methylmercury Risk Assessment Report (Ministry of Food and Drug Safety) was used to apply the level of mercury and methylmercury contamination in food, the intake of the food, and the weight value by age. Exposure was divided into average exposure and extreme exposure, and was calculated by multiplying the average pollution by the average or extreme intake. The exposure amount was calculated for each individual food, and the exposure amount for each category to which the food belongs was calculated by adding them up. The calculation formula is as follows.
  • the unit exposure amount is as shown in Table 2 below, and from this, the average intake/extreme intake of mercury by food intake by age is as shown in Table 3 below.
  • Tables 1 to 3 above the urine excretion amount and mercury exposure amount of the present invention are calculated and entered as a standard. Applied as a value.
  • control unit of the terminal reads the basic model information stored in the DB, selects the compartment related to mercury absorption and urinary excretion among the compartments of the basic model, and builds an improved model.
  • the basic model for predicting mercury exposure of the present invention is the Clewell model (Clewell, H., et al. (1999). "Evaluation of the Uncertainty in an Oral Reference Dose for Methylmercury Due to Interindividual Variability in Pharmacokinetics .” Journal of Risk Analysis 19(4): 547-58.), and compartments related to mercury absorption and urinary excretion were set.
  • the selected compartments include the human body input area, the stomach (Intestine), and the virtual intake (Intake) that counts the total daily intake;
  • the transport and distribution area includes blood plasma, organ parts such as liver, kidney, and other tissues;
  • the excretion area consists of eight compartments: bile metabolism through the liver and urine.
  • the amount of mercury moving through each compartment is: plasma to intestine movement rate (L/day) C1; Intestinal to liver transit rate (L/day) C2; Rate of plasma transfer from plasma to liver (L/day) C3; Rate of plasma transfer from liver to plasma (L/day) C4; Rate of plasma transfer from plasma to other tissues (L/day) C5; Rate of plasma transfer from other tissues to plasma (L/day) C6; Rate of plasma transfer from plasma to kidney (L/day) C7; Rate of plasma transfer from kidney to plasma (L/day) C8; Transfer rate from liver to bile (L/day) C9; Renal to urinary transit rate (L/day) C10; It can be calculated as
  • COD cardiac output per day
  • BW body weight (kg)
  • V tissue volume (L)
  • Q tissue blood flow (L/day)
  • P tissue distribution coefficient. (Blood to tissue).
  • COD*QGT blood flow through the gastrointestinal tract during the day (L/day)
  • BW specific body weight (kg)
  • VPL volume of plasma per unit kilogram (L) /kg).
  • C2 COD*QGT/(BW*VGT)/PGT
  • COD*QGT blood flow through the gastrointestinal tract during the day (L/day)
  • BW specific target body weight (kg)
  • PGT tissue distribution coefficient of the gastrointestinal tract. do.
  • C3 COD*QLC/(BW*VPL)
  • COD*QLC blood flow through the liver during the day (L/day)
  • BW specific body weight (kg)
  • VPL volume of plasma per unit kilogram (L/day) kg).
  • C5 COD*QOT/(BW*VPL)
  • COD*QOT blood flow through other tissues during the day (L/day)
  • BW specific body weight (kg)
  • VPL volume of plasma per unit kilogram (L) /kg).
  • C6 COD*QOT/(BW*VOT)/POT
  • COD*QOT blood flow through other tissues per day (L/day)
  • BW specific target body weight (kg)
  • VOT other tissues per unit kilogram.
  • POT calculated as tissue distribution coefficient of other tissues.
  • C7 COD*QKC/(BW*VPL)
  • COD*QKC blood flow through the kidneys per day (L/day)
  • BW specific body weight (kg)
  • VPL volume of plasma per unit kilogram (L/day) kg).
  • the tissue distribution coefficient which is the P value, is calculated as an initial value based on the observed concentration ratio of the substance between the blood and the corresponding tissue.
  • the PBPK model construction step of the present invention selects the compartment involved in mercury absorption and urinary excretion among the compartments of the Clewell model, and adds a movement path connecting the selected compartment to create an improved model. built
  • control unit improved the model by applying the weight, tissue size, and urine excretion amount of some of the compartments of the basic model based on statistical information acquired from the Korean population stored in the statistical information DB.
  • the kidney compartment is the organ that has the greatest influence on urine output, but there is a clear difference in organ weight between Westerners and Koreans. Therefore, prediction of mercury exposure can be improved by applying statistical height weight appropriate for Korean body type.
  • the kidney weight detects information on the height weight by age and weight of Koreans provided by verified organizations from statistical information databases or big data, and calculates the average value to classify it in detail by age, weight, etc. Can provide accurate information.
  • liver weight and blood plasma can be corrected when calculating mercury concentration in liver and plasma by applying statistical liver weight or plasma weight suitable for Korean body type.
  • the mercury concentration per unit weight appropriate for the Korean body type can be calculated.
  • the mercury concentration in the compartment can be accurately determined by calculating the unit concentration for the compartment by substituting the average value according to the age and body type of Koreans for the total amount of mercury introduced into the blood plasma.
  • liver compartment when the amount of mercury flowing in is constant, a large difference occurs in unit concentration depending on the weight of the liver. Therefore, by replacing the standard for liver weight with the liver weight according to the age and body type of Koreans from the existing Western standard, it is possible to more accurately calculate and provide information on cadmium concentration per unit weight of the liver.
  • the above basic information may include nationality.
  • one basic model can be used to set and implement mercury exposure for Westerners and Koreans.
  • the nationality is Korean (Korean)
  • the improved PBPK model modified by applying the substitution values of some compartments using Korean statistical data is finally selected.
  • the nationality is Western, modification based on Korean statistical data is selected. Diagnosis can be made by distinguishing Koreans and Westerners by dividing domestic and foreigners, such as by selecting a PBPK model where this has not been achieved or by applying figures using statistical data from foreigners in the selected PBPK model.
  • Corrections based on the Korean statistical data include mercury intake by diet, parameter corrections by organ weight ratio, and urinary excretion corrections by age or body weight, and corrections can be made by reflecting them in compartments or parameters.
  • the basic information input and heavy metal selection steps are separate from the PBPK model building step, in reality, the PBPK model building step can be performed simultaneously when information is input through the basic information input and heavy metal selection steps.
  • control unit of the management server corrects the values of some compartments or parameters of the PBPK model to match the selected information and then drives it.
  • the PBPK model is run by substituting dietary mercury intake into the stomach compartment.
  • the accuracy of mercury exposure can be improved by correcting the weight of each compartment with the organ weight according to the gender or age of Koreans.
  • the liver, kidney, and blood plasma among the compartments are set to the weight provided by Korean statistical information, and the amount of mercury that reaches each compartment or the corresponding organ is set to the weight provided by Korean statistical information.
  • the amount of mercury per unit weight in the compartment can be provided as a more accurate value.
  • the amount of mercury moved is calculated for the discharged urine compartment, and the mercury concentration in urine can be calculated by dividing the amount of mercury by the amount of urine excretion using the amount of urine excretion provided from statistical data on the amount of urine excretion of Koreans. You can.
  • the above urine excretion amount is all defined as a function of time, so it is a value that reflects physiological characteristics that change according to the life cycle.
  • the management server control unit can apply and correct the standard input value corresponding to the received basic information to some compartments or parameters, thereby enabling the calculation of a calculated value as close as possible to the desired characteristics.
  • the control unit of the management server transmits the calculated data to the user terminal and displays it.
  • the mercury exposure calculation can be provided in the form of various charts by predicting and calculating the exposure amount for each future age group as well as the simple exposure value for the entered age or age group.
  • the amount of mercury that enters the human body in the form of food or beverages is provided by Korean statistical data.
  • the PBPK model to calculate mercury exposure uses the Clewell model, which is set as a Western standard, as the basic model, but selects compartments related to mercury absorption and urinary excretion, and selects some of the selected compartments by measuring organ size and urine volume.
  • Clewell model which is set as a Western standard, as the basic model, but selects compartments related to mercury absorption and urinary excretion, and selects some of the selected compartments by measuring organ size and urine volume.

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

본 발명은 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 생리학적 약동학 모델(PBPK 모델)을 구축함에 있어 한국인의 생리학적 특성을 모델에 반영하고, 중금속 노출량은 대상 중금속의 인체유입 형태를 세분화한 총량을 입력정보로 적용시킴으로써 한국인의 중금속 노출량을 정확하게 예측할 수 있는 생리학적 약동학 모델 기반 중금속 노출량 예측방법에 관한 것이다.

Description

생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법
본 발명은 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 생리학적 약동학 모델(PBPK 모델)을 구축함에 있어 한국인의 생리학적 특성을 모델에 반영하고, 중금속 노출량은 대상 중금속의 인체유입 형태를 세분화한 총량을 입력정보로 적용시킴으로써 한국인의 중금속 노출량을 정확하게 예측할 수 있는 생리학적 약동학 모델 기반 중금속 노출량 예측방법에 관한 것이다.
중금속은 자연환경 속에 존재하는 물질로 인체에 주요한 위해 작용을 나타내고, 현대에는 배터리, 도료 등을 활용한 산업활동이 증가함에 따라 다량의 중금속류에 노출됨으로써 인체에 축적됨은 물론 중독증상에 의한 악영향이 발생하여 공공 보건 및 환경정책 수립에 있어 주요한 관찰 대상 중 하나로 선정되었다.
대표적인 인체 축적 중금속으로는 납, 카드뮴 및 수은이 있다.
상기 납의 경우 부드럽고 가공이 쉬우며 색깔 조성이 잘 되어서 페인트 안료, 도자기 유약, 포장지, 어린이 장난감, 화장품, 건전지, 수도관 등에 많이 사용되었고, 대부분 분진이나 증기 형태로 섭취 또는 흡입하여 인체로 유입된다. 이러한 납 중독은 인체에 축적된 농도에 따라 상이하지만 식욕부진이나 급성복통, 권태감, 불면증 및 두통 증상이 나타나고, 신경계 이상을 일으켜 정신이상, 신체마비, 경련, 발작이 발생될 수 있다.
또한, 카드뮴의 경우 인체 축척으로 인해 이타이-이타이병이 유발되는 것으로 보고되었으며, 골다공증을 유발하는 등 체내 골조직에 대한 영향이 있는 것으로 관찰된다.
또한, 수은은, 형광등, 아말감에 사용되며, 각종 수은화합물은 살균제, 살충제, 건전지, 곰팡이 제거제, 방청 페인트, 안료 등의 재료로 쓰인다. 또한, 펄프나 종이, 아세트산, 염소, 가성소다의 제조공정에 이용되기도 한다. 수은에는 무기 수은과 유기 수은이 있는데, 생물 농축의 주범인 수은은 유기 수은의 한 종류인 메틸 수은으로서, 물고기 체내에서 쌓이기 때문에 바다나 호수가 약간의 수은으로 오염되더라도 이 물고기들은 쉽게 오염될 수 있으며, 이를 섭취한 인간에게까지 영향을 미치게 되는 것이다. 수은은 다른 중금속과 마찬가지로 한 번 몸 안에 들어오면 빠져나가지 않고 계속 누적되며, 수은이 몸안에 축적되어 총 수은량이 30ppm 이상이 되면 수은 중독 현상을 일으키게 된다.
이러한 중금속에 대한 인체 노출 정도를 추정하는 대표적인 방법에는 생리학적 약동학(physiologically based pharmacokinetic; PBPK)모델링이 있다.
상기 PBPK 모델링은, 약물의 체내 동태를 정확하게 예측하기 위하여 생리학적 특성을 고려하여 생체를 구성하는 각 조직 및 장기를 혈류와 연결하여 모델링 하는 것을 말하며, 초기 약물개발을 포함하는 신약개발이나 환자 개별적 치료연구 등에 전반적으로 활용되고 있다.
또한, 생리학적인 특징과 약물의 특징, 약물과 생체반응의 특징 등을 정량화하여 모델에 도입 가능함으로, 다양한 조건에 따른 혈중 농도 및 표적 장기에서의 약물 또는 독성물질의 농도 예측이 가능하다.
PBPK 모델은 3가지 주요 구성요소로 이루어졌다. 먼저 첫 번째로 시스템 특이적 성질은, 조직이나 장기의 부피, 혈류, 조직구성을 포함한다. 둘째 약물 특성은, 조직 친화성, 혈장 단백 결합력 효소안정성, 약물수송활성을 포함한다. 셋째 구조적 특성은, 혈액관류에 의해 체내 조직과 장기의 해부학적 배열을 포함하는 등 다양한 조건을 고려하여 정확도를 향상시켰다.
중금속 중 납의 대표적인 PBPK모델로는, Leggett 모델, IEUBK 모델, O'Flaherty 모델이 알려져 있으나, Leggett 모델은 25세 이후의 성인을 하나의 군으로 묶은 뒤 생리학적 인자들을 고려하여 진행하였기 때문에 고령인 경우 오히려 뼈가 감소하는 상황은 고려하지 않아서 적합하지 않다. 또한, IEUBK 모델은 성인에 대한 모델링은 진행하지 않고 소아에 초점을 맞춰져 있고, O'Flaherty 모델(Flaherty, 1991, 1993; ; Fleming et al., 1999)은 성인에서 납의 생리학적 인자를 고려한 것으로 체내를 9개의 컴파트먼트(compartment; GI tract, blood, liver, bone, other tissue, lung)로 구분하여 만들었다.
이에 E. Dede et al(2018)에서는 O'Flaherty 모델을 보다 단순화시켜 납에 대한 PBPK 모델을 소개하였다.("Physiologically-based pharmacokinetic and toxicokinetic models for estimating human exposure to five toxic elements through oral ingestion." Environmental toxicology and pharmacology 57: 104-114.)
Dede 모델은 위장관(GI tract), 간(Liver), 혈액(Blood), 신장(Kidney), 뼈(bone), 건강한 관혈류조직(Well-perfuse tissue)과 좋지못한 관혈류조직(Poor-perfuse tissue)으로 컴파트먼트를 구분하여 납의 생리학적 거동을 제시하였다.
그러나 상기 Dede 모델은 서양인을 대상으로 적립된 데이터를 이용하여 각종 파라미터가 산정된 모델이어서 한국인에 적용하기에는 정확성이 떨어진다. 또한 아시아인을 대상으로 파라미터를 보정한 모델이어도 지역마다 환경이 상이하기 때문에 중금속에 노출되는 정도가 달라 중금속 노출량에 대한 정확성을 향상시키는데 한계가 있다.
특히 납의 경우 혈중의 적혈구에 존재하고 혈장에 의해 체내 분산되고, 간과 신장에 분포하여 체내 흡수 후 연조직과 뼈로 이동해 축적된다. 인체에 축적된 납은 어린이의 경우 73%가 뼈에 분포하고, 성인의 경우 94%가 뼈에 분포한다고 알려졌다. 또한 혈중 납의 반감기는 30일 뼈에서는 평균 27년 정도로 조사되었다.(식약청 '납 위해평가 보고서' 2016, 환경부 '납 매체 통합 위해성 평가 보고서' 2017)
이러한 납의 인체 축적 및 배출량은 대부분 연구를 통해서 각 컴파트먼트에 대한 설정값이 유사하게 설정되어 있어 비교적 유사한 값이 산출된다.
그러나 앞서 설명한 바와같이 서양인 기준으로 설정되기 때문에 기존 PBPK모델을 이용하여 동양인 특히 한국인에 대한 납 노출량으로 사용하기에는 다소 정확성이 떨어진다.
또한, 카드뮴의 대표적인 PBPK 모델로는 Nordberg-Kjellstrom model (NK 모델)이 있다. 상기 NK모델은 기본적으로 폐, 장, 혈장, 적혈구, 메탈로티오네인(metallothionein), 기타 조직, 간, 신장 등 8개의 컴파트먼트로 구성되고, 가상의 컴파트먼트로는 섭취 구획, 분변, 소변, 대기, 위장관의 컴파트먼트를 포함하므로, 인체내 카드뮴의 이동을 예측하기에 적합하다.
그러나 상기 NK 모델도 서양인을 대상으로 적립된 데이터를 이용하여 각종 파라미터가 산정된 모델이어서 한국인에 적용하기에는 정확성이 떨어진다. 또한 아시아인을 대상으로 파라미터를 보정한 모델이어도 지역마다 환경이 상이하기 때문에 중금속에 노출되는 정도가 달라 중금속 노출량에 대한 정확성을 향상시키는데 한계가 있다.
식품의약품안전평가원에서 2011년에 발행한 "한국인의 식이섭취와 뇨 중 카드뮴간의 상관성 연구"의 최종보고서에서는 NK 모델을 기본으로 하여 새로운 카드뮴 PBPK 모델을 제시하였다. 제시된 PBPK 모델은 식이섭취만을 고려하여 폐를 통한 유입은 배제한 다음 각 컴파트먼트간의 상호흐름을 제시하였다. 특히 한국인 남녀의 체중과 크레아티닌(creatinine)의 뇨중 배설량을 활용하여 각 파라미터를 최적화하여 한국인의 생리학적 자료에 최적화시켰다.
그러나 상기 건은 식이섭취과정에서의 카드뮴의 내외적 노출량을 추정할 뿐 호흡을 통한 노출량은 배제되어 있어 카드뮴 노출량의 정확성이 떨어진다.
또한, 수은 노출량을 설명할 수 있는 대표적인 PBPK 모델로는 메틸수은의 PBPK 모델인 ‘Clewell 모델’이 평가에 널리 활용되고 있다. Clewell 모델은 산모와 태아의 조직을 고려한 다중 컴파트먼트 모델(multi-compartment model)의 서술을 통하여 PBPK모델을 구현하였다.(Clewell, H., et al. (1999). “Evaluation of the Uncertainty in an Oral Reference Dose for Methylmercury Due to Interindividual Variability in Pharmacokinetics.” Journal of Risk Analysis 19(4): 547-58.)
Clewell model은 기본적으로 15개의 컴파트먼트로 구성되며, 각 컴파트먼트는 간, 내장, 혈장, 적혈구, 신장, richly perfused 조직, slowly perfused 조직, 지방, 뇌 혈액, 태반, 태아의 혈장, 태아의 적혈구, 태아의 뇌, 태아 신체를 모사하며 그 외 연산을 위한 가상의 컴파트먼트로는 섭취 구획, 분변, 소변의 컴파트먼트를 포함한다.
그러나 상기 Clewell 모델은 산모와 태아를 고려하여 다양한 컴파트먼트가 구비되나 일반인 특히 한국인에 적용하기에는 정확성이 떨어진다. 특히 다양한 기준이 서양인을 대상으로 하기 때문에 생활환경이 상이한 한국인을 대상으로 적용하기에는 정확성이 떨어진다.
따라서, 한국인과 서양인의 장기조직 부피에 의한 차이와 환경을 고려하여 한국인 대상으로의 중금속 노출량을 보다 정확하게 평가할 수 있는 새로운 형태의 PBPK 모델의 필요성이 대두되었다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법은,
다수의 PBPK 모델 중 예측하고자 하는 중금속에 적합한 PBPK 모델을 선정하고, 이를 기본으로 한국인의 생리학적 특성 차이인 체중, 연령에 따른 뼈부피 감소량, 뇨 배설량 등을 적용하여 파라미터 보정이 이루어지도록 하고, 중금속 종류에 따라 인체유입경로도 식이 이외에 호흡을 통한 유입을 고려하는 중금속 노출량 예측방법의 제공을 목적으로 한다 .
상기 과제를 해소하기 위한 본 발명의 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법은,
구동프로그램과 기본모델정보 및 각종 데이터가 저장되는 DB와, CPU·RAM·ROM이 포함된 제어부를 구비한 관리서버와; 상기 관리서버에 유무선 통신망을 통해 연결되는 사용자단말기;를 포함하여 이루어진 시스템을 사용하여 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법에 있어서,
관리서버 제어부는 통계정보DB에 저장된 한국인의 생체통계정보나 중금속 섭취통계정보 및 추가로 입력된 통계정보로부터 연령별 또는 연령 집단별로 통계정보에 대한 기준입력값을 설정하고, 설정된 기준입력값을 통계정보DB에 저장하는 기준입력값 설정단계; 관리서버의 제어부는 모델정보DB에 저장된 PBPK의 기본모델 중 선택된 중금속 노출량 예측에 사용되는 기본모델을 독출하고, 독출된 기본모델의 컴파트먼트 중 선택된 중금속의 흡수와 배설에 관련하여 컴파트먼트를 선택하고, 기본모델에 설정된 파라미터 일부는 통계정보DB의 한국인 생체통계정보나 한국인의 중금속 섭취통계정보 및 연령 집단별 통계정보를 기준으로 설정된 기준입력값 또는 연령별 성숙도(maturation, intra-individual variability) 및 변동성(variability, inter-individual variability)을 적용하여 개선모델을 구축하는 PBPK모델 구축단계; 사용자단말기는 관리서버로부터 구동프로그램을 전달받아 프로그램을 설치 및 실행하여 관리서버와 연결하고, 초기정보인 연령, 체중을 포함하는 기초정보와 노출량 예측 대상을 선택한 중금속 선택정보를 입력받아 관리서버로 전송하는 기초정보입력 및 중금속 선택단계; 상기 관리서버의 제어부는 사용자단말기로부터 선택된 정보인 중금속에 대한 노출량 예측 모델로 모델정보DB를 검색하여 개선된 PBPK모델을 선택하고, 개선된 PBPK모델에 입력받은 기초정보와 대응되는 기준입력값을 적용하여 PBPK모델를 구동하는 PBPK구동단계와; 상기 관리서버의 제어부는 PBPK모델 구동으로 선택된 중금속 노출량을 산출하고, 산출된 데이터를 사용자단말기에 표시하는 중금속 노출량 산출 및 표시단계;를 포함하여 이루어진다.
첫번째로, 중금속이 납일 때 상기 기준입력값 설정단계에서 체내유입정보는,
공기 흡입을 통한 노출량, 식품 및 음용수 섭취에 의한 노출량, 토양 및 먼지 섭취에 의한 노출량, 손이나 샤워물에 대한 접촉 노출량을 합한 값으로 설정할 수 있다.
상기 공기흡입에 의한 노출량은 하기 수학식1에 의해 계산되고, 상기 식품 섭취에 의한 노출량은 하기 수학식2에 의해 계산되고, 상기 음용수 섭취에 의한 노출량은 하기 수학식3에 의해 계산되고, 상기 손에 의한 접촉 노출량은 하기 수학식4에 의해 계산되고, 상기 수돗물에 의한 접촉 노출량은 상기 수학식5에 의해 계산될 수 있다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000001
[수학식 2]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000002
[수학식 3]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000003
[수학식 4]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000004
[수학식 5]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000005
또한, 상기 PBPK모델 구축단계에서 중금속으로 납 노출량 예측을 위해 구축된 PBPK모델은,
간(liver, L), 혈장(blood plasma, BL), 신장(kidney, K), 기타 조직(other tissue, T), 뼈(bone, BN)의 5개의 컴파트먼트로 구성된 모델을 선정하고,
위장관으로 유입되는 납 량은 통계정보DB의 기준입력값으로 계산된 공기흡입, 섭취 및 접촉에 의해 유입된 량을 적용하고, 납이 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 구성되어 양적 이동으로 나타낼 수 있다.
또한, 상기 컴파트먼트를 연결하는 파라미터는, 위장관(GT)의 납 흡수율(1/day)인 C1; 위장관(GT)에서 대변(Faeces)으로 나가는 하루(1/day) 이송량인 C2; 혈장(BL)에서 기타조직(T)으로 이동되는 하루 이송량인 C3; 기타조직(T)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C4; 뼈(BN)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C5; 혈장(BL)에서 뼈(BN)로 이동되는 하루 이송량인 C6; 혈장(BL)에서 간(L)으로 이동되는 하루 이송량인 C7; 간(L)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C8; 혈장(BL)에서 신장(K)으로 이동되는 하루 이송량인 C9; 신장(K)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C10; 간(L)에서 담즙(Biliary)으로 배출되는 하루 이송량인 C11; 신장(K)에서 뇨(Urine)로 배출되는 하루 이송량인 C12;으로 산출된다.
상기 PBPK모델 구축단계에서 조정되는 컴파트먼트는, 빠른 속도의 관류조직(Well-perfuse tissue)과 느린 속도의 관류조직(Poor-perfuse tissue)을 합하여 기타조직(T) 컴파트먼트로 구성하고, 상기 뼈(Bone) 컴파트먼트를 이용한 파라미터값 산출시 한국인의 몸무게에 대응하는 부피로 변경하여 적용할 수 있다.
또한, 상기 피라미터값 산출시 뼈 컴파트먼트(BN)는 성별 및 나이에 따라 변화되는 BMD(Bone Marrow Density)수치를 적용하여 보정이 이루어지게 할 수 있다.
두번째로, 중금속이 카드뮴 일때 상기 기본모델정보는
위장관(gastrointestinal-tract, G), 폐(lung, E1), 장(intestine, E2), 가상의 하루 총 섭취량(daily uptake, I), 혈장(blood1, plasma, B1), 적혈구(blood2, erythrocyte, B2), 메탈로티오네인(blood3, metallothionein, B3), 기타조직(other tissues, T), 간(liver, L), 신장(kidney, K), 분변(feces, F) 및 뇨(urine, U)의 12개 컴파트먼트로 구성되고; 식이 또는 호흡에 의해 유입된 카드뮴은 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 구성되어 양적 이동으로 나타낸다.
상기 컴파트먼트를 이동하는 카드뮴량은, 기관지로 흡입(A)되어 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량 C1*A ; 기관지로 흡입(A)되어 폐(E1)로 이동되는 카드뮴량 C2*A ; 폐(E1)에서 가상의 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)로 이동되는 카드뮴량 C3*E1 ; 폐(E1)에서 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량 C4*E1 ; 식이량이 유입된 위장관(G)에서 장(E2) 으로 이동되는 카드뮴량 C5*G ; 식이량이 유입된 위장관(G)에서 분변(F)로 이동되는 카드뮴량 (1-C5)*G ; 장(E2)에서 가상의 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)로 이동되는 카드뮴량 C6*E2 ; 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)로 이동되는 카드뮴량 C7*I ; 하루 총섭취량 컴파트먼트에(I)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 (1-C7)*I ; 혈액의 혈장(B1)에서 혈액의 적혈구(B2)로 이동되는 카드뮴량 CX*B1 ; 혈액의 혈장(B1)에서 기타조직(T)으로 이동되는 카드뮴량 C9*B1 ; 기타조직(T)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C10*T ; 혈액의 혈장(B1)에서 분변(F)으로 이동되는 카드뮴량 C11*B1 ; 혈액의 혈장(B1)에서 간(L)으로 이동되는 카드뮴량 C12*B1 ; 간(L)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C13*L ; 간(L)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)으로 이동되는 카드뮴량 C14*L ; 간(L)에서 분변(F)으로 이동되는 카드뮴량 C15*L ; 혈액의 적혈구(B2)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)으로 이동되는 카드뮴량 C16*B2 ; 혈액의 메탈로티오네인(B3)에서 신장(K)으로 이동되는 카드뮴량 C17*B3 ; 혈액의 메탈로티오네인(B3)에서 뇨(U)로 이동되는 카드뮴량 (1-C17)*B3 ; 신장(K)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C18*K; 신장(K)에서 뇨(U)로 이동되는 카드뮴량 C19*K ;로 산출된다.
여기서, 상기 PBPK모델 구축단계에서 성숙도와 변동성이 적용되는 컴파트먼트는 신장(kidney;K)이며, 상기 신장(K)의 컴파트먼트에는 한국인 장기무게 비율로 재조정된 신장 무게(kidney weight, Kg)를 적용하여 이루어진다.
또한, 상기 통계정보DB에 저장된 통계정보로는, 뇨배설량, 크레아티닌 배설량, 식이량에 따른 카드뮴 노출량에 대한 정보를 포함한다.
또한, 상기 기초정보입력단계는, 기초정보에 흡연여부가 포함되고; 통계정보DB의 통계정보로는 흡연량에 따른 카드뮴 노출량에 대한 정보가 더 포함될 수 있다.
또한, 상기 PBPK모델 구축단계에서 뇨(U) 컴파트먼트에서는, 관리서버 통계정보DB에 저장된 한국인의 연령별 일일 뇨 배설량(daily urine output, V)과 일일 크레아티닌 배설량(daily creatinine output, Cr)으로부터 독출된 정보를 추가 제공하여 크레아티닌 그램당 카드뮴농도를 산출하여 제공할 수 있다.
세번째로, 중금속이 수은일 때 상기 기본모델정보는,
인체 투입 영역으로, 위장(Intestine)과, 하루총 섭취량을 집계하는 가상 흡입구(Intake)와; 이송과 분배영역으로, 혈액에 관련된 혈장(Blood plasma)과, 장기 부분인 간(Liver), 신장(Kidney), 기타조직(Other tissue)과; 배출영역으로, 간을 통한 담즙대사(Bile), 뇨(Urine)의 8개 컴파트먼트로 구성되고; 체내 유입된 수은은 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 구성되어 양적 이동으로 나타낼 수 있다.
상기 컴파트먼트를 이동하는 수은량은, 혈장에서 장으로 이동률(L/일) C1 ; 장에서 간으로의 이동률 (L/일) C2 ; 혈장에서 간으로의 혈장 이동률 (L/일) C3 ; 간에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C4 ; 혈장에서 다른 조직으로의 혈장 이동률 (L/일) C5 ; 기타 조직에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C6 ; 혈장에서 신장으로의 혈장 이동률 (L/일) C7 ; 신장에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C8 ; 간에서 담즙으로의 이동률 (L/일) C9 ; 신장에서 뇨로의 이동률 (L/일) C10 ; 로 산출될 수 있다.
또한, 상기 PBPK모델 구축단계에서 각 컴파트먼트의 수은 흡수와 뇨배설은, 관리서버 통계정보DB에 저장된 한국인의 연령에 따른 몸무게와 일일 뇨 배설량의 변동성을 적용하여 장기무게비율을 재조정해 수은노출량을 산출할 수 있다.
상기 해결수단에 의한 본 발명의 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법은,
기존 서양인들의 체격에 맞춰 개발된 PBPK모델을 한국인에 적합하도록 체중이나 골밀도 또는 연령별 몸무게 변동과 뇨배설량 변동을 적용하여 연령에 따른 장기무게비율을 재조정 등을 고려하여 일부 파라미터를 수정하였고, 중금속 종류에 따라 인체유입량 산출시 공기흡입이나 섭취 및 접촉 등 다양한 매체에 의한 인체유입을 고려하여 모델링이 이루어지게 한 것이다. 이는 중금속의 인체유입량과 각 컴파트먼트에서의 중금속 노출량을 보다 정확하게 산출하여 한국인의 각종 질병진단 또는 환경역학 연구 과정에 적용시켜 맞춤형 진단장치를 제공하거나 환경 또는 보건 정책 의사결정에 근거가 될 수 있는 기초자료 생성을 가능하게 하였다.
도 1은 본 발명에 따른 한국인의 중금속 노출량 예측방법을 수행하기 위한 시스템 구성도.
도 2는 본 발명에 따른 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 납 노출량 예측방법을 도시한 공정도.
도 3 내지 5는 본 발명에 따른 중금속 중 납이나 카드뮴이나 수은 노출량 예측방법의 개선된 PBPK 모델을 도시한 흐름도.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에서 본 발명을 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다", "구비하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되고 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
도 1은 본 발명에 따른 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법을 도시한 시스템 구성도이고, 도 2는 본 발명에 따른 한국인의 중금속 노출량 예측방법을 수행하기 위한 공정도이고, 도 3 내지 5는 본 발명에 따른 중금속(납, 카드뮴, 수은) 노출량 예측방법의 개선된 PBPK 모델을 도시한 흐름도이다.
본 발명의 한국인의 중금속 노출량 예측방법은, 구동프로그램을 포함하는 기본모델정보 및 통계정보 등이 저장되어 있는 DB와, CPU·RAM·ROM 이 포함된 제어부(21)를 구비한 관리서버(20)와; 상기 관리서버에 유무선 통신망을 통해 연결되는 사용자단말기(30);를 포함하는 시스템(10)을 통해서 이루어진다.
상기 관리서버(20)의 DB에는 다양한 PBPK모델이 저장된 모델정보DB(23)와, 사용자단말기로부터 회원의 정보를 저장하는 기초정보DB(24), 각종 통계적 자료정보가 저장된 통계정보DB(22)를 포함하여 구성된다. 또한, 기초정보DB(24)는 회원의 기초적인 정보인 회원정보와, 체중과 연령 성별 등의 예측을 위해 입력된 각종 개인정보가 포함될 수 있다. 상기 관리서버의 DB에는 사용환경을 구축하기 위한 접속프로그램DB가 더 포함되어 관리서버에 접속된 사용자단말기로 접속프로그램을 제공하여 사용자단말기에 설치되고, 설치된 접속프로그램을 통해 관리서버와 통신연결되어 각종 데이터 이동이 이루어지게 한 것이다. 상기 통계정보DB(22)에는 PBPK모델의 일부조건을 변경에 근거가 되는 한국인의 통계정보가 저장된다. 예컨대 환경부의 "납 매체통합 위해성보고서"와 식약처의 "2016 납 위해평가"등의 자료와, 한국의 연도별 대기성분을 분석한 대기성분정보와 한국인 표준식단에 포함된 중금속량을 나타낸 식단중금속 함유량정보 및 담배 흡연량에 따른 중금속흡입량정보와, 수은 섭취 통계 정보와 한국인의 연령별 키나 체중 및 장기크기에 대한 생체정보 및 하루 뇨배설량 등에 대한 정보 등을 포함한다. 이러한 통계정보는 정부기관의 연구결과, 학술지 등에 의해 공개된 자료에 의해 수집된 정보를 사용하는 것이 바람직하다. 또한 통계정보DB에는 한국인의 신체적 정보 예컨대 체중 또는 나이에 따른 뼈중량, 간과 같은 장기크기에 대한 정보등이 더 저장되어 참고자료로 사용될 수 있다.
상기 관리서버(20)에는 관리자단말기(40)가 더 연결되어, 필요한 정보를 업데이트한다. 즉, 최근 통계자료를 입력하여 이로부터 유효정보를 추출하게 할 수 있다. 이외에 각종 통계정보가 저장되는 빅데이터를 구축하고, 상기 빅데이터에 접속하여 필요한 자료를 추출사용가능하게 할 수 있다.
상기 사용자단말기(30)는, 관리서버에 접속후 안내에 따라 필요한 기초정보나 개인정보를 입력하여 필요한 데이터를 수취하게 할 수 있다.
이러한 관리서버와 사용자단말기의 연결구성은, 정보추출 및 산출은 관리서버 내에서 수행하고, 그 결과만 사용자단말기로 전송하여 출력되게 함으로써 신속한 결과산출이 가능하게 할 수 있다.
상기한 바와같은 시스템을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법은. 다음의 중금속 선택에 따라 다르게 산출된다.
1. 노출량 예측 중금속이 납 일 경우
기준입력값 설정단계에서는, 관리서버의 제어부가 통계정보DB에 저장된 통계정보 및 추가로 입력된 통계정보로부터 연령별 또는 연령 집단별 평균값을 기준입력값으로 설정하고, 설정된 기준입력값을 통계정보DB에 별도로 저장하여 신속한 산출이 가능하게 한다.
통계정보DB에 수집되는 통계정보로는 한국인의 생체정보 예컨대 연령별 키나 체중 및 장기크기에 대한 정보와, 식품 및 음용수에 대한 중금속 함유량 및 표준식단에 의한 1일 식이량에 의한 중금속섭취량, 호흡 및 피부에 의한 납성분 체내 유입량 등에 대한 정보를 입력받아 분포도 나타내고, 이로부터 5~95백분위수 사이의 평균값을 선정하여 기준입력값으로 한다. 바람직하게는 신생아나 유아, 청소년, 성인으로 분류하여 각 구간마다 기준입력값을 다르게 설정하거나, 1년 또는 10년 단위로 구분하여 기준입력값을 설정할 수 있다.
특히 본 단계에서는 섭취 호흡 접촉에 의한 납 노출량과, 남녀 성별을 구분하여 나이에 따른 몸무게와, 연령에 따른 뼈 중량의 보정수치로 적용되기 위한 골밀도수치에 대한 정보가 설정된다.
식약처 '납 위해평가 보고서(2016)'와 환경부 '납의 매체통합 위해성보고서(2017)'를 이용하여 섭취 호흡 접촉에 의한 납 노출량을 산정의 기준값을 산정하였다. 계산된 노출량은, 후술되는 PBPK모델에서 납성분이 위장관 컴파트먼트를 통해 인체로 투입되는 총량으로 계산된다.
이러한 노출량 계산은, 하기 수학식 1 내지 5를 통해 산출된다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000006
[수학식 2]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000007
[수학식 3]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000008
[수학식 4]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000009
[수학식 5]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000010
상기 수학식 1 내지 5에 의해 산출된 노출량은, 인체 발달단계에 따라 키 몸무게 피부면적 등의 수치에서 차이가 있으므로 하기 표1과 같이 노출량을 세분화할 수 있다.
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000011
본 발명에서는 상기 표 1에서 평균적이고 일반적인 노출수준에 대한 평가로 사용되는 CTE의 값을 선택하여 사용하였고, 다수의 흡수경로를 모두 합하여 노출량을 산출하였다.
실제 노출량 계산은 전체 연령에 대한 총 노출량의 평균을 구한 뒤 평균에 대한 연령별 비율(연령별 노출량/전 연령 평균 노출량)을 함수로 만들어 곱해주어, 각 연령별로 보고서에 나온 섭취량이 들어가도록 고려하였다. 즉, 각 구간의 중간지점에 평균값을 구간평균점으로 표시하고, 구간평균점 사이는 완만한 곡면으로 연결시킴으로써 연령변화에 따른 노출량을 변화시켜 노출량의 정확성을 향상시킬 수 있다.
상기 노출량 계산시 한국인의 체중과 섭취량 등의 신체적특징과 환경을 고려하기 때문에 보다 정밀한 노출량의 계산이 가능하다. 이러한 계산식에 의해 산출된 노출량은 PBPK모델에서 위장관으로 유입되는 납의 intake값으로 설정된다.
아울러 본 발명에서는 뼈의 생리학적 변화를 정량적으로 고려하였다.
납은 뼈에 많이 축적됨으로 체내의 뼈의 생리적 변화를 고려하였다. 즉, 여성의 경우 폐경기 이루 뼈의 소실 속도가 남성보다 증가하기 때문에 고려할 필요가 있으며, 대표적인 뼈의 생리학적 지표인 BMD를 고려하여 적용하였다.
상기 BMD지표는 성장의 정점인 25~29세 나이를 기준으로 나머지 나이에 대한 비율로 나타내었다. 이때 비율은 함수화하여 모델에서 뼈 장기의 부피의 곱으로 나타내어 뼈 소실에 대해 정량적으로 고정시켰다. 따라서, 하기 표 2와 같이 남과 녀 및 통합에 의한 성별 구분과, 나이대에 대한 구분에 의해 BMD수치를 나태내었다.
WOMEN MEN WOMEN MEN COMB COMB
나이 분류 평균 평균 비율 비율 평균 비율
25-29 0.382 0.492 1 1 0.437 1
30-34 0.381 0.504 0.997382 1.02439 0.4425 1.012586
35-39 0.38 0.482 0.994764 0.979675 0.431 0.98627
40-44 0.374 0.471 0.979058 0.957317 0.4225 0.966819
45-49 0.374 0.461 0.979058 0.936992 0.4175 0.955378
50-54 0.353 0.474 0.924084 0.963415 0.4135 0.946224
55-59 0.323 0.456 0.84555 0.926829 0.3895 0.891304
60-64 0.296 0.444 0.774869 0.902439 0.37 0.846682
56-69 0.273 0.429 0.71466 0.871951 0.351 0.803204
70-74 0.264 0.412 0.691099 0.837398 0.338 0.773455
따라서 최종적으로 한국인의 체중에 따른 뼈중량 적용시 상기 BMD수치의 해당값을 더 곱하여 산출하게 함으로써 나이변화에 따른 골 손실에 대한 추가적인 확인이 가능하게 하였다.
이어서, PBPK모델 구축단계를 수행한다.
본 단계에서는 사용자단말기로부터 노출량을 예측하고자 하는 중금속인 납을 선택하면 납 노출량을 예측하기 위한 기본모델 정보를 독출하고, 기본모델의 컴파트먼트 중 일부를 합하여 하나의 컴파트먼트를 형성하도록 하고, 한국인의 체중과 골밀도를 적용하여 위장관으로의 납 노출량과 파라미터 값을 수정 적용하여 개선모델을 구축하는 단계이다.
먼저 납 노출량 예측을 위한 기본모델은 E. Dede et al(2018)에서 제시된 Dede 모델로 설정하여 모델정보DB에 저장하였다. 서양인의 경우 직접 기본정보를 이용하여 납 노출량 산출이 가능하지만 한국인의 경우 신체특성에 맞는 모델 조정이 필요하다.
납 노출량 예측에 사용되는 기본모델인 Dede 모델은 위장관(gastrointestinal-tract, GT), 간(liver, L), 혈장(blood plasma, BL), 신장(kidney, K), 빠른속도의 관류조직(Well-perfuse tissue), 느린속도의 관류조직(Poor-perfuse tissue) 및 뼈(bone marrow, BN)로 총 7개의 컴파트먼트로 구성된다.
본 발명은 상기 Dede 모델을 개선한 것으로, 빠른속도의 관류조직(Well-perfuse tissue)과 느린속도의 관류조직(Poor-perfuse tissue)을 합하여 기타조직(T) 컴파트먼트로 단일화하여 총 6개의 컴파트먼트로 구성 또는 추가적으로 위장관(GT) 모델을 제거하여 배설물을 제외한 노출량이 전량 간으로 전달되도록 하는 5개의 주요 컴파트먼트로 구성되게 하였다.
또한, 개선모델은 인체로 유입된 납이 각 컴파트먼트에 잔류 또는 통과하는 형태로 이동경로를 나타냈으며, 각 컴파트먼트를 이동하는 납의 양은, 위장관에서의 납 흡수율(1/day)인 C1; 위장관에서 대변(feces)으로 나가는 하루(1/day) 이송량인 C2; 혈장(BL)에서 기타조직(T)으로 이동되는 하루 이송량인 C3; 기타조직(T)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C4; 뼈(BN)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C5; 혈장(BL)에서 뼈(BN)로 이동되는 하루 이송량인 C6; 혈장(BL)에서 간(L)으로 이동되는 하루 이송량인 C7; 간(L)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C8; 혈장(BL)에서 신장(K)으로 이동되는 하루 이송량인 C9; 신장(K)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C10; 간(L)에서 담즙(Biliary)으로 배출되는 하루 이송량인 C11; 신장(K)에서 뇨(Urine)로 배출되는 하루 이송량인 C12;으로 구분된다.
여기서, 간 L은, C1*납노출량 +C7*BL - C8*L - C11*L 로 계산되고;
혈장 BL은, C8*L -C7*BL +C10*K -C9*BL +C4*T -C3*BL +C5*BN -C6*BL 로 계산되고;
신장 K는, C9*BL - C10*K - C12*K 로 계산되고;
기타조직 T는, C3*BL - C4*T 로 계산되고;
뼈 BN은, C6*BL - C5*BN 로 계산되어; (mcg) 단위로 각 컴파트먼트로 이행한다.
추가적으로 뇨(Urine) 배출은, C12 * K 로 계산되고;
담즙(Bile) 배출은, C11 * L 으로 계산되고;
배설물(Faeces) 배출은, C2 * 납노출량 으로 계산될 수 있다.
이때 상기 간 컴파트먼트는 위장관-간문맥-간으로 이어지는 흐름을 한번에 받는 것으로 계산하는 단순화가 이루어졌고, 위장관으로 흡수되지 않은 잔량은 분변으로 배출되는 량으로 하였다.
상기 파라미터 C1 내지 C12는 Dede 모델에서 사용된 파라미터를 적용하였고, 관류조직에 해당하는 두 컴파트먼트의 통합에 의해 해당 파라미터인 C3+C13 과 C4+C14 의 파라미터값도 합하여 각각 C3와 C4로 표기하여 하기 표 3에 나타내었다.
C1 납 노출량
C2 1-C1
C3 31.166
C4 123.923
C5 0.0133
C6 46.299
C7 385.872
C8 6.196
C9 262.384
C10 25.424
C11 0.2
C12 0.47
여기서 상기 뼈(Bone)와 간(Liver) 컴파트먼트를 이용한 파라미터값 산출시 한국인의 몸무게에 대응하는 부피로 변경하여 적용하였다. 상기 한국인의 뼈부피데이터는 성별과 체중에 의해 분류하여 통계낸 정보로서 통계정보DB에 데이터화하여 필요시 데이터를 추출하여 사용이 가능하다.
또한, 납 성분은 뼈에 주로 축적됨으로 뼈의 컴파트먼트를 이용한 파라미터 계산시 한국인의 신체크기와 대응하여 변동성을 부여해 최종계산에서의 정확성을 향상시킬 수 있다
뼈의 부피에 대한 개인간 변동성(IIV;inter-individual variability)을 고려하기 위해 파라미터 중 뼈 컴파트먼트가 관여하는 C5 파라미터값을 다음과 같은 수학식6에 의해 수정하였다.
[수학식 6]
C5 = 130.1 / ( VB * PB )
VB : 뼈 부피, PB : 분리계수(뼈/혈장), 130.1 : 계산 상수
(여기서, 상기 VB는 일반적으로 서양인은 9.8L를 대입하지만, 한국인은 변환인자를 적용하여 6.139을 대입한다. 또한, 상기 PB(분리계수: partition coefficient)는 뼈조직과 혈장간 농도 구배이다. 본 발명에서는 한국인의 통계자료를 근거로 남녀 성별, 연령별 또는 체중에 따른 뼈부피 및 뼈조직과 혈장의 농도를 독출하여 사용할 수 있다.)
본 발명에서는 저장된 한국인의 통계자료로부터 뼈조직과 혈장에 대한 정보를 남녀 성별, 연령별 및 체중별로 독출하여 각각의 농도를 산출하고, 산출된 농도를 나누어서 남녀성별 및 체중에 따른 분리계수(PB)를 데이터화하여 저장하고, 저장된 분리계수 중 해당조건에 일치하는 데이터를 독출 및 적용하여 C5에 대한 파라미터값을 제공할 수 있다. 상기 분리계수의 데이터는 선형화하여 기준점 사이의 수치를 패턴의 연속성에 의해 예측하여 제공함으로써 정확성을 향상시킬 수 있다.
상기 계산된 C5에 대한 파라미터에는 성별 및 나이에 따른 뼈 부피의 변화를 BMD수치를 이용하여 추가보정하였다. 상기 표 2는 한국인의 성별과 나이에 따른 골밀도 변화로서 20대의 수치를 1로 하였을 때 변화량을 비율로 환산하여 나타낸 것이다.
상기 체중을 고려하여 계산된 뼈 부피에 BMD수치를 추가로 곱하여 산출함으로써 개인간 20% 정도의 변동성을 부여하면서 뼈부피의 제공이 가능하게 하였다.
이와같은 방식에 의해 계산된 C5 파라미터는 한국인의 체중과, 성별 및 연령에 의한 골밀도를 고려하여 파라미터 계산이 이루어지기 때문에 개인간 변동성을 부여하여 정밀한 계산이 가능하게 할 수 있다.
다음으로 기초정보입력 및 중금속 선택단계가 수행된다.
먼저 사용자단말기로 관리서버로 접속하고, 관리서버로부터 구동프로그램을 제공받아 설치하거나, 설치여부를 확인하고, 회원가입 또는 로그인과정을 수행한다.
상기 로그인과정을 통해 관리서버로 접속한 다음 구동프로그램을 통해 초기정보인 확인하고자 하는 연령, 체중을 포함한 기초정보와, 예측하고자 하는 중금속으로 납을 선택한 선택정보를 사용자단말기로 입력하여 관리서버로 제공하는 단계이다.
상기 기초정보로는 국적이 포함될 수 있다. 즉, 하나의 기본모델을 이용하여 서양인과 한국인에 대해 납 노출량을 설정하여 실행하게 할 수 있다.
예컨대 국적이 내국인(한국인)일 경우 선택된 PBPK모델 중 한국인의 통계자료를 이용하여 일부 컴파트먼트의 대입값을 적용하여 수정한 개선 PBPK모델을 최종선택하고, 서양인인 경우 한국인의 통계자료에 의한 수정이 이루어지지 않은 PBPK모델을 선택하게 함으로써 한국인과 서양인도 구분하여 세분화된 모델에 의한 진단이 이루어지게 할 수 있다.
상기 한국인 통계자료에 의한 보정에는 대표적으로 납성분이 주로 축적되는 뼈(BN) 컴파트먼트 및 이와 연계된 C5 파라미터값 산출할 때 한국인의 체형에 따른 뼈부피는 성별 및 나이에 의한 골밀도(BMD) 변화를 적용시켜 뼈 컴파트먼트에 대한 정보를 한국인 체형에 적합하게 보정함은 물론 개인간 변동성도 부여하여 노출량 계산을 보다 정확한 값으로 산출할 수 있다
또한 상기 골밀도(BMD)에 대한 데이터는 한국인 이외에 서양인 또는 지역적인 데이터가 정립된다면 국적에 대한 골밀도데이터를 적용하여 표준적인 뼈 정보를 노출량 계산에 적용시켜 납 노출량 산출의 정확성을 향상시킬 수 있다.
다음으로는 PBPK구동단계가 수행된다.
이전단계에서 기초적인 정보가 입력 또는 중금속으로 납이 선택되면, 관리서버의 제어부는 선택된 정보에 맞도록 PBPK모델의 일부 컴파트먼트나 파라미터의 수치를 보정한 다음 PBPK모델 구동이 이루어지게 한다.
본 발명에서는 납성분에 대한 노출량을 산출하는 것이므로, 개선된 PBPK모델의 위장관(GT)컴파트먼트로 공기흡입과 식품 및 음용수 섭취와 손 및 수돗물에 의한 접촉으로 유입되는 노출량의 총합을 대입한다. 또한, 기본적인 파라미터값은 Dede 모델의 파라미터값을 채용하지만, 뼈 컴파트먼에 관련된 C5 파라미터값은 본 발명의 통계정보DB에 저장된 한국인의 성별과 체중에 의한 뼈부피에 대한 정보를 적용하여 산출한다. 또한, 통계정보DB에서 한국인의 성별과 연령에 의해 분류한 골밀도(BMD)수치를 더 독출하여 C5파라미터에 보정수치로 적용함으로써 최종적으로는 골밀도 수치를 고려한 C5 파라미터를 노출량 산출에 적용할 수 있다.
즉, 관리서버 제어부는 입력받은 기초정보와 대응되는 기준입력값을 일부 컴파트먼트나 파라미터에 적용시켜 보정함으로서 납성분의 노출량 예측의 정확성을 향상시킬 수 있다.
상기 PBPK모델 구동이 이루어지면 납 노출량 산출 및 표시단계가 수행된다.
상기 관리서버의 제어부는 PBPK모델 구동에 의해 최종적인 납 노출량이 산출되면, 산출된 데이터를 사용자단말기로 전송하여 표시한다.
여기서 상기 납 노출량 산출은 입력된 나이 또는 연령대의 단순 노출량값은 물론 미래 연령대 별로 노출량도 예측하여 다양한 차트 형태로 제공될 수 있다.
상기한 바와같이 사용자단말기를 통해 관리서버에 접속한 다음 중금속인 납 노출량에 대한 예측시스템을 구동시키면, 인체로 유입되는 납성분 량은 섭취나 흡입 또는 접촉에 의해 이루어지며, 상기 방식으로 유입된 납성분 총량 계산은 한국인의 신체정보나 식이정보에 의한 통계자료에 의해 제공된다.
또한, 납 노출량을 산출하기 위한 PBPK모델은 서양인 기준으로 설정된 Dede모델을 기본모델로 사용하되, 뼈 컴파트먼트 또는 뼈(BN) 컴파트먼트에서 혈장(BL) 컴파트먼트로의 이동경로인 C5 파라미터값 산출시 뼈부피에 대한 정보를 한국인 통계자료 중 체중에 의한 뼈부피를 적용하였다. 또한, 한국인의 성별 및 연령에 따른 골밀도(BMD) 수치변화를 추가적으로 고려함으로써 납 노출량 산출의 정확성을 향상시킬 수 있다.
2. 노출량 예측 중금속이 카드뮴 일 경우
기준입력값 설정단계에서는, 관리서버의 제어부가 통계정보DB에 저장된 통계정보 및 추가로 입력된 통계정보로부터 연령별 또는 연령 집단별 평균값을 기준입력값으로 설정하고, 설정된 기준입력값을 통계정보DB에 별도로 저장하여 신속한 산출이 가능하게 한다.
즉, 본 발명은 카드뮴 노출량을 예측하기 위한 것이므로, 통계정보DB에 수집되는 통계정보로는 한국인의 생체정보 예컨대 연령별 키나 체중 및 장기크기에 대한 정보와, 식품 및 음용수에 대한 중금속 함유량 및 표준식단에 의한 1일 식이량에 의한 중금속섭취량, 뇨배설량, 크레아티닌 배설량, 호흡에 의한 중금속 흡입량, 흡연에 의한 중금속흡입량 등에 대한 정보를 입력받아 분포도 나타내고, 이로부터 5~95백분위수 사이의 평균값을 선정하여 기준입력값으로 한다. 바람직하게는 신생아나 유아, 청소년, 성인으로 분류하여 각 구간마다 기준입력값을 다르게 설정하거나, 1년 또는 10년 단위로 구분하여 기준입력값을 설정할 수 있다.
특히 본 단계에서는 식이량에 의한 중금속섭취량과, 호흡에 의한 대기중 중금속흡입량에 대해서 연령별 또는 구간별 또는 체중별로 기준입력값을 설정하는 단계이며, 본 발명에서는 중금속으로서 카드뮴에 대한 식이섭취량과 호흡흡입량에 대한 기준입력값을 설정한다.
식이량에 의한 카드뮴 노출은 2016년 카드뮴 위해평가 보고서(식품의약품안전평가원) 자료를 참조하여 연령별 식품군의 섭취량과 식품군에 대한 카드뮴 오염도를 활용하였고, 이로부터 단위체중당 하루 카드뮴 섭취량을 산출하였고, 산출된 연령에 따른 체중당 하루 카드뮴 섭취량을 기관지로 유입되어 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량에 대한 기준입력값을 산정한다. 대표적으로는 30대 남성의 일일 카드뮴 섭취량은 0.292μg/kg b.w./day으로 설정하여 산출에 적용하는 것이다.
대기중 카드뮴 흡입량은, 대기중 카드뮴 농도에 하루 호흡량을 곱하여 산출한다. 대기중 카드뮴 농도는 1991년부터 2018년 까지 연도별 대기중 카드뮴 오염도를 확인한바 그 량이 미비하기 때문에 최대값을 기준입력값으로 설정하였다.
이어서, PBPK모델 구축단계를 수행한다.
본 단계에서는 단말기의 제어부가 DB에 저장된 기본모델 정보를 독출하고, 기본모델의 컴파트먼트 중 일부 컴파트먼트에 연령별 성숙도(maturation, intra-individual variability) 및 변동성(variability, inter-individual variability)을 적용하여 개선모델을 구축하는 단계이다.
도 4를 참조한 바와같이 본 발명의 카드뮴 노출량 예측을 위한 기본모델은 NK 모델(Nordberg-Kjellstrom model) 이며, 위장관(gastrointestinal-tract, G), 폐(lung, E1), 장(intestine, E2), 가상의 하루 총 섭취량(daily uptake, I), 혈장(blood1, plasma, B1), 적혈구(blood2, erythrocyte, B2), 메탈로티오네인(blood3, metallothionein, B3), 기타조직(other tissues, T), 간(liver, L), 신장(kidney, K), 분변(feces, F) 및 뇨(urine, U)의 12개 컴파트먼트로 구성된다.
또한, 식이 또는 호흡에 의해 유입된 카드뮴은 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 이동경로를 나타냈다.
상기 각 컴파트먼트를 이동하는 카드뮴량은, 기관지로 흡입(A)되어 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량 C1*A ; 기관지로 흡입(A)되어 폐(E1)로 이동되는 카드뮴량 C2*A ; 폐(E1)에서 가상의 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)로 이동되는 카드뮴량 C3*E1 ; 폐(E1)에서 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량 C4*E1 ; 식이량이 유입된 위장관(G)에서 장(E2) 으로 이동되는 카드뮴량 C5*G ; 식이량이 유입된 위장관(G)에서 분변(F)로 이동되는 카드뮴량 (1-C5)*G ; 장(E2)에서 가상의 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)로 이동되는 카드뮴량 C6*E2 ; 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)로 이동되는 카드뮴량 C7*I ; 하루 총섭취량 컴파트먼트에(I)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C8*I ; 혈액의 혈장(B1)에서 혈액의 적혈구(B2)로 이동되는 카드뮴량 CX*B1 ; 혈액의 혈장(B1)에서 기타조직(T)으로 이동되는 카드뮴량 C9*B1 ; 기타조직(T)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C10*T ; 혈액의 혈장(B1)에서 분변(F)으로 이동되는 카드뮴량 C11*B1 ; 혈액의 혈장(B1)에서 간(L)으로 이동되는 카드뮴량 C12*B1 ; 간(L)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C13*L ; 간(L)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)으로 이동되는 카드뮴량 C14*L ; 간(L)에서 분변(F)으로 이동되는 카드뮴량 C15*L ; 혈액의 적혈구(B2)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)으로 이동되는 카드뮴량 C16*B2 ; 혈액의 메탈로티오네인(B3)에서 신장(K)으로 이동되는 카드뮴량 C17*B3 ; 혈액의 메탈로티오네인(B3)에서 뇨(U)로 이동되는 카드뮴량 (1-C17)*B3 ; 신장(K)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C18*K ; 신장(K)에서 뇨(U)로 이동되는 카드뮴량 C19*K ; 로 산출될 수 있다.
상기 각 수식은 NK모델의 수식을 적용하였고, 식이량이 유입된 위장관(G)에서 인체에 흡수없이 분변(F)로 이동되는 카드뮴량을 추가하였다. 본 수식은 전체량을 1로 기준했을 때 장(E2)으로 이동되는 량을 제외한 잔량으로 설정하여 "(1-C5)*G" 으로 추가 기재하였다.
상기 NK모델에서 제시된 파라미터는 하기 표4과 같다.
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000012
각 수식의 파라미터를 산정한 근거는 다음과 같으며, 일반적으로 NK모델에서 산정한 파라미터를 적용하였다.
- C1: MMAD(mass median aerodynamic) 0.05μm 보다 작은 입자의 경우 55%가 폐포, 10%가 기관지기관에 잔류하며 비후두부에는 침착하지 않음으로, 기관지기관에 잔류하는 분율 0.1 을 초기 파라미터로 선택되었다.
- C2: C1과 같은 근거 하에 폐포에 잔류하는 분율 0.55 이 초기 파라미터로 선택되어 0.4를 최종 파라미터로 산정하였다.
- C3: 폐에서 혈액으로 흡수되는 분율은 물질의 용해도(solubility)와 관련함으로, 측정 대상인 카드뮴의 용해도를 선택하였다.
- C4: C3에 비해 매우 작을 것으로 생각되어 C3의 10%가량을 초기 파라미터로 산정하였다.
- C5: 장벽(Intestinal wall)에 흡수되는 분율. 초기 파라미터로 0.048 (4.8%)로 선정하였다.
- C6: 카드뮴의 흡수과정이 느릴 것을 고려하여 5%로 가정하였다. 장기노출에서 이 속도는 큰 의미를 지니 않음(단기노출 시에는 장기분포에 영향을 미칠 수 있음).
- C7: 총 섭취량을 대표하는 컴파트먼트인 I 에서 C7 및 C8은 신장(kidney)로 가는 분율을 결정함. 장기노출을 관찰했을 때 신체부하량(body burden) 중의 3분의 1이 신장에서 발견된다. 따라서, C7을 0.3 부근에서 선택하였다.
- C8 = 1 - C7 (신장으로 가는 총량을 1로 했을 때 C7의 0.3을 제외한 0.7을 선택하였다.)
- C9: B1(plasma)에서 기타조직 및 간으로의 카드뮴 분포는 신체부하량의 분포와 유사하다는 가정 하에 50%가 기타조직에서 발견됨으로 0.4~0.8 사이에서 선택하였다.
- C10: 체내의 전체 반감기가 10~30년 사이인 것을 보았을 때 상당한 신체부하량을 차지하는 기타조직(other tissues)의 반감기가 이와 유사할 것으로 판단함. 초기 파라미터를 반감기 9~47년에 해당하는 수치인 0.00004~0.0002 사이에서 선택하였다.
- C11: 일정 분율이 혈청(plasma)에서 바로 소장벽(intestinal wall)을 경유하여 분변으로써 배설된다는 가정 하에 0.05~0.5 사이에서 선택하였다.
- C12: B1(plasma)에서 기타조직 및 간으로의 카드뮴 분포는 신체부하량의 분포와 유사하다는 가정 하에 16%가 간에서 발견됨으로 0.1~0.4 사이에서 선택하였다.
- C13, C14: 간에서의 카드뮴 반감기에 근거하여 C13, C14, C15의 합이 7년의 반감기를 만족한다는 가정하에 선택함. 초기 파라미터로 C13 = 0~0.0001 (day-1), C14 = 0.0001~0.0003 (day-1) 사이 산정하였다.
- C15: 일정량의 카드뮴이 담즙배설을 통해 대변으로 배설된다는 사실이 동물 실험을 통해 알려져 있지만 간에서의 신체부하량과 정량적인 관계가 정립되지 않음(Caujolle et al., 1971). 작은 분율(0.1~0.4%)만이 투여 후 배설되는 것을 관찰됨을 확인함(Nordberg et al., 1977). 따라서, 초기 파라미터로 0~0.0001 (day-1) 설정하였다.
- C16, CX: 적혈구의 평균 수명은 120일로 적혈구 컴파트먼트 내 반감기를 83일로 생각할 수 있음. 이는 C16 = 0.008 (day-1)에 해당하는 값으로, 혈액에서의 관측값이 이를 만족하도록 C16 및 CX를 추가로 조절. C16는 0.004~0.015, CX는 0.01~0.05 사이에서 선택하였다.
- C17: 동물 실험에서 95%의 여과된 카드뮴-메탈로티오네인이 신장의 세뇨관(renal tubules)에서 재흡수 되는 것을 관찰함. 0.8~0.98 사이에서 설정하였다. 사구체여과율(glomerular filtration rate)이 연령에 따라 감소하는 경향을 보이지만(Shock, 1952) 메탈로티오네인 컴파트먼트에서 카드뮴의 높은 회전율을 고려했을 때 경향성은 파라미터에 반영되지 않아도 될 것이라는 가정하였다.
- C18, C19: 신장에서의 카드뮴 반감기는 간에서의 두배 정도로 나타났다(Tsuchiya et al., 1972), 신체부하량 중 0.007%가 매일 뇨를 통해 배설됨. C19를 0.00005~0.0002 사이에서 초기 파라미터를 잡을 때, 반감기를 C18 및 C19의 합으로 생각하여 C18의 파라미터를 이어 산정하였다.
- C20: 장기노출 평가 시 B1(blood) 및 B3(metallothionein)은 다른 컴파트먼트에 비해 반감기가 매우 짧은 컴파트먼트로, 전체 혈액 농도(whole blood concentration)를 측정할 때 양적 보정이 필요하였다. 본 모델에서는 0.1의 수치로 양을 줄여 보정하였다.
- C21: 30세 이후에서 C19 수치의 선형적 증가를 설명하기 위한 파라미터로써 연령이 높아질수록 세뇨관의 세포 수 감소로 인한 재흡수량이 감소하고, 뇨로의 카드뮴 분비량 증가함(Darmady et al., 1973)이 알려졌다. 따라서, 0~0.000002 (day-1) 부근에서 산정하였다.
상기한 바와같이 본 발명의 PBPK모델 구축단계는, NK모델을 기본으로 선택하고, 위장관 컴파트먼트에서 분변 컴파트먼트로 직접 연결한 이동경로가 추가하여 개선모델을 구축하였다.
또한, 제어부는 통계정보DB에 저장된 한국인 집단으로부터 취득한 통계정보를 기준으로 기본모델의 컴파트먼트 중 일부 컴파트먼트에 연령별 성숙도(maturation, intra-individual variability) 및 변동성(variability, inter-individual variability)을 적용하여 모델을 개선하였다.
예컨대 신장(kidney;K) 컴파트먼트는, 뇨 배출에 가장 큰 영향을 미치는 장기이지만 서양인과 한국인 간의 장기 무게가 확연하게 차이가 있다. 따라서, 한국인 체형에 맞는 통계적 신장무게를 적용함으로써 카드뮴 노출량 예측을 개선시킬 수 있다. 이때 신장무게(kidney weight; Kg)는 통계정보DB 또는 빅데이터로부터 검증된 기관에서 제공하는 한국인의 연령별 체중별 신장무게에 대한 정보를 검출하고 그 평균값을 산출함으로써 연령별, 체중별 등으로 세밀하게 분류하여 보다 정확한 정보를 제공할 수 있다.
이외에도 간 무게(Liver weight; Lg)와 혈액 무게(Blood weight; B1, B2)도 한국인 체형에 맞는 통계적 간 무게 또는 혈액무게를 적용하여 간, 혈장, 적혈구에 의한 카드뮴농도산출시 보정이 이루어지게 할 수 있다.
간(L) 컴파트먼트로 유입되는 카드뮴 총량을 한국인의 체형에 맞는 통계적 간 무게로 적용하여 나눔으로써 한국인 체형에 맞는 단위중량당 카드뮴 농도를 산출할 수 있다.
동일하게 혈액의 혈장 및 적혈구에서도 유입된 카드뮴 총량에 대해 한국인 연령 및 체형에 따른 평균값을 대입하여 해당 컴파트먼트인 혈장(B1) 및 적혈구(B2)에 대한 단위농도를 산출함으로써 해당 컴파트먼트에서의 카드뮴 농도를 정확하게 파악할 수 있다.
예컨대 간(L) 컴파트먼트일 경우 유입되는 카드뮴량이 일정할 때 간(L)의 중량에 따라 단위농도에서 큰 차이가 발생된다. 따라서, 간 중량에 대한 기준을 기존 서양인의 기준에서 한국인의 연령과 체형에 따른 간 중량으로 대체함으로써 간의 단위중량에 대한 카드뮴 농도에 대한 정보를 보다 정확하게 산출하여 제공할 수 있다.
다음으로 기초정보입력 및 중금속 선택단계가 수행된다.
먼저 사용자단말기로 관리서버로 접속하고, 관리서버로부터 구동프로그램을 제공받아 설치하거나, 설치여부를 확인하고, 회원가입 또는 로그인과정을 수행한다.
상기 로그인과정을 통해 관리서버로 접속한 다음 구동프로그램을 통해 초기정보인 확인하고자 하는 연령, 체중을 포함한 기초정보와, 예측하고자 하는 중금속으로 카드뮴을 선택한 선택정보를 사용자단말기로 입력하여 관리서버로 제공하는 단계이다.
상기 기초정보로는 국적이 포함될 수 있다. 즉, 하나의 기본모델을 이용하여 서양인과 한국인에 대해 카드뮴노출량을 설정하여 실행하게 할 수 있다.
예컨대 국적이 내국인(한국인)일 경우 선택된 PBPK모델 중 한국인의 통계자료를 이용하여 일부 컴파트먼트의 대입값을 적용하여 수정한 개선 PBPK모델을 최종선택하고, 서양인인 경우 한국인의 통계자료에 의한 수정이 이루어지지 않은 PBPK모델을 선택하게 하여 내외국인을 구분하여 한국인과 서양인을 구분하여 진단이 이루어지게 할 수 있다.
상기 한국인 통계자료에 의한 보정에는 식이에 의한 카드뮴 섭취량, 호흡에 의한 카드뮴 흡입량, 장기 중량비에 의한 파라미터 보정, 연령 또는 성숙정도에 의한 뇨배출량과 크레아티닌 보정은 물론 후술되는 흡연에 의한 카드뮴 흡입량을 추가하는 보정도 이루어질 수 있다.
상기 기초정보입력 및 중금속 선택단계를 PBPK모델구축단계와 분리하여 작성되었지만, 실질적으로는 기초정보입력 및 중금속 선택단계를 통한 정보 입력시 PBPK모델구축단계가 동시에 수행될 수 있다.
또한, 흡연여부에 대한 정보입력을 더 포함하여 흡연량에 따른 카드뮴 노출량에 대한 정보가 더 포함될 수 있다. 상기 흡연량은 흡연가스 내에 일부 포함된 카드뮴의 량을 산출하여 추가적으로 기관지로 흡입되어 폐로 이동되는 카드뮴량을 보정할 수 있다.
이러한 흡연량에 의한 카드뮴량 산출은 한국인의 연령별 흡연량 비율과, 평균흡연량을 통계정보를 통해 수취하여 연령별 하루 평균 흡연량을 산출하고, 유통담배의 정제기술을 고려하여 담배 한 개피당 카드뮴량을 산출하여, 흡연으로 인한 하루 평균 카드뮴흡입량을 산출한다. 이외에 하루 흡연갯수 정보를 입력받아 담배한 개피당 카드뮴량을 곱한 값을 호흡시 카드뮴흡입량이 추가하여 PBPK모델을 구동하게 할 수 있다.
이와같이 국적과 흡연여부 이외에도 연령 또는 체중을 고려하여 장기의 중량비, 식이량, 호흡량, 뇨배설량, 크레아티닌 배설량 등의 주요특성을 컴파트먼트나 파라미터에 반영하여 수정이 이루어지게 할 수 있다.
다음으로는 PBPK구동단계가 수행된다.
이전단계에서 기초적인 정보가 입력 또는 선택되면, 관리서버의 제어부는 선택된 정보에 맞도록 PBPK모델의 일부 컴파트먼트나 파라미터의 수치를 보정한 다음 구동이 이루어지게 한다.
식이에 의한 카드뮴섭취량을 위장관(G)컴파트먼트에 대입하고, 호흡에 의한 카드뮴섭취량 단독 또는 흡연에 의한 카드뮴흡입량을 추가하여 폐(E1)컴파트먼트에 대입하여 PBPK모델 구동이 이루어지게 한다.
여기서 폐(E1)컴파트먼트에 대한 카드뮴흡입량 계산시 호흡속도를 추가적으로 적용하여 단위시간에 따른 호흡량을 계산하고, 단위시간당 공기흡입량에 통계자료로부터 설정한 대기중 카드뮴농도를 곱하여 폐컴파트먼트에 대한 카드뮴흡입량을 산출하여 적용시킬 수 있다.
투입된 카드뮴량은 각 컴파트먼트간 이동경로를 따라 이동하면서 각 컴파트먼트에서의 파라미터들에 의해 컴파트먼트에서의 흡수량과 이동잔량이 산출된다. 이때 각 컴파트먼트 중량은 서양인 기준으로 설정되나, 한국인의 성별 또는 나이에 따른 장기중량으로 보정하여 이루어지게 함으로써 카드뮴 노출량에 대한 정확도를 향상시킬 수 있다. 특히 컴파트먼트 중 간(L), 신장(K), 혈액(B1,B2)을, 한국인의 통계정보에 의해 제공되는 중량으로 설정하고, 각 컴파트먼트에 도달한 카드뮴량 또는 해당 장기 컴파트먼트에서의 흡수량을 한국인 통계정보에 의해 설정값으로 나누어 단위중량당 카드뮴 농도로 제공함으로써 컴파트먼트에서의 단위중량당 카드뮴량을 보다 정확한 값으로 제공할 수 있다.
또한 배출되는 뇨(U)컴파트먼트는, 이동된 카드뮴량이 산출되고, 한국인의 뇨배출량에 대한 통계자료로부터 뇨배출량(V)을 제공하여 카드뮴량에 대해 뇨배설량을 나누어 뇨에 대한 카드뮴 농도를 산출한다. 여기서 한국인의 남녀, 아이 어른 노인 등에 의해 배출량에서 차이가 있는 크레아티닌 배출량 통계정보로부터 해당 크레아티닌 배출량(Cr)을 도입하고, 앞서 산출된 뇨의 카드뮴농도를 도입한 크레아티닌배출량(Cr)으로 나누어 최종적으로 크레아티닌 그램(gram)당 카드뮴 농도를 산출할 수 있다. 이는 뇨배설량 및 크레아티닌배설량은 모두 시간에 따른 함수로 정의됨으로 생애주기에 따라 변화되는 생리적 특성을 반영한 값이다.
즉, 관리서버 제어부는 입력받은 기초정보와 대응되는 기준입력값을 일부 컴파트먼트나 파라미터에 적용시켜 보정함으로서 원하는 특성에 최대한 근접한 계산값의 산출이 가능하게 할 수 있다.
상기 PBPK모델 구동이 이루어지면 카드뮴 노출량 산출 및 표시단계가 수행된다.
상기 관리서버의 제어부는 PBPK모델 구동에 의해 최종적인 카드뮴 노출량이 산출되면, 산출된 데이터를 사용자단말기로 전송하여 표시한다.
여기서 상기 카드뮴 노출량 산출은 입력된 나이 또는 연령대의 단순 노출량값은 물론 미래 연령대 별로 노출량도 예측산출하여 다양한 차트 형태로 제공될 수 있다.
상기한 바와같이 사용자단말기를 통해 관리서버에 접속한 다음 중금속인 카드뮴 노출량에 대한 예측시스템을 구동시키면,
인체로 식이 또는 호흡으로 유입되는 카드뮴 량은 한국인 통계자료에 의해 제공된다.
또한, 카드뮴 노출량을 산출하기 위한 PBPK모델은 서양인 기준으로 설정된 NK모델을 기본모델로 사용하되, 일부 장기크기 소변량, 등에 대한 정보는 한국인 통계자료를 적용하여 변경하였고, 컴파트먼트 중 위장관에서 분변 컴파트먼트로 직접 이동하는 이동경로를 추가설정하여 흡수없이 직접 분변으로 배출되는 카드뮴량도 산출하게 하였다.
이와같이 이동경로를 추가한 점과, 장기크기에 대한 비중 정보를 변경한 점은 물론 기본 카드뮴 섭취량과 뇨 배출량, 크레아티닌 배설량을 모두 단위시간에 따른 값으로 변형하여 생애주기에 따라 변화되는 특성을 반영할 수 있게 하였다.
3. 노출량 예측 중금속이 수은 일 경우
기준입력값 설정단계에서는, 관리서버의 제어부가 통계정보DB에 저장된 통계정보 및 추가로 입력된 통계정보로부터 연령별 또는 연령 집단별 평균값을 기준입력값으로 설정하고, 설정된 기준입력값을 통계정보DB에 별도로 저장하여 신속한 산출이 가능하게 한다.
즉, 본 발명은 한국인의 수은 노출량을 예측하기 위한 것이므로, 통계정보DB에 수집되는 통계정보로는 한국인의 생체정보 예컨대 연령별 키나 체중 및 장기크기에 대한 정보와, 식품 및 음용수에 대한 수은 함유량 및 표준식단에 의한 1일 식이량에 의한 수은섭취량, 뇨배설량 등에 대한 정보를 입력받아 분포도로 나타내고, 이로부터 5~95백분위수 사이의 평균값을 선정하여 기준입력값으로 한다. 바람직하게는 신생아나 유아, 청소년, 성인으로 분류하여 각 구간마다 기준입력값을 다르게 설정하거나, 1년 또는 10년 단위로 구분하여 기준입력값을 설정할 수 있다.
특히 뇨배설량 설정은, 수분섭취량으로서 식품에 의한 수분섭취와, 음용수에 의한 수분섭취 등 2가지 경로를 고려하였으며, 하루 권장 섭취량 만큼 열량을 섭취한 것으로 판단하고, 한국 식단 내 열량 당 수분의 량인 0.53ml/Kcal 을 곱하여 식품을 통한 수분 섭취량을 계산하였고(2015 한국성인의 수분 섭취기준 설정(Lee et al., 2017)을 참조), 이로부터 뇨배설량을 산출하였다. 설정 연령 이외는 체중외삽을 통해 소변량을 추정하였다. 여기서 뇨배설량은 체적에 의해서도 영향을 받기 때문에 연령별 또는 성인 유아 청소년기로 구분하여 성인을 1로 설정했을대 유아 0.8배, 청소년기를 1.5배로 설정하여 소변량을 설정한다. 일반적으로 성인 뇨배설량이 1.4 L/day 이므로, 전체연령대는 표5와 같이 0.8~2.0L 의 범위에서 설정될 수 있다. 여기서 한국인은 서양인에 비해 신체발육속도가 느림으로 청소년기를 20대 중반까지 적용하는 것이 바람직하다.
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000013
수은 노출량 설정은 2016년 수은 및 메틸수은 위해평가 보고서(식품의약품안전처)를 이용하여 식품 중 수은 및 메틸수은 오염도와 해당 식품의 섭취량 및 연령별 체중값을 적용하였다. 노출량은 평균노출량과 극단노출량으로 구분하였고, 평균오염도에 평균섭취량 또는 극단섭취량을 곱하는 것으로 계산하였다. 개별 식품별로 노출량을 산출하였고, 이를 합산하여 해당식품이 속하는 분류별 노출량을 산출하였으며, 산출공식은 아래와 같다.
[산출공식]
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000014
단위노출량은 아래 표2와 같고, 이로부터 연령별 식품섭취에 의한 수은 평균섭취량/극단 섭취량은 아래 표3과 같으며, 상기 표 1 내지 3을 통해 본 발명의 뇨배출량과 수은노출량을 산정하여 기준입력값으로 적용하였다.
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000015
Figure PCTKR2023020226-appb-img-000016
이어서, PBPK모델 구축단계를 수행한다.
본 단계에서는 단말기의 제어부가 DB에 저장된 기본모델 정보를 독출하고, 기본모델의 컴파트먼트 중 수은의 흡수와 뇨배설에 관련된 컴파트먼트를 선택하여 개선모델을 구축하는 단계이다.
도 5를 참조한 바와같이 본 발명의 수은 노출량 예측을 위한 기본모델은 Clewell 모델(Clewell, H., et al. (1999). "Evaluation of the Uncertainty in an Oral Reference Dose for Methylmercury Due to Interindividual Variability in Pharmacokinetics." Journal of Risk Analysis 19(4): 547-58.)을 기준으로 하고, 수은흡수과 뇨배설에 관련된 컴파트먼트를 설정하였다.
선택된 컴파트먼트로는 인체 투입 영역으로, 위장(Intestine)과, 하루총 섭취량을 집계하는 가상 흡입구(Intake)와; 이송과 분배영역으로, 혈액에 관련된 혈장(Blood plasma)과, 장기 부분인 간(Liver), 신장(Kidney), 기타조직(Other tissue)과; 배출영역으로, 간을 통한 담즙대사(Bile), 뇨(Urine)의 8개 컴파트먼트로 이루어진다.
또한, 식이에 의해 유입된 수은은 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 양적이동 형태로 이동경로를 나타냈다.
상기 각 컴파트먼트를 이동하는 수은량은, 혈장에서 장으로 이동률(L/일) C1; 장에서 간으로의 이동률 (L/일) C2; 혈장에서 간으로의 혈장 이동률 (L/일) C3; 간에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C4; 혈장에서 다른 조직으로의 혈장 이동률 (L/일) C5; 기타 조직에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C6; 혈장에서 신장으로의 혈장 이동률 (L/일) C7; 신장에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C8; 간에서 담즙으로의 이동률 (L/일) C9; 신장에서 뇨로의 이동률 (L/일) C10; 로 산출될 수 있다.
상기 파라미터는, C1=COD*QGT/(BW*VPL); C2=COD*QGT/(BW*VGT)/PGT; C3=COD*QLC/(BW*VPL); C4=COD*QLC/(BW*VLC)/PLC; C5=COD*QOT/(BW*VPL); C6=COD*QOT/(BW*VOT)/POT; C7=COD*QKC/(BW*VPL); C8=COD*QKC/(BW*VKC)/PKC; C9=0.032; C10= 0.1513 이다.
여기서, "COD"는 하루 심박출량이고, "BW"는 몸무게 (kg), "V"는 조직 부피 (L), "Q"는 조직통과혈류량 (L/day), "P"는 조직분배 계수 (Blood to tissue)이다.
예컨대 C1=COD*QGT/(BW*VPL) 에서, COD*QGT=하루동안 위장관을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VPL=단위킬로그램당 혈장의 부피(L/kg) 로 계산된다.
C2=COD*QGT/(BW*VGT)/PGT 에서, COD*QGT=하루동안 위장관을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), PGT=위장관의 조직분배계수 로 계산된다.
C3=COD*QLC/(BW*VPL) 에서, COD*QLC=하루동안 간을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VPL=단위킬로그램당 혈장의 부피(L/kg) 로 계산된다.
C4=COD*QLC/(BW*VLC)/PLC 에서, COD*QLC=하루동안 간을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VLC= 단위킬로그램당 간의 부피(L/kg), PLC=간의 조직분배계수 로 계산된다.
C5=COD*QOT/(BW*VPL) 에서, COD*QOT=하루동안 기타조직을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VPL=단위킬로그램당 혈장의 부피(L/kg) 로 계산된다.
C6=COD*QOT/(BW*VOT)/POT 에서, COD*QOT=하루동안 기타조직을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VOT= 단위킬로그램당 기타조직의 부피(L/kg), POT=기타조직의 조직분배계수 로 계산된다.
C7=COD*QKC/(BW*VPL) 에서, COD*QKC=하루동안 신장을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VPL=단위킬로그램당 혈장의 부피(L/kg) 로 계산된다.
C8=COD*QKC/(BW*VKC)/PKC 에서, COD*QKC=하루동안 신장을 통과하는 혈류량(L/day), BW=특정대상 몸무게(kg), VKC= 단위킬로그램당 신장의 부피(L/kg), PKC=신장의 조직분배계수 로 계산된다.
상기 P값인 조직분배계수는, 관측된 혈액과 해당 조직간 물질 농도 존재 비율로 초기값을 산정한다.
상기한 바와같이 본 발명의 PBPK모델 구축단계는, Clewell 모델의 컴파트먼트 중 수은흡수와 뇨배설에 관여하는 컴파트먼트를 선택하고, 선택된 컴파트먼트를 연결한 이동경로를 추가하여 개선모델을 구축하였다
또한, 제어부는 통계정보DB에 저장된 한국인 집단으로부터 취득한 통계정보를 기준으로 기본모델의 컴파트먼트 중 일부 컴파트먼트의 체중과 조직크기 및 뇨배설량을 적용하여 모델을 개선하였다.
예컨대 신장(kidney) 컴파트먼트는, 뇨 배출에 가장 큰 영향을 미치는 장기이지만 서양인과 한국인 간의 장기 무게가 확연하게 차이가 있다. 따라서, 한국인 체형에 맞는 통계적 신장무게를 적용함으로써 수은 노출량 예측을 개선시킬 수 있다. 이때 신장무게(kidney weigh)는 통계정보DB 또는 빅데이터부터 검증된 기관에서 제공하는 한국인의 연령별 체중별 신장무게에 대한 정보를 검출하고 그 평균값을 산출함으로써 연령별, 체중별 등으로 세밀하게 분류하여 보다 정확한 정보를 제공할 수 있다.
이외에도 간 무게(Liver weight)와 혈장 무게(Blood plasma)도 한국인 체형에 맞는 통계적 간 무게 또는 혈장무게를 적용하여 간, 혈장에 의한 수은농도 산출시 보정이 이루어지게 할 수 있다.
간(L) 컴파트먼트로 유입되는 수은 총량을 한국인의 체형에 맞는 통계적 간 무게로 적용하여 나눔으로써 한국인 체형에 맞는 단위중량당 수은 농도를 산출할 수 있다.
동일하게 혈액의 혈장에서도 유입된 수은 총량에 대해 한국인 연령 및 체형에 따른 평균값을 대입하여 해당 컴파트먼트에 대한 단위농도를 산출함으로써 해당 컴파트먼트에서의 수은 농도를 정확하게 파악할 수 있다.
예컨대 간(Liver) 컴파트먼트일 경우 유입되는 수은량이 일정할 때 간(Liver)의 중량에 따라 단위농도에서 큰 차이가 발생된다. 따라서, 간 중량에 대한 기준을 기존 서양인의 기준에서 한국인의 연령과 체형에 따른 간 중량으로 대체함으로써 간의 단위중량에 대한 카드뮴 농도에 대한 정보를 보다 정확하게 산출하여 제공할 수 있다.
다음으로 기초정보입력 및 중금속 선택단계가 수행된다.
먼저 사용자단말기로 관리서버로 접속하고, 관리서버로부터 구동프로그램을 제공받아 설치하거나, 설치여부를 확인하고, 회원가입 또는 로그인과정을 수행한다.
상기 로그인과정을 통해 관리서버로 접속한 다음 구동프로그램을 통해 초기정보인 확인하고자 하는 연령, 체중을 포함한 기초정보와, 예측하고자 하는 중금속으로 수은을 선택한 선택정보를 사용자단말기로 입력하여 관리서버로 제공하는 단계이다.
상기 기초정보로는 국적이 포함될 수 있다. 즉, 하나의 기본모델을 이용하여 서양인과 한국인에 대해 수은노출량을 설정하여 실행하게 할 수 있다.
예컨대 국적이 내국인(한국인)일 경우 선택된 PBPK모델 중 한국인의 통계자료를 이용하여 일부 컴파트먼트의 대입값을 적용하여 수정한 개선 PBPK모델을 최종선택하고, 서양인인 경우 한국인의 통계자료에 의한 수정이 이루어지지 않은 PBPK모델을 선택 또는 선택된 PBPK모델에서 외국인이 통계자료를 이용한 수치를 적용하는 등 내외국인을 구분하여 한국인과 서양인을 구분하여 진단이 이루어지게 할 수 있다.
상기 한국인 통계자료에 의한 보정에는 식이에 의한 수은섭취량, 장기 중량비에 의한 파라미터 보정, 연령 또는 체중에 의한 뇨배출량 보정이 있으며, 보정은 컴파트먼트나 파라미터에 반영하여 수정이 이루어지게 할 수 있다.
상기 기초정보입력 및 중금속선택단계를 PBPK모델구축단계와 분리하여 적성되었지만, 실질적으로는 기초정보입력 및 중금속선택단계를 통한 정보 입력시 PBPK모델구축단계가 동시에 수행될 수 있다.
다음으로는 PBPK구동단계가 수행된다.
이전단계에서 기초적인 정보가 입력 또는 선택되면, 관리서버의 제어부는 선택된 정보에 맞도록 PBPK모델의 일부 컴파트먼트나 파라미터의 수치를 보정한 다음 구동이 이루어지게 한다.
식이에 의한 수은섭취량을 위장(Intestine)컴파트먼트에 대입하여 PBPK모델 구동이 이루어지게 한다.
투입된 수은량은 각 컴파트먼트간 이동경로를 따라 이동하면서 각 컴파트먼트의 파라미터들에 의해 컴파트먼트에서의 흡수량과 이동잔량이 산출된다. 이때 각 컴파트먼트 중량은 한국인의 성별 또는 나이에 따른 장기중량으로 보정하여 이루어지게 함으로써 수은 노출량에 대한 정확도를 향상시킬 수 있다. 특히 컴파트먼트 중 간(Liver), 신장(Kidney), 혈액에 관련된 혈장(Blood plasma)을, 한국인의 통계정보에 의해 제공되는 중량으로 설정하고, 각 컴파트먼트에 도달한 수은량 또는 해당 장기 컴파트먼트에서의 흡수량을 한국인 통계정보에 의해 설정값으로 나누어 단위중량당 수은 농도로 제공함으로써 컴파트먼트에서의 단위중량당 수은량을 보다 정확한 값으로 제공할 수 있다.
또한 배출되는 뇨(Urine)컴파트먼트는, 이동된 수은량이 산출되고, 한국인의 뇨배출량에 대한 통계자료로부터 제공받은 뇨배출량을 이용하여 수은량을 뇨배설량으로 나누어 뇨에 대한 수은 농도를 산출할 수 있다. 상기 뇨배설량은 모두 시간에 따른 함수로 정의됨으로 생애주기에 따라 변화되는 생리적 특성을 반영한 값이다.
즉, 관리서버 제어부는 입력받은 기초정보와 대응되는 기준입력값을 일부 컴파트먼트나 파라미터에 적용시켜 보정함으로서 원하는 특성에 최대한 근접한 계산값의 산출이 가능하게 할 수 있다.
상기 PBPK모델 구동이 이루어지면 수은 노출량 산출 및 표시단계가 수행된다.
상기 관리서버의 제어부는 PBPK모델 구동에 의해 최종적인 수은 노출량이 산출되면, 산출된 데이터를 사용자단말기로 전송하여 표시한다.
여기서 상기 수은 노출량 산출은 입력된 나이 또는 연령대의 단순 노출량값은 물론 미래 연령대 별로 노출량도 예측산출하여 다양한 차트 형태로 제공될 수 있다.
상기한 바와같이 사용자단말기를 통해 관리서버에 접속한 다음 중금속인 수은 노출량에 대한 예측시스템을 구동시키면,
식품 또는 음료형태로 인체로 유입되는 수은 량을 한국인 통계자료에 의해 제공된다.
또한, 수은 노출량을 산출하기 위한 PBPK모델은 서양인 기준으로 설정된 Clewell 모델을 기본모델로 사용하되, 수은의 흡수와 뇨배설에 관련된 컴파트먼트를 선택하고, 선택된 컴파트먼트 중 일부 일부 장기크기, 소변량 등에 대한 정보는 한국인 통계자료를 적용 및 변경하여 뇨를 통한 수은배출량을 제공하고, 배출뇨의 단위량에 대한 수은농도에 대한 정보도 제공할 수 있다.

Claims (16)

  1. 구동프로그램과 기본모델정보 및 각종 데이터가 저장되는 DB와, CPU·RAM·ROM이 포함된 제어부를 구비한 관리서버와; 상기 관리서버에 유무선 통신망을 통해 연결되는 사용자단말기;를 포함하여 이루어진 시스템을 사용하여 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법에 있어서,
    관리서버 제어부는 통계정보DB에 저장된 한국인의 생체통계정보나 중금속 섭취통계정보 및 추가로 입력된 통계정보로부터 연령별 또는 연령 집단별로 통계정보에 대한 기준입력값을 설정하고, 설정된 기준입력값을 통계정보DB에 저장하는 기준입력값 설정단계;
    관리서버의 제어부는 모델정보DB에 저장된 PBPK의 기본모델 중 선택된 중금속 노출량 예측에 사용되는 기본모델을 독출하고, 독출된 기본모델의 컴파트먼트 중 선택된 중금속의 흡수와 배설에 관련하여 컴파트먼트를 선택하고, 기본모델에 설정된 파라미터 일부는 통계정보DB의 한국인 생체통계정보나 한국인의 중금속 섭취통계정보 및 연령 집단별 통계정보를 기준으로 설정된 기준입력값 또는 연령별 성숙도(maturation, intra-individual variability) 및 변동성(variability, inter-individual variability)을 적용하여 개선모델을 구축하는 PBPK모델 구축단계;
    사용자단말기는 관리서버로부터 구동프로그램을 전달받아 프로그램을 설치 및 실행하여 관리서버와 연결하고, 초기정보인 연령, 체중을 포함하는 기초정보와 노출량 예측 대상을 선택한 중금속 선택정보를 입력받아 관리서버로 전송하는 기초정보입력 및 중금속 선택단계;
    상기 관리서버의 제어부는 사용자단말기로부터 선택된 정보인 중금속에 대한 노출량 예측 모델로 모델정보DB를 검색하여 개선된 PBPK모델을 선택하고, 개선된 PBPK모델에 입력받은 기초정보와 대응되는 기준입력값을 적용하여 PBPK모델를 구동하는 PBPK구동단계와;
    상기 관리서버의 제어부는 PBPK모델 구동으로 선택된 중금속 노출량을 산출하고, 산출된 데이터를 사용자단말기에 표시하는 중금속 노출량 산출 및 표시단계;를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  2. 제1항에 있어서,
    중금속이 납일 때 상기 기준입력값 설정단계에서 체내유입정보는,
    공기 흡입을 통한 노출량, 식품 및 음용수 섭취에 의한 노출량, 토양 및 먼지 섭취에 의한 노출량, 손이나 샤워물에 대한 접촉 노출량을 합한 값으로 설정하는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 공기흡입에 의한 노출량은 하기 수학식1에 의해 계산되고,
    상기 식품 섭취에 의한 노출량은 하기 수학식2에 의해 계산되고,
    상기 음용수 섭취에 의한 노출량은 하기 수학식3에 의해 계산되고,
    상기 손에 의한 접촉 노출량은 하기 수학식4에 의해 계산되고,
    상기 수돗물에 의한 접촉 노출량은 상기 수학식5에 의해 계산되는 것; 을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 납 노출량 예측방법.
    [수학식1]
    Figure PCTKR2023020226-appb-img-000017
    [수학식2]
    Figure PCTKR2023020226-appb-img-000018
    [수학식3]
    Figure PCTKR2023020226-appb-img-000019
    [수학식4]
    Figure PCTKR2023020226-appb-img-000020
    [수학식5]
    Figure PCTKR2023020226-appb-img-000021
  4. 제2항에 있어서,
    상기 PBPK모델 구축단계에서 중금속으로 납 노출량 예측을 위해 구축된 PBPK모델은,
    간(liver, L), 혈장(blood plasma, BL), 신장(kidney, K), 기타 조직(other tissue, T), 뼈(bone, BN)의 5개의 컴파트먼트로 구성된 모델을 선정하고,
    위장관으로 유입되는 납 량은 통계정보DB의 기준입력값으로 계산된 공기흡입, 섭취 및 접촉에 의해 유입된 량을 적용하고, 납이 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 구성되어 양적 이동으로 나타낸 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 컴파트먼트를 연결하는 파라미터는,
    위장관(GT)의 납 흡수율(1/day)인 C1;
    위장관(GT)에서 대변(Faeces)으로 나가는 하루(1/day) 이송량인 C2;
    혈장(BL)에서 기타조직(T)으로 이동되는 하루 이송량인 C3;
    기타조직(T)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C4;
    뼈(BN)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C5;
    혈장(BL)에서 뼈(BN)로 이동되는 하루 이송량인 C6;
    혈장(BL)에서 간(L)으로 이동되는 하루 이송량인 C7;
    간(L)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C8;
    혈장(BL)에서 신장(K)으로 이동되는 하루 이송량인 C9;
    신장(K)에서 혈장(BL)으로 이동되는 하루 이송량인 C10;
    간(L)에서 담즙(Biliary)으로 배출되는 하루 이송량인 C11;
    신장(K)에서 뇨(Urine)로 배출되는 하루 이송량인 C12;으로 산출되는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 PBPK모델 구축단계에서 조정되는 컴파트먼트는,
    빠른 속도의 관류조직(Well-perfuse tissue)과 느린 속도의 관류조직(Poor-perfuse tissue)을 합하여 기타조직(T) 컴파트먼트로 구성하고,
    상기 뼈(Bone) 컴파트먼트를 이용한 파라미터값 산출시 한국인의 몸무게에 대응하는 부피로 변경하여 적용하는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 피라미터값 산출시 뼈 컴파트먼트(BN)는 성별 및 나이에 따라 변화되는 BMD(Bone Marrow Density)수치를 적용하여 보정이 이루어지게 한 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  8. 제1항에 있어서,
    중금속이 카드뮴 일때 상기 기본모델정보는
    위장관(gastrointestinal-tract, G), 폐(lung, E1), 장(intestine, E2), 가상의 하루 총 섭취량(daily uptake, I), 혈장(blood1, plasma, B1), 적혈구(blood2, erythrocyte, B2), 메탈로티오네인(blood3, metallothionein, B3), 기타조직(other tissues, T), 간(liver, L), 신장(kidney, K), 분변(feces, F) 및 뇨(urine, U)의 12개 컴파트먼트로 구성되고;
    식이 또는 호흡에 의해 유입된 카드뮴은 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 구성되어 양적 이동으로 나타낸 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 컴파트먼트를 이동하는 카드뮴량은,
    기관지로 흡입(A)되어 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량 C1*A ;
    기관지로 흡입(A)되어 폐(E1)로 이동되는 카드뮴량 C2*A ;
    폐(E1)에서 가상의 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)로 이동되는 카드뮴량 C3*E1 ;
    폐(E1)에서 위장관(G)으로 이동되는 카드뮴량 C4*E1 ;
    식이량이 유입된 위장관(G)에서 장(E2) 으로 이동되는 카드뮴량 C5*G ;
    식이량이 유입된 위장관(G)에서 분변(F)로 이동되는 카드뮴량 (1-C5)*G ;
    장(E2)에서 가상의 하루 총섭취량 컴파트먼트(I)로 이동되는 카드뮴량 C6*E2 ;
    하루 총섭취량 컴파트먼트(I)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)로 이동되는 카드뮴량 C7*I ;
    하루 총섭취량 컴파트먼트에(I)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 (1-C7)*I ;
    혈액의 혈장(B1)에서 혈액의 적혈구(B2)로 이동되는 카드뮴량 CX*B1 ;
    혈액의 혈장(B1)에서 기타조직(T)으로 이동되는 카드뮴량 C9*B1 ;
    기타조직(T)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C10*T ;
    혈액의 혈장(B1)에서 분변(F)으로 이동되는 카드뮴량 C11*B1 ;
    혈액의 혈장(B1)에서 간(L)으로 이동되는 카드뮴량 C12*B1 ;
    간(L)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C13*L ;
    간(L)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)으로 이동되는 카드뮴량 C14*L ;
    간(L)에서 분변(F)으로 이동되는 카드뮴량 C15*L ;
    혈액의 적혈구(B2)에서 혈액의 메탈로티오네인(B3)으로 이동되는 카드뮴량 C16*B2 ;
    혈액의 메탈로티오네인(B3)에서 신장(K)으로 이동되는 카드뮴량 C17*B3 ;
    혈액의 메탈로티오네인(B3)에서 뇨(U)로 이동되는 카드뮴량 (1-C17)*B3 ;
    신장(K)에서 혈액의 혈장(B1)으로 이동되는 카드뮴량 C18*K;
    신장(K)에서 뇨(U)로 이동되는 카드뮴량 C19*K ;
    로 산출되는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 PBPK모델 구축단계에서 성숙도와 변동성이 적용되는 컴파트먼트는 신장(kidney;K)이며,
    상기 신장(K)의 컴파트먼트에는 한국인 장기무게 비율로 재조정된 신장 무게(kidney weight, Kg)를 적용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 통계정보DB에 저장된 통계정보로는,
    뇨배설량, 크레아티닌 배설량, 식이량에 따른 카드뮴 노출량에 대한 정보를 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 기초정보입력단계는, 기초정보에 흡연여부가 포함되고;
    통계정보DB의 통계정보로는 흡연량에 따른 카드뮴 노출량에 대한 정보가 더 포함되는 것;을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 PBPK모델 구축단계에서 뇨(U) 컴파트먼트에서는,
    관리서버 통계정보DB에 저장된 한국인의 연령별 일일 뇨 배설량(daily urine output, V)과 일일 크레아티닌 배설량(daily creatinine output, Cr)으로부터 독출된 정보를 추가 제공하여 크레아티닌 그램당 카드뮴농도를 산출하여 제공하는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법.
  14. 제1항에 있어서,
    중금속이 수은일 때 상기 기본모델정보는,
    인체 투입 영역으로, 위장(Intestine)과, 하루총 섭취량을 집계하는 가상 흡입구(Intake)와; 이송과 분배영역으로, 혈액에 관련된 혈장(Blood plasma)과, 장기 부분인 간(Liver), 신장(Kidney), 기타조직(Other tissue)과; 배출영역으로, 간을 통한 담즙대사(Bile), 뇨(Urine)의 8개 컴파트먼트로 구성되고;
    체내 유입된 수은은 각 컴파트먼트에서 잔류 또는 통과하는 형태로 구성되어 양적 이동으로 나타낸 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 수은 노출량 예측방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 컴파트먼트를 이동하는 수은량은,
    혈장에서 장으로 이동률(L/일) C1 ;
    장에서 간으로의 이동률 (L/일) C2 ;
    혈장에서 간으로의 혈장 이동률 (L/일) C3 ;
    간에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C4 ;
    혈장에서 다른 조직으로의 혈장 이동률 (L/일) C5 ;
    기타 조직에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C6 ;
    혈장에서 신장으로의 혈장 이동률 (L/일) C7 ;
    신장에서 혈장으로의 혈장 이동률 (L/일) C8 ;
    간에서 담즙으로의 이동률 (L/일) C9 ;
    신장에서 뇨로의 이동률 (L/일) C10 ;
    로 산출되는 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 수은 노출량 예측방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 PBPK모델 구축단계에서 각 컴파트먼트의 수은 흡수와 뇨배설은,
    관리서버 통계정보DB에 저장된 한국인의 연령에 따른 몸무게와 일일 뇨 배설량의 변동성을 적용하여 장기무게비율을 재조정해 수은노출량을 산출하게 한 것을 특징으로 하는 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 수은 노출량 예측방법.
PCT/KR2023/020226 2022-12-14 2023-12-08 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법 WO2024128701A1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2022-0174338 2022-12-14
KR1020220174338A KR20240092232A (ko) 2022-12-14 2022-12-14 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 납 노출량 예측방법
KR10-2022-0174540 2022-12-14
KR1020220174540A KR20240092244A (ko) 2022-12-14 2022-12-14 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 카드뮴 노출량 예측방법
KR10-2023-0173129 2023-12-04
KR20230173129 2023-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024128701A1 true WO2024128701A1 (ko) 2024-06-20

Family

ID=91485311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/020226 WO2024128701A1 (ko) 2022-12-14 2023-12-08 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024128701A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190109477A (ko) * 2017-01-27 2019-09-25 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 약물 모니터링 툴
KR20220070807A (ko) * 2020-11-23 2022-05-31 차의과학대학교 산학협력단 생리학적 약물동태학 핵심 모델
KR20220117564A (ko) * 2021-02-17 2022-08-24 가톨릭대학교 산학협력단 Pk 파라미터 예측 장치, 방법 및 이를 이용한 애플리케이션

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190109477A (ko) * 2017-01-27 2019-09-25 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 약물 모니터링 툴
KR20220070807A (ko) * 2020-11-23 2022-05-31 차의과학대학교 산학협력단 생리학적 약물동태학 핵심 모델
KR20220117564A (ko) * 2021-02-17 2022-08-24 가톨릭대학교 산학협력단 Pk 파라미터 예측 장치, 방법 및 이를 이용한 애플리케이션

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOO, JUNG-WAN ET AL.: "The development of physiologically-based pharmacokinetic models(PBPK) for environmental lead exposure using input parameters in Koreans", FINAL REPORT OF THE NATIONAL CONTROL SYSTEM ESTABLISHMENT FOR TOXIC SUBSTANCES, SUPERVISION RESEARCH INSTITUTION: CATHOLIC UNIVERSITY OF KOREA, November 2004 (2004-11-01), pages 1 - 52 *
LEE SANG KI, YANG JA YOUL, KIM KI WOOK, LEE SOO YEUN, KWON TAE JUNG, YOO YOUNG CHAN: "Distribution of Arsenic in Korean Human Tissues Sang Ki Lee 외 5명 ", J ENVIRON TOXICOL., vol. 18, no. 2, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 101 - 109, XP093182519 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mhlongo et al. Zulu medicinal ethnobotany: New records from the Amandawe area of KwaZulu-Natal, South Africa
Evans et al. The relationship between testosterone and vocal frequencies in human males
WO2024128701A1 (ko) 생리학적 약동학 모델링을 이용한 한국인의 중금속 노출량 예측방법
WO2022108149A1 (ko) 생리학적 약물동태학 핵심 모델
WO2015099392A1 (ko) 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물
WO2009104902A2 (en) Composition for improvement of exercise performance, fatigue recovery and antioxidation activity comprising panax species plant leaves extract or processed panax species plant leaves extract, or mixture of the both
WO2011158998A1 (ko) 비타민 ｋ2 생성능이 높은 바실러스 아미로리퀴파시엔스 균주
WO2015160219A1 (ko) 피스타시아 웨인마니폴리아 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 만성폐쇄성 폐질환(copd) 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2011118954A9 (ko) 사람 하비갑개 유래 중간엽 기질세포로부터 연골, 골, 신경세포 또는 지방세포를 분화시키는 방법
WO2020145571A2 (ko) 면접영상 자동평가모델을 관리하는 방법, 시스템 및 컴퓨터-판독가능 매체
WO2020222622A1 (ko) 뇌파신호를 센싱하는 헤드폰겸용 호흡명상유도장치 및 그 장치를 이용하여 뇌파신호를 표시 및 저장하는 호흡명상유도시스템 및 중간관리자를 통한 뇌파신호 관리시스템
WO2021118318A2 (ko) 신규한 인돌 유도체 및 이의 용도
WO2019168237A1 (ko) 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 섬유증 또는 비알코올성 지방간염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
Wittsiepe et al. The 2005 World Health Organization re-evaluation of TEFs for dioxins and dioxin-like compounds—What are the consequences for German human background levels?
WO2021107547A1 (ko) 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2018004263A1 (ko) 광학 활성 피라노크로메닐페놀 유도체 및 그를 포함하는 약학적 조성물
WO2023234659A1 (ko) 퇴행성 턱관절염의 진단 또는 예후 예측용 유전자 마커 및 이의 용도
WO2023008938A1 (ko) 대상에 대한 갑상선기능이상증의 예측방법 및 시스템
WO2024172240A1 (ko) 비알코올성 지방간질환 위험성 자가 평가 방법
Vorobyeva et al. Characteristic features in the formation of anuran sound‐conducting systems
WO2014163402A1 (ko) 인삼 열매 추출물을 함유하는 여성 건강 및 삶의 질 개선용 조성물
CN101404985A (zh) 自身免疫病症和nadph氧化酶缺陷
WO2023136669A1 (ko) 지페노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 운동수행능력 향상용 조성물
WO2018016901A1 (ko) 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2016143939A1 (ko) 용해도가 개선된 난용성 소재와 스테비올 배당체의 복합체 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 용해도가 개선된 난용성 소재와 스테비올배당체의 복합체

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23903904

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1