WO2024023376A1 - Método para mejorar el control de la glucemia de un controlador híbrido - Google Patents

Método para mejorar el control de la glucemia de un controlador híbrido Download PDF

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WO2024023376A1
WO2024023376A1 PCT/ES2023/070385 ES2023070385W WO2024023376A1 WO 2024023376 A1 WO2024023376 A1 WO 2024023376A1 ES 2023070385 W ES2023070385 W ES 2023070385W WO 2024023376 A1 WO2024023376 A1 WO 2024023376A1
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insulin
rescue
glucose
carbohydrate
meal
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PCT/ES2023/070385
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Iván Sala Mira
Pedro José García Gil
Jorge BONDÍA COMPANY
José Luís Diez Ruano
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Universitat Politècnica De València
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    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
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    • A61M5/1723—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure
    • G—PHYSICS
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    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
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    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders

Definitions

  • the present invention falls within the field of medical procedures and devices, and more particularly, in diabetes care.
  • An object of the present invention is a method to improve glycemic control with a hybrid controller that eliminates the need to announce meals and exercise, replacing insulin boluses at meals initiated by the patient with said hybrid controller by an automatic insulin correction signal without readjusting said hybrid controller, and by incorporating the suggestion of rescue carbohydrates to mitigate hypoglycemia.
  • Another object of the invention is a complementary module for incorporation into a hybrid artificial pancreas, which incorporates control by a modified internal model that eliminates food and exercise advertisements.
  • Another object of the invention is an artificial pancreas system that includes the complementary module for carrying out the method of the invention.
  • Closed-loop glucose control that is, an artificial pancreas, outperforms other insulin therapies for treating type 1 diabetes, such as multiple daily insulin injections or sensor-augmented pump therapy.
  • This technology reduces the time in high glucose values (hyperglycemia) and the associated risks, such as retinopathy, neuropathy or cardiovascular disease.
  • the artificial pancreas also reduces the time in low blood glucose values (hypoglycemia), with its critical short-term complications (for example, cognitive dysfunction, seizures or coma in severe cases), and improves quality of life, reducing anxiety or insomnia, among others.
  • glucose ingested at meals reaches the bloodstream more quickly than subcutaneous insulin.
  • Slow subcutaneous insulin absorption and delayed glucose sensor delay insulin action, leading to considerable postprandial glucose deviations.
  • Insulin previously stored in subcutaneous stores continues to be absorbed even after food is absorbed, which can also cause hypoglycemia.
  • exercise is beneficial for controlling type 1 diabetes: it improves insulin sensitivity, reduces cardiovascular risks, improves bone health, etc.
  • Low-to-moderate intensity aerobic exercise usually lowers glucose; The fear of subsequent hypoglycemia is the main reason why people with type 1 diabetes abandon an active lifestyle.
  • Hybrid artificial pancreas systems typically modify the glucose baseline or basal profile to reduce the impact of exercise, requiring subjects to announce exercise time or intensity even in advance.
  • Some authors have proposed adding carbohydrate suggestions to address unannounced exercise events, but their proposals require food advertisements.
  • the present invention relates to a method for improving glycemic control of a hybrid controller.
  • the method of the invention allows the meal and exercise announcement to be eliminated by replacing meal insulin boluses initiated by the patient with said hybrid controller with an automatically generated insulin correction signal without readjusting said hybrid controller, and incorporating the suggestion of rescue carbohydrates to mitigate hypoglycemia.
  • the lack of need for readjustment of the hybrid controller allows the incorporation of the method of the invention as an additional feature of an already existing system that has been extensively clinically validated, and can then be configured to operate in a fully automated manner (activating a complementary module that implements the method of the invention).
  • Another object of the invention is an internal model control (IMC)-based add-on module that removes meal and exercise announcements from any hybrid controller that includes any onboard insulin restriction.
  • the additional module comprises a calculation unit configured to carry out the method for improving glycemic control of the hybrid controller.
  • the artificial pancreas system comprises: a pump (3), to deliver insulin according to a coordinated control action
  • OA a continuous glucose monitor (2) for measuring the plasma glucose signal (G(t)); a controller to determine the amount of insulin to be delivered, and the complementary module described.
  • the module is implemented in an artificial pancreas comprising a controller incorporating a method for limiting insulin on board by a security layer that acts on the glucose reference so that an adjustable upper limit of insulin is not violated. insulin on board.
  • the module implements an internal model control (IMC) loop that calculates a virtual signal UiMc(t) that compensates for the discrepancy between the actual output and an output estimated by a nominal model.
  • IMC internal model control
  • a switching logic then decomposes this virtual signal into a bolus-like insulin infusion (u ⁇ ns (t)), correcting the insulin delivered by the main controller, and rescue carbohydrate suggestions (u re sc(t )) to compensate for hyperglycemia and hypoglycemia, respectively.
  • the switching logic also makes the onboard insulin tolerated more restrictive after suggesting a rescue carbohydrate intake.
  • the modification of the tolerated on-board insulin is the only change that the proposed module applies to the internal parameters of the main controller. Most hybrid systems limit insulin on board through gains or thresholds; so the integration of the module with the main controller is immediate.
  • the BMI loop requires a glucose-insulin M model.
  • the Identifiable Virtual Patient (IVP) is preferable due to its structural simplicity and physiological interpretability.
  • the model equations are defined as follows, where lsc(t) and lp(t) are the subcutaneous and plasma insulin concentrations (pU/ml), respectively.
  • the IEFF( ⁇ ) state represents the effect of insulin (min” 1 ), and G(t) is the plasma glucose concentration (mg/dl).
  • the known inputs to the model are subcutaneous insulin infusion UT (t) (pU/min) and rescue carbohydrate suggestion u reS c(t) (mg/min).
  • the parameters Ti and T 2 (min) represent the time constants of insulin absorption, and p 2 is the kinetic constant of insulin action (min -1 ).
  • the parameter Ci indicates insulin clearance (ml/min)
  • S ⁇ represents insulin sensitivity (ml/pU)
  • EGP is hepatic glucose production (mg/dl/min)
  • GEZI corresponds to insulin efficacy.
  • glucose with zero insulin min ⁇ 1
  • the parameter T reS c is the time to peak absorption of rescue carbohydrates
  • a ⁇ sc is the carbohydrate bioavailability.
  • K 60 - 10 ⁇ 6 is a factor that converts the units of u T (t) from pU/min to U/h.
  • the method of improving glycemic control of the invention comprises the steps of measuring a plasma glucose signal (G(t)) by means of a continuous glucose monitor (CGM); calculate a glucose level (G(t)) using the glucose-insulin (M) model, preferably the IVP model, which describes the effect of insulin and rescue carbohydrates on glucose; and calculate a disturbance term d(t) as:
  • an IMG filter, Q(s) generates a virtual signal U IMC (t) (in insulin units) that mitigates the effect of d(t) on the output.
  • U IMC in insulin units
  • d(t) includes everything that is not modeled by the M model: external perturbations, such as the effect of food intakes and exercise events, and internal perturbations, such as parametric uncertainty in insulin sensitivity or absorption.
  • the IMG filter, Q(s), is selected as in the IMG with two degrees of freedom: where s is the Laplace variable.
  • the filter F(s) is also preferably defined as: where k is the filter gain.
  • the filter order, n is set so that Q(s) is a strictly proper transfer function by inverting H(s), that is, the degree of the numerator of Q(s) is less than the degree of the denominator.
  • the time constant T determines the aggressiveness of the filter. Food intake and physical exercise have a strong impact on plasma glucose in the short term, but fade over time. dynamic.
  • the signal d(t) will recognize the onset of actual disturbances (e.g., meals, exercise, etc.) with a delay. If T is set to a high value, the peak of U IMc (t) will occur long after the peak of the disturbance; Therefore, the reduction of the effect of the disturbance through the filter will be insignificant and even counterproductive (for example, in postprandial control, delaying insulin can cause hypoglycemia).
  • the T time constant is set to a low value to counteract the delay in insulin absorption by infusing a large amount of insulin in a short time.
  • this aggressive setting amplifies the measurement noise, leading to an oscillating UiMc(t) signal.
  • Negative values of u BMI (t) would offset positive ones given the low-pass filter nature of the glucose-insulin system that avoids transferring this effect of measurement noise to the output.
  • the first objective of the switching logic is to ensure that the proposed loop only applies a control action after a disturbance, eliminating from U IMc (t) the oscillations caused by measurement noise.
  • the switching logic also adapts the type of control action to the effect of the disturbance on glucose. Insulin is adequate to compensate for the increase in glucose after a meal.
  • the second goal of the switching logic is to convert the virtual signal U IMc (t) into three feedback actions: insulin infusion, rescue carbohydrate suggestion, and on-board insulin reduction by:
  • Insulin U Ins (t) is set to 0 if U IMc (t) is less than a positive threshold th ⁇ ns to prevent insulin overdosing due to amplification of measurement noise in uwc(t).
  • the IMG filter When faced with an increase in glucose, the IMG filter first reacts with a positive peak (previous step), but later, it will have a negative insulin peak. If UiMc(t) is greater than th resc , u ⁇ ns (t) will equal u iWi c(t) to subtract insulin from the primary controller, thereby avoiding overdosing and possible related hypoglycemia. If U BMI (t) is less than th res , it may not be enough to reduce insulin from the main controller. Therefore, insulin with negative value is converted to rescue carbohydrate suggestions (u resc (t)), and u ⁇ ns (t) is set to zero to prevent both types of control actions from coupling with each other.
  • the switching logic module converts "negative insulin” into rescue carbohydrate suggestions to mitigate hypoglycemia.
  • the first integral in Eq. 6 accumulates the "insulin negative” and transforms it into carbohydrate units (g) through the gain k resc . Noise or unimportant glucose reductions can lead to small negative values in UiMc(t), that is, if ⁇ th iesc ⁇ UIMC( ⁇ ) S 0.
  • the first integral in Eq. 6 includes the signal uf MC (t) instead of uiyc(t).
  • W(t) Attenuates the previous values of uf MC (t) in the sliding window.
  • W(t) is defined by a function W(t*) such that:
  • the second integral of Eq. 6 subtracts the suggested rescue carbohydrates within the sliding window to avoid increasing u ⁇ nt (t).
  • the virtual carbohydrate signal, u ⁇ n t(t), should be quantified for user convenience.
  • the quantized rescue signal, u reS c(t), follows the following logic: where [•] indicates the nearest integer operator, cho is the quantization level, preferably set to 15 g, At resc , the time elapsed between two consecutive suggestions of rescue carbohydrates (in min).
  • C- is a parameter introduced as a delay to avoid consecutive suggestions of rescue carbohydrates, preferably set to 15 min
  • C 2 and C 3 are parameters related to the thresholds of mild hypoglycemia (also known as level 1 hypoglycemia) and hypoglycemia moderate (also known as level 2 hypoglycemia), preferably set at 70 and 54 respectively
  • G*(t) is a prediction of glucose (in mg/dl), which can be calculated with the following linear extrapolation: where C s is a parameter that sets the glucose prediction time, preferably set to 30 min.
  • cho is set at 15 g, as available commercial glucose supplements typically contain this amount, e.g., Dex4 (Can-Am Care, Alpharetta, GA, USA), Glutose15 (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN , USA), TruePlus (Trividia Health, Fort Lauderdale, FL, USA), etc.
  • Dex4 Can-Am Care, Alpharetta, GA, USA
  • Glutose15 Paddock Laboratories, Minneapolis, MN , USA
  • TruePlus Trividia Health, Fort Lauderdale, FL, USA
  • the algorithm considers a minimum elapsed time of C 3 , preferably set to 15 min, between rescue carbohydrate suggestions to avoid frequent recommendations.
  • the switching logic introduces a stricter limitation of the main controller's tolerated onboard insulin; resets u ⁇ ns (t) for a predefined time 1 ⁇ after the last rescue carbohydrate suggestion; and restores the nominal values of the onboard insulin limitation yu in s(t) when CGM(t) is above a first threshold Th ⁇ and G*(t) above a second threshold Th- ⁇ .
  • the predefined time T r is in the range of 30 to 300 min
  • the thresholds Th r and Th 2 are defined as: CGM(t) >140 mg/dl and G*(t) >180 mg/dl
  • the step of introducing a stricter limitation of the main controller's tolerated on-board insulin could be done in a variety of ways, such as:
  • This module preserved the % time in range achieved by the hybrid artificial pancreas, considering carbohydrate counting errors, without a relevant increase in time in hypoglycemia. Controller-suggested rescues counteracted exercise-induced hypoglycemia, allowing greater flexibility than insulin-only controllers.
  • the method of the invention could also comprise an optimization step to adjust the parameters k, th ⁇ ns , th sa t, k resc , th, esc by applying a cost defined as:
  • the J term WA1R penalizes CGM weighted areas that exceed certain thresholds g uu , g u , gi and g YES as follows:
  • Tsim is the length of the simulation and the parameters a UU) a u> a ⁇ , a ⁇ and, a feS c are non-negative scalars that define the weight of each term.
  • the thresholds are positive scalars defined such that g ü ⁇ g t ⁇ g u ⁇ g uu .
  • the signals G U u(t), G u (t), Gi(t), Gn(t) correspond to the CGM after saturating to the delimiting thresholds, as indicated below: l ( )
  • the signal G resc (t) represents the CGM value that exceeds a certain limit of g resc mg/dl in the first Ce min after rescue carbohydrate suggestions. If a meal occurred before Ce min, G resc (t) was calculated up to the meal time as defined in: where t reSc and tmeal indicate the times of rescue carbohydrates and meals, respectively.
  • the first addend penalizes those situations where the number of BMI activations in insulin mode (n_imc_act) is greater than the number of meals (n__meal) in the optimization scenario.
  • the parameter b a t is the weight of the addend and could be any non-negative scalar.
  • the second addend restricts the total number of rescues given after meals.
  • the amount of carbohydrate given in a meal i is defined as meal_resc_i and n_meal_resc indicates the number of rescues given after meals.
  • the parameter b_com!da_resc is the weight of the addand and could be any non-negative scalar.
  • the third addend penalizes situations where the amount of carbohydrates suggested per exercise event exceeds a certain value of C 7 g.
  • the amount of carbohydrate suggested after exercise i is denoted as ex_rescj, and n___ex__resc and n_ex_sessions define the number of exercise-related rescues and exercise events, respectively.
  • the parameter b ex _resc is the weight of the addend and could be any non-negative scalar.
  • the thresholds g resc , g n , g i , g u and g uu are in the range of 40 to 400 mg/dl;
  • C 7 in the calculation of G resc (t), is in the range of 5 to 300 min; and the tolerable amount of suggested carbohydrate per exercise event in Je, represented by C 7 , is between 5 g and 100 g.
  • the invention also relates to a computer program adapted to carry out the steps of the method of the defined invention, using the calculation unit of the complementary module of the invention.
  • the invention also relates to a computer readable storage medium comprising the computer program.
  • Figure 1 shows a general picture of the control method of the invention, where the blocks with a striped pattern represent the proposed complementary module: an internal model control loop (IMG) (IVP, identifiable virtual patient model, and IMG filter) with a non-linear logic (switching logic).
  • IMG internal model control loop
  • the add-on module offers three actions: insulin (dotted line and double dotted line, u ins (O), rescue carbohydrate (dotted line, u resc (£)), and the maximum insulin on board (IOB) order (dashed and dotted line, IOB (t)).
  • Figure 2.- shows the results of a control logic to compensate for meals.
  • the switching logic processes the virtual action Ui MC (t) in three phases: dead zone (phase 1), mitigation of glucose rise (phase 2), and subsequent prevention of hypoglycemia (phase 3).
  • the parameters thins, th sa t, and th re sc are, respectively, the thresholds for inhibiting UiMc(t), saturating it, or converting it to rescue carbohydrate suggestions, respectively.
  • Figure 3.- shows the results of a control logic to compensate the exercise.
  • the switching logic converts the negative insulin in the IMG (u ⁇ Mc(t), middle panel) to a continuous carbohydrate signal (u ⁇ n t(t), bottom panel). If the predicted glucose (G*(t), top panel) is at hypoglycemia yu in t(t) £7.5 (dashed and dotted line in bottom panel), the algorithm suggests a rescue u re sc(t ) (lower panel) by quantizing u ⁇ n t(t).
  • the open squares illustrate that rescue carbohydrates are inhibited if there is no risk of hypoglycemia. Insulin u ⁇ ns (t) is inhibited after the suggestion of rescue carbohydrates (area with hatched pattern in the middle panel).
  • Figure 4.- shows the average difference in the percentage of time above 180 mg/dl compared to the controller without meal compensation (NoComp).
  • Labels indicate the mean difference between each meal-compensated controller (Hybrid, MD, mIMC) and NoComp obtained using robust models with random intercepts.
  • Hybrid represents a driver with meal advertisement.
  • MD represents a controller without meal announcement and compensation of postprandial hyperglycemia using a meal detection scheme.
  • mIMC represents the method of the invention.
  • the lines represent the 95% Wald confidence interval.
  • the upper panel refers to the percentage of time of CGM above 180 mg/dl in 30 days of simulation, while in the lower panel only the 3 h after each meal are considered.
  • Figure 5.- shows a mean difference of the mean CGM, time in range and daily insulin with respect to the controller without meal compensation (NoComp). Labels indicate the mean difference between each meal-compensated controller. (Hybrid, MD, miMC) and NoComp obtained using robust models with random intercepts. Hybrid represents a driver with meal advertisement. MD represents a controller without meal announcement and postprandial hyperglycemia compensation using a meal detection scheme. miMC represents the method of the invention. The lines represent the 95% Wald confidence interval. The top panel refers to the mean CGM, the middle panel to the percentage of time at 70 - 180 mg/dl and the bottom panel to daily insulin. All metrics correspond to 30 days of simulation.
  • Figure 6.- shows a graph of the population profiles of glucose and insulin.
  • NoComp no meal compensation
  • Hybrid ad-based compensation
  • MD meal detector-based compensation
  • miMC proposed strategy
  • Figure 7 shows an average difference in the mean CGM, time in range and time in hyperglycemia compared to the controller without exercise compensation (NoExComp), that is, the miMC controller with the rescue carbohydrate suggestion function disabled.
  • Labels indicate the estimated mean difference of the MD and miMC controllers with respect to the NoExComp controller obtained using robust random breakpoint models.
  • the lines represent the 95% Wald confidence interval. All metrics correspond to 30 days of simulation.
  • Figure 8.- shows the average difference in time in hypoglycemia compared to the controller without exercise compensation (NoExComp). Labels indicate the estimated mean difference between the MD and miMC controllers and the NoExComp controller using robust models with random intercepts. The lines represent the 95% Wald confidence interval. The term "ex" added to the name of the metrics indicates that the metric corresponds to the first 3 h after each exercise event, while the remaining metrics considered the 30 days of simulation.
  • Figure 1 illustrates a module (see blocks with the hatched pattern) that replaces said ads with only minor modifications to the main controller once connected.
  • the model parameters were identified from the 10 virtual adults of the academic version of the UVa/Padova simulator, since the controller was evaluated with this cohort. Table 1 includes the identified parameters.
  • Control model parameters corresponding to virtual adults in the UVa/Padova simulator The first column represents the identifier of the subject in the simulator.
  • the parameters C ⁇ , GEZI, n and r 2 are population values.
  • the parameters A g resc and r resc were selected to represent a fast-acting carbohydrate rescue; They are also population values.
  • the synthetic data set for identification corresponds to a treatment with 2-week basal bolus of 3 meals daily. Population values were considered for the absorption dynamics of rescue carbohydrates, so the parameters of equations Eq.1d-Eq.1e were excluded from the identification process.
  • this meal model was not part of the IMG controller, as meals are not announced and are therefore treated as output disturbances.
  • the food absorption model matches the structure of (1d)-(1e) but with different signals and parameters involved, e.g., larger doses, longer time constants, etc.
  • the identification process used information available in practice (CGM reading, insulin infusion, meal dose, and meal time). Identifiability issues, such as parameter correlation, were addressed by selecting parameters based on structural identifiability, global sensitivity, and collinearity index.
  • the method of the invention refers to a control method that has five parameters that require individual adjustment for the 10 virtual adults of the simulator: the gain of F(s) (k ms ), the gain factor that converts insulin to carbohydrates (k re sc), and the three thresholds switch logic (thins, th S at and thresc). These parameters have been adjusted using the optimization procedure described below.
  • the G re sc(t) signal represents the CGM value that exceeds 140 mg/dl in the first 3 h after rescue carbohydrate suggestions. If a meal occurred before 3 h, G rssc (t) was calculated up to the meal time as defined by: resc (Or
  • the cost Je penalizes the number of times that the BMI activates the insulin mode (phase 2 of Figure 2) for a ⁇ n s(t) so that it behaves like a bolus: being active for a short time with large doses of insulin instead of being continuously activated with reduced doses.
  • Je cost also restricts the size of rescue carbohydrates.
  • carbohydrate suggestions after meals were weighted more than those after exercise sessions (exercise rescue carbohydrates).
  • the mean rescue size per exercise event was limited to 45 g.
  • the terms n ⁇ mc_act, n resc_meal , n ex_resc , n e x_sessions indicate the number of times BMI enters phase 2, the number of meal-related rescue carbohydrates, the number of rescue carbohydrates related to exercise, and the number of exercise sessions, respectively.
  • the min-max problem was solved with the covariance matrix adaptation evolution strategy algorithm (CMA-ES), a black-box search optimizer suitable for nonlinear or nonconvex problems.
  • CMA-ES covariance matrix adaptation evolution strategy algorithm
  • Table 2 includes starting values and parameter limits.
  • the final model was the model with the smallest number of coefficients that had an exact root mean square error from cross-validation and satisfied the diagnostic assumptions (normality and homoscedasticity of residual values).
  • the proposed complementary module was implemented in the UVA/Padova simulator for validation purposes. The simulator emulates the CGM's 5-minute sampling time; therefore, the complementary module must be implemented in discrete time.
  • the filter Q(s) in eq. 2 and the integral of eq. 6 were discreted using a Tustin approximation, also with T s ⁇ 5 min.
  • the simulation consisted of a 30-day scenario that included 3 meals daily, with random sizes and timings, and 1 daily exercise session. Daily meals were defined as follows:
  • the effect of exercise on glucose was simulated by varying insulin sensitivity.
  • This exercise model corresponds to a 60-minute aerobic exercise at approximately 50% of VO2max.
  • Exercise time was set at 240 minutes after a meal of the day - 12 exercise events after breakfast, 11 after lunch and 7 after dinner, following an even distribution. Exercise events after midnight were avoided.
  • the simulation also included multiple sources of variability: CGM noise, day-long sinusoidal insulin sensitivity variation with random amplitude and phase, subcutaneous insulin absorption rate variation at each meal following a uniform distribution of ⁇ 30%, and variability of food absorption parameters.
  • the goal of meal performance validation is to quantify the improvement over the main controller without meal compensation (hereinafter referred to as NoComp) of three controllers with meal compensation: 1) the main controller with the IMG loop, adjusted with the regression model (denoted as mlMC), 2) the main controller with the compensation function without food advertisement, based on a “super-twisting” food detector (denoted MD), and 3) the main controller with advertisements of meals but considering errors in the estimation of carbohydrates (called Hybrid).
  • NoComp the main controller without meal compensation
  • time-related percentage metrics within the postprandial period were calculated. Because mlMC could compensate for insulin overdose with suggestions of rescue carbohydrates, the percentage of meals requiring at least one rescue and the average size of rescue carbohydrates suggested for those meals were also reported. A validation of exercise performance is also carried out, evaluating the likely benefits of the mIMC rescue carbohydrate suggestion feature in counteracting exercise-induced hypoglycemia.
  • the proposed mIMC controller was compared with two insulin-only controllers: 1) the mIMC controller with the rescue carbohydrate suggestion function disabled (referred to as NoEx-Comp), and 2) the food detector-based controller. , i.e. MD.
  • the simulation scenario was identical to that described above, with events from the exercise. Aside from standard metrics, the following exercise-related metrics were calculated: % time in hypoglycemia within the exercise period (from the time of exercise to 3 h after exercise), % time above 140 mg /dl up to 3 h after each rescue, the percentage of exercise events requiring at least one rescue, and the suggested average rescue size for those events.
  • Mixed effects models can handle the dependence of virtual subjects in the sample.
  • the following mixed effects model with random intercepts was fitted, individualized for each subject: where y sub is the value of the corresponding metric for a given subject, sub, and nc is the number of controllers to be compared.
  • S SU b is the random intercept and e SU b are the residual values, both following a normal distribution with zero mean.
  • the fixed coefficient po is the intercept, and the coefficients p ⁇ can be interpreted as the average difference with respect to the intercept, given that x ⁇ is a dummy variable dichotomous model related to the controller to be compared with the cut-off point.
  • Table 3 includes the optimal parameters of the controller described above.
  • the related regression equations (Table 4) fit precisely to the optimal parameters.
  • the first column represents the identifier of the virtual adult in the UVa/Padova simulator.
  • the second, third, and fourth columns include the parameters used for meal compensation, while the remaining columns correspond to exercise compensation.
  • the mean difference in the metric of % of time at 70-180 mg/dl (0.303%, CI:[-1.30, 1.91]), % of time above 180 mg/dl (-0.470 % CI:[-2.29, 1.35]), and % time below 70 mg/dl (0.0576%, CI:[- 0.199, 0.315]) are negligible, indicating that Regression-based fitting preserves the performance achieved by optimal fitting.
  • Controllers with meal compensation (Hybrid, MD or mlMC) perform better than NoComp, as shown in Table 5.
  • Meal compensation performance metrics Four meal compensation techniques were compared, sharing the same main drivers: no meal compensation (NoComp), advertisement-based compensation (Hybrid), meal detector-based compensation (MD), and the proposed strategy ( mBMI). The metrics are expressed as median [25th percentile, 75th percentile] of the 10 virtual adults. Global metrics aggregate the entire simulation period (30 days), while postprandial control metrics refer to a specific postprandial period: the percentage of the time-related metrics adds the 3-hour period after the meal, and the rescue-related metrics add the period between meals.
  • NoComp no meal compensation
  • Hybrid advertisement-based compensation
  • MD meal detector-based compensation
  • mBMI proposed strategy
  • Figure 6 shows the glucose and insulin traces for 2 of the 30 days of the simulation. There are some behavioral differences between the drivers.
  • the announcement of the meal in the hybrid controller improves the early postprandial phase with a shorter time in hyperglycemia, as seen in the lower panel of Figure 4, and a lower postprandial peak, as seen in Figure 6.
  • the mIMC tends to be more aggressive, allowing for a faster recovery than the hybrid controller after a large meal, as shown in the fifth meal in Figure 6.
  • the price to pay to achieve a similar autonomy time to that of the hybrid controller, but without announcing it, is a more pronounced drop in glucose after the postprandial (figure 6).
  • the rescue suggestion function plays an important role in avoiding hypoglycemic events, its use was scarce: for most subjects, the controller did not suggest any rescue; for two of them, the controller only recommended 15 g; and only for the remaining two, the controller recommended more than one rescue, 10 and 12 rescues, always 15 g.
  • MD achieves a slightly longer time in hyperglycemia than mIMC, as shown in Table 5. Since MD does not suggest rescues, it cannot mitigate glucose decline. As a result, unlike mBMI, one virtual subject had severe hypoglycemia.
  • the food detector (MD)-based controller worked like the NoExComp, as can be deduced from the confidence intervals, they are small and include 0, as can be seen in table 6 and figure 8). Therefore, the flexibility of insulin-only controllers against exercise-induced hypoglycemia is limited.
  • the mBMI suggested a median of 27.2 g per exercise session to manage exercise-induced glucose drop, as shown in Table 6. This value is consistent with other unreported exercise results in the literature.
  • Performance against exercise It includes the results of three controllers: the food detector-based controller (MD), the proposed controller (mIMC), and the proposed controller with the rescue suggestion module disabled (NoExComp).
  • the metrics are expressed as median [25th percentile, 75th percentile] of the 10 virtual adults.
  • Global metrics aggregate the entire simulation period (30 days), while exercise control metrics refer to a specific period after the exercise: the percentage of time-related metrics aggregates the 3-hour period after the exercise, and rescue-related metrics add the period between exercise sessions.

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Abstract

Un método para mejorar el control de la glucemia de un controlador híbrido sin anunciar las comidas y el ejercicio, sustituyendo los bolos de insulina en las comidas iniciados por el paciente con dicho controlador híbrido por una señal automática de corrección de insulina sin reajustar dicho controlador híbrido, y mediante la incorporación de la sugerencia de carbohidratos de rescate para mitigar la hipoglucemia, que comprende las etapas de medir una señal de glucosa plasmática (G(t)) mediante un monitor continuo de glucosa (CGM), calcular un nivel de glucosa (6(í)) utilizando un modelo de glucosa-insulina; calcular un término de perturbación d(t), generar una señal virtual UiMc(t), para mitigar el efecto de d(t) en la salida, mediante un filtro IMG Q(s) y convertir la señal virtual UIMC(Í) en tres acciones de realimentación: infusión de insulina, sugerencia de carbohidratos de rescate, y la reducción de la insulina a bordo.

Description

MÉTODO PARA MEJORAR EL CONTROL DE LA GLUCEMIA CON UN CONTROLADOR HÍBRIDO, MÓDULO COMPLEMENTARIO PARA SU INCORPORACIÓN A UN SISTEMA DE PÁNCREAS ARTIFICIAL PARA REALIZAR EL MÉTODO Y SISTEMA DE PÁNCREAS ARTIFICIAL QUE INCORPORA EL MÓDULO COMPLEMENTARIO
DESCRIPCIÓN
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se enmarca en el campo de los procedimientos y dispositivos médicos, y más particularmente, en el cuidado de la diabetes.
Un objeto de la presente invención es un método para mejorar el control de la glucemia con un controlador híbrido que permite eliminar la necesidad de anunciar las comidas y el ejercicio, sustituyendo los bolos de insulina en las comidas iniciados por el paciente con dicho controlador híbrido por una señal automática de corrección de insulina sin reajustar dicho controlador híbrido, y mediante la incorporación de la sugerencia de carbohidratos de rescate para mitigar la hipoglucemia.
Otro objeto de la invención es un módulo complementario para su incorporación en un páncreas artificial híbrido, que incorpora un control por modelo interno modificado que elimina los anuncios de comidas y ejercicios.
Otro objeto de la invención es un sistema de páncreas artificial que incluye el módulo complementario para llevar a cabo el método de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El control de la glucosa en bucle cerrado, es decir, un páncreas artificial, supera a las demás terapias de insulina para tratar la diabetes tipo 1, tal como el tratamiento con múltiples inyecciones diarias de insulina o la bomba aumentada por sensores.
Esta tecnología reduce el tiempo en valores altos de glucosa (hiperglucemia) y los riesgos asociados, como la retinopatía, la neuropatía o la enfermedad cardiovascular. El páncreas artificial también reduce el tiempo en valores bajos de glucemia (hipoglucemia), con sus complicaciones críticas a corto plazo (por ejemplo, disfunción cognitiva, convulsiones o coma en casos graves), y mejora la calidad de vida, reduciendo la ansiedad o el insomnio, entre otros.
Sin embargo, las perturbaciones externas, en concreto, las comidas y el ejercicio, suponen un reto para el funcionamiento de los sistemas de páncreas artificial.
Por un lado, la glucosa ingerida en las comidas llega al torrente sanguíneo más rápidamente que la insulina subcutánea. La lenta absorción de la insulina subcutánea y el retraso del sensor de glucosa retrasan la acción de la insulina, lo que lleva a considerables desviaciones de glucosa posprandial. La insulina almacenada previamente en depósitos subcutáneos sigue siendo absorbida incluso después de la absorción de la comida, lo que también puede causar hipoglucemia.
Por otra parte, el ejercicio es beneficioso para controlar la diabetes tipo 1: mejora la sensibilidad insulínica, reduce los riesgos cardiovasculares, mejora la salud de los huesos, etc. Sin embargo, el ejercicio desequilibra la homeostasis de la glucosa y puede causar hipoglucemia o hiperglucemia, dependiendo del tipo de ejercicio, su duración y su intensidad. El ejercicio aeróbico de intensidad baja a moderada suele reducir la glucosa; el miedo a una hipoglucemia posterior constituye la principal razón por la que las personas con diabetes tipo 1 abandonan un estilo de vida activo.
Los sistemas actuales de páncreas artificial requieren la intervención del paciente (son sistemas "híbridos") para contrarrestar las comidas y el ejercicio. Los bolos de insulina a la hora de la comida en el páncreas artificial híbrido reducen eficazmente las desviaciones posprandiales de glucosa, pero los pacientes deben proporcionar oportunamente una estimación precisa de los carbohidratos ingeridos al sistema. Esta estimación es compleja. Por tanto, los errores de estimación, los retrasos o las omisiones (que se producen con frecuencia) degradan el rendimiento alcanzado por el sistema.
Los sistemas híbridos de páncreas artificial suelen modificar la referencia de glucosa o el perfil basal para reducir el impacto del ejercicio, lo que requiere que los sujetos anuncien el tiempo o la intensidad del ejercicio incluso con anticipación. Algunos autores han propuesto añadir sugerencias de carbohidratos para hacer frente a los eventos de ejercicio no anunciados, pero sus propuestas necesitan anuncios de comidas.
Otros autores han propuesto un control basado en un detector de comidas para eliminar el anuncio de comidas, pero sin tener en cuenta el ejercicio.
Por lo tanto, se requiere una mejora en los páncreas artificiales actuales que permita evitar la necesidad de intervención del usuario ante eventos de comida y ejercicio.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un método para mejorar el control de la glucemia de un controlador híbrido. El método de la invención permite eliminar el anuncio de la comida y el ejercicio sustituyendo los bolos de insulina en las comidas iniciados por el paciente con dicho controlador híbrido por una señal de corrección de insulina generada automáticamente sin reajustar dicho controlador híbrido, e incorporando la sugerencia de carbohidratos de rescate para mitigar la hipoglucemia. La falta de necesidad de reajuste del controlador híbrido permite la incorporación del método de la invención como una característica adicional de un sistema ya existente y que haya sido ampliamente validado clínicamente, podiendo entonces configurarse para funcionar de un modo totalmente automatizado (activando un módulo complementario que implementa el método de la invención).
Otro objeto de la invención es un módulo adicional basado en un control por modelo interno (IMC) que elimina los anuncios de comidas y ejercicio de cualquier controlador híbrido que incluya alguna restricción de la insulina a bordo. El módulo adicional comprende una unidad de cálculo configurada para llevar a cabo el método para mejorar el control de la glucemia del controlador híbrido.
Otro objeto de la invención es un nuevo sistema de páncreas artificial, que consigue buenos resultados en el control posprandial. El sistema de páncreas artificial comprende: una bomba (3), para suministrar insulina según una acción de control coordinada
OA); un monitor continuo de glucosa (2) para medir la señal de glucosa en plasma (G(t)); un controlador para determinar la cantidad de insulina a suministrar, y el módulo complementario descrito.
Preferentemente, el módulo se implementa en un páncreas artificial que comprende un controlador que incorpora un método para la limitación de la insulina a bordo mediante una capa de seguridad que actúa sobre la referencia de la glucosa de manera que no se viole un límite superior ajustable de la insulina a bordo.
En la técnica, el diseño del algoritmo de control integrado en el sistema híbrido de páncreas artificial, o "controlador principal", considera que el usuario informará al sistema sobre las ingestas de comida y el ejercicio. En ausencia de anuncios por parte del sujeto, el controlador principal probablemente tendrá un rendimiento insatisfactorio.
El módulo implementa un bucle de control por modelo interno (IMC) que calcula una señal virtual UiMc(t) que compensa la discrepancia entre la salida real y una salida estimada por un modelo nominal. A continuación, una lógica de conmutación descompone esta señal virtual en una infusión de insulina similar a un bolo (u¡ns(t)), corrigiendo la insulina administrada por el controlador principal, y sugerencias de carbohidratos de rescate (uresc(t)) para compensar la hiperglucemia y la hipoglucemia, respectivamente.
La lógica de conmutación también hace más restrictiva la insulina a bordo tolerada después de sugerir una ingesta de carbohidratos de rescate.
La modificación de la insulina a bordo tolerada es el único cambio que el módulo propuesto aplica a los parámetros internos del controlador principal. La mayoría de los sistemas híbridos limitan la insulina a bordo mediante ganancias o umbrales; por lo que la integración del módulo con el controlador principal es inmediata.
El bucle de IMC requiere un modelo M de glucosa-insulina. Entre los diversos modelos orientados al control que podrían utilizarse en esta estrategia, el Paciente Virtual Identificadle (IVP) es preferible por su simplicidad estructural y su interpretabilidad fisiológica. Las ecuaciones del modelo se definen como se indica a continuación,
Figure imgf000007_0001
donde lsc(t) e lp(t) son las concentraciones subcutáneas y plasmáticas de insulina (pU/ml), respectivamente. El estado IEFF(Í) representa el efecto de la insulina (min”1), y G(t) es la concentración plasmática de glucosa (mg/dl).
Las entradas conocidas del modelo son la infusión de insulina subcutánea UT (t) (pU/min) y la sugerencia de carbohidratos de rescate ureSc(t) (mg/min).
Un modelo bicompartimental, con las masas de glucosa (mg) di(t), d2(t) como estados, modela la absorción de carbohidratos de rescate. Los parámetros Ti y T2 (min) representan las constantes de tiempo de absorción de insulina, y p2 es la constante cinética de acción de la insulina (min-1). El parámetro Ci indica el aclaramiento de insulina (ml/min), S¡ representa la sensibilidad a la insulina (ml/pU), EGP es la producción hepática de glucosa (mg/dl/min), GEZI corresponde a la eficacia de la glucosa con cero insulina (min~1). El parámetro TreSc es el tiempo hasta el pico de absorción de los carbohidratos de rescate, y A^sc es la biodisponibilidad de carbohidratos. Por último, K = 60 - 10~6 es un factor que convierte las unidades de uT (t) de pU/min a U/h.
Cualquier otro factor que afecte a la glucosa (comidas aparte de los carbohidratos de rescate sugeridos por el sistema y el ejercicio, entre otros) corresponderá a perturbaciones. Independientemente del modelo M seleccionado, el método para mejorar el control de la glucemia de la invención comprende los pasos de medir una señal de glucosa en plasma (G(t)) por medio de un monitor continuo de glucosa (CGM); calcular un nivel de glucosa (G(t)) utilizando el modelo de glucosa-insulina (M), preferentemente el modelo IVP, que describe el efecto de la insulina y de los hidratos de carbono de rescate sobre la glucosa; y calcular un término de perturbación d(t) como:
Figure imgf000008_0001
Independientemente del modelo M seleccionado, un filtro IMG, Q(s), genera una señal virtual UIMC(t) (en unidades de insulina) que mitiga el efecto de d(t) en la salida. El término d(t) incluye todo lo que no está modelado por el modelo M: perturbaciones externas, como el efecto de las ingestas de comida y los eventos de ejercicio, y perturbaciones internas, como la incertidumbre paramétrica en la sensibilidad a la insulina o la absorción.
Por lo tanto, la reducción del efecto de d(t) en la salida también atenuará todas estas perturbaciones. El filtro IMG, Q(s), se selecciona como en el IMG con dos grados de libertad:
Figure imgf000008_0002
donde s es la variable de Laplace. H(s) es la linealización del modelo de la Ec. 1 (para ureSc(t) = 0, es decir, el efecto linealizado de la infusión de insulina sobre la glucosa cuando di(0) = d2(0) ~ 0) que viene dado preferentemente por
Figure imgf000008_0003
en donde, si el modelo M utilizado es el modelo IVP, Go es el valor de glucosa en estado estacionario alcanzado por la infusión de insulina basal del paciente. El filtro F(s) también se define preferentemente como:
Figure imgf000008_0004
donde k es la ganancia del filtro. El orden del filtro, n, se establece para que Q(s) sea una función de transferencia estrictamente propia al invertir H(s), es decir, el grado del numerador de Q(s) es menor que el grado del denominador. La constante de tiempo T determina la agresividad del filtro. La ingesta de alimentos y el ejercicio físico tienen un fuerte impacto en la glucosa plasmática a corto plazo, pero se desvanecen por su dinámica.
Además, debido a la absorción y a los retrasos en la medición, la señal d(t) reconocerá el inicio de las perturbaciones reales (por ejemplo, comidas, ejercicio, etc.) con un retraso. Si T se ajusta a un valor alto, el pico de UIMc(t) se producirá mucho después del pico de la perturbación; por lo que la reducción del efecto de la perturbación mediante el filtro será insignificante e incluso contraproducente (por ejemplo, en el control posprandial, el retraso de la insulina puede provocar una hipoglucemia). El filtro debe reaccionar rápidamente ante cualquier desviación de d(t) para reducir el efecto de las perturbaciones sobre la glucosa. Por este motivo, T se ajusta preferentemente a dos veces el periodo de muestreo del CGM. Más preferentemente, T se fija en T = 10 min, ya que la frecuencia de lectura del CGM suele ser de 5 minutos.
La constante de tiempo T se ajusta a un valor bajo para contrarrestar el retraso en la absorción de la insulina al infundir una gran cantidad de insulina en poco tiempo. Sin embargo, este ajuste agresivo amplifica el ruido de la medición, dando lugar a una señal UiMc(t) oscilante. Los valores negativos de uIMC(t) compensarían los positivos dada la naturaleza de filtro paso bajo del sistema de glucosa-insulina que evita transferir este efecto del ruido de medición a la salida.
Sin embargo, los valores negativos de la insulina no son posibles, ya que la insulina no puede eliminarse de forma exógena. Si uIMC(t) se entregara sin los valores negativos provocaría un exceso de insulina administrada, reduciendo la glucosa e incluso provocando una hipoglucemia. Por tanto, el primer objetivo de la lógica de conmutación es garantizar que el bucle propuesto solo aplique una acción de control después de una perturbación, eliminando de UIMc(t) las oscilaciones causadas por el ruido de medición.
La lógica de conmutación también adecúa el tipo de acción de control al efecto de la perturbación en la glucosa. La insulina es adecuada para compensar el aumento de la glucosa después de una comida.
Sin embargo, el ejercicio aeróbico de intensidad baja a moderada suele provocar un descenso de la glucosa y, en última instancia, hipoglucemia, que es poco probable que se compense solo con una reducción de la insulina. Para compensar la caída de la glucosa, normalmente relacionada con el ejercicio y sobredosificación de insulina en el periodo posprandial, la lógica de conmutación reduce la insulina a bordo tolerada y sugiere carbohidratos de rescate al sujeto.
Por lo tanto, el segundo objetivo de la lógica de conmutación es convertir la señal virtual UIMc(t) en tres acciones de realimentación: infusión de insulina, sugerencia de carbohidratos de rescate, y la reducción de insulina a bordo mediante:
La insulina UIns (t) se establece en O si UIMc(t) es inferior a un umbral positivo th¡ns para evitar una sobredosificación de insulina a causa de la amplificación del ruido de medición en uwc(t).
La ingesta de alimentos probablemente conducirá a un aumento de la glucosa que exigirá un U|Mc(t) que sobrepase el umbral th¡ns. Para compensarlo, u¡ns(t) se iguala con UiMc(t), para añadir insulina al controlador principal, hasta que alcanza un umbral de saturación superior thsat, para evitar la sobredosificación, si uIMc(t) es mayor que thins, o se resta insulina del controlador principal para U|Mc(t) negativo mayor que thresc.
Frente a un aumento de la glucosa, el filtro IMG reacciona primero con un pico positivo (paso previo), pero posteriormente, tendrá un pico de insulina negativo. Si UiMc(t) es mayor que thresc, u¡ns(t) igualará a uiWic(t) para restar insulina al controlador principal y, de este modo se evita la sobredosificación y la posible hipoglucemia relacionada. Si UIMC(t) es inferior a thres, puede no ser suficiente reducir la insulina desde el controlador principal. Por lo tanto, la insulina con valor negativo se convierte en sugerencias de carbohidratos de rescate (uresc(t)), y u¡ns(t) se pone a cero para evitar que ambos tipos de acciones de control se acoplen entre sí.
El módulo de lógica de conmutación convierte la "insulina negativa" en sugerencias de carbohidratos de rescate para mitigar la hipoglucemia.
Para este fin, en primer lugar, se calcula una señal virtual de carbohidratos no cuantificada, u¡nt(t), integrando UIMc(t) en una ventana deslizante de longitud tw, preferentemente tw = 60 min, como se indica a continuación:
Figure imgf000010_0001
donde Ts es el tiempo de muestreo. La primera integral en la Ec. 6 acumula la "insulina negativa" y la transforma en unidades de carbohidratos (g) a través de la ganancia kresc. El ruido o las reducciones de glucosa sin importancia pueden dar lugar a pequeños valores negativos en UiMc(t), es decir, si ~thiesc < UIMC(Í) S 0. Para evitar sugerir carbohidratos de rescate cuando la inhibición de la insulina puede ser suficiente, la primera integral en la Ec. 6 incluye la señal ufMC (t) en lugar de uiyc(t).
Además, el factor de olvido W(t) atenúa los valores anteriores de ufMC (t) en la ventana deslizante. W(t) se define por una función W(t*) de manera que:
A) W (t*) = 1, para t*=t, siendo t el instante de tiempo actual; y
B) 0 < V/(t*) < 1, monótona no decreciente, para t* en [t-tw,t] en donde monótona no decreciente significa que fVCtJ < V/(t2) para todo ti<t2, y se proporciona preferentemente por:
Figure imgf000011_0001
para f e [t - tw, t] donde t se refiere al instante de tiempo actual y t — tw es el comienzo de la ventana deslizante (cuando se tiene en cuenta el valor más temprano de
Figure imgf000011_0002
(t))> y tw=60 min. La segunda integral de la Ec. 6 resta los carbohidratos de rescate sugeridos dentro de la ventana deslizante para evitar el aumento de u¡nt(t).
La señal virtual de los carbohidratos, u¡nt(t), debe cuantificarse para comodidad del usuario. La señal de rescate cuantificada, ureSc(t), sigue la siguiente lógica:
Figure imgf000011_0003
donde [•] indica el operador entero más próximo, cho es el nivel de cuantificación, preferentemente ajustado a 15 g, Atresc, el tiempo transcurrido entre dos sugerencias consecutivas de carbohidratos de rescate (en min). C-, es un parámetro introducido como retraso para evitar sugerencias consecutivas de carbohidratos de rescate, preferentemente ajustado a 15 min, C2 y C3 son parámetros relacionados con los umbrales de hipoglucemia leve (también conocida como hipoglucemia de nivel 1) y de hipoglucemia moderada (también conocida como hipoglucemia de nivel 2), preferentemente fijado en 70 y 54 respectivamente, y G*(t) es una predicción de la glucosa (en mg/dl), que puede calcularse con la siguiente extrapolación lineal:
Figure imgf000012_0001
en donde Cs es un parámetro que fija el tiempo de la predicción de la glucosa, preferentemente ajustado a 30 min.
De acuerdo con la Ec. 8, el controlador sugiere carbohidratos de rescate en dos situaciones:
* Cuando el sistema predice un riesgo moderado de hipoglucemia y los carbohidratos de rescate acumulados son lo suficientemente grandes. Si u¡RÍ(t) reduce a la mitad la dosis de rescate mínima, el algoritmo calcula una sugerencia de carbohidratos de rescate aproximando u¡nt(t) al múltiplo más próximo de cho, Si la glucosa predicha está fuera del riesgo de hipoglucemia, el sistema no sugerirá carbohidratos de rescate aunque uint(t) £0,5 cho.
• Cuando el sujeto se encuentra en una hipoglucemia moderada y la glucosa tiende a una hipoglucemia intensa. En este caso, el sistema sugiere un rescate independientemente del valor de u¡ni(t).
Preferentemente, cho se establece en 15 g, ya que los suplementos comerciales de glucosa disponibles suelen contener esta cantidad, por ejemplo, Dex4 (Can-Am Care, Alpharetta, GA, EE. UU.), Glutose15 (Paddock Laboratories, Minneapolis, MN, EE. UU.), TruePlus (Trividia Health, Fort Lauderdale, FL, EE. UU.), etc. Sin embargo, se podría haber utilizado una cuantificación distinta a la de 15 g.
El algoritmo considera un tiempo mínimo transcurrido de C3, preferentemente ajustado a 15 min, entre las sugerencias de carbohidratos de rescate para evitar recomendaciones frecuentes.
Después de una sugerencia de rescate de carbohidratos, la lógica de conmutación: introduce una limitación más estricta de la insulina a bordo tolerada del controlador principal; pone a cero u¡ns(t) durante un tiempo predefinido 1\ después de la última sugerencia de carbohidratos de rescate; y restablece los valores nominales de la limitación de la insulina a bordo y uins(t) cuando CGM(t) se encuentra por encima de un primer umbral Th} y G*(t) por encima de un segundo umbral Th-¿. Preferentemente, el tiempo predefinido Tr se encuentra en el intervalo de 30 a 300 min, y los umbrales Thr y Th2 se definen como: CGM(t) >140 mg/dl y G*(t) >180 mg/dl
El paso de introducir una limitación más estricta de la insulina a bordo tolerada del controlador principal podría hacerse de diversas maneras, tales como:
• reduciendo un limite superior de la insulina a bordo en un porcentaje determinado hasta un porcentaje entre un 10 % y un 90 % de su valor nominal, preferentemente un 70 %,
• ajustando un parámetro de ganancia en el controlador, de tal forma que se reduce la insulina infundida, o
• ajustando el coste de un controlador basado en horizonte en retroceso, de tal modo que se reduce la insulina.
Este módulo conservó el % de tiempo en rango alcanzado por el páncreas artificial híbrido, considerando los errores de conteo de carbohidratos, sin un aumento relevante del tiempo en hipoglucemia. Los rescates sugeridos por el controlador contrarrestaron la hipoglucemia inducida por el ejercicio, permitiendo una mayor flexibilidad que los controladores solo de insulina.
El método de la invención también podría comprender una etapa de optimización para ajustar los parámetros k, th¡ns, thsat, kresc, th,esc aplicando un coste definido como:
Jsim := JwAIR d- Je
El término JWA1R penaliza las áreas ponderadas del CGM que superan ciertos umbrales guu, gu, gi y gSÍ como se indica a continuación:
Figure imgf000013_0001
Donde Tsim es la longitud de la simulación y los parámetros aUU) au> a¡, a¡¡ y, afeSc son escalares no negativos que definen la ponderación de cada término. Los umbrales son escalares positivos definidos de tal forma que gü < gt < gu < guu.
Las señales GUu(t), Gu(t), Gi(t), Gn(t) corresponden al CGM tras saturarse hasta los umbrales delimitantes, como se indica a continuación:
Figure imgf000014_0001
l ( )
El último sumando de JWAIR pondera el tiempo de rebote de la glucosa tras la sugerencia de carbohidratos de rescate para coordinar mejor las sugerencias de carbohidratos de rescate y las dosis de insulina.
La señal Gresc(t) representa el valor del CGM que sobrepasa un determinado límite de gresc mg/dl en el primer Ce min después de las sugerencias de carbohidratos de rescate. Si una comida se produjo antes de los Ce min, Gresc(t) se calculó hasta el tiempo de la comida como se define en:
Figure imgf000014_0002
donde treSc y tcomida indican los tiempos de los carbohidratos de rescate y de las comidas, respectivamente.
El segundo término de la función de coste, es decir, Je, limita la forma y la magnitud de las acciones de control como se define a continuación:
Figure imgf000014_0003
donde:
El primer sumando penaliza aquellas situaciones en donde el número de activaciones del IMC en el modo de insulina (n_ímc_act) es mayor que el número de comidas (n__comida) en el escenario de optimización. El parámetro bact es la ponderación del sumando y podría ser cualquier escalar no negativo. El segundo sumando restringe la cantidad total de rescates dados tras las comidas. La cantidad de carbohidratos administrada en una comida i se define como comida_resc_i y n_comida_resc indica el número de rescates dados tras las comidas. El parámetro b_com¡da_resc es la ponderación del sumando y podría ser cualquier escalar no negativo.
El tercer sumando penaliza situaciones en donde la cantidad de carbohidratos sugerida por evento de ejercicio supera un determinado valor de C7 g. La cantidad de carbohidratos sugerida después del ejercicio i se indica como as ex_rescj, y n___ex__resc y n_ex_sesiones definen el número de rescates relacionados con el ejercicio y los eventos de ejercicio, respectivamente. El parámetro bex_resc es la ponderación del sumando y podría ser cualquier escalar no negativo.
Preferentemente, los umbrales gresc, gn, gi, gu y guu se encuentran en el intervalo de 40 a 400 mg/dl; C7, en el cálculo de Gresc(t), se encuentra en el intervalo de 5 a 300 min; y la cantidad tolerable de carbohidratos sugeridos por evento de ejercicio en Je, representada por C7, es de entre 5 g y 100 g.
La invención también se refiere a un programa informático adaptado para llevar a cabo las etapas del método de la invención definida, utilizando la unidad de cálculo del módulo complementario de la invención. La invención también se refiere a un medio de almacenamiento legible por ordenador que comprende el programa informático.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se hace y para ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferido de realización práctica del mismo, se adjunta un juego de dibujos como parte integrante de dicha descripción en donde, con carácter ilustrativo y no limitante, se ha representado lo siguiente:
La figura 1.- muestra un cuadro general del método de control de la invención, en donde los bloques con un patrón rayado representan el módulo complementario propuesto: un bucle de control por modelo interno (IMG) (IVP, modelo de paciente virtual identificable, y filtro de IMG) con una lógica no lineal (lógica de conmutación). El módulo complementario ofrece tres acciones: insulina (línea de puntos y línea de dobles puntos, uins (O), carbohidratos de rescate (línea de puntos, uresc (£)), y la orden de límite máximo de insulina a bordo (IOB) (rayado y línea de puntos, IOB (t)).
La figura 2.- muestra los resultados de una lógica de control para compensar las comidas. La lógica de conmutación procesa la acción virtual UiMC(t) en tres fases: zona muerta (fase 1), mitigación del aumento de glucosa (fase 2), y prevención posterior de la hipoglucemia (fase 3). Da como resultado la suma de la infusión de insulina u¡ns(t) al controlador principal. Los parámetros thins, thsat, y thresc son, respectivamente, los umbrales para inhibir UiMc(t), saturarlo o convertirlo en sugerencias de carbohidratos de rescate, respectivamente.
La figura 3.- muestra los resultados de una lógica de control para compensar el ejercicio. La lógica de conmutación convierte la insulina negativa en el IMG (u¡Mc(t), panel central) en una señal de carbohidratos continua (u¡nt(t), panel inferior). Si la glucosa predicha (G*(t), panel superior) se encuentra en hipoglucemia y uint(t) £7,5 (rayado y línea de puntos en el panel inferior), el algoritmo sugiere un rescate uresc(t) (panel inferior) mediante la cuantificación de u¡nt(t). Los cuadrados huecos ilustran que los carbohidratos de rescate se inhiben si no existe riesgo de hipoglucemia. La insulina u¡ns(t) se inhibe tras la sugerencia de carbohidratos de rescate (área con el patrón rayado en el panel central).
La figura 4.- muestra la diferencia media del porcentaje de tiempo por encima de 180 mg/dl con respecto al controlador sin compensación de comidas (NoComp). Los rótulos indican la diferencia media entre cada controlador con compensación de comidas (Híbrido, MD, mIMC) y NoComp obtenidos mediante modelos robustos con interceptes aleatorios. Híbrido representa un controlador con anuncio de comidas. MD representa un controlador sin anunciamiento de comidas y compensación de hiperglucemia posprandial mediante un esquema de detección de comida. mIMC representa el método de la invención. Las líneas representan el intervalo de confianza de Wald del 95 %. El panel superior se refiere al porcentaje de tiempo de CGM por encima de 180 mg/dl en 30 días de simulación, mientras que en el panel inferior solo se consideran las 3 h posteriores a cada comida.
La figura 5.- muestra una diferencia medía de la media del CGM, tiempo en rango y la insulina diaria con respecto al controlador sin compensación de comidas (NoComp). Los rótulos indican la diferencia media entre cada controlador con compensación de comidas (Híbrido, MD, miMC) y NoComp obtenidos mediante modelos robustos con interceptos aleatorios. Híbrido representa un controlador con anuncio de comidas. MD representa un controlador sin anuncio de comidas y compensación de hiperglucemia posprandial mediante un esquema de detección de comida. miMC representa el método de la invención. Las líneas representan el intervalo de confianza de Wald del 95 %. El panel superior se refiere a la media del CGM, el panel central al porcentaje de tiempo en 70 - 180 mg/dl y el panel inferior a la insulina diaria. Todas las métricas corresponden a 30 días de simulación.
La figura 6.- muestra un gráfico de los perfiles poblacionales de glucosa e insulina. Muestra 2 de los 30 días de la simulación comparando cuatro técnicas de compensación de comidas: ausencia de compensación de comidas (NoComp), compensación basada en el anuncio (Híbrido), compensación basada en el detector de comidas (MD), y la estrategia propuesta (miMC). Las líneas representan la mediana de los 10 adultos virtuales. Los círculos huecos en el panel superior representan eventos de comidas cuyo contenido de carbohidratos se muestra en el eje derecho.
La figura 7.- muestra una diferencia media en la media del CGM, tiempo en rango y tiempo en hiperglucemia respecto al controlador sin compensación de ejercicio (NoExComp), es decir, el controlador miMC con la función de sugerencia de carbohidratos de rescate desactivada. Los rótulos indican la diferencia media estimada de los controladores MD y miMC con respecto al controlador NoExComp obtenido utilizando modelos robustos de puntos de corte aleatorios. Las lineas representan el intervalo de confianza de Wald del 95 %. Todas las métricas corresponden a 30 días de simulación.
La figura 8.- muestra la diferencia media de tiempo en hipoglucemia respecto al controlador sin compensación de ejercicio (NoExComp). Los rótulos indican la diferencia media estimada entre los controladores MD y miMC y el controlador NoExComp utilizando modelos robustos con interceptos aleatorios. Las líneas representan el intervalo de confianza de Wald del 95 %. El término "ex" añadido al nombre de las métricas indica que la métrica corresponde a las primeras 3 h después de cada evento de ejercicio, mientras que las restantes métricas consideraron los 30 días de simulación.
REALIZACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN
La figura 1 ilustra un módulo (véanse los bloques con el patrón rayado) que sustituye dichos anuncios con modificaciones tan solo menores en el controlador principal una vez conectado.
Los parámetros del modelo (Ec. 1) se identificaron a partir de los 10 adultos virtuales de la versión académica del simulador UVa/Padova, dado que el controlador se evaluó con esta cohorte. La tabla 1 incluye los parámetros identificados.
Sujeto EGP (mg/dl/min) SI (ml/pU/min) Vg (di) pz (1/min)
Figure imgf000018_0002
Tabla 1. Parámetros del modelo de control correspondientes a los adultos virtuales en el simulador UVa/Padova. La primera columna representa el identificador del sujeto en el simulador. Los parámetros EGP, SI, Vg y p¡. resultaron de la optimización. Los parámetros C¡, GEZI, n y r2 son valores poblacionales. Los parámetros Ag resc y rresc se seleccionaron para representar un rescate de carbohidratos de acción rápida; también son valores poblacionales. Parámetros del modelo de comida
Figure imgf000018_0001
El conjunto de datos sintéticos para la identificación corresponde a un tratamiento con bolo basal de 2 semanas de 3 comidas diarias. Se consideraron los valores poblacionales para la dinámica de absorción de los carbohidratos de rescate, por lo que se excluyeron del proceso de identificación los parámetros de las ecuaciones Ec.1d- Ec.1e.
Para la identificación del resto de los parámetros del modelo, se valoró un modelo adicional de comidas para que coincidiera con los datos clínicos (que incluyen las comidas).
Sin embargo, cabe señalar que este modelo de comida no formaba parte del controlador del IMG, ya que las comidas no se anuncian y por lo tanto, se tratan como perturbaciones a la salida. El modelo de absorción de la comida coincide con la estructura de (1d)-(1e) pero con diferentes señales y parámetros implicados, por ejemplo, dosis más grandes, constantes de tiempo más largas, etc. El proceso de identificación utilizó la información disponible en la práctica (lectura de CGM, infusión de insulina, la dosis de la comida y el horario de la comida). Los problemas de identificabilidad, como la correlación de los parámetros, se trataron seleccionando los parámetros según la identificabilidad estructural, la sensibilidad global y el índice de colinealidad.
Por lo tanto, el método de la invención se refiere a un método de control que tiene cinco parámetros que requieren un ajuste individual para los 10 adultos virtuales del simulador: la ganancia de F(s) (kms), el factor de ganancia que convierte la insulina en hidratos de carbono (kresc), y los tres umbrales de la lógica de conmutación (thins, thSat y thresc). Estos parámetros se han ajustado mediante el procedimiento de optimización que se describe a continuación.
Para cada sujeto, se minimiza el peor caso en 12 simulaciones del mismo adulto virtual, con diferentes instancias de variabilidad paramétrica. Cada simulación consistía en un escenario de 7 días (Ts¡m = 10080 min) con 3 comidas diarias y 1 sesión de ejercicio diaria.
El coste aplicado a cada simulación se define como:
Jsim := JwAIR + Je (10)
Este coste penaliza las áreas ponderadas en riesgo (JWAIR) y limita la magnitud o la forma de las acciones de control (Je). Las áreas ponderadas en riesgo consideran las áreas del CGM que superan los umbrales 54, 70, 180 y 250 como se indica a continuación:
Figure imgf000020_0001
donde los escalares auu = 175, au = 1 ,
Figure imgf000020_0002
= 5000, a» = 10000, areSc = 50 son las ponderaciones. Las ponderaciones anteriores se han ajustado para que las zonas en hipoglucemia tengan un mayor coste que las de hiperglucemia.
Esta flexibilidad en la configuración del rendimiento óptimo no es posible en otras estrategias que se basan en métricas estándar para definir el coste. Todas las integrales se han calculado mediante la regla trapezoidal. Las señales Guu(t), Gu(t), Gi(t), Gn(t) en la ec. 11 corresponden al CGM tras saturarse hasta los umbrales delimitantes, como se CGM(t~) < 250
(12)
Figure imgf000020_0003
contrario
(180 si CGM(t) < 180
Gu (t) : - ] 250 si CGM (í) > 250 (13)
^CGAf(t) de lo contrario
(54 si CGM(t) < 54
G¿(t) := -j 70 si CGM(t) > 70 (14)
I CGM (t) de lo contrario CGM(t) > 54
(15)
Figure imgf000020_0004
contrario
Una sobredosificación de insulina podría provocar una caída de la glucosa que el controlador compensaría con sugerencias de carbohidratos de rescate. El último sumando de la ec. 11 pondera el tiempo de rebote de la glucosa tras la sugerencia de carbohidratos de rescate para coordinar mejor las sugerencias de carbohidratos de rescate y las dosis de insulina.
La señal Gresc(t) representa el valor del CGM que sobrepasa 140 mg/dl en las primeras 3 h después de las sugerencias de carbohidratos de rescate. Si una comida ocurrió antes de las 3 h, Grssc(t) se calculó hasta el tiempo de la comida como se define en: resc (O
Figure imgf000021_0001
(140 de lo contrario donde trssc y tcomida indican ios tiempos de ios carbohidratos de rescate y de ias comidas, respectivamente.
Los horarios de las comidas estaban disponibles para definir la función de coste, pero eran desconocidos para el controlador.
El coste Je penaliza el número de veces que el IMC activa el modo de insulina (fase 2 de la figura 2) para u¡ns(t) para que se comporte como un bolo: estar activo un tiempo breve con grandes dosis de insulina en lugar de estar activado continuamente con dosis reducidas. El coste Je también restringe el tamaño de los carbohidratos de rescate. Para reducir el riesgo de compensar la sobredosificación de insulina con carbohidratos de rescate, las sugerencias de carbohidratos después de las comidas (carbohidratos de rescate de las comidas) se ponderaron más que las de después de las sesiones de ejercicio (carbohidratos de rescate del ejercicio). Para los carbohidratos de rescate relacionados con el ejercicio, el tamaño medio de rescate por evento de ejercicio se limitó a 45 g. La expresión de Je es la siguiente:
Figure imgf000021_0002
donde bact = 1400, bcom¡da_resc = 15000, y bexjesc = 4500 son ponderaciones. Los términos n¡mc_act, nComida_resc, nex_resc, nex_ses¡ones indican el número de veces que el IMC entra en la fase 2, el número de carbohidratos de rescate relacionados con las comidas, el número de carbohidratos de rescate relacionados con el ejercicio, y el número de sesiones de ejercicio, respectivamente. comida_resc¡ representa los tamaños de las comidas de rescate (de i = 1 a i = ncomida_resc) y comida_ex¡ los tamaños de la comida de rescate tras el ejercicio (de i = 1 a i = nex_resc).
El problema de mín-máx se resolvió con el algoritmo estrategia de evolución de la adaptación de la matriz de covarianza (CMA-ES), un optimizador de búsqueda de caja negra adecuado para problemas no lineales o no convexos. La tabla 2 incluye los valores de partida y los límites de los parámetros. Valor inicial Límite Limite inferior superior
Figure imgf000022_0001
Tabla 2.
El método anterior de ajuste de los controladores es factible para los estudios mediante simulación. Para proporcionar un ajuste inicial para un ensayo clínico, los parámetros óptimos se relacionaron mediante una regresión con los parámetros estándar de la terapia de bucle abierto: el peso (PC, en kg), la insulina diaria total (TDI, en U), la insulina basal (Ub, en U/h), la relación de hidratos de carbono a insulina (CR, en g/U), y el factor de corrección (CF, en mg/dl/U). Para cada parámetro óptimo, se encontró una relación con los parámetros de bucle abierto de la siguiente manera:
1 . Se seleccionaron los 80 modelos lineales que se ajustaban al parámetro óptimo correspondiente con la menor raíz de la suma de los cuadrados. Los modelos tenían hasta 8 coeficientes, que incluían las interacciones por pares de los parámetros de bucle abierto. La selección se realizó con la función regsubset del programa informático R.
2. Para mitigar el riesgo de sobreajuste, los modelos seleccionados se ajustaron utilizando la validación cruzada de tipo "leave-one-out".
3. El modelo final fue el modelo con el menor número de coeficientes que tenía un error cuadrático medio exacto de la validación cruzada y satisfacía los supuestos de diagnóstico (normalidad y homocedasticidad de los valores residuales). El módulo complementario propuesto se implemento en el simulador UVA/Padova con fines de validación. El simulador emula el tiempo de muestreo de 5 minutos del CGM; por tanto, el módulo complementario debe implementarse en tiempo discreto.
Para la implementación, el modelo de la ec. 1 se díscretizó con la aproximación de Euler utilizando un período de muestreo de 5 minutos (Ts = 5 min). El filtro Q(s) en la ec. 2 y la integral de la ec. 6 se discretearon utilizando una aproximación de Tustin, también con Ts ~ 5 min.
La validación tiene tres objetivos:
1) determinar si el ajuste basado en la regresión mantiene el rendimiento del ajuste óptimo,
2) evaluar el controlador frente a las comidas y
3) evaluar el controlador frente a las comidas y el ejercicio.
El ajuste del modelo de regresión para el parámetro óptimo correspondiente se evaluó con el coeficiente de determinación R2 y el error cuadrático medio de la validación cruzada (RMSEioocv).
Para estudiar si el ajuste basado en la regresión degradó el rendimiento del ajuste óptimo, se compararon las métricas relacionadas con el tiempo de porcentaje de glucosa (el % de tiempo en rango, el % de tiempo en hiperglucemia y el % de tiempo en hipoglucemia).
Para este fin, se simularon ambos ajustes para 10 adultos virtuales utilizando el simulador UVa/Padova.
La simulación consistió en un escenario de 30 días que incluía 3 comidas diarias, con tamaños y tiempos aleatorios, y 1 sesión diaria de ejercicio. Las comidas diarias se definieron del siguiente modo:
• Para el desayuno: una mediana de 49,5 g, con un rango intercuartílico de 33,0 g, 55,0 g a una mediana de 6,92 h y a un intervalo intercuartílico de 6,75 h, 7,08 h.
• Para el almuerzo: una mediana de 81 ,0 g, con un rango intercuartílico de 72,0 g, 93,0 g a una mediana de 13,75 h y a un intervalo intercuartílico de 13,58 h, 14,17 h.
• Para la cena: una mediana de 64 g, con un rango intercuartílico de 54 g, 79 g a una mediana de 20,9 h y a un intervalo intercuartílico de 20,8 h, 21 ,1 h.
El efecto del ejercicio sobre la glucosa se simuló mediante una variación de la sensibilidad a la insulina. Este modelo de ejercicio corresponde a un ejercicio aeróbico de 60 minutos al 50 % del VO2máx, aproximadamente. El tiempo de ejercicio se estableció en 240 minutos después de una comida del día - 12 eventos de ejercicio después del desayuno, 11 después de la comida y 7 después de la cena, siguiendo una distribución uniforme. Se evitaron los eventos de ejercicio pasada la medianoche.
La simulación también incluía múltiples fuentes de variabilidad: ruido de CGM, variación de la sensibilidad a la insulina de tipo sinusoidal de un día de duración con amplitud y fase aleatorias, variación de la tasa de absorción subcutánea de insulina en cada comida siguiendo una distribución uniforme de ±30 %, y variabilidad de los parámetros de absorción de la comida.
El objetivo de la validación del rendimiento frente a las comidas es cuantificar la mejora con respecto al controlador principal sin compensación de comidas (en adelante denominado NoComp) de tres controladores con compensación de comidas: 1) el controlador principal con el bucle de IMG, ajustado con el modelo de regresión (indicado como mlMC), 2) el controlador principal con la función de compensación sin anuncio de comida, basado en un detector de comidas “super-twisting” (denominado MD), y 3) el controlador principal con anuncios de comidas pero considerando los errores en la estimación de los carbohidratos (denominado Híbrido).
Las características de simulación (duración, número de sujetos, variabilidad, tamaño de las comidas y horario) eran idénticas a las descritas anteriormente, pero sin tener en cuenta el ejercicio.
Para evaluar los controladores, aparte de las métricas estándar, se calcularon las métricas porcentuales relacionadas con el tiempo dentro del periodo posprandial (desde la hora de la comida hasta 3 h después de cada comida). Dado que el mlMC podría compensar la sobredosificación de insulina con sugerencias de carbohidratos de rescate, también se informó del porcentaje de comidas que requerían al menos un rescate y del tamaño medio de los carbohidratos de rescate sugeridos para esas comidas. También se ileva a cabo una validación del rendimiento frente al ejercicio, evaluándose los probables beneficios de la característica de sugerencia de carbohidratos de rescate del mIMC para contrarrestar la hipoglucemia inducida por el ejercicio.
Para este fin, el controlador propuesto mIMC se comparó con dos controladores solo de insulina: 1) el controlador mIMC con la función de sugerencia de carbohidratos de rescate desactivada (denominado NoEx-Comp), y 2) el controlador basado en el detector de comidas, es decir, MD.
El escenario de simulación fue idéntico al descrito anteriormente, con eventos del ejercicio. Aparte de las métricas estándar, se calcularon las siguientes métricas relacionadas con el ejercicio: el % de tiempo en hipoglucemia dentro del periodo de ejercicio (desde el momento del ejercicio hasta 3 h después del mismo), el % de tiempo por encima de 140 mg/dl hasta 3 h después de cada rescate, el porcentaje de eventos de ejercicio que necesitan al menos un rescate, y el tamaño medio de rescate sugerido para esos eventos.
En las simulaciones, los sujetos ingirieron los carbohidratos sugeridos en el tiempo y tamaño precisos.
Los resultados se analizaron con un enfoque de inferencia basado en regresión y con intervalos de confianza de Wald del 95 %. Como todas las simulaciones del estudio compartían la cohorte virtual, no se cumple la condición de independencia asumida por los modelos lineales.
Los modelos de efectos mixtos pueden manejar la dependencia de los sujetos virtuales en la muestra. Para cada una de las métricas analizadas, se ajustó el siguiente modelo de efectos mixtos con interceptos aleatorios, individualizado para cada sujeto:
Figure imgf000025_0001
donde ysub es el valor de la métrica correspondiente para un sujeto dado, sub, y nc es el número de controladores que se va a comparar. SSUb es el intercepto aleatorio y eSUb son los valores residuales, siguiendo ambos una distribución normal de media cero. El coeficiente fijo po es el intercepto, y los coeficientes p¡ pueden interpretarse como la diferencia media con respecto al intercepto, dado que x¡ es una variable ficticia dicotómica relacionada con el controlador que se va a comparar con el punto de corte. Estos coeficientes informan sobre ei tamaño del efecto de las diferencias entre las estructuras, una información más valiosa que el análisis de significancia de los valores P, especialmente para el análisis mediante simulación informática, donde los valores P son controvertidos.
El modelo de efectos mixtos se ajustó con un método robusto del software R para manejar los valores atípleos que aparecen en los datos. La tabla 3 incluye los parámetros óptimos del controlador descrito anteriormente. Las ecuaciones de regresión relacionadas (tabla 4) se ajustan con precisión a los parámetros óptimos.
Sujeto kins thmin thmin kresc thresc
(-) (U/h) (U/h) (g/U/h) (U/h)
1 0,04 4,43 9,38 0,09 0,48
2 0,17 1 ,46 14,34 0,31 0,15
3 0,03 1 ,08 13,20 0,06 0,53
4 0,08 5,50 12,19 0,12 0,07
5 0,11 3,72 25,95 0,09 0,07
6 0,25 7,57 19,62 0,12 2,08
7 0,02 5,42 10,25 0,09 0,12
8 0,14 6,83 15,22 0,05 2,45
9 0,34 2,34 8,08 0,16 0,72
10 0,14 9,69 15,69 0,09 0,35
Tabla 3. La primera columna representa el identificador del adulto virtual en el simulador UVa/Padova. Las columnas segunda, tercera y cuarta incluyen los parámetros utilizados para la compensación de las comidas, mientras que las columnas restantes corresponden a la compensación del ejercicio.
Sujeto adjR2 RMSEl00CV k = 14,2 + 6,17 • 10“2 ■ TDI - 2,59 • ub -
-1,61 • 10“3 • PC • CF + 3,93 ■ 10~3 • PC • CR ■■■■ 0,972 0,0471
-4,67 ■ 10“3 ■ CF ■ TDI - 6,57 • 10”3 ■ CR ■ TDI
Figure imgf000027_0001
Tabla 4. Ecuaciones de regresión de los parámetros del controlador y la bondad relativa de las métricas de t, que son el coeficiente ajustado de la determinación (adjR2) para los modelos de regresión multivariante y el error cuadrático medio de la validación cruzada de tipo "leave-one-out" (RMSEIoocv). Los cinco modelos tienen un RMSEIoocv bajo y coeficientes de determinación aceptables.
Además, la diferencia media en la métrica de % de tiempo en 70-180 mg/dl (0,303 %, IC:[-1 ,30, 1 ,91]), % de tiempo por encima de 180 mg/dl (-0,470 %, IC:[-2,29, 1 ,35]), y el % de tiempo por debajo de 70 mg/dl (0,0576 %, IC:[— 0,199, 0,315]) son despreciables, lo que indica que el ajuste basado en la regresión conserva el rendimiento logrado por el ajuste óptimo.
Los controladores con compensación de comidas (Híbrido, MD o mlMC) tienen mejor rendimiento que NoComp, como se muestra en la tabla 5.
NoComp Híbrido MD mlMC
Figure imgf000027_0002
NoComp Híbrido MD mIMC
Figure imgf000028_0001
Control posprandial
Figure imgf000028_0002
Tabla 5. Métricas de rendimiento de la compensación de comidas. Se compararon cuatro técnicas de compensación de comidas, que comparten los mismos controladores principales: ausencia de compensación de comidas (NoComp), compensación basada en el anuncio (Híbrido), compensación basada en el detector de comidas (MD), y la estrategia propuesta (mIMC). Las métricas se expresan en mediana [percentíl 25, percentil 75] de los 10 adultos virtuales. Las métricas globales agregan todo el periodo de simulación (30 días), mientras que las métricas de control posprandial se refieren a un periodo específico del posprandial: el porcentaje de las métricas relacionadas con el tiempo agrega el período de 3 horas después de la comida, y las métricas relacionadas con el rescate agregan el período entre comidas.
La mejora es estadísticamente significativa, ya que todos los coeficientes de efecto fijo de la figura 4 y la figura 5 (interpretados como la diferencia media de cada controlador con respecto a NoComp) están lejos de cero.
Dado que los intervalos de confianza de la figura 4 y la figura 5 se solapan entre los controladores, todos los controladores con compensación de comidas mejoran en un grado similar el rendimiento de NoComp, con la ventaja de que los controladores MD y mIMC liberan a los sujetos de los anuncios de comidas.
La figura 6 muestra las trazas de glucosa e insulina de 2 de los 30 días de la simulación. Existen algunas diferencias de comportamiento entre los controladores. El anuncio de la comida en el controlador híbrido mejora la fase temprana de la posprandial con un menor tiempo en hiperglucemia, como se observa en el panel inferior de la figura 4, y un pico posprandial más bajo, como se observa en la figura 6.
El mIMC tiende a ser más agresivo, lo que permite una recuperación más rápida que el controlador híbrido después de una comida abundante, como se muestra en la quinta comida de la figura 6. El precio a pagar para conseguir un tiempo de autonomía similar al del controlador híbrido, pero sin anunciarlo, es un descenso más pronunciado de la glucosa después de la posprandial (figura 6).
En ningún sujeto, la glucosa desciende por debajo de 54 mg/dl y el % de tiempo por debajo de 70 mg/dl nunca supera el 0,5 %, que está muy lejos del umbral aceptado del 4 % indicado en la bibliografía.
Aunque la función de sugerencia de rescate juega un papel importante para evitar los eventos de hipoglucemia, su uso fue escaso: para la mayoría de los sujetos, el controlador no sugirió ningún rescate; para dos de ellos, el controlador solo recomendó 15 g; y solo para los dos restantes, el controlador recomendó más de un rescate, 10 y 12 rescates, siempre de 15 g. Por último, el MD logra un tiempo ligeramente mayor en hiperglucemia que el mIMC, como se muestra en la tabla 5. Ya que el MD no sugiere rescates, no puede mitigar la caída de la glucosa. Como resultado, a diferencia del mIMC, un sujeto virtual tuvo una hipoglucemia severa.
También se muestran los resultados sobre el rendimiento del control del ejercicio. La función de sugerencia de carbohidratos en el mIMC reduce significativamente el tiempo en hipoglucemia moderada y severa, como se observa en la figura 8, en comparación con cuando el módulo de rescate está desactivado (NoExComp).
El controlador basado en detector de comidas (MD) funcionó como el NoExComp, como se deduce de los intervalos de confianza, son pequeños e incluyen el 0, como puede observarse en la tabla 6 y la figura 8). Por lo tanto, la flexibilidad de los controladores de solo insulina contra la hipoglucemia inducida por el ejercicio es limitada.
El mIMC sugirió una mediana de 27,2 g por sesión de ejercicio para manejar la caída de glucosa inducida por el ejercicio, como se muestra en la tabla 6. Este valor es coherente con otros resultados de ejercicios no anunciados en la bibliografía.
NoExComp MD mIMC
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
NoExComp MD mIMC
<70 mg/dl (%) 38,3 [34,6, 44,1] 34,7 [30,7, 39,2] 6,5 [3,0, 8,7]
<54 mg/dl (%) 27,0 [17,0, 30,4] 21 ,6 [16,1 , 26,4] 0,1 [0,0, 0,3]
Eventos con rescates 96,7 [96,7, 96,7]
(%)
Media de rescates (g) - 27,2 [23,7, 31 ,0]
Tabla 6. Rendimiento frente al ejercicio. Incluye los resultados de tres controladores: el controlador basado en el detector de comidas (MD), el controlador propuesto (mIMC), y el controlador propuesto con el módulo de sugerencia de rescates desactivado (NoExComp). Las métricas se expresan en mediana [percentil 25, percentil 75] de los 10 adultos virtuales. Las métricas globales agregan todo el período de simulación (30 días), mientras que las métricas de control del ejercicio se refieren a un período específico después del ejercicio: el porcentaje de métricas relacionadas con el tiempo agrega el período de 3 horas después del ejercicio, y las métricas relacionadas con el rescate agregan el período entre sesiones de ejercicio.
Incluso con la ingesta adicional de carbohidratos, el controlador logró un tiempo en hiperglucemia similar al de NoExComp, como se muestra en la figura 7. El mIMC aumenta la CGM media a 4,28 mg/dl (IC: 2,90 - 5,91) mg/dl de media; aunque sea estadísticamente significativo, este aumento, en relación con NoExComp, tiene una relevancia menor desde el punto de vista clínico. El aumento del % de tiempo por encima de 140 mg/dl después de la sugerencia de carbohidratos de rescate también es permisible (tabla 6).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Método para mejorar el control de la glucemia de un controlador híbrido, eliminando el anuncio de la comida y el ejercicio sustituyendo los bolos de insulina en las comidas iniciados por el paciente con dicho controlador híbrido por una señal de corrección de insulina generada automáticamente sin reajustar dicho controlador híbrido, e incorporando la sugerencia de carbohidratos de rescate, comprendiendo el método las etapas de: medir una señal de glucosa plasmática (G(t)) mediante un monitor continuo de glucosa (CGM); calcular un nivel de glucosa (G(t)) utilizando un modelo de glucosa-insulina (M) que describe el efecto de la insulina y los carbohidratos de rescate en la glucosa; calcular un término de perturbación d(t) como:
Figure imgf000032_0001
generar una señal virtual UiMc(t), para mitigar el efecto de d(t) en la salida, mediante un filtro IMC Q(s), definido como:
Figure imgf000032_0002
en donde s es la variable de Laplace, H(s) viene dado por la Idealización del modelo M con respecto a la entrada de insulina, y el filtro F(s) se define de forma que el grado del numerador de Q(s) sea menor que el grado del denominador de Q(s); convertir la señal virtual uiMc(t) en tres acciones de realimentación: infusión de insulina, sugerencia de carbohidratos de rescate, y la reducción de insulina a bordo mediante: establecer la insulina u¡íls(t) a 0 si UIMC(Í) es menor que un umbral positivo thins; igualar u¡ns(t) a UIMc(t), para añadir insulina al controlador principal, limitado por un umbral de saturación superior thS3t, si UIMc(t) es mayor que th¡ns, o restar la insulina del controlador principal, cuando U|Mc(t) se encuentra por debajo del umbral negativo thfesc; convertir la insulina de valor negativo UIMC(t) en sugerencias de carbohidratos de rescate (uresc), a continuación, poner a cero uins(t) para evitar que se acoplen ambos tipos de acciones de control si uIMC(t) es menor que thresc, comprendiendo la conversión de insulina negativa en sugerencias de carbohidratos de rescate las etapas de: o generar una señal virtual de carbohidratos no cuantificados, u¡nt(t), integrando UiMc(t) en una ventana deslizante de longitud tw, como se indica a continuación:
Figure imgf000033_0001
utilizando una variable u¡MC en lugar de UIMC para evitar sugerir los carbohidratos de rescate cuando puede ser suficiente la inhibición de la insulina, calculado como:
Figure imgf000033_0002
n j i . t 0 de lo contrario y donde Ts es el tiempo de muestreo, k^ es una ganancia para convertir la "insulina negativa" en sugerencias de carbohidratos de rescate y W(t*) es un factor de olvido que atenúa los valores más tempranos de uf*MC (t) utilizando una función monótona no decreciente W(t*), que tiene los valores para t* e [t - tw, t], donde t hace referencia al tiempo actual y t - tw al comienzo de la ventana deslizante, y de tal modo que W(t)=1 o calcular ureSc(t) mediant e:
Figure imgf000033_0003
<0 de lo contrario en donde [■] indica el operador entero más próximo, cho es el nivel de cuantificación, Mese es el tiempo transcurrido entre dos sugerencias consecutivas de carbohidratos de rescate, C, es un parámetro introducido como retraso para evitar sugerencias consecutivas de carbohidratos de rescate, C2 y C3 son parámetros relacionados con los umbrales de hipoglucemia leve y moderada, y 6'*(t) es una predicción de la glucosa.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el modelo de glucosa- insulina es el paciente virtual identificable (IVP) definido por:
Figure imgf000033_0004
donde lsc(t) e lp(t) son las concentraciones subcutáneas y plasmáticas de insulina (pU/ml), respectivamente, IEFF(Í) representa el efecto de la insulina y G(t) es la concentración plasmática de glucosa (mg/dl), se define la infusión de insulina subcutánea UT (t) (pU/min) y la sugerencia de carbohidratos de rescate UieSc(t) (mg/min), y un modelo de dos compartimentos, con las masas de glucosa (mg) d1 (t), d2(t) como estados, modela la absorción de carbohidratos de rescate, además, los parámetros T1 y T2 (min) representan las constantes de tiempo de absorción de la insulina, y p2 es la velocidad cinética de acción de la insulina, el parámetro Ci indica el aclaramiento de insulina (ml/min), Si representa la sensibilidad a la insulina (ml/pU), EGP es la producción hepática de glucosa (mg/dl/min), GEZI corresponde a la eficacia de la glucosa a cero insulina (min-1), el parámetro Tresc es el tiempo hasta el pico de absorción del carbohidrato de rescate, 4^esc es la biodisponibilidad del carbohidrato y K = 60 ■ 10~6 es un factor de conversión.
3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, donde el modelo linealizado H(s) se
Figure imgf000034_0001
4. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el parámetro q para evitar sugerencias consecutivas de carbohidratos de rescate es de 15 min.
5. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la función monótona no decreciente W(t*), se representa mediante una expresión exponencial de la forma:
Figure imgf000034_0002
para t* e [t - tw, t], donde t hace referencia al tiempo actual y t - tw al comienzo de la ventana deslizante, con C4 siendo una constante que indica el nivel de atenuación de UIMC (t) Y verifica 0 < C4 < 1; y in (C4) indica el logaritmo neperiano de C4.
6. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la ventana deslizante, viene dada por el factor de olvido W(t*) definido como:
Figure imgf000034_0003
7. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde los parámetros C2 y C3 relacionados con los umbrales de hiperglucemia e hipoglucemia son 70 y 54, respectivamente.
8. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la predicción de la glucosa G*(t) se calcula con la siguiente extrapolación lineal:
Figure imgf000035_0001
en donde Cs es un parámetro que fija el tiempo de la predicción de la glucosa a 30 min.
9. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el filtro F(s) se define como:
Figure imgf000035_0002
donde k es la ganancia del filtro, n es lo suficientemente alto como para que el grado del numerador de Q(s) sea menor que el grado del denominador de Q(s), y T es una constante de tiempo que determina la agresividad del filtro.
10. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde, después de una sugerencia de carbohidratos de rescate, la lógica de conmutación: introduce una limitación más estricta de la insulina a bordo tolerada del controlador principal reduciendo un límite superior de la insulina a bordo en un porcentaje determinado hasta un porcentaje entre un 10 % y un 90 % de su valor nominal; pone a cero u¡ns(t) durante un tiempo predefinido 1\ después de la última sugerencia de carbohidratos de rescate; y restablece los valores nominales de la limitación de la insulina a bordo y u¡ns(t) cuando CGM(t) se encuentra por encima de un primer umbral Thr y G*(t) por encima de un segundo umbral Th-¿.
11. Método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el porcentaje de reducción se fija en el 70 % de su valor nominal.
12. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde, después de una sugerencia de carbohidratos de rescate, la lógica de conmutación: introduce una limitación más estricta de la insulina a bordo tolerada del controlador principal ajustando un parámetro de ganancia en el controlador, de tal forma que se reduzca la insulina infundida; pone a cero u¡ns(t) durante un tiempo predefinido
Figure imgf000035_0003
después de la última sugerencia de carbohidratos de rescate; y restablece los valores nominales de la limitación de la insulina a bordo y u¡ns(t) cuando CGM(t) se encuentra por encima de un primer umbral Th1 y G*(t) por encima de un segundo umbral Th2.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , donde después de una sugerencia de carbohidratos de rescate, la lógica de conmutación: introduce una limitación más estricta de la insulina a bordo tolerada del controlador principal ajustando el coste de un controlador basado en horizonte en retroceso, de tal modo que se reduce la insulina infundida; pone a cero u¡nss(t) durante un tiempo predefinido T1 después de la última sugerencia de carbohidratos de rescate; y restablece los valores nominales de la limitación de la insulina a bordo y u¡ns(t) cuando CGM(t) se encuentra por encima de un primer umbral Th1 y G'*(t) por encima de un segundo umbral Th2- .
14. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el tiempo predefinido Tr se encuentra en el intervalo de 30 a 300 min, y los umbrales Tht y Th2 se definen como: CGM(t) >140 mg/dl y G*(t) >180 mg/dl
15. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la longitud de la ventana deslizante tw se establece en 60 min.
16. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la constante de tiempo T que determina la agresividad del filtro se fija en dos veces el tiempo de muestreo del CGM.
17. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el parámetro cko se fija en 15 g, siendo el tamaño común de los suplementos de glucosa comerciales disponibles.
18. Método de acuerdo con la reivindicación 1 , comprendiendo además una etapa de optimización para afinar los parámetros k, thins, thsat, kresc, thresc aplicando un coste definido como:
Figure imgf000036_0001
en donde: el término JWAIR penaliza las áreas ponderadas del CGM que superan ciertos umbrales guu,gu,gi y gu como se indica a continuación:
Figure imgf000037_0001
en donde Ts¡m es la duración de la simulación, los parámetros auu, au, as, a¡¡ y, areSc son escalares no negativos que definen la ponderación de cada término, los umbrales son escalares positivos definidos de tal forma que gu < g¡ < gu < guu, las señales Guu(t), Gu(t), Gi(t), Gn(t) corresponden al CGM tras saturarse hasta los umbrales delimitantes, como se indica a continuación:
Figure imgf000037_0005
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0004
y en donde el último sumando de JWAIR pondera el tiempo de rebote de la glucosa tras la sugerencia de carbohidratos de rescate para coordinar mejor las sugerencias de carbohidratos de rescate y las dosis de insulina, en donde la señal Giesc(t) representa el valor del CGM que sobrepasa un cierto límite del valor de gresc en los primeros minutos, antes del valor de Ce tras las sugerencias de carbohidratos de rescate, en donde si una comida se produjo antes de Ce, Gresc(t) se calculó hasta el tiempo de la comida como se define en:
Figure imgf000037_0003
(dr esc de lo contrario donde trssc y temida indican los tiempos de ios carbohidratos de rescate y de las comidas, respectivamente; y el segundo término de la función de costes, Jc, limita la forma y la magnitud de las acciones de control como se define a continuación: ncomida_resc resc¿ +
Figure imgf000038_0001
donde: o el primer sumando penaliza aquellas situaciones en donde el número de activaciones del IMC en el modo de insulina (n_imc_act) es mayor que el número de comidas (n_comida) en el escenario de optimización, en donde el parámetro bact es una ponderación escalar no negativa del sumando; o el segundo sumando restringe la cantidad total de rescates dados tras las comidas, en donde la cantidad de carbohidrato administrada en una comida i se define como comida___resc_j y Hcom¡da_resc indica el número de rescates administrados tras las comidas, y el parámetro bcomida._resc es una ponderación escalar no negativa del sumando; y o el tercer sumando penaliza situaciones en donde la cantidad de carbohidratos sugerida por evento de ejercicio supera un determinado valor de C7, en donde la cantidad de carbohidratos sugerida después del ejercicio i se indica como ex__rescj, y n_exjesc y n_ex_sesiones definen el número de rescates relacionados con el ejercicio y los eventos de ejercicio, respectivamente, siendo el parámetro b ex_rescuna ponderación escalar no negativa del sumando.
19. Método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde los umbrales gresc, gil, gl, gu y guu se encuentran en el intervalo de 40 a 400 mg/dl; Ce en el cálculo de Gresc(t) se encuentra en el intervalo de 5 a 300 min; y la cantidad tolerable de carbohidrato sugerido por evento de ejercicio en Jc, representada por C7, es de entre 5 g y 100 g.
20. Módulo complementario para su incorporación a un sistema de páncreas artificial que comprende una unidad de cálculo configurada para llevar a cabo las etapas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
21. Sistema de páncreas artificial para llevar a cabo el método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende: una bomba (3), para suministrar insulina según una acción de control coordinada (^c) ' un monitor de glucosa continuo (2) para medir la señal de glucosa en plasma (G(t)); un controlador para determinar el nivel de insulina a suministrar, y un módulo complementario que comprende una unidad de cálculo configurada para llevar a cabo las etapas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
22. Sistema de páncreas artificial de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde el sistema de páncreas artificial comprende un controlador que incorpora un método de limitación de la insulina a bordo.
23. Programa informático adaptado para realizar las etapas del método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 utilizando la unidad de cálculo definida en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
24. Medio de almacenamiento legible por ordenador que comprende el programa informático de acuerdo con la reivindicación 23.
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