WO2024005144A1 - 体表面潰瘍治癒促進装置 - Google Patents

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ulcer
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glucose concentration
healing promoting
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豪二朗 仲上
大二郎 幅
正樹 関野
豪 南
弘美 真田
健夫 峰松
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国立大学法人東京大学
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    • A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
    • A61H23/00—Percussion or vibration massage, e.g. using supersonic vibration; Suction-vibration massage; Massage with moving diaphragms
    • A61H23/02—Percussion or vibration massage, e.g. using supersonic vibration; Suction-vibration massage; Massage with moving diaphragms with electric or magnetic drive

Definitions

  • the present invention relates to treatment technology, and relates to a body surface ulcer healing promotion device.
  • a method of treating foot ulcers includes local administration of platelet-derived growth factors.
  • one of the objects of the present invention is to provide a device that promotes healing of ulcers on the body surface.
  • a body surface ulcer healing promoting device includes a glucose concentration sensor that detects the glucose concentration in the exudate of a body surface ulcer, a vibrator that vibrates the ulcer, and a body surface ulcer based on the glucose concentration in the exudate. , and a control device that controls vibration of the vibrator.
  • the ulcer may be an ulcer caused by diabetes.
  • the ulcer may be a foot ulcer caused by diabetes.
  • the above body surface ulcer healing promotion device may include a plurality of vibrators.
  • control device may control the vibration of the vibrator so that the production of arginine in cells is promoted.
  • control device may control the vibration of the vibrator so that the glucose concentration in the exudate is equal to or higher than the concentration that increases blood flow.
  • control device may vibrate the vibrator until the glucose concentration in the exudate falls below a concentration at which the amount of arginine produced in the cells is equal to or higher than a threshold value.
  • the above body surface ulcer healing promoting device may further include a blood flow sensor that detects blood flow near the ulcer, and the control device may control the vibration of the vibrator based on the blood flow.
  • control device may control the vibration of the vibrator so that blood flow increases.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a body surface ulcer healing promoting device according to an embodiment.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the relationship between hyperglycemia and metabolism according to an embodiment.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the relationship between hyperglycemia and metabolism according to an embodiment.
  • 2 is a graph showing the amount of 2-deoxyglucose taken up in Examples.
  • 2 is a graph showing the amount of 2-deoxyglucose taken up in Examples.
  • 2 is a graph showing the amount of 2-deoxyglucose taken up in Examples.
  • 2 is a graph showing the amount of 2-deoxyglucose taken up in Examples.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing GLUT4 translocation according to an example.
  • FIG. 2 is a schematic diagram and a photograph showing GLUT4 translocation according to an example. It is a photograph showing the presence or absence of GLUT4 translocation according to an example. It is a graph of the ratio of the intensity of GLUT4-derived fluorescence in the cell membrane to the intensity of GLUT4-derived fluorescence in the cytoplasm according to Examples. It is a photograph of a rat according to an example. 1 is a photograph of a rat wound according to an example. 1 is a photograph of a rat wound according to an example. It is a graph of the wound area of a rat according to an example. It is a photograph of the tissue of a rat wound according to an example.
  • FIG. 2 is a circuit diagram of an excitation device according to an example.
  • 1 is a photograph of a rat wound according to an example. It is a graph of the wound area of a rat according to an example. It is a graph of blood volume of a rat according to an example. It is a photograph of the tissue of a rat wound according to an example. 1 is a graph of gene expression levels in rats according to Examples. 1 is a graph of gene expression levels in rats according to Examples. 1 is a graph of gene expression levels in rats according to Examples.
  • 1 is a photograph of rat wound tissue stained using an anti-PTX3 antibody according to an example. It is a graph of the value obtained by dividing the number of CD68-positive cells by the number of CD163-positive cells (M1/M2 macrophage ratio) according to Examples.
  • the body surface ulcer healing promoting device includes a glucose concentration sensor 11 that detects the glucose concentration in the exudate of an ulcer 2 on the body surface 1, and a vibrator 21A that vibrates the ulcer 2. , 21B, and 21C, and a control device 31 that controls the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C based on the glucose concentration in the exudate.
  • the vibrators 21A, 21B, and 21C can be used as the vibrators 21A, 21B, and 21C.
  • the number of vibrators 21A, 21B, and 21C included in the body surface ulcer healing promoting device according to the embodiment is not particularly limited, and may be one or more than one.
  • the vibrators 21A, 21B, 21C are placed so as to surround the patient's ulcer 2.
  • the vibrators 21A, 21B, and 21C generate, for example, low-frequency vibrations.
  • the low frequency is, for example, 20 Hz or more and 100 Hz or less, 30 Hz or more and 90 Hz or less, 40 Hz or more and 80 Hz or less, 40 Hz or more and 70 Hz or less, or 40 Hz or more and 60 Hz or less, but is not particularly limited.
  • the intensity of the vibration is, for example, 100 mVpp or more and 3000 mVpp or less, 500 mVpp or more and 2500 mVpp or less, 500 mVpp or more and 2000 mVpp or less, or 800 mVpp or more and 2000 mVpp or less, but is not particularly limited.
  • the vibrators 21A, 21B, and 21C may be placed on the body surface 1 via the dressing material 41.
  • materials for dressing material 41 include silicone, polyurethane, hydrophilic membrane, hydrophilic fiber, hydrocolloid, hydrogel, cellulose acetate, and polyvinyl alcohol.
  • the glucose concentration sensor 11 is placed, for example, in contact with the patient's ulcer 2.
  • the principle by which the glucose concentration sensor 11 detects the glucose concentration is not particularly limited.
  • the glucose concentration sensor 11 includes a membrane to which glucose oxidase is immobilized, a platinum electrode, and a silver electrode.
  • glucose is decomposed into gluconic acid and hydrogen peroxide by glucose oxidase
  • hydrogen peroxide is oxidized with a platinum electrode and reduced with a silver electrode.
  • the current produced by this at the electrode is proportional to the glucose concentration.
  • the glucose concentration sensor 11 detects the glucose concentration in the exudate of the ulcer 2 and transmits the glucose concentration in the exudate of the ulcer 2 to the control device 31 .
  • the control device 31 controls the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C so that the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C satisfy conditions for promoting the production of arginine in cells.
  • conditions that promote arginine production in cells include vibration intensity and frequency.
  • the control device 31 may store the relationship between the glucose concentration in the exudate and the amount of intracellular arginine produced, which has been obtained in advance. Further, the control device 31 may store a pre-obtained threshold value for the amount of intracellular arginine produced necessary for properly synthesizing nitric oxide. Generally, there is a negative proportional relationship between the glucose concentration in the exudate and the amount of intracellular arginine produced. Therefore, when the glucose concentration in the exudate is high, the amount of intracellular arginine produced is small, and when the glucose concentration in the exudate is low, the amount of intracellular arginine produced is large.
  • the control device 31 controls the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C so that the glucose concentration in the exudate detected by the glucose concentration sensor 11 is equal to or lower than the concentration at which the amount of arginine produced in the cells is equal to or higher than a threshold value. do.
  • the control device 31 continues to vibrate the vibrators 21A, 21B, and 21C until the glucose concentration in the exudate detected by the glucose concentration sensor 11 falls below a concentration at which the amount of arginine produced in cells exceeds a threshold value. good.
  • the control device 31 may store the relationship between the glucose concentration in the exudate and the blood flow, which is obtained in advance. Further, the control device 31 may store an appropriate blood flow threshold obtained in advance. Generally, the glucose concentration in exudate and blood flow are in a negative proportional relationship. Therefore, if the glucose concentration in the exudate is high, there will be less blood flow, and if the glucose concentration in the exudate is low, there will be more blood flow.
  • the control device 31 controls the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C so that the glucose concentration in the exudate detected by the glucose concentration sensor 11 is equal to or lower than the concentration at which the blood flow is equal to or higher than the threshold value.
  • the control device 31 may vibrate the vibrators 21A, 21B, and 21C until the glucose concentration in the exudate detected by the glucose concentration sensor 11 falls below a concentration at which the blood flow is equal to or higher than a threshold value.
  • the body surface ulcer healing promotion device may further include a blood flow sensor 12 that detects blood flow near the ulcer.
  • the principle by which the blood flow sensor 12 detects blood flow is not particularly limited.
  • the blood flow sensor 12 includes a light source and a light receiving element. Laser light emitted from a light source toward the human body is scattered by red blood cells in blood vessels. The blood flow sensor 12 receives scattered light with a light receiving element, and detects blood flow from the frequency spectrum of the scattered light. The blood flow sensor 12 transmits the detected blood flow to the control device 31.
  • the control device 31 may control the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C based on blood flow. For example, the control device 31 may control the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C so as to satisfy conditions for increasing blood flow. Examples of conditions that increase blood flow include vibration intensity and frequency.
  • the ulcer may be an ulcer caused by diabetes.
  • the ulcer may be a foot ulcer.
  • glucose taken into cells from blood vessels is used for the production of ATP in the glycolytic system and the citric acid cycle.
  • glucose is taken up into cells due to hyperglycemia, glucose is taken into the polyol metabolic pathway.
  • glucose is converted to sorbitol by aldose reductase.
  • NADPH reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • NADPH is also used in vascular endothelial cells to synthesize nitric oxide (NO) using arginine, but when NADPH is consumed in the polyol metabolic pathway, nitric oxide synthesis decreases.
  • high glucose concentrations inhibit arginine production. When arginine production is inhibited, nitric oxide synthesis decreases. Decreased nitric oxide results in decreased blood flow and ischemia.
  • the body surface ulcer healing promoting device according to the embodiment applies vibration to the ulcer 2, as shown in FIG. It is thought that insulin resistance in adipocytes is improved by activating protein kinase (protein kinase). Furthermore, it is thought that by improving the insulin resistance of adipocytes, the glucose concentration near the adipocytes is optimized, nitric oxide is appropriately synthesized in vascular endothelial cells, and blood flow is promoted. Note that diabetic foot ulcers tend to form in areas with poor muscle mass, such as metatarsals and heels. In addition, diabetic patients also progress to muscle atrophy due to peripheral neuropathy, resulting in poor muscle function. Therefore, the body surface ulcer healing promoting device according to the embodiment is considered to activate AMPK in fat cells near the ulcer 2.
  • protein kinase protein kinase
  • mechanosensors in vascular endothelial cells respond to mechanical stress caused by the body surface ulcer healing promoting device according to the embodiment, and nitric oxide synthase (NOS) in vascular endothelial cells ) is thought to promote the synthesis of Furthermore, activation of AMPK in adipocytes is thought to lead to activation of nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. It is thought that by promoting and activating the synthesis of nitric oxide synthase, nitric oxide is appropriately synthesized in vascular endothelial cells and blood flow is promoted.
  • NOS nitric oxide synthase
  • the body surface ulcer healing promoting device according to the embodiment can be miniaturized, it can be fixed to the patient's body surface at all times while the patient leads an independent daily life. Also, a patient's insulin resistance is not constant and may fluctuate.
  • the body surface ulcer healing promoting device according to the embodiment detects the glucose concentration in the exudate, which varies depending on insulin resistance, and controls the vibrations of the vibrators 21A, 21B, and 21C, so it does not impose unnecessary load on the patient. It is possible to suppress this.
  • the stages of ulcer healing are divided into the inflammatory phase and the proliferative phase.
  • the ulcer is infiltrated with neutrophils and M1 inflammatory macrophages, resulting in edema.
  • fibroblasts migrate from the periphery of the ulcer to rebuild the extracellular matrix, angiogenesis occurs, and granulation tissue is formed.
  • prolonged inflammation and inability to transition to the proliferative phase are the causes of intractable foot ulcers.
  • the body surface ulcer healing promoting device vibrates locally near the ulcer to promote wound contraction at an early stage, thereby causing the ulcer to quickly transition to the growth phase without prolonging inflammation.
  • Example 1 3T3-L1 adipocytes that had been differentiated into adipocytes for 8 days were prepared.
  • the adipocytes were divided into a group with vibrations and a group without vibrations and cultured.
  • the vibration groups received 50 Hz vibration at an intensity of 600 mVpp, 800 mVpp, 1000 mVpp, 1500 mVpp, or 2000 mVpp for 40 minutes every day.
  • Example 2 The protein GLUT4, which is a sugar transporter, is responsible for the intracellular uptake of blood sugar promoted by insulin and exercise. As shown in FIGS. 8 and 9, GLUT4 is normally stored in the cytoplasmic GLUT4 storage compartment. When cells are stimulated by insulin or exercise, GLUT4 is transported from the storage compartment to the cell membrane. This phenomenon, called GLUT4 translocation, is known to be inhibited by insulin resistance due to type 2 diabetes. GLUT4 translocation can be observed by immunofluorescent staining of GLUT4.
  • GLUT4 was present in the cytoplasm in cells to which vibration was not applied, but in cells to which vibration was applied, GLUT4 was localized to the cell membrane.
  • GLUT4 was localized at the cell membrane both in cells not given vibration and in cells given vibration.
  • wortmannin GLUT4 was present in the cytoplasm in cells to which vibration was not applied, but in cells to which vibration was applied, GLUT4 was localized to the cell membrane.
  • GLUT4 was present in the cytoplasm in cells to which vibration was not applied, and GLUT4 was present in the cytoplasm in cells to which vibration was applied.
  • FIG. 11 shows a graph of the ratio of the fluorescence intensity in the cell membrane to the fluorescence intensity in the cytoplasm.
  • Compound C In the cells to which Compound C was applied, no significant difference was observed between the cells to which vibration was not applied and the cells to which vibration was applied.
  • wortmannin In the cells given wortmannin, a significant difference was observed between the cells not given vibration and the cells given vibration. This result also suggests that the effect of vibration on promoting 2-deoxyglucose uptake is due to activation of AMPK by vibration.
  • Example 3 Seven-week-old male SD rats were prepared. 55 mg/kg of streptozotocin was intraperitoneally administered to rats, and rats with blood glucose levels of 300 mg/dL or higher 7 and 14 days later were selected as diabetic model rats.
  • a full-thickness wound with a diameter of 2 cm was formed on the flank of a diabetic model rat under anesthesia, a dressing material (Foamlite, ConvaTec) was applied to the wound, and the trunk was fixed with gauze. . Dressings were changed daily.
  • a vibrator was placed on the gauze above the wound every day for 14 days, and low-frequency vibrations were locally applied to the wound for 40 minutes while the diabetic model rat was put to sleep with isoflurane inhalation anesthesia.
  • the period of vibration was 50 Hz, and the intensity of vibration was 0 mVpp, 300 mVpp, 600 mVpp, or 1000 mVpp.
  • Example 4 Non-diabetic rats and diabetic model rats were anesthetized and a wound was formed in the same manner as in Example 3, and the total tissue blood volume at the time of anesthesia, the tissue total blood volume at the time of wound formation under anesthesia, and the amount from anesthesia. Total tissue blood volume after awakening was measured with a laser tissue blood oxygen monitor (OMEGAMONITOR, BOM-L1 TR SF, OMEGAWAVE, INC.). As a result, as shown in FIG. 18, in both non-diabetic rats and diabetic model rats, the total tissue blood volume was higher when awake than during anesthesia. This result suggests that changes in total tissue blood volume can be measured more accurately during wakefulness than during anesthesia.
  • OMEGAMONITOR laser tissue blood oxygen monitor
  • Example 5 A vibrating device having a circuit equivalent to the circuit diagram shown in FIG. 19 was manufactured using a C1034 small vibration motor (Shinsou Denki Co., Ltd.). In the same manner as in Example 3, a full-thickness wound with a diameter of 2 cm was formed on the flank of an anesthetized diabetic model rat. A vibration device was attached to the. Rats were subjected to vibrations of 50 Hz and 600 to 1000 mVpp from a vibrator for 40 minutes a day for 7 days. The rats were not anesthetized and were awake when the vibrations were applied. In the control group, a vibration device was attached to the rat, but the vibration device was not activated.
  • FIG. 22 shows a graph of the blood volume of the rat, where the blood volume of the control rat on day 0 after the wound was formed is set to 1.
  • the blood volume of rats exposed to vibration increased day by day. Therefore, it was shown that vibration not only temporarily dilated blood vessels, but also increased steady-state blood volume in rats.
  • Example 6 In the rats subjected to vibration in Example 3, gene expression was examined on the fourth day. As shown in FIG. 24, the gene marker NOS3 of the NO synthase eNOS related to vasodilation and the angiogenesis marker Vegfa It was rising at a vibration of 1000 mVpp. Furthermore, the decrease in TNF-a suggests that inflammation is suppressed and vascular dynamics are improved.
  • Example 7 A diabetic model rat was prepared in the same manner as in Example 3, a full-thickness wound with a diameter of 2 cm was formed on the flank of the diabetic model rat under anesthesia, and a dressing material (Foamlite, ConvaTec) was applied to the wound. The trunk was fixed with gauze. Dressings were changed daily. Thereafter, a vibrator was placed on the gauze above the wound every day for 14 days, and low-frequency vibrations were locally applied to the wound for 40 minutes while the diabetic model rat was put to sleep with isoflurane inhalation anesthesia. The period of vibration was 50 Hz, and the intensity of vibration was 0 mVpp or 1000 mVpp.
  • a dressing material Foamlite, ConvaTec
  • tissue from the wound was collected, and the collected tissue was immersed in a 10% formalin solution overnight at room temperature to fix the tissue.
  • the tissues were then dehydrated using G-Nox (Genostaff), an alternative to ethanol and xylene, and then the tissues were embedded in paraffin to create paraffin blocks of the tissues. Furthermore, the paraffin-embedded tissue was sliced to a thickness of 3 ⁇ m to prepare tissue sections.
  • tissue section was immersed in G-Nox for 5 minutes x 3 times to remove paraffin from the tissue section.
  • tissue section was immersed in ethanol for 5 minutes x 3 times to remove G-Nox from the tissue section. Thereafter, the tissue sections were washed twice for 5 minutes with purified water. Additionally, tissue sections were incubated in 3% hydrogen peroxide diluted in methanol for 30 minutes to inactivate endogenous peroxidase in the tissue sections. Further, the tissue section was placed in 0.01 mol/L citrate buffer (pH 6.0) and autoclaved at 121° C. for 15 minutes to activate the antigen in the tissue section.
  • citrate buffer pH 6.0
  • tissue sections were washed with phosphate buffered saline (PBS), and anti-Pentraxin 3 (PTX3) antibody (rabbit-polyclonal, 13797-1- AP, Novus Biological) and tissue sections were reacted overnight. Thereafter, the anti-PTX3 antibody not bound to the antigen was removed from the tissue section, and the tissue section was washed 3 times for 5 minutes with PBS.
  • PBS phosphate buffered saline
  • PTX3 antibody rabbit-polyclonal, 13797-1- AP, Novus Biological
  • tissue sections and horseradish peroxidase (HRP)-labeled anti-rabbit immunoglobulin antibody (Jackson ImmunoResearch) diluted 1000 times were incubated at room temperature for 1 hour.
  • the tissue sections were mixed with 0.2 mg/mL 3,3'-diaminobenzidine [DAB] in 0.05 mol/L Tris-HCl buffer (pH 7.4) supplemented with 2% hydrogen peroxide.
  • HRP was visualized, and the reaction was stopped with purified water. Thereafter, counterstaining with hematoxylin was performed. After dehydrating the tissue section with ethanol and clearing the tissue section with G-Nox, the tissue section was mounted with a mounting medium.
  • the stained tissue sections were observed under a microscope (BZ-X800, Keyence). As a result, as shown in FIG. 27, it was confirmed that the inflammatory marker PTX3 was significantly reduced in the rats to which vibration was applied, compared to the rats to which no vibration was applied.
  • Example 8 Tissue sections were prepared in the same manner as in Example 7. However, in this example, endogenous peroxidase in the tissue section was not inactivated. The tissue sections were washed with phosphate buffered saline (PBS), and anti-CD68 antibody (CD68/SR-D1 antibody (ED1), mouse monoclonal, diluted 100 times with bovine serum albumin/phosphate buffered saline) was added. The tissue sections were reacted with NB600-985-0.025 (Novus Biological) and anti-CD163 antibody (CD163, EPR19518, rabbit monoclonal, ab182422, Abcam) overnight.
  • CD68 is a marker for M1-type macrophages that promotes inflammatory responses.
  • CD163 is a marker for M2-type macrophages that suppresses inflammatory responses.
  • tissue sections were washed 3 times for 5 minutes with PBS. Furthermore, tissue sections and 1000-fold diluted green fluorescent dye-labeled anti-rabbit IgG antibody (Alexa Fluor 488, registered trademark, donkey, #711-545-152, Jackson ImmunoResearch) and red fluorescent dye-labeled anti-mouse IgG antibody (Alexa Fluor 594) were used. , Donkey, #715-585-151, Jackson ImmunoResearch) was incubated for 1 hour at room temperature. Next, the tissue section was washed with PBS, the nucleus was stained with a blue fluorescent dye using DAPI, and the tissue section was mounted.
  • Green fluorescent dye-labeled anti-rabbit IgG antibody Alexa Fluor 488, registered trademark, donkey, #711-545-152, Jackson ImmunoResearch
  • red fluorescent dye-labeled anti-mouse IgG antibody Alexa Fluor 594
  • Donkey, #715-585-151, Jackson ImmunoResearch was incubated for
  • the stained tissue sections were observed under a microscope (BZ-X800, Keyence).
  • Cells that emit green fluorescence are CD163-positive cells.
  • Cells that emit red fluorescence are CD68 positive cells.
  • the number of CD68-positive cells and the number of CD163-positive cells were measured. Furthermore, the value obtained by dividing the number of CD68-positive cells by the number of CD163-positive cells (M1/M2 macrophage ratio) was calculated. The smaller M1/M2 indicates that the inflammation is improved. As a result, as shown in FIG. 28, M1/M2 was significantly decreased in rats to which vibrations were applied, compared to rats to which no vibrations were applied.

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Abstract

体表面１の潰瘍２の滲出液中のグルコース濃度を検出するグルコース濃度センサ１１と、潰瘍２に振動を与える振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃと、滲出液中のグルコース濃度に基づき、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御する制御装置３１と、を備える体表面潰瘍治癒促進装置。

Description

体表面潰瘍治癒促進装置
　本発明は治療技術に関し、体表面潰瘍治癒促進装置に関する。
　糖尿病及びその合併症は、下肢切断の主な非外傷的原因である。大多数において、下肢切断の手術の前に、足潰瘍が発症する。足潰瘍が発症した段階で、高血糖を是正することは困難であることが多い。足潰瘍は３分の２しか最終的に治癒せず、残りは、何らかの形の切断手術が行われる結果になると考えられている。足潰瘍及び切断手術は、患者の生活に重大な影響を及ぼしている（例えば、特許文献１から３参照。）。足潰瘍の治療方法としては、血小板由来成長因子の局所投与がある。
特許第５７１５３２６号公報 特許第５２５２５８５号公報 特許第５５５８５７３号公報
　体表面の潰瘍の治療方法の選択肢は少なく、患者が日常生活を送りながら、潰瘍の治癒を促進する手段が望まれている。そこで、本発明は、体表面の潰瘍の治癒を促進する装置を提供することを目的の一つとする。
　本発明の態様に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、体表面の潰瘍の滲出液中のグルコース濃度を検出するグルコース濃度センサと、潰瘍に振動を与える振動器と、滲出液中のグルコース濃度に基づき、振動器の振動を制御する制御装置と、を備える。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置において、潰瘍が、糖尿病による潰瘍であってもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置において、潰瘍が、糖尿病による足潰瘍であってもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置が、振動器を複数備えていてもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置において、細胞におけるアルギニンの産生が促進されるように、制御装置が、振動器の振動を制御してもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置において、滲出液中のグルコース濃度が、血流を増加させる濃度以上になるように、制御装置が、振動器の振動を制御してもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置において、滲出液中のグルコース濃度が、細胞におけるアルギニンの産生量が閾値以上になる濃度以下になるまで、制御装置が、振動器を振動させてもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置が、潰瘍の近傍の血流を検出する血流センサをさらに備え、制御装置が、血流に基づき、振動器の振動を制御してもよい。
　上記の体表面潰瘍治癒促進装置において、制御装置が、血流が増加するよう、振動器の振動を制御してもよい。
　本発明によれば、体表面の潰瘍の治癒を促進する装置を提供可能である。
実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置を示す模式図である。 実施形態に係る高血糖と代謝の関係を示す模式図である。 実施形態に係る高血糖と代謝の関係を示す模式図である。 実施例に係る２－デオキシグルコースの取り込み量を示すグラフである。 実施例に係る２－デオキシグルコースの取り込み量を示すグラフである。 実施例に係る２－デオキシグルコースの取り込み量を示すグラフである。 実施例に係る２－デオキシグルコースの取り込み量を示すグラフである。 実施例に係るＧＬＵＴ４トランスロケーションを示す模式図である。 実施例に係るＧＬＵＴ４トランスロケーションを示す模式図と写真である。 実施例に係るＧＬＵＴ４トランスロケーションの有無を示す写真である。 実施例に係る細胞質におけるＧＬＵＴ４由来の蛍光の強度に対する、細胞膜におけるＧＬＵＴ４由来の蛍光の強度の比のグラフである。 実施例に係るラットの写真である。 実施例に係るラットの創部の写真である。 実施例に係るラットの創部の写真である。 実施例に係るラットの創部の面積のグラフである。 実施例に係るラットの創部の組織の写真である。 実施例に係るラットの創部の組織の写真である。 実施例に係るラットの血液量のグラフである。 実施例に係る加振装置の回路図である。 実施例に係るラットの創部の写真である。 実施例に係るラットの創部の面積のグラフである。 実施例に係るラットの血液量のグラフである。 実施例に係るラットの創部の組織の写真である。 実施例に係るラットの遺伝子発現レベルのグラフである。 実施例に係るラットの遺伝子発現レベルのグラフである。 実施例に係るラットの遺伝子発現レベルのグラフである。 実施例に係る抗ＰＴＸ３抗体を用いて染色されたラットの創部の組織の写真である。 実施例に係るＣＤ６８陽性細胞数をＣＤ１６３陽性細胞数で割った値（Ｍ１／Ｍ２マクロファージ比）のグラフである。
　実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、図１に示すように、体表面１の潰瘍２の滲出液中のグルコース濃度を検出するグルコース濃度センサ１１と、潰瘍２に振動を与える振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃと、滲出液中のグルコース濃度に基づき、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御する制御装置３１と、を備える。
　振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃとしては、モーター、空気圧装置、トランスデューサー材料、圧電性ホイル、ボイルコイル、及び圧電性アクチュエータが使用可能である。実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置が備える振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの数は特に限定されず、１個であってもよいし、複数個であってもよい。例えば、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃは、患者の潰瘍２を取り囲むように配置される。振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃは、例えば、低周波の振動を発生する。
　低周波とは、例えば、２０Ｈｚ以上１００Ｈｚ以下、３０Ｈｚ以上９０Ｈｚ以下、４０Ｈｚ以上８０Ｈｚ以下、４０Ｈｚ以上７０Ｈｚ以下、あるいは４０Ｈｚ以上６０Ｈｚ以下であるが、特に限定されない。振動の強度は、例えば、１００ｍＶｐｐ以上３０００ｍＶｐｐ以下、５００ｍＶｐｐ以上２５００ｍＶｐｐ以下、５００ｍＶｐｐ以上２０００ｍＶｐｐ以下、あるいは８００ｍＶｐｐ以上２０００ｍＶｐｐ以下であるが、特に限定されない。
　振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃは、ドレッシング材４１を介して、体表面１上に配置されてもよい。ドレッシング材４１の材料の例としては、シリコーン、ポリウレタン、親水性メンブレン、親水性ファイバー、ハイドロコロイド、ハイドロゲル、セルロースアセテート、及びポリビニルアルコールが挙げられる。
　グルコース濃度センサ１１は、例えば、患者の潰瘍２に接して配置される。グルコース濃度センサ１１がグルコースの濃度を検出する原理は特に限定されない。例えば、グルコース濃度センサ１１は、グルコース・オキシダーゼが固定された膜と、白金電極と、銀電極と、を備える。グルコースが、グルコース・オキシダーゼにより、グルコン酸と過酸化水素に分解されると、過酸化水素は白金電極で酸化され、銀電極で還元される。これにより電極で生じる電流は、グルコース濃度に比例する。グルコース濃度センサ１１は、潰瘍２の滲出液中のグルコース濃度を検出し、制御装置３１に潰瘍２の滲出液中のグルコース濃度を伝達する。
　制御装置３１は、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動が、細胞におけるアルギニンの産生が促進される条件を満たすよう、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御する。細胞におけるアルギニンの産生が促進される条件の例としては、振動の強度及び周波数が挙げられる。
　制御装置３１は、予め取得された、滲出液中のグルコース濃度と、細胞内のアルギニンの産生量と、の関係を記憶していてもよい。また、制御装置３１は、予め取得された、一酸化窒素が適正に合成されるために必要な細胞内のアルギニンの産生量の閾値を記憶していてもよい。一般的に、滲出液中のグルコース濃度と、細胞内のアルギニンの産生量と、は、負の比例の関係にある。したがって、滲出液中のグルコース濃度が高いと、細胞内のアルギニンの産生量は少なく、滲出液中のグルコース濃度が低いと、細胞内のアルギニンの産生量は多い。
　制御装置３１は、グルコース濃度センサ１１で検出される滲出液中のグルコース濃度が、細胞におけるアルギニンの生成量が閾値以上になる濃度以下になるように、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御する。制御装置３１は、グルコース濃度センサ１１で検出される滲出液中のグルコース濃度が、細胞におけるアルギニンの生成量が閾値以上になる濃度以下になるまで、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃを振動させてもよい。
　制御装置３１は、予め取得された、滲出液中のグルコース濃度と、血流と、の関係を記憶していてもよい。また、制御装置３１は、予め取得された、適切な血流の閾値を記憶していてもよい。一般的に、滲出液中のグルコース濃度と、血流と、は、負の比例の関係にある。したがって、滲出液中のグルコース濃度が高いと、血流は少なく、滲出液中のグルコース濃度が低いと、血流は多い。
　制御装置３１は、グルコース濃度センサ１１で検出される滲出液中のグルコース濃度が、血流が閾値以上になる濃度以下になるように、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御する。制御装置３１は、グルコース濃度センサ１１で検出される滲出液中のグルコース濃度が、血流が閾値以上になる濃度以下になるまで、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃを振動させてもよい。
　実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、潰瘍の近傍の血流を検出する血流センサ１２をさらに備えていてもよい。血流センサ１２が血流を検出する原理は特に限定されない。例えば、血流センサ１２は、光源と、受光素子と、を備える。光源から人体に向けて発せられたレーザー光は、血管内の赤血球で散乱される。血流センサ１２は、受光素子で散乱光を受光し、散乱光の周波数スペクトルから、血流を検出する。血流センサ１２は、制御装置３１に検出した血流を伝達する。
　制御装置３１は、血流に基づき、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御してもよい。例えば、制御装置３１は、血流が増加する条件を満たすよう、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御してもよい。血流が増加する条件の例としては、振動の強度及び周波数が挙げられる。
　潰瘍は、糖尿病による潰瘍であってもよい。潰瘍は、足潰瘍であってもよい。通常、人体において、血管から細胞に取り込まれたグルコースは、解糖系及びクエン酸回路におけるＡＴＰの産生に利用される。しかし、高血糖により細胞に取り込まれるグルコースが増えると、グルコースはポリオール代謝経路に取り込まれる。
　図２に示すように、ポリオール代謝経路で、グルコースは、アルドース還元酵素により、ソルビトールへ変換される。ポリオール代謝経路でアルドース還元酵素の活性が上昇すると、補酵素であるＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド燐酸）が消費される。ＮＡＤＰＨは、血管内皮細胞において、アルギニンを利用する一酸化窒素（ＮＯ）の合成にも利用されるが、ポリオール代謝経路でＮＡＤＰＨが消費されると、一酸化窒素の合成が低下する。また、グルコースの濃度が高いと、アルギニンの産生が阻害される。アルギニンの産生が阻害されると、一酸化窒素の合成が低下する。一酸化窒素の低下は、血流の低下及び虚血をもたらす。
　理論に拘束されるものではないが、実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置が潰瘍２に振動を与えることにより、図３に示すように、潰瘍２の近傍の脂肪細胞におけるＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）が活性化され、脂肪細胞のインスリン抵抗性が改善されると考えられる。また、脂肪細胞のインスリン抵抗性が改善されることにより、脂肪細胞近傍のグルコース濃度が適正化され、血管内皮細胞で一酸化窒素が適正に合成され、血流が促進されると考えられる。なお、糖尿病足潰瘍は、中足骨や踵などの筋肉の乏しい部位に形成されやすい。また、糖尿病患者は、末梢神経障害から筋萎縮も進み、筋肉の作用が乏しい。そのため、実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、潰瘍２の近傍の脂肪細胞におけるＡＭＰＫを活性化すると考えられる。
　また、理論に拘束されるものではないが、血管内皮細胞のメカノセンサーが、実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置によるメカニカルストレスに応答して、血管内皮細胞内の一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の合成を促進すると考えられる。また、脂肪細胞におけるＡＭＰＫの活性化は、血管内皮細胞内の一酸化窒素合成酵素の活性化をもたらすと考えられる。一酸化窒素合成酵素の合成が促進され、活性化されることにより、血管内皮細胞で一酸化窒素が適正に合成され、血流が促進されると考えられる。
　実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、小型化が可能であるため、患者が自立した日常生活を送りながら、患者の体表面に常時固定することが可能である。また、患者のインスリン抵抗性は、一定ではなく、変動し得る。実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、インスリン抵抗性によって変動する滲出液中のグルコース濃度を検出して、振動器２１Ａ、２１Ｂ、２１Ｃの振動を制御するため、患者に不要な負荷を与えることを抑制可能である。
　潰瘍治癒の段階は、炎症期と増殖期に分けられる。炎症期においては、潰瘍に好中球及びＭ１炎症性マクロファージが浸潤し、浮腫が生じる。増殖期においては、線維芽細胞が潰瘍の周辺から遊走して細胞外マトリックスを再構築し、血管新生が起こり、肉芽組織が形成される。慢性高血糖の糖尿病患者では、炎症が遷延し増殖期に移行できないことが、足潰瘍が難治性となる原因となっている。実施形態に係る体表面潰瘍治癒促進装置は、潰瘍の近傍を局所的に振動して、早期に創収縮を促進することで、炎症を遷延させることなく潰瘍を増殖期に早期に移行させる。
　（実施例１）
　脂肪細胞に分化して８日経過した３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞を用意した。脂肪細胞を、振動を与える群と、振動を与えない群に分けて、それぞれ培養した。振動を与える群には、毎日４０分、強度が６００ｍＶｐｐ、８００ｍＶｐｐ、１０００ｍＶｐｐ、１５００ｍＶｐｐ、又は２０００ｍＶｐｐである、５０Ｈｚの振動を与えた。
　７日経過後、図４に示すように、振動を与えない群より、振動を与えた群の方が、脂肪細胞による２－デオキシグルコースの取り込み量が多かった。また、７日間、脂肪細胞による２－デオキシグルコースの取り込みを検査した。その結果、図５に示すように、振動を与えると、脂肪細胞による２－デオキシグルコースの取り込み量は、経時的に上昇した。
　脂肪細胞に、インスリン依存性糖取り込み経路阻害剤であるウォルトマンニンを与えたところ、図６に示すように、ウォルトマンニンは、振動による２－デオキシグルコースの取り込み促進効果を、有意に阻害しなかった。一方、脂肪細胞に、ＡＭＰＫ阻害剤であるコンパウンドＣを与えたところ、図７に示すように、コンパウンドＣは、振動による２－デオキシグルコースの取り込み促進効果を、有意に阻害した。この結果は、振動による２－デオキシグルコースの取り込み促進効果は、振動によるＡＭＰＫの活性化によることを示唆している。
　（実施例２）
　インスリンや運動によって促進される血糖の細胞内取り込みは、糖輸送体であるタンパク質ＧＬＵＴ４が担っている。図８及び図９に示すように、ＧＬＵＴ４は、通常、細胞質内のＧＬＵＴ４ストレージコンパートメントに貯蔵されている。細胞にインスリンや運動の刺激が加わると、ＧＬＵＴ４はストレージコンパートメントから細胞膜へと輸送される。ＧＬＵＴ４トランスロケーションと呼ばれるこの現象は、２型糖尿病によるインスリン抵抗性により阻害されることが知られている。ＧＬＵＴ４を免疫蛍光染色することにより、ＧＬＵＴ４トランスロケーションを観察することが可能である。
　５０Ｈｚ、１０００から１５００ｍＶｐｐ、４０分／日、５日間の振動により、３Ｔ３－Ｌ１脂肪細胞において、ＧＬＵＴ４トランスロケーションが生じるか、観察した。図１０に示すように、インスリン及び阻害剤を与えなかった細胞においては、振動を与えなかった細胞ではＧＬＵＴ４は細胞質に存在したが、振動を与えた細胞ではＧＬＵＴ４は細胞膜に偏在した。インスリンを与え、阻害剤を与えなかった細胞においては、振動を与えなかった細胞及び振動を与えた細胞の両方でＧＬＵＴ４は細胞膜に偏在した。ウォルトマンニンを与えた細胞では、振動を与えなかった細胞ではＧＬＵＴ４は細胞質に存在したが、振動を与えた細胞ではＧＬＵＴ４は細胞膜に偏在した。コンパウンドＣを与えた細胞では、振動を与えなかった細胞ではＧＬＵＴ４は細胞質に存在し、振動を与えた細胞でもＧＬＵＴ４は細胞質に存在した。
　細胞質における蛍光の強度に対する、細胞膜における蛍光の強度の比のグラフを図１１に示す。コンパウンドＣを与えた細胞においては、振動を与えなかった細胞と振動を与えた細胞との間に有意差は認められなかった。ウォルトマンニンを与えた細胞においては、振動を与えなかった細胞と振動を与えた細胞との間に有意差が認められた。この結果も、振動による２－デオキシグルコースの取り込み促進効果は、振動によるＡＭＰＫの活性化によることを示唆している。
　（実施例３）
　７週齢、オスのＳＤラットを用意した。ラットに５５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシンを腹腔内投与し、７日後及び１４日後の血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ以上のラットを、糖尿病のモデルラットとして選択した。
　図１２に示すように、直径２ｃｍの全層欠損創を麻酔下の糖尿病のモデルラットの側腹部に形成し、創部にドレッシング材（Ｆｏａｍｌｉｔｅ、ＣｏｎｖａＴｅｃ）を貼り付けし、ガーゼで体幹を固定した。ドレッシング材は毎日交換した。
　その後、１４日間、毎日、振動器を創部上のガーゼ上に配置し、糖尿病のモデルラットにイソフルラン吸入麻酔を与えて眠らせている間、創部に局所的に低周波振動を４０分与えた。振動の周期は５０Ｈｚであり、振動の強度は、０ｍＶｐｐ、３００ｍＶｐｐ、６００ｍＶｐｐ、又は１０００ｍＶｐｐであった。
　創部の外観を経時的に観察したところ、図１３、図１４、及び図１５に示すように、振動を与えた糖尿病のモデルラットのほうが、振動を与えられなかった糖尿病のモデルラットよりも、創部の収縮が早かった。創部を形成してから７日後、図１６に示すように、ヘマトキシリン・エオジン染色により、創部の組織を観察したところ、振動を与えられなかった糖尿病のモデルラットより、１０００ｍＶｐｐの振動を与えた糖尿病のモデルラットのほうが、血管の拡張が認められた。創部を形成してから１４日後においても、図１７に示すように、振動を与えられなかった糖尿病のモデルラットより、１０００ｍＶｐｐの振動を与えた糖尿病のモデルラットのほうが、血管の拡張が認められた。
　（実施例４）
　糖尿病でないラット、及び糖尿病のモデルラットのそれぞれについて、実施例３と同様に麻酔をして創部を形成し、麻酔時の組織全血液量、麻酔下創部形成時の組織全血液量、及び麻酔から覚醒した後の組織全血液量をレーザー組織血液酸素モニター（ＯＭＥＧＡＭＯＮＩＴＯＲ、ＢＯＭ－Ｌ１　ＴＲ　ＳＦ、ＯＭＥＧＡＷＡＶＥ，ＩＮＣ．）で測定した。その結果、図１８に示すように、糖尿病でないラット、及び糖尿病のモデルラットのいずれにおいても、覚醒時のほうが、麻酔時よりも組織全血液量が多かった。この結果は、麻酔時よりも、覚醒時のほうが、組織全血液量の変化を正確に計測できることを示唆している。
　（実施例５）
　Ｃ１０３４小型振動モーター（新思考電機株式会社）を用い、図１９に示す回路図と等価な回路を有する加振装置を作製した。実施例３と同様に、直径２ｃｍの全層欠損創を麻酔下の糖尿病のモデルラットの側腹部に形成し、麻酔下の糖尿病のモデルラットの創部にドレッシング材を貼り付けし、ドレッシング材の上に加振装置を貼りつけた。７日間、１日４０分間、加振装置から５０Ｈｚ、６００から１０００ｍＶｐｐの振動をラットに与えた。振動を与える際に、ラットを麻酔せず、ラットは覚醒状態であった。コントロール群においては、ラットに加振装置を貼りつけたものの、加振装置を作動させなかった。
　その結果、図２０及び図２１に示すように、振動を与えたラットのほうが、創部の収縮が早かった。また、創部を形成して０日目のコントロールのラットの血液量を１とした場合の、ラットの血液量のグラフを図２２に示す。振動を与えられたラットの血液量は、日々上昇していた。したがって、振動は血管を一時的に拡張するだけでなく、ラットの定常的な血液量を上昇させたことが示された。
　また、創部を形成してから７日後、図２３に示すように、ヘマトキシリン・エオジン染色により、創部の組織を観察したところ、振動を与えられなかった糖尿病のモデルラットより、振動を与えた糖尿病のモデルラットのほうが、血管の拡張が認められ、新生血管も無数に確認された。この結果は、血管の拡張と血管の新生が、ラットの定常的な血液量の増加をもたらしたことを示している。
　（実施例６）
　実施例３で振動を与えたラットにおいて、４日目に遺伝子発現を検査したところ、図２４に示すように、血管拡張に関するＮＯの合成酵素ｅＮＯＳの遺伝子マーカーＮＯＳ３、及び血管新生マーカーのＶｅｇｆａが、１０００ｍＶｐｐの振動で上昇していた。また、Ｔｎｆ－ａが減少していることから炎症が抑えられ、血管動態が改善されていることが示唆される。
　実施例３で振動を与えたラットにおいて、１４日目においては、創傷治癒が進み、図２５に示すように、振動を加えたラットでは炎症性マーカー（Ｔｎｆ－ａ、Ｐｔｘ、Ｃｃｌ２）は、振動を加えなかったラットと比較して優位に減弱していた。また、３００ｍＶｐｐから１０００ｍＶｐｐの振動を加えたラットでは、血管拡張に関するＮＯＳ３が有意に増加していた。
　実施例５で振動を与えたラットにおいて、７日目に遺伝子発現を検査したところ、図２６に示すように、振動を加えなかったコントロールよりも、炎症性マーカーが減少していることが確認された。
　（実施例７）
　実施例３と同様に糖尿病のモデルラットを用意し、直径２ｃｍの全層欠損創を麻酔下の糖尿病のモデルラットの側腹部に形成し、創部にドレッシング材（Ｆｏａｍｌｉｔｅ、ＣｏｎｖａＴｅｃ）を貼り付けし、ガーゼで体幹を固定した。ドレッシング材は毎日交換した。その後、１４日間、毎日、振動器を創部上のガーゼ上に配置し、糖尿病のモデルラットにイソフルラン吸入麻酔を与えて眠らせている間、創部に局所的に低周波振動を４０分与えた。振動の周期は５０Ｈｚであり、振動の強度は、０ｍＶｐｐ又は１０００ｍＶｐｐであった。
　創部を形成してから１４日後、創部の組織を採取し、採取した組織を１０％ホルマリン溶液に一晩室温で浸漬し、組織を固定した。その後、エタノールとキシレンの代替品であるＧ－Ｎｏｘ（Ｇｅｎｏｓｔａｆｆ）を使用して組織を脱水した後、組織をパラフィンに埋め込み、組織のパラフィンブロックを作成した。さらに、パラフィン包埋組織を３μｍの厚さで薄切し、組織切片を作製した。
　組織切片をＧ－Ｎｏｘ中に５分×３回浸漬し、組織切片からパラフィンを除去した。次に、組織切片をエタノール中に５分×３回浸漬し、組織切片からＧ－Ｎｏｘを除去した。その後、組織切片を精製水で５分×２回洗浄した。さらに、組織切片をメタノールで希釈した３％過酸化水素に３０分間インキュベートし、組織切片の内因性ペルオキシダーゼを不活化した。また、組織切片を０．０１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）に入れ、１２１℃、１５分間のオートクレーブ処理により、組織切片の抗原を賦活化した。
　次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で組織切片を洗浄し、ウシ血清アルブミン／リン酸緩衝生理食塩水にて１００倍希釈した抗Ｐｅｎｔｒａｘｉｎ３（ＰＴＸ３）抗体（rabbit-polyclonal, 13797-1-AP, Novus Biological）と組織切片とを一晩反応させた。その後、組織切片から抗原と結合していない抗ＰＴＸ３抗体を除去し、組織切片をＰＢＳで５分間×３回洗浄した。
　さらに、組織切片と１０００倍希釈したホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識抗ラビット免疫グロブリン抗体（Jackson ImmunoResearch）を１時間室温でインキュベートした。次に、２％過酸化水素を添加した０．０５ｍｏｌ／Ｌのトリス－塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で、組織切片と０．２ｍｇ／ｍＬの３，３´－ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ［ＤＡＢ］（和光純薬）を反応させ、ＨＲＰを可視化し、精製水にて反応を止めた。その後、ヘマトキシリンによる対比染色を実施した。エタノールで組織切片を脱水し、Ｇ－Ｎｏｘで組織切片を透徹した後、封入剤で組織切片を封入した。
　染色された組織切片を顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８００、キーエンス）で観察した。その結果、図２７に示すように、振動を加えなかったラットと比較して、振動を加えられたラットにおいては、炎症性マーカーであるＰＴＸ３が著しく減少していることが確認された。
　（実施例８）
　実施例７と同様に組織切片を作製した。ただし、本実施例では、組織切片の内因性ペルオキシダーゼを不活化しなかった。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で組織切片を洗浄し、ウシ血清アルブミン／リン酸緩衝生理食塩水にて１００倍希釈した抗ＣＤ６８抗体（CD68/SR-D1 antibody (ED1)、マウス－モノクローナル、NB600-985-0.025、Novus Biological）及び抗ＣＤ１６３抗体（CD163、EPR19518、ウサギ―モノクローナル、ab182422、Abcam）と組織切片とを一晩反応させた。ＣＤ６８は、炎症反応を促進するＭ１型マクロファージのマーカーである。ＣＤ１６３は、炎症反応を抑制するＭ２型マクロファージのマーカーである。
　その後、組織切片から抗原と結合していない抗ＣＤ６８抗体及び抗ＣＤ１６３抗体を除去し、組織切片をＰＢＳで５分間×３回洗浄した。さらに、組織切片と１０００倍希釈した緑色蛍光色素標識抗ウサギＩｇＧ抗体（Alexa Fluor 488、登録商標、donkey, #711-545-152, Jackson ImmunoResearch）及び赤色蛍光色素標識抗マウスＩｇＧ抗体（Alexa Fluor 594、登録商標、donkey、#715-585-151、Jackson ImmunoResearch）を１時間室温でインキュベートした。次に、ＰＢＳで組織切片を洗浄し、ＤＡＰＩで核を青色の蛍光色素で染色し、組織切片を封入した。
　染色された組織切片を顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８００、キーエンス）で観察した。緑色の蛍光を発する細胞は、ＣＤ１６３陽性細胞である。赤色の蛍光を発する細胞は、ＣＤ６８陽性細胞である。ＣＤ６８陽性細胞数とＣＤ１６３陽性細胞数を計測した。さらに、ＣＤ６８陽性細胞数をＣＤ１６３陽性細胞数で割った値（Ｍ１／Ｍ２マクロファージ比）を算出した。Ｍ１／Ｍ２が小さいほど、炎症が改善されていることを示している。その結果、図２８に示すように、振動を加えなかったラットと比較して、振動を加えられたラットにおいては、Ｍ１／Ｍ２が著しく減少していた。
　１１・・・グルコース濃度センサ、１２・・・血流センサ、２１・・・振動器、３１・・・制御装置、４１・・・ドレッシング材

Claims (9)

  1. 　体表面の潰瘍の滲出液中のグルコース濃度を検出するグルコース濃度センサと、
    　前記潰瘍に振動を与える振動器と、
    　前記滲出液中のグルコース濃度に基づき、前記振動器の振動を制御する制御装置と、
    　を備える、体表面潰瘍治癒促進装置。
  2. 　前記潰瘍が、糖尿病による潰瘍である、請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  3. 　前記潰瘍が、糖尿病による足潰瘍である、請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  4. 　前記振動器を複数備える、請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  5. 　細胞におけるアルギニンの産生が促進されるように、前記制御装置が、前記振動器の振動を制御する、請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  6. 　前記グルコース濃度が、血流を増加させる濃度以上になるように、前記制御装置が、前記振動器の振動を制御する、請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  7. 　前記グルコース濃度が、細胞におけるアルギニンの産生量が閾値以上になる濃度以下になるまで、前記制御装置が、前記振動器を振動させる、請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  8. 　前記潰瘍の近傍の血流を検出する血流センサをさらに備え、
    　前記制御装置が、前記血流に基づき、前記振動器の振動を制御する、
    　請求項１に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
  9. 　前記制御装置が、前記血流が増加するよう、前記振動器の振動を制御する、請求項８に記載の体表面潰瘍治癒促進装置。
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WO2022137756A1 (ja) * 2020-12-23 2022-06-30 株式会社ウイルステージ マッサージ機、および、それを用いた血糖値管理システム

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