WO2024018725A1 - 配列解析方法、配列解析装置、重合条件提案装置、及び、自動合成装置 - Google Patents

Abstract

重合体における、単位の複数が配列して構成される多連子の含有量を推定する配列解析方法であって、多連子の変種数Ｋを決定することと、参照検体、及び、推定対象検体のそれぞれの検体を加熱して生ずるガス成分を順次イオン化し、二次元マススペクトルを含むデータ行列を得ることと、データ行列を非負値行列因子分解し、基底スペクトル行列と強度分布行列の積に分解することと、強度分布行列を非負値行列因子分解し、多連子のみから構成されるモデル重合体の質量割合を表す行列と、特徴ベクトルを表す行列との積に分解することと、モデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、検体の特徴ベクトルの全てを内包するＫ－１次元単体を設定することと、エンドメンバーと推定対象検体の特徴ベクトルとの距離の比より、多連子のそれぞれの含有量比を推定することと、を含む配列解析方法によれば、高分子の簡便な配列解析方法が提供される。

Description

配列解析方法、配列解析装置、重合条件提案装置、及び、自動合成装置

　本発明は、配列解析方法、配列解析装置、重合条件提案装置、及び、自動合成装置に関する。

　タンパク質、及び、核酸分子等において広く知られるように、高分子の物性には単量体（モノマー）由来の単位の配列が大きく影響を与える。タンパク質、及び、核酸分子等の生体高分子については、その配列解析手法が数多く提案されている。このような技術として、特許文献１には、「一対の電極間を流れるトンネル電流を測定することにより、生体高分子を構成する複数の単量体の配列を決定する配列決定方法であって、ａ）前記電極間の電流値を所定の時間間隔で計測し、電流値データを取得する工程と、ｂ）前記電流値データからシグナルの密集領域を含む解析領域を選択する工程と、ｃ）前記解析領域において、複数の代表値のうちで最も電流値が小さい最小代表値と、複数の代表値のうちで最も大きい最大代表値とを決定する工程と、ｄ）前記最小代表値および前記最大代表値を基準として、前記シグナルに対応する単量体の種類を判別する工程と、を含む、配列決定方法。」が記載されている。

国際公開第２０１９／２０８２２５号

　上述のとおり、生体高分子等についてはその配列解析方法が確立されているものの、工業的に使用される高分子の多くについては、配列解析方法は未だ確立されていない。そこで、本発明は、高分子の簡便な配列解析方法の提供を課題とする。また、本発明は、配列解析装置、重合条件提案装置、及び、自動合成装置の提供も課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の構成により上記課題を解決することができることを見出した。

　［１］　２種以上の単量体を含む単量体セットから選択された単量体を重合させて得られる重合体における、上記単量体に由来する単位の複数が配列して構成される多連子の含有量を推定する、重合体の配列解析方法であって、上記単量体セットに含まれる単量体の種類数と、上記多連子を構成する上記単位の数とに応じて、上記多連子の変種数Ｋを決定することと、上記単量体から構成される重合体である参照検体、及び、推定対象検体のそれぞれの検体を加熱して生ずるガス成分を順次イオン化し、加熱温度に対するｍ／ｚの二次元マススペクトルを含むデータ行列を得ることと、上記データ行列を非負値行列因子分解し、規格化された基底スペクトルを表す行列とその強度分布行列の積に分解する第１ＮＭＦ処理を行うことと、上記検体のそれぞれの上記強度分布行列を非負値行列因子分解し、上記多連子のみから構成されるモデル重合体の上記検体中における質量割合を表す行列と、上記モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列との積に分解する第２ＮＭＦ処理を行うことと、上記モデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、上記検体の特徴ベクトルの全てを内包するＫ－１次元単体を設定することと、Ｋ個の上記エンドメンバーと、上記推定対象検体の特徴ベクトルとの距離を、第１ＮＭＦ処理の基底スペクトルの非直交性を考慮したリーマン計量距離により定義し、上記距離の比より、上記推定対象検体中の上記多連子のそれぞれの含有量比を推定することと、を含む配列解析方法。
　［２］　上記変種数Ｋが３以上の場合、上記Ｋ－１次元単体に内接する超球体の外側の領域のそれぞれに、上記参照検体の特徴ベクトルの少なくとも１つが位置する、又は、上記参照検体が上記エンドメンバーの少なくとも１つを含む、［１］に記載の配列解析方法。
　［３］　上記第２ＮＭＦ処理の後に、上記モデル重合体の上記特徴ベクトルを表す行列と、上記基底スペクトルを表す行列との行列積により、上記モデル重合体のスペクトルを再構築し、上記モデル重合体のスペクトルが帰属する上記多連子を同定することと、を更に含む、［１］又は［２］に記載の配列解析方法。
　［４］　上記同定が、上記多連子を構成する上記単位の質量数の和と、上記モデル重合体のスペクトルのピークにおけるｍ／ｚとを比較することにより実施される、［３］に記載の配列解析方法。
　［５］　上記同定の結果、いずれの上記多連子にも帰属されない上記モデル重合体のスペクトルが存在する場合、上記変種数Ｋを変更して、上記第１ＮＭＦ処理と、上記第２ＮＭＦ処理、及び、上記同定とを繰り返す、［３］又は［４］に記載の配列解析方法。
　［６］　上記変更が、上記変種数Ｋを所定数減ずることである、［５］に記載の配列解析方法。
　［７］　上記同定の結果、上記多連子に帰属できない上記モデル重合体のスペクトルが存在する場合、上記参照検体を追加して、上記データ行列の取得、上記第１ＮＭＦ処理、上記第２ＮＭＦ処理、及び、上記同定を繰り返す、［３］又は［４］に記載の配列解析方法。
　［８］　上記種類数をｊとし、ｊが３以上のとき、上記変種数Ｋが式：Ｋ＝_ｊＣ_３＋３_ｊＣ_２＋_ｊＣ_１で決定される、［１］～［７］のいずれかに記載の配列解析方法。
　［９］　上記重合体がレジスト樹脂を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の配列解析方法。
　［１０］　上記参照検体と、上記推定対象検体の重合方法が異なる、［１］～［９］のいずれかに記載の配列解析方法。
　［１１］　２種以上の単量体を含む単量体セットから選択された単量体を重合させて得られる重合体における、上記単量体に由来する単位の複数が配列して構成される多連子の含有量を推定する、重合体の配列解析装置であって、上記単量体から構成される重合体である参照検体、及び、推定対象検体からなる検体を加熱して生ずるガス成分を順次イオン化し、マススペクトルを連続的に観測する質量分析装置と、観測された上記マススペクトルを処理する情報処理装置と、を備え、上記情報処理装置は、加熱温度に対するｍ／ｚの二次元マススペクトルを含むデータ行列を得るデータ行列作成部と、上記単量体セットに含まれる単量体の種類数と、上記多連子を構成する上記単位の数とに応じて、上記多連子の変種数Ｋを決定する変種数決定部と、上記データ行列を非負値行列因子分解し、規格化された基底スペクトルを表す行列とその強度分布行列の積に分解するＮＭＦ処理を行う第１ＮＭＦ処理部と、上記検体のそれぞれの上記強度分布行列を非負値行列因子分解し、上記多連子のみから構成されるモデル重合体の上記検体中における質量割合を表す行列と、上記モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列との積に分解するＮＭＦ処理を行い、上記モデル重合体の特徴ベクトルを得る第２ＮＭＦ処理部と、上記モデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、上記検体の特徴ベクトルの全てを内包するＫ－１次元単体を設定するベクトル射影部と、Ｋ個の上記エンドメンバーと、上記推定対象検体の特徴ベクトルとの距離を、第１ＮＭＦ処理の基底スペクトルの非直交性を考慮したリーマン計量距離により定義し、上記距離の比より、上記推定対象検体中の上記多連子のそれぞれの含有量比を推定する組成推定部と、を含む、配列解析装置。
　［１２］　更に、上記モデル重合体の上記特徴ベクトルを表す行列と、上記基底スペクトルを表す行列との行列積により、上記モデル重合体のスペクトルを再構築し、上記モデル重合体のスペクトルが帰属する上記多連子を同定するモデル重合体スペクトル同定部を含む、［１１］に記載の配列解析装置。
　［１３］　上記同定が、上記多連子を構成する上記単位の質量数の和と、上記モデル重合体のスペクトルのピークにおけるｍ／ｚとを比較することにより実施される、［１２］に記載の配列解析装置。
　［１４］　上記同定の結果、いずれの上記多連子にも帰属されない上記モデル重合体のスペクトルが存在する場合、上記情報処理装置は、上記変種数Ｋを変更して、上記第１ＮＭＦ処理部によるＮＭＦ処理と、上記第２ＮＭＦ処理部によるＮＭＦ処理と、上記モデル重合体スペクトル同定部による同定とを繰り返す、［１２］又は［１３］に記載の配列解析装置。
　［１５］　［１１］～［１４］のいずれかに記載の配列解析装置と、上記配列解析装置による配列解析結果と、上記推定対象検体の重合条件とを訓練データとして機械学習された方針提案部とを更に備え、上記方針提案部は、配列解析結果と、所定の目標配列とを比較し、上記目標配列の重合体を得るための新たな重合条件を提案する、重合条件提案装置。
　［１６］　［１５］に記載の重合条件提案装置と、上記重合体の合成装置と、を有し、上記合成装置は、上記単量体の供給機構、上記供給機構から上記単量体の供給を受けて上記単量体を反応させる反応槽、及び、制御装置を有し、上記制御装置は、上記重合条件提案装置により提案された重合条件に基づき、上記供給機構、及び、上記反応槽からなる群より選択される少なくとも一方を制御して、新たな重合体を合成する、自動合成装置。

　本発明によれば、高分子の簡便な配列解析方法を提供できる。また、本発明によれば、配列解析装置、重合条件提案装置、及び、自動合成装置を提供できる。

本発明の配列解析方法の一実施形態のフローチャートである。 単量体として、メチルメタクリレート（Ｍ）、及び、スチレン（Ｓ）を用いて合成した検体からデータ行列を取得し、第１ＮＭＦ処理、第２ＮＭＦ処理によって得られた各行列から計算されたＭスペクトルである。 Ｋが３のときのＫ－１次元単体（２次元単体、三角形）を表すイメージ図である。 Ｋが３のときのＫ－１次元単体（２次元単体、三角形）を表すイメージ図である。 本発明の配列解析装置の一実施形態のハードウェア構成図である。 配列解析装置の機能ブロック図である。 配列解析装置の第２実施形態の機能ブロック図である。 本発明の重合条件提案装置の一実施形態の機能ブロック図である。 本発明の自動合成装置の一実施形態の機能ブロック図である。 計算により求められた多連子ごとのモデル重合体スペクトルを表す図である。 単量体の種類数が２のとき、多連子の長さが５である場合のモデル重合体スペクトルの計算結果を表す図である。 重合時間と転化率との関係を表す図である。 配列解析の結果であり、転化率に対する、（Ａ）はＢＢＢの、（Ｂ）はＢＢＳの質量基準の含有量の関係を表す図である。 配列解析の結果であり、転化率に対する、ＢＢＳの質量基準の含有量の関係を表す図である。

　以下、本発明について詳細に説明する。
　以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
　なお、本明細書において、「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。

　また、以下に示す実施形態は、本発明の技術的思想を具体化した一例であって、本発明の技術的思想は、構成部品の材質、形状、構造、及び、配置等を下記の実施形態に特定するものではない。また、図面は模式的なものである。そのため、厚みと平面寸法との関係、比率等は現実のものとは異なる場合があり、また、図面相互間においても互いの寸法の関係や比率が異なることがある。

［用語の定義］
　本明細書において使用される用語について説明する。なお、以下に説明のない用語については、当業者の間で普通に理解される意味で使用される。

　本明細書において「単量体」とは、検体である重合体の合成に使用される化合物（モノマー）を意味する。後述する「参照検体」及び「推定対象検体」はいずれも重合体（ポリマー）である。重合体は、所定数の単量体からなる単量体セットから選択された１又は２以上の単量体から合成されたものである。

　本明細書において「単位」とは、重合体の構造の一部であって、単量体に由来するものをいう。例えば、塩化ビニル（ＣＨ_２＝ＣＨＣｌ）の重合によって合成されるポリ塩化ビニル（ＣＨ_２ＣＨＣｌ）ｎについては、塩化ビニルが「単量体」に該当し、ポリ塩化ビニルが「重合体」に該当し、「ＣＨ_２ＣＨＣｌ」が「単位」に該当する。

　本明細書において「多連子」（ポリアド、ｐｏｌｙａｄｓ）は、有限の複数の単位が配列して構成される重合体の部分構造を意味する。例えば、単量体Ａ、Ｂから合成される重合体における多連子として、組合せ上考えられるものとしてＡＡ、ＢＢ、及び、ＡＢ（又はＢＡ）等の二連子；ＡＡＢ等の三連子；等が挙げられる。
　多連子は、配列解析の単位であり、本明細書における配列解析は、推定対象検体に含まれる多連子の種類、及び、その質量基準の含有量を推定することを意味する。

　また、「多連子を構成する単位の数」は、上記の例において、ＡＡ、ＢＢ、及び、ＡＢ（ＢＡ）等については、２である。ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＡ、ＢＢＢ、及び、ＡＢＡ（ＢＡＢ）等については、３である。なお、以下の説明では、「多連子を構成する単位の数」を、単に「多連子の長さ」ということがある。

　「多連子の変種数」とは、多連子における単位の組合せバリエーションを意味する。例えば、単量体セットに含まれる単量体の種類数が３（単量体Ａ、Ｂ、及び、Ｃ）であって、多連子を構成する単位の数（多連子の長さ）が３（三連子）である場合、三連子の変種数は、ＡＡＡ、ＢＢＢ、ＣＣＣ、ＡＡＣ、ＡＣ{ＡＣ}、ＣＣＡ、ＢＢＡ、ＡＢ{ＡＢ}、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＢＣ{ＢＣ}、ＢＣＣ、及び、ＡＢＣの１３通りとなる。なお、「ＡＣ｛ＡＣ｝」は、「ＡＣ」が繰り返されるものを意味する。「ＡＣ」が繰り返されるものは、三連子としては「ＡＣＡ」「ＣＡＣ」と表せるが、異なる配列である「ＡＡＣ｛ＡＡＣ｝」「ＣＣＡ｛ＣＣＡ｝」と区別するために「ＡＣ｛ＡＣ｝」と表している。他も同様である。

　多連子の変種数は、多連子の長さ、及び、単量体セットに含まれる単量体の種類数に応じた取りうる組合せの数として一意に決定される。しかし、単量体の種類、及び、重合形態等によっては、理論上の組合せとしては存在するものの、実際には生じ得ない多連子も存在する。例えば、単量体Ａ、Ｂが交互共重合体を作らない場合、「ＡＢ{ＡＢ}」は理論上の組合せとしては存在するものの、実際には生じ得ない多連子となる。従って、多連子の変種数は、多連子の長さ、及び、単量体セットに含まれる単量体の種類数に応じて一意に決まる組合せの数、又は、それ以下の数となる。なお、本明細書では、多連子の変種数を「Ｋ（１以上の数）」と表すことがある。

　「推定対象検体」とは、配列を推定すべき検体である。推定対象検体は、検体セットに含まれる２種以上の単量体の１種又は２種以上の単量体から構成される。なお、合成に使用された単量体の種類、及び、その量はいずれも未知であってよい。推定対象検体は、単量体の１種から構成される、いわゆるホモポリマーであってもよい。
　なお、本明細書における「ホモポリマー」は、実際に１種類の単位のみから構成されている重合体、及び、マススペクトル上、１種類の単位のみから構成されていると推測される（そう見える）重合体、のいずれをも含む。すなわち、マススペクトル上、１種類の単位のみから構成されていると推測されるものの、実際には検出限界以下の他の単位が含まれている場合であっても、本明細書では、「ホモポリマー」として取り扱う。上記取り扱いは、参照検体についても同様である。

　「参照検体」とは、後述するＫ－１次元単体のＫ個のエンドメンバー決定に必要な検体を意味し、推定対象検体と同様に「検体セット」から選択される１種又は２種以上の単量体により合成された重合体である。
　参照検体には、Ｋ種類の多連子から選択される少なくとも１種以上の多連子が含まれる。含まれる多連子の種類は特に制限されず１～Ｋ種類であってよい。なお、参照検体には、推定対象検体と同一の組成のものが含まれていてもよい。すなわち、推定対象検体と参照検体とは同一であってもよいが、参照検体同士はそれぞれ異なる。
　なお、参照検体がそれぞれ「異なる」とは、含まれる単位の種類、及び、単位の配列からなる群より選択される少なくとも１種が異なることを意味する。

「エンドメンバー」とは、Ｋ－１次元単体の頂点に対応するベクトルを意味し、エンドメンバーは、Ｋ種類のうちの１種類の多連子のみからなる重合体（モデル重合体）の特徴ベクトルに対応する。

［配列解析方法］
　本発明の配列解析方法は、検体セットに含まれる単量体の種類数と、多連子を構成する単位数とに応じて決定される変種数Ｋ、並びに、参照検体、及び、推定対象検体から得られた二次元マススペクトルを入力として、推定対象検体中における多連子の質量基準の含有量比を出力とする配列解析方法である。

　図面を参照しながら、本発明の配列解析方法について詳述する。図１は、本発明の実施形態のフローチャートである。
　まず、ステップＳ１として、単量体セットに含まれる単量体の種類数と、多連子を構成する単位の数とに応じて、多連子の変種数Ｋ（Ｋは２以上の整数）が決定される。
　多連子の変種数は、一形態として、多連子の長さ、及び、単量体セットに含まれる単量体の種類数に応じて取り得る組合せの数として一意に決めることができる数である。

　単量体の種類数は２以上の整数であって、上限は特に限定されないが、一形態として１０以下が好ましい。例えば、単量体セットに含まれる単量体の種類数が１０である場合、参照検体、及び、推定対象検体は、その１０種類の単量体の１種又は２種以上によって合成されたものである。
　すなわち、参照検体は、検体セットから選択された１種又は２種以上の単量体を反応容器に添加し、様々な条件（温度・時間）で重合させた（共）重合体であってよい。また、推定対象検体は、単量体セットに含まれるいずれかの１種又は２種以上単量体により合成されたものであればよい。

　多連子を構成する単位の数（多連子の長さ）は２以上であって、上限は特に制限されないが、１０以下が好ましい。なかでも、多連子の長さは３以上が好ましく、９以下が好ましく、７以下がより好ましく、５以下が更に好ましい。

　本配列解析方法では、重合体の配列を多連子の含有量比として推定するため、多連子が長くなるほど、ポリマー鎖の全体を一意に定義することに近づく。一方で、多連子が１０以下であると、組合せ計算上、多連子の変種数、エンドメンバーの数の増加が一定程度に収まり、必要な参照検体数も多くなりにくい。
　多連子の長さが３以上であると、本配列解析方法による解析結果をもとに、重合体の物性をより予測しやすく、５以下であると、参照検体のバリエーションがより少なくなりやすく、解析がより容易になりやすい。

　多連子の変種数Ｋは、単量体セットに含まれる単量体の種類数、及び、多連子の長さが決まると、一意に決めることができる。例えば、単量体の数が３以上、多連子の長さが３（三連子）である場合、Ｋ＝_ｊＣ_３＋３_ｊＣ_２＋_ｊＣ_１により計算できる。また、単量体の数が２のとき、多連子の長さが２、３、４、５、…であると、Ｋは３、５、６、９、…となる。
　なお、多連子の長さは、理論上の可能な組合せの数から上記のように一意に決定されるものの、後述するとおり、実現可能な数はこれより少なくなる場合があり、Ｋは、上記理論上の可能な組合せの数、又は、これ以下の数であることが好ましい。

　次に、ステップＳ２として、単量体から構成される重合体である参照検体、及び、推定対象検体のそれぞれの検体を加熱して生ずるガス成分を順次イオン化し、加熱温度に対するｍ／ｚ（本来は斜体で表す。イオンの質量を統一原子質量単位とイオンの電荷数の絶対値で割って得られる無次元量と定義される）の二次元マススペクトルを含むデータ行列が取得される。

　マススペクトルを観測する（取得する）方法としては特に制限されないが、アンビエントな条件にある試料を前処理なしで質量分析する方法が好ましい。このようなイオン化法、及び、質量分析方法としては、「ＤＡＲＴ」（登録商標、Ｄｉｒｅｃｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ）イオン源と呼ばれるイオン源と質量分析計とを組合わせた「ＤＡＲＴ－ＭＳ」と呼ばれる質量分析装置が知られている。
　質量分析計としては特に制限されず、精密質量分析が可能なものが好ましく、四重極型、及び、飛行時間（ＴＯＦ）型等のいずれでもよい。

　マススペクトルの取得について、具体的な条件は特に制限されないが、非限定的な一例を挙げると、検体を順次５０℃／ｍｉｎの昇温速度で加熱し、５０～５５０℃の温度範囲で生じる熱分解ガスに対して５０ｓｈｏｔ／ｍｉｎの間隔でヘリウムイオンを噴射しガスをイオン化させ、横軸にｍ／ｚ、縦軸に温度を有する二次元マススペクトルを得るという手順が挙げられる。

　得られた二次元マススペクトルは、一形態として、検体・加熱温度ごとに格納され、この二次元マススペクトルの少なくとも２つ以上がまとめてデータ行列に変換されてよい。

　本ステップでは、所定の昇温間隔ごとに連続的にマススペクトルが取得される。これらのマススペクトルは、そのままデータ行列の作成に使用されてもよいが、所定の昇温温度範囲ごとに平均して使用されてもよい。所定の昇温温度範囲ごとに平均してマススペクトルを１本にまとめることで、データ量を圧縮することができる。このような昇温温度範囲としては、例えば、１０～３０℃程度が挙げられる。

　また、各スペクトルにおいて、ピーク強度は規格化されていてもよい。規格化の方法としては、例えば、ピーク強度の二乗和が１になるように規格化する方法が挙げられる。

　このようにすることで、ある検体について、一回測定するとで、加熱温度ごと（又は、所定の範囲ごとにまとめられた加熱温度ごと）に、所定の本数（まとめ方によって異なる、例えば、２０本等）のマススペクトルが得られる。
　このマススペクトルが各行に格納され、加熱温度が各列に格納されると、検体ごとの二次元マススペクトルが得られる。

　こうして、検体ごとの二次元マススペクトルが得られたら、これらの少なくとも２つ以上をまとめてデータ行列Ｘに変換する。
　データ行列Ｘの作成に用いられる二次元マススペクトルの個数は２つ以上であれば特に限定されないが、全検体（検体セットに含まれるすべての検体）の二次元マススペクトルが用いられることが好ましい。
　なお、１つの検体について２回以上、測定が行われる場合には、２回以上の測定で得られた二次元マススペクトルの一部、又は、全てがデータ行列Ｘの作成に用いられてもよい。

　次に、ステップＳ３として、データ行列を非負値行列因子分解し、規格化された基底スペクトルからなる行列とその強度分布行列の積に分解する第１ＮＭＦ処理が実施される。

　第１ＮＭＦ処理では、データ行列Ｘが、強度分布行列Ａ、及び、基底スペクトルからなる行列Ｓの積に分解される。

　ここで、入力であるデータ行列Ｘは、以下の式であらわされ、

　出力である強度分布行列Ａ、及び、基底スペクトルを表す行列（基底スペクトル行列）Ｓは、以下の式で表される。

　ここで、Ｎ：サンプル数、Ｔ：温度帯域分割数、Ｄ：チャネル数、Ｍ：基底スペクトル数である。本明細書では、

上記は、非負、又は、実数のＮ×Ｍ行列を表す。
　また、ある行列

に対して、

は、それぞれ、ｎ番目の行ベクトル、ｍ番目の行ベクトル、（ｎ，ｍ）－要素を表す。また、Ｘ^Ｔは、Ｘの転置行列を表し、

は、フロベニウスノルムを表す。また、

は、Ｘのｎ行目の

を表す。Ｔｒ（Ｘ）はトレース、ｄｉａｇ（Ｘ）は対角成分からなる対角行列を表す。１_Ｎと１１_Ｎはすべての要素が１のＮ次元ベクトル又は（Ｎ，Ｎ）行列を表す。Ｉ_ＮはＮ次元の単位行列を表す。

　再び、第１ＮＭＦ処理の説明に戻る。本解析方法における第１ＮＭＦ処理は、志賀らによって提案されたＡＲＤ－ＳＯ－ＮＭＦに対して以下３点を主な変更点として加え、ＭＳ（Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）のデータ解釈によりよく適合するように開発されたものである。

・変更点１：チャネルごとのガウスノイズの分散共分散行列

を自然同位体ピークに基づき見積もること
・変更点２：ソフト直交制約を基底フラグメントスペクトル間に適用すること
・変更点３：似た強度分布を有するフラグメントスペクトル同士を統合すること（マージング条件の拡張）

　変更点１については、以下しばらくの間、分散σ^２で独立等分散（ｉ．ｉ．ｄ）のガウスノイズを仮定し、途中で分散共分散行列Ｒを導入する。ノイズにｉ．ｉ．ｄを仮定すると、データ行列Ｘの確率生成モデルは、

と書ける。基底スペクトル数Ｍは未知なので、自動的に推定できるように、ａｕｔｏｍａｔｉｃ　ｒｅｌｅｖａｎｃｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　（ＡＲＤ）を分布行列Ａのスパース性に基づいて導入する。まず、基底成分ごとにλ_ｍでパラメトライズされた指数分布をＡの事前分布として仮定する。

　すなわち、

に対して、

全体の確率モデルとしては、

 
と書ける。ここで、ｐ（Ｓ）は、

の超球面上の一様分布を、ｐ（λ｜ａ，ｂ）は（ａ，ｂ）でパラメトライズされる逆ガンマ分布、すなわち

とする。ａはスパース性を調整するハイパーパラメータで、ａ＝１＋１０^－１６、ｂは経験的にＡ_ｉｍの期待値Ｅ（Ａ_ｉｍ）から見積もれて、

と関係づけられる。これは更にＥ（Ｘ_ｉｄ）と

なる関係があり、Ｅ（Ｘ_ｉｄ）をＸの平均μ_Ｘで近似すると、

よりｂは、

と定まる。したがって負対数尤度関数は、

と書ける。これはλに対して下に凸な関数なので、

すなわち、

としてλに関する更新式が得られる。ここまでは志賀らの報告したＡＲＤ－ＳＯ－ＮＭＦの導出に完全に従った。

　ノイズに対するｉ．ｉ．ｄガウス分布の仮定はＭＳデータについては当てはまらず、大きいシグナルほど大きなノイズを有する傾向があることが知られている。そこで、ノイズ分布

を自然同位体ピークによる線形回帰の残渣成分として求めた。すなわち、

ここで

はチャネルｄを中心にした［ｄ－３０，ｄ－２０，ｄ－１０，ｄ＋１０，ｄ＋２０，ｄ＋３０］なるチャネルで、チャネルｄの±３ｍ／ｚの同位体ピークである（チャネル間隔が０．１ｍ／ｚであることに留意）。チャネルごとの分散共分散行列

は

として求まる。これを用いて尤度関数を書き直すと、

となる。Ｒは定数行列であることに注意する。全体の負対数尤度関数は、

となる。λについての更新式Ｅｑ．Ｓ３を代入し、定数項を落として簡略化すると、

となる。この関数のＡ、Ｓに関する最小化はｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ　ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ　ｌｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅ　（ＨＡＬＳ）により行う。簡便のため、以下のベクトル表記を用いる。

ＨＡＬＳでは残差Ｘ－ＡＳを

として表す。ここで

である。これによりＬ（Ｘ，Ａ，Ｓ，λ）は成分ｍごとに分離して書けて、

Ｓについてのソフト直交制約はペナルティー項

として目的関数Ｌに組み込むことができる。ここで

である。この項はｍ－成分とその他成分の非直交性を表し、ξ_ｍは厳密に直交性が満たされる際のラグランジェ未定乗数を表す。この項は更にｗ_Ｏ∈［０，１］によって緩和される。したがって最小化すべき目的関数は、

となり、ａ_ｍとｓ_ｍに関する勾配は、

となり、これらをゼロと置けば、更新式は

となる。ｓ_ｍは更新毎に規格化されるので、定数係数は省略した。非負制約は、更新毎に非負象限に射影することにより満たした。具体的には例えば、

によって射影できる。ここで

は要素ごとに絶対値を取ったベクトルを意味する。未定乗数ξ_ｍは

をＥｑ．Ｓ６の左側から乗じ、厳密な直交条件、

とｗ_Ｏ＝１を適用することで、

と得られる。以上Ｅｑ．Ｓ１－Ｓ７を用いて以下のアルゴリズム１を提案する。

　ここで、ＡとＳの更新毎に、似た成分同士をマージングするようにする。同様のスペクトルを有する成分同士をマージすることが志賀らに提案されているが、ここではさらに、同様の強度分布を有する成分同士もマージングすることにした。これにより、同位体ピーク、異なるイオン付加によりイオン化されたフラグメントシリーズ、単位数違いのオリゴマーピークシリーズなどを一つの成分とすることで、より解釈性の高い結果を与えることができる。

　なお、更に、得られた基底スペクトル行列とデータ行列との正準相関分析によって強度分布行列に含まれるノイズ成分を抽出し、ノイズ成分の影響を減ずるよう強度分布行列を補正して、補正後強度分布行列を得てもよい。

　ＮＭＦはデータ行列の低ランク近似であるため、実際にはｉ番目のスペクトルには存在しない成分ｋであっても、存在するとしたほうが最小二乗の意味で近似が良くなるのであればＣ_ｉｋ＞０とする。多くの場合このようなＣ_ｉｋは非常に小さく、ＮＭＦ解析において問題にならない場合が多い。

　しかし、微量成分検出においては、ｊ番目のスペクトルに微量実在するＣ_ｊｋ＞０と、ＮＭＦアーティファクトであるＣ_ｉｋ＞０を区別し、ゴーストピークであるＣ_ｉｋには０を代入することが好ましい。ＮＭＦアルゴリズムのアーティファクトに由来する偽ピークをノイズの１つとして除くことによりより精度の高い推定結果が得られるからである。

　上記を解決するための一つの方法として、正準相関分析（Ｃａｎｏｎｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　）を用いることができる。本発明者らはこの方法を、Ｃａｎｏｎｉｃａｌ　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　（ＣＣＡ）　Ｆｉｌｔｅｒと命名した。

　ＣＣＡ　ｆｉｌｔｅｒは、概念的には、ＮＭＦから出力される基底スペクトルの各成分が実際に元データに含まれていたかをサンプルワイズにスキャンし、元データに類似のピークパターンが見られなければそのサンプルのスペクトルから消去することによる。以下、ＣＣＡ　ｆｉｌｔｅｒについて詳述する。

　入力は、第１ＮＭＦ処理における出力の基底スペクトル行列、

、及び、バックグラウンドスペクトルであり、

出力はバックグラウンド由来と判定された多連子のリストである。

　第１ＮＭＦ処理で得られたＭ－成分の中には、バックグラウンドや混入物に由来する成分が含まれ、これらは配列解析結果をゆがめる可能性があるため、ＡやＳから取り除くことが好ましい。Ｍ′－成分がバックグラウンド由来の多連子だとＣＣＡ－ｆｉｌｔｅｒにより判定されたとすると、

及び

はそれぞれ、

と

になる。単純のため、ＣＣＡ－ｆｉｌｔｅｒ適用後の成分数はＭ－Ｍ′になるが、一貫してＭを用いる。
　ＣＣＡ－ｆｉｌｔｅｒを用いるためには、バックグラウンドスペクトル

をデータセットに含めて、サンプルスペクトルと併せて１回目のＮＭＦを行う必要がある。もし何らかの混入物が予想できる場合は、その混入物について測定したスペクトルをＸ_ＢＧとして用いることができる。ＣＣＡ－ｆｉｌｔｅｒは成分ｍ＝１，…，Ｍについてひとつずつ、そのスペクトルＳ_ｍ：がＸ_ＢＧに含まれているか確認していく。
　最初のステップは、Ｍ－スペクトルからなる

されたＳを、Ｓ_ｍ：に似たスペクトルセット

と、似ていないスペクトルセット

に分割することである。この分割は、

が満たされるように行う。ｔ_１∈［０，１］はある閾値で本発明では一貫してｔ_１＝０．２を用いた。なお、Ｓ_ｍ：は常にＹに含まれるので、Ｙの一列目にＳ_ｍ：を格納した。ＺはＸ_ＢＧと結合し、

とした。ＹとＺは、平均ゼロとなるように、

とした。これら二つのスペクトルセットに対して、ＣＣＡを行う。ＣＣＡは、二つのスペクトルセット内の線形結合により、なるべく似たペアのスペクトルを作り出す。

及び

の線形結合の係数がベクトル

及び

に格納されているとする。従ってスペクトルペアはそれぞれ、

及び

と書ける。その類似度は相関係数ρによって評価され、

ここで、

　ＣＣＡの問題設定は、

と書ける。その解

は一般固有値問題の解として与えられて、

ここで

は固有ベクトル

をその固有値が大きい順に列ベクトルとして並べて得られる行列である。
　各固有値、

は、対応する（ｕ^＊，ｖ^＊）を係数として線形結合で作られたｙとｚの相関係数になっている。ここではρ＞ｔ_２を満たすすべての固有値に対応するｕ^＊を取り出し、もしＳ_ｍ：の係数に対応する１番目の要素がｕ^＊に大きく寄与する大きな成分であれば、すなわち

であれば、成分ｍはバックグラウンドに由来する成分と判定して、システムから除く。ここでｔ_２∈［０．９，０．９９］、ｔ_３∈［０，１］である。これを以下にアルゴリズム２としてまとめた。

　バックグラウンド成分が特定されたあとは、対応するＡの列ベクトル、及びＳの行ベクトルを削除することで、システムから除いた。
　ＣＣＡ－ｆｉｌｔｅｒから出力された、バックグラウンドに由来するＭ′－成分除去済みの

（以下、簡単のためＭ－Ｍ′をＭと置き換えて、

と表す）は、サンプル量及び内部標準ピークで割り付け強度を補正する。その後、サンプルｎに関するＡの小行列部分Ａ^（ｎ）を一次元ベクトル化した

をサンプルｎの特徴ベクトルとして二回目のＮＭＦの入力としてもよいが、組成分析においてはＭ－フラグメントの温度分布は不要な情報のため、サンプル毎にすべての温度帯域を足し合わせてサンプル毎のＭ－フラグメント存在強度（ｆｒａｇｍｅｎｔ　ａｂｕｎｄａｎｃｅ；　ＦＡ）を表す

を入力としてもよい。ここでは簡単のため

について二回目のＮＭＦを行うことにする。

　以下のセクションでは、Ｎｏｎ－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｌｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅ　（ＮＮＬＳ）によるフィッティングを頻繁に使う。この問題は、最適な非負係数

を用いて、定数行列

の列ベクトル線形結合により

を近似するもので、

により求められる。これを解くには、ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ　ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ　ｍｅｔｈｏｄｓ　（ＡＤＭＭ）（１）を含む数多くの最適化手法が使えるが、ここではＦｕ．　ｅｔ．　ａｌ．　（２）により開発されたＡＤＭＭ－ＮＮＬＳを用いてこの問題をとき、解を

と表記する。近似するベクトルセットＹ＝［ｙ_１，．．，ｙ_Ｌ］に対応する非負係数ベクトルｘ_ｌ ^＊（ｌ＝１，．．，Ｌ）は個別に計算できて、

または行列形式で、

と書くことにする。ここで

である。同様の問題で、係数ベクトルの総和が１になるような拘束条件付の問題はｆｕｌｌｙ　ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ　ｌｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅ　（ＦＣＬＳ）とよばれ、ＡＤＭＭを用いて同じく解くことができて、

または行列表記で、

と書くことにする。

　次に、ステップＳ４の第２ＮＭＦ処理について詳述する。第２ＮＭＦ処理では、以下の式で表されるとおり、サンプル毎のＦＡを、検体中におけるモデル重合体の質量割合を表す行列Ｃと、モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列Ｂとの積に行列分解する。

　入力は、検体ごとのＦＡである

、基底Ｍ－フラグメントごとのスペクトル

、及び、変種数Ｋであり、出力は、検体中におけるモデル重合体の質量割合を表す行列、

、モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列、

である。

　２回目のＮＭＦ：

は、リーマン計量を用いてその近似残差

を評価する、すなわち、

ここで、

である。下三角行列

をコレスキー分解Ｇ＝ＬＬ^Ｔにより得れば、

と書ける。ここで

であり、

と行列分解することと等値である。

の行ベクトルで張られるシンプレックスの体積項を

の行ベクトル間の非直交性項を

として、α＞０とβ∈［０，１］を重みとすれば、

により

が求まる。ここで、Ｆｕらは（３）外れ値へのロバスト性を付与するために、

なる重み行列の導入を提案している。ここで、ｐ∈（０，２］、かつεは小さな正則化パラメータである。本発明では、一貫してｐ＝１．５かつε＝１０^－８とした。最適化問題は

となる。Ｃと

はｂｌｏｃｋ　ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ　ｄｅｓｃｅｎｔ　（ＢＣＤ）　理論により交互に最適化する。今、ｔ回の最適化を行い、

を得たとする。なお、初期化には、ｖｅｒｔｅｘ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ　（ＶＣＡ）（４）を用いて、

のＮ－行ベクトルの中からシンプレックスのＫ－頂点に近いＫ個の行ベクトルを選択し、これを

とした。

に基づくＣのアップデートは、

により単純に行える。そこでＣ^（ｔ）に基づく

から

へのアップデートについて考える。なお、

で、

は未定乗数である。また

ここで、

は小さな正則化パラメータで、一貫してτ＝１０^－８を用いた。ここで、

のＭａｊｏｒｉｚｅｒ関数を導入する。接線不等式より、一期前の

に基づいて、

が成立する。ここで

は

のＨ^（ｔ）における勾配で、

より、

ここで、

かつ、ｃｏｎｓｔは定数項である。したがって、

を

で置き換えて、すべてのペナルティー項を合わせて書くと、

ここで

従って

のアップデートは以下を解くことで得られる。

複雑な制約条件を整理するために、

なる制約をラグランジェ未定乗数

を用いて、目的関数に組み込み、ＡＤＭＭの枠組みでこの問題を解く。

ここで、

かつμはＡＤＭＭのハイパーパラメータである（ここでは一貫してμ＝１とした）。Ｚ′は一期前のＺを表し、

のときに目的関数はＺについて最大化された、

を与える。これを

について最適化すればよい。

をサイクリックに最適化し、アルゴリズムをAlgorithm3にまとめた。

目的関数

は

については拘束条件なしの二次関数の最適化なので、

より最小化される。また

はＮＮＬＳにより解けて、

と更新される。以上より元の問題Ｅｑ．Ｓ１１を解くための

の更新式が得られた。最後にＶ＝αＦ^（ｔ）＋βΛ^（ｔ）の更新について考える。Ｆ^（ｔ）については

と簡単に求まる。Λ^（ｔ）は厳密な直交条件、すなわち

と

を組み合わせて、

をＥｑ．Ｓ１９の右側からかけると、

と得られる。Ｅｑ．Ｓ１８とＥｑ．Ｓ２０より、

が与えられる。以上を用いて、問題Ｅｑ．Ｓ１１を解くためのアルゴリズムは以下のとおりである。

（ＳとＢの張る超平面へのテストデータの射影）
　データセットからＳとＢを推定したのちに、ＳとＢの推定には用いなかったデータ（ここではテストデータと呼ぶ）

を、ＳとＢの張る超平面へ射影する方法について述べる。
　まずＳ－超平面への射影により、

が得られる。すなわち、

温度帯域について総和をとり、

に変換したのちに、Ｂ－超平面への射影と規格化により、

が得られる。すなわち、

　なお、引用文献は、以下のとおりである。

　次に、ステップＳ５における、モデル重合体のスペクトル（以下「Ｍスペクトル」ということがある）の算出について詳述する。ステップＳ５では、多連子の１種のみから構成されるモデル重合体のスペクトル（Ｍスペクトル）が、これまでの計算結果から再構築される。その方法は、第１ＮＭＦ処理によって求められた基底スペクトルを表す行列、及び、第２ＮＭＦ処理によって求められたモデル重合体の特徴ベクトルを表す行列の行列積を求めることである。

　モデル重合体のスペクトル（Ｍスペクトル）は、基底スペクトルに対して、各モデル重合体に特有の特徴ベクトルを表す行列（係数のようなもの）をかけ合わせることによって算出される。すなわち、Ｍスペクトルは、基底スペクトルを表す行列と、そのモデル重合体の特徴ベクトルを表す行列の行列積として計算される。

　すなわち、第１ＮＭＦ処理がＸ＝ＡＳであるとき、第２ＮＭＦ処理でこれをＸ＝ＡＳ＝（ＣＢ）Ｓと分解し、更に、Ｃ（ＢＳ）と解釈することによって、モデル化合物の質量比Ｃとモデル重合体のスペクトルＢＳに分解できる。このＢＳが、Ｍスペクトルに該当する。

　本ステップによって算出されたＭスペクトルは、そのモデル重合体のみを含む試料のマススペクトルを推定するものといえ、ステップＳ６では、このＭスペクトルのそれぞれが、どの多連子に帰属できるのか、同定が実施される。
　すでに説明したとおり、多連子の数は、理論上取り得る組合せの数をもとに決められており、原則としてはすべてのＭスペクトルが、それぞれ多連子に帰属できる。しかし、詳細は後述するが、Ｍスペクトルの１個以上が、多連子に帰属できない場合がある。

　ステップＳ６では、多連子に帰属されないＭスペクトルが存在するかが判断される。多連子に帰属できないＭスペクトルが存在する場合（ステップＳ６：ＹＥＳ）、多連子の変種数Ｋを変更して、再度、第１ＮＭＦ処理、第２ＮＭＦ処理が繰り返される。
　多連子に帰属できないＭスペクトルが存在する場合、その原因の一つとして、多連子の変種のうちの少なくとも１つ以上が実際には存在しないか、又は、参照検体中に十分に含まれていないことが挙げられる。

　前者のケースとして、例えば、単量体Ａ、Ｂ、Ｃにより得られる重合体の三連子について、Ａ、Ｂに交互共重合性がない場合を考える。このとき、三連子の変種の一つとして、「ＡＢ｛ＡＢ｝」が存在することを前提として変種数Ｋを決定し、Ｍスペクトルを得た場合、「ＡＢ｛ＡＢ｝」に由来する（帰属される）Ｍスペクトルを得ることはできない。なぜなら、検体にそのような三連子を有する重合体が含まれないためである。
　すると、結果として、Ｍスペクトルの１つ以上が多連子に帰属されないこととなる。

　このような場合、Ｋを１減じたうえで、再度、第１ＮＭＦ処理、及び、第２ＮＭＦ処理を行うことで修正ができる。
　すなわち、多連子に帰属できないＭスペクトルが存在する場合、機械的にＫを１減じて、再度、Ｍスペクトルを求めることで、Ａ、Ｂに交互共重合性がないという事実が未知であったとしても、より正確な解析結果が得られる。
　上記のように、本配列解析方法がステップＳ５、及び、Ｓ６を有する場合、個別の単量体の組合せ等に起因して、存在しえない多連子の変種がＫに組み込まれ、その原因が未知であった場合でも、設定した多連子に、Ｍスペクトルが帰属できるかを単に確認するだけで、解析の妥当性を評価し、修正することが可能になる。

　また、例えば「ＡＢ」の多連子が実際に存在する場合であっても、検体（典型的には、参照検体）にその多連子が十分に含まれていない場合、上記と同様の状況となる場合がある。この場合、検体数を追加して、データ行列の取得、第１ＮＭＦ処理、第２ＮＭＦ処理を再度行うことで修正することもできる。なお、この場合であっても、参照検体はそのままに、Ｋを１減じで第１ＮＭＦ処理、第２ＮＭＦ処理を行ってもよい。

　一方で、多連子のそれぞれにＭスペクトルが帰属される場合（ステップＳ６：ＮＯ）、次のステップ（Ｓ７）が実施される。
　詳細は後述するが、本配列解析方法における多連子の含有量比の推定は、検体の特徴ベクトルをＫ－１次元単体に射影することにより実施され、このＫ－１次元単体の頂点にあたる「エンドメンバー」が必要となる。この「エンドメンバー」は、多連子のみから構成される重合体（モデル重合体）の特徴ベクトルにより定義される。しかし、参照検体として、モデル重合体を実際に準備するのは困難な場合が多い。

　例えば、検体セットがＡ、Ｂ、Ｃの３種の単量体からなる場合の三連子解析では、原則として、変種数Ｋは１３となり、「エンドメンバー」としては、ホモポリマー３種を含む１３種の「モデル重合体」の特徴ベクトルが必要となる。しかし、単位の配列を精密に制御して、これら１３種のモデル（共）重合体を合成してマススペクトルを取得するのは現実的ではないことが多い。

　これに対して、本配列解析方法では、上記のとおり第１ＮＭＦ処理と第２ＮＭＦ処理とを組み合わせることよって、「エンドメンバー」の特徴ベクトルを推測することとし、モデル重合体のマススペクトルの実測を不要としていることに特徴の１つがある。

　ここまでステップＳ５、６における、Ｍスペクトルの解析の実例を実験結果をもとに説明する。
　図２は、単量体として、メチルメタクリレート（Ｍ）、及び、スチレン（Ｓ）を用いて合成した検体からデータ行列を取得し、第１ＮＭＦ処理、第２ＮＭＦ処理によって得られた各行列から計算されたＭスペクトルを図示したものである。以下、実験手順について説明する。

　まず、検体の合成は、メチルメタクリレートとスチレンと重合開始剤（ジメチル２，２′－アゾビス（イソブチレート））とを反応容器に添加し、所定時間加熱することにより実施した。メチルメタクリレート、及び、スチレンの添加量、加熱温度、及び、反応時間を様々に調整し、異なる組成の重合体を作製し、それぞれを検体とした。なお、詳細な手順等は、後述する実施例と同様であり、ここでは説明を省略する。重合条件は下表のとおりである。

　表中、「Ｍ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」、「Ｓ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」とあるのは、それぞれ、メチルメタクリレート、及び、スチレンの添加量比を表しており、「Ｔｉｍｅ（ｈ）」とあるのは、重合時間、「Ｔｅｍｐ（℃）」とあるのは、加熱温度を表している。このようにして、３１種の互いに異なる検体を作製した。
　上記のとおり、サンプル数は３１、質量分析の温度範囲は２００～４５０℃、ｍ／ｚの範囲は５０～４１０とした。また、その他のハイパーパラメータは以下のとおりである。

　この実験の場合、単量体セットに含まれる単量体の種類数は、メチルメタクリレート、及び、スチレンの２種である。そして、多連子の長さは３（三連子解析）としたため、多連子の変種は、理論上の組合せとして想定される、ＭＭＭ、ＭＭＳ、ＭＳ｛ＭＳ｝、ＳＳＭ、及び、ＳＳＳの５種類すべてとした（変種数Ｋ＝５）。

　図２は計算されたＭスペクトルである。図２中、（１）～（５）のスペクトルは、それぞれ計算されたＭスペクトルである。ここで、各Ｍスペクトルには、それがいずれの多連子に由来するものであるかのラベルは第１ＮＭＦ処理、及び、第２ＮＭＦ処理では付されない。ラベルが付されていなくても、後段の解析自体には影響はない。一方で、Ｍスペクトルを多連子に帰属させることにより、解析条件の妥当性等をチェックすることができ、結果としてより正確な解析が可能になる。

　すでに説明したとおり、ステップＳ６は、Ｍスペクトルが帰属する多連子を同定する工程である。
　Ｍスペクトルは、原則としていずれかの多連子に帰属されるため、ステップＳ６ではそれを同定する。同定の方法は特に制限されないが、一形態として、多連子を構成する単位の質量数の和と、Ｍスペクトルのピークにおけるｍ／ｚとを比較することにより実施されることが好ましい。

　図２の場合で説明すると、多連子を構成する単位の質量数の和は、ＭＭＭは３００、ＭＭＳは３０４、ＭＳ（ＭＳ）は３０４・３０８、ＳＳＭは３０８、及び、ＳＳＳは３１２となる。これに対して、Ｍスペクトルのピークは、（１）のスペクトルで３００＋１、（２）で３０４＋１、（３）で３０４＋１、３０８＋１、（４）で３０８＋１、（５）で３１２＋１となっており、上記多連子のプロトン付加型ピークと一致する。
　上記によれば、（１）から（５）の順に、ＭＭＭ、ＭＭＳ、ＭＳ（ＭＳ）、ＳＳＭ、及び、ＳＳＳのそれぞれのＭスペクトルであることが同定される。図２中の各スペクトルのラベルは、本ステップによる結果としてつけられたものである。

　なお、図２中の（６）のスペクトルは、Ｍ／Ｓ交互共重合体を実際に重合し、これから得られたマススペクトルを表しており、計算された（３）のスペクトルとほぼ一致していることがわかる。
　本配列解析方法における第１ＮＭＦ処理、及び、第２ＮＭＦ処理の結果として得られるＭスペクトルは、上記のように実測のマススペクトルとほぼ同様であることから、本ステップにおける同定処理は、多連子の構造・質量数をもとに容易に実施可能である。

　図１に戻り、次に、ステップＳ７として、モデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、特徴ベクトル（それぞれ各検体に対応する）の全てを内包するＫ－１次元単体を設定する。本配列解析方法では、第２ＮＭＦ処理によって、参照検体にエンドメンバーが含まれるか否かによらず、推定されたエンドメンバーによって、Ｋ－１次元単体が設定される。

　なお、変種数Ｋが３以上である場合、Ｋ－１次元単体に内接する超球体の外側の領域のそれぞれに、参照検体の特徴ベクトルの少なくとも１つが位置する、又は、参照検体がエンドメンバーの少なくとも１つを含むことが好ましい。上記によって、より正確な解析結果が得られる。

　ここで、Ｋ－１次元単体の領域内の各位置は、エンドメンバーの質量基準の含有量比を表す。従って、Ｋ－１次元単体に内接する超球体の外側の領域は、概略的には、任意のエンドメンバー、すなわち、任意の多連子の含有量が所定量以上の領域を表す。このような位置に参照検体の特徴ベクトルが位置することは、すなわち、検体セットが、任意の多連子の含有量が所定量以上の参照検体を含むことを意味する。参照検体がエンドメンバーを含むのは、そのうちの一形態である。

　図３は、Ｋが３のときのＫ－１次元単体（２次元単体、三角形）を表すイメージ図である。Ｋ－１次元単体１０は、参照検体１６、１７、及び、１８によって決定されたエンドメンバー１３、１４、及び、１５を頂点とする三角形である。

　図３のように、参照検体１６、１７、及び、１８が、Ｋ－１次元単体の内接超球１２（この場合「円」）の外側の領域１９（ハッチング）のそれぞれに位置していると、精度の高い定量分析結果が得られる。

　次に、Ｋ個のエンドメンバーと、推定対象検体の特徴ベクトルとの距離をそれぞれ計算し、推定対象検体中の多連子の含有量比を推定する（ステップＳ８）。
　なお、上記距離は、第１ＮＭＦ処理により得られる基底スペクトルの非直交性を考慮したリーマン計量距離により定義される。

　参照検体がエンドメンバーを少なくとも１つ含む（参照検体の少なくとも１つがエンドメンバーである）場合、他の参照検体の特徴ベクトルは、Ｋ－１次元単体に内接する超球体の内側の領域に位置していてもよい。図４は、図３と同様に、Ｋが３のときのＫ－１次元単体（２次元単体、三角形）を表すイメージ図である。Ｋ－１次元単体２０は、エンドメンバーである参照検体２１、それ以外の参照検体２２、及び、参照検体２３によって決定されたエンドメンバー２４、及び、２５を頂点とする三角形である。図３と異なるのは、参照検体２２、及び、２３が、Ｋ－１次元単体に内接する超球体の内側の領域に位置していることである。

　なお、参照検体の少なくとも１つがエンドメンバーである場合であっても、他の参照検体は、Ｋ－１次元単体に内接する超球体上に位置していてもよいし、外側の領域に位置していてもよい。すなわち、この場合、他の参照検体の位置は任意でよい。
　なかでも、より優れた本発明の効果が得られる点では、他の参照検体は、エンドメンバーである参照検体とは異なるエンドメンバーの成分（他のエンドメンバーの成分）を２０質量％以上含むことが好ましく、４０質量％以上含むことがより好ましい。

　本配列解析方法によれば、参照検体が準備しにくい重合体でも、特段の前処理を必要とせず、簡便な手順で、正確な配列解析が可能になる。本配列解析方法は、特に、複数の単量体から合成された重合体の品質管理、及び、不良原因の調査等に適用した場合、結果を得るために必要な時間を大幅に短縮することができる。

　本配列解析方法が適用可能な重合体は特に制限されず、合成高分子、及び、天然高分子のいずれであってもよい。後述の実施例では、エチレン性不飽和結合を有する単量体を基に合成された（共）重合体について説明されているが、重合体の（主鎖）構造はこれに限定されない。また、重合方法も特に制限されず、付加重合、開館重合、重縮合、重付加、及び、付加重合等のいずれの方法で合成されたものであってもよい。また、参照検体と、推定対象検体とは、同じ単量体セットから合成されたものであれば、その合成方法（重合方法）が異なっていてもよい。
　例えば、参照検体が重合条件を種々に変更させた通常のラジカル重合によって準備された検体で、推定対象検体は、その他の方法（例えば、原子移動ラジカル重合や可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合等のリビング重合）等によって精密制御されて重合されたものであってもよい。

　本配列解析方法の応用例の１つとして、（フォト）レジスト樹脂の配列解析に適用することが挙げられる。レジスト樹脂の現像性と、多連子配列との間には相関があることが知られており、本配列解析方法を用いてレジスト樹脂の配列解析を行うことで、より優れた現像性を有するレジスト樹脂の開発や、レジスト樹脂の現像不具合の原因究明等がより容易になる。
　本配列解析方法が適用可能なレジスト樹脂としては特に限定されない。レジスト樹脂としては、例えば、以下の単量体から合成される樹脂が挙げられる。

　３－ヒドロキシ－１－アダマンチルメタクリルレート、１－アダマンチルアクリレート、１－アダマンチルメタクリレート、２－メチル－２－アダマンチルメタクリレート、２－メチルアダマンタン－２－イルアクリレート、２－エチル－２－アダマンチルメタクリレート、２－エチル－２－アダマンタンアクリレート、ジシクロペンタニルアクリレート、２－イソプロピルアダマンタン－２－イルアクリレート、テトラヒドロジシクロペンタジエニルメタクリレート、５－メタクロイルオキシ－２，６－ノルボルナンカルボラクトン、β－ヒドロキシ－γ－ブチロラクトンメタクリレート、１－エチルシクロペンチルメタクリレート、α－メタクリロキシ－γ－ブチロラクトン、１－エチルシクロヘキシルメタクリレート、１－メチルシクロペンチルメタクリレート、４－アセトキシスチレン、２－オキソ－２－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）エチルメタクリレート、３－ヒドロキシ－１－アダマンチルアクリレート、（アダマンタン－１－イルオキシ）メチルメタクリレート、２－イソプロピル－２－アダマンチル　メタクリレート、１，３－アダマンタンジオールジアクリレート、１，３－アダマンタンジオールジメタクリレート、１－メチル－１－エチル－１－アダマンチルメタノールメタクリレート、１，１－ジエチル－１－アダマンチルメタノールメタクリレート、５，７－ジメチル－１，３－アダマンタンジオールジアクリレート、５，７－ジメチル－１，３－アダマンタンジオールジメタクリレート、５－エチル－１，３－ジアダマンタンジオールジアクリレート、５－エチル－１，３－ジアダマンタンジオールジメタクリレート、２－メチル－２－プロペン酸　２－オキソ－２－［（５－オキソ－４－オキサトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデック－２－イル）オキシ］エチルエステル、２－プロペン酸，２－メチル－，２－［（ヘキサヒドロ－２－オキソ－３，５－メタノ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－６－イル）オキシ］－２－オキソエチルエステル、２－（２，２－ジフルオロエテニル）ビシクロ［２．２．１］へプタン、６－メタクリロイル－６－アザビシクロ［３．２．０］へプタン－７－オン、２－プロペン酸，　（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロ－３，６，８，８－テトラメチル－１Ｈ－３ａ，　７－メタノアズレン－６－オル　エステル、２－プロペン酸，（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロ－３，６，８，８－テトラメチル－１Ｈ－３ａ，７－メタノアズレン－６－イル　エステル、２－シクロヘキシルプロパン－２－イル　メタクリレート、１－イソプロピルシクロヘキシルメタクリレート、１－メチルシクロヘキシルメタクリレート、１－エチルシクロペンチルアクリレート、１－メチルシクロヘキシルアクリレート、テトラヒドロピラニルメタクリレート、テトラヒドロ－２－フラニルメタクリレート、（３－メチル－５－オキソオキソラン－３－イル）２－メチルプロプ－２－エノエート、２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル　アクリレート、（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）メチルメタクリレート、（２－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチルメタクリレート、１－エトキシエチルメタクリレート、Ｎ－（メトキシメチル）メタクリルアミド、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド、２－（ブロモメチル）アクリル酸エチル、２－（ブロモメチル）アクリル酸メチル、Ｎ－ブチル－２－（ブロモブチル）アクリレート、２，２，３，３，４，４，４－へプタフルオロブチル　メタクリレート、２，５－ジメチルヘキサン－２，５－ジイル　ビス（２－メチルメタクリレート）、２－（トリフルオロメタンスルフォアミド）エチルメタクリレート、３－［ジメトキシ（メチル）シリル］プロピルアクリレート、２，３－ジヒドロキシプロピルアクリレート、９Ｈ－フルオレン－９，９－ジメタノールジメタクリレート、９，９－ビス［（アクリロイルオキシ）メチル］フルオレン、９－アントリルメチルメタクリレート、４－ヒドロキシフェニルメタクリレート、４－（４－アクリロイルオキシブトキシ）安息香酸、３－（４－ヒドロオキシ－フェノキシ）プロピルアクリレート、１０－（［１，１′－ビフェニル］－２－イロキシ）デシルアクリレート、２－ビニルナフタレン、４－ｔｅｒｔ－ブトキシスチレン、４－イソプロぺニルフェノール、４－（［１－エトキシエトキシ）スチレン、３，４－ジアセトキシスチレン、４－アリロキシスチレン、３－ｔｅｒｔ－ブトキシスチレン、２－アセトキシスチレン、４－エテニル－１，２－ビス（１－エトキシエトキシ）ベンゼン、テトラヒドロ－２－［４－（１－メチルエテニル）フェノキシ］フラン、２－［（４－ビニルフェノキシ）メチル］オキシラン、３，５－ジアセトキシスチレン、２，３－ジフルオロ－４－ビニルフェノール、３－フルオロ－４－ビニルフェノール、１，１，２，２－テトラメチルプロピルアクリレート、１－エテニル－４－プロパン－２－イロキシベンゼン、４－ビニルフェニルベンゾアート、１－エチルヘキシルメタクリレート、２－イソプロピル－２－アダマンチルメタクリレート、３－ヒドロキシ－１－アダマンチルメタクリレート、１，１－ジメチルペンチルメタクリレート、１，１－ジメチルヘキシルメタクリレート、ネオペンチルメタクリレート、及び、２，２，２－トリフルオロエチルメタクリレート。

　具体的な単量体の組合せとしては、例えば、γ－ブチロラクトン（メタ）アクリレート／（メタ）アクリル酸２－メチル－２－アダマンチル／３－ヒドロキシ－１－アダマンチル（メタ）アクリレート、及び、４－ヒドロキシスチレン／２－メチル－２－アダマンチル（メタ）アクリレート／スチレン等が挙げられる。

［配列解析装置（第１実施形態）］
　次に、本発明の実施形態に係る配列解析装置について、図面を参照しながら説明する。図５は、本発明の配列解析装置の一実施形態のハードウェア構成図である。
　配列解析装置３０は、質量分析装置３１と、情報処理装置３２とを備え、情報処理装置３２は、プロセッサ３３と、記憶デバイス３４と、図示しない表示デバイス、及び、入力デバイスを接続するための入出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）３５とを有し、質量分析装置３１と情報処理装置３２とは相互にデータを送受信できるよう構成されている。

　プロセッサ３３は、例えば、マイクロプロセッサ、プロセッサコア、マルチプロセッサ、ＡＳＩＣ（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　ｃｉｒｃｕｉｔ）、ＦＰＧＡ（ｆｉｅｌｄ　ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　ｇａｔｅ　ａｒｒａｙ）、及び、ＧＰＧＰＵ（Ｇｅｎｅｒａｌ－ｐｕｒｐｏｓｅ　ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ　ｏｎ　ｇｒａｐｈｉｃｓ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｕｎｉｔｓ）等である。

　記憶デバイス３４は、各種プログラム、及び、データを一時的に、及び／又は、非一時的に記憶する機能を有し、プロセッサ３３の作業エリアを提供する。
　記憶デバイス３４は、例えば、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＨＤＤ（Ｈａｒｄ　Ｄｉｓｋ　Ｄｒｉｖｅ）、フラッシュメモリ、及び、ＳＳＤ（Ｓｏｌｉｄ　Ｓｔａｔｅ　Ｄｒｉｖｅ）等である。

　入出力Ｉ／Ｆ３５に接続される入力デバイスは、各種情報入力を受け付け、また、配列解析装置３０への指示の入力を受け付けることができる。入力デバイスは、キーボード、マウス、スキャナ、及び、タッチパネル等でよい。

　また、入出力Ｉ／Ｆ３５に接続される表示デバイスは、配列解析装置３０のステータス、分析の進捗、及び、配列解析結果等を表示できる。表示デバイスは、液晶ディスプレイ、及び、有機ＥＬ（Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）ディスプレイ等でよい。
　また、表示デバイスは、入力デバイスと一体として構成されていてもよい。この場合、表示デバイスがタッチパネルディスプレイであって、ＧＵＩ（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｕｓｅｒ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を提供する形態が挙げられる。

　データバスにより相互にデータを通信可能なプロセッサ３３、記憶デバイス３４、入出力Ｉ／Ｆ３５を備える情報処理装置３２は、典型的にはコンピュータである。

　質量分析装置３１は、典型的には、「ＤＡＲＴ」イオン源、検体加熱装置、及び、飛行時間型質量分析計を備える質量分析装置である。質量分析装置３１が備えるイオン源、及び、質量分析計は、いずれも非限定的な例であり、配列解析装置が備える質量分析装置の構成は上記に限定されない。

　図６は、配列解析装置３０の機能ブロック図である。配列解析装置３０は、検体の質量分析を行う質量分析装置３１と、質量分析装置３１によって得られたマススペクトルを処理する情報処理装置３２とを備える。

　質量分析装置３１は、情報処理装置３２の記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで制御される。
　質量分析装置３１は、ロードされた検体を加熱しながら熱脱着、及び／又は、熱分解されて生ずるガス成分をイオン化し、順次質量分析して、マススペクトルを出力する。

　質量分析装置３１によって取得されたマススペクトルは、情報処理装置３２のデータ行列作成部４１へと渡される。データ行列作成部４１は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。データ行列作成部４１は、マススペクトルを各行に格納した二次元マススペクトルからデータ行列を作成し、後述する第１ＮＭＦ処理部４３に渡す。なお、データ行列の詳細については、すでに説明したとおりである。

　変種数決定部４２は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。変種数決定部４２は、入出力Ｉ／Ｆ３５を介して外部４７から取得された単量体の種類数、及び、多連子の長さに応じて、変種数Ｋを決定し、第１ＮＭＦ処理部４３に渡す。
　記憶デバイス３４には、単量体の種類数、及び、多連子の長さに応じて予め定められた変種数Ｋの最大値が記憶されており、変種数決定部４２はこれを参照して、変種数Ｋを決定する。
　なお、本実施形態では、単量体の種類数、及び、多連子の長さが、入出力Ｉ／Ｆ３５を介して外部４７から取得されているが、単量体の種類数、及び、多連子の長さは、入出力Ｉ／Ｆ３５以外にも、通信を利用して外部ネットワークから取得されてもよい。
　また、変種数Ｋの最大値は、記憶デバイス３４に単量体の種類数、及び、多連子の長さに対するテーブルとして記憶されていてもよいし、単量体の種類数、及び、多連子の長さに対する関数として記憶されていてもよい。

　第１ＮＭＦ処理部４３は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。第１ＮＭＦ処理部４３は、データ行列作成部４１から提供されたデータ行列と、変種数決定部４２から提供された変種数Ｋをもとに、データ行列を非負値行列因子分解（ＮＭＦ）し、強度分布行列と、基底スペクトルを表す行列との積に分解する。行列分解の方法はすでに説明したとおりである。その結果は、第２ＮＭＦ処理部４４に渡される。

　第２ＮＭＦ処理部４４は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。第２ＮＭＦ処理部４４は、第１ＮＭＦ処理部４３から提供された強度分布行列を非負値行列因子分解し、多連子のみから構成されるモデル重合体の検体中における質量割合を表す行列と、モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列との積に分解する。この行列分解の方法はすでに説明したとおりである。その結果は、ベクトル射影部４５に渡される。

　ベクトル射影部４５は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。ベクトル射影部４５は、第２ＮＭＦ処理部４４から提供されたモデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、検体の特徴ベクトルの全てを内包するＫ－１次元単体を設定する。なお、Ｋ－１次元単体の設定方法はすでに説明したとおりである。

　組成推定部４６は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。組成推定部４６は、ベクトル射影部４５によって設定されたＫ－１次元単体におけるＫ個のエンドメンバーと、推定対象検体の特徴ベクトルとの距離をそれぞれ計算し、距離の比より、推定対象検体中の多連子のそれぞれの含有量比を推定する。そして、組成推定部４６は、入出力Ｉ／Ｆ３５を介して、配列解析結果を外部４８に出力する。
　なお、本実施形態では、配列解析結果が入出力Ｉ／Ｆ３５を介して外部４８へと出力されているが、配列解析結果は、入出力Ｉ／Ｆ３５以外にも、通信を利用して外部ネットワークへ送信されてもよい。

　配列解析装置３０によれば、参照検体が準備しにくい重合体でも、特段の前処理を必要とせず、簡便な手順で、正確な配列解析が可能になる。配列解析装置３０によれば、特に、複数の単量体から合成された重合体の品質管理、及び、不良原因の調査等に適用した場合、結果を得るために必要な時間を大幅に短縮することができる。

［配列解析装置（第２実施形態）］
　図７は、配列解析装置の第２実施形態の機能ブロック図である。配列解析装置５０は、情報処理装置３２が、モデル重合体スペクトル同定部５１（図中では「Ｍスペクトル同定部」と記載されている。）を有していること以外は、配列解析装置３０と同様である。以下では、配列解析装置３０との相違点について説明する。

　配列解析装置５０が有するモデル重合体スペクトル同定部５１は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。モデル重合体スペクトル同定部５１は、第１ＮＭＦ処理部４３にから提供された基底スペクトルと、第２ＮＭＦ処理部４４から提供されたモデル重合体の特徴ベクトルと、外部５２から取得された多連子を構成する単位の質量数とから、Ｍスペクトルが帰属する多連子を同定する。同定方法の詳細はすでに説明したとおりである。なお、多連子を構成する単位の質量数は、予め記憶デバイス３４に記憶されていてもよい。

　モデル重合体スペクトル同定部５１は、Ｍスペクトルのうち多連子に帰属されないものが存在する場合、第１ＮＭＦ処理部４３に新たな変種数Ｋ（典型的には、当初の変種数Ｋから、所定数減じたもの）を提供し、第１ＮＭＦ処理部４３に第１ＮＭＦ処理を、第２ＮＭＦ処理部４４に第２ＮＭＦ処理をそれぞれ実施させる。この処理は、Ｍスペクトルのすべてが多連子に帰属できるまで繰り返し実施される。変種数の減少の方法は特に限定されないが、典型的には、１減じる方法が挙げられる。

　Ｍスペクトル同定部５１によって、Ｍスペクトルのすべてが多連子に帰属された場合、第２ＮＭＦ処理部４４により計算されたモデル重合体の検体中における質量割合を表す行列と、モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列は、ベクトル射影部４５に提供される。その後の処理は、配列解析装置３０と同様である。

　配列解析装置５０は、モデル重合体スペクトル同定部５１を有しているため、理論上取り得る値として当初設定したＫが、実際に即しておらず、かつ、その理由が未知の状態でも、所定の処理によって適切なＫを再設定し、より正確な配列解析結果を提供できる。

［重合条件提案装置］
　次に、本発明の実施形態に係る重合条件提案装置について、図面を参照しながら説明する。図８は、本発明の重合条件提案装置の一実施形態の機能ブロック図である。

　重合条件提案装置６０は、情報処理装置６１を有する。情報処理装置６１は、配列解析装置３０が有する各機能に加えて、更に、方針提案部６２を有する。重合条件提案装置６０が有するハードウェアは配列解析装置３０と同様であり、方針提案部６２は、記憶デバイス３４に記憶されたプログラムをプロセッサ３３が実行することで実現される機能である。重合条件提案装置６０の機能は、方針提案部６２を有すること以外は、配列解析装置３０と同様であるため、以下では、方針提案部６２の機能について説明する。

　方針提案部６２は、重合条件と、その結果として得られた重合体の配列解析結果とを関連付けた複数の実測データを訓練データとした機械学習により生成された学習モデルである。
　方針提案部６２は、得られる重合体の配列が未知である重合条件の複数を含む重合条件データセットを生成し、その重合条件ごとに予測結果（重合体の配列）を算出する。
　更に、方針提案部６２は、重合条件と予測結果とを関連付けた予測データセットを作成し、得られた予測結果のうち、目標配列に近い予測結果を特定し、特定した予測結果に関連付けられた重合条件を抽出する。

　方針提案部６２は、組成推定部４６から、推定対象検体の配列解析結果と、その重合条件とが関連付けられたデータを受け取り、更に、入出力Ｉ／Ｆ３５を介して外部６３から目標配列のデータを受け取る。
　方針提案部６２は、複数の重合条件データセットを生成し、配列を予測する。このうち、組成推定部４６から取得された配列解析結果よりも目標配列に近い配列が得られる条件を抽出し、これを「重合条件」として、入出力Ｉ／Ｆ３５を介して外部６４へ提案する。

　学習モデルとしては、例えば、重合条件の各パラメータを説明変数とし、得られた重合体の配列解析結果を目的変数として学習された、学習済みのニューラルネットワークであってよい。このような学習モデルの構築には公知の方法が使用でき、例えば、国際公開第２０２０／０５４１８３号、国際公開第２０２０／０６６３０９号、及び、特表２００８－５０１８３７号公報に記載の方法が使用できる。

　重合条件提案装置６０は、方針提案部６２を有しているため、配列解析結果と目標配列とを比較し、より目標配列に近い重合体が得られると予想される重合条件を提案できる。上記によれば、単量体の種類数が多い、及び／又は、多連子の長さが長いような複雑な系であっても、より効率的に材料設計が可能になる。

　なお、重合条件提案装置６０は、モデル重合体スペクトル同定部５１を有していないが、本発明の重合条件提案装置はモデル重合体スペクトル同定部５１を有していることが好ましい。

［自動合成装置］
　次に、本発明の実施形態に係る自動合成装置について、図面を参照しながら説明する。図９は、本発明の自動合成装置の一実施形態の機能ブロック図である。
　自動合成装置７０は、重合条件提案装置６０に加えて、更に、重合体の合成装置７１を有する。
　重合体の合成装置７１は、単量体の供給機構７５、反応槽７６、及び、これらを制御する制御装置７２を備えている。
　なお、図８では、重合条件提案装置６０は機能の一部を省略し、説明に必要な部分のみ図示されているが、上述の重合条件提案装置６０と同様の機能を有する。

　重合体の合成装置７１は、典型的には、フロー反応装置であってよい。単量体の供給機構７５からは、単量体、及び／又は、単量体を溶媒に溶解した単量体溶液が反応槽７６へと供給される。
　合成装置７１は、単量体の供給機構７５を複数有していてもよく、これらはそれぞれ独立に制御装置７２によって制御される。単量体の供給機構７５は、典型的には、単量体（又は溶液）を収容する容器と、容器から反応槽７６までの管路と、ポンプとを有する。反応槽７６へ供給される単量体の種類、及び、量は、ポンプの出力で調整される。

　反応槽７６は、供給機構７５に接続した管路に設けられた中空部であり典型的には容器状の反応場である。反応槽７６には、ヒータ、雰囲気調整用のガス管路、弁、ポンプ、及び、攪拌翼等を有する。

　単量体の供給機構７５、及び、反応槽７６は、記憶デバイス７４に記憶されたプログラムがプロセッサ７３により実行されることで制御される。具体的には、重合条件提案装置６０から提供される重合条件、すなわち、目標配列により近い重合体が得られると予測される重合条件を受け取ると、その条件に沿って、供給機構７５を制御し、反応槽７６に供給する単量体の種類、及び、各単量体の供給量を調整する。また、反応槽７６を制御し、反応温度、反応時間、及び、攪拌速度等を調整する。

　また、所定の反応時間の反応が終了した後は、制御装置７２は、反応槽７６のポンプを制御して、得られた重合体を反応槽７６から、質量分析装置３１へと送る。
　自動合成装置７０では、反応槽７６と、質量分析装置３１とが管路で接続されており、合成された重合体は、再度、配列解析に供される。
　このように構成された自動合成装置７０によれば、重合条件提案装置６０から提案された重合条件にて自動的に重合が実施され、更に、その重合物が再度、配列解析に供せられ、再びその結果の評価が繰り返される。これによって、自動的に目標配列に沿って重合体が合成される。

　以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例１：ＭＭＡ／Ｓｔ／ＢＡの三連子解析］
　単量体セットとして、メチルメタクリレート（Ｍ）、スチレン（Ｓ）、及び、ブチルアクリレートを用いて三連子解析を実施した。
　メチルメタクリレート、スチレン、及び、ブチルアクリレートはそれぞれ東京化成工業製を用いた。
　これらの単量体を所定量バイアル瓶に注入し、重合開始剤としてジメチル２，２′－アゾビス（イソブチレート）を添加し、窒素ガス置換の後、攪拌しながら所定温度にて所定時間重合させ、その後メタノールで反応停止させた。得られた重合体は、乾燥させたのち、「ＤＡＲＴ－ＭＳ」による質量分析に供した。

　「ＤＡＲＴ－ＭＳ」による質量分析の手順は以下のとおりである。重合体は、ヒーター（商品名「ｉｏｎＲｏｃｋｅｔ」Ｂｉｏｃｈｒｏｍａｔｏ社製）上で５０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０℃から５００℃まで加熱され、分解された。室温から５０℃までの予熱時間２分を含め、１試料あたり１１分の測定を行った。熱分解ガスは「ＤＡＲＴ」－イオン源（商品名「ＤＡＲＴ－ＯＳ」；ＩｏｎＳｅｎｓｅ社製）を用いて、励起されたＨｅガスにより連続的にイオン化された。
　ＭＳ（「ＬＣＭＳ－２０２０」Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製）のスペクトルはポジティブイオンモードで５０ｓｃａｎ／ｍｉｎで記録し、１サンプルあたり５５０スペクトルを得た。質量範囲は５０－１５００ｍ／ｚ、インターバルスケールは０．０５ｍ／ｚで、質量分解能は２０００であった。

　スペクトルはＣＤＦファイル形式で出力され、ＰｙｔｈｏｎモジュールであるｎｅｔＣＤＦ４でＮｕｍｐｙ形式に変換された。データ処理はすべて、ＡＭＤ　Ｒｙｚｅｎ９　４９００ＨＳを搭載したＷｉｎｄｏｗｓ　１１ノートパソコン上のＰｙｔｈｏｎ３．７で、外部ＧＰＵの支援なしに行われた。総処理時間は２－３時間だった。

　以下の表は、Ｍ／Ｓ／Ｂ三成分系の重合条件をまとめたものである。表中、「ｍａｓｓ（ｍｇ）」とあるのは、得られた重合体の質量を表し、「Ｍ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」「Ｓ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」「Ｂ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」はそれぞれ、Ｍ、Ｓ、Ｂの仕込み比（質量基準）を表しており、「ｐｏｌｙｍ．Ｔｉｍｅ（ｈ）」は反応時間（ｈ）、「ｐｏｌｙｍ．Ｔｅｍｐ（Ｃ）」は、反応温度（℃）を表している。下表のとおり、異なる反応条件で、８５種類の異なる重合体が合成された。

　上記のとおり、サンプル数は８５、質量分析の温度範囲は２００～４５０℃、ｍ／ｚの範囲は５０～４１０とした。また、その他のハイパーパラメータは以下のとおりである。

　図１０は、計算により求められた、多連子ごとのモデル重合体スペクトルを表す図である。単量体の種類数が３で、三連子解析であるため、Ｋは１３となり、いずれのスペクトルも、単量体の質量数の和と比較したとき、合理的な位置にピークを有していた。なお、図中、各スペクトルの横に記された「（ＸＸＸ）_ｌ」等は多連子の種類を表し、ピーク位置に記された「ＸＸＸ」は、同定された多連子のピーク位置を表している。
　図１０の各モデル重合体スペクトルは、三連子へそれぞれ合理的に帰属されて、計算が意図どおりに実施できたことが明らかとなった。

［実施例２：Ｓｔ／ＢＡの五連子解析］
　単量体セットを、ＭＭＡ／Ｓｔ／ＢＡから、Ｓｔ／ＢＡとし、五連子解析としたことを除いては、実施例１と同様にして、配列解析を実施した。以下の表は重合条件の表である。表中、「ｍａｓｓ（ｍｇ）」とあるのは、得られた重合体の質量を表し、「Ｓ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」「Ｂ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｆｒａｃｔｉｏｎ」はそれぞれ、Ｓ、Ｂの仕込み比（質量基準）を表しており、「ｐｏｌｙｍ．Ｔｉｍｅ（ｈ）」は反応時間（ｈ）、「ｐｏｌｙｍ．Ｔｅｍｐ（Ｃ）」は、反応温度（℃）を表している。下表のとおり、異なる反応条件で、８１種類の異なる重合体が合成された。

　上記のとおり、サンプル数は８１、質量分析の温度範囲は２００～４５０℃、ｍ／ｚの範囲は１００～７００とした。また、その他のハイパーパラメータは以下のとおりである。

　解析は、Ｋ＝９として行った。単量体の種類数が２のとき、多連子の長さが５である場合の理論上の組合せ数が９である。モデル重合体スペクトルを求めた結果が図１１である。
　いずれのスペクトルも、単量体の質量数の和と比較したとき、合理的な位置にピークを有していた。なお、図中、各スペクトルの横に記された「（ＸＸＸＸＸ）_ｌ」等は多連子の種類を表し、ピーク位置に記された「ＸＸＸＸＸ」は、同定された多連子のピーク位置を表している。
　図１１の各モデル重合体スペクトルは、三連子へそれぞれ合理的に帰属されて、計算が意図どおりに実施できたことが明らかとなった。

［実施例３：ＮＭＲ測定結果との比較］
　実施例２で学習させた５連子の基底スペクトルを用いて、スチレン（Ｓ）、ブチルアクリレート（Ｂ）の２種類の単量体を用いたリビングラジカル重合系で重合体を生長させ、経時的にサンプリングして得た検体を解析した。さらに同一のサンプルをＮＭＲで分析するとともに、Ａｌｆｒｅｙ－Ｍａｙｏ式で計算される理論曲線と比較した。

　なお、ＮＭＲのデータとの比較にあたっては、ＮＭＲでは「Ｂ」を中心とする三連子の情報しか得られないために、実施例２で学習させた５連子の基底スペクトルを三連子組成にダウングレード（集約）して新たに基底スペクトルを作成した。その方法について以下に詳述する。

　まず、すでに説明した方法に沿って、ＳとＢの張る超平面への射影により推定対象検体の五連子組成を得る。これをＣ_ｔｅｓｔ（ここではＫ－９）とする。この、

に対して、五連子から三連子への変換行列を右からかける。
　変換行列は下表のとおりである。

　上記表中「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｄｅｆｉｎｅｄ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ」とあるのは、実施例２で計算された五連子の基底スペクトルを表す行列であり、「Ｂ－ｃｅｎｔｅｒｅｄ　ｔｒｉａｄ　ｍａｔｒｉｘ，Ｔ_Ｂ」とあるのは、Ｂが中心になる（例えばＢＢＳ等）三連子への変換行列を表し、「Ｂ－ｃｅｎｔｅｒｅｄ　ｔｒｉａｄ　ｍａｔｒｉｘ，Ｔ_Ｓ」とあるのは、同じくＳが中心になる三連子への変換行列を表す。今回の検証ではＮＭＲでデータが取得可能なＢが中心となるＴ_Ｂを用いた。
　上記変換行列によれば、

の三次元ベクトルが、ＢＢＢ、ＢＢＳ、ＳＢＳの質量比に分解される。

　スチレン（Ｓ）、ブチルアクリレート（Ｂ）の２種類の単量体を用いたリビングラジカル重合は以下の手順により実施した。
　２－（ｄｏｄｅｃｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｏｔｈｉｏｙｌｔｈｉｏ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　（ＤＤＭＡＴ）７２．９ｍｇとＡｚｏｂｉｓ（ｉｓｏｂｕｔｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）　（ＡＩＢＮ）９．９ｍｇを反応容器にとり、窒素雰囲気に置換した。別の容器にスチレン２．１ｍＬとｎ－ブチルアクリレートを２ｍＬ、１，４－ジオキサンを２ｍＬを入れ、窒素ガスを３０分間バブリングすることで酸素を除去し、これを反応容器に加えた。反応容器を攪拌しながら７０℃に加熱し、時々重合溶液をサンプリングして、転化率、及び、配列解析を行った。なお図１２は、重合時間と転化率との関係を表す図である。

　図１３、１４は配列解析の結果である。図１３（Ａ）は得られた共重合体におけるＢＢＢ三連子の含有量の変化を表している。横軸が転化率（％）、縦軸が、ＢＢＢ三連子の質量分率である。また、同様に図１３（Ｂ）は、得られた共重合体におけるＢＢＳ三連子の含有量の変化を表し、図１４は、ＳＢＳ三連子の含有量の変化を表している。
　いずれの三連子の解析結果でも、ＮＭＲの解析結果と、本発明の解析方法「ＲＱＰＭＳ；“ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ－ｆｒｅｅ”　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ　ＭＳ」の実施例による解析結果とはよく一致しており、更に、Ａｌｆｒｅｙ－Ｍａｙｏ式で計算される理論曲線とも一致していた。

１０、２０　Ｋ－１次元単体
１２　内接超球
１３、１４、２４、２５　エンドメンバー
１６、１７、２１－２３　参照検体
１９　領域
３０、５０　配列解析装置
３１　質量分析装置
３２　情報処理装置
３３、７３　プロセッサ
３４、７４　記憶デバイス
３５　入出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）
４１　データ行列作成部
４２　変種数決定部
４３　第１ＮＭＦ処理部
４４　第２ＮＭＦ処理部
４５　ベクトル射影部
４６　組成推定部
５１　モデル重合体スペクトル同定部
６０　重合条件提案装置
６２　方針提案部
７０　自動合成装置
７１　合成装置
７２　制御装置
７５　供給機構
７６　反応槽

Claims (16)

1. 　２種以上の単量体を含む単量体セットから選択された単量体を重合させて得られる重合体における、前記単量体に由来する単位の複数が配列して構成される多連子の含有量を推定する、重合体の配列解析方法であって、
   　前記単量体セットに含まれる単量体の種類数と、前記多連子を構成する前記単位の数とに応じて、前記多連子の変種数Ｋを決定することと、
   　前記単量体から構成される重合体である参照検体、及び、推定対象検体のそれぞれの検体を加熱して生ずるガス成分を順次イオン化し、加熱温度に対するｍ／ｚの二次元マススペクトルを含むデータ行列を得ることと、
   　前記データ行列を非負値行列因子分解し、規格化された基底スペクトルを表す行列とその強度分布行列の積に分解する第１ＮＭＦ処理を行うことと、
   　前記検体のそれぞれの前記強度分布行列を非負値行列因子分解し、前記多連子のみから構成されるモデル重合体の前記検体中における質量割合を表す行列と、前記モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列との積に分解する第２ＮＭＦ処理を行うことと、
   　前記モデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、前記検体の特徴ベクトルの全てを内包するＫ－１次元単体を設定することと、
   　Ｋ個の前記エンドメンバーと、前記推定対象検体の特徴ベクトルとの距離を、第１ＮＭＦ処理の基底スペクトルの非直交性を考慮したリーマン計量距離により定義し、前記距離の比より、前記推定対象検体中の前記多連子のそれぞれの含有量比を推定することと、を含む配列解析方法。
2. 　前記変種数Ｋが３以上の場合、前記Ｋ－１次元単体に内接する超球体の外側の領域のそれぞれに、前記参照検体の特徴ベクトルの少なくとも１つが位置する、又は、前記参照検体が前記エンドメンバーの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の配列解析方法。
3. 　前記第２ＮＭＦ処理の後に、
   　前記モデル重合体の前記特徴ベクトルを表す行列と、前記基底スペクトルを表す行列との行列積により、前記モデル重合体のスペクトルを再構築し、前記モデル重合体のスペクトルが帰属する前記多連子を同定することと、を更に含む、請求項１又は２に記載の配列解析方法。
4. 　前記同定が、前記多連子を構成する前記単位の質量数の和と、前記モデル重合体のスペクトルのピークにおけるｍ／ｚとを比較することにより実施される、請求項３に記載の配列解析方法。
5. 　前記同定の結果、いずれの前記多連子にも帰属されない前記モデル重合体のスペクトルが存在する場合、前記変種数Ｋを変更して、前記第１ＮＭＦ処理と、前記第２ＮＭＦ処理、及び、前記同定とを繰り返す、請求項３又は４に記載の配列解析方法。
6. 　前記変更が、前記変種数Ｋを所定数減ずることである、請求項５に記載の配列解析方法。
7. 　前記同定の結果、前記多連子に帰属できない前記モデル重合体のスペクトルが存在する場合、前記参照検体を追加して、前記データ行列の取得、前記第１ＮＭＦ処理、前記第２ＮＭＦ処理、及び、前記同定を繰り返す、請求項３又は４に記載の配列解析方法。
8. 　前記種類数をｊとし、ｊが３以上のとき、前記変種数Ｋが式：Ｋ＝_ｊＣ_３＋３_ｊＣ_２＋_ｊＣ_１で決定される、請求項１～７のいずれか１項に記載の配列解析方法。
9. 　前記重合体がレジスト樹脂を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の配列解析方法。
10. 　前記参照検体と、前記推定対象検体の重合方法が異なる、請求項１～９のいずれか１項に記載の配列解析方法。
11. 　２種以上の単量体を含む単量体セットから選択された単量体を重合させて得られる重合体における、前記単量体に由来する単位の複数が配列して構成される多連子の含有量を推定する、重合体の配列解析装置であって、
    　前記単量体から構成される重合体である参照検体、及び、推定対象検体からなる検体を加熱して生ずるガス成分を順次イオン化し、マススペクトルを連続的に観測する質量分析装置と、
    　観測された前記マススペクトルを処理する情報処理装置と、を備え、
    　前記情報処理装置は、
    　加熱温度に対するｍ／ｚの二次元マススペクトルを含むデータ行列を得るデータ行列作成部と、
    　前記単量体セットに含まれる単量体の種類数と、前記多連子を構成する前記単位の数とに応じて、前記多連子の変種数Ｋを決定する変種数決定部と、
    　前記データ行列を非負値行列因子分解し、規格化された基底スペクトルを表す行列とその強度分布行列の積に分解するＮＭＦ処理を行う第１ＮＭＦ処理部と、
    　前記検体のそれぞれの前記強度分布行列を非負値行列因子分解し、前記多連子のみから構成されるモデル重合体の前記検体中における質量割合を表す行列と、前記モデル重合体の特徴ベクトルを表す行列との積に分解するＮＭＦ処理を行い、前記モデル重合体の特徴ベクトルを得る第２ＮＭＦ処理部と、
    　前記モデル重合体の特徴ベクトルをエンドメンバーとし、前記検体の特徴ベクトルの全てを内包するＫ－１次元単体を設定するベクトル射影部と、
    　Ｋ個の前記エンドメンバーと、前記推定対象検体の特徴ベクトルとの距離を、第１ＮＭＦ処理の基底スペクトルの非直交性を考慮したリーマン計量距離により定義し、前記距離の比より、前記推定対象検体中の前記多連子のそれぞれの含有量比を推定する組成推定部と、を含む、配列解析装置。
12. 　更に、前記モデル重合体の前記特徴ベクトルを表す行列と、前記基底スペクトルを表す行列との行列積により、前記モデル重合体のスペクトルを再構築し、前記モデル重合体のスペクトルが帰属する前記多連子を同定するモデル重合体スペクトル同定部を含む、請求項１１に記載の配列解析装置。
13. 　前記同定が、前記多連子を構成する前記単位の質量数の和と、前記モデル重合体のスペクトルのピークにおけるｍ／ｚとを比較することにより実施される、請求項１２に記載の配列解析装置。
14. 　前記同定の結果、いずれの前記多連子にも帰属されない前記モデル重合体のスペクトルが存在する場合、前記情報処理装置は、前記変種数Ｋを変更して、前記第１ＮＭＦ処理部によるＮＭＦ処理と、前記第２ＮＭＦ処理部によるＮＭＦ処理と、前記モデル重合体スペクトル同定部による同定とを繰り返す、請求項１２又は１３に記載の配列解析装置。
15. 　請求項１１～１４のいずれか１項に記載の配列解析装置と、
    　前記配列解析装置による配列解析結果と、前記推定対象検体の重合条件とを訓練データとして機械学習された方針提案部とを更に備え、
    　前記方針提案部は、配列解析結果と、所定の目標配列とを比較し、前記目標配列の重合体を得るための新たな重合条件を提案する、重合条件提案装置。
16. 　請求項１５に記載の重合条件提案装置と、
    　前記重合体の合成装置と、を有し、
    　前記合成装置は、
    　前記単量体の供給機構、前記供給機構から前記単量体の供給を受けて前記単量体を反応させる反応槽、及び、制御装置を有し、
    　前記制御装置は、前記重合条件提案装置により提案された重合条件に基づき、前記供給機構、及び、前記反応槽からなる群より選択される少なくとも一方を制御して、新たな重合体を合成する、自動合成装置。

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