WO2024092327A1 - Composição para obtenção de bioativo natural para terapias oncológicas - Google Patents
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- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Definitions
- the composition's function is to aid treatments of numerous types of cancer, and can be administered as an auxiliary adjuvant in oncological therapies.
- A. paniculata extract has a wide range of medicinal and pharmacological applications, being used in different traditional systems of medicine, exhibiting anti-inflammatory, antiviral, antibacterial, antioxidant, antiparasitic, antispasmodic, antidiabetic, antipyretic, nematicidal, antitumor activities , significantly inhibiting the proliferation of HT-29 (colon cancer), MDA MB-231 (human triple negative breast cancer) and B16-F10 (Melanoma) cells, immunomodulatory and immunostimulatory, with an increase in the proliferation of blood lymphocytes being observed peripheral in humans.
- A. paniculata administration Another important activity of A. paniculata administration is its hepatoprotective action, it was seen that administration of the extract offered significant dose-dependent protection against induced hepatotoxicity, assessed in terms of biochemical and histopathological parameters. Regulating, glutamate pyruvate transaminase (GPT), serum glutamate oxaloacetate transaminase (GOT), alkaline phosphatase (ALP) and bilirubin in peripheral blood serum and distorted liver tissue architecture, along with increased levels of lipid peroxides (LPO) and reduced superoxide dismutase (SOD), catalase, reduced glutathione (GSH) and glutathione peroxidase (GPx) in liver tissue after administration (Nagalekshmi et al., 2011).
- ROS reactive oxygen species
- Andrographolides significantly inhibits the expression of iNOS, COX-2, mRNA, proteins and enzymatic activity in RAW 264.7 macrophages which involves anti-inflammatory activity.
- Andrographis paniculata extract protects lipids, hemoglobin and red blood cells from lipid peroxidation. Prevents oxidative damage and inhibits the binding of toxic metabolites to DNA.
- Phosphorylethanolamine is an excipient already known on the market as a drug delivery carrier) for numerous drugs, due to its molecular characteristic, it presents, when associated with other drugs, high bioavailability and improved pharmacokinetics.
- chemotherapy drugs such as Caelyx® and Doxopeg®
- drugs for obesity such as IMCIVREETM (setmelanotide).
- IMCIVREETM setmelanotide
- paniculata in the form of herbal medicine for the treatment of numerous diseases, and phosphorylethanolamine as an excellent excipient and carrier, enhancing the action of other inputs, due to its ability to improve biodistribution and pharmacokinetics.
- the main drawback is due to the toxicity of A. paniculata in high concentrations and/or administration for a long period of time, a characteristic not seen in concentrations associated with the excipient phosphorylethanolamine, presenting a protective effect for a large group of normal cells, generating a important additive effect with high toxicity in tumor cells with a multidrug resistance profile such as triple negative breast cancer (MDA-MB 231).
- the objective of the present invention is to present a new composition that combines an active ingredient and at least one excipient that presents increased effectiveness when in concentrations of 10 and 30% of ⁇ . paniculata associated with phosphorylethanolamine in concentrations of 70 to 90% in tumor cells with a resistance profile, without causing damage to normal cells.
- concentrations of 10 and 30% of ⁇ . paniculata associated with phosphorylethanolamine in concentrations of 70 to 90% in tumor cells with a resistance profile, without causing damage to normal cells.
- the antiviral, antibacterial, antioxidant, antiparasitic, antispasmodic, nematicidal, immunostimulating and antioxidant activities are accentuated.
- other excipients such as carbonates will be added.
- composition for obtaining a natural bioactive for oncological therapies comprises:
- Active Ingredient Andrographis paniculata and Excipient: phosphorylethanolamine.
- the excipients will be composed of: Phosphorylethanolamine;
- composition for obtaining a natural bioactive for oncological therapies comprises the following compounds by weight:
- Active Ingredient 10 to 30% Andrographis paniculata, with at least 10% andrographolides;
- the excipients will be composed of:
- the objective is to demonstrate the 50% CI with the respective associations, which means an amount or concentration of product necessary to lead to the death of 50% of a cell culture that can be normal cells (healthy human fibroblasts were used FN1) or be a tumor cell culture (breast cancer, triple negative was used).
- EXPERIMENT 1 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 99.5% Andrographis paniculata equivalent to 99.5mg; and Excipient: 0.5% Phosphorylethanolamine equivalent to 5mg;
- EXPERIMENT 2 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 50% Andrographis paniculata equivalent to 50mg
- Excipient 50% Phosphorylethanolamine equivalent to 50mg
- EXPERIMENT 3 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- EXPERIMENT 4 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 10% Andrographis paniculata equivalent to 10mg; and Excipient: 90% Phosphorylethanolamine equivalent to 90mg;
- EXPERIMENT 5 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 99.5% Andrographis paniculata equivalent to 99.5mg; and Excipient: 0.5% Phosphorylethanolamine + Carbonates equivalent to 5mg;
- EXPERIMENT 6 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 50% Andrographis paniculata equivalent to 50mg; It is Excipient: 50% Phosphorylethanolamine + Carbonates equivalent to 50mg;
- EXPERIMENT 7 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 30% Andrographis paniculata equivalent to 30mg; and Excipient: 70% Phosphorylethanolamine + Carbonates equivalent to 70mg;
- EXPERIMENT 8 In this experiment, the following concentrations were used, totaling 100% equivalent to lOOmg:
- Active Ingredient 10% Andrographis paniculata equivalent to 10 mg; and Excipient: 90% Phosphorylethanolamine + Carbonates equivalent to 90mg;
- Huang CJ, Wu MC Differential effects of foods traditionally considered as 'heating' and 'cooling' on prostaglandin E 2 production by a macrophage cell line. J Biomed Sei. 2002, 9: 596-606
- Rao YK, Vimalamma G, Rao CV, Tzeng Y Flavonoids and andrographolides from Andrographis paniculata. Phytochemistry. 2004, 65: 2317-2321. 10.1016/j .phy tochem.2004.05.008.
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Abstract
Trata-se a presente patente de invenção de uma composição para obtenção de um bioativo natural para terapias oncológicas, a base de Andrographis paniculata, tendo por excipiente a Fosforiletanolamina e opcionalmente Carbonatos. A composição tem por função auxiliar tratamentos de inúmeros tipos de câncer, podendo ser administrado como adjuvante auxiliar em terapias oncológicas. Por ser composto de diterpenóides, flavonóides e polifenóis como os principais componentes bioativos, apresenta ação anti-inflamatória, antiviral, antibacteriana, antioxidante, antiparasitária, antiespasmódica, antidiabéticas, antipiréticas, nematicida, imunomodulador e imunoestimulador. A composição para obtenção de um bioativo natural para terapias oncológicas compreende: Princípio Ativo: Andrographis paniculata e Excipiente: fosforiletanolamina. Opcionalmente os excipientes serão compostos por: Fosforiletanolamina; Carbonato de Cálcio; e Carbonato de Magnésio.
Description
COMPOSIÇÃO PARA OBTENÇÃO DE BIOATIVO NATURAL PARA TERAPIAS ONCOLÓGICAS
[001] Trata-se a presente patente de invenção de uma composição para obtenção de um bioativo natural para terapias oncológicas, a base de Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees (Acanthaceae), planta amplamente utilizada na medicina tradicional chinesa (MTC), nativa de Taiwan, China Continental e índia (Huang & Wu, 2002) tendo por excipiente a Fosforiletanolamina e opcionalmente Carbonatos. A composição tem por função auxiliar tratamentos de inúmeros tipos de câncer, podendo ser administrado como adjuvante auxiliar em terapias oncológicas. Por ser composto de diterpenóides, flavonóides e polifenóis como os principais componentes bioativos, apresenta ação anti-inflamatória, antiviral, antibacteriana, antioxidante, antiparasitária, antiespasmódica, antidiabéticas, antipiréticas, nematicida, imunomodulador e imunoestimulador (Rao et al., 2004; Niranjan et al., 2010), através da qual obteve-se resultados práticos, seguros e funcionais muito vantajosos.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] O extrato do A. paniculata tem ampla gama de aplicações medicinais e farmacológicas, sendo utilizado em diferentes sistemas tradicionais de medicina, exibe atividades anti-inflamatórias, antiviral, antibacteriana, antioxidante, antiparasitária, antiespasmódica, antidiabéticas, antipiréticas, nematicida, antitumoral, inibindo significativamente a proliferação de células HT-29 (câncer de cólon), MDA MB-231 (câncer de mama triplo negativo humano) e B16-F10 (Melanoma), imunomodulador e imunoestimulador, sendo observado um aumento de proliferação de linfócitos do sangue periférico em humano.
[003] Outra atividade importante da administração do A. paniculata, é
sua ação hepatoprotetora, foi visto que a administração do extrato ofereceu uma proteção significativa dependente da dose contra hepatotoxicidade induzida, avaliada em termos de parâmetros bioquímicos e histopatológicos. Regulando, glutamato piruvato transaminase (GPT), glutamato oxaloacetato transaminase sérica (GOT), fosfatase alcalina (ALP) e bilirrubina no soro do sangue periférico e arquitetura do tecido hepático distorcida, juntamente com níveis aumentados de lipídios peróxidos (LPO) e redução da superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa reduzida (GSH) e glutationa peroxidase (GPx) no tecido hepático após administração (Nagalekshmi et al., 2011).
[004] É um potente eliminador de espécies reativas de oxigênio (ROS), incluindo ânion superóxido, radical hidroxila, oxigênio singleto, peroxinitrito e óxido nítrico. Entre vários constituintes químicos ativos, existem o andrographolide, neoandrographolide e o dehydroandrographolide são os bioprotetores mais importantes com ampla gama de aplicações terapêuticas. O andrographolides inibe significativamente a expressão de iNOS, COX-2, mRNA, proteínas e atividade enzimática em macrófagos RAW 264.7 que envolve atividade anti-inflamatória. O extrato da Andrographis paniculata protege os lipídios, hemoglobina e os glóbulos vermelhos da peroxidação lipídica. Previne o dano oxidativo e inibe a ligação de metabólitos tóxicos ao DNA.
[005] A fosforiletanolamina é um excipiente já conhecido no mercado como carreador drug delivery) de inúmeras drogas, devido sua característica molecular, apresenta quando associado a outras drogas alta biodisponibilidade e melhora na farmacocinética. Disponível em mercado tendo como excipiente a fosforiletanolamina, podemos ver quimioterápicos como Caelyx® e Doxopeg®, e remédios para obesidade como IMCIVREE™ (setmelanotide). ESTADO DA TÉCNICA
[006] No mercado brasileiro e também internacional é possível encontrar em forma de fitoterápico o A. paniculata para tratamento de inúmeras doenças, e o fosforiletanolamina como excelente excipiente e carreador, potencializando a ação de outros insumos, devido sua capacidade de melhorar a biodistribuição e farmacocinética. O principal inconveniente se dá devido à toxicidade do A. paniculata em altas concentrações e/ou administração por longo período de tempo, característica essa não vista nas concentrações de associação com o excipiente fosforiletanolamina, apresentando efeito protetivo para grande grupo de células normais, gerando um efeito aditivo importante com alta toxicidade em células tumorais com perfil de resistência a múltiplas drogas como o câncer de mama triplo negativo (MDA-MB 231).
OBJETIVO DA INVENÇÃO
[007] Assim, o objetivo da presente invenção é apresentar uma nova composição que associe um princípio ativo e pelo menos um excipiente que apresente efetividade aumentada quando nas concentrações de 10 e 30% do Á. paniculata associada ao fosforiletanolamina nas concentrações de 70 a 90% em células tumorais com perfil de resistência, sem causar danos a células normais. Com o aumento progressivo da concentração de A. paniculata em relação à fosforiletanolamina, a atividade antiviral, antibacteriana, antioxidante, antiparasitária, antiespasmódica, nematicida, imunoestimulante e antioxidante são acentuadas. Opcionalmente serão acrescentados outros excipientes como Carbonatos.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008] A composição para obtenção de um bioativo natural para terapias oncológicas compreende:
Princípio Ativo: Andrographis paniculata e
Excipiente: fosforiletanolamina.
[009] Opcionalmente os excipientes serão compostos por: Fosforiletanolamina;
Carbonato de Cálcio; e
Carbonato de Magnésio.
DECRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[010] A composição para obtenção de um bioativo natural para terapias oncológicas compreende os seguintes compostos em peso:
Princípio Ativo: 10 a 30% de Andrographis paniculata, com pelo menos 10% de andrografolides;
Excipiente: 70 a 90% de fosforiletanolamina.
[011] Opcionalmente os excipientes serão compostos por:
50 a 60% de Fosforiletanolamina;
17.5 a 25% de Carbonato de Cálcio; e
2.5 a 5% de Carbonato de Magnésio.
EXEMPLOS DE OBTENÇÕES
[012] Como exemplos de obtenções da composição, foram feitos experimentos onde a concentração dos produtos é descrita em milimolar (mM), em um período de 24 horas para análises e comparações.
[013] O objetivo é demonstrar o IC 50% com as respectivas associações, o que significa uma quantidade ou concentração de produto necessária para que se leve a morte de 50% de uma cultura celular que pode ser células normais (saudáveis foi utilizado fibroblasto humano FN1) ou ser uma cultura de células tumorais (foi utilizado câncer de mama, triplo negativo).
[014] Um composto inovador ideal seria obter uma mínima concentração, o IC 50% de uma cultura de células doentes e uma proporção
muito maior para atingir o IC 50% das células normais. Isso indicaria que todas as células doentes morreriam antes que qualquer célula normal fosse agredida, ou seja, um composto eficaz e sem efeitos colaterais, onde quanto maior o índice, melhor o composto, onde temos: índice = IC 50 % Tumoral (mM) - IC 50% Normal (mM)
[015] Nos experimentos 1 a 4 foram utilizados apenas um princípio ativo Andrographis paniculata) e um excipiente (Fosforiletanolamina).
[016] EXPERIMENTO 1: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 99,5% de Andrographis paniculata equivalente a 99,5mg; e Excipiente: 0,5% de Fosforiletanolamina equivalente a 5mg;
A tabela 1: mostra os resultados do respectivo experimento:
[017] EXPERIMENTO 2: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 50% de Andrographis paniculata equivalente a 50mg; e Excipiente: 50% de Fosforiletanolamina equivalente a 50mg;
A tabela 2: mostra os resultados do respectivo experimento:
[018] EXPERIMENTO 3: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 30% de Andrographis paniculata equivalente a 30mg; e Excipiente: 70% de Fosforiletanolamina equivalente a 70mg;
A tabela 3: mostra os resultados do respectivo experimento:
[019] EXPERIMENTO 4: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 10% de Andrographis paniculata equivalente a lOmg; e Excipiente: 90% de Fosforiletanolamina equivalente a 90mg;
A tabela 4: mostra os resultados do respectivo experimento:
[020] Nos experimentos 5 a 8 foram utilizados um princípio ativo Andrographis paniculata) e três excipientes (Fosforiletanolamina + Carbonato de Cálcio + Carbonato de Magnésio).
[021] EXPERIMENTO 5: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 99,5% de Andrographis paniculata equivalente a 99,5mg; e Excipiente: 0,5% de Fosforiletanolamina + Carbonatos equivalente a 5mg;
A tabela 5: mostra os resultados do respectivo experimento:
[022] EXPERIMENTO 6: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 50% de Andrographis paniculata equivalente a 50mg; e
Excipiente: 50% de Fosforiletanolamina + Carbonatos equivalente a 50mg;
A tabela 6: mostra os resultados do respectivo experimento:
[023] EXPERIMENTO 7: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 30% de Andrographis paniculata equivalente a 30mg; e Excipiente: 70% de Fosforiletanolamina + Carbonatos equivalente a 70mg;
A tabela 7: mostra os resultados do respectivo experimento:
[024] EXPERIMENTO 8: Nesse experimento foram utilizadas as seguintes concentrações totalizando 100% equivalente a lOOmg:
Princípio Ativo: 10% de Andrographis paniculata equivalente a lOmg; e Excipiente: 90% de Fosforiletanolamina + Carbonatos equivalente a 90mg;
A tabela 8: mostra os resultados do respectivo experimento:
[025] Analisando os experimentos, a excelência de resultado se deu com a associação de 10% de Princípio ativo de Andrographis paniculata e 90% de Excipiente de Fosforiletanolamina + Carbonatos.
VANTAGENS DO INVENTO
[026] Com a composição assim obtida, além de potencializar os efeitos nas células tumorais a mesma seguramente irá proporcionar vários benefícios como:
- Imunomodulador e imunoestimulante;
- Hepatoprotetor;
- Antitumoral;
- Antiangiogênico;
- Pró-apoptótico;
- Apresenta maior resposta para células com perfil de resistência a múltiplas drogas;
- Atividade anti-inflamatória;
- Ação Antioxidante;
- Antiviral;
- Antibacteriana;
- Antiparasitária;
- Antiespasmódica.
[027] A abrangência da presente patente de invenção, portanto, não deve ser limitada ao exemplo de obtenção, mas sim, apenas aos termos definidos nas reivindicações e seus equivalentes.
REFERÊNCIAS
Huang CJ, Wu MC: Efeitos diferenciais de alimentos tradicionalmente considerados como 'aquecimento' e 'resfriamento' na produção de prostaglandina E 2 por uma linhagem celular de macrófagos. J Biomed Sei. 2002, 9: 596-606
Nagalekshmi, R., Menon, A., Chandrasekharan, D. K., & Nair, C. K. K. (2011). Hepatoprotective activity of Andrographis paniculata and Swertia chirayita. Food and Chemical Toxicology, 49(12), 3367-3373.
Niranjan, A., Tewari, S. K., & Lehri, A. (2010). Biological activities of kalmegh (Andrographis paniculata Nees).
Rao YK, Vimalamma G, Rao CV, Tzeng Y: Flavonoids and andrographolides from Andrographis paniculata. Phytochemistry. 2004, 65: 2317-2321. 10.1016/j .phy tochem.2004.05.008.
Claims
REIVINDICAÇÕES
1 - COMPOSIÇÃO PARA OBTENÇÃO DE BIOATIVO NATURAL PARA TERAPIAS ONCOLÓGICAS, caracterizada por compreender os seguintes compostos em peso:
Princípio Ativo: 10 a 30% de Andrographis paniculatcr, Excipiente: 70 a 90% de fosforiletanolamina.
2 - COMPOSIÇÃO PARA OBTENÇÃO DE BIOATIVO NATURAL PARA TERAPIAS ONCOLÓGICAS, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo princípio ativo Andrographis paniculata ter pelo menos 10% de andrografolides.
3 - COMPOSIÇÃO PARA OBTENÇÃO DE BIOATIVO NATURAL PARA TERAPIAS ONCOLÓGICAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos excipientes compreenderem opcionalmente os seguintes compostos em peso:
50 a 60% de Fosforiletanolamina;
17.5 a 25% de Carbonato de Cálcio; e
2.5 a 5% de Carbonato de Magnésio.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1995012385A1 (en) * | 1993-11-03 | 1995-05-11 | Isotech Medical, Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form |
| CA2564637C (en) * | 2004-04-28 | 2013-09-10 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Crude extracts from andrographis paniculata |
-
2022
- 2022-11-30 WO PCT/BR2022/050473 patent/WO2024092327A1/pt unknown
Patent Citations (2)
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