WO2023249105A1 - Therapeutic agent or preventive agent for drug-induced myocardial disorders - Google Patents

Therapeutic agent or preventive agent for drug-induced myocardial disorders Download PDF

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WO2023249105A1
WO2023249105A1 PCT/JP2023/023262 JP2023023262W WO2023249105A1 WO 2023249105 A1 WO2023249105 A1 WO 2023249105A1 JP 2023023262 W JP2023023262 W JP 2023023262W WO 2023249105 A1 WO2023249105 A1 WO 2023249105A1
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mmol
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tetrahydroquinolin
hydrogen atom
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PCT/JP2023/023262
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雄大 高橋
英樹 成見
系裕 大信田
美樹人 平形
こずえ 高垣
裕之 目黒
将史 山本
絢ヌネッツ 浅場
摩利菜 野上
理一郎 辻
直哉 請川
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東レ株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.
  • Drug-induced myocardial damage is a so-called side effect of anticancer drugs, and is also considered a problem in cancer chemotherapy treatment.
  • Drug-induced myocardial injury is a disease whose basic condition is cardiomyopathy caused by damage to the myocardium caused by drugs, and patients who develop this disease may develop intractable heart failure and die.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • Non-Patent Document 2 The development of drug-induced myocardial damage caused by anthracycline anticancer drugs including doxorubicin involves inhibition of topoisomerase 2 ⁇ activity expressed in cardiomyocytes, resulting in DNA damage, mitochondrial dysfunction, and increased production of reactive oxygen species. Guidance is considered to be important (Non-Patent Document 2).
  • Ferroptosis is a phenomenon in which various stimuli cause a decrease in antioxidant function such as a decrease in the amount of intracellular glutathione and glutathione peroxidase 4 (GPX4), and as a result of divalent iron-dependent reactions progressing, intracellular lipid peroxide becomes lethal. This is a reaction in which the amount of cells increases to a certain level, resulting in cell death.
  • Non-Patent Documents 3 and 5 Aniline derivatives such as Ferrostatin-1 are known as compounds that exhibit a ferroptosis inhibitory effect. Furthermore, it has been disclosed that tetrahydroquinoxaline derivatives and 3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazine derivatives also have ferroptosis inhibiting effects (Patent Documents 1 and 2).
  • Non-Patent Document 6 It has been reported that radical scavenging action is important for the expression of ferroptosis inhibitory action. Furthermore, it has been disclosed that the tetrahydroquinoxaline derivative described in Patent Document 1 has a strong radical scavenging effect and, as a result, exhibits a ferroptosis inhibiting effect (Non-patent Documents 7 and 8).
  • an object of the present invention is to provide a compound that has a ferroptosis inhibiting effect and exhibits a therapeutic or preventive effect on drug-induced cardiomyopathy.
  • R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups)
  • 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom
  • 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or
  • R 1x and R 1y are both hydrogen atoms
  • the combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14
  • R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-, k represents an integer from 3 to 5,
  • R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or
  • tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is selected from the following group: 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide, and 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide, or its pharmacologically acceptable salts;
  • the present invention includes a ferroptosis inhibitor containing a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups)
  • 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom
  • 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or
  • R 1x and R 1y are both hydrogen atoms
  • the combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14
  • R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-, k represents an integer from 3 to 5,
  • R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or
  • the present invention includes the use of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the production of a ferroptosis inhibitor.
  • the present invention includes the use of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the production of a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.
  • the present invention includes the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of drug-induced myocardial damage.
  • the present invention provides a method for treating or preventing drug-induced myocardial damage, which comprises administering an effective amount of the above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. and administering to a subject in need thereof.
  • R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups)
  • 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom
  • 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or
  • R 1y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, or a 3-pyridyl group.
  • R 1x and R 1y are both hydrogen atoms
  • the combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14
  • R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-, k represents an integer from 3 to 5,
  • R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
  • R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or
  • Halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms means a methyl group, ethyl group, propyl group or isopropyl group.
  • Alkyl group having 1 to 5 carbon atoms means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, Examples include isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group and neopentyl group.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom refers to the above-mentioned "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms”.
  • '' means a group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, such as a methyl group, a hydroxymethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxy Ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, propyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,2-dihydroxypropyl group, 1,3- Dihydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, isopropyl group, 2-hydroxypropan-2-yl group, 1-hydroxypropan-2-yl group, 1,2-dihydroxy-1-methylethyl group, fluoromethyl group , difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoropropyl group, 2,2-di
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms means 1 to 3 of the above-mentioned "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” Refers to a group in which any hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom, such as methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, ethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2, 2,2-trifluoroethyl group, propyl group, 1,1-difluoropropyl group, 2,2-difluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, isopropyl group, 2-fluoropropan-2-yl or 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group.
  • a fluorine atom such as methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoro
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms means any 1 to 3 alkyl group having 1 to 3 carbon atoms of the above "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms”
  • a hydrogen atom is substituted with a fluorine atom, such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, , 1-difluoropropyl group, 2,2-difluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 2-fluoropropan-2-yl group or 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group can be mentioned.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group means one arbitrary hydrogen atom of the above-mentioned "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” means a group which may be substituted with a hydroxy group, such as a methyl group, a hydroxymethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a propyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 2- Examples include hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, isopropyl group, 2-hydroxypropan-2-yl group, and 1-hydroxypropan-2-yl group.
  • a C1-C3 alkyl group in which one arbitrary hydrogen atom is substituted with a hydroxy group refers to the above "C1-C3 alkyl group” in which one arbitrary hydrogen atom is substituted with a hydroxy group. means a group substituted with a group, such as hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxy Examples include propan-2-yl group and 1-hydroxypropan-2-yl group.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or 1 arbitrary hydrogen atom with a hydroxy group means the above-mentioned “1 to 3 carbon atoms "an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which any hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom” or "an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group" "alkyl group”.
  • a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group means a methyl group or a hydroxymethyl group.
  • Alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms means a methoxy group, ethoxy group, propoxy group or isopropoxy group.
  • Alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms means a monovalent substituent in which a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms is bonded to an oxygen atom, such as a methoxy group, an ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, sec-pentyloxy group, tert-pentyloxy group or neopentyloxy group can be mentioned.
  • Alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms means 1 to 3 of the above-mentioned "alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms” Refers to a group in which any hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom, such as a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a 1,1-difluoroethoxy group, 2, 2,2-trifluoroethoxy group, propoxy group, 1,1-difluoropropoxy group, 2,2-difluoropropoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, isopropoxy group, (2-fluoropropane-2 -yl)oxy group or (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy group.
  • a methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms means a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, or a trifluoromethoxy group.
  • a methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms refers to the above-mentioned "methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms" or Means a methoxy group.
  • Alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms means a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, or an isopropylsulfonyl group.
  • Aryl group means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group, and includes, for example, a phenyl group or a naphthyl group (1-naphthyl group or 2-naphthyl group).
  • pyrimidinyl group e.g. 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group
  • 5-pyrimidinyl group or 6-pyrimidinyl group pyridazinyl group
  • pyridazinyl group eg, 3-pyridazinyl group or 4-pyridazinyl group
  • pyrazinyl group eg, 2-pyridazinyl group.
  • 5- and 6-membered lactam ring means a pyrrolidin-2-one ring and a piperidin-2-one ring.
  • a fused ring in which a phenyl group is fused with one ring selected from the group consisting of a 5- and 6-membered lactam ring and a 5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms.
  • group is selected from the group consisting of a phenyl group, the above-mentioned “5- and 6-membered lactam ring", and the above-mentioned “5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms" 3-oxoisoindolin-4-yl group, 3-oxoisoindolin-5-yl group, 1-oxoisoindolin-5 -yl group, 1-oxoisoindolin-4-yl group, 2-oxoindolin-4-yl group, 2-oxoindolin-5-yl group, 2-oxoindolin-6-yl group, 2-oxoindolin- 7-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl
  • Azetidine ring in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group together with the nitrogen atom to which R 13 and R 14 are bonded means, for example, an azetidine ring or a 3-hydroxyazetidine ring. Examples include rings.
  • Azetidine ring in which two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group or a fluorine atom, or one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxy group means an azetidine ring, 2,2-dimethylazetidine ring, Zine ring, 2,3-dimethylazetidine ring, 2,4-dimethylazetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring, 3,3-difluoroazetidine ring, 3-hydroxyazetidine ring or 3-methoxyazetidine ring Examples include the Jin ring.
  • a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms in which one arbitrary carbon atom may be substituted with an oxygen atom means, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, an oxiran-2-yl group, or an oxetane-3 -yl group is mentioned.
  • a methyl group in which one arbitrary carbon atom is substituted with a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom means, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl Examples include methyl group, oxiran-2-ylmethyl group, oxetan-2-ylmethyl, oxetan-3-ylmethyl, aziridin-2-ylmethyl, azetidin-2-ylmethyl group and azetidin-3-ylmethyl group.
  • R 1x is a substituted phenyl group, it is preferable that the hydrogen atom at the para position is substituted.
  • R 1x is a phenyl group (one arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is a halogen atom).
  • R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group (any hydrogen atom of one of the phenyl groups).
  • the atom is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom is substituted with a hydroxy group, -CONR 6 R 7 , an aminosulfonyl group, a methylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, or an alkyl group having 1 carbon number ⁇ 3 alkylsulfonyl groups, or one hydrogen atom at the meta position of the phenyl group is substituted with a cyano group, or the hydrogen atom at the para position of the phenyl group is substituted with a trifluoromethoxy group.
  • 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group or 6-methoxypyridin-3-yl group, or phenyl group and pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one and 1 , 3-dioxolane is preferably a fused ring group (one arbitrary hydrogen atom of the fused ring group may be substituted with a methyl group).
  • R 1y is preferably a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, and -Hydroxymethylphenyl group, 4-aminocarbonylphenyl group, 4-acetamidophenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group or 4-methylsulfonylphenyl group, more preferably 4-aminocarbonylphenyl group, 4-aminosulfonyl group. More preferably, it is a phenyl group or a 4-methylsulfonylphenyl group.
  • R 1x and R 1y are not both hydrogen atoms.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxymethyl group or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom bonded thereto are a piperidine ring, a morpholine It is preferable that a ring, a piperazine ring or an N-methylpiperazine ring may be formed, and it is more preferable that R 6 and R 7 are both hydrogen atoms.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • R 9 is a hydrogen atom
  • R 10 is a hydrogen atom, -COR 15 , or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 9 and R 10 taken together are -(CH 2 ) n -, n is preferably 4 or 5, R 9 is a hydrogen atom, and R 10 is more preferably -COR 15 .
  • R 15 is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 .
  • R 16 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R v is preferably a hydrogen atom.
  • R w is a hydrogen atom.
  • tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used not only as a single stereoisomer but also as a mixture of stereoisomers such as a racemate and a diastereomer mixture (e.g., an enantiomer). (mixtures of) are also included.
  • Stepoisomer refers to compounds that have the same chemical structure but different configurations in three-dimensional space, such as conformers, rotamers, tautomers, enantiomers, or diastereomers. etc.
  • the above tetrahydroquinoline derivative (I) may have the following general formulas (I-1) to (I-8).
  • R 1x , R 1y , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R v and R w have the same meanings as the above definitions. ]
  • R 1x is a phenyl group (one arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is a fluorine atom, a chlorine atom, and 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom). or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms.
  • tetrahydroquinoline derivative (I) includes, for example, a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 9 is a hydrogen atom
  • R 10 is -COR 15
  • R 15 is preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • A is a hydrogen atom
  • R 9 is a hydrogen atom
  • R 10 is -COR 15
  • R 15 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. More preferably, A is a hydrogen atom, R 9 is a hydrogen atom, R 10 is -COR 15 , and R 15 is a tert-butoxy group.
  • the above tetrahydroquinoline derivative (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • tetrahydroquinoline derivative (I) includes, for example, a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (II-b) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1y is a phenyl group, 4-hydroxymethylphenyl group, 4-aminocarbonylphenyl group, 4-acetamidophenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group, 4-methylsulfonylphenyl or 3-pyridyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, and
  • R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom (excluding 3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline).
  • the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It can be used as a therapeutic or preventive agent for amyotrophic lateral sclerosis.
  • the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also includes prodrugs of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I).
  • the prodrug of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) is a compound that is enzymatically or chemically converted into the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) in vivo.
  • the active substance of the prodrug of the above tetrahydroquinoline derivative (I) is the above tetrahydroquinoline derivative (I), but the prodrug of the above tetrahydroquinoline derivative (I) itself may have activity.
  • organic acid salts such as glutamate or cinnamate.
  • the above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be anhydrous or may form a solvate such as a hydrate.
  • each isomer can be obtained as a single compound by a known method or a method analogous thereto.
  • Known methods include, for example, crystallization, enzymatic resolution or chiral chromatography.
  • a general method for producing the above tetrahydroquinoline derivative (I) is illustrated below. Note that the compounds in the following schemes may also form salts, and examples of such salts include those similar to the salts in the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I).
  • the manufacturing method of the present invention is not limited to the examples shown below.
  • Examples of the base used in the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, and lithium bases such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide. Mention may be made of amides, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide, or mixtures thereof, but inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate are preferred.
  • organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate
  • lithium bases such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide. Mention may be made of amides, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium
  • the amount of the base used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 4 equivalents, relative to the 2-haloquinoline derivative (III).
  • reaction time of the coupling reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the 2-haloquinoline derivative (III) and boronic acid derivative (IV) used in the coupling reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the quinoline derivative (IX) can be obtained by a cycloaddition reaction between the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V) and the ketone derivative (VI) in the presence of a base.
  • a cycloaddition reaction between the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V) and the ketone derivative (VI) in the presence of a base.
  • it can be carried out according to the method described in (Tetrahedron Letters, 2008, pp. 6893-6895) or a method analogous thereto.
  • the amount of the ketone derivative (VI) used in the cycloaddition reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V).
  • Examples of the base used in the cycloaddition reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or cesium hydroxide, metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, sodium hydride, Mention may be made of metal hydrides such as potassium hydride or calcium hydride, or mixtures thereof, with metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide being preferred.
  • the amount of the base used in the cycloaddition reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, based on the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V).
  • the reaction solvent used in the cycloaddition reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • THF 1,4-dioxane
  • DME 1,4-dioxane
  • examples include ether solvents such as benzene or toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, or mixed solvents thereof; Ether solvents are preferred.
  • the reaction temperature of the cycloaddition reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
  • reaction time for the cycloaddition reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 24 hours.
  • the quinoline derivative (IX) is produced by an oxidative cyclization reaction between the aniline derivative (VII) and an allyl alcohol derivative (VIII-a) or an ⁇ , ⁇ unsaturated aldehyde derivative (VIII-b) in an oxygen atmosphere in the presence of a metal catalyst. It can be obtained by For example, it can be carried out according to the method described in (RSC Advances, 2017, pp. 36242-36245) or a method analogous thereto.
  • the amount of the allyl alcohol derivative (VIII-a) or ⁇ , ⁇ unsaturated aldehyde derivative (VIII-b) used in the oxidative cyclization reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents relative to the aniline derivative (VII), and 0. .8 to 2 equivalents is more preferred.
  • the amount of the metal catalyst used in the oxidative cyclization reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.025 to 1 equivalent, relative to the aniline derivative (VII).
  • the pressure of oxygen used in the oxidative cyclization reaction is preferably about 1 to about 20 atm, more preferably about 1 to about 5 atm.
  • the reaction solvent used in the oxidative cyclization reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, or DME examples include ether solvents such as benzene or toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, or mixed solvents thereof; Polar solvents are preferred.
  • the reaction temperature of the oxidative cyclization reaction is preferably 0 to 300°C, more preferably 70 to 200°C.
  • reaction time of the oxidative cyclization reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 24 hours.
  • the aniline derivative (VII), allyl alcohol derivative (VIII-a), and ⁇ , ⁇ unsaturated aldehyde derivative (VIII-b) used in the oxidative cyclization reaction can be purchased or prepared using a known method or similar method. It can be manufactured by the method.
  • Tetrahydroquinoline derivative (Ia) can be obtained by hydrogenation reaction of quinoline derivative (IX) in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst. Alternatively, it can be obtained by a hydrogen transfer reduction reaction between a 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester derivative and a quinoline derivative (IX).
  • metal catalysts used in the hydrogenation reaction include palladiums such as palladium on carbon, palladium(II) hydroxide on carbon and palladium(II) oxide, nickel such as developed nickel catalysts, platinum(IV) oxide or platinum on carbon, etc.
  • palladiums such as palladium on carbon, palladium(II) hydroxide on carbon and palladium(II) oxide
  • nickel such as developed nickel catalysts
  • platinum(IV) oxide or platinum on carbon etc.
  • platinums such as , rhodiums such as rhodium carbon, and platinum (IV) oxide is preferred.
  • the amount of the metal catalyst used in the hydrogenation reaction is preferably 0.001 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the quinoline derivative (IX).
  • the reaction solvent used in the hydrogenation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol.
  • alcohol solvents such as toluene or xylene, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane , ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, carboxylic acid solvents such as formic acid or acetic acid, water or a mixed solvent thereof, but methanol, ethanol, A mixed solvent of an alcohol solvent such as isopropyl alcohol or tert-butyl alcohol and a carboxylic acid solvent such as formic acid or acetic acid is
  • the reaction temperature of the hydrogenation reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 10 to 100°C.
  • the reaction time of the hydrogenation reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 0.5 to 40 hours.
  • the amount of the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester derivative used in the hydrogen transfer reduction reaction is preferably 1 to 10 equivalents, and 1.7 to 10 equivalents relative to the quinoline derivative (IX). 3 equivalents is more preferred.
  • the reaction solvent used in the hydrogen transfer reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl Alcohol solvents such as alcohol, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane
  • Solvents include ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, or mixed solvents thereof, and chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; Ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane are preferred.
  • the reaction temperature of the hydrogen transfer reduction reaction is preferably 0 to 100°C, more preferably 10 to 50°C.
  • the reaction time for the hydrogen transfer reduction reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 24 hours.
  • the aminoquinoline derivative (XI) can be obtained by a coupling reaction between a 6-haloquinoline derivative (IX-a) and a secondary amine derivative (X) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the amount of the secondary amine derivative (X) used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 0.8 to 10 equivalents, relative to the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
  • metal catalyst used in the coupling reaction examples include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, palladium(II) chloride, palladium(II) acetate, bis(dibenzylideneacetone) ) palladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), tetrakistriphenylphosphinepalladium(0) or dichlorobistriphenylphosphinepalladium(0), and palladium(II) acetate is preferred.
  • the amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.001 to 5 equivalents, more preferably 0.02 to 0.5 equivalents, based on the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
  • the coupling reaction may further use a ligand.
  • ligand examples include triphenylphosphine, tert-butylphosphine, 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4' , 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene.
  • the amount of the ligand is preferably 0.001 to 5 equivalents, more preferably 0.02 to 1 equivalent, relative to the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
  • Examples of the base used in the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, and lithium bases such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide. Mention may be made of amides, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide, or mixtures thereof, but inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate are preferred.
  • organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate
  • lithium bases such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide. Mention may be made of amides, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium
  • the amount of the base used in the coupling reaction is preferably 0.8 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
  • the reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol.
  • alcoholic solvents such as THF, 1,4-dioxane or DME, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF, DMA or DMSO, etc.
  • Examples include aprotic polar solvents, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof, and ether solvents such as THF, 1,4-dioxane or DME are preferred.
  • the reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
  • reaction time of the coupling reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the 6-haloquinoline derivative (IX-a) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by the methods described in Steps 1-1 to 1-3, a known method, or a method analogous thereto. Can be done.
  • the secondary amine derivative (X) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by a known method or a method analogous thereto.
  • Tetrahydroquinoline derivative (Ib) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of aminoquinoline derivative (XI).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • Y represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and each of the other symbols has the same meaning as the above definition.
  • the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII) can be obtained by a hydrolysis reaction of the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, with potassium hydroxide or sodium hydroxide being preferred.
  • the amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 30 equivalents, relative to the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b). .
  • the reaction solvent used in the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents
  • chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene
  • aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO
  • ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, and water.
  • the reaction temperature for the hydrolysis reaction is preferably -50°C to 150°C, more preferably -20°C to 100°C.
  • reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b) used in the hydrolysis reaction can be purchased, or can be obtained by the method described in Steps 1-1 to 1-3, a known method, or a method similar thereto. It can be manufactured in
  • Step 3-2 The quinoline-6-carbamate ester derivative (XIV) is obtained by alcoholysis of the isocyanate derivative produced by the rearrangement reaction of the acid azide produced by using diphenylphosphoric acid azide for the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII). It can be obtained by reaction.
  • the amount of diphenylphosphoric acid azide used in the rearrangement reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII).
  • Examples of the base used in the rearrangement reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, or calcium hydroxide, or organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine. Examples include bases, and organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine are preferred.
  • the amount of the base used in the rearrangement reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII).
  • the reaction solvent used in the rearrangement reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as THF, 1,4-dioxane, or DME are used.
  • ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile Solvents include aprotic polar solvents such as DMF, DMA, or DMSO, or mixed solvents thereof.
  • Examples of the alcohol (XIII) used in the alcoholysis reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butyl alcohol.
  • the amount of alcohol (XIII) used in the alcoholysis reaction may be 1 to 20 equivalents relative to the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII), or a reaction solvent may be used instead of the reaction solvent used in the rearrangement reaction. It may also be used as
  • the reaction temperature of the rearrangement reaction and alcoholysis reaction is preferably 30 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
  • reaction time for the rearrangement reaction and the alcoholysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the above-mentioned reactive functional groups include, for example, acid chlorides, mixed acid anhydrides with chlorocarbonate esters (e.g. methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate), symmetrical acid anhydrides, activation with imidazole.
  • chlorocarbonate esters e.g. methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate
  • symmetrical acid anhydrides activation with imidazole.
  • activation with imidazole e.g. amides.
  • Tetrahydroquinoline derivative (Ic) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of quinoline-6-carbamate ester derivative (XIV).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • L each independently represents a leaving group
  • Z represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • each of the other symbols has the same meaning as the above definition.
  • Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group, or a dodecylthio group, or a phenoxy group.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
  • an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group, or a dodecylthio group, or a phenoxy group.
  • aryloxy groups such as methanesulfonyloxy groups, ethanesulfonyloxy groups, trifluoromethanesulfonyloxy groups, and alkylsulfonyloxy groups in which the hydrogen atom may be substituted with a halogen atom, and alkylsulfonylamino groups, such as trifluoromethanesulfonylamino groups. or an azolyl group such as an imidazol-1-yl group or a pyrazol-1-yl group.
  • Step 4-1 The diphenylmethanimine derivative (XV) can be obtained by a coupling reaction between the 6-haloquinoline derivative (IX-a) and diphenylmethanimine in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 2-1.
  • the 6-haloquinoline derivative (IX-a) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by the methods described in Steps 1-1 to 1-3, a known method, or a method analogous thereto. Can be done.
  • Step 4-2 The aminoquinoline derivative (XVI) can be obtained by deprotection of the diphenylmethanimine derivative (XV).
  • Examples of the acid used in the deprotection reaction include hydrochloric acid, a 10% by weight hydrogen chloride/methanol solution, a 4 mol/L hydrogen chloride/ethyl acetate solution, trifluoroacetic acid, or hydrofluoric acid, with hydrochloric acid being preferred.
  • the amount of acid used in the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the diphenylmethanimine derivative (XV).
  • the reaction solvent for the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, etc.
  • ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate
  • chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • alcohol solvents such as methanol or ethanol, or mixed solvents thereof.
  • Ester solvents such as ethyl or propyl acetate or chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane are preferred.
  • the reaction temperature for the deprotection reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 0 to 100°C.
  • the reaction time for the deprotection reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 48 hours.
  • the amidoquinoline derivative (XVIII) can be obtained by an acylation reaction between the aminoquinoline derivative (XVI) and the acylating agent (XVII).
  • the amount of the acylating agent (XVII) used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aminoquinoline derivative (XVI).
  • a base may be used in the acylation reaction if desired.
  • the base used include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates such as alkali metal hydrogen carbonates, sodium carbonate, potassium carbonate, and mixtures thereof can be mentioned, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide are preferred.
  • the reaction solvent used in the acylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , aprotic polar solvents such as DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone
  • Examples include water or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of water and an ether solvent such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane is preferred.
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably -78°C to 100°C, more preferably -20°C to 50°C.
  • the reaction time for the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the acylating agent (XVII) used in the acylation reaction can be purchased or manufactured by a known method or a method analogous thereto.
  • Step 4-4 The tetrahydroquinoline derivative (I-d) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of the amidoquinoline derivative (XVIII).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • the ureaquinoline derivative (XX) can be obtained by a ureation reaction between the aminoquinoline derivative (XVI) and the ureation agent (XIX).
  • the amount of the ureating agent (XIX) used in the ureating reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aminoquinoline derivative (XVI).
  • a base may be used in the ureation reaction if desired.
  • the base used include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • alkali metal carbonates such as alkali metal bicarbonates, sodium carbonate, potassium carbonate, and mixtures thereof
  • organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine are preferred.
  • the reaction solvent used in the ureation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , aprotic polar solvents such as DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, Water or a mixed solvent thereof may be used, but ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane are preferred.
  • the reaction temperature for the ureation reaction is preferably -78°C to 100°C, more preferably -20°C to 50°C.
  • the reaction time for the ureation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the ureating agent (XIX) used in the ureating reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Tetrahydroquinoline derivative (Ie) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of ureaquinoline derivative (XX).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • the sulfonylamidoquinoline derivative (XXII) can be obtained by a sulfonylation reaction between the aminoquinoline derivative (XVI) and the sulfonylating agent (XXI).
  • the amount of the sulfonylating agent (XXI) used in the sulfonylation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aminoquinoline derivative (XVI).
  • a base may be used in the sulfonylation reaction if desired.
  • the base used include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • alkali metal carbonates such as alkali metal bicarbonates, sodium carbonate, potassium carbonate, and mixtures thereof
  • organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine are preferred.
  • the reaction solvent used in the sulfonylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , aprotic polar solvents such as DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, Water or a mixed solvent thereof may be used, but ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane are preferred.
  • the reaction temperature of the sulfonylation reaction is preferably -78°C to 100°C, more preferably -20°C to 50°C.
  • the reaction time for the sulfonylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the sulfonylating agent (XXI) used in the sulfonylation reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Step 4-8 The tetrahydroquinoline derivative (If) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of the sulfonylamidoquinoline derivative (XXII).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • Step 5-1 The methoxycarbonyltetrahydroquinoline derivative (XXIII) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b) used in the hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction can be purchased, or can be prepared by the methods described in Steps 1-1 to 1-3 or by known methods. Alternatively, it can be manufactured by a method similar to that method.
  • Step 5-2 Hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV) can be obtained by reduction reaction of methoxycarbonyltetrahydroquinoline derivative (XXIII).
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include aluminum-based reducing agents such as lithium aluminum hydride and diisobutyl aluminum hydride, and boron-based reducing agents such as sodium borohydride and lithium borohydride.
  • Aluminum-based reducing agents such as aluminum or diisobutylaluminum hydride are preferred.
  • the amount of the reducing agent used in the reduction reaction is preferably 0.3 to 100 equivalents, more preferably 0.5 to 20 equivalents, relative to the methoxycarbonyltetrahydroquinoline derivative (XXIII).
  • the reaction solvent used in the reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • a reaction solvent used in the reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Alcohol solvents such as DMF, DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, or mixed solvents thereof; ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, or aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene. Solvents are preferred.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is preferably -100°C to 200°C, more preferably -50°C to 50°C.
  • the reaction time for the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the tetrahydroquinoline derivative (Ig) can be obtained by a substitution reaction between a hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV) and a secondary amine derivative (XXV) in the presence of a phosphine derivative and iodine.
  • the amount of the secondary amine derivative (XXV) used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
  • Examples of the phosphine derivative used in the substitution reaction include triphenylphosphine, trimethylphosphine, and tri-n-butylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • the amount of the phosphine derivative used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
  • the amount of iodine used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
  • the reaction solvent used in the substitution reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetic acid.
  • aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO
  • ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetic acid.
  • Ester solvents such as propyl, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene Examples include solvents or mixed solvents thereof, and chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane are preferred.
  • the reaction temperature of the substitution reaction is preferably 0 to 150°C, more preferably 10 to 70°C.
  • the reaction time for the substitution reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 24 hours.
  • Step 6-1 The nitrile derivative (XXVI) can be obtained by Mitsunobu reaction of the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV) and acetone cyanohydrin using an azodicarboxylic acid ester derivative in the presence of a phosphine derivative.
  • Examples of the azodicarboxylic acid ester derivatives used in the Mitsunobu reaction include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine, and 1,1'-(azodicarbonyl) Dipiperidine is preferred.
  • the amount of the azodicarboxylic acid ester derivative used in the Mitsunobu reaction is preferably 0.5 to 30 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
  • Examples of the phosphine derivative used in the Mitsunobu reaction include triphenylphosphine, trimethylphosphine, and tri-n-butylphosphine, with tri-n-butylphosphine being preferred.
  • the amount of the phosphine derivative used in the Mitsunobu reaction is preferably 0.5 to 30 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
  • the amount of acetone cyanohydrin used in the Mitsunobu reaction is preferably 0.5 to 50 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
  • the reaction solvent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetic acid.
  • aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO
  • ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetic acid.
  • Ester solvents such as propyl, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene Examples include solvents or mixed solvents thereof, and ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, or 1,4-dioxane are preferred.
  • the reaction temperature of the Mitsunobu reaction is preferably -20°C to 200°C, more preferably -10°C to 100°C.
  • the reaction time for the Mitsunobu reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 12 hours.
  • Step 6-2 The tetrahydroquinoline derivative (Ih) can be obtained by a hydrolysis reaction with a nitrile derivative (XXVI) in the presence of hydrogen peroxide and a base.
  • the amount of hydrogen peroxide used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the nitrile derivative (XXVI).
  • Examples of the base used in the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, with potassium hydroxide or sodium hydroxide being preferred.
  • the amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 20 equivalents, relative to the nitrile derivative (XXVI).
  • the reaction solvent used in the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents, chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone , alcoholic solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, or mixed solvents thereof; aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO; and ethereal solvents such as THF, 1,4-dioxane or DME.
  • a mixed solvent with is preferred.
  • the reaction temperature for the hydrolysis reaction is preferably -50°C to 150°C, more preferably -20°C to 100°C.
  • reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the carboxylic acid derivative (XXVII) can be obtained by hydrolyzing the tetrahydroquinoline derivative (Ih) in the presence of a base.
  • Examples of the base used in the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, with potassium hydroxide or sodium hydroxide being preferred.
  • the amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 30 equivalents, relative to the tetrahydroquinoline derivative (Ih).
  • the reaction solvent used in the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents
  • chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene
  • aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO
  • ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, and water.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 20 to 100°C.
  • reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • Tetrahydroquinoline derivative (I-i) can be obtained by a condensation reaction between a carboxylic acid derivative (XXVII) and an amine derivative (XXVIII) in the presence of a condensing agent.
  • the amount of the amine derivative (XXVIII) used in the condensation reaction is preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (XXVII).
  • condensing agents used in the condensation reaction include N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-carbodiimidazole, ⁇ [(1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy ⁇ -4-morpholinomethylene ⁇ dimethylammonium hexafluorophosphate, O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate or O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate is preferred.
  • the amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (XXVII).
  • Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, or calcium hydride, methyllithium, etc.
  • organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, or calcium hydride
  • methyllithium etc.
  • alkyllithiums such as butyllithium
  • lithium amides such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or mixtures thereof
  • organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (XXVII).
  • the amine derivative (XXVIII) may be used as a base for the condensation reaction, and when the amine derivative (XXVIII) is used as the base for the condensation reaction, the amount of the amine derivative (XXVIII) is the same as that of the carboxylic acid derivative (XXVII).
  • the amount is preferably 0.6 to 20 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents.
  • the reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents include chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, or nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile; -Chlorinated solvents such as dichloroethane or aprotic polar solvents such as DMF or DMSO are preferred.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 20 to 100°C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the amine derivative (XXVIII) used in the condensation reaction may be a free form or a salt such as a hydrochloride.
  • the amine derivative (XXVIII) used in the condensation reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the optically active forms (I-j') and (I-j'') of the tetrahydroquinoline derivative (I) are 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- It can be obtained by an asymmetric hydrogen transfer reduction reaction between a pyridine dicarboxylic acid ester derivative and a quinoline derivative (XXIX). For example, it can be carried out according to the method described in (Tetrahedron: Asymmetry, 2015, pp. 1174-1179) or a method analogous thereto.
  • the quinoline derivative (XXIX) used in the asymmetric hydrogen transfer reduction reaction can be purchased or used in steps 1-1 to 1-3, step 2-1, step 3-1, step 3-2, step It can be produced by the methods described in Steps 4-1 to 4-3, Steps 4-5 and 4-7, known methods, or methods analogous thereto.
  • Examples of the asymmetric phosphoric acid catalyst used in the asymmetric hydrogen transfer reduction reaction include hydrogen phosphate (S)-1,1'-binaphthalene-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (R)-1,1' -binaphthalene-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl , hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (S)-3 , 3'-bis(triphenylsilyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(triphenylsilyl)-1,1'-bina
  • Step 8-1 The quinoline derivative (XXXII) can be obtained by a coupling reaction between a 3-haloquinoline derivative (XXX) and a boronic acid derivative (XXXI) in the presence of a metal catalyst and a base.
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-1.
  • the 3-haloquinoline derivative (XXX) and boronic acid derivative (XXXI) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by a known method or a method analogous thereto.
  • Tetrahydroquinoline derivative (Ik) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of quinoline derivative (XXXII).
  • the selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
  • optically active forms (Ik') and (Ik'') of the tetrahydroquinoline derivative (Ik) in which R 1x , R v and R w are all hydrogen atoms ) can be obtained, for example, by the method described in Scheme 9.
  • Step 9-1 Optically active forms (Ik') and (Ik'') of the tetrahydroquinoline derivative (Ik) can be obtained by HPLC fractionation using a chiral column.
  • One embodiment of the present invention has a ferroptosis inhibiting effect and can be used to treat or prevent drug-induced myocardial damage.
  • Ferroptosis inhibition means inhibiting ferroptosis (cell death controlled in a divalent iron-dependent manner).
  • the ferroptosis inhibitor of the present invention can be used for diseases, disorders, or syndromes in which improvement of pathological conditions or remission of symptoms can be expected by inhibiting ferroptosis.
  • Drug-induced myocardial damage is a so-called side effect of anticancer drugs, and is also considered a problem in cancer chemotherapy treatment.
  • Drug-induced myocardial injury is a disease whose basic condition is cardiomyopathy caused by damage to the myocardium caused by drugs, and patients who develop this disease may develop intractable heart failure and die.
  • anthracyclines such as doxorubicin, a typical drug widely used as an anticancer drug, cause myocardial damage early after administration, but even if the damage is minor, myocardial remodeling occurs in the chronic phase. may progress and cause irreversible and progressive drug-induced cardiomyopathy.
  • the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is a ferroptosis inhibitor containing the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It can also be used as a therapeutic or preventive agent for certain drug-induced myocardial disorders.
  • the above-mentioned ferroptosis inhibitor includes tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salt can be used.
  • ferroptosis inhibitor refers to a compound that has the effect of improving cell survival rate and improving and maintaining cell function by inhibiting ferroptosis, and a composition containing such a compound as an active ingredient.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 7 disclose that tetrahydroquinoxaline derivatives have a strong radical scavenging effect.
  • Non-Patent Document 7 reports that tetrahydroquinoline derivatives have an extremely weak radical scavenging effect. Nevertheless, the tetrahydroquinoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a ferroptosis inhibiting effect, and therefore can be used as a new pharmaceutical for treating or preventing drug-induced myocardial damage. Can be used.
  • the ferroptosis inhibitory effect of the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be evaluated using an in vitro test. For example, by treating established cell lines such as human fibrosarcoma cells (HT-1080 cells), primary cultured cells, iPS cells, etc. with ferroptosis inducers such as Erastin, RSL3, FIN56, or buthionine sulfoximine. The inhibitory effect on cell death that occurs can be used as an index for evaluation.
  • ferroptosis inducers such as Erastin, RSL3, FIN56, or buthionine sulfoximine.
  • the radical scavenging effect of a test compound can be evaluated using an in vitro test. For example, it can be evaluated by a method using 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH), which is a stable radical (Antioxidants, Vol. 258, 2019).
  • DPPH 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl
  • the effectiveness of the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the treatment or prevention of drug-induced myocardial damage can be evaluated using a pathological model.
  • pathological models include the doxorubicin-induced myocardial injury model (Journal of Clinical Investigation Insight, 2020, Vol. 5, e132747) as a drug-induced myocardial injury model.
  • the doxorubicin-induced myocardial injury model is an animal model in which myocardial damage such as decreased heart weight, decreased left ventricular diameter shortening, and decreased ejection fraction is induced by administering the anticancer drug doxorubicin to experimental animals. be.
  • the above-mentioned pathological model is widely used to examine the efficacy of therapeutic or preventive agents for drug-induced myocardial damage due to the similarity of its symptoms and pathological findings to humans.
  • the effectiveness in treating or preventing drug-induced myocardial damage can be evaluated using the above-mentioned doxorubicin-induced myocardial damage model using, for example, body weight, heart weight, left ventricular diameter shortening rate, and ejection fraction as indicators. .
  • Tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a ferroptosis inhibitory effect, and therefore is suitable for use in mammals (e.g., mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, or humans). ) can be used as a useful therapeutic or preventive use for drug-induced myocardial damage.
  • mammals e.g., mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, or humans.
  • the tetrahydroquinoline derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt is used clinically as a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage
  • the tetrahydroquinoline derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt is The salts can be administered orally, parenterally, or locally as such or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above may include excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, stabilizers, corrigents, fragrances, coloring agents, and fluidizers, as necessary.
  • Additives such as agents, preservatives, buffers, solubilizing agents, emulsifiers, surfactants, suspending agents, diluents, or tonicity agents may be mixed as appropriate.
  • pharmacologically acceptable carriers include these additives.
  • the therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above can be produced by a conventional method using these pharmacologically acceptable carriers as appropriate.
  • the administration forms of the therapeutic or preventive agents for drug-induced myocardial damage include, for example, oral preparations in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, etc., inhalants, and injections.
  • parenteral preparations such as tablets, suppositories, and liquid preparations, as well as ointments, creams, and patches for local administration.
  • a suitable base for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester. Therefore, it is also effective to formulate a sustained release formulation.
  • the above formulation containing the above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be prepared according to a known manufacturing method commonly used in the pharmaceutical field.
  • Tablets can be prepared by containing, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • Pills and granules can be prepared by containing, for example, excipients, binders, disintegrants, and lubricants.
  • Capsules and powders can be prepared by containing excipients, etc.
  • syrups can be prepared by containing, for example, sweeteners, etc.
  • Emulsions and suspensions can be prepared by adding, for example, surfactants, suspending agents, emulsifying agents, and the like.
  • excipients examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binders examples include starch paste, gum arabic, gelatin, tragacanth, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, and glycerin.
  • disintegrants examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the above-mentioned lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, purified talc, and silica.
  • sweeteners examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, or simple syrup.
  • surfactants examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl stearate 40.
  • suspending agents examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage containing the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof it is generally used in the pharmaceutical field.
  • Coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickening agents, etc. can be added as appropriate.
  • the therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above preferably contains 0.00001 to 90% by weight, and preferably 0.01 to 70% by weight of the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. % is more preferable.
  • the daily dosage is appropriately selected depending on the patient's condition, body weight, age, route of administration, etc., but for example, the amount of active ingredient for an adult (body weight approximately 60 kg) is 1 mg to 1000 mg for oral formulation, and 1 mg to 1000 mg for injection. In the case of a drug, it is preferable to administer 0.01 to 100 mg, and each dose can be administered once or in divided doses.
  • the therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above may be used in combination or in combination with other drugs in appropriate amounts in order to supplement or enhance its therapeutic or preventive effects or to reduce the dosage. It may be administered simultaneously with other drugs or sequentially in any order.
  • Other drugs include, but are not limited to, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors, ARBs (angiotensin II receptor antagonists), beta blockers, statins, or Dexrazoxane.
  • Room temperature in the following Examples and Reference Examples usually refers to about 10 to about 35°C.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used in the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus or a JNM-ECZ400S type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.). The chemical shift is expressed in ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), and quint, respectively.
  • silica gel 60 As the silica gel, Silica Gel 60 (Merck & Co., Ltd.) was used, as amino silica gel, (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used, and for flash chromatography, YFLCW-prep2XY (Yamazensha) was used. Silica gel 60 (Merck & Co.) was used for preparative thin layer chromatography (hereinafter referred to as preparative TLC).
  • preparative TLC preparative thin layer chromatography
  • the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 2) (95.0 mg, 0.457 mmol, yield 95%, enantioexcess rate). 98.5% ee) was obtained as a colorless transparent oil.
  • Example 8 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinoline (62.0 mg, 0.234 mmol) synthesized in Reference Example 4, the title compound (hereinafter referred to as Example 8) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (62.3 mg, 0.234 mmol, yield 99%) was obtained as a white solid.
  • Example 10 2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline (62.0 mg, 0.227 mmol) synthesized in Reference Example 6, the title compound (hereinafter referred to as Example 10) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (52.2 mg, 0.188 mmol, yield 83%) was obtained as a colorless transparent oil.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) and column chromatography (amino silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound in the upper row (hereinafter, the compound of Example 14) (4 .1 mg, 0.019 mmol, yield 15%) was obtained as a colorless transparent oil.
  • Example 15 2-(6-methoxypyridin-3-yl)quinoline (50.0 mg, 0.212 mmol) synthesized in Reference Example 8, the title compound (hereinafter referred to as Example 15) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (11.0 mg, 0.0458 mmol, yield 22%) was obtained as a colorless transparent oil.
  • Methyl 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoate (50.0 mg, 0.187 mmol) synthesized in Example 17 was dissolved in THF (1.9 mL), and then poured on ice. A methyllithium THF solution (0.56 mL, 0.65 mmol) was added dropwise under cooling, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 18) (13.1 mg, 0.0490 mmol, yield 26%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
  • Example Compound No. 21 N-(4-(quinolin-2-yl)phenyl)acetamide (40.0 mg, 0.152 mmol) synthesized in Reference Example 13, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 21) (6.60 mg, 24.8 ⁇ mol, yield 16%) was obtained as a white amorphous.
  • Example 23 Using 3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (118 mg, 0.431 mmol) synthesized in Reference Example 15, the same method as in Example 4 was carried out.
  • the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 23) (80.6 mg, 0.290 mmol, yield 67%) was obtained as a white solid.
  • Example Compound No. 25 5-(quinolin-2-yl)isoindolin-1-one (61.6 mg, 0.237 mmol) synthesized in Reference Example 17, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 25) (35.7 mg, 0.135 mmol, yield 57%) was obtained as a white solid.
  • Example 29 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline (80.0 mg, 0.293 mmol) synthesized in Reference Example 21, the title compound (hereinafter referred to as Example 29) was synthesized in the same manner as in Example 26.
  • Compound) (77.0 mg, 0.278 mmol, yield 95%) was obtained as a colorless transparent oil.
  • Example 30 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline (40.0 mg, 0.146 mmol) synthesized in Reference Example 22, the title compound (hereinafter referred to as Example 30) was synthesized in the same manner as in Example 26. Compound) (39.1 mg, 0.141 mmol, yield 96%) was obtained as a colorless transparent oil.
  • Example 32 4-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (70.0 mg, 0.246 mmol) synthesized in Reference Example 24, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 32) was synthesized in the same manner as in Example 26. ) (36.1 mg, 0.125 mmol, yield 51%) was obtained as a white solid.
  • Example 35 Using 4-(quinolin-2-yl)benzonitrile (95.0 mg, 0.413 mmol) synthesized in Reference Example 25, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 35) was prepared in the same manner as in Example 26. (94.9 mg, 0.405 mmol, yield 98%) was obtained as a white solid.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 46) (115 mg, 0.454 mmol, yield 76%) as a white solid. Obtained.
  • Example 47 Using (2-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol (139 mg, 0.592 mmol) synthesized in Reference Example 30, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 47) was prepared in the same manner as in Example 26. (56.6 mg, 0.237 mmol, yield 40%) was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 48 Using (3-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol (143 mg, 0.607 mmol) synthesized in Reference Example 31, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 48) was prepared in the same manner as in Example 26. (133 mg, 0.554 mmol, yield 94%) was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 49 Using (4-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol (136 mg, 0.576 mmol) synthesized in Reference Example 32, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 49) was prepared in the same manner as in Example 26. (77.3 mg, 0.323 mmol, yield 56%) was obtained as a pale yellow oil.
  • Methyl 2-phenylquinoline-5-carboxylate (60.0 mg, 0.228 mmol) was dissolved in toluene (1 mL) under an argon atmosphere, and a 1.0 mol/L diisobutylaluminum hydride/hexane solution (0.0 mol/L diisobutylaluminum hydride/hexane solution) was dissolved at -78°C. 912 mL, 0.912 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at -78°C for 1.5 hours.
  • Methyl 2-chloroquinoline-6-carboxylate (100 mg, 0.451 mmol) was dissolved in THF (2 mL), and a 1 mol/L methylmagnesium bromide/THF solution (1.35 mL, 1.35 mmol) was dissolved in -78 mL under an argon atmosphere. C. and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture until the pH reached 6-7, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (25.0 mg, 93.5 ⁇ mol) synthesized in Example 56 was dissolved in THF (1 mL), and 1 mol/L methylmagnesium bromide was added. /THF solution (0.374 mL, 0.374 mmol) was added at 0° C. under an argon atmosphere and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by thin layer preparative chromatography (hexane/ethyl acetate), and the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 57) (3.70 mg, 13.8 ⁇ mol, yield 15%) was purified in a pale layer. Obtained as yellow amorphous.
  • Methyl 2-phenylquinoline-6-carboxylate (0.279 g, 1.06 mmol) synthesized in Reference Example 38 was dissolved in THF/methanol solution (10 mL), and 1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (2.12 mL, 2 .12 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 1 mol/L hydrochloric acid (4 mL) was added to the obtained crude product, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with water and dried under vacuum to give the title compound (0.246 g, 0.988 mmol, 93% yield) as a white solid.
  • Example Compound No. 63 tert-butyl (2-phenylquinolin-6-yl)carbamate (29.0 mg, 0.0895 mmol, yield 40%) was obtained as a white solid.
  • the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 71) (49.2 mg, 0.174 mmol, yield 69%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
  • 6-bromo-2-phenylquinoline synthesized in Reference Example 49 (60.0 mg, 0.211 mmol), cesium carbonate (241 mg, 0.739 mmol), palladium (II) acetate (4.74 mg, 21.1 ⁇ mol), 2 ,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (26.3 mg, 42.2 ⁇ mol) was suspended in 1,4-dioxane (2.10 mL), and piperidine (69.7 ⁇ L, 0.2 ⁇ L) was suspended in 1,4-dioxane (2.10 mL). 633 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 100° C. for 15 hours under an argon atmosphere.
  • diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate 50.4 mg, 0.199 mmol was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 3 hours. Furthermore, iodine (2.40 mg, 9.46 ⁇ mol) and diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (50.4 mg, 0.199 mmol) were added, and the mixture was heated at 40°C for 19 hours. Stirred. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 72) (6.00 mg, 20.5 ⁇ mol, yield 22%) as a brown solid. obtained as.
  • 1,1-diphenyl-N-(2-phenylquinolin-6-yl)methanimine (108 mg, 0.280 mmol) synthesized in Reference Example 52 was dissolved in THF (1.0 mL), and 2 mol/L hydrochloric acid (0.28 mg, 0.280 mmol) was dissolved in THF (1.0 mL). 420 mL, 0.840 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 73 N-(2-phenylquinolin-6-yl)acetamide (15.5 mg, 59.1 ⁇ mol) synthesized in Reference Example 54, the title compound (hereinafter referred to as Example 73) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (12.1 mg, 45.4 ⁇ mol, yield 77%) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example 74 N-(2-phenylquinolin-6-yl)pivalamide (64.8 mg, 0.213 mmol) synthesized in Reference Example 55, the title compound (hereinafter referred to as Example 74) was synthesized in the same manner as in Example 26. Compound) (62.6 mg, 0.203 mmol, yield 95%) was obtained as a white solid.
  • 2-phenylquinolin-6-amine (40.0 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 53 was dissolved in dichloromethane (1.8 mL), cooled to 0°C, and triethylamine (38.0 ⁇ L, 0.272 mmol) and Methanesulfonyl chloride (14.1 ⁇ L, 0.182 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 2 hours under an argon atmosphere. Next, triethylamine (25.3 ⁇ L, 0.182 mmol) and methanesulfonyl chloride (16.9 ⁇ L, 0.218 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 18 hours.
  • Example Compound No. 75 (20.2 mg, 66.8 ⁇ mol, yield 41%) was obtained as a white solid.
  • Example 77 1-(2-phenylquinolin-6-yl)urea (47.9 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 58, the title compound (hereinafter referred to as Example 77) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (40.6 mg, 0.152 mmol, yield 84%) was obtained as a white amorphous.

Abstract

The purpose of the present invention is to provide a therapeutic agent or a preventive agent for drug-induced myocardial disorders and having ferroptosis inhibitory action.　The present invention provides a therapeutic agent or a preventive agent for drug-induced myocardial disorders, comprising, as an active ingredient, a tetrahydroquinoline derivative represented by the following compound, or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Description

薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤Treatment or prevention agent for drug-induced myocardial damage
　本発明は、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.
　心筋症において薬剤性心筋障害はいわゆる抗がん剤の副作用であり、がん化学療法治療においても問題とされている。薬剤性心筋障害は、薬剤によって心筋の障害が引き起こされて心筋症を呈することを基本病態とする疾患であり、これを発症した患者は、難治性心不全を呈して死に至ることがある。 In cardiomyopathy, drug-induced myocardial damage is a so-called side effect of anticancer drugs, and is also considered a problem in cancer chemotherapy treatment. Drug-induced myocardial injury is a disease whose basic condition is cardiomyopathy caused by damage to the myocardium caused by drugs, and patients who develop this disease may develop intractable heart failure and die.
　これまでに、多数の薬剤が薬剤性心筋障害を引き起こすことが報告されている。特に、抗がん剤として広く使用されている代表的な薬剤であるドキソルビシン等のアントラサイクリン系薬剤は、投与後早期から心筋障害を引き起こすが、軽微な障害であっても慢性期に心筋リモデリングが進行し、不可逆かつ進行性の薬剤性心筋症を引き起こす場合がある（非特許文献１）。 To date, many drugs have been reported to cause drug-induced myocardial damage. In particular, anthracyclines such as doxorubicin, a typical drug widely used as an anticancer drug, cause myocardial damage early after administration, but even if the damage is minor, myocardial remodeling occurs in the chronic phase. may progress and cause irreversible and progressive drug-induced cardiomyopathy (Non-Patent Document 1).
　ドキソルビシンを含むアントラサイクリン系抗がん剤に起因する薬剤性心筋障害の発症には心筋細胞に発現するトポイソメラーゼ２β活性の阻害、これによって引き起こされるＤＮＡ障害、ミトコンドリア機能障害及び活性酸素種産生亢進等の誘導が重要だと考えられている（非特許文献２）。 The development of drug-induced myocardial damage caused by anthracycline anticancer drugs including doxorubicin involves inhibition of topoisomerase 2β activity expressed in cardiomyocytes, resulting in DNA damage, mitochondrial dysfunction, and increased production of reactive oxygen species. Guidance is considered to be important (Non-Patent Document 2).
　近年、様々な形態の制御性細胞死があることが判明してきており、２価鉄依存性の制御性細胞死の形態をとる新しい細胞死の一種として、フェロトーシス（Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ）が報告されている（非特許文献３）。フェロトーシスとは、種々の刺激により細胞内グルタチオン量やグルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）の低下といった抗酸化機能の低下が生じ、２価鉄依存性の反応が進行することにより細胞内脂質ペルオキシドが致死的なレベルまで上昇し、細胞死が生じる反応のことである。 In recent years, it has become clear that there are various forms of regulated cell death, and ferroptosis has been reported as a new type of cell death that takes the form of divalent iron-dependent regulated cell death. (Non-patent document 3). Ferroptosis is a phenomenon in which various stimuli cause a decrease in antioxidant function such as a decrease in the amount of intracellular glutathione and glutathione peroxidase 4 (GPX4), and as a result of divalent iron-dependent reactions progressing, intracellular lipid peroxide becomes lethal. This is a reaction in which the amount of cells increases to a certain level, resulting in cell death.
　最近、ドキソルビシンに起因する薬剤性心筋障害にフェロトーシスの関与が報告されている。例えばドキソルビシンを投与したマウスでは心筋障害に加え、ＧＰＸ４の低下や、過酸化脂質の増加が報告されている。さらに、ＧＰＸ４を過剰発現したマウスでは心筋障害の改善や過酸化脂質の低下が報告され、薬剤性心筋症の治療にはフェロトーシス阻害が有用な方法だと考えられている（非特許文献４）。 Recently, the involvement of ferroptosis in drug-induced myocardial damage caused by doxorubicin has been reported. For example, mice administered doxorubicin have been reported to have myocardial damage, as well as a decrease in GPX4 and an increase in lipid peroxide. Furthermore, it has been reported that mice overexpressing GPX4 have improved myocardial damage and decreased lipid peroxide levels, and ferroptosis inhibition is considered to be a useful method for treating drug-induced cardiomyopathy (Non-Patent Document 4). .
　フェロトーシス阻害作用を示す化合物としては、Ｆｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ－１等のアニリン誘導体が知られている（非特許文献３、５）。また、テトラヒドロキノキサリン誘導体や３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ－［１，４］オキサジン誘導体もフェロトーシス阻害作用を有することが開示されている（特許文献１，２）。 Aniline derivatives such as Ferrostatin-1 are known as compounds that exhibit a ferroptosis inhibitory effect (Non-Patent Documents 3 and 5). Furthermore, it has been disclosed that tetrahydroquinoxaline derivatives and 3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazine derivatives also have ferroptosis inhibiting effects (Patent Documents 1 and 2).
　フェロトーシス阻害作用の発現には、ラジカル捕捉作用が重要であることが報告されている（非特許文献６）。また、特許文献１に記載のテトラヒドロキノキサリン誘導体は、強力なラジカル捕捉作用を有すること、その結果としてフェロトーシス阻害作用を発現することが開示されている（非特許文献７、８）。 It has been reported that radical scavenging action is important for the expression of ferroptosis inhibitory action (Non-Patent Document 6). Furthermore, it has been disclosed that the tetrahydroquinoxaline derivative described in Patent Document 1 has a strong radical scavenging effect and, as a result, exhibits a ferroptosis inhibiting effect (Non-patent Documents 7 and 8).
　一方、特許文献３～７には、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用、疼痛治療作用又は免疫応答の修飾作用を有するテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている。 On the other hand, Patent Documents 3 to 7 disclose tetrahydroquinoline derivatives having antiviral action, antitumor action, pain treatment action, or immune response modification action.
中国特許出願公開１１０３７２６１４号明細書China Patent Application Publication No. 110372614 中国特許出願公開１１０４６４７２７号明細書China Patent Application Publication No. 110464727 特開昭５６－０５１４５６号公報Japanese Patent Application Publication No. 56-051456 国際公開第２００７／０５４１３８号International Publication No. 2007/054138 特開平５－１２５０５２号公報Japanese Patent Application Publication No. 5-125052 国際公開第２００５／０６３７３５号International Publication No. 2005/063735 ドイツ特許出願公開１０２３６９１０号明細書German Patent Application No. 10236910
　しかしながら、特許文献１～７及び非特許文献１～８には、テトラヒドロキノリン誘導体のフェロトーシス阻害作用及び薬剤性心筋障害の治療又は予防についての開示はなく、その可能性について示唆もされていない。また、薬剤性心筋障害の発症リスクは正確な予測には至っておらず、薬剤性心筋障害の予防・治療法の開発は社会的に強く求められているにも関わらず、有効な手段がない。 However, Patent Documents 1 to 7 and Non-Patent Documents 1 to 8 do not disclose the ferroptosis inhibiting effect of tetrahydroquinoline derivatives and the treatment or prevention of drug-induced myocardial damage, nor do they suggest the possibility thereof. Furthermore, the risk of developing drug-induced myocardial damage has not been accurately predicted, and although there is a strong social need to develop preventive and therapeutic methods for drug-induced myocardial damage, there is no effective method.
　そこで本発明は、フェロトーシス阻害作用を有し、薬剤性心筋症に対して治療又は予防効果を発揮する化合物を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a compound that has a ferroptosis inhibiting effect and exhibits a therapeutic or preventive effect on drug-induced cardiomyopathy.
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規なテトラヒドロキノリン骨格を有する化合物が、フェロトーシス阻害作用を有し、薬剤性心筋障害に対し著しい症状抑制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive research aimed at solving the above problems, the present inventors found that a novel compound having a tetrahydroquinoline skeleton has a ferroptosis inhibitory effect and has a remarkable symptom-suppressing effect on drug-induced myocardial damage. This discovery led to the completion of the present invention.
　すなわち、本発明は以下を包含する。
　［１］　下記の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤。 That is, the present invention includes the following.
[1] A therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage, which contains a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
［式中、Ｒ１ｘは、水素原子、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む５若しくは６員環ヘテロアリール基（ただし、ピリジル基は除く）（該アリール基及び該５又は６員環ヘテロアリール基の１又は２個の任意の水素原子は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
　Ｒ１ｘにおいて、前記アリール基がフェニル基である場合は、該フェニル基と、５及び６員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基（該縮合環基の１個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい）となっていてもよく、
　Ｒ１ｙは、水素原子、フェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基又は３－ピリジル基を表し（ただし、Ｒ１ｘおよびＲ１ｙがともに水素原子であることを除く）、
　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の組み合わせは、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であるか、
又は、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の１つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の２つは水素原子であり、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、３－ヒドロキシオキセタン－３－イル基、ヒドロキシ基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表し、
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表すか、あるいは、
　Ｒ６及びＲ７は、一体となって－（ＣＨ２）ｈ－を表し、
　ｈは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は、酸素原子、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－で置換されていてもよく、
　Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表し、
　Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
　Ｒ９及びＲ１０は、一体となって－（ＣＨ２）ｎ－を表し、
　ｎは、３～６の整数を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって－（ＣＨ２）ｍ－を表し、
　ｍは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～５のアルキル基、２－ヒドロキシエチル基、１個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基、又は、１個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
　Ｒ１３及びＲ１４は、一体となって１又は２個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、１個の任意のＣＨ２基が酸素原子、窒素原子又は－ＣＯＮＨ－で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｋ－を表し、
　ｋは、３～５の整数を表し、
　Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６を表し、
　Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基を表し、
　Ｒｖは、水素原子、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
　Ｒｗは、水素原子、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す。］ [In the formula, R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups) 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom, and 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 hydrogen atoms substituted with a fluorine atom, a cyano group, a methoxy group (Optionally substituted with a carbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , an aminosulfonyl group, an alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, an aminosulfonylamino group, or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms) or,
In R 1x , when the aryl group is a phenyl group, from the phenyl group, a 5- and 6-membered lactam ring, and a 5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms. It may be a fused ring group (one arbitrary hydrogen atom of the fused ring group may be substituted with a methyl group), which is fused with one ring selected from the group consisting of
R 1y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, or a 3-pyridyl group. (Except that R 1x and R 1y are both hydrogen atoms),
The combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms,
Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms,
R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14 ,
R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
R 6 and R 7 together represent -(CH 2 ) h -,
h represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom, -NH- or -N(CH 3 )-,
R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, -COR 15 or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
R 9 and R 10 together represent -(CH 2 ) n -,
n represents an integer from 3 to 6,
R 11 and R 12 together represent -(CH 2 ) m -,
m represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom,
R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a 2-hydroxyethyl group, or a 3-carbon group in which one arbitrary carbon atom may be substituted with an oxygen atom. or a methyl group in which one arbitrary carbon atom is substituted with a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms, which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom, or ,
R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-,
k represents an integer from 3 to 5,
R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or a methoxycarbonyl group,
R w represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group or a methoxycarbonyl group. ]
　［２］　Ｒ１ｘは、水素原子、フェニル基（該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アセトアミド基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ１ｙは、水素原子又は４－アミノスルホニルフェニル基であり（ただし、Ｒ１ｘが、水素原子である場合は、Ｒ１ｙは、４－アミノスルホニルフェニル基であり、又は、Ｒ１ｘが、フェニル基（該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アセトアミド基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されていてもよい）である場合は、Ｒ１ｙは、水素原子である）、
　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の組み合わせは、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であるか、Ｒ２とＲ４は、一方がフッ素原子、塩素原子又はメチル基、かつ、他方及びＲ５が水素原子であり、
　Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
　Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり、
　Ｒ１４は、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン－３－イル基であるか、あるいは、
　Ｒ１３及びＲ１４がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン－２－オン環、アゼチジン環、３，３－ジフルオロアゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環、３－ヒドロキシアゼチジン環又は３－メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
　Ｒｖは、水素原子であり、
　Ｒｗは、水素原子である、［１］記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤。 [2] R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group (the hydrogen atom at the para position of the phenyl group is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, an aminocarbonyl group, an acetamido group, an aminosulfonyl group) , optionally substituted with a methylsulfonylamino group or a methylsulfonyl group),
R 1y is a hydrogen atom or a 4-aminosulfonylphenyl group (provided that when R 1x is a hydrogen atom, R 1y is a 4-aminosulfonylphenyl group, or R 1x is a phenyl group (The hydrogen atom at the para position of the phenyl group is substituted with a fluorine atom, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, aminocarbonyl group, acetamido group, aminosulfonyl group, methylsulfonylamino group, or methylsulfonyl group. ), R 1y is a hydrogen atom),
The combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, or one of R 2 and R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, and the other and R 5 is a hydrogen atom,
R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, a trifluoromethoxy group, or -CH 2 CONR 13 R 14 ,
R 13 is a hydrogen atom or a methyl group,
R 14 is a tert-butyl group, 2-hydroxyethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group or oxetan-3-yl group, or
R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are bonded are piperazine ring, piperazin-2-one ring, azetidine ring, 3,3-difluoroazetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring, 3-hydroxy It may form an azetidine ring or a 3-methoxyazetidine ring,
R v is a hydrogen atom,
A therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage, which contains the tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient according to [1], wherein R w is a hydrogen atom.
　［３］　前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、［１］又は［２］記載の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤：
２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、
４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
４－（５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
４－（５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
４－（５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
１－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
Ｎ－（オキセタン－３－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
１－（アゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
Ｎ－シクロブチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、及び
４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。 [3] The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage according to [1] or [2], wherein the tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is selected from the following group:
2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(5-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
4-(5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
4-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
4-(5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
1-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
N-(oxetan-3-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
1-(azetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
N-cyclopropyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
N-cyclobutyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one, and 4-(1,2,3,4- (tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
　［４］　前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、［１］～［３］のいずれかに記載の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤：
２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、
４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。 [4] The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage according to any one of [1] to [3], wherein the tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is selected from the following group:
2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide, and 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide, or its pharmacologically acceptable salts;
　［５］　フェロトーシス阻害剤である、［１］～［４］のいずれかに記載の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤。 [5] The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage according to any one of [1] to [4], which is a ferroptosis inhibitor.
　また、別の一態様として、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、フェロトーシス阻害剤、を包含する。 Further, as another aspect, the present invention includes a ferroptosis inhibitor containing a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
［式中、Ｒ１ｘは、水素原子、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む５若しくは６員環ヘテロアリール基（ただし、ピリジル基は除く）（該アリール基及び該５又は６員環ヘテロアリール基の１又は２個の任意の水素原子は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
　Ｒ１ｘにおいて、前記アリール基がフェニル基である場合は、該フェニル基と、５及び６員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基（該縮合環基の１個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい）となっていてもよく、
　Ｒ１ｙは、水素原子、フェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基又は３－ピリジル基を表し（ただし、Ｒ１ｘおよびＲ１ｙがともに水素原子であることを除く）、
　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の組み合わせは、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であるか、
又は、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の１つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の２つは水素原子であり、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、３－ヒドロキシオキセタン－３－イル基、ヒドロキシ基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表し、
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表すか、あるいは、
　Ｒ６及びＲ７は、一体となって－（ＣＨ２）ｈ－を表し、
　ｈは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は、酸素原子、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－で置換されていてもよく、
　Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表し、
　Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
　Ｒ９及びＲ１０は、一体となって－（ＣＨ２）ｎ－を表し、
　ｎは、３～６の整数を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって－（ＣＨ２）ｍ－を表し、
　ｍは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～５のアルキル基、２－ヒドロキシエチル基、１個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基、又は、１個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
　Ｒ１３及びＲ１４は、一体となって１又は２個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、１個の任意のＣＨ２基が酸素原子、窒素原子又は－ＣＯＮＨ－で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｋ－を表し、
　ｋは、３～５の整数を表し、
　Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６を表し、
　Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基を表し、
　Ｒｖは、水素原子、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
　Ｒｗは、水素原子、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す。］ [In the formula, R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups) 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom, and 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 hydrogen atoms substituted with a fluorine atom, a cyano group, a methoxy group (Optionally substituted with a carbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , an aminosulfonyl group, an alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, an aminosulfonylamino group, or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms) or,
In R 1x , when the aryl group is a phenyl group, from the phenyl group, a 5- and 6-membered lactam ring, and a 5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms. It may be a fused ring group (one arbitrary hydrogen atom of the fused ring group may be substituted with a methyl group), which is fused with one ring selected from the group consisting of
R 1y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, or a 3-pyridyl group. (Except that R 1x and R 1y are both hydrogen atoms),
The combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms,
Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms,
R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14 ,
R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
R 6 and R 7 together represent -(CH 2 ) h -,
h represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom, -NH- or -N(CH 3 )-,
R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, -COR 15 or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
R 9 and R 10 together represent -(CH 2 ) n -,
n represents an integer from 3 to 6,
R 11 and R 12 together represent -(CH 2 ) m -,
m represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom,
R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a 2-hydroxyethyl group, or a 3-carbon group in which one arbitrary carbon atom may be substituted with an oxygen atom. or a methyl group in which one arbitrary carbon atom is substituted with a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms, which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom, or ,
R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-,
k represents an integer from 3 to 5,
R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or a methoxycarbonyl group,
R w represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group or a methoxycarbonyl group. ]
　また、別の一態様として、本発明は、フェロトーシス阻害剤の製造における、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の使用、を包含する。 In another aspect, the present invention includes the use of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the production of a ferroptosis inhibitor.
　さらに別の一態様として、本発明は、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤の製造における、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の使用、を包含する。 As yet another aspect, the present invention includes the use of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the production of a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.
　さらに別の一態様として、本発明は、薬剤性心筋障害の治療又は予防に使用するための、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を包含する。 In yet another aspect, the present invention includes the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of drug-induced myocardial damage.
　さらに別の一態様として、本発明は、薬剤性心筋障害を治療又は予防する方法であって、有効量の上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、これを必要とする対象に投与することを含む方法、を包含する。 In yet another aspect, the present invention provides a method for treating or preventing drug-induced myocardial damage, which comprises administering an effective amount of the above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. and administering to a subject in need thereof.
　本発明のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、フェロトーシス阻害作用と、これに基づく薬理作用により、薬剤性心筋障害を治療又は予防する効果がある。 The tetrahydroquinoline derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has the effect of treating or preventing drug-induced myocardial damage due to its ferroptosis inhibiting action and pharmacological action based thereon.
ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルにおける左室内径短縮率に対する実施例３の化合物の作用を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing the effect of the compound of Example 3 on the left ventricular diameter shortening rate in a doxorubicin-induced myocardial injury model. ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルにおける駆出分画に対する実施例３の化合物の作用を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing the effect of the compound of Example 3 on the ejection fraction in a doxorubicin-induced myocardial injury model. ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルにおける体重に対する実施例３の化合物の作用を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing the effect of the compound of Example 3 on body weight in a doxorubicin-induced myocardial injury model. ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルにおける補正心重量に対する実施例３の化合物の作用を示す図である。FIG. 3 is a diagram showing the effect of the compound of Example 3 on corrected heart weight in a doxorubicin-induced myocardial injury model. ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルにおける補正心重量に対する実施例３３の化合物又は実施例１１９の化合物の作用を示す図である。FIG. 7 is a diagram showing the effect of the compound of Example 33 or the compound of Example 119 on corrected heart weight in a doxorubicin-induced myocardial injury model.
　本発明の一実施形態に係るテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。 A tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to one embodiment of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
［式中、Ｒ１ｘは、水素原子、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む５若しくは６員環ヘテロアリール基（ただし、ピリジル基は除く）（該アリール基及び該５又は６員環ヘテロアリール基の１又は２個の任意の水素原子は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
　Ｒ１ｘにおいて、前記アリール基がフェニル基である場合は、該フェニル基と、５及び６員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基（該縮合環基の１個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい）となっていてもよく、
　Ｒ１ｙは、水素原子、フェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基又は３－ピリジル基を表し（ただし、Ｒ１ｘおよびＲ１ｙがともに水素原子であることを除く）、
　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の組み合わせは、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であるか、
又は、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の１つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の２つは水素原子であり、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、３－ヒドロキシオキセタン－３－イル基、ヒドロキシ基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表し、
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表すか、あるいは、
　Ｒ６及びＲ７は、一体となって－（ＣＨ２）ｈ－を表し、
　ｈは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は、酸素原子、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－で置換されていてもよく、
　Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表し、
　Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
　Ｒ９及びＲ１０は、一体となって－（ＣＨ２）ｎ－を表し、
　ｎは、３～６の整数を表し、
　Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって－（ＣＨ２）ｍ－を表し、
　ｍは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～５のアルキル基、２－ヒドロキシエチル基、１個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基、又は、１個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
　Ｒ１３及びＲ１４は、一体となって１又は２個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、１個の任意のＣＨ２基が酸素原子、窒素原子又は－ＣＯＮＨ－で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｋ－を表し、
　ｋは、３～５の整数を表し、
　Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６を表し、
　Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基を表し、
　Ｒｖは、水素原子、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
　Ｒｗは、水素原子、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す。 [In the formula, R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups) 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom, and 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 hydrogen atoms substituted with a fluorine atom, a cyano group, a methoxy group (Optionally substituted with a carbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , an aminosulfonyl group, an alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, an aminosulfonylamino group, or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms) or,
In R 1x , when the aryl group is a phenyl group, from the phenyl group, a 5- and 6-membered lactam ring, and a 5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms. It may be a fused ring group (one arbitrary hydrogen atom of the fused ring group may be substituted with a methyl group), which is fused with one ring selected from the group consisting of
R 1y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, or a 3-pyridyl group. (Except that R 1x and R 1y are both hydrogen atoms),
The combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms,
Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms,
R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14 ,
R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
R 6 and R 7 together represent -(CH 2 ) h -,
h represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom, -NH- or -N(CH 3 )-,
R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, -COR 15 or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
R 9 and R 10 together represent -(CH 2 ) n -,
n represents an integer from 3 to 6,
R 11 and R 12 together represent -(CH 2 ) m -,
m represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom,
R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a 2-hydroxyethyl group, or a 3-carbon group in which one arbitrary carbon atom may be substituted with an oxygen atom. or a methyl group in which one arbitrary carbon atom is substituted with a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms, which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom, or ,
R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-,
k represents an integer from 3 to 5,
R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or a methoxycarbonyl group,
R w represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group or a methoxycarbonyl group.
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。 The following terms used herein are as defined below, unless otherwise specified.
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 "Halogen atom" means a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom.
　「炭素数１～３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。 "Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms" means a methyl group, ethyl group, propyl group or isopropyl group.
　「炭素数１～５のアルキル基」とは、炭素数１～５の直鎖状又は分岐状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基又はネオペンチル基が挙げられる。 "Alkyl group having 1 to 5 carbon atoms" means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, Examples include isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group and neopentyl group.
　「１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の「炭素数１～３のアルキル基」の１～３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１，２－ジヒドロキシエチル基、プロピル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１，２－ジヒドロキシプロピル基、１，３－ジヒドロキシプロピル基、２，３－ジヒドロキシプロピル基、イソプロピル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、１－ヒドロキシプロパン－２－イル基、１，２－ジヒドロキシ－１－メチルエチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、２－フルオロプロパン－２－イル基又は１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル基が挙げられる。 "Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom" refers to the above-mentioned "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms". '' means a group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, such as a methyl group, a hydroxymethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxy Ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, propyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,2-dihydroxypropyl group, 1,3- Dihydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, isopropyl group, 2-hydroxypropan-2-yl group, 1-hydroxypropan-2-yl group, 1,2-dihydroxy-1-methylethyl group, fluoromethyl group , difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-difluoropropyl group, 2,2-difluoropropyl group, 3,3,3 -trifluoropropyl group, 2-fluoropropan-2-yl group, or 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group.
　「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の「炭素数１～３のアルキル基」の１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、プロピル基、１，１－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、イソプロピル基、２－フルオロプロパン－２－イル基又は１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル基が挙げられる。 "Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms" means 1 to 3 of the above-mentioned "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms" Refers to a group in which any hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom, such as methyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, ethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2, 2,2-trifluoroethyl group, propyl group, 1,1-difluoropropyl group, 2,2-difluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, isopropyl group, 2-fluoropropan-2-yl or 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group.
　「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の「炭素数１～３のアルキル基」の１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、２－フルオロプロパン－２－イル基又は１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル基が挙げられる。 "Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms" means any 1 to 3 alkyl group having 1 to 3 carbon atoms of the above "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms" Refers to a group in which a hydrogen atom is substituted with a fluorine atom, such as a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, , 1-difluoropropyl group, 2,2-difluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 2-fluoropropan-2-yl group or 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group can be mentioned.
　「１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の「炭素数１～３のアルキル基」の１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、ヒドロキシメチル基、エチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、プロピル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、イソプロピル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基又は１－ヒドロキシプロパン－２－イル基が挙げられる。 "Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group" means one arbitrary hydrogen atom of the above-mentioned "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms" means a group which may be substituted with a hydroxy group, such as a methyl group, a hydroxymethyl group, an ethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a propyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 2- Examples include hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, isopropyl group, 2-hydroxypropan-2-yl group, and 1-hydroxypropan-2-yl group.
　「１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の「炭素数１～３のアルキル基」の１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基又は１－ヒドロキシプロパン－２－イル基が挙げられる。 "A C1-C3 alkyl group in which one arbitrary hydrogen atom is substituted with a hydroxy group" refers to the above "C1-C3 alkyl group" in which one arbitrary hydrogen atom is substituted with a hydroxy group. means a group substituted with a group, such as hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxy Examples include propan-2-yl group and 1-hydroxypropan-2-yl group.
　「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」とは、上記の「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」又は上記の「１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基」を意味する。 "Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or 1 arbitrary hydrogen atom with a hydroxy group" means the above-mentioned "1 to 3 carbon atoms "an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which any hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom" or "an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group" "alkyl group".
　「１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基」とは、メチル基又はヒドロキシメチル基を意味する。 "A methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group" means a methyl group or a hydroxymethyl group.
　「炭素数１～３のアルコキシ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基を意味する。 "Alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms" means a methoxy group, ethoxy group, propoxy group or isopropoxy group.
　「炭素数１～５のアルコキシ基」とは、炭素数１～５の直鎖状又は分岐状の炭化水素基が酸素原子に結合した一価の置換基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ－ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基又はネオペンチルオキシ基が挙げられる。 "Alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms" means a monovalent substituent in which a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms is bonded to an oxygen atom, such as a methoxy group, an ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, sec-pentyloxy group, tert-pentyloxy group or neopentyloxy group can be mentioned.
　「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基」とは、上記の「炭素数１～３のアルコキシ基」の１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、プロポキシ基、１，１－ジフルオロプロポキシ基、２，２－ジフルオロプロポキシ基、３，３，３－トリフルオロプロポキシ基、イソプロポキシ基、（２－フルオロプロパン－２－イル）オキシ基又は（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ基が挙げられる。 "Alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms" means 1 to 3 of the above-mentioned "alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms" Refers to a group in which any hydrogen atom may be substituted with a fluorine atom, such as a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a 1,1-difluoroethoxy group, 2, 2,2-trifluoroethoxy group, propoxy group, 1,1-difluoropropoxy group, 2,2-difluoropropoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, isopropoxy group, (2-fluoropropane-2 -yl)oxy group or (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)oxy group.
　「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基」とは、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を意味する。 "A methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms" means a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, or a trifluoromethoxy group.
　「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基」とは、上記の「１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されているメトキシ基」又はメトキシ基を意味する。 "A methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms" refers to the above-mentioned "methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms" or Means a methoxy group.
　「炭素数１～３のアルキルスルホニル基」とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。 "Alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms" means a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, or an isopropylsulfonyl group.
　「アリール基」とは、単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基又はナフチル基（１－ナフチル基又は２－ナフチル基）が挙げられる。 "Aryl group" means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group, and includes, for example, a phenyl group or a naphthyl group (1-naphthyl group or 2-naphthyl group).
　「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む５若しくは６員環ヘテロアリール基」とは、環の構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する、５又は６員の単環式芳香族複素環基を意味し、例えば、フリル基（例えば、２－フリル基又は３－フリル基）、チエニル基（例えば、２－チエニル基又は３－チエニル基）、ピロリル基（例えば、１－ピロリル基、２－ピロリル基又は３－ピロリル基）、イミダゾリル基（例えば、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基又は５－イミダゾリル基）、ピラゾリル基（例えば、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基又は４－ピラゾリル基）、チアゾリル基（例えば、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基又は５－チアゾリル基）、イソチアゾリル基（例えば、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基又は５－イソチアゾリル基）、オキサゾリル基（例えば、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基又は５－オキサゾリル基）又はイソオキサゾリル基（例えば、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基又は５－イソオキサゾリル基）、ピリジル基（例えば、２－ピリジル基、３－ピリジル基又は４－ピリジル基）、ピリミジニル基（例えば、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基又は６－ピリミジニル基）、ピリダジニル基（例えば、３－ピリダジニル基又は４－ピリダジニル基）、ピラジニル基（例えば、２－ピラジニル基）が挙げられる。 "A 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms" means a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. means a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from, for example, furyl group (e.g., 2-furyl group or 3-furyl group), thienyl group (for example, 2-thienyl group or 3-thienyl group), pyrrolyl group (for example, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, or 3-pyrrolyl group), imidazolyl group (for example, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group or 5-imidazolyl group), pyrazolyl group (e.g. 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group or 4-pyrazolyl group), thiazolyl group (e.g. 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group or 5-thiazolyl group) group), isothiazolyl group (e.g. 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group or 5-isothiazolyl group), oxazolyl group (e.g. 2-oxazolyl group, 4-oxazolyl group or 5-oxazolyl group) or isoxazolyl group (e.g. 3-isoxazolyl group, 4-isoxazolyl group or 5-isoxazolyl group), pyridyl group (e.g. 2-pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group), pyrimidinyl group (e.g. 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group) 5-pyrimidinyl group or 6-pyrimidinyl group), pyridazinyl group (eg, 3-pyridazinyl group or 4-pyridazinyl group), and pyrazinyl group (eg, 2-pyridazinyl group).
　「５及び６員のラクタム環」とは、ピロリジン－２－オン環及びピペリジン－２－オン環を意味する。 "5- and 6-membered lactam ring" means a pyrrolidin-2-one ring and a piperidin-2-one ring.
　「環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環」とは、環の構成原子として炭素原子以外に、酸素原子を１又は２個含有する、５及び６員の単環式飽和複素環を意味し、例えば、テトラヒドロフラン環、１，３－ジオキソラン環、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２－ジオキサン環、１，３－ジオキサン環及び１，４－ジオキサン環が挙げられる。 "5- and 6-membered saturated heterocycles containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms" refers to 5- and 6-membered saturated heterocycles containing 1 or 2 oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms. For example, a tetrahydrofuran ring, a 1,3-dioxolane ring, a tetrahydro-2H-pyran ring, a 1,2-dioxane ring, a 1,3-dioxane ring, and a 1,4-dioxane ring. can be mentioned.
　「フェニル基と、５及び６員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基」とは、フェニル基と上記の「５及び６員のラクタム環」及び上記の「環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環」からなる群から選択される１つの環とが縮合した二環式縮合環基を意味し、例えば、３－オキソイソインドリン－４－イル基、３－オキソイソインドリン－５－イル基、１－オキソイソインドリン－５－イル基、１－オキソイソインドリン－４－イル基、２－オキソインドリン－４－イル基、２－オキソインドリン－５－イル基、２－オキソインドリン－６－イル基、２－オキソインドリン－７－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル基、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル基、クロマン－５－イル基、クロマン－６－イル基、クロマン－７－イル基、クロマン－８－イル基、イソクロマン－５－イル基、イソクロマン－６－イル基、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル基、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル基、４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－５－イル基、４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－６－イル基、４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－７－イル基、４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン－８－イル基、３，４－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシン－５－イル基、３，４－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシン－６－イル基、３，４－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシン－７－イル基、３，４－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］ジオキシン－８－イル基、１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］ジオキシン－５－イル基又は１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２］ジオキシン－６－イル基等の二環式縮合環基が挙げられる。 "A fused ring in which a phenyl group is fused with one ring selected from the group consisting of a 5- and 6-membered lactam ring and a 5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms. "group" is selected from the group consisting of a phenyl group, the above-mentioned "5- and 6-membered lactam ring", and the above-mentioned "5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms" 3-oxoisoindolin-4-yl group, 3-oxoisoindolin-5-yl group, 1-oxoisoindolin-5 -yl group, 1-oxoisoindolin-4-yl group, 2-oxoindolin-4-yl group, 2-oxoindolin-5-yl group, 2-oxoindolin-6-yl group, 2-oxoindolin- 7-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-7-yl group yl group, benzo[d][1,3]dioxol-4-yl group, benzo[d][1,3]dioxol-5-yl group, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 5-yl group, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl group, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl group, 1-oxo-1 , 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 6-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl group, 3-oxo-1 , 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl group, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl group, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 7-yl group, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl group, chroman-5-yl group, chroman-6-yl group, chroman-7-yl group, chroman-8-yl group yl group, isochroman-5-yl group, isochroman-6-yl group, 2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-5-yl group, 2,3-dihydrobenzo[b][1, 4] Dioxin-6-yl group, 4H-benzo[d][1,3]dioxin-5-yl group, 4H-benzo[d][1,3]dioxin-6-yl group, 4H-benzo[d ][1,3]dioxin-7-yl group, 4H-benzo[d][1,3]dioxin-8-yl group, 3,4-dihydrobenzo[c][1,2]dioxin-5-yl group, 3,4-dihydrobenzo[c][1,2]dioxin-6-yl group, 3,4-dihydrobenzo[c][1,2]dioxin-7-yl group, 3,4-dihydrobenzo [c][1,2]dioxin-8-yl group, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]dioxin-5-yl group or 1,4-dihydrobenzo[d][1,2] Bicyclic condensed ring groups such as dioxin-6-yl group can be mentioned.
　「フェニル基と、ピロリジン－２－オン、ピペリジン－２－オン及び１，３－ジオキソランからなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基」とは、例えば、３－オキソイソインドリン－４－イル基、３－オキソイソインドリン－５－イル基、１－オキソイソインドリン－５－イル基、１－オキソイソインドリン－４－イル基、２－オキソインドリン－４－イル基、２－オキソインドリン－５－イル基、２－オキソインドリン－６－イル基、２－オキソインドリン－７－イル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル基、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル基、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル基、３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル基又は３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル基等の二環式縮合環基が挙げられる。 "A fused ring group in which a phenyl group is fused with one ring selected from the group consisting of pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one, and 1,3-dioxolane" means, for example, 3-oxoisoindoline -4-yl group, 3-oxoisoindolin-5-yl group, 1-oxoisoindolin-5-yl group, 1-oxoisoindolin-4-yl group, 2-oxoisoindolin-4-yl group, 2 -oxoindolin-5-yl group, 2-oxoindolin-6-yl group, 2-oxoindolin-7-yl group, benzo[d][1,3]dioxol-4-yl group, benzo[d][ 1,3]dioxol-5-yl group, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl group, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl group , 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl group, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl group, 2-oxo-1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl group , 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl group, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl group, 3-oxo-1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl group, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl group or 3-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl group Bicyclic condensed ring groups such as
　「Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の１つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の２つは水素原子であり」とは、Ｒ２は、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、Ｒ４とＲ５がいずれも水素原子であるか、Ｒ４は、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、Ｒ２とＲ５がいずれも水素原子であるか、あるいは、Ｒ５は、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、Ｒ２とＲ４がいずれも水素原子であることを意味する。 "One of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms." , R 2 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and R 4 and R 5 are both hydrogen atoms, or R 4 is a halogen an atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and R 2 and R 5 are both hydrogen atoms, or R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or It means a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and R 2 and R 4 are both hydrogen atoms.
　「Ｒ２とＲ４は、一方がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他方及びＲ５が水素原子である」とは、Ｒ２は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、Ｒ４とＲ５がいずれも水素原子であるか、あるいは、Ｒ４は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基又は１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、Ｒ２とＲ５がいずれも水素原子であることを意味する。 "One of R 2 and R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other and R 5 are hydrogen atoms" , R 2 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and R 4 and R 5 are both hydrogen atoms, or R 4 means a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and R 2 and R 5 are both hydrogen atoms.
　「Ｒ６及びＲ７は、一体となって－（ＣＨ２）ｈ－を表し、ｈは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は、酸素原子、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－で置換されていてもよく」とは、Ｒ６及びＲ７がそれらと結合している窒素原子とともに、１個の任意のメチレン基が酸素原子、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－で置換されていてもよい、アゼチジン環（ｈ＝３）、ピロリジン環（ｈ＝４）又はピペリジン環（ｈ＝５）を形成することを意味し、例えば、アゼチジン環（ｈ＝３）、ピロリジン環（ｈ＝４）、ピペリジン環（ｈ＝５）、モルホリン環（ｈ＝５）、ピペラジン環（ｈ＝５）又は１－メチルピペラジン環（ｈ＝５）が挙げられる。 "R 6 and R 7 together represent -(CH 2 ) h -, h represents an integer of 3 to 5, where one arbitrary methylene group represents an oxygen atom, -NH "may be substituted with - or -N(CH 3 )-" means that R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are bonded, one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom, -NH- It means forming an azetidine ring (h=3), a pyrrolidine ring (h=4), or a piperidine ring (h=5), which may be substituted with -N(CH 3 )-, for example, azetidine ring (h = 3), pyrrolidine ring (h = 4), piperidine ring (h = 5), morpholine ring (h = 5), piperazine ring (h = 5) or 1-methylpiperazine ring (h = 5) Can be mentioned.
　「Ｒ９及びＲ１０は、一体となって－（ＣＨ２）ｎ－を表し、ｎは、３～６の整数を表し」とは、Ｒ９及びＲ１０がそれらと結合している窒素原子とともに、アゼチジン環（ｎ＝３）、ピロリジン環（ｎ＝４）、ピペリジン環（ｎ＝５）又はアゼパン環（ｎ＝６）を形成することを意味する。 "R 9 and R 10 together represent -(CH 2 ) n -, and n represents an integer of 3 to 6" means that R 9 and R 10 are nitrogen atoms bonded to them; Together, it means forming an azetidine ring (n=3), a pyrrolidine ring (n=4), a piperidine ring (n=5) or an azepane ring (n=6).
　「Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって－（ＣＨ２）ｍ－を表し、ｍは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく」とは、Ｒ１１及びＲ１２がそれらと結合している窒素原子とともに、１個の任意のメチレン基が酸素原子で置換されていてもよい、アゼチジン環（ｍ＝３）、ピロリジン環（ｍ＝４）又はピペリジン環（ｍ＝５）を形成することを意味し、例えば、アゼチジン環（ｍ＝３）、ピロリジン環（ｍ＝４）、ピペリジン環（ｍ＝５）、モルホリン環（ｍ＝５）、ピペラジン環（ｍ＝５）又は１－メチルピペラジン環（ｍ＝５）が挙げられる。 "R 11 and R 12 together represent -(CH 2 ) m -, m represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group is substituted with an oxygen atom. "may be substituted" means an azetidine ring (m=3), a pyrrolidine ring, in which one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom, together with the nitrogen atom to which R 11 and R 12 are bonded. It means forming a ring (m=4) or a piperidine ring (m=5), for example, an azetidine ring (m=3), a pyrrolidine ring (m=4), a piperidine ring (m=5), a morpholine ring. (m=5), a piperazine ring (m=5), or a 1-methylpiperazine ring (m=5).
　「Ｒ１３及びＲ１４は、一体となって１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｋ－を表し、ｋは、３又は４を表し」とは、Ｒ１３及びＲ１４がそれらと結合している窒素原子とともに、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい、アゼチジン環（ｋ＝３）又はピロリジン環（ｋ＝４）を形成することを意味し、例えば、アゼチジン環（ｋ＝３）、３－ヒドロキシアゼチジン環（ｋ＝３）、ピロリジン環（ｋ＝４）又は３－ヒドロキシピロリジン環（ｋ＝４）が挙げられる。 "R 13 and R 14 together represent -(CH 2 ) k - in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and k represents 3 or 4" , R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are bonded, one optional hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, an azetidine ring (k=3) or a pyrrolidine ring (k=4) Examples include azetidine ring (k=3), 3-hydroxyazetidine ring (k=3), pyrrolidine ring (k=4), or 3-hydroxypyrrolidine ring (k=4). It will be done.
　「Ｒ１３及びＲ１４は、一体となって１又は２個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、１個の任意のＣＨ２基が酸素原子、窒素原子又は－ＣＯＮＨ－で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｋ－を表し、ｋは、３～５の整数を表し」とは、Ｒ１３及びＲ１４がそれらと結合している窒素原子とともに、１又は２個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよいか、あるいは、１個の任意のＣＨ２基が酸素原子、窒素原子又は－ＣＯＮＨ－で置換されていてもよい、アゼチジン環（ｋ＝３）、ピロリジン環（ｋ＝４）又はピペリジン環（ｋ＝５）を形成することを意味し、例えば、アゼチジン環（ｋ＝３）、３－フルオロアゼチジン環（ｋ＝３）、３，３－ジフルオロアゼチジン環（ｋ＝３）、２－メチルアゼチジン環（ｋ＝３）、３－メチルアゼチジン環（ｋ＝３）、４－メチルアゼチジン環（ｋ＝３）、２，２－ジメチルアゼチジン環（ｋ＝３）、２，３－ジメチルアゼチジン環（ｋ＝３）、２，４－ジメチルアゼチジン環（ｋ＝３）、３，３－ジメチルアゼチジン環（ｋ＝３）、３－ヒドロキシアゼチジン環（ｋ＝３）、３－メトキシアゼチジン環（ｋ＝３）、ピロリジン環（ｋ＝４）、３－フルオロピロリジン環（ｋ＝４）、３，３－ジフルオロピロリジン環（ｋ＝４）、３，４－ジフルオロピロリジン環（ｋ＝４）、２－メチルピロリジン環（ｋ＝４）、３－メチルピロリジン環（ｋ＝４）、２，２－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、２，３－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、２，４－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、２，５－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、３，３－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、３，４－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、３，５－ジメチルピロリジン環（ｋ＝４）、３－ヒドロキシピロリジン環（ｋ＝４）、３，４－ジヒドロキシピロリジン環（ｋ＝４）、３－メトキシピロリジン環（ｋ＝４）、３，４－ジメトキシピロリジン環（ｋ＝４）、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン環（ｋ＝４）、ピペラジン－２－オン環（ｋ＝４）、ピペリジン環（ｋ＝５）、３－フルオロピペリジン環（ｋ＝５）、４－フルオロピペリジン環（ｋ＝５）、３，３－ジフルオロピペリジン環（ｋ＝５）、３，４－ジフルオロピペリジン環（ｋ＝５）、３，５－ジフルオロピペリジン環（ｋ＝５）、４，４－ジフルオロピペリジン環（ｋ＝５）、４，５－ジフルオロピペリジン環（ｋ＝５）、２－メチルピペリジン環（ｋ＝５）、３－メチルピペリジン環（ｋ＝５）、４－メチルピペリジン環（ｋ＝５）、５－メチルピペリジン環（ｋ＝５）、２，２－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、２，３－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、２，４－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、２，５－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、３，３－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、３，４－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、３，５－ジメチルピペリジン環（ｋ＝５）、３－ヒドロキシピペリジン環（ｋ＝５）、４－ヒドロキシピペリジン環（ｋ＝５）、３，４－ジヒドロキシピペリジン環（ｋ＝５）、３，５－ジヒドロキシピペリジン環（ｋ＝５）、モルホリン環（ｋ＝５）、ピペラジン環（ｋ＝５）、１，３－ジアゼパン－２－オン環（ｋ＝５）、１，４－ジアゼパン－２－オン環（ｋ＝５）又は１，４－ジアゼパン－５－オン環（ｋ＝５）が挙げられる。 “R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom, "represents -(CH 2 ) k -, which may be substituted with an atom or -CONH-, and k represents an integer of 3 to 5" means the nitrogen atom to which R 13 and R 14 are bonded; and one or two optional hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom, methyl group, hydroxy group or methoxy group, or one optional CH 2 group may be substituted with an oxygen atom, nitrogen atom or - It means forming an azetidine ring (k=3), a pyrrolidine ring (k=4) or a piperidine ring (k=5), which may be substituted with CONH-, for example, an azetidine ring (k=3) , 3-fluoroazetidine ring (k = 3), 3,3-difluoroazetidine ring (k = 3), 2-methylazetidine ring (k = 3), 3-methylazetidine ring (k = 3) , 4-methylazetidine ring (k=3), 2,2-dimethylazetidine ring (k=3), 2,3-dimethylazetidine ring (k=3), 2,4-dimethylazetidine ring ( k = 3), 3,3-dimethylazetidine ring (k = 3), 3-hydroxyazetidine ring (k = 3), 3-methoxyazetidine ring (k = 3), pyrrolidine ring (k = 4) , 3-fluoropyrrolidine ring (k = 4), 3,3-difluoropyrrolidine ring (k = 4), 3,4-difluoropyrrolidine ring (k = 4), 2-methylpyrrolidine ring (k = 4), 3 -Methylpyrrolidine ring (k = 4), 2,2-dimethylpyrrolidine ring (k = 4), 2,3-dimethylpyrrolidine ring (k = 4), 2,4-dimethylpyrrolidine ring (k = 4), 2 , 5-dimethylpyrrolidine ring (k = 4), 3,3-dimethylpyrrolidine ring (k = 4), 3,4-dimethylpyrrolidine ring (k = 4), 3,5-dimethylpyrrolidine ring (k = 4) , 3-hydroxypyrrolidine ring (k = 4), 3,4-dihydroxypyrrolidine ring (k = 4), 3-methoxypyrrolidine ring (k = 4), 3,4-dimethoxypyrrolidine ring (k = 4), tetrahydro Pyrimidin-2(1H)-one ring (k=4), piperazin-2-one ring (k=4), piperidine ring (k=5), 3-fluoropiperidine ring (k=5), 4-fluoropiperidine ring (k = 5), 3,3-difluoropiperidine ring (k = 5), 3,4-difluoropiperidine ring (k = 5), 3,5-difluoropiperidine ring (k = 5), 4,4- Difluoropiperidine ring (k = 5), 4,5-difluoropiperidine ring (k = 5), 2-methylpiperidine ring (k = 5), 3-methylpiperidine ring (k = 5), 4-methylpiperidine ring ( k = 5), 5-methylpiperidine ring (k = 5), 2,2-dimethylpiperidine ring (k = 5), 2,3-dimethylpiperidine ring (k = 5), 2,4-dimethylpiperidine ring ( k = 5), 2,5-dimethylpiperidine ring (k = 5), 3,3-dimethylpiperidine ring (k = 5), 3,4-dimethylpiperidine ring (k = 5), 3,5-dimethylpiperidine ring (k = 5), 3-hydroxypiperidine ring (k = 5), 4-hydroxypiperidine ring (k = 5), 3,4-dihydroxypiperidine ring (k = 5), 3,5-dihydroxypiperidine ring ( k=5), morpholine ring (k=5), piperazine ring (k=5), 1,3-diazepan-2-one ring (k=5), 1,4-diazepan-2-one ring (k= 5) or a 1,4-diazepan-5-one ring (k=5).
　「Ｒ１３及びＲ１４がそれらと結合している窒素原子とともに、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環」とは、例えば、アゼチジン環又は３－ヒドロキシアゼチジン環が挙げられる。 "Azetidine ring in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group together with the nitrogen atom to which R 13 and R 14 are bonded" means, for example, an azetidine ring or a 3-hydroxyazetidine ring. Examples include rings.
「２個の任意の水素原子がメチル基あるいはフッ素原子若しくは１個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシ基で置換されていてもよいアゼチジン環」とは、アゼチジン環、２，２－ジメチルアゼチジン環、２，３－ジメチルアゼチジン環、２，４－ジメチルアゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環、３，３－ジフルオロアゼチジン環、３－ヒドロキシアゼチジン環又は３－メトキシアゼチジン環が挙げられる。 "Azetidine ring in which two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group or a fluorine atom, or one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxy group" means an azetidine ring, 2,2-dimethylazetidine ring, Zine ring, 2,3-dimethylazetidine ring, 2,4-dimethylazetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring, 3,3-difluoroazetidine ring, 3-hydroxyazetidine ring or 3-methoxyazetidine ring Examples include the Jin ring.
「１個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキシラン－２－イル基又はオキセタン－３－イル基が挙げられる。 "A cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms in which one arbitrary carbon atom may be substituted with an oxygen atom" means, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, an oxiran-2-yl group, or an oxetane-3 -yl group is mentioned.
「１個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基で置換されているメチル基」とは、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、オキシラン－２－イルメチル基、オキセタン－２－イルメチル、オキセタン－３－イルメチル、アジリジン－２－イルメチル、アゼチジン－２－イルメチル基又はアゼチジン－３－イルメチル基が挙げられる。 "A methyl group in which one arbitrary carbon atom is substituted with a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom" means, for example, a cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl Examples include methyl group, oxiran-2-ylmethyl group, oxetan-2-ylmethyl, oxetan-3-ylmethyl, aziridin-2-ylmethyl, azetidin-2-ylmethyl group and azetidin-3-ylmethyl group.
「１個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基」とは、例えば、メチル基、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニルメチル基が挙げられる。 Examples of the "methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group" include a methyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxycarbonylmethyl group.
　Ｒ１ｘは、フェニル基（該フェニル基の１個の任意の水素原子は、フッ素原子、塩素原子、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基により置換されていてもよい）、ピラゾリル基、１－オキソイソインドリン－５－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル基又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル基であることが好ましく、フェニル基（該フェニル基の１個の任意の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基により置換されていてもよい）、ピラゾリル基、１－オキソイソインドリン－５－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル基又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル基であることがより好ましく、フェニル基（該フェニル基の１個の任意の水素原子は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アセトアミド基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基により置換されていてもよい）であることがさらに好ましい。 R 1x is a phenyl group (one arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is a fluorine atom, a chlorine atom, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, or one arbitrary hydrogen atom is a hydroxy group) An optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms optionally having 1 to 3 hydrogen atoms substituted with fluorine atoms, a cyano group, a methoxycarbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , aminosulfonyl group, alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted with an aminosulfonylamino group or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms), pyrazolyl group , 1-oxoisoindolin-5-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group, or benzo[d][1,3]dioxol-5-yl group is preferable, and a phenyl group (one arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxypropan-2-yl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, methoxycarbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , aminosulfonyl group, methylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group or methylsulfonyl group), pyrazolyl group, 1-oxoisoindoline -5-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group or benzo[d][1,3]dioxol-5-yl group is more preferable, and phenyl group (One arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is substituted with a fluorine atom, hydroxymethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, aminocarbonyl group, acetamido group, aminosulfonyl group, methylsulfonylamino group, or methylsulfonyl group) It is further preferable that the
　Ｒ１ｘが置換されたフェニル基であるとき、パラ位の水素原子が置換されていることが好ましい。 When R 1x is a substituted phenyl group, it is preferable that the hydrogen atom at the para position is substituted.
　新規化合物である上記［１］記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の場合には、Ｒ１ｘは、フェニル基（該フェニル基の１個の任意の水素原子は、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基及び－ＮＨＣＯＲ８からなる群から選択される１の置換基により置換されていてもよい、ただし、ｍ－シアノフェニル基及びｐ－トリフルオロメトキシフェニル基は除く）、又は、５若しくは６員環ヘテロアリール基（該５若しくは６員環ヘテロアリール基の１個の任意の水素原子は、炭素数１～３のアルキル基又は炭素数１～３のアルコキシ基で置換されていてもよい、ただし、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基及び６－メトキシピリジン－３－イル基は除く）であることが好ましい。 In the case of the tetrahydroquinoline derivative described in [1] above or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a new compound, R 1x is a phenyl group (one arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is a halogen atom). , an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, a carbon number in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms Optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of 1 to 3 alkoxy groups, cyano groups, methoxycarbonyl groups, and -NHCOR8 , with the proviso that m-cyanophenyl groups and p-trifluoromethoxyphenyl group), or a 5- or 6-membered heteroaryl group (one arbitrary hydrogen atom of the 5- or 6-membered heteroaryl group is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms); (Optionally substituted with an alkoxy group, however, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group and 6-methoxypyridin-3-yl group are excluded) are preferred.
　また、新規化合物である上記［１］記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の場合には、Ｒ１ｘは、水素原子、フェニル基（該フェニル基の１個の任意の水素原子は、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されている炭素数１～３のアルキル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基若しくは炭素数１～３のアルキルスルホニル基で置換されているか、該フェニル基のメタ位の１個の水素原子はシアノ基で置換されているか、又は該フェニル基のパラ位の水素原子はトリフルオロメトキシ基で置換されている）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル基又は６－メトキシピリジン－３－イル基を表すか、あるいは、フェニル基と、ピロリジン－２－オン、ピペリジン－２－オン及び１，３－ジオキソランからなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基（該縮合環基の１個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい）であることが好ましい。 In addition, in the case of the tetrahydroquinoline derivative described in [1] above or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a new compound, R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group (any hydrogen atom of one of the phenyl groups). The atom is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom is substituted with a hydroxy group, -CONR 6 R 7 , an aminosulfonyl group, a methylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, or an alkyl group having 1 carbon number ~3 alkylsulfonyl groups, or one hydrogen atom at the meta position of the phenyl group is substituted with a cyano group, or the hydrogen atom at the para position of the phenyl group is substituted with a trifluoromethoxy group. ), 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl group or 6-methoxypyridin-3-yl group, or phenyl group and pyrrolidin-2-one, piperidin-2-one and 1 , 3-dioxolane is preferably a fused ring group (one arbitrary hydrogen atom of the fused ring group may be substituted with a methyl group). .
　Ｒ１ｙは、水素原子、フェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基であることが好ましく、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又は４－メチルスルホニルフェニル基であることがより好ましく、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又は４－メチルスルホニルフェニル基であることがさらに好ましい。 R 1y is preferably a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, and -Hydroxymethylphenyl group, 4-aminocarbonylphenyl group, 4-acetamidophenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group or 4-methylsulfonylphenyl group, more preferably 4-aminocarbonylphenyl group, 4-aminosulfonyl group. More preferably, it is a phenyl group or a 4-methylsulfonylphenyl group.
　ただし、Ｒ１ｘおよびＲ１ｙがともに水素原子であることはない。 However, R 1x and R 1y are not both hydrogen atoms.
　Ｒ１ｘとＲ１ｙの組み合わせは、Ｒ１ｘが水素原子でありＲ１ｙは水素原子以外の置換基であるか、あるいは、Ｒ１ｘが水素原子以外の置換基でありＲ１ｙは水素原子であることが好ましく、Ｒ１ｘが水素原子以外の置換基でありＲ１ｙは水素原子であることがより好ましい。 The combination of R 1x and R 1y is that R 1x is a hydrogen atom and R 1y is a substituent other than a hydrogen atom, or R 1x is a substituent other than a hydrogen atom and R 1y is a hydrogen atom. is preferable, and it is more preferable that R 1x is a substituent other than a hydrogen atom and R 1y is a hydrogen atom.
　Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシメチル基又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。 R 2 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxymethyl group or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
　Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、トリフルオロメトキシ基、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であることが好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であることがより好ましく、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基であることがさらに好ましい。 R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, a trifluoromethoxy group, -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 R 14 , more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, a trifluoromethoxy group or -CH 2 CONR 13 R 14 , More preferred are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and a methyl group.
　Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。 R 4 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom.
　Ｒ５は、水素原子であることが好ましい。 It is preferable that R 5 is a hydrogen atom.
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はＮ－メチルピペラジン環を形成していてもよいことが好ましく、Ｒ６及びＲ７は、いずれも水素原子であることがより好ましい。 R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom bonded thereto are a piperidine ring, a morpholine It is preferable that a ring, a piperazine ring or an N-methylpiperazine ring may be formed, and it is more preferable that R 6 and R 7 are both hydrogen atoms.
　Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であることが好ましく、メチル基であることがより好ましい。 R 8 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
　Ｒ９は、水素原子であり、Ｒ１０は、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、一体となって、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、４又は５であることが好ましく、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ１０は－ＣＯＲ１５であることがより好ましい。 R 9 is a hydrogen atom, R 10 is a hydrogen atom, -COR 15 , or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 9 and R 10 taken together are -(CH 2 ) n -, n is preferably 4 or 5, R 9 is a hydrogen atom, and R 10 is more preferably -COR 15 .
　Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ｍは、４又は５（ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよい）であることが好ましい。 R 11 and R 12 together represent -(CH 2 ) m -, and m is 4 or 5 (here, one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom) It is preferable that
　Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ１４は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタン－３－イル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基又はオキセタン－３－イルメチルであるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環、３，３－ジフルオロアゼチジン環、３－ヒドロキシアゼチジン環又は３－メトキシアゼチジン環を形成していていることが好ましい。 R 13 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 14 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, 2-hydroxyethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, oxetane-3- yl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group or oxetan-3-ylmethyl group, or R 13 and R 14 together with the nitrogen atom bonded thereto are a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, It is preferable that a morpholine ring, azetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring, 3,3-difluoroazetidine ring, 3-hydroxyazetidine ring or 3-methoxyazetidine ring is formed.
　Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６であることが好ましい。 R 15 is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 .
　Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基であることが好ましい。 R 16 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
　Ｒｖは、水素原子であることが好ましい。 R v is preferably a hydrogen atom.
　Ｒｗは、水素原子であることが好ましい。 Preferably, R w is a hydrogen atom.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、単一の立体異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体の混合物）も全て包含する。 The above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used not only as a single stereoisomer but also as a mixture of stereoisomers such as a racemate and a diastereomer mixture (e.g., an enantiomer). (mixtures of) are also included.
　「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、鏡像異性体又はジアステレオマー等が挙げられる。 "Stereoisomer" refers to compounds that have the same chemical structure but different configurations in three-dimensional space, such as conformers, rotamers, tautomers, enantiomers, or diastereomers. etc.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）は、下記の一般式（Ｉ－１）～（Ｉ－８）であってもよい。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) may have the following general formulas (I-1) to (I-8).
［式中、Ｒ１ｘ、Ｒ１ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｖ及びＲｗは、上記の定義と同義である。］ [Wherein, R 1x , R 1y , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R v and R w have the same meanings as the above definitions. ]
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、上記の好ましいＲ１ｘ、Ｒ１ｙ、Ｒ２～Ｒ１６、Ｒｖ、Ｒｗ及び上記の好ましいｈ、ｋ、ｍ、ｎの任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。例えば、下記の組み合わせが挙げられるが、これに限定されるものではない。 In the above tetrahydroquinoline derivative (I), select any embodiment of the above preferred R 1x , R 1y , R 2 to R 16 , R v , R w and the above preferred h, k, m, n, and can be combined. Examples include, but are not limited to, the following combinations.
　例えば、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｘは、フェニル基（該フェニル基の１個の任意の水素原子は、フッ素原子、塩素原子、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基により置換されていてもよい）、ピラゾリル基、１－オキソイソインドリン－５－イル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル基又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル基であり、
　Ｒ１ｙは、水素原子であり、
　Ｒ２は、水素原子であり、
　Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、メトキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
　Ｒ４は、水素原子又はメトキシ基であり、
　Ｒ５は、水素原子であり、
　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらと結合している窒素原子とともに、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環又はＮ－メチルピペラジン環を形成していてもよく、
　Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基であり
　Ｒ９は、水素原子であり、Ｒ１０は、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基であるか、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、一体となって、－（ＣＨ２）ｎ－であり、
　ｎは、４又は５であり、
　Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって、－（ＣＨ２）ｍ－であり、
　ｍは、４又は５であり、ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ１４は、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタン－３－イル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基又はオキセタン－３－イルメチルであるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらと結合している窒素原子とともに、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環、３，３－ジフルオロアゼチジン環、３－ヒドロキシアゼチジン環又は３－メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
　Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６であり、
　Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基であり、
　Ｒｖは、水素原子であり、
　Ｒｗは、水素原子であることが好ましい。 For example, in the above tetrahydroquinoline derivative (I), R 1x is a phenyl group (one arbitrary hydrogen atom of the phenyl group is a fluorine atom, a chlorine atom, and 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom). or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms. 3 alkoxy group, cyano group, methoxycarbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , aminosulfonyl group, alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, aminosulfonylamino group or alkylsulfonyl having 1 to 3 carbon atoms ), pyrazolyl group, 1-oxoisoindolin-5-yl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl group or benzo[d][1 ,3] is a dioxol-5-yl group,
R 1y is a hydrogen atom,
R 2 is a hydrogen atom,
R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, a methoxy group, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 R 14 ,
R 4 is a hydrogen atom or a methoxy group,
R 5 is a hydrogen atom,
R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom bonded thereto are a piperidine ring, a morpholine may form a ring, piperazine ring or N-methylpiperazine ring,
R 8 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 9 is a hydrogen atom, and R 10 is a hydrogen atom, -COR 15 , or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, Alternatively, R 9 and R 10 are together -(CH 2 ) n -,
n is 4 or 5,
R 11 and R 12 are together -(CH 2 ) m -,
m is 4 or 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom,
R 13 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 14 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, 2-hydroxyethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, oxetane-3- yl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group or oxetan-3-ylmethyl group, or R 13 and R 14 together with the nitrogen atom bonded thereto are a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, May form a morpholine ring, azetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring, 3,3-difluoroazetidine ring, 3-hydroxyazetidine ring or 3-methoxyazetidine ring,
R 15 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ,
R 16 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R v is a hydrogen atom,
Preferably, R w is a hydrogen atom.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、１つの実施形態として、例えば、以下の一般式（ＩＩ－ａ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 One embodiment of the above tetrahydroquinoline derivative (I) includes, for example, a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
［式中、Ａは、水素原子又は－ＣＯＮＨ２であり、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基であり、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、一体となって－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、３～６の整数であり、Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６であり、Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基である。］ [In the formula, A is a hydrogen atom or -CONH 2 , and R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, -COR 15 or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 9 and R 10 are -(CH 2 ) n - together, n is an integer of 3 to 6, and R 15 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. It is an alkoxy group or -NHR 16 , and R 16 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. ]
　上記の一般式（ＩＩ－ａ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体（以下、テトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ａ）とも称する。）において、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ１０は－ＣＯＲ１５であり、Ｒ１５は炭素数１～５のアルコキシ基であることが好ましく、Ａは水素原子であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ１０は－ＣＯＲ１５であり、Ｒ１５は炭素数１～５のアルコキシ基であることがより好ましく、Ａは水素原子であり、Ｒ９は水素原子であり、Ｒ１０は－ＣＯＲ１５であり、Ｒ１５はｔｅｒｔ－ブトキシ基であることがさらに好ましい。 In the tetrahydroquinoline derivative represented by the above general formula (II-a) (hereinafter also referred to as tetrahydroquinoline derivative (II-a)), R 9 is a hydrogen atom, R 10 is -COR 15 , and R 15 is preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, A is a hydrogen atom, R 9 is a hydrogen atom, R 10 is -COR 15 , and R 15 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms. More preferably, A is a hydrogen atom, R 9 is a hydrogen atom, R 10 is -COR 15 , and R 15 is a tert-butoxy group.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ａ）の薬理学的に許容される塩としては、後述するテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩の記載を援用することができる。 As the pharmacologically acceptable salt of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (II-a), the description of the pharmacologically acceptable salt of the tetrahydroquinoline derivative (I) described below can be referred to.
　また、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ａ）又はその薬理学的に許容される塩は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ａ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤として使用することができる。 Further, the above tetrahydroquinoline derivative (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It can be used as a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.
　さらに、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ａ）又はその薬理学的に許容される塩は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ａ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフェロトーシス阻害剤として使用することができる。 Furthermore, the above tetrahydroquinoline derivative (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-a) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Can be used as a ferroptosis inhibitor.
　上記フェロトーシス阻害剤については、後述する。 The above ferroptosis inhibitor will be described later.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、１つの実施形態として、例えば、以下の一般式（ＩＩ－ｂ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 One embodiment of the above tetrahydroquinoline derivative (I) includes, for example, a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (II-b) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
［式中、Ｒ１ｙは、フェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル又は３－ピリジル基であり、Ｒ３は、水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ４は、水素原子又はハロゲン原子である（ただし、３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンは除く）。］ [Wherein, R 1y is a phenyl group, 4-hydroxymethylphenyl group, 4-aminocarbonylphenyl group, 4-acetamidophenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group, 4-methylsulfonylphenyl or 3-pyridyl group; , R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, and R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom (excluding 3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline). ]
　上記の一般式（ＩＩ－ｂ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体（以下、テトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｂ）とも称する。）において、Ｒ１ｙは、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又は４－メチルスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、Ｒ１ｙは、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又は４－メチルスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であることがより好ましい。 In the tetrahydroquinoline derivative represented by the above general formula (II-b) (hereinafter also referred to as tetrahydroquinoline derivative (II-b)), R 1y is a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, 4-acetamidophenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group or 4-methylsulfonylphenyl group, R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, and R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom. Preferably, R 1y is a 4-aminocarbonylphenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group, or 4-methylsulfonylphenyl group, R 3 is a hydrogen atom, and R 4 is a hydrogen atom. is more preferable.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｂ）の薬理学的に許容される塩としては、後述するテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩の記載を援用することができる。 As the pharmacologically acceptable salt of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (II-b), the description of the pharmacologically acceptable salt of the tetrahydroquinoline derivative (I) described below can be referred to.
　また、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｂ）又はその薬理学的に許容される塩は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｂ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤として使用することができる。 Further, the above tetrahydroquinoline derivative (II-b) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-b) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It can be used as a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.
　さらに、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｂ）又はその薬理学的に許容される塩は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｂ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフェロトーシス阻害剤として使用することができる。 Furthermore, the above tetrahydroquinoline derivative (II-b) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-b) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Can be used as a ferroptosis inhibitor.
　上記フェロトーシス阻害剤については、後述する。 The above ferroptosis inhibitor will be described later.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、１つの実施形態として、例えば、以下の一般式（ＩＩ－ｃ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 One embodiment of the above tetrahydroquinoline derivative (I) includes, for example, a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
［式中、Ｒ１ｘは、水素原子、フェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又はピラゾリル基であり、Ｒ１ｙは、水素原子又は４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子であり、ここで、Ｒ１ｘが、水素原子である場合、Ｒ１ｙは、４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子であり、又は、Ｒ１ｘが、フェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又はピラゾリル基である場合、Ｒ１ｙは、水素原子であり、Ｒ３は水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子である。］ [Wherein, R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-carbamoylphenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, or a pyrazolyl group, and R 1y is a hydrogen atom or a 4-aminosulfonylphenyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom or a chlorine atom, where R 1x is a hydrogen atom, R 1y is a 4-aminosulfonylphenyl group, and R 3 is a hydrogen atom. , or when R 1x is a phenyl group, 4-carbamoylphenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group, or pyrazolyl group, R 1y is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, or It is a chlorine atom. ]
　上記の一般式（ＩＩ－ｃ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体（以下、テトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｃ）とも称する。）において、Ｒ１ｘは、水素原子、フェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又はピラゾリル基であり、Ｒ１ｙは、水素原子又は４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子であり、ここで、Ｒ１ｘが、水素原子である場合、Ｒ１ｙは、４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子であり、又は、Ｒ１ｘが、フェニル基、４－カルバモイルフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基又はピラゾリル基である場合、Ｒ１ｙは、水素原子であり、Ｒ３は水素原子、メチル基、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、Ｒ１ｘは、水素原子、フェニル基、４－カルバモイルフェニル基又は４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ１ｙは、水素原子又は４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、ここで、Ｒ１ｘが、水素原子である場合、Ｒ１ｙは、４－アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒ３は、水素原子であり、又は、Ｒ１ｘが、フェニル基、４－カルバモイルフェニル基又は４－アミノスルホニルフェニル基である場合、Ｒ１ｙは、水素原子であり、Ｒ３は水素原子又はメチル基であることがより好ましい。 In the tetrahydroquinoline derivative represented by the above general formula (II-c) (hereinafter also referred to as tetrahydroquinoline derivative (II-c)), R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-carbamoylphenyl group, a 4- is an aminosulfonylphenyl group or a pyrazolyl group, R 1y is a hydrogen atom or a 4-aminosulfonylphenyl group, R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom or a chlorine atom, where R 1x is , a hydrogen atom, R 1y is a 4-aminosulfonylphenyl group, R 3 is a hydrogen atom, or R 1x is a phenyl group, 4-carbamoylphenyl group, 4-aminosulfonylphenyl group or pyrazolyl group, R 1y is a hydrogen atom, R 3 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, or a chlorine atom, and R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group, 4-carbamoylphenyl or a 4-aminosulfonylphenyl group, R 1y is a hydrogen atom or a 4-aminosulfonylphenyl group, and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, where R 1x is a hydrogen atom In this case, R 1y is a 4-aminosulfonylphenyl group, R 3 is a hydrogen atom, or when R 1x is a phenyl group, 4-carbamoylphenyl group, or 4-aminosulfonylphenyl group, R It is more preferable that 1y is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or a methyl group.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｃ）の薬理学的に許容される塩としては、後述するテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩の記載を援用することができる。 As the pharmacologically acceptable salt of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (II-c), the description of the pharmacologically acceptable salt of the tetrahydroquinoline derivative (I) described below can be referred to.
　また、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｃ）又はその薬理学的に許容される塩は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｃ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症の治療剤又は予防剤として使用することができる。 Further, the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It can be used as a therapeutic or preventive agent for amyotrophic lateral sclerosis.
　さらに、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｃ）又はその薬理学的に許容される塩は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（ＩＩ－ｃ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフェロトーシス阻害剤として使用することができる。 Furthermore, the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof contains the above tetrahydroquinoline derivative (II-c) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Can be used as a ferroptosis inhibitor.
　上記フェロトーシス阻害剤については、後述する。 The above ferroptosis inhibitor will be described later.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の好ましい化合物の具体例を表１－１～表１－７に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Specific examples of preferred compounds of the above tetrahydroquinoline derivative (I) are shown in Tables 1-1 to 1-7, but the present invention is not limited thereto.
　表１－１～表１－７に記載される化合物は、その立体異性体並びにこれらの溶媒和物、及び、その薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物も包含する。 The compounds listed in Tables 1-1 to 1-7 also include stereoisomers thereof, solvates thereof, pharmacologically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
　また、本発明は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグが含まれる。上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）であるが、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。 The present invention also includes prodrugs of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I). The prodrug of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) is a compound that is enzymatically or chemically converted into the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) in vivo. The active substance of the prodrug of the above tetrahydroquinoline derivative (I) is the above tetrahydroquinoline derivative (I), but the prodrug of the above tetrahydroquinoline derivative (I) itself may have activity.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）のプロドラッグを形成する基としては、公知文献（例えば、「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３―１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７―２１６１）に記載の基が挙げられる。 Groups forming prodrugs of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) are described in known literature (for example, "Drug Development", Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p. 163-198 and Progress in Medicine, Vol. 5, 1985, p. 2157-2161).
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 Examples of the "pharmacologically acceptable salts" of the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or phosphate. Acid salts or oxalates, malonates, citrates, fumarates, lactates, malates, succinates, tartrates, acetates, trifluoroacetates, maleates, gluconates, benzoates acid salt, ascorbate, glutarate, mandelate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, aspartate, Examples include organic acid salts such as glutamate or cinnamate.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）に包含される。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) may be a crystal, and whether it has a single crystal form or a mixture of crystal forms is included in the above tetrahydroquinoline derivative (I).
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性又は安定性）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt. Co-crystals or co-crystal salts are defined as two or more unique compounds at room temperature, each with different physical properties (e.g. structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility or stability). A crystalline substance consisting of a solid. Co-crystals or co-crystal salts can be produced according to known co-crystallization methods.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成してもよい。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be anhydrous or may form a solvate such as a hydrate.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、公知の方法により、水和物等の溶媒和物とすることができる。公知の方法としては、例えば、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、水、その他の溶媒（例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ－プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ））又はそれらの混合溶媒と処理する方法が挙げられる。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be converted into a solvate such as a hydrate by a known method. As a known method, for example, the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with water, other solvents (for example, alcoholic solvents such as methanol, ethanol or n-propanol, N , N-dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO)) or a mixed solvent thereof.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) may be labeled with one or more isotopes, and the labeled isotopes include, for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O and/or 125 I are mentioned.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) can be produced by an appropriate method based on the characteristics derived from its basic skeleton and the types of substituents. Note that the starting materials and reagents used for producing these compounds can be generally purchased or produced by known methods.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。 The above tetrahydroquinoline derivative (I) and the intermediates and starting materials used for its production can be isolated and purified by known means. Known means for isolation and purification include, for example, solvent extraction, recrystallization or chromatography.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。 When the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I) contains optical isomers or stereoisomers, each isomer can be obtained as a single compound by a known method or a method analogous thereto. Known methods include, for example, crystallization, enzymatic resolution or chiral chromatography.
　以下に、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の一般的製造方法を例示する。なお、以下のスキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）における塩と同様のものが用いられる。本発明の製造方法は以下に示した例には限定されない。 A general method for producing the above tetrahydroquinoline derivative (I) is illustrated below. Note that the compounds in the following schemes may also form salts, and examples of such salts include those similar to the salts in the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I). The manufacturing method of the present invention is not limited to the examples shown below.
製造方法１
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であり、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、ヒドロキシ基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基又はメトキシカルボニル基であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ａ）は、例えば、スキーム１に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 1
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms, and R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, or 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms each independently. An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom The tetrahydroquinoline derivative (Ia) which is a group or a methoxycarbonyl group can be obtained, for example, by the method described in Scheme 1.
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、ヒドロキシ基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基又はメトキシカルボニル基を表し、式中の各記号は、上記の定義と同義である。］ [ wherein , Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or a methoxycarbonyl group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, and each symbol in the formula , is synonymous with the above definition. ]
（工程１－１）
　キノリン誘導体（ＩＸ）は、金属触媒及び塩基存在下、２－ハロキノリン誘導体（ＩＩＩ）とボロン酸誘導体（ＩＶ）とのカップリング反応により得ることができる。 (Step 1-1)
The quinoline derivative (IX) can be obtained by a coupling reaction between the 2-haloquinoline derivative (III) and the boronic acid derivative (IV) in the presence of a metal catalyst and a base.
　カップリング反応に用いるボロン酸誘導体（ＩＶ）の量は、２－ハロキノリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、０．８～４当量がより好ましい。 The amount of the boronic acid derivative (IV) used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 4 equivalents, relative to the 2-haloquinoline derivative (III).
　カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が好ましい。 Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, palladium(II) chloride, palladium(II) acetate, bis(dibenzylideneacetone) ) palladium (0), tetrakistriphenylphosphinepalladium (0) or dichlorobistriphenylphosphinepalladium (0), and tetrakistriphenylphosphinepalladium (0) is preferred.
　カップリング反応に用いる金属触媒の量は、２－ハロキノリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．０１～５当量が好ましく、０．０２５～１当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.025 to 1 equivalent, relative to the 2-haloquinoline derivative (III).
　カップリング反応は、さらに配位子を用いてもよい。用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルが挙げられる。 The coupling reaction may further use a ligand. Examples of the ligand used include triphenylphosphine, tert-butylphosphine, or 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl.
　カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。 Examples of the base used in the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, and lithium bases such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide. Mention may be made of amides, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide, or mixtures thereof, but inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate are preferred.
　カップリング反応に用いる塩基の量は、２－ハロキノリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～４当量がより好ましい。 The amount of the base used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 4 equivalents, relative to the 2-haloquinoline derivative (III).
　カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン若しくは１，２－ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡ）若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又は水とそれらの混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), 1,4- Ether solvents such as dioxane or 1,2-dimethoxyethane (hereinafter referred to as DME), nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, DMF, N,N-dimethylacetamide Examples include aprotic polar solvents such as DMA (hereinafter referred to as DMA) or DMSO, water, or mixed solvents thereof; ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, or DME; A polar solvent or a mixed solvent thereof with water is preferred.
　カップリング反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
　カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time of the coupling reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
　カップリング反応に用いる２－ハロキノリン誘導体（ＩＩＩ）及びボロン酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The 2-haloquinoline derivative (III) and boronic acid derivative (IV) used in the coupling reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
（工程１－２）
　キノリン誘導体（ＩＸ）は、塩基存在下、２－アミノベンジルアルコール誘導体（Ｖ）と、ケトン誘導体（ＶＩ）との付加環化反応により得ることができる。例えば、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８年，６８９３－６８９５頁）に記載の方法、又はそれに準じた方法に従って実施できる。 (Step 1-2)
The quinoline derivative (IX) can be obtained by a cycloaddition reaction between the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V) and the ketone derivative (VI) in the presence of a base. For example, it can be carried out according to the method described in (Tetrahedron Letters, 2008, pp. 6893-6895) or a method analogous thereto.
　付加環化反応に用いるケトン誘導体（ＶＩ）の量は、２－アミノベンジルアルコール誘導体（Ｖ）に対して０．５～１０当量が好ましく、０．８～５当量がより好ましい。 The amount of the ketone derivative (VI) used in the cycloaddition reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V).
　付加環化反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化セシウム等の無機塩基、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、又はそれらの混合物が挙げられるが、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが好ましい。 Examples of the base used in the cycloaddition reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or cesium hydroxide, metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, or potassium tert-butoxide, sodium hydride, Mention may be made of metal hydrides such as potassium hydride or calcium hydride, or mixtures thereof, with metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide being preferred.
　付加環化反応に用いる塩基の量は、２－アミノベンジルアルコール誘導体（Ｖ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of the base used in the cycloaddition reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, based on the 2-aminobenzyl alcohol derivative (V).
　付加環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン又はＤＭＥ等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the cycloaddition reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, DME, etc. Examples include ether solvents such as benzene or toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, or mixed solvents thereof; Ether solvents are preferred.
　付加環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the cycloaddition reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
　付加環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～２４時間が好ましい。 The reaction time for the cycloaddition reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 24 hours.
　付加環化反応に用いる２－アミノベンジルアルコール誘導体（Ｖ）及びケトン誘導体（ＶＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The 2-aminobenzyl alcohol derivative (V) and ketone derivative (VI) used in the cycloaddition reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
（工程１－３）
　キノリン誘導体（ＩＸ）は、酸素雰囲気下、金属触媒存在下、アニリン誘導体（ＶＩＩ）とアリルアルコール誘導体（ＶＩＩＩ－ａ）又はα，β不飽和アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ－ｂ）との酸化的環化反応により得ることができる。例えば、（ＲＳＣ　Ａｄｖａｎｃｅｓ，２０１７年，３６２４２－３６２４５頁）に記載の方法、又はそれに準じた方法に従って実施できる。 (Step 1-3)
The quinoline derivative (IX) is produced by an oxidative cyclization reaction between the aniline derivative (VII) and an allyl alcohol derivative (VIII-a) or an α,β unsaturated aldehyde derivative (VIII-b) in an oxygen atmosphere in the presence of a metal catalyst. It can be obtained by For example, it can be carried out according to the method described in (RSC Advances, 2017, pp. 36242-36245) or a method analogous thereto.
　酸化的環化反応に用いるアリルアルコール誘導体（ＶＩＩＩ－ａ）又はα，β不飽和アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ－ｂ）の量は、アニリン誘導体（ＶＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、０．８～２当量がより好ましい。 The amount of the allyl alcohol derivative (VIII-a) or α,β unsaturated aldehyde derivative (VIII-b) used in the oxidative cyclization reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents relative to the aniline derivative (VII), and 0. .8 to 2 equivalents is more preferred.
　酸化的環化反応に用いる金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）が挙げられるが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。 Examples of metal catalysts used in the oxidative cyclization reaction include palladium (II) acetate, palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) chloride, and dichlorobis(acetonitrile)palladium (II); II) is preferred.
　酸化的環化反応に用いる金属触媒の量は、アニリン誘導体（ＶＩＩ）に対して０．０１～５当量が好ましく、０．０２５～１当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used in the oxidative cyclization reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.025 to 1 equivalent, relative to the aniline derivative (VII).
　酸化的環化反応に用いる酸素の圧力は、約１～約２０気圧が好ましく、約１～約５気圧がより好ましい。 The pressure of oxygen used in the oxidative cyclization reaction is preferably about 1 to about 20 atm, more preferably about 1 to about 5 atm.
　酸化的環化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the oxidative cyclization reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, or DME Examples include ether solvents such as benzene or toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, or mixed solvents thereof; Polar solvents are preferred.
　酸化的環化反応の反応温度は、０～３００℃が好ましく、７０～２００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the oxidative cyclization reaction is preferably 0 to 300°C, more preferably 70 to 200°C.
　酸化的環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～２４時間が好ましい。 The reaction time of the oxidative cyclization reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 24 hours.
　酸化的環化反応に用いるアニリン誘導体（ＶＩＩ）、アリルアルコール誘導体（ＶＩＩＩ－ａ）及びα，β不飽和アルデヒド誘導体（ＶＩＩＩ－ｂ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The aniline derivative (VII), allyl alcohol derivative (VIII-a), and α,β unsaturated aldehyde derivative (VIII-b) used in the oxidative cyclization reaction can be purchased or prepared using a known method or similar method. It can be manufactured by the method.
（工程１－４）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ａ）は、水素雰囲気下、金属触媒存在下、キノリン誘導体（ＩＸ）の水素添加反応により得ることができる。又は、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸エステル誘導体とキノリン誘導体（ＩＸ）との水素移動還元反応により得ることができる。 (Step 1-4)
Tetrahydroquinoline derivative (Ia) can be obtained by hydrogenation reaction of quinoline derivative (IX) in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst. Alternatively, it can be obtained by a hydrogen transfer reduction reaction between a 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester derivative and a quinoline derivative (IX).
　水素添加反応に用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素若しくは酸化パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム類、展開ニッケル触媒等のニッケル類、酸化白金（ＩＶ）若しくは白金炭素等の白金類、ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられるが、酸化白金（ＩＶ）が好ましい。 Examples of metal catalysts used in the hydrogenation reaction include palladiums such as palladium on carbon, palladium(II) hydroxide on carbon and palladium(II) oxide, nickel such as developed nickel catalysts, platinum(IV) oxide or platinum on carbon, etc. Examples include platinums such as , rhodiums such as rhodium carbon, and platinum (IV) oxide is preferred.
　水素添加反応に用いる金属触媒の量は、キノリン誘導体（ＩＸ）に対して０．００１～１当量が好ましく、０．０１～０．５当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used in the hydrogenation reaction is preferably 0.001 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the quinoline derivative (IX).
　水素添加反応に用いる水素の圧力は、約１～約３０気圧が好ましく、約１～約１０気圧がより好ましい。 The pressure of hydrogen used in the hydrogenation reaction is preferably about 1 to about 30 atm, more preferably about 1 to about 10 atm.
　水素添加反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ギ酸若しくは酢酸等のカルボン酸系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒とギ酸又は酢酸等のカルボン酸系溶媒との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the hydrogenation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol. alcohol solvents such as toluene or xylene, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane , ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, carboxylic acid solvents such as formic acid or acetic acid, water or a mixed solvent thereof, but methanol, ethanol, A mixed solvent of an alcohol solvent such as isopropyl alcohol or tert-butyl alcohol and a carboxylic acid solvent such as formic acid or acetic acid is preferred.
　水素添加反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、１０～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the hydrogenation reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 10 to 100°C.
　水素添加反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５～４０時間が好ましい。 The reaction time of the hydrogenation reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 0.5 to 40 hours.
　水素移動還元反応に用いる１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸エステル誘導体としては、例えば、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボン酸ジメチル、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボン酸ジエチル、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジドデシル等が挙げられるが、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボン酸ジエチルが好ましい。 Examples of the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester derivative used in the hydrogen transfer reduction reaction include 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid. Dimethyl, diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate, di-tert-butyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate, 1,4 Examples include didodecyl -dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate, and diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate is preferred.
　水素移動還元反応に用いる１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸エステル誘導体の量は、キノリン誘導体（ＩＸ）に対して１～１０当量が好ましく、１．７～３当量がより好ましい。 The amount of the 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester derivative used in the hydrogen transfer reduction reaction is preferably 1 to 10 equivalents, and 1.7 to 10 equivalents relative to the quinoline derivative (IX). 3 equivalents is more preferred.
　水素移動還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the hydrogen transfer reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl Alcohol solvents such as alcohol, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane Solvents include ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, or mixed solvents thereof, and chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane; Ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane are preferred.
　水素移動還元反応の反応温度は、０～１００℃が好ましく、１０～５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the hydrogen transfer reduction reaction is preferably 0 to 100°C, more preferably 10 to 50°C.
　水素移動還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～２４時間が好ましい。 The reaction time for the hydrogen transfer reduction reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 24 hours.
製造方法２
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であり、Ｒ３が－ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０が一体となって－（ＣＨ２）ｎ－であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｂ）は、例えば、スキーム２に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 2
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms, R 3 is -NR 9 R 10 , and R 9 and R 10 together represent -(CH 2 ) The n -tetrahydroquinoline derivative (Ib) can be obtained, for example, by the method described in Scheme 2.
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, each symbol has the same meaning as the above definition. ]
（工程２－１）
　アミノキノリン誘導体（ＸＩ）は、金属触媒及び塩基存在下、６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）と２級アミン誘導体（Ｘ）とのカップリング反応により得ることができる。 (Step 2-1)
The aminoquinoline derivative (XI) can be obtained by a coupling reaction between a 6-haloquinoline derivative (IX-a) and a secondary amine derivative (X) in the presence of a metal catalyst and a base.
　カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（Ｘ）の量は、６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）に対して０．５～２０当量が好ましく、０．８～１０当量がより好ましい。 The amount of the secondary amine derivative (X) used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 0.8 to 10 equivalents, relative to the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
　カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。 Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, palladium(II) chloride, palladium(II) acetate, bis(dibenzylideneacetone) ) palladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), tetrakistriphenylphosphinepalladium(0) or dichlorobistriphenylphosphinepalladium(0), and palladium(II) acetate is preferred.
　カップリング反応に用いる金属触媒の量は、６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）に対して０．００１～５当量が好ましく、０．０２～０．５当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.001 to 5 equivalents, more preferably 0.02 to 0.5 equivalents, based on the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
　カップリング反応は、さらに配位子を用いてもよい。用いる配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル又は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等が挙げられる。 The coupling reaction may further use a ligand. Examples of the ligand used include triphenylphosphine, tert-butylphosphine, 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4' , 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl or 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene.
　カップリング反応に配位子を用いる場合、配位子の量は、６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）に対して０．００１～５当量が好ましく、０．０２～１当量がより好ましい。 When using a ligand in the coupling reaction, the amount of the ligand is preferably 0.001 to 5 equivalents, more preferably 0.02 to 1 equivalent, relative to the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
　カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好ましい。 Examples of the base used in the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, and lithium bases such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide. Mention may be made of amides, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide, or mixtures thereof, but inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate are preferred.
　カップリング反応に用いる塩基の量は、６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）に対して０．８～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。 The amount of the base used in the coupling reaction is preferably 0.8 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the 6-haloquinoline derivative (IX-a).
　カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン又はＤＭＥ等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tert-butyl alcohol. alcoholic solvents such as THF, 1,4-dioxane or DME, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF, DMA or DMSO, etc. Examples include aprotic polar solvents, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof, and ether solvents such as THF, 1,4-dioxane or DME are preferred.
　カップリング反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
　カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time of the coupling reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
　カップリング反応に用いる６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）は、購入することができるか、又は、工程１－１～工程１－３記載の方法、公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The 6-haloquinoline derivative (IX-a) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by the methods described in Steps 1-1 to 1-3, a known method, or a method analogous thereto. Can be done.
　カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（Ｘ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The secondary amine derivative (X) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by a known method or a method analogous thereto.
（工程２－２）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｂ）は、アミノキノリン誘導体（ＸＩ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 2-2)
Tetrahydroquinoline derivative (Ib) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of aminoquinoline derivative (XI). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
製造方法３
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であり、Ｒ３がＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９が水素原子、Ｒ１０が－ＣＯＲ１５であり、Ｒ１５が炭素数１～５のアルコキシ基であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｃ）は、例えば、スキーム３に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 3
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms, R 3 is NR 9 R 10 , R 9 is a hydrogen atom, and R 10 is -COR 15. , a tetrahydroquinoline derivative (Ic) in which R 15 is an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms can be obtained, for example, by the method described in Scheme 3.
［式中、Ｙは、炭素数１～５のアルキル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, Y represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and each of the other symbols has the same meaning as the above definition. ]
（工程３－１）
　キノリン－６－カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）は、塩基存在下、キノリン－６－カルボン酸エステル誘導体（ＩＸ－ｂ）の加水分解反応により得ることができる。 (Step 3-1)
The quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII) can be obtained by a hydrolysis reaction of the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b) in the presence of a base.
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。 Examples of the base used in the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, with potassium hydroxide or sodium hydroxide being preferred.
　加水分解反応に用いる塩基の量は、キノリン－６－カルボン酸エステル誘導体（ＩＸ－ｂ）に対して０．５～１００当量であることが好ましく、０．８～３０当量であることがより好ましい。 The amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 30 equivalents, relative to the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b). .
　加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２－プロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents, chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone , alcoholic solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, and water.
　加水分解反応の反応温度は、－５０℃～１５０℃が好ましく、－２０℃～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature for the hydrolysis reaction is preferably -50°C to 150°C, more preferably -20°C to 100°C.
　加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
　加水分解反応に用いるキノリン－６－カルボン酸エステル誘導体（ＩＸ－ｂ）は、購入することができるか、又は、工程１－１～工程１－３記載の方法、公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b) used in the hydrolysis reaction can be purchased, or can be obtained by the method described in Steps 1-1 to 1-3, a known method, or a method similar thereto. It can be manufactured in
（工程３－２）
　キノリン－６－カルバミン酸エステル誘導体（ＸＩＶ）は、キノリン－６－カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）にジフェニルリン酸アジドを用いることにより生成する酸アジ化物の転位反応で生成するイソシアナート誘導体の加アルコール分解反応により得ることができる。 (Step 3-2)
The quinoline-6-carbamate ester derivative (XIV) is obtained by alcoholysis of the isocyanate derivative produced by the rearrangement reaction of the acid azide produced by using diphenylphosphoric acid azide for the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII). It can be obtained by reaction.
　転位反応に用いるジフェニルリン酸アジドの量は、キノリン－６－カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of diphenylphosphoric acid azide used in the rearrangement reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII).
　転位反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム若しくは水酸化カルシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられるが、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base used in the rearrangement reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, or calcium hydroxide, or organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine. Examples include bases, and organic bases such as triethylamine or N,N-diisopropylethylamine are preferred.
　転位反応に用いる塩基の量は、キノリン－６－カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of the base used in the rearrangement reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII).
　転位反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。 The reaction solvent used in the rearrangement reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, ethers such as THF, 1,4-dioxane, or DME are used. ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile Solvents include aprotic polar solvents such as DMF, DMA, or DMSO, or mixed solvents thereof.
　加アルコール分解反応に用いるアルコール類（ＸＩＩＩ）としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｔｅｒｔ－ブチルアルコールが挙げられる。 Examples of the alcohol (XIII) used in the alcoholysis reaction include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and tert-butyl alcohol.
　加アルコール分解反応に用いるアルコール類（ＸＩＩＩ）の量は、キノリン－６－カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）に対して１～２０当量用いてもよく、あるいは、転位反応に用いる反応溶媒の代わりに反応溶媒として用いてもよい。 The amount of alcohol (XIII) used in the alcoholysis reaction may be 1 to 20 equivalents relative to the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII), or a reaction solvent may be used instead of the reaction solvent used in the rearrangement reaction. It may also be used as
　転位反応及び加アルコール分解反応の反応温度は、３０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the rearrangement reaction and alcoholysis reaction is preferably 30 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.
　転位反応及び加アルコール分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time for the rearrangement reaction and the alcoholysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
　なお、キノリン－６－カルボン酸誘導体（ＸＩＩ）のカルボキシル基を反応性官能基に変換して金属アジ化物（例えば、アジ化ナトリウム）を反応させることにより生成する酸アジ化物を用いても、同様にキノリン－６－カルバミン酸エステル誘導体（ＸＩＶ）を得ることができる。 Note that even if an acid azide produced by converting the carboxyl group of the quinoline-6-carboxylic acid derivative (XII) into a reactive functional group and reacting it with a metal azide (e.g., sodium azide), the same effect can be obtained. A quinoline-6-carbamate ester derivative (XIV) can be obtained.
　上記の反応性官能基としては、例えば、酸塩化物、クロロ炭酸エステル（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）との混合酸無水物、対称酸無水物、イミダゾールとの活性化アミドが挙げられる。 The above-mentioned reactive functional groups include, for example, acid chlorides, mixed acid anhydrides with chlorocarbonate esters (e.g. methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate), symmetrical acid anhydrides, activation with imidazole. Among them are amides.
（工程３－３）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｃ）はキノリン－６－カルバミン酸エステル誘導体（ＸＩＶ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 3-3)
Tetrahydroquinoline derivative (Ic) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of quinoline-6-carbamate ester derivative (XIV). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
製造方法４
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であり、Ｒ３が－ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９が水素原子、Ｒ１０が－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基であり、Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基又は－ＮＨＲ１６であり、Ｒ１６は、水素原子、炭素数１～５のアルキル基であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｄ）～（Ｉ－ｆ）は、例えば、スキーム４に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 4
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms, R 3 is -NR 9 R 10 , R 9 is a hydrogen atom, R 10 is -COR 15 or Tetrahydroquinoline is an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 15 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or -NHR 16 , and R 16 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Derivatives (I-d) to (If) can be obtained, for example, by the method described in Scheme 4.
［式中、Ｌは、それぞれ独立して、脱離基を表し、Ｚは、炭素数１～３のアルキル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, L each independently represents a leaving group, Z represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and each of the other symbols has the same meaning as the above definition. ]
　Ｌで表される脱離基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、エチルチオ基若しくはドデシルチオ基等の炭素数１～１２のアルキルチオ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルアミノ基等のアルキルスルホニルアミノ基又はイミダゾール－１－イル基若しくはピラゾール－１－イル基等のアゾリル基が挙げられる。 Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms such as a methylthio group, an ethylthio group, or a dodecylthio group, or a phenoxy group. aryloxy groups, such as methanesulfonyloxy groups, ethanesulfonyloxy groups, trifluoromethanesulfonyloxy groups, and alkylsulfonyloxy groups in which the hydrogen atom may be substituted with a halogen atom, and alkylsulfonylamino groups, such as trifluoromethanesulfonylamino groups. or an azolyl group such as an imidazol-1-yl group or a pyrazol-1-yl group.
（工程４－１）
　ジフェニルメタンイミン誘導体（ＸＶ）は、金属触媒及び塩基存在下、６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）とジフェニルメタンイミンとのカップリング反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程２－１と同様である。 (Step 4-1)
The diphenylmethanimine derivative (XV) can be obtained by a coupling reaction between the 6-haloquinoline derivative (IX-a) and diphenylmethanimine in the presence of a metal catalyst and a base. The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 2-1.
　カップリング反応に用いる６－ハロキノリン誘導体（ＩＸ－ａ）は、購入することができるか、又は、工程１－１～工程１－３記載の方法、公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The 6-haloquinoline derivative (IX-a) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by the methods described in Steps 1-1 to 1-3, a known method, or a method analogous thereto. Can be done.
（工程４－２）
　アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）は、ジフェニルメタンイミン誘導体（ＸＶ）の脱保護反応により得ることができる。 (Step 4-2)
The aminoquinoline derivative (XVI) can be obtained by deprotection of the diphenylmethanimine derivative (XV).
　脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、１０重量％塩化水素／メタノール溶液、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸が挙げられるが、塩酸が好ましい。 Examples of the acid used in the deprotection reaction include hydrochloric acid, a 10% by weight hydrogen chloride/methanol solution, a 4 mol/L hydrogen chloride/ethyl acetate solution, trifluoroacetic acid, or hydrofluoric acid, with hydrochloric acid being preferred.
　脱保護反応に用いる酸の量は、ジフェニルメタンイミン誘導体（ＸＶ）に対して０．５～１００当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。 The amount of acid used in the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the diphenylmethanimine derivative (XV).
　脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent for the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, etc. ether solvents, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, alcohol solvents such as methanol or ethanol, or mixed solvents thereof. Ester solvents such as ethyl or propyl acetate or chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane are preferred.
　脱保護反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature for the deprotection reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 0 to 100°C.
　脱保護反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～４８時間が好ましい。 The reaction time for the deprotection reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 48 hours.
（工程４－３）
　アミドキノリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）とアシル化剤（ＸＶＩＩ）とのアシル化反応により得ることができる。 (Step 4-3)
The amidoquinoline derivative (XVIII) can be obtained by an acylation reaction between the aminoquinoline derivative (XVI) and the acylating agent (XVII).
　アシル化反応に用いるアシル化剤（ＸＶＩＩ）の量は、アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of the acylating agent (XVII) used in the acylation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aminoquinoline derivative (XVI).
　アシル化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はそれらの混合物が挙げられるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物が好ましい。 A base may be used in the acylation reaction if desired. Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. Alkali metal carbonates such as alkali metal hydrogen carbonates, sodium carbonate, potassium carbonate, and mixtures thereof can be mentioned, and alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide are preferred.
　アシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the acylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , aprotic polar solvents such as DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, Examples include water or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of water and an ether solvent such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane is preferred.
　アシル化反応の反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－２０℃～５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the acylation reaction is preferably -78°C to 100°C, more preferably -20°C to 50°C.
　アシル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time for the acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
　アシル化反応に用いるアシル化剤（ＸＶＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The acylating agent (XVII) used in the acylation reaction can be purchased or manufactured by a known method or a method analogous thereto.
（工程４－４）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｄ）はアミドキノリン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 4-4)
The tetrahydroquinoline derivative (I-d) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of the amidoquinoline derivative (XVIII). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
（工程４－５）
　ウレアキノリン誘導体（ＸＸ）は、アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）とウレア化剤（ＸＩＸ）とのウレア化反応により得ることができる。 (Step 4-5)
The ureaquinoline derivative (XX) can be obtained by a ureation reaction between the aminoquinoline derivative (XVI) and the ureation agent (XIX).
　ウレア化反応に用いるウレア化剤（ＸＩＸ）の量は、アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of the ureating agent (XIX) used in the ureating reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aminoquinoline derivative (XVI).
　ウレア化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基が好ましい。 A base may be used in the ureation reaction if desired. Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. Examples include alkali metal carbonates such as alkali metal bicarbonates, sodium carbonate, potassium carbonate, and mixtures thereof, and organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine are preferred.
　ウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the ureation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , aprotic polar solvents such as DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, Water or a mixed solvent thereof may be used, but ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane are preferred.
　ウレア化反応の反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－２０℃～５０℃がより好ましい。 The reaction temperature for the ureation reaction is preferably -78°C to 100°C, more preferably -20°C to 50°C.
　ウレア化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time for the ureation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
　ウレア化反応に用いるウレア化剤（ＸＩＸ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The ureating agent (XIX) used in the ureating reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
（工程４－６）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｅ）はウレアキノリン誘導体（ＸＸ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 4-6)
Tetrahydroquinoline derivative (Ie) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of ureaquinoline derivative (XX). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
（工程４－７）
　スルホニルアミドキノリン誘導体（ＸＸＩＩ）は、アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）とスルホニル化剤（ＸＸＩ）とのスルホニル化反応により得ることができる。 (Step 4-7)
The sulfonylamidoquinoline derivative (XXII) can be obtained by a sulfonylation reaction between the aminoquinoline derivative (XVI) and the sulfonylating agent (XXI).
　スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤（ＸＸＩ）の量は、アミノキノリン誘導体（ＸＶＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of the sulfonylating agent (XXI) used in the sulfonylation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the aminoquinoline derivative (XVI).
　スルホニル化反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基が好ましい。 A base may be used in the sulfonylation reaction if desired. Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, or lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. Examples include alkali metal carbonates such as alkali metal bicarbonates, sodium carbonate, potassium carbonate, and mixtures thereof, and organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, or pyridine are preferred.
　スルホニル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the sulfonylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, DMF , aprotic polar solvents such as DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, Water or a mixed solvent thereof may be used, but ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane are preferred.
　スルホニル化反応の反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－２０℃～５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the sulfonylation reaction is preferably -78°C to 100°C, more preferably -20°C to 50°C.
　スルホニル化反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time for the sulfonylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
　スルホニル化反応に用いるスルホニル化剤（ＸＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The sulfonylating agent (XXI) used in the sulfonylation reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
（工程４－８）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｆ）はスルホニルアミドキノリン誘導体（ＸＸＩＩ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 4-8)
The tetrahydroquinoline derivative (If) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of the sulfonylamidoquinoline derivative (XXII). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
製造方法５
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｇ）は、例えば、スキーム５に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 5
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), the tetrahydroquinoline derivative (Ig) in which R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms and R 3 is -CH 2 NR 11 R 12 is, for example, It can be obtained by the method described in Scheme 5.
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, each symbol has the same meaning as the above definition. ]
（工程５－１）
　メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）はキノリン－６－カルボン酸エステル誘導体（ＩＸ－ｂ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 5-1)
The methoxycarbonyltetrahydroquinoline derivative (XXIII) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of the quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
　水素添加反応又は水素移動還元反応に用いるキノリン－６－カルボン酸エステル誘導体（ＩＸ－ｂ）は、購入することができるか、又は、工程１－１～工程１－３記載の方法、公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The quinoline-6-carboxylic acid ester derivative (IX-b) used in the hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction can be purchased, or can be prepared by the methods described in Steps 1-1 to 1-3 or by known methods. Alternatively, it can be manufactured by a method similar to that method.
（工程５－２）
　ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）は、メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）の還元反応により得ることができる。 (Step 5-2)
Hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV) can be obtained by reduction reaction of methoxycarbonyltetrahydroquinoline derivative (XXIII).
　還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤、水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素リチウム等のホウ素系還元剤が挙げられるが、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤が好ましい。 Examples of the reducing agent used in the reduction reaction include aluminum-based reducing agents such as lithium aluminum hydride and diisobutyl aluminum hydride, and boron-based reducing agents such as sodium borohydride and lithium borohydride. Aluminum-based reducing agents such as aluminum or diisobutylaluminum hydride are preferred.
　還元反応に用いる還元剤の量は、メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）に対して０．３～１００当量が好ましく、０．５～２０当量がより好ましい。 The amount of the reducing agent used in the reduction reaction is preferably 0.3 to 100 equivalents, more preferably 0.5 to 20 equivalents, relative to the methoxycarbonyltetrahydroquinoline derivative (XXIII).
　還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール若しくはｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又は、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the reduction reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, etc. Alcohol solvents, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene, or mixed solvents thereof; ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, or aromatic hydrocarbon solvents such as toluene or xylene. Solvents are preferred.
　還元反応の反応温度は、－１００℃～２００℃が好ましく、－５０℃～５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the reduction reaction is preferably -100°C to 200°C, more preferably -50°C to 50°C.
　還元反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time for the reduction reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
（工程５－３）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｇ）は、ホスフィン誘導体及びヨウ素存在下、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）と２級アミン誘導体（ＸＸＶ）の置換反応により得ることができる。 (Step 5-3)
The tetrahydroquinoline derivative (Ig) can be obtained by a substitution reaction between a hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV) and a secondary amine derivative (XXV) in the presence of a phosphine derivative and iodine.
　置換反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＸＶ）の量は、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）に対して０．５～１００当量が好ましく、１～２０当量がより好ましい。 The amount of the secondary amine derivative (XXV) used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
　置換反応に用いるホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン又はトリ－ｎ－ブチルホスフィンが挙げられるが、トリフェニルホスフィンが好ましい。 Examples of the phosphine derivative used in the substitution reaction include triphenylphosphine, trimethylphosphine, and tri-n-butylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
　置換反応に用いるホスフィン誘導体の量は、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。 The amount of the phosphine derivative used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
　置換反応に用いるヨウ素の量は、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。 The amount of iodine used in the substitution reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
　置換反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the substitution reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetic acid. Ester solvents such as propyl, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene Examples include solvents or mixed solvents thereof, and chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane are preferred.
　置換反応の反応温度は、０～１５０℃が好ましく、１０～７０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the substitution reaction is preferably 0 to 150°C, more preferably 10 to 70°C.
　置換反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～２４時間が好ましい。 The reaction time for the substitution reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 24 hours.
製造方法６
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であり、Ｒ３が－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｈ）及び（Ｉ－ｉ）は、例えば、スキーム６に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 6
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms, and R 3 is -CH 2 CONR 13 R 14 . i) can be obtained, for example, by the method described in Scheme 6.
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, each symbol has the same meaning as the above definition. ]
（工程６－１）
　ニトリル誘導体（ＸＸＶＩ）は、ホスフィン誘導体存在下、アゾジカルボン酸エステル誘導体を用いた、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）とアセトンシアノヒドリンとの光延反応により得ることができる。 (Step 6-1)
The nitrile derivative (XXVI) can be obtained by Mitsunobu reaction of the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV) and acetone cyanohydrin using an azodicarboxylic acid ester derivative in the presence of a phosphine derivative.
　光延反応に用いるアゾジカルボン酸エステル誘導体としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンが挙げられるが、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジンが好ましい。 Examples of the azodicarboxylic acid ester derivatives used in the Mitsunobu reaction include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine, and 1,1'-(azodicarbonyl) Dipiperidine is preferred.
　光延反応に用いるアゾジカルボン酸エステル誘導体の量は、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）に対して０．５～３０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。 The amount of the azodicarboxylic acid ester derivative used in the Mitsunobu reaction is preferably 0.5 to 30 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
　光延反応に用いるホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン又はトリ－ｎ－ブチルホスフィンが挙げられるが、トリ－ｎ－ブチルホスフィンが好ましい。 Examples of the phosphine derivative used in the Mitsunobu reaction include triphenylphosphine, trimethylphosphine, and tri-n-butylphosphine, with tri-n-butylphosphine being preferred.
　光延反応に用いるホスフィン誘導体の量は、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）に対して０．５～３０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。 The amount of the phosphine derivative used in the Mitsunobu reaction is preferably 0.5 to 30 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
　光延反応に用いるアセトンシアノヒドリンの量は、ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン誘導体（ＸＸＩＶ）に対して０．５～５０当量が好ましく、１～２０当量がより好ましい。 The amount of acetone cyanohydrin used in the Mitsunobu reaction is preferably 0.5 to 50 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to the hydroxymethyltetrahydroquinoline derivative (XXIV).
　光延反応に用いる反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ又は１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples include aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetic acid. Ester solvents such as propyl, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME or 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene Examples include solvents or mixed solvents thereof, and ether solvents such as diethyl ether, THF, DME, or 1,4-dioxane are preferred.
　光延反応の反応温度は、－２０℃～２００℃が好ましく、－１０℃～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the Mitsunobu reaction is preferably -20°C to 200°C, more preferably -10°C to 100°C.
　光延反応の反応時間は、反応条件によっても異なるが、１～１２時間が好ましい。 The reaction time for the Mitsunobu reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 1 to 12 hours.
（工程６－２）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｈ）は、過酸化水素水及び塩基存在下、ニトリル誘導体（ＸＸＶＩ）との加水分解反応により得ることができる。 (Step 6-2)
The tetrahydroquinoline derivative (Ih) can be obtained by a hydrolysis reaction with a nitrile derivative (XXVI) in the presence of hydrogen peroxide and a base.
　加水分解反応に用いる過酸化水素水の量は、ニトリル誘導体（ＸＸＶＩ）に対して０．５～１００当量であることが好ましく、１～３０当量であることがより好ましい。 The amount of hydrogen peroxide used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the nitrile derivative (XXVI).
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。 Examples of the base used in the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, with potassium hydroxide or sodium hydroxide being preferred.
　加水分解反応に用いる塩基の量は、ニトリル誘導体（ＸＸＶＩ）に対して０．５～１００当量であることが好ましく、０．８～２０当量であることがより好ましい。 The amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 20 equivalents, relative to the nitrile derivative (XXVI).
　加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒とＴＨＦ、１，４－ジオキサン又はＤＭＥ等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents, chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone , alcoholic solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, or mixed solvents thereof; aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO; and ethereal solvents such as THF, 1,4-dioxane or DME. A mixed solvent with is preferred.
　加水分解反応の反応温度は、－５０℃～１５０℃が好ましく、－２０℃～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature for the hydrolysis reaction is preferably -50°C to 150°C, more preferably -20°C to 100°C.
　加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
（工程６－３）
　カルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）は、塩基存在下、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｈ）の加水分解反応により得ることができる。 (Step 6-3)
The carboxylic acid derivative (XXVII) can be obtained by hydrolyzing the tetrahydroquinoline derivative (Ih) in the presence of a base.
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。 Examples of the base used in the hydrolysis reaction include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium tert-butoxide, with potassium hydroxide or sodium hydroxide being preferred.
　加水分解反応に用いる塩基の量は、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｈ）に対して０．５～１００当量であることが好ましく、０．８～３０当量であることがより好ましい。 The amount of base used in the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 0.8 to 30 equivalents, relative to the tetrahydroquinoline derivative (Ih).
　加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２－プロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents, chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF, DMA or DMSO, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone , alcoholic solvents such as methanol, ethanol, or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, and water.
　加水分解反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、２０℃～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the hydrolysis reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 20 to 100°C.
　加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
（工程６－４）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｉ）は、縮合剤存在下、カルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）とアミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）との縮合反応により得ることができる。 (Step 6-4)
Tetrahydroquinoline derivative (I-i) can be obtained by a condensation reaction between a carboxylic acid derivative (XXVII) and an amine derivative (XXVIII) in the presence of a condensing agent.
　縮合反応に用いるアミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）の量は、カルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）に対して０．１～１０当量が好ましく、０．５～５当量がより好ましい。 The amount of the amine derivative (XXVIII) used in the condensation reaction is preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (XXVII).
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボジイミダゾール、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートが挙げられるが、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートが好ましい。 Examples of condensing agents used in the condensation reaction include N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-carbodiimidazole, {{[(1- Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy}-4-morpholinomethylene}dimethylammonium hexafluorophosphate, O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetramethyluronium hexafluorophosphate or O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate is preferred.
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。 The amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (XXVII).
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, or calcium hydride, methyllithium, etc. Alternatively, alkyllithiums such as butyllithium, lithium amides such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or mixtures thereof may be mentioned, and organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine are preferable.
　縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。 The amount of the base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (XXVII).
　なお、アミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）を縮合反応に用いる塩基として用いてもよく、アミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）を縮合反応に用いる塩基として用いる場合、アミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）の量は、カルボン酸誘導体（ＸＸＶＩＩ）に対して０．６～２０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。 Note that the amine derivative (XXVIII) may be used as a base for the condensation reaction, and when the amine derivative (XXVIII) is used as the base for the condensation reaction, the amount of the amine derivative (XXVIII) is the same as that of the carboxylic acid derivative (XXVII). The amount is preferably 0.6 to 20 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents.
　縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン若しくはＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, an ether solvent such as THF, 1,4-dioxane, or DME Solvents include chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, or nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile; -Chlorinated solvents such as dichloroethane or aprotic polar solvents such as DMF or DMSO are preferred.
　縮合反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、２０～１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the condensation reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 20 to 100°C.
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。 The reaction time of the condensation reaction is appropriately selected depending on conditions such as reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.
　縮合反応に用いるアミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。 The amine derivative (XXVIII) used in the condensation reaction may be a free form or a salt such as a hydrochloride.
　縮合反応に用いるアミン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The amine derivative (XXVIII) used in the condensation reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto.
製造方法７
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｙ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であるテトラヒドロキノリン誘導体の光学活性体（Ｉ－ｊ’）及び（Ｉ－ｊ’’）は、例えば、スキーム７に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 7
In the above-mentioned tetrahydroquinoline derivative (I), the optically active forms (I-j') and (I-j'') of the tetrahydroquinoline derivative in which R 1y , R v and R w are all hydrogen atoms are, for example, It can be obtained by the method described in Scheme 7.
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, each symbol has the same meaning as the above definition. ]
（工程７－１）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）の光学活性体（Ｉ－ｊ’）及び（Ｉ－ｊ’’）は、不斉リン酸触媒存在下、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸エステル誘導体とキノリン誘導体（ＸＸＩＸ）との不斉水素移動還元反応により得ることができる。例えば、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１５年，１１７４－１１７９頁）に記載の方法、又はそれに準じた方法に従って実施できる。 (Step 7-1)
The optically active forms (I-j') and (I-j'') of the tetrahydroquinoline derivative (I) are 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- It can be obtained by an asymmetric hydrogen transfer reduction reaction between a pyridine dicarboxylic acid ester derivative and a quinoline derivative (XXIX). For example, it can be carried out according to the method described in (Tetrahedron: Asymmetry, 2015, pp. 1174-1179) or a method analogous thereto.
　不斉水素移動還元反応に用いるキノリン誘導体（ＸＸＩＸ）は、購入することができるか、又は、工程１－１～工程１－３、工程２－１、工程３－１、工程３－２、工程４－１～工程４－３、工程４－５並びに工程４－７記載の方法、公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The quinoline derivative (XXIX) used in the asymmetric hydrogen transfer reduction reaction can be purchased or used in steps 1-1 to 1-3, step 2-1, step 3-1, step 3-2, step It can be produced by the methods described in Steps 4-1 to 4-3, Steps 4-5 and 4-7, known methods, or methods analogous thereto.
　不斉水素移動還元反応に用いる不斉リン酸触媒としては、例えば、リン酸水素（Ｓ）－１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｒ）－１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（トリフェニルシリル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（９－フェナントリル）－１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（９－フェナントリル）－１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル若しくはリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルが挙げられるが、リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル、リン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイルが好ましい。 Examples of the asymmetric phosphoric acid catalyst used in the asymmetric hydrogen transfer reduction reaction include hydrogen phosphate (S)-1,1'-binaphthalene-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (R)-1,1' -binaphthalene-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl , hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (S)-3 , 3'-bis(triphenylsilyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(triphenylsilyl)-1,1'-binaphthyl -2,2'-diyl, hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(9-phenanthryl)-1,1'-binaphthalene-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (R)-3, 3'-bis(9-phenanthryl)-1,1'-binaphthalene-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1 , 1'-binaphthyl-2,2'-diyl or hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'- Examples include hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl, hydrogen phosphate (R )-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl is preferred.
製造方法８
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｘ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｋ）は、例えば、スキーム８に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 8
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), the tetrahydroquinoline derivative (Ik) in which R 1x , R v and R w are all hydrogen atoms can be obtained, for example, by the method described in Scheme 8.
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、式中の各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, X represents a halogen atom, and each symbol in the formula has the same meaning as the above definition. ]
（工程８－１）
　キノリン誘導体（ＸＸＸＩＩ）は、金属触媒及び塩基存在下、３－ハロキノリン誘導体（ＸＸＸ）とボロン酸誘導体（ＸＸＸＩ）とのカップリング反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－１と同様である。 (Step 8-1)
The quinoline derivative (XXXII) can be obtained by a coupling reaction between a 3-haloquinoline derivative (XXX) and a boronic acid derivative (XXXI) in the presence of a metal catalyst and a base. The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-1.
　カップリング反応に用いる３－ハロキノリン誘導体（ＸＸＸ）及びボロン酸誘導体（ＸＸＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造することができる。 The 3-haloquinoline derivative (XXX) and boronic acid derivative (XXXI) used in the coupling reaction can be purchased or manufactured by a known method or a method analogous thereto.
（工程８－２）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｋ）は、キノリン誘導体（ＸＸＸＩＩ）の水素添加反応又は水素移動還元反応により得ることができる。当工程の試薬、触媒、水素圧力、反応溶媒、反応温度の選択条件は、工程１－４と同様である。 (Step 8-2)
Tetrahydroquinoline derivative (Ik) can be obtained by hydrogenation reaction or hydrogen transfer reduction reaction of quinoline derivative (XXXII). The selection conditions of the reagent, catalyst, hydrogen pressure, reaction solvent, and reaction temperature in this step are the same as in Step 1-4.
製造方法９
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）において、Ｒ１ｘ、Ｒｖ及びＲｗが全て、水素原子であるテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｋ）の光学活性体（Ｉ－ｋ’）及び（Ｉ－ｋ’’）は、例えば、スキーム９に記載の方法により得ることができる。 Manufacturing method 9
In the above tetrahydroquinoline derivative (I), optically active forms (Ik') and (Ik'') of the tetrahydroquinoline derivative (Ik) in which R 1x , R v and R w are all hydrogen atoms ) can be obtained, for example, by the method described in Scheme 9.
［式中、各記号は、上記の定義と同義である。］ [In the formula, each symbol has the same meaning as the above definition. ]
（工程９－１）
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ－ｋ）の光学活性体（Ｉ－ｋ’）及び（Ｉ－ｋ’’）は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分取により得ることができる。 (Step 9-1)
Optically active forms (Ik') and (Ik'') of the tetrahydroquinoline derivative (Ik) can be obtained by HPLC fractionation using a chiral column.
　本発明の一実施形態としては、フェロトーシス阻害作用を有し、薬剤性心筋障害の治療又は予防するために用いることができる。 One embodiment of the present invention has a ferroptosis inhibiting effect and can be used to treat or prevent drug-induced myocardial damage.
　「フェロトーシス阻害」とは、フェロトーシス（２価鉄依存的に制御される細胞死）を阻害することを意味する。本発明のフェロトーシス阻害剤は、フェロトーシスを阻害することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患、障害又は症候群に対して用いることができる。 "Ferrotosis inhibition" means inhibiting ferroptosis (cell death controlled in a divalent iron-dependent manner). The ferroptosis inhibitor of the present invention can be used for diseases, disorders, or syndromes in which improvement of pathological conditions or remission of symptoms can be expected by inhibiting ferroptosis.
　薬剤性心筋障害とはいわゆる抗がん剤の副作用であり、がん化学療法治療においても問題とされている。薬剤性心筋障害は、薬剤によって心筋の障害が引き起こされて心筋症を呈することを基本病態とする疾患であり、これを発症した患者は、難治性心不全を呈して死に至ることがある。特に、抗がん剤として広く使用されている代表的な薬剤であるドキソルビシン等のアントラサイクリン系薬剤は、投与後早期から心筋障害を引き起こすが、軽微な障害であっても慢性期に心筋リモデリングが進行し、不可逆かつ進行性の薬剤性心筋症を引き起こす場合がある。 Drug-induced myocardial damage is a so-called side effect of anticancer drugs, and is also considered a problem in cancer chemotherapy treatment. Drug-induced myocardial injury is a disease whose basic condition is cardiomyopathy caused by damage to the myocardium caused by drugs, and patients who develop this disease may develop intractable heart failure and die. In particular, anthracyclines such as doxorubicin, a typical drug widely used as an anticancer drug, cause myocardial damage early after administration, but even if the damage is minor, myocardial remodeling occurs in the chronic phase. may progress and cause irreversible and progressive drug-induced cardiomyopathy.
　なお、本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフェロトーシス阻害剤である、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤として使用することもできる。ここで、上記フェロトーシス阻害剤としては、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩や２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン又はその薬理学的に許容される塩を用いることができる。 The tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention is a ferroptosis inhibitor containing the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It can also be used as a therapeutic or preventive agent for certain drug-induced myocardial disorders. Here, the above-mentioned ferroptosis inhibitor includes tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salt can be used.
　「フェロトーシス阻害剤」とは、フェロトーシスを阻害することで細胞生存率の向上や細胞機能の向上及び維持を示す作用を有する化合物や該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。 The term "ferroptosis inhibitor" refers to a compound that has the effect of improving cell survival rate and improving and maintaining cell function by inhibiting ferroptosis, and a composition containing such a compound as an active ingredient.
　ところで、フェロトーシス阻害作用を示すには非特許文献６に記載の通りラジカル捕捉作用を有することが重要であることが報告されている。また、特許文献１及び非特許文献７にはテトラヒドロキノキサリン誘導体が強力なラジカル捕捉作用を有することが開示されている。一方、非特許文献７にはテトラヒドロキノリン誘導体はラジカル捕捉作用が極めて弱いことが報告されている。それにもかかわらず、本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、フェロトーシス阻害作用を示すことから、薬剤性心筋障害を治療又は予防するための新たな医薬として用いることができる。 By the way, it has been reported that in order to exhibit a ferroptosis inhibiting effect, it is important to have a radical scavenging effect as described in Non-Patent Document 6. Further, Patent Document 1 and Non-Patent Document 7 disclose that tetrahydroquinoxaline derivatives have a strong radical scavenging effect. On the other hand, Non-Patent Document 7 reports that tetrahydroquinoline derivatives have an extremely weak radical scavenging effect. Nevertheless, the tetrahydroquinoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a ferroptosis inhibiting effect, and therefore can be used as a new pharmaceutical for treating or preventing drug-induced myocardial damage. Can be used.
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のフェロトーシス阻害作用は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。例えば、ヒト線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０細胞）等の株化細胞や初代培養細胞やｉＰＳ細胞等にフェロトーシス誘導剤であるＥｒａｓｔｉｎ、ＲＳＬ３、ＦＩＮ５６又はブチオニンスルフォキシミン等を処置することで生じる細胞死の抑制作用を指標に評価することができる。 The ferroptosis inhibitory effect of the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be evaluated using an in vitro test. For example, by treating established cell lines such as human fibrosarcoma cells (HT-1080 cells), primary cultured cells, iPS cells, etc. with ferroptosis inducers such as Erastin, RSL3, FIN56, or buthionine sulfoximine. The inhibitory effect on cell death that occurs can be used as an index for evaluation.
　被験化合物のラジカル捕捉作用はｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。例えば、安定ラジカルである１，１－Ｄｉｐｈｅｎｙｌ－２－ｐｉｃｒｙｌｈｙｄｒａｚｙｌ（ＤＰＰＨ）を用いた方法（Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ、２０１９年、第２５８巻）で評価することができる。 The radical scavenging effect of a test compound can be evaluated using an in vitro test. For example, it can be evaluated by a method using 1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH), which is a stable radical (Antioxidants, Vol. 258, 2019).
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が薬剤性心筋障害の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、薬剤性心筋障害モデルとしてのドキソルビシン誘発性心筋障害モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｉｎｓｉｇｈｔ、２０２０年、第５巻、ｅ１３２７４７）が挙げられる。ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルは抗がん剤であるドキソルビシンを実験動物に投与することにより、心重量の低下、左室内径短縮率低下、駆出分画低下といった心筋障害が惹起される動物モデルである。上記の病態モデルはその症状及び病理所見のヒトへの類似性から薬剤性心筋障害の治療又は予防剤の薬効検討に広く用いられている。薬剤性心筋障害の治療又は予防に対する有効性は、上記のドキソルビシン誘発性心筋障害モデルを用いて、例えば、体重、心重量、左室内径短縮率、駆出分画を指標に評価することができる。 The effectiveness of the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the treatment or prevention of drug-induced myocardial damage can be evaluated using a pathological model. Examples of pathological models include the doxorubicin-induced myocardial injury model (Journal of Clinical Investigation Insight, 2020, Vol. 5, e132747) as a drug-induced myocardial injury model. The doxorubicin-induced myocardial injury model is an animal model in which myocardial damage such as decreased heart weight, decreased left ventricular diameter shortening, and decreased ejection fraction is induced by administering the anticancer drug doxorubicin to experimental animals. be. The above-mentioned pathological model is widely used to examine the efficacy of therapeutic or preventive agents for drug-induced myocardial damage due to the similarity of its symptoms and pathological findings to humans. The effectiveness in treating or preventing drug-induced myocardial damage can be evaluated using the above-mentioned doxorubicin-induced myocardial damage model using, for example, body weight, heart weight, left ventricular diameter shortening rate, and ejection fraction as indicators. .
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、フェロトーシス阻害作用を有するため、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト）に対する有用な薬剤性心筋障害の治療用途又は予防用途）として用いることができる。 Tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a ferroptosis inhibitory effect, and therefore is suitable for use in mammals (e.g., mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, or humans). ) can be used as a useful therapeutic or preventive use for drug-induced myocardial damage.
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤として臨床で使用する際には、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的、非経口的又は局所的に投与することができる。上記の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色剤、流動化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、界面活性剤、懸濁化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤は、これらの薬理学的に許容される担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤の投与形態としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤若しくは懸濁剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤、又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。 When the tetrahydroquinoline derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt is used clinically as a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage, the tetrahydroquinoline derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt is The salts can be administered orally, parenterally, or locally as such or in combination with a pharmacologically acceptable carrier. The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above may include excipients, binders, lubricants, disintegrants, sweeteners, stabilizers, corrigents, fragrances, coloring agents, and fluidizers, as necessary. Additives such as agents, preservatives, buffers, solubilizing agents, emulsifiers, surfactants, suspending agents, diluents, or tonicity agents may be mixed as appropriate. Examples of pharmacologically acceptable carriers include these additives. Further, the therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above can be produced by a conventional method using these pharmacologically acceptable carriers as appropriate. The administration forms of the therapeutic or preventive agents for drug-induced myocardial damage include, for example, oral preparations in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, etc., inhalants, and injections. Examples include parenteral preparations such as tablets, suppositories, and liquid preparations, as well as ointments, creams, and patches for local administration. In addition, in combination with a suitable base (for example, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of glycolic acid, or a polyglycerol fatty acid ester). Therefore, it is also effective to formulate a sustained release formulation.
　上記のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を含有する上記製剤の調製は、製剤分野において一般的に用いられる公知の製造方法に従って行うことができる。錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができ、カプセル剤及び散剤の調製は、例えば、賦形剤等を含有させて行うことができ、シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤等を含有させて行うことができ、乳剤及び懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて行うことができる。 The above formulation containing the above tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be prepared according to a known manufacturing method commonly used in the pharmaceutical field. Tablets can be prepared by containing, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. Pills and granules can be prepared by containing, for example, excipients, binders, disintegrants, and lubricants. Capsules and powders can be prepared by containing excipients, etc., and syrups can be prepared by containing, for example, sweeteners, etc. Emulsions and suspensions can be prepared by adding, for example, surfactants, suspending agents, emulsifying agents, and the like.
　上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。 Examples of the above excipients include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
　上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。 Examples of the above-mentioned binders include starch paste, gum arabic, gelatin, tragacanth, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, and glycerin.
　上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。 Examples of the above-mentioned disintegrants include starch and calcium carbonate.
　上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、精製タルク又はシリカが挙げられる。 Examples of the above-mentioned lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, purified talc, and silica.
　上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。 Examples of the above-mentioned sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, or simple syrup.
　上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。 Examples of the above-mentioned surfactants include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl stearate 40.
　上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。 Examples of the above-mentioned suspending agents include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
　上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。 Examples of the above emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
　さらに、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を含有する薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜添加することができる。 Furthermore, when preparing a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage containing the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is generally used in the pharmaceutical field. Coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickening agents, etc. can be added as appropriate.
　上記の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤は、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０１～７０重量％含有することがより好ましい。１日あたりの投与量は、患者の状態、体重、年齢や投与経路等によって適宜選択されるが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）に対する有効成分量として、経口剤の場合は１ｍｇ～１０００ｍｇ、注射剤であれば０．０１～１００ｍｇ投与することが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。 The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above preferably contains 0.00001 to 90% by weight, and preferably 0.01 to 70% by weight of the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. % is more preferable. The daily dosage is appropriately selected depending on the patient's condition, body weight, age, route of administration, etc., but for example, the amount of active ingredient for an adult (body weight approximately 60 kg) is 1 mg to 1000 mg for oral formulation, and 1 mg to 1000 mg for injection. In the case of a drug, it is preferable to administer 0.01 to 100 mg, and each dose can be administered once or in divided doses.
　上記の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。他の薬剤と同時に投与されてもよく、任意の順序で連続的に投与されてもよい。他の薬剤としては、例えば、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬やＡＲＢ（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）、β遮断薬、スタチン、又はＤｅｘｒａｚｏｘａｎｅが挙げられるが、これらに限定されない。 The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage described above may be used in combination or in combination with other drugs in appropriate amounts in order to supplement or enhance its therapeutic or preventive effects or to reduce the dosage. It may be administered simultaneously with other drugs or sequentially in any order. Other drugs include, but are not limited to, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors, ARBs (angiotensin II receptor antagonists), beta blockers, statins, or Dexrazoxane.
　以下、参考例及び実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be explained in detail using Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
　参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の実施例及び参考例中の「室温」は通常約１０～約３５℃を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示す。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置又はＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。１Ｈ－ＮＭＲにおいて、水酸基、アミノ基、カルボキシ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて測定した。シリカゲルは、シリカゲル６０（メルク社）を用い、アミノシリカゲルは、（富士シリシア化学社）を用い、フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣＷ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（以下、プレパラティブＴＬＣ）は、シリカゲル６０（メルク社）を用いた。 For compounds used in the synthesis of the compounds of Reference Examples and Examples for which the synthesis method was not described, commercially available compounds were used. "Room temperature" in the following Examples and Reference Examples usually refers to about 10 to about 35°C. The solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used in the measurement. Further, the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus or a JNM-ECZ400S type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.). The chemical shift is expressed in δ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), and quint, respectively. (quintet), sept (septet), m (multiplet), br (broad), dd (double doublet), dt (double triplet), ddd (double double doublet) , dq (double quartet), td (triple doublet), and tt (triple triplet). In 1 H-NMR, cases where protons such as hydroxyl groups, amino groups, carboxy groups, etc. have very gentle peaks are not described. The ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (Agilent Technologies). As the silica gel, Silica Gel 60 (Merck & Co., Ltd.) was used, as amino silica gel, (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used, and for flash chromatography, YFLCW-prep2XY (Yamazensha) was used. Silica gel 60 (Merck & Co.) was used for preparative thin layer chromatography (hereinafter referred to as preparative TLC).
（実施例１）２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン塩酸塩の合成： (Example 1) Synthesis of 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride:
　２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（７．４８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（１７．８ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、析出固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（以下、実施例１の化合物）（８．０７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４０－７．３４（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．８，６．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２５．０，１２．３，８．７Ｈｚ），２．０３－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０． 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (7.48 g, 35.7 mmol) was dissolved in ethyl acetate (100 mL), and a 4 mol/L hydrogen chloride/ethyl acetate solution (17.8 mL, 71.5 mmol) was dissolved in ethyl acetate (100 mL). ) and stirred at room temperature for 16 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 1) (8.07 g, 32.9 mmol, yield 92%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.40-7.34 (4H, m), 7.28 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.94 (2H, t, J = 7.9Hz), 6.67 (1H, d, J = 6.8Hz), 6.56 (1H, s), 4.44 (1H, dd, J = 8.6, 3.2Hz), 2. 81 (1H, dt, J = 17.8, 6.1Hz), 2.55 (1H, ddd, J = 25.0, 12.3, 8.7Hz), 2.03-1.99 (1H, m), 1.91 (1H, s).
MS (ESI) [M+H] + :210.
（実施例２）（Ｒ）－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 2) Synthesis of (R)-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　２－フェニルキノリン（０．１００ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（７．３ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（５ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（０．２９６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、－１０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（９５．０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率９５％、エナンチオ過剰率９８．５％ｅｅ）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（４Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．９，２．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｓ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．８Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．
保持時間（以下、Ｒｔ）：１８．４０分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５：９５
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 2-phenylquinoline (0.100 g, 0.487 mmol) and hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2' -diyl (7.3 mg, 0.0097 mmol) was suspended in diethyl carbonate (5 mL), and diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (0.296 g, 1.17 mmol) ) and stirred at -10°C for 24 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 2) (95.0 mg, 0.457 mmol, yield 95%, enantioexcess rate). 98.5% ee) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37 (4H, ddt, J = 16.0, 8.9, 2.8Hz), 7.28 (1H, tt, J = 7.0, 2.2Hz ), 7.01 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.65 (1H, td, J = 7.4, 1.1Hz), 6.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.1Hz), 4.44 (1H, dd, J=9.3, 3.4Hz), 4.04 (1H, s), 2.97-2.89 (1H, m), 2.74 ( 1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.16-2.09 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :210.
Retention time (hereinafter referred to as Rt): 18.40 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 5:95
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例３）（Ｓ）－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 3) Synthesis of (S)-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　２－フェニルキノリン（５０．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（３．７ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（４９．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率９７％、エナンチオ過剰率９７．２％ｅｅ）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｓ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．９Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．
Ｒｔ：１４．２８分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５：９５
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 2-phenylquinoline (50.0 mg, 0.243 mmol) and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2' -diyl (3.7 mg, 0.0048 mmol), the title compound (hereinafter, the compound of Example 3) (49.0 mg, 0.236 mmol, yield 97%, enantio An excess of 97.2% ee) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.32 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 7.01 (2H, t, J = 7.2Hz) , 6.65 (1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=7.2, 1.4Hz), 4.44 (1H, dd, J=9 .3, 3.4Hz), 4.04 (1H, s), 2.97-2.89 (1H, m), 2.74 (1H, dt, J=16.5, 4.9Hz), 2 .16-2.09 (1H, m), 2.04-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :210.
Rt: 14.28 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 5:95
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例４）２－（４－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 4) Synthesis of 2-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　２－（４－メトキシフェニル）キノリン（４０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１／１、ｖ／ｖ、３．０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．０２９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（３．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応終了後、窒素置換をし、セライトを用いて反応混合物をろ過した。残渣をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（２６．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），６．５４－６．５１（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．５Ｈｚ），２．１１－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． 2-(4-Methoxyphenyl)quinoline (40.0 mg, 0.170 mmol) was dissolved in THF/methanol (1/1, v/v, 3.0 mL) and treated with acetic acid (0.029 mL, 0.51 mmol). Platinum (IV) oxide (3.8 mg, 0.017 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 6 hours. After the reaction was completed, the air was replaced with nitrogen, and the reaction mixture was filtered through Celite. The residue was washed with chloroform, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 4) (26.9 mg, 0.113 mmol, yield 66%) as a white solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.31 (2H, dt, J=9.2, 2.5 Hz), 7.00 (2H, dd, J=7.2, 6.3 Hz), 6. 89 (2H, td, J = 5.8, 3.5Hz), 6.64 (1H, td, J = 7.4, 1.2Hz), 6.54-6.51 (1H, m), 4 .38 (1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.99 (1H, s), 3.81 (3H, s), 2.97-2.89 (1H, m), 2 .74 (1H, dt, J=16.3, 4.5Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例１）２－（３－メトキシフェニル）キノリンの合成： (Reference Example 1) Synthesis of 2-(3-methoxyphenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（０．１２０ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）と３－メトキシフェニルボロン酸（０．１１１ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４．０ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えてヘキサン／酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．１６５ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ），７．７７－７．６９（３Ｈ，ｍ），７．５６－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６． 2-chloroquinoline (0.120 g, 0.734 mmol) and 3-methoxyphenylboronic acid (0.111 g, 0.734 mmol) were dissolved in DME (4.0 mL), and 1 mol/L sodium carbonate aqueous solution (1.5 mL) was dissolved in DME (4.0 mL). ) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (8.5 mg, 0.0073 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100° C. for 4 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with hexane/ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (0.165 g, 0.702 mmol, yield 95%) as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.18 (1H, t, J = 4.8Hz), 7.85 (2H, dt, J = 12.5, 5.5Hz), 7.77-7.69 (3H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, tt, J=5.4, 2.4Hz), 3.94 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :236.
（実施例５）２－（３－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 5) Synthesis of 2-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１で合成した２－（３－メトキシフェニル）キノリン（６０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（２３．７ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ），７．０３－６．９６（４Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．９７－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．８Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 5) (23 .7 mg, 0.0991 mmol, yield 39%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.27 (1H, dd, J=8.8, 7.0Hz), 7.03-6.96 (4H, m), 6.83 (1H, dq, J=8.2, 1.2Hz), 6.65 (1H, td, J=7.4, 1.1Hz), 6.54 (1H, d, J=7.7Hz), 4.42 (1H , dd, J=9.3, 3.4Hz), 4.01 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 2.97-2.88 (1H, m), 2.74 (1H , dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.15-2.09 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例２）２－（２－メトキシフェニル）キノリンの合成： (Reference Example 2) Synthesis of 2-(2-methoxyphenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（０．１００ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と２－メトキシフェニルボロン酸（９２．８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法にて、表題化合物（０．１５７ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．７３－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６ Using 2-chloroquinoline (0.100 g, 0.611 mmol) and 2-methoxyphenylboronic acid (92.8 mg, 0.611 mmol), the title compound (0.157 g, 0 .668 mmol, yield 99%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.16 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, dq, J = 7.7, 1.8Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.9, 1 .5Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.5, 1.1Hz), 7.04 (1H, t, J = 4.3Hz), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :236
（実施例６）２－（２－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 6) Synthesis of 2-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例２で合成した２－（２－メトキシフェニル）キノリン（６０．０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（３５．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．２８－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０５－６．８５（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．９２－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，５．０，２．９Ｈｚ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 6) (35 .5 mg, 0.148 mmol, yield 58%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.43 (1H, dd, J=7.7, 1.8Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.05-6.85 ( 4H, m), 6.63 (1H, td, J = 7.4, 1.2Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.87 (1H, dd, J = 8 .2, 3.6Hz), 4.04 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.69 (1H, td, J=10 .8, 5.4Hz), 2.14 (1H, dtd, J=13.4, 5.0, 2.9Hz), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例３）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６－メトキシキノリンの合成： (Reference Example 3) Synthesis of 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-methoxyquinoline:
　２－クロロ－６－メトキシキノリン（０．１３０ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）とベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルフェニルボロン酸（０．１１１ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法にて、表題化合物（０．１２８ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０． Reference Example 1 using 2-chloro-6-methoxyquinoline (0.130 g, 0.671 mmol) and benzo[d][1,3]dioxol-5-ylphenylboronic acid (0.111 g, 0.671 mmol) In the same manner as above, the title compound (0.128 g, 0.459 mmol, yield 68%) was obtained as a pale yellow solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.08 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9 .1, 2.7Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.94 (1H, d, J = 4.1Hz), 6.04 (2H, d, J = 5. 0Hz), 3.95 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :280.
（実施例７）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 7) Synthesis of 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例３で合成した２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－６－メトキシキノリン（６０．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（２４．３ｍｇ、０．０８５９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９７－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．５Ｈｚ），２．０９－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９８－１．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４． Using 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-methoxyquinoline (60.0 mg, 0.215 mmol) synthesized in Reference Example 3, in the same manner as in Example 4. , the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 7) (24.3 mg, 0.0859 mmol, yield 99%) was obtained as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 6.91 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.62 (2H, td, J = 7.4, 2.7Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.6Hz), 5.95 (2H, s ), 4.28 (1H, dd, J=9.7, 2.9Hz), 3.74 (3H, s), 2.97-2.88 (1H, m), 2.72 (1H, dt , J=16.5, 4.5Hz), 2.09-2.03 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :284.
（参考例４）７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）キノリンの合成： (Reference Example 4) Synthesis of 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinoline:
　２－クロロ－７－メトキシキノリン（０．１３０ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）と４－メトキシフェニルボロン酸（０．１０２ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法にて、表題化合物（０．１５５ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３－８．０９（３Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６． The title compound (0 .155 g, 0.585 mmol, 87% yield) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.13-8.09 (3H, m), 7.69 (2H, dd, J = 8.6, 5.0Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.04 (2H, td, J = 6.0, 3.5Hz), 3.98 (3H , s), 3.89 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :266.
（実施例８）７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 8) Synthesis of 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例４で合成した７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）キノリン（６２．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（６２．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），６．９１－６．８７（３Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．８９－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．２，４．６Ｈｚ），２．１０－２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９９－１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０． Using 7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)quinoline (62.0 mg, 0.234 mmol) synthesized in Reference Example 4, the title compound (hereinafter referred to as Example 8) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (62.3 mg, 0.234 mmol, yield 99%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.30 (2H, td, J=5.8, 3.5Hz), 6.91-6.87 (3H, m), 6.24 (1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.10 (1H, d, J=2.3Hz), 4.36 (1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.00 (1H , s), 3.81 (3H, s), 3.75 (3H, s), 2.89-2.81 (1H, m), 2.67 (1H, dt, J = 16.2, 4 .6Hz), 2.10-2.03 (1H, m), 1.99-1.89 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :270.
（参考例５）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）キノリンの合成： (Reference Example 5) Synthesis of 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)quinoline:
　２－クロロ－キノリン（０．１５０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）とベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルフェニルボロン酸（０．１６７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を用い、参考例１と同様の方法にて、表題化合物（０．２１８ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８２－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．５３－７．４９（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０． The same procedure as in Reference Example 1 was carried out using 2-chloro-quinoline (0.150 g, 0.917 mmol) and benzo[d][1,3]dioxol-5-ylphenylboronic acid (0.167 g, 1.01 mmol). The title compound (0.218 g, 0.876 mmol, 87% yield) was obtained as a yellow solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.13 (1H, t, J = 4.8Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.72 (2H, tt, J = 8.8, 2.9Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.53-7.49 (1H , m), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 6.05 (2H, s).
MS (ESI) [M+H] + :250.
（実施例９）２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 9) Synthesis of 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例５で合成した２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－キノリン（６０．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（３７．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．８Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４，２．７Ｈｚ），１．９９－１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４． The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-quinoline (60.0 mg, 0.241 mmol) synthesized in Reference Example 5. (hereinafter referred to as the compound of Example 9) (37.7 mg, 0.149 mmol, yield 62%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.00 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.64 (1H, td, J = 7.4, 1.1Hz), 6.53 (1H, d , J=7.2Hz), 5.95 (2H, t, J=1.6Hz), 4.35 (1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.98 (1H, s) , 2.95-2.87 (1H, m), 2.73 (1H, dt, J = 16.3, 4.8Hz), 2.08 (1H, tdd, J = 8.4, 4.4 , 2.7Hz), 1.99-1.89 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :254.
（参考例６）２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンの合成： (Reference Example 6) Synthesis of 2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８７．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．１ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン－酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（８１．５ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２－７．５４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４． 2-chloroquinoline (50.0 mg, 0.306 mmol), (2-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid (87.1 mg, 0.458 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (7.1 mg , 0.0061 mmol) and potassium carbonate (127 mg, 0.917 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (5/1, v/v, 3 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 16 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane-ethyl acetate) to obtain the title compound (81.5 mg, 0.298 mmol, yield 98%) as a colorless transparent oil.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.62-7.54 (4H, m).
MS (ESI) [M+H] + :274.
（実施例１０）２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 10) Synthesis of 2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例６で合成した２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（６２．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（５２．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０３－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８． Using 2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline (62.0 mg, 0.227 mmol) synthesized in Reference Example 6, the title compound (hereinafter referred to as Example 10) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (52.2 mg, 0.188 mmol, yield 83%) was obtained as a colorless transparent oil.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 7.82 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.38 (1H, t, J=7.5Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.5Hz), 6. 55 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.82 (1H, d, J = 9.6Hz), 3.97 (1H, brs), 3.03-2.94 (1H, m), 2.81-2.75 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.97-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :278.
（参考例７）２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの合成： (Reference Example 7) Synthesis of 2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（６３．７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６． The title compound (63.7 mg, 0.326 mmol, yield 53%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.29 (2H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7Hz), 7 .79 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.49 (1H, t, J=7.5Hz).
MS (ESI) [M+H] + :196.
（実施例１１）２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 11) Synthesis of 2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例７で合成した２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（３０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（２８．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（２Ｈ，ｓ），７．０２－６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２００． Using 2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (30.0 mg, 0.154 mmol) synthesized in Reference Example 7, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 11) was synthesized in the same manner as in Example 4. ) (28.8 mg, 0.145 mmol, yield 94%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.58 (2H, s), 7.02-6.98 (2H, m), 6.66 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.52 (1H, d, J=7.8Hz), 4.50 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.96-2.88 (1H, m), 2.80-2. 74 (1H, m), 2.17-2.11 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :200.
（実施例１２）２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの一方の光学活性体の合成： (Example 12) Synthesis of one optically active form of 2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例７で合成した２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（３．８ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（０．１５５ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサン／酢酸エチルで再結晶して、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１８％、エナンチオ過剰率９８．１％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．８Ｈｚ），２．１７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．
Ｒｔ：１７．７８分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝１０：９０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (50.0 mg, 0.256 mmol) synthesized in Reference Example 7 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropyl) Phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (3.8 mg, 0.0051 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (2 mL), and 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (0.155 g, 0.614 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 24 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate), and the obtained solid was recrystallized from hexane/ethyl acetate to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 12) (9 0.0 mg, 0.045 mmol, yield 18%, enantiomeric excess 98.1%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.58 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.65 (1H, t, J = 7.2Hz), 6 .52 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.3, 2.9Hz), 3.96 (1H, s), 2.96-2.88 ( 1H, m), 2.76 (1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.17-2.11 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :200.
Rt: 17.78 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 4.6 mm, length: 150 mm, particle size: 3 μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 10:90
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１３）２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの他方の光学活性体の合成： (Example 13) Synthesis of the other optically active form of 2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例７で合成した２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（７０．０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（５．４０ｍｇ、７．１７μｍｏｌ）を用い、実施例１２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１３の化合物）（３０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、収率４２％、エナンチオ過剰率９６．９％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（２Ｈ，ｓ），７．０１－６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６７－６．６３（１Ｈ，ｍ），６．５３－６．５０（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．
Ｒｔ：１３．１１分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝１０：９０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (70.0 mg, 0.359 mmol) synthesized in Reference Example 7 and (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropyl hydrogen phosphate) The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 13) was prepared in the same manner as in Example 12 using phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (5.40 mg, 7.17 μmol) ( 30.0 mg, 0.151 mmol, yield 42%, enantiomeric excess 96.9%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.58 (2H, s), 7.01-6.98 (2H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 6.53-6 .50 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 3.97 (1H, brs), 2.96-2.88 (1H, m), 2 .79-2.73 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :200.
Rt: 13.11 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 4.6 mm, length: 150 mm, particle size: 3 μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 10:90
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１４）２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 14) Synthesis of 2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　実施例１１で合成した２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（２５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（３４．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７．８μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）及びカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより上段の表題化合物（以下、実施例１４の化合物）（４．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．０１－６．９７（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９９－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４． After dissolving 2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (25.0 mg, 0.125 mmol) synthesized in Example 11 in DMF (1.2 mL), Potassium carbonate (34.7 mg, 0.251 mmol) and methyl iodide (7.8 μL, 0.125 mmol) were added and stirred at 50° C. for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) and column chromatography (amino silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound in the upper row (hereinafter, the compound of Example 14) (4 .1 mg, 0.019 mmol, yield 15%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.46 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.01-6.97 (2H, m), 6.64 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.4, 3.0Hz), 3.95 (1H, brs), 3 .88 (3H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.79-2.72 (1H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 1.99 -1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :214.
（参考例８）２－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリンの合成： (Reference Example 8) Synthesis of 2-(6-methoxypyridin-3-yl)quinoline:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１４０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（１３４ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７． The title compound (134 mg, 0.05% .568 mmol, yield 93%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.91 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.73 (1H, t, J = 7 .1Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.03 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :237.
（実施例１５）２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 15) Synthesis of 2-(6-methoxypyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例８で合成した２－（６－メトキシピリジン－３－イル）キノリン（５０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５の化合物）（１１．０ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．０３－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９９－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．０９－１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１． Using 2-(6-methoxypyridin-3-yl)quinoline (50.0 mg, 0.212 mmol) synthesized in Reference Example 8, the title compound (hereinafter referred to as Example 15) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (11.0 mg, 0.0458 mmol, yield 22%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.14 (1H, d, J=2.3Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 7.03-6. 99 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.0Hz ), 4.40 (1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 3.94 (3H, s), 3.94 (1H, brs), 2.99-2.91 (1H, m ), 2.78-2.72 (1H, m), 2.09-1.93 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :241.
（参考例９）２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）キノリンの合成： (Reference Example 9) Synthesis of 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（４８９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物と不純物の混合物（２９６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４． A mixture of the title compound and an impurity ( 296 mg) was obtained as a white solid.
MS (ESI) [M+H] + :284.
（実施例１６）２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 16) Synthesis of 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例９で合成した２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６の化合物）（６５．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ），２．１９－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８． Using 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)quinoline (100 mg, 0.353 mmol) synthesized in Reference Example 9, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 16) ( 65.6 mg, 0.228 mmol, yield 65%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.92 (2H, dt, J=8.7, 1.8 Hz), 7.60 (2H, dt, J=8.7, 1.8 Hz), 7. 06-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, td, J = 7.3, 0.9Hz), 6.59 (1H, dd, J = 7.8, 0.9Hz), 4 .57 (1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.09 (1H, brs), 3.06 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2 .70 (1H, td, J=10.9, 5.5Hz), 2.19-2.12 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :288.
（参考例１０）４－（キノリン－２－イル）安息香酸メチルの合成： (Reference Example 10) Synthesis of methyl 4-(quinolin-2-yl)benzoate:
　２－クロロキノリン（１．５０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）と（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．９８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（１．９５ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８－８．２４（３Ｈ，ｍ），８．２１－８．１８（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．５５（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４． The title compound ( 1.95 g, 7.40 mmol, yield 81%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.28-8.24 (3H, m), 8.21-8.18 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.7Hz) , 7.86 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.59-7.55 (1H, m), 3.97 (3H, s) ．．
MS (ESI) [M+H] + :264.
（実施例１７）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸メチルの合成： (Example 17) Synthesis of methyl 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoate:
　参考例１０で合成した４－（キノリン－２－イル）安息香酸メチル（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１７の化合物）（２６７ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、収率４４％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．０５－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．７，５．５Ｈｚ），２．１６－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． Using methyl 4-(quinolin-2-yl)benzoate (600 mg, 2.28 mmol) synthesized in Reference Example 10, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 17) ( 267 mg, 0.998 mmol, yield 44%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.02 (2H, dt, J=8.2, 1.8 Hz), 7.46 (2H, dt, J=8.2, 1.8 Hz), 7. 05-6.99 (2H, m), 6.67 (1H, td, J = 7.3, 0.9Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7.8, 0.9Hz), 4 .52 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.07 (1H, brs), 3.92 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2 .71 (1H, td, J=10.7, 5.5Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（実施例１８）２－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）プロパン－２－オール（新規化合物）の合成： (Example 18) Synthesis of 2-(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)propan-2-ol (new compound):
　実施例１７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸メチル（５０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下、メチルリチウムＴＨＦ溶液（０．５６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１８の化合物）（１３．１ｍｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．５Ｈｚ），２．１４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． Methyl 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoate (50.0 mg, 0.187 mmol) synthesized in Example 17 was dissolved in THF (1.9 mL), and then poured on ice. A methyllithium THF solution (0.56 mL, 0.65 mmol) was added dropwise under cooling, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 18) (13.1 mg, 0.0490 mmol, yield 26%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.02-7.00 (2H, m), 6.65 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.44 (1H, dd, J = 9.5, 3.2Hz ), 4.02 (1H, brs), 2.97-2.89 (1H, m), 2.74 (1H, dt, J=16.3, 4.5Hz), 2.14-2.10 (1H, m), 2.02-1.96 (1H, m), 1.73 (1H, s), 1.59 (6H, s).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（参考例１１）３－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 11) Synthesis of 3-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、（３－スルファモイルフェニル）ボロン酸（１８４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．２ｍｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１７時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（１３５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５． 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol), (3-sulfamoylphenyl)boronic acid (184 mg, 0.917 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (21.2 mg, 0.0183 mmol), Potassium carbonate (169 mg, 1.22 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 3 mL) and then heated and stirred at 100° C. for 17 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (135 mg, 0.474 mmol, yield 78%) as a white solid.
1H -NMR (CDCl 3 ) δ: 8.78 (1H, t, J = 1.6Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.58 (1H , t, J=7.8Hz), 4.87 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :285.
（実施例１９）３－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 19) Synthesis of 3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例１１で合成した３－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３１ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１９の化合物）（１１８ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． Using 3-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (131 mg, 0.461 mmol) synthesized in Reference Example 11, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 19) ( 118 mg, 0.409 mmol, yield 89%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 7 .51 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.04-7.01 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.58 (1H, d, J=7.8Hz), 4.80 (2H, brs), 4.54 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2. 74-2.69 (1H, m), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02-1.97 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（参考例１２）２－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 12) Synthesis of 2-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と（２－スルファモイルフェニル）ボロン酸（１８４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１５３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０－８．０６（３Ｈ，ｍ），７．８６－７．６７（６Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５． The title compound (153 mg, 0.540 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 11 using 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol) and (2-sulfamoylphenyl)boronic acid (184 mg, 0.917 mmol). , yield 88%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.54 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.10-8.06 (3H, m), 7.86-7.67 (6H, m), 7.61 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :285.
（実施例２０）２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 20) Synthesis of 2-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例１２で合成した２－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２０の化合物）（２８．８ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０４－２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． Using 2-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (150 mg, 0.528 mmol) synthesized in Reference Example 12, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 20) ( 28.8 mg, 0.0999 mmol, yield 19%) was obtained as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.06 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.41 (1H, t, J=7.4Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.4Hz), 6. 56 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.25 (1H, dd, J = 9.6, 2.3Hz), 4.96 (2H, brs), 4.00 (1H, brs), 3.04-2.96 (1H, m), 2.82-2.78 (1H, m), 2.32-2.29 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m ).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（参考例１３）Ｎ－（４－（キノリン－２－イル）フェニル）アセトアミドの合成： (Reference Example 13) Synthesis of N-(4-(quinolin-2-yl)phenyl)acetamide:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．７ｍｇ、６１．１μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１７．７ｍｇ、６１．１μｍｏｌ）、４－アセトキシフェニルボロン酸（１６４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水（２．３ｍＬ／０．７０ｍＬ）に懸濁させ、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４８．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７－８．１３（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４－７．６７（３Ｈ，ｍ），７．５４－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３． 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol), potassium carbonate (211 mg, 1.53 mmol), palladium(II) acetate (13.7 mg, 61.1 μmol), tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate (17. 7 mg, 61.1 μmol) and 4-acetoxyphenylboronic acid (164 mg, 0.917 mmol) were suspended in acetonitrile/water (2.3 mL/0.70 mL) and stirred at 100°C for 1 hour under microwave irradiation. . After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (48.8 mg, 0.186 mmol, yield 30%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.21 (1H, d, J=8.6Hz), 8.17-8.13 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8. 8Hz), 7.82 (1H, d, J=8.2Hz), 7.74-7.67 (3H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.39 (1H, brs), 2.22 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :263.
（実施例２１）Ｎ－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）アセトアミドの合成： (Example 21) Synthesis of N-(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)acetamide:
　参考例１３で合成したＮ－（４－（キノリン－２－イル）フェニル）アセトアミド（４０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２１の化合物）（６．６０ｍｇ、２４．８μｍｏｌ、収率１６％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１２－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． Using N-(4-(quinolin-2-yl)phenyl)acetamide (40.0 mg, 0.152 mmol) synthesized in Reference Example 13, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 21) (6.60 mg, 24.8 μmol, yield 16%) was obtained as a white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, brs), 7 .03-6.99 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 6.8, 8.4Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.41 ( 1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.01 (1H, brs), 2.95-2.87 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.12-2.06 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（参考例１４）２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キノリンの合成： (Reference Example 14) Synthesis of 2-(1H-pyrazol-3-yl)quinoline:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－３－ボロン酸（１６４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（５６．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７５－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６． The title compound (56.0 mg, 0.287 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 11 using 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol) and 1H-pyrazole-3-boronic acid (164 mg, 0.917 mmol). , yield 47%) as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.21 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.82 (1H, d, J=8.2Hz), 7.75-7.71 (2H, m), 7.56-7.52 (1H, m), 6.96 ( 1H,s).
MS (ESI) [M+H] + :196.
（実施例２２）２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 22) Synthesis of 2-(1H-pyrazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１４で合成した２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キノリン（５６．０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２２の化合物）（３３．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（１Ｈ，ｓ），７．０２－６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２００． Using 2-(1H-pyrazol-3-yl)quinoline (56.0 mg, 0.287 mmol) synthesized in Reference Example 14, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 22) was synthesized in the same manner as in Example 4. ) (33.7 mg, 0.169 mmol, yield 59%) was obtained as a white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.52 (1H, s), 7.02-6.98 (2H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.27 (1H, s), 4.64 (1H, dd, J = 9.1, 3.6Hz), 4. 23 (1H, brs), 2.96-2.86 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.24-2.17 (1H, m), 2.12- 2.02 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :200.
（参考例１５）３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの合成： (Reference Example 15) Synthesis of 3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１１８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１２－８．０８（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７８－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５５－２．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５． 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroquinoline-2 (1H) The title compound (118 mg, 0.431 mmol, yield 71%) was obtained as a white solid in the same manner as in Reference Example 11 using -one (250 mg, 0.917 mmol).
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.31 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.15 (1H, s), 8.12-8 .08 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.78-7.74 (1H, m) , 7.59-7.55 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.2Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2. 51 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :275.
（実施例２３）１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（新規化合物）の合成： (Example 23) Synthesis of 1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (new compound):
　参考例１５で合成した３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（１１８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２３の化合物）（８０．６ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０３－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．７７－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２，１．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９９－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９． Using 3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (118 mg, 0.431 mmol) synthesized in Reference Example 15, the same method as in Example 4 was carried out. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 23) (80.6 mg, 0.290 mmol, yield 67%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.30 (1H, brs), 7.21-7.18 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.77-6 .74 (1H, m), 6.66 (1H, ddd, J = 7.6, 7.2, 1.2Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.2Hz), 4.38 ( 1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.99 (1H, brs), 2.99-2.89 (3H, m), 2.77-2.71 (1H, m), 2.66-2.62 (2H, m), 2.12-2.05 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :279.
（参考例１６）１’－メチル－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの合成： (Reference Example 16) Synthesis of 1'-methyl-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（２６３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（２．４ｍＬ／０．６０ｍＬ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１７１ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０８－８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８８－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７６－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７４－２．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol), 1-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroquinoline- The title compound (171 mg, 0.593 mmol, yield 97%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.22 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.08-8.07 (1H, m), 8.03 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.88-7.82 (2H, m), 7.76-7.71 (1H, m), 7. 55-7.51 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.6Hz), 3.43 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.74-2.71 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（実施例２４）１’－メチル－１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（新規化合物）の合成： (Example 24) Synthesis of 1'-methyl-1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (new compound) :
　参考例１６で合成した１’－メチル－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（１７１ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２４の化合物）（５４．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０３－７．００（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６８－６．６４（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．００－２．８８（３Ｈ，ｍ），２．７８－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３． Using 1'-methyl-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (171 mg, 0.593 mmol) synthesized in Reference Example 16, Example 4 In the same manner as above, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 24) (54.3 mg, 0.186 mmol, yield 31%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.28-7.25 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.03-7.00 (2H, m), 6.95 (1H , d, J=8.6Hz), 6.68-6.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=7.2Hz), 4.40 (1H, dd, J=9. 5, 3.2Hz), 4.00 (1H, brs), 3.36 (3H, s), 3.00-2.88 (3H, m), 2.78-2.71 (1H, m) , 2.67-2.63 (2H, m), 2.13-2.06 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :293.
（参考例１７）５－（キノリン－２－イル）イソインドリン－１－オンの合成： (Reference Example 17) Synthesis of 5-(quinolin-2-yl)isoindolin-1-one:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１０４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（６１．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率３９％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５４－８．４９（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８５－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．６２（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１． 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-1-one (104 mg, 0.917 mmol) ), and in the same manner as in Reference Example 11, the title compound (61.6 mg, 0.237 mmol, yield 39%) was obtained as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.69 (1H, brs), 8.54-8.49 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.2Hz), 8 .24 (1H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.2Hz), 7.85-7. 80 (2H, m), 7.66-7.62 (1H, m), 4.51 (2H, s).
MS (ESI) [M+H] + :261.
（実施例２５）５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）イソインドリン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 25) Synthesis of 5-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)isoindolin-1-one (new compound):
　参考例１７で合成した５－（キノリン－２－イル）イソインドリン－１－オン（６１．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２５の化合物）（３５．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．７０－６．６７（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０６－１．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５． Using 5-(quinolin-2-yl)isoindolin-1-one (61.6 mg, 0.237 mmol) synthesized in Reference Example 17, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 25) (35.7 mg, 0.135 mmol, yield 57%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.85 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 7.7Hz), 7 .06-7.00 (2H, m), 6.70-6.67 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.15 (1H, brs), 4 .58 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.44 (2H, s), 4.10 (1H, brs), 2.95-2.88 (1H, m), 2.75-2 .68 (1H, m), 2.18-2.14 (1H, m), 2.06-1.99 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :265.
（参考例１８）２－（４－フルオロフェニル）キノリンの合成： (Reference Example 18) Synthesis of 2-(4-fluorophenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（６５．３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９－８．１４（３Ｈ，ｍ），７．８５－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４－７．１９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (65.3 mg) was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (50.0 mg, 0.306 mmol) and (4-fluorophenyl)boronic acid (64.1 mg, 0.458 mmol). , 0.293 mmol, yield 96%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.19-8.14 (3H, m), 7.85-7.82 (2H, m) , 7.74 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.24-7.19 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例２６）２－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 26) Synthesis of 2-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１８で合成した２－（４－フルオロフェニル）キノリン（６２．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１４８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例２６の化合物）（６０．２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．０５－６．９９（４Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． After dissolving 2-(4-fluorophenyl)quinoline (62.0 mg, 0.278 mmol) synthesized in Reference Example 18 in dichloromethane (2.8 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3 , 5-pyridinedicarboxylate (148 mg, 0.583 mmol) and iodine (7.0 mg, 0.028 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 26) (60.2 mg, 0.264 mmol, yield 95%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.33 (2H, m), 7.05-6.99 (4H, m), 6.66 (1H, t, J = 7.3Hz) , 6.54 (1H, d, J=7.8Hz), 4.42 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.00 (1H, brs), 2.96-2. 88 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.12-2.06 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例１９）２－（３－フルオロフェニル）キノリンの合成： (Reference Example 19) Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と（３－フルオロフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（６８．５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４－７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８７－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ），７．５２－７．４７（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (68.5 mg , 0.307 mmol, yield quant.) was obtained as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.25 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.94-7.92 (2H, m), 7.87-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, td, J = 7.5, 1.4Hz), 7.56 (1H, td, J = 7.5, 1 .4Hz), 7.52-7.47 (1H, m), 7.19-7.14 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例２７）２－（３－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 27) Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１９で合成した２－（３－フルオロフェニル）キノリン（６５．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２７の化合物）（６６．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１６－７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０３－６．９５（３Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． Using 2-(3-fluorophenyl)quinoline (65.0 mg, 0.291 mmol) synthesized in Reference Example 19, the title compound (hereinafter, the compound of Example 27) (66 .3 mg, 0.291 mmol, yield 99%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.32-7.28 (1H, m), 7.16-7.09 (2H, m), 7.03-6.95 (3H, m), 6 .66 (1H, t, J=7.3Hz), 6.55 (1H, d, J=7.8Hz), 4.44 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4. 04 (1H, brs), 2.94-2.86 (1H, m), 2.74-2.68 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 2.01- 1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例２０）２－（２－フルオロフェニル）キノリンの合成： (Reference Example 20) Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と（２－フルオロフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（６９．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．９１－７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (69.9 mg) was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (50.0 mg, 0.306 mmol) and (2-fluorophenyl)boronic acid (64.1 mg, 0.458 mmol). , 0.309 mmol, yield quant.) was obtained as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.10 (1H, td, J = 7.8, 1.8Hz), 7.91-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, td, J = 7.8, 1.8Hz), 7.57 (1H, t, J =7.3Hz), 7.46-7.42 (1H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.5, 8. 7Hz).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例２８）２－（２－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 28) Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例２０で合成した２－（３－フルオロフェニル）キノリン（６５．０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２８の化合物）（６５．２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０７－６．９９（３Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． Using 2-(3-fluorophenyl)quinoline (65.0 mg, 0.291 mmol) synthesized in Reference Example 20, the title compound (hereinafter, the compound of Example 28) (65 .2 mg, 0.287 mmol, yield 99%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.47 (1H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.12 (1H, t, J=7. 5Hz), 7.07-6.99 (3H, m), 6.66 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.85 ( 1H, d, J=6.8Hz), 4.00 (1H, brs), 2.93-2.85 (1H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.20- 2.13 (1H, m), 2.04-1.97 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例２１）２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンの合成： (Reference Example 21) Synthesis of 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８７．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（８０．７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０－８．２８（３Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９－７．７６（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４． The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (50.0 mg, 0.306 mmol) and (4-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid (87.1 mg, 0.458 mmol). (80.7 mg, 0.295 mmol, yield 97%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.30-8.28 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.79-7.76 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.2Hz).
MS (ESI) [M+H] + :274.
（実施例２９）２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 29) Synthesis of 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例２１で合成した２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（８０．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例２９の化合物）（７７．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８． Using 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline (80.0 mg, 0.293 mmol) synthesized in Reference Example 21, the title compound (hereinafter referred to as Example 29) was synthesized in the same manner as in Example 26. Compound) (77.0 mg, 0.278 mmol, yield 95%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.60 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz ), 4.05 (1H, brs), 2.95-2.87 (1H, m), 2.74-2.67 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.02-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :278.
（参考例２２）２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンの合成： (Reference Example 22) Synthesis of 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline:
　２－クロロキノリン（２４．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３０．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（４０．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９－７．５５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４． The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (24.0 mg, 0.147 mmol) and (3-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid (30.6 mg, 0.161 mmol). (40.1 mg, 0.147 mmol, yield quant.) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.47 (1H, brs), 8.36 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.2Hz), 8 .19 (1H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7Hz), 7.86 (1H, d, J=8.2Hz), 7.78-7. 74 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.59-7.55 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :274.
（実施例３０）２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 30) Synthesis of 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例２２で合成した２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（４０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３０の化合物）（３９．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８． Using 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinoline (40.0 mg, 0.146 mmol) synthesized in Reference Example 22, the title compound (hereinafter referred to as Example 30) was synthesized in the same manner as in Example 26. Compound) (39.1 mg, 0.141 mmol, yield 96%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.66 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8Hz), 7 .46 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.05-6.99 (2H, m), 6.68 (1H, td, J = 7.4, 1.0Hz), 6.58 ( 1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 4.51 (1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 4.04 (1H, brs), 2.98-2.90 (1H, m), 2.74 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.16-2.10 (1H, m), 2.04-1.94 (1H, m) ．．
MS (ESI) [M+H] + :278.
（参考例２３）２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリンの合成： (Reference Example 23) Synthesis of 2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinoline:
　（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（１５８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２－８．２０（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６－７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９，１．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９，０．９Ｈｚ），７．４０－７．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０． The title compound (158 mg, 0.547 mmol, yield 90%) was obtained as a white solid in the same manner as in Reference Example 6 using (4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid (138 mg, 0.672 mmol). Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.25 (1H, d, J=8.7Hz), 8.22-8.20 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.86-7.84 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 1.4Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 7 .8, 6.9, 0.9Hz), 7.40-7.38 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :290.
（実施例３１）２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 31) Synthesis of 2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例２３で合成した２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（１５８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３１の化合物）（１６０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５，５．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．０，５．０Ｈｚ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４． Using 2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinoline (158 mg, 0.547 mmol) synthesized in Reference Example 23, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 31) was prepared in the same manner as in Example 26. (160 mg, 0.544 mmol, yield 99%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.43-7.39 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.02-7.01 (2H, m) , 6.67 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9 .1, 3.2Hz), 4.03 (1H, brs), 2.92 (1H, ddd, J=16.5, 10.5, 5.5Hz), 2.72 (1H, ddd, J= 16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.15-2.08 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :294.
（参考例２４）４－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 24) Synthesis of 4-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロキノリン（５０．０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（９２．１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（６６．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５． The title compound (66 .1 mg, 0.232 mmol, yield 76%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.2Hz), 8.12 (1H, d, J=8.2Hz), 8.05 (1H, d, J=8.2Hz), 8.00 (2H, d, J=8.2Hz) ), 7.83 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.51 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :285.
（実施例３２）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 32) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例２４で合成した４－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（７０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３２の化合物）（３６．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． Using 4-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (70.0 mg, 0.246 mmol) synthesized in Reference Example 24, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 32) was synthesized in the same manner as in Example 26. ) (36.1 mg, 0.125 mmol, yield 51%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.83 (2H, brs), 4.55 (1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.08 (1H, brs), 2.92-2.87 (1H, m), 2.72-2.67 (1H, m), 2.17- 2.11 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（実施例３３）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 33) Synthesis of one optically active form (new compound) of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例２４で合成した４－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２．６ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．７５ｍＬ）に懸濁させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１０６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で６時間撹拌した。さらに１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１０６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例３３の化合物）（２２．４ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ、収率４４％、エナンチオ過剰率９８．１％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．
Ｒｔ：２０．７６分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝６０：４０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (50.0 mg, 0.176 mmol) synthesized in Reference Example 24 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropyl) After suspending phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (2.6 mg, 0.0035 mmol) in 1,4-dioxane (1.75 mL), 1,4-dihydro-2 ,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (106 mg, 0.422 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60° C. for 6 hours. Furthermore, diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (106 mg, 0.422 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60° C. for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 33) (22.4 mg, 0.0774 mmol). , yield 44%, enantiomeric excess 98.1%ee) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.83 (2H, brs), 4.55 (1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.08 (1H, brs), 2.92-2.87 (1H, m), 2.72-2.67 (1H, m), 2.17- 2.11 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
Rt: 20.76 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 60:40
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例３４）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 34) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例２４で合成した４－（キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２．６ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３３と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３４の化合物）（３７．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率７４％、エナンチオ過剰率９９．０％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．
Ｒｔ：１７．４０分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝６０：４０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (50.0 mg, 0.176 mmol) synthesized in Reference Example 24 and (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropyl hydrogen phosphate) The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 34) was prepared in the same manner as in Example 33 using phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (2.6 mg, 0.0035 mmol). 37.7 mg, 0.131 mmol, yield 74%, enantiomeric excess 99.0%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.83 (2H, brs), 4.55 (1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.08 (1H, brs), 2.92-2.87 (1H, m), 2.72-2.67 (1H, m), 2.17- 2.11 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
Rt: 17.40 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 60:40
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（参考例２５）４－（キノリン－２－イル）ベンゾニトリルの合成： (Reference Example 25) Synthesis of 4-(quinolin-2-yl)benzonitrile:
　２－クロロキノリン（１５０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）と（４－シアノフェニル）ボロン酸（２６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（１００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２－８．２９（３Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８４－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１． The title compound (100 mg, 0.917 mmol, yield) was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (150 mg, 0.917 mmol) and (4-cyanophenyl)boronic acid (269 mg, 1.83 mmol). 47%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.32-8.29 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.92-7.86 (2H, m) , 7.84-7.82 (2H, m), 7.78 (1H, t, J=7.1Hz), 7.59 (1H, t, J=7.1Hz).
MS (ESI) [M+H] + :231.
（実施例３５）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゾニトリルの合成： (Example 35) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzonitrile:
　参考例２５で合成した４－（キノリン－２－イル）ベンゾニトリル（９５．０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３５の化合物）（９４．９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５． Using 4-(quinolin-2-yl)benzonitrile (95.0 mg, 0.413 mmol) synthesized in Reference Example 25, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 35) was prepared in the same manner as in Example 26. (94.9 mg, 0.405 mmol, yield 98%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.64 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.53 (1H, d, J = 7.3Hz), 4. 07 (1H, brs), 2.93-2.86 (1H, m), 2.72-2.64 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.00- 1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :235.
（実施例３６）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 36) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　実施例３５で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゾニトリル（３２．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／４、ｖ／ｖ、１．４ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（２３μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例３６の化合物）（２９．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３． 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzonitrile (32.0 mg, 0.137 mmol) synthesized in Example 35 was added to DMSO/THF (1/4, v/v, 1. 4 mL), 1 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (300 μL, 0.300 mmol) and 30% hydrogen peroxide solution (23 μL, 0.300 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter, the compound of Example 36) (29.9 mg, 0.119 mmol, yield 87%) was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.00 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.08 (1H, brs), 5.67 (1H, brs) , 4.52 (1H, dd, J=8.9, 3.4Hz), 4.08 (1H, brs), 2.96-2.87 (1H, m), 2.72-2.68 ( 1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :253.
（参考例２６）４－（クロロキノリン－２－イル）－ベンズアミドの合成： (Reference Example 26) Synthesis of 4-(chloroquinolin-2-yl)-benzamide:
　２－クロロキノリン（４００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（６０５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（３２９．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１２－８．０２（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９． The title compound (329.0 mg, 1.32 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (400 mg, 2.45 mmol) and (4-carbamoylphenyl)boronic acid (605 mg, 3.67 mmol). , yield 54%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.6Hz), 8.12-8.02 (5H, m), 7.81 (1H, t, J=7.7Hz), 7.63 (1H, t, J=7.0Hz), 7.48 (1H, s).
MS (ESI) [M+H] + :249.
（実施例３７）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 37) Synthesis of one optically active form (new compound) of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例２６で合成した４－（キノリン－２－イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（３．０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（０．１２２ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）及び再結晶（酢酸エチル／メタノール）で精製し、表題化合物（以下、実施例３７の化合物）（１１．０ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ、収率２２％、エナンチオ過剰率９８．２％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．６，５．１Ｈｚ），２．１６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．
Ｒｔ：１４．２８分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(quinolin-2-yl)benzamide (50.0 mg, 0.201 mmol) synthesized in Reference Example 26 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl) -1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (3.0 mg, 0.0040 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (2 mL), and 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3 ,5-pyridinedicarboxylate (0.122 g, 0.483 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 24 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) and recrystallization (ethyl acetate/methanol) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 37) (11.0 mg, 0.0436 mmol). , yield 22%, enantiomeric excess 98.2%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 11.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 6.9Hz), 6.67 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.05 (1H, s), 5.58 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.07 (1H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.71 (1H, dt, J = 16.6, 5.1Hz), 2.16-2.11 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :253.
Rt: 14.28 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例３８）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 38) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例２６で合成した４－（キノリン－２－イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（３．０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例３８の化合物）（１３．７ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ、収率４６％、エナンチオ過剰率９７．６％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．６，５．１Ｈｚ），２．１６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．
Ｒｔ：２４．１４分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(quinolin-2-yl)benzamide (50.0 mg, 0.201 mmol) synthesized in Reference Example 26 and hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl) The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 38) (13. 7 mg, 0.0543 mmol, yield 46%, enantiomeric excess 97.6% ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, t, J = 11.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 6.9Hz), 6.67 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.05 (1H, s), 5.58 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.07 (1H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.71 (1H, dt, J = 16.6, 5.1Hz), 2.16-2.11 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :253.
Rt: 24.14 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（参考例２７）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸の合成： (Reference Example 27) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoic acid:
　実施例１７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸メチル（５４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）に溶解させ、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７６４ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４９７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９６％）をクリーム色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．６１－６．５２（２Ｈ，ｍ），４．５２－４．４９（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４． Methyl 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoate (545 mg, 2.04 mmol) synthesized in Example 17 was dissolved in THF/methanol (5.0 mL/5.0 mL). , 8 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (0.764 mL, 6.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 20 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (497 mg, 1.96 mmol, yield 96%) as a cream-colored solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.94-6.89 (2H , m), 6.61-6.52 (2H, m), 4.52-4.49 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :254.
（実施例３９）Ｎ，Ｎ－ジエチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 39) Synthesis of N,N-diethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例２７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸（３７．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（６８．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１７．０μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．１μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例３９の化合物）（１４．５ｍｇ、４７．０μｍｏｌ、収率３１％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６８－６．６４（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．２８－１．０８（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９． 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoic acid (37.9 mg, 0.150 mmol) synthesized in Reference Example 27, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1 , 2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (68.3 mg, 0.180 mmol), diethylamine (17.0 μL, 0.165 mmol), N,N-diisopropylethylamine (39 .1 μL, 0.224 mmol) was dissolved in DMF (1.2 mL) and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 39) (14.5 mg, 47.0 μmol, yield 31%) as a colorless and transparent product. Obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04-6.99 (2H, m), 6.68-6.64 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.47 (1H, dd, J = 9.1, 3.6Hz), 4.05 (1H, brs), 3.60-3.22 (2H, m), 3.33-3.22 (2H, m), 2.95-2.87 (1H, m), 2. 76-2.69 (1H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.28-1.08 (6H, m).
MS (ESI) [M+H] + :309.
（実施例４０）Ｎ－エチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 40) Synthesis of N-ethyl-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例２７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌエチルアミンメタノール溶液（６５．１μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例４０の化合物）（２４．５ｍｇ、４７．０μｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６８－６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，０．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５４－３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１． 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoic acid (30.0 mg, 0.118 mmol) synthesized in Reference Example 27, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1 , 2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (54.0 mg, 0.142 mmol), 2 mol/L ethylamine methanol solution (65.1 μL, 0.130 mmol), N,N -Diisopropylethylamine (30.9 μL, 0.178 mmol) was dissolved in DMF (1.2 mL) and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 40) (24.5 mg, 47.0 μmol, yield 74%) as a white solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.75-7.72 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.04-6.99 (2H, m) , 6.68-6.66 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 0.8Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7.7, 0.9Hz), 6.09 (1H, brs), 4.50 (1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 4.06 (1H, brs), 3.54-3.47 (2H, m), 2.95 -2.87 (1H, m), 2.74-2.67 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :281.
（実施例４１）ピペリジン－１－イル（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタノン（新規化合物）の合成： (Example 41) Synthesis of piperidin-1-yl(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanone (new compound):
　参考例２７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（１２．９μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例４１の化合物）（２８．６ｍｇ、８９．３μｍｏｌ、収率７５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２－７．３６（４Ｈ，ｍ），７．０４－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），１．５３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１． 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoic acid (30.0 mg, 0.118 mmol) synthesized in Reference Example 27, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1 , 2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (54.0 mg, 0.142 mmol) dissolved in DMF (1.2 mL) and piperidine (12.9 μL, 0.130 mmol). , N,N-diisopropylethylamine (30.9 μL, 0.178 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 14 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 41) (28.6 mg, 89.3 μmol, yield 75%) as a white amorphous product. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.42-7.36 (4H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 6.66 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.47 (1H, dd, J = 9.1, 3.6Hz), 4.05 (1H, brs ), 3.71 (2H, brs), 3.36 (2H, brs), 2.95-2.87 (1H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 2.16- 2.09 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.68 (4H, brs), 1.53 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :321.
（実施例４２）モルホリノ（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタノン（新規化合物）の合成： (Example 42) Synthesis of morpholino(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanone (new compound):
　参考例２７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１１．２μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例４２の化合物）（３３．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５－７．３８（４Ｈ，ｍ），７．０４－６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６９－６．６４（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７－３．４８（８Ｈ，ｍ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoic acid (30.0 mg, 0.118 mmol) synthesized in Reference Example 27, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1 , 2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (54.0 mg, 0.142 mmol) was dissolved in DMF (1.2 mL), and morpholine (11.2 μL, 0.130 mmol) was dissolved in DMF (1.2 mL). ), N,N-diisopropylethylamine (30.9 μL, 0.178 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 16 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 42) (33.4 mg, 0.104 mmol, yield 88%) as a white solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.45-7.38 (4H, m), 7.04-6.98 (2H, m), 6.69-6.64 (1H, m), 6 .56 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.48 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.05 (1H, brs), 3.77-3.48 ( 8H, m), 2.95-2.87 (1H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.21-2.09 (1H, m), 2.02-1. 93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（実施例４３）（４－メチルピペラジン－１－イル）（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタノン（新規化合物）の合成： (Example 43) Synthesis of (4-methylpiperazin-1-yl)(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanone (new compound):
　参考例２７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（５４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、１－メチルピペラジン（１４．３μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．９μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例４３の化合物）（３２．８ｍｇ、９７．８μｍｏｌ、収率８３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４－７．３７（４Ｈ，ｍ），７．０４－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１，０．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９６－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．３３（７Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６． 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzoic acid (30.0 mg, 0.118 mmol) synthesized in Reference Example 27, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1 ,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (54.0 mg, 0.142 mmol) was dissolved in DMF (1.2 mL), and 1-methylpiperazine (14.3 μL, 0.130 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (30.9 μL, 0.178 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 14 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 43) (32.8 mg, 97.8 μmol, yield 83%) as a white amorphous product. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.44-7.37 (4H, m), 7.04-7.00 (2H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 7.5, 1.1, 0.5Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 4.04 (1H, brs ), 3.80 (2H, brs), 3.46 (2H, brs), 2.96-2.87 (1H, m), 2.75-2.69 (1H, m), 2.49- 2.33 (7H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :336.
（参考例２８）Ｎ－メチル－３－（キノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 28) Synthesis of N-methyl-3-(quinolin-2-yl)benzamide:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、（４－（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１６４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．１ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させた後、１００℃で１５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（１５６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２９－８．２５（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４－７．８４（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６２－７．５４（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３． 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol), (4-(methylcarbamoyl)phenyl)boronic acid (164 mg, 0.917 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (14.1 mg, 0.0122 mmol) , potassium carbonate (253 mg, 1.83 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (2 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 15 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (156 mg, 0.593 mmol, yield 97%) as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.58 (1H, s), 8.29-8.25 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.94 -7.84 (3H, m), 7.76 (1H, t, J=7.3Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 6.44 (1H, brs), 3.07 (3H, d, J=5.0Hz).
MS (ESI) [M+H] + :263.
（実施例４４）Ｎ－メチル－３－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 44) Synthesis of N-methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例２８で合成したＮ－メチル－３－（キノリン－２－イル）ベンズアミド（１５５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例４４の化合物）（１３２ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． Using N-methyl-3-(quinolin-2-yl)benzamide (155 mg, 0.591 mmol) synthesized in Reference Example 28, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 44) was synthesized in the same manner as in Example 26. ) (132 mg, 0.496 mmol, yield 84%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3Hz), 7 .41 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.67 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.16 (1H, brs), 4.50 (1H, dd, J = 9.4, 3.0Hz), 4.06 (1H, brs), 3.02 (3H, d, J=5.0Hz), 2.97-2.89 (1H, m), 2.75-2.71 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2. 04-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（参考例２９）３－（キノリン－２－イル）ベンゾニトリルの合成： (Reference Example 29) Synthesis of 3-(quinolin-2-yl)benzonitrile:
　２－クロロキノリン（１５０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）と（３－シアノフェニル）ボロン酸（２６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（２１１ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、収率ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９－８．１４（３Ｈ，ｍ），７．８５－７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４－７．１９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (211 mg, 0.917 mmol, yield) was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 2-chloroquinoline (150 mg, 0.917 mmol) and (3-cyanophenyl)boronic acid (269 mg, 1.83 mmol). quant.) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.19-8.14 (3H, m), 7.85-7.82 (2H, m) , 7.74 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.24-7.19 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例４５）３－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゾニトリル（新規化合物）の合成： (Example 45) Synthesis of 3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzonitrile (new compound):
　参考例２９で合成した３－（キノリン－２－イル）ベンゾニトリル（２１０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例４５の化合物）（１９１ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５． Using 3-(quinolin-2-yl)benzonitrile (210 mg, 0.912 mmol) synthesized in Reference Example 29, the title compound (hereinafter, the compound of Example 45) (191 mg , 0.812 mmol, yield 89%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8Hz), 7 .46 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.58 (1H, d, J=7.8Hz), 4.50 (1H, d, J=6.9Hz), 4.05 (1H, brs), 2.95-2.87 (1H, m), 2.73-2. 67 (1H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 2.01-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :235.
（実施例４６）３－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 46) Synthesis of 3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　実施例４５で合成した３－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１／４、ｖ／ｖ、６ｍＬ）に溶解させた後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６４μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（１０３μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例４６の化合物）（１１５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３． 3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzonitrile (140 mg, 0.598 mmol) synthesized in Example 45 was dissolved in DMSO/THF (1/4, v/v, 6 mL). After that, 8 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (164 μL, 1.31 mmol) and 30% hydrogen peroxide solution (103 μL, 1.31 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 46) (115 mg, 0.454 mmol, yield 76%) as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 7 .44 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.04-6.99 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.57 (1H, d, J=7.8Hz), 6.11 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 4.51 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.06 (1H, brs), 2.98-2.90 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 2.05-1.95 ( 1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :253.
（参考例３０）（２－（キノリン－２－イル）フェニル）メタノールの合成： (Reference Example 30) Synthesis of (2-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例２８と同様の方法にて、表題化合物（１３９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），７．７８－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７２－７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，０．９Ｈｚ），７．５７－７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４９－７．４６（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６． The title compound (139 mg, 0.61 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 28 using 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol) and (2-(hydroxymethyl)phenyl)boronic acid (102 mg, 0.672 mmol). 592 mmol, yield 97%) was obtained as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.33 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz), 7.78-7.76 (2H, m), 7.72-7.69 (1H, m), 7.60 (1H, ddd, J = 8.2, 6 .9, 0.9Hz), 7.57-7.53 (1H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=6.9, 6. 9Hz), 4.56 (2H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI) [M+H] + :236.
（実施例４７）（２－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 47) Synthesis of (2-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanol (new compound):
　参考例３０で合成した（２－（キノリン－２－イル）フェニル）メタノール（１３９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例４７の化合物）（５６．６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率４０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ），７．４１－７．２７（４Ｈ，ｍ），７．０４－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，１．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１２．３Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．４，５．５Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．１，４．１Ｈｚ），２．１９－２．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (2-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol (139 mg, 0.592 mmol) synthesized in Reference Example 30, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 47) was prepared in the same manner as in Example 26. (56.6 mg, 0.237 mmol, yield 40%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.57 (1H, dd, J=7.3, 1.4Hz), 7.41-7.27 (4H, m), 7.04-7.00 ( 2H, m), 6.69 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 1.4Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.79 (2H, dd , J=19.7, 12.3Hz), 4.73 (1H, dd, J=9.6, 3.2Hz), 2.99 (1H, ddd, J=16.9, 11.4, 5 .5Hz), 2.81 (1H, ddd, J=16.5, 4.1, 4.1Hz), 2.19-2.05 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例３１）（３－（キノリン－２－イル）フェニル）メタノールの合成： (Reference Example 31) Synthesis of (3-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例２８と同様の方法にて、表題化合物（１４３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８－８．１７（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４，１．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．４Ｈｚ），７．５６－７．４６（３Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６． The title compound (143 mg, 0.61 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 28 using 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol) and (3-(hydroxymethyl)phenyl)boronic acid (102 mg, 0.672 mmol). 607 mmol, yield 99%) was obtained as colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.24 (1H, d, J=8.7Hz), 8.18-8.17 (2H, m), 8.06 (1H, ddd, J=7. 8, 1.4, 1.4Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.85-7.83 (1H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 8 .2, 6.9, 1.4Hz), 7.56-7.46 (3H, m), 4.83 (2H, d, J = 5.9Hz), 1.95 (1H, dd, J = 5.9, 5.9Hz).
MS (ESI) [M+H] + :236.
（実施例４８）（３－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 48) Synthesis of (3-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanol (new compound):
　参考例３１で合成した（３－（キノリン－２－イル）フェニル）メタノール（１４３ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例４８の化合物）（１３３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．０２－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．０，５．９Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６，４．６Ｈｚ），２．１４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９５（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (3-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol (143 mg, 0.607 mmol) synthesized in Reference Example 31, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 48) was prepared in the same manner as in Example 26. (133 mg, 0.554 mmol, yield 94%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.33 (4H, m), 7.02-7.00 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.71 (2H, d, J = 4.6Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.1, 3 .2Hz), 4.03 (1H, brs), 2.93 (1H, ddd, J=16.5, 11.0, 5.9Hz), 2.74 (1H, ddd, J=16.0, 4.6, 4.6Hz), 2.14-2.10 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m), 1.67 (1H, t, J=5.5Hz).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例３２）（４－（キノリン－２－イル）フェニル）メタノールの合成： (Reference Example 32) Synthesis of (4-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１０２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、参考例２８と同様の方法にて、表題化合物（１３６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８－８．１７（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１２．８Ｈｚ），７．５６－７．５２（３Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６． The title compound (136 mg, 0.61 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 28 using 2-chloroquinoline (100 mg, 0.611 mmol) and (4-(hydroxymethyl)phenyl)boronic acid (102 mg, 0.672 mmol). 576 mmol, yield 94%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23 (1H, d, J=8.7Hz), 8.18-8.17 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 12.8Hz), 7.56-7 .52 (3H, m), 4.80 (2H, d, J = 5.9Hz), 1.81 (1H, t, J = 5.9Hz).
MS (ESI) [M+H] + :236.
（実施例４９）（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 49) Synthesis of (4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanol (new compound):
　参考例３２で合成した（４－（キノリン－２－イル）フェニル）メタノール（１３６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例４９の化合物）（７７．３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率５６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．４，５．４Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．５，４．５Ｈｚ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (4-(quinolin-2-yl)phenyl)methanol (136 mg, 0.576 mmol) synthesized in Reference Example 32, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 49) was prepared in the same manner as in Example 26. (77.3 mg, 0.323 mmol, yield 56%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.02-7.00 (2H, m), 6.66 (1H, ddd, J = 7.2, 7.2, 1.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.3, 3.4Hz), 4.03 (1H, brs), 2.92 (1H, ddd, J = 16.3, 10. 4,5.4Hz), 2.73 (1H, ddd, J=16.3, 4.5, 4.5Hz), 2.15-2.08 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m), 1.64 (1H, t, J=5.9Hz).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例３３）４－（キノリン－２－イル）イソチアゾールの合成： (Reference Example 33) Synthesis of 4-(quinolin-2-yl)isothiazole:
　２－クロロキノリン（１００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）とイソチアゾール－４－イルボロン酸（１１８ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（１２２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３． The title compound (122 mg, 0.574 mmol, yield 94%) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.28 (1H, s), 9.25 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.13 (1H, d , J=8.2Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=7.5Hz) ．．
MS (ESI) [M+H] + :213.
（実施例５０）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）イソチアゾールの合成： (Example 50) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)isothiazole:
　参考例３３で合成した４－（キノリン－２－イル）イソチアゾール（１１０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５０の化合物）（７７．５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．０４－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．０１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７． The title compound (hereinafter, the compound of Example 50) (77 .5 mg, 0.357 mmol, yield 69%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.51 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.04-6.99 (2H, m), 6.68 (1H, t, J =7.1Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.71 (1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 4.09 (1H, brs), 2 .95-2.87 (1H, m), 2.75-2.70 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 2.07-2.01 (1H, m) ．．
MS (ESI) [M+H] + :217.
（参考例３４）（２－フェニルキノリン－５－イル）メタノールの合成： (Reference Example 34) Synthesis of (2-phenylquinolin-5-yl)methanol:
　２－フェニルキノリン－５－カルボン酸メチル（６０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下トルエン（１ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で１．０ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液（０．９１２ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃に昇温し、反応混合物に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて室温で１６時間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５１．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１９－８．１４（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ），７．５７－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５０－７．４６（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６． Methyl 2-phenylquinoline-5-carboxylate (60.0 mg, 0.228 mmol) was dissolved in toluene (1 mL) under an argon atmosphere, and a 1.0 mol/L diisobutylaluminum hydride/hexane solution (0.0 mol/L diisobutylaluminum hydride/hexane solution) was dissolved at -78°C. 912 mL, 0.912 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at -78°C for 1.5 hours. After the reaction was completed, the temperature of the reaction mixture was raised to 0° C., a saturated potassium sodium tartrate aqueous solution was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (51.7 mg, 0.220 mmol, yield 96%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.59 (1H, d, J=9.1Hz), 8.19-8.14 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.5, 7.1Hz), 7.57-7.52 (3H, m), 7.50-7.46 (1H, m), 5. 17 (2H, d, J=5.9Hz), 5.12 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :236.
（実施例５１）（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 51) Synthesis of (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)methanol (new compound):
　参考例３４で合成した（２－フェニルキノリン－５－イル）メタノール（５１．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５１の化合物）（４７．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３６（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８０（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (2-phenylquinolin-5-yl)methanol (51.7 mg, 0.220 mmol) synthesized in Reference Example 34, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 51) was prepared in the same manner as in Example 26. (47.2 mg, 0.197 mmol, yield 90%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.36 (5H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.09 (1H, brs), 4.65 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.42 ( 1H, dd, J=9.8, 3.0Hz), 4.10 (1H, brs), 2.93-2.80 (2H, m), 2.17-2.15 (1H, m), 2.02-1.99 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例５２）（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 52) Synthesis of (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl)methanol (new compound):
　（２－フェニルキノリン－７－イル）メタノール（４０．０ｍｇ、０．１７０ｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５２の化合物）（３８．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．２８（５Ｈ，ｍ），７．００－６．９９（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．５，５．５Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．０，５．０Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (2-phenylquinolin-7-yl)methanol (40.0 mg, 0.170 mol), the title compound (hereinafter, the compound of Example 52) (38.8 mg, 0 .162 mmol, yield 95%) was obtained as colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 7.00-6.99 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.57 (1H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.10 (1H, brs), 2.90 (1H, ddd, J = 16.0, 10.5, 5.5Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 16.5, 5.0, 5.0Hz), 2 .16-2.09 (1H, m), 2.05-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例５３）２－（ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 53) Synthesis of 2-(pyridin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　２－（ピリジン－２－イル）キノリン（３０．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５３の化合物）（２５．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９－８．５８（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ），７．０５－６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．１，５．０Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６，４．６Ｈｚ），２．３１－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．０２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１． Using 2-(pyridin-2-yl)quinoline (30.0 mg, 0.145 mmol), the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 53) (25.3 mg, 0.1 mg) was prepared in the same manner as in Example 26. 120 mmol, yield 83%) was obtained as a pale yellow amorphous substance.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.59-8.58 (1H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4Hz), 7.43 ( 1H, d, J = 8.2Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.5, 4.8Hz), 7.05-6.99 (2H, m), 6.67 (1H, d , J=7.3Hz), 6.64 (1H, d, J=7.8Hz), 4.60 (1H, dd, J=8.5, 3.4Hz), 4.52 (1H, brs) , 2.92 (1H, ddd, J = 15.6, 10.1, 5.0Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 16.0, 4.6, 4.6Hz), 2.31 -2.24 (1H, m), 2.05-2.02 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :211.
（参考例３５）２－（２－クロロキノリン－６－イル）プロパン－２－オールの合成： (Reference Example 35) Synthesis of 2-(2-chloroquinolin-6-yl)propan-2-ol:
　２－クロロキノリン－６－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下－７８℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液をｐＨ６－７になるまで加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７５．５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２． Methyl 2-chloroquinoline-6-carboxylate (100 mg, 0.451 mmol) was dissolved in THF (2 mL), and a 1 mol/L methylmagnesium bromide/THF solution (1.35 mL, 1.35 mmol) was dissolved in -78 mL under an argon atmosphere. C. and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture until the pH reached 6-7, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (75.5 mg, 0.341 mmol, yield 75%) as a white solid.
1H -NMR (CDCl 3 ) δ: 8.11 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.9, 2.1Hz), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz), 1.88 (1H, s), 1. 68 (6H, s).
MS (ESI) [M+H] + :222.
（参考例３６）２－（２－フェニルキノリン－６－イル）プロパン－２－オールの合成： (Reference Example 36) Synthesis of 2-(2-phenylquinolin-6-yl)propan-2-ol:
　参考例３５で合成した２－（２－クロロキノリン－６－イル）プロパン－２－オール（７５．５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（４５．７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を用い、参考例２８と同様の方法にて、表題化合物（８９．２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６－８．１４（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），７．５３－７．４７（３Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｓ），１．７１（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４． Reference example was prepared using 2-(2-chloroquinolin-6-yl)propan-2-ol (75.5 mg, 0.341 mmol) synthesized in Reference example 35 and phenylboronic acid (45.7 mg, 0.375 mmol). The title compound (89.2 mg, 0.339 mmol, yield 99%) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 28.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.22 (1H, d, J=8.6Hz), 8.16-8.14 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=1. 8Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (1H, dd, J = 9.1, 2.3Hz), 7.53-7.47 (3H, m), 1.90 (1H, s), 1.71 (6H, s).
MS (ESI) [M+H] + :264.
（実施例５４）６－イソプロピル－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 54) Synthesis of 6-isopropyl-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例３６で合成した２－（２－フェニルキノリン－６－イル）プロパン－２－オール（４０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５４の化合物）（２１．４ｍｇ、８５．１μｍｏｌ、収率５６％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．８８（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１１．３，５．９Ｈｚ），２．８４－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９７（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２． The title compound (hereinafter referred to as Compound of Example 54) (21.4 mg, 85.1 μmol, yield 56%) was obtained as a colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 6.90-6.88 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.40 (1H, dd, J = 9.5, 3.2Hz), 3.93 (1H, brs), 2.94 (1H, ddd, J=16.8, 11.3, 5.9Hz), 2.84-2.70 (2H, m), 2.12-2.09 (1H, m), 2.01-1.97 (1H , m), 1.22 (3H, s), 1.21 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :252.
（参考例３７）２－フェニルキノリン－６－オールの合成： (Reference Example 37) Synthesis of 2-phenylquinolin-6-ol:
　２－クロロキノリン－６－オール（５０．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を用い、参考例２８と同様の方法にて、表題化合物（４７．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３－８．１１（２Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２． The title compound (47.0 mg, 0.212 mmol, yield 76%) was obtained as a white solid in the same manner as in Reference Example 28 using 2-chloroquinolin-6-ol (50.0 mg, 0.278 mmol). Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.13-8.11 (2H, m), 8.08 (2H, dd, J = 8.8, 4.3Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.53-7.51 (2H, m), 7.46-7.42 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz ), 7.12 (1H, d, J=2.7Hz), 5.32 (1H, s).
MS (ESI) [M+H] + :222.
（実施例５５）２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－オールの合成： (Example 55) Synthesis of 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-ol:
　参考例３７で合成した２－フェニルキノリン－６－オール（２０．０ｍｇ、９０．４μｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５５の化合物）（２０．３ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、収率＞９９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．２４（５Ｈ，ｍ），６．５７－６．３８（３Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．９，５．９Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．５，４．５Ｈｚ），２．１１－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６． Using 2-phenylquinolin-6-ol (20.0 mg, 90.4 μmol) synthesized in Reference Example 37, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 55) (20. 3 mg, 90.1 μmol, yield >99%) was obtained as a colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.24 (5H, m), 6.57-6.38 (3H, m), 4.36 (1H, dd, J = 9.5, 2.7Hz), 4.20 (1H, brs), 2.91 (1H, ddd, J = 16.8, 10.9, 5.9Hz), 2.70 (1H, ddd, J = 16.8 , 4.5, 4.5Hz), 2.11-2.09 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.79 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :226.
（参考例３８）２－フェニルキノリン－６－カルボン酸メチルの合成： (Reference Example 38) Synthesis of methyl 2-phenylquinoline-6-carboxylate:
　２－クロロフェニルキノリン－６－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を用い、参考例２８と同様の方法にて、表題化合物（９１．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３３－８．３１（２Ｈ，ｍ），８．２１－８．１９（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２－７．４７（３Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４． Using methyl 2-chlorophenylquinoline-6-carboxylate (100 mg, 0.451 mmol) and in the same manner as in Reference Example 28, the title compound (91.0 mg, 0.346 mmol, yield 77%) was obtained as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.61 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.33-8.31 (2H, m), 8.21-8.19 (3H, m) , 7.96 (1H, d, J=8.6Hz), 7.52-7.47 (3H, m), 4.01 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :264.
（実施例５６）２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸メチル（新規化合物）の合成： (Example 56) Synthesis of methyl 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (new compound):
　参考例３８で合成した２－フェニルキノリン－６－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例５６の化合物）（１１２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１－７．７０（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５５－４．５０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．９，５．４Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．０，５．０Ｈｚ），２．１６－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 56) (112 mg, 0.420 mmol, yield 92%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.71-7.70 (2H, m), 7.39-7.28 (5H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6Hz) , 4.55-4.50 (2H, m), 3.85 (3H, s), 2.89 (1H, ddd, J = 16.3, 10.9, 5.4Hz), 2.75 ( 1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.16-2.13 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（実施例５７）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）プロパン－２－オール（新規化合物）の合成： (Example 57) Synthesis of 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)propan-2-ol (new compound):
　実施例５６で合成した２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸メチル（２５．０ｍｇ、９３．５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ溶液（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例５７の化合物）（３．７０ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、収率１５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．３１（５Ｈ，ｍ），７．１４－７．１３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．９，６．３Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０，５．０Ｈｚ），２．１８－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９８（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｓ），１．５７（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． Methyl 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (25.0 mg, 93.5 μmol) synthesized in Example 56 was dissolved in THF (1 mL), and 1 mol/L methylmagnesium bromide was added. /THF solution (0.374 mL, 0.374 mmol) was added at 0° C. under an argon atmosphere and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by thin layer preparative chromatography (hexane/ethyl acetate), and the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 57) (3.70 mg, 13.8 μmol, yield 15%) was purified in a pale layer. Obtained as yellow amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.31 (5H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.2Hz) , 4.43 (1H, dd, J = 9.5, 3.2Hz), 4.05 (1H, brs), 2.94 (1H, ddd, J = 16.8, 10.9, 6.3Hz ), 2.75 (1H, ddd, J = 16.8, 5.0, 5.0Hz), 2.18-2.10 (1H, m), 2.01-1.98 (1H, m) , 1.63 (1H, s), 1.57 (6H, s).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（実施例５８）（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 58) Synthesis of (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)methanol (new compound):
　実施例５６で合成した２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－カルボン酸メチル（３８．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃で１．０１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（０．４２６ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ゆっくり滴下した。その後反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、６時間撹拌した。反応終了後、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例５８の化合物）（２５．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５－７．００（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．６，５．６Ｈｚ），２．１６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４　Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． After dissolving methyl 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (38.0 mg, 0.142 mmol) synthesized in Example 56 in toluene (2.0 mL), -78 A 1.01 mol/L diisobutylaluminum hydride/toluene solution (0.426 mL, 0.426 mmol) was slowly added dropwise at °C under an argon atmosphere. Thereafter, the reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 6 hours. After the reaction was completed, a sodium potassium tartrate aqueous solution (8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 58) (25.6 mg, 0.107 mmol, yield 75%) as a colorless and transparent product. Obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 7.05-7.00 (2H, m), 6 .54 (1H, dd, J = 6.3, 2.3Hz), 4.54 (2H, d, J = 4.5Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz ), 4.12 (1H, q, J = 7.1Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.73 (1H, td, J = 10.6, 5.6Hz), 2 .16-2.10 (1H, m), 2.05-1.94 (1H, m), 1.44 (1H, t, J=5.4 Hz).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例５９）４－（（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メチル）モルホリン（新規化合物）の合成： (Example 59) Synthesis of 4-((2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)methyl)morpholine (new compound):
　実施例５８で合成した（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解させた後、モルホリン（５５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３８．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例５９の化合物）（２１．０ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９５－６．９３（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ］＋：２２２． After dissolving (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)methanol (30.0 mg, 0.125 mmol) synthesized in Example 58 in dichloromethane (1.3 mL), morpholine (55 μL, 0.63 mmol), triphenylphosphine (39.5 mg, 0.150 mmol), and iodine (38.2 mg, 0.150 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by amino column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 59) (21.0 mg, 0.0 mg). 0675 mmol, yield 54%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.95-6.93 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.4, 3.0Hz), 4.03 (1H, brs), 3.71 (4H, t, J=4.6Hz), 3.37 (2H, s), 2.96-2.88 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.44 (4H, brs) , 2.15-2.08 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M-morpholine] + :222.
（参考例３９）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトニトリルの合成： (Reference Example 39) Synthesis of 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetonitrile:
　実施例５８で合成した（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．２ｍＬ）に溶解させた後、アセトンシアノヒドリン（１１４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン（２０７μＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２１１ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（６４．２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．２７（５Ｈ，ｍ），６．９６－６．９２（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２，１．４Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９． After dissolving (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)methanol (100 mg, 0.418 mmol) synthesized in Example 58 in THF (4.2 mL), acetone cyanohydrin ( 114 μL, 1.25 mmol) and tri-n-butylphosphine (207 μL, 0.836 mmol) were added. Under ice cooling, 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (211 mg, 0.836 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (64.2 mg, 0.259 mmol, yield 62%) as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.8Hz) , 4.45 (1H, ddd, J=9.1, 3.2, 1.4Hz), 4.12 (1H, brs), 3.62 (2H, s), 2.94-2.86 ( 1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.15-2.10 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :249.
（実施例６０）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 60) Synthesis of 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例３９で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトニトリル（６２．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ／エタノール（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ、５ｍＬ）に溶解させた後、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６９μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（４３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。さらに３０％過酸化水素水（４３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例６０の化合物）（５９．０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．９１－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetonitrile (62.0 mg, 0.250 mmol) synthesized in Reference Example 39 was dissolved in DMSO/THF/ethanol (1/1/2 , v/v/v, 5 mL), 8 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (69 μL, 0.55 mmol) and 30% hydrogen peroxide solution (43 μL, 0.55 mmol) were added, and the solution was dissolved at room temperature. Stir for hours. Furthermore, 30% hydrogen peroxide solution (43 μL, 0.55 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 60) (59.0 mg, 0.223 mmol, yield 89%) was obtained as a white product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.91-6.89 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7Hz) , 5.48 (1H, brs), 5.41 (1H, brs), 4.44 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 4.09 (1H, brs), 3.46 (2H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.14-2.10 (1H, m) , 2.02-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（参考例４０）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸の合成： (Reference Example 40) Synthesis of 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid:
　実施例６０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（５７．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０５ｍＬ）／水（１．０５ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（２４０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより表題化合物（４０．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．２９（５Ｈ，ｍ），６．９４－６．９１（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．７Ｈｚ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (57.0 mg, 0.214 mmol) synthesized in Example 60 was mixed with ethanol (1.05 mL)/water (1. 05 mL), potassium hydroxide (240 mg, 4.28 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was adjusted to pH 5 by adding 6 mol/L hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (40.9 mg, 0.152 mmol, yield 71%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.29 (5H, m), 6.94-6.91 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.7Hz) , 4.43 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.52 (2H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.3, 4.7Hz), 2.14-2.07 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（実施例６１）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 61) Synthesis of N-(tert-butyl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（７９μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（４２．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例６１の化合物）（９．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４０％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．２７（５Ｈ，ｍ），６．８７－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．５Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． After dissolving 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 in DMF (0.75 mL). , N,N-diisopropylethylamine (39 μL, 0.22 mmol), tert-butylamine (79 μL, 0.75 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5 -b] Pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (42.7 mg, 0.112 mmol) was added and stirred at room temperature for 19 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 61) (9.7 mg, 0.030 mmol, yield 40%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.27 (5H, m), 6.87-6.84 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J = 6.2, 2.5Hz), 5.29 (1H, brs), 4.44 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.05 (1H, brs), 3.35 (2H, s) , 2.95-2.87 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.16-2.09 (1H, m), 2.05- 1.94 (1H, m), 1.29 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（実施例６２）１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 62) 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (new compound) Synthesis of:
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール（４１．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（４２．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例６２の化合物）（９．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．９０－６．８７（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．１Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．９２－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．７Ｈｚ），２．１３－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． After dissolving 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 in DMF (0.75 mL). , N,N-diisopropylethylamine (104 μL, 0.599 mmol), azetidin-3-ol (41.0 mg, 0.374 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (42.7 mg, 0.112 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 62) (9.4 mg, 0.029 mmol, yield 39%) as a colorless and transparent product. Obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.90-6.87 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 8.2Hz) , 4.58 (1H, brs), 4.41 (1H, dd, J = 9.4, 3.0Hz), 4.30 (1H, t, J = 8.2Hz), 4.21 (1H, dd, J = 10.4, 7.1Hz), 4.02 (1H, brs), 3.97 (1H, dd, J = 9.4, 3.9Hz), 3.83 (1H, dd, J = 10.4, 4.1Hz), 3.33 (2H, s), 2.92-2.86 (2H, m), 2.70 (1H, dt, J = 16.3, 4.7Hz) , 2.13-2.07 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（参考例４１）２－フェニルキノリン－６－カルボン酸の合成： (Reference Example 41) Synthesis of 2-phenylquinoline-6-carboxylic acid:
　参考例３８で合成した２－フェニルキノリン－６－カルボン酸メチル（０．２７９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を加え、析出固体をろ取した。固体を水で洗浄し、真空下乾燥して、表題化合物（０．２４６ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．０Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ），８．２７－８．２２（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６１－７．５２（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０． Methyl 2-phenylquinoline-6-carboxylate (0.279 g, 1.06 mmol) synthesized in Reference Example 38 was dissolved in THF/methanol solution (10 mL), and 1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (2.12 mL, 2 .12 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 1 mol/L hydrochloric acid (4 mL) was added to the obtained crude product, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed with water and dried under vacuum to give the title compound (0.246 g, 0.988 mmol, 93% yield) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.67 (2H, dd, J = 10.4, 5.0 Hz), 8.32 (2H, td, J = 4.2, 2.1 Hz), 8.27-8.22 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=9.1Hz), 7.61-7.52 (3H, m).
MS (ESI) [M+H] + :250.
（参考例４２）（２－フェニルキノリン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成： (Reference Example 42) Synthesis of tert-butyl (2-phenylquinolin-6-yl)carbamate:
　参考例４１で合成した２－フェニルキノリン－６－カルボン酸（０．２２４ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（４．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）とジフェニルリン酸アジド（０．２５４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．２６９ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６－８．０７（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．２４（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），１．５７（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１． 2-phenylquinoline-6-carboxylic acid (0.224 g, 0.898 mmol) synthesized in Reference Example 41 was dissolved in tert-butanol (4.0 mL), and triethylamine (0.189 mL, 1.35 mmol) and diphenyl phosphorus were dissolved in tert-butanol (4.0 mL). Acid azide (0.254 mL, 1.17 mmol) was added and stirred at 80° C. for 5 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (0.269 g, 0.840 mmol, yield 94%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.16-8.07 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.54-7.35 (4H, m) , 7.27-7.24 (1H, m), 6.72 (1H, s), 1.57 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :321.
（実施例６３）（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（新規化合物）の合成： (Example 63) Synthesis of tert-butyl (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)carbamate (new compound):
　参考例４２で合成した（２－フェニルキノリン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６３の化合物）（２９．０ｍｇ、０．０８９５ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１２－２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．６，３．６Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５． Using tert-butyl (2-phenylquinolin-6-yl)carbamate (72.0 mg, 0.225 mmol) synthesized in Reference Example 42, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 63) (29.0 mg, 0.0895 mmol, yield 40%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.32 (4H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.10 (1H, brs), 6.90 (1H , dd, J=8.4, 2.5Hz), 6.48 (1H, d, J=8.6Hz), 4.40 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3. 95 (1H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.71 (1H, dt, J = 16.5, 4.8Hz), 2.12-2.07 (1H, m ), 1.97 (1H, ddt, J=16.8, 10.6, 3.6Hz), 1.50 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :325.
（実施例６４）２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－アミン２塩酸塩（新規化合物）の合成： (Example 64) Synthesis of 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-amine dihydrochloride (new compound):
　実施例６３で合成した（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．５０ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、析出固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（以下、実施例６４の化合物）（２０．４ｍｇ、０．０７８４ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３８－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．１Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．１，５．３Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．４Ｈｚ），２．８２－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．６，５．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５． Tert-butyl (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)carbamate (25.0 mg, 0.0771 mmol) synthesized in Example 63 was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL). A 4 mol/L hydrogen chloride/ethyl acetate solution (0.50 mL, 1.54 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 16 hours. After the reaction was completed, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 64) (20.4 mg, 0.0784 mmol, yield 99%) as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.69 (2H, brs), 7.38-7.33 (4H, m), 7.28 (1H, dq, J=11.7, 3. 1Hz), 6.89 (2H, dt, J = 15.1, 5.3Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.44 (1H, dd, J = 7.9 , 3.4Hz), 2.82-2.75 (1H, m), 2.60-2.50 (1H, m), 1.99 (1H, dd, J = 9.7, 7.0Hz) , 1.85 (1H, dt, J=14.6, 5.3Hz).
MS (ESI) [M+H] + :225.
（参考例４３）５－（キノリン－２－イル）オキサゾールの合成： (Reference Example 43) Synthesis of 5-(quinolin-2-yl)oxazole:
　キノリン－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（６．３ｍＬ）に懸濁させた後、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２７３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して、反応混合物に水を加えた。減圧下濃縮して得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率８２％）を橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７－７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５８－７．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７． After suspending quinoline-2-carbaldehyde (200 mg, 1.27 mmol) and potassium carbonate (352 mg, 2.55 mmol) in methanol (6.3 mL), toluenesulfonylmethylisocyanide (273 mg, 1.40 mmol) was added. The mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and water was added to the reaction mixture. The solution obtained by concentration under reduced pressure was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (205 mg, 1.04 mmol, yield 82%) as an orange solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.4, 0.9Hz), 8.06 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.77- 7.73 (1H, m), 7.58-7.54 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :197.
（実施例６５）５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）オキサゾールの合成： (Example 65) Synthesis of 5-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)oxazole:
　参考例４３で合成した５－（キノリン－２－イル）オキサゾール（７０．０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６５の化合物）（５２．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（１Ｈ，ｓ），７．０４－６．９６（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１． Using 5-(quinolin-2-yl)oxazole (70.0 mg, 0.357 mmol) synthesized in Reference Example 43, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 65) ( 52.1 mg, 0.261 mmol, yield 73%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.83 (1H, s), 7.04-6.96 (3H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.1Hz), 6.57 (1H, d, J=7.8Hz), 4.63 (1H, brs), 4.11 (1H, brs), 2.90-2.84 (1H, m), 2.77-2.73 (1H, m), 2.27-2.12 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :201.
（参考例４４）５－フルオロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 44) Synthesis of 5-fluoro-2-phenylquinoline:
　（２－アミノ－６－フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）にアセトフェノン（０．１６５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応終了後、セライトを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７４．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、収率４７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１８－８．１７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，５．９Ｈｚ），７．５７－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．２２－７．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． (2-Amino-6-fluorophenyl) A solution of methanol (100 mg, 0.709 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL) contains acetophenone (0.165 mL, 1.42 mmol) and potassium tert-butoxide (119 mg, 1.06 mmol). ) and stirred at 80°C for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction mixture was filtered using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (74.4 mg, 0.333 mmol, yield 47%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.50 (1H, d, J=9.1Hz), 8.18-8.17 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9Hz), 7.57-7.47 (3H , m), 7.22-7.18 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例６６）５－フルオロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 66) Synthesis of 5-fluoro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例４４で合成した５－フルオロ－２－フェニルキノリン（７４．４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６６の化合物）（６９．３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４－７．３２（５Ｈ，ｍ），６．９９－６．９２（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８６－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． Using 5-fluoro-2-phenylquinoline (74.4 mg, 0.333 mmol) synthesized in Reference Example 44, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 66) (69. 3 mg, 0.305 mmol, yield 91%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.34-7.32 (5H, m), 6.99-6.92 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.6, 8.6Hz), 6.32 (1H, d, J=8.2Hz), 4.40 (1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 4.17 (1H, brs), 2. 86-2.72 (2H, m), 2.17-2.11 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例４５）５－クロロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 45) Synthesis of 5-chloro-2-phenylquinoline:
　（２－アミノ－６－クロロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を用い、参考例４４と同様の方法にて、表題化合物（８６．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、収率５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１９－８．１７（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７－７．４７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (2-amino-6-chlorophenyl)methanol (100 mg, 0.635 mmol) and in the same manner as in Reference Example 44, the title compound (86.3 mg, 0.360 mmol, yield 57%) was prepared as a pale yellow solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.64 (1H, d, J=9.1Hz), 8.19-8.17 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=8. 2,0.9Hz), 7.99 (1H, d, J=8.6Hz), 7.67-7.47 (5H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例６７）５－クロロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 67) Synthesis of 5-chloro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例４５で合成した５－クロロ－２－フェニルキノリン（８６．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６７の化合物）（７１．１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２７（５Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４． Using 5-chloro-2-phenylquinoline (86.3 mg, 0.360 mmol) synthesized in Reference Example 45, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 67) (71. 1 mg, 0.292 mmol, yield 81%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 6.93 (1H, dd, J=8.2, 8.2Hz), 6.72 (1H, dd, J=7.9, 1.1Hz), 6.45 (1H, dd, J=7.9, 1.1Hz), 4.39 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4 .15 (1H, brs), 2.93-2.78 (2H, m), 2.20-2.14 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :244.
（参考例４６）７－フルオロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 46) Synthesis of 7-fluoro-2-phenylquinoline:
　（２－アミノ－４－フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を用い、参考例４４と同様の方法にて、表題化合物（１０７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７－８．１４（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３－７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６０－７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３５－７．３０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (107 mg, 0.478 mmol, yield 68%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Reference Example 44 using (2-amino-4-fluorophenyl)methanol (100 mg, 0.709 mmol). Ta.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.22 (1H, d, J=8.7Hz), 8.17-8.14 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.83-7.81 (1H, m), 7.60-7.43 (4H, m), 7.35-7.30 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例６８）７－フルオロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 68) Synthesis of 7-fluoro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例４６で合成した７－フルオロ－２－フェニルキノリン（１０７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６８の化合物）（９５．６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２７（５Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．７Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２，１．４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．４，５．０Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．０，５．０Ｈｚ），２．１５－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 68) (95.6 mg, 0.421 mmol, yield 88%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 6.91 (1H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 6.33 (1H, ddd, J=8.6, 8.6, 2.7Hz), 6.24 (1H, dd, J=10.6, 2.5Hz), 4.44 (1H, ddd, J=9.1, 3. 2, 1.4Hz), 4.13 (1H, brs), 2.84 (1H, ddd, J = 15.9, 10.4, 5.0Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 16 .3, 5.0, 5.0Hz), 2.15-2.07 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例４７）７－クロロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 47) Synthesis of 7-chloro-2-phenylquinoline:
　（２－アミノ－４－クロロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を用い、参考例４４と同様の方法にて、表題化合物（１１０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７－８．１６（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９－７．４５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． The title compound (110 mg, 0.457 mmol, yield 72%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Reference Example 44 using (2-amino-4-chlorophenyl)methanol (100 mg, 0.635 mmol). .
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.21 (1H, d, J=8.7Hz), 8.17-8.16 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.77 (1H, d, J=8.7Hz), 7.59-7.45 (5H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例６９）７－クロロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 69) Synthesis of 7-chloro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例４７で合成した７－クロロ－２－フェニルキノリン（１１０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例６９の化合物）（１０７ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５－７．３１（５Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．４，５．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．０，５．０Ｈｚ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４． Using 7-chloro-2-phenylquinoline (110 mg, 0.457 mmol) synthesized in Reference Example 47, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 69) (107 mg, 0.457 mmol) was prepared in the same manner as in Example 26. 438 mmol, yield 96%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.35-7.31 (5H, m), 6.89 (1H, d, J=8.2Hz), 6.59 (1H, dd, J=8. 2, 1.8Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.3Hz), 4.44 (1H, dd, J = 9.1, 2.7Hz), 4.11 (1H, brs), 2.84 (1H, ddd, J = 15.9, 10.4, 5.4Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.15- 2.08 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :244.
（参考例４８）（２－アミノ－５－ブロモフェニル）メタノールの合成： (Reference Example 48) Synthesis of (2-amino-5-bromophenyl)methanol:
　（２－アミノフェニル）メタノール（２．８０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．３ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．０５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を５分おきに３回に分けて加えて、氷冷下、２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水（５６ｍＬ）へ注ぎ入れた。生じた固体をろ取した。得られた褐色個体を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮することにより表題化合物（３．５２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、収率７７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２－７．２０（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２． After dissolving (2-aminophenyl)methanol (2.80 g, 22.7 mmol) in DMF (11.3 mL), N-bromosuccinimide (4.05 g, 22.7 mmol) was added every 5 minutes under ice cooling. The mixture was added to the solution in three portions and stirred for 2 hours under ice cooling. After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into ice water (56 mL). The resulting solid was collected by filtration. The obtained brown solid was dissolved in ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.52 g, 17.5 mmol, yield 77%) as a brown solid. .
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.22-7.20 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=8.2Hz), 4.63 (2H, d, J=4. 1Hz), 4.19 (2H, s), 1.60 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :202.
（参考例４９）６－ブロモ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 49) Synthesis of 6-bromo-2-phenylquinoline:
　参考例４８で合成した（２－アミノ－５－ブロモフェニル）メタノール（２．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）に溶解させた後、アセトフェノン（２．９１ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．０５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／クロロホルム）及びスラリー洗浄（ヘキサン）で精製することにより表題化合物（１．４９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７－８．１３（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），７．５６－７．４６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４． After dissolving (2-amino-5-bromophenyl)methanol (2.46 g, 12.2 mmol) synthesized in Reference Example 48 in 1,4-dioxane (36 mL), acetophenone (2.91 mL, 25.0 mmol) ), potassium tert-butoxide (2.05 g, 18.3 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80° C. for 4 hours. Ice and saturated ammonium chloride aqueous solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/chloroform) and slurry washing (hexane) to obtain the title compound (1.49 g, 5.25 mmol, yield 43%) as a white solid. .
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.17-8.13 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=9.1Hz), 8.00 (1H, d, J=2. 3Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9.1, 2.3Hz), 7.56-7.46 (3H, m).
MS (ESI) [M+H] + :284.
（実施例７０）６－ブロモ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 70) Synthesis of 6-bromo-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例４９で合成した６－ブロモ－２－フェニルキノリン（５０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７０の化合物）（４７．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６－７．２７（５Ｈ，ｍ），７．１１－７．０７（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４４－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８． Using 6-bromo-2-phenylquinoline (50.0 mg, 0.176 mmol) synthesized in Reference Example 49, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 70) (47. 0 mg, 0.163 mmol, yield 93%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.36-7.27 (5H, m), 7.11-7.07 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.4Hz) , 4.44-4.41 (1H, m), 4.07 (1H, brs), 2.91-2.83 (1H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 2 .14-2.07 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :288.
（参考例５０）３－（２－フェニルキノリン－６－イル）オキセタン－３－オールの合成： (Reference Example 50) Synthesis of 3-(2-phenylquinolin-6-yl)oxetan-3-ol:
　参考例４９で合成した６－ブロモ－２－フェニルキノリン（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（安定剤無添加、３．５ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃で１．６７ｍｏｌ／Ｌｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．２５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。そこへオキセタン－３－オン（２６μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えて、－７８℃から室温に１５分間かけて加温し、室温でさらに１５分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（７３．７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５－８．２３（２Ｈ，ｍ），８．１８－８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０２－８．０１（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８． After dissolving 6-bromo-2-phenylquinoline (100 mg, 0.352 mmol) synthesized in Reference Example 49 in THF (no stabilizer added, 3.5 mL), 1.67 mol/Ln-butyl was dissolved at -78°C. A lithium/hexane solution (0.25 mL, 0.42 mmol) was added dropwise over 3 minutes. Oxetan-3-one (26 μL, 0.026 mmol) was added thereto, heated from −78° C. to room temperature over 15 minutes, and stirred at room temperature for an additional 15 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (73.7 mg, 0.268 mmol, yield 76%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.25-8.23 (2H, m), 8.18-8.16 (2H, m), 8.02-8.01 (2H, m), 7 .92 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.55-7.54 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.1Hz), 5.04 (2H, d, J=6.9Hz), 5.01 (2H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI) [M+H] + :278.
（実施例７１）３－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）オキセタン－３－オール（新規化合物）の合成： (Example 71) Synthesis of 3-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)oxetan-3-ol (new compound):
　参考例５０で合成した３－（２－フェニルキノリン－６－イル）オキセタン－３－オール（７０．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（１／１、ｖ／ｖ、２．５ｍＬ）に溶解させた後、酢酸（４４μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（７．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気下、室温で１６時間激しく撹拌した。セライトを用いて反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例７１の化合物）（４９．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．２７（５Ｈ，ｍ），７．１８－７．１６（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．９Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１８－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２． 3-(2-phenylquinolin-6-yl)oxetan-3-ol (70.0 mg, 0.252 mmol) synthesized in Reference Example 50 was dissolved in THF/ethanol (1/1, v/v, 2.5 mL). After dissolving, acetic acid (44 μL, 0.76 mmol) and platinum (IV) oxide (7.0 mg, 0.031 mmol) were added. The mixture was stirred vigorously at room temperature under a hydrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was filtered using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 71) (49.2 mg, 0.174 mmol, yield 69%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 7.18-7.16 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.9Hz) , 4.94 (2H, d, J = 7.1Hz), 4.87 (2H, d, J = 7.1Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.16 (1H, brs), 2.97-2.89 (1H, m), 2.75 (1H, dt, J=16.3, 4.9Hz), 2.43 (1H, brs), 2.18-2.11 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :282.
（参考例５１）２－フェニル－６－（ピペリジン－１－イル）キノリンの合成： (Reference Example 51) Synthesis of 2-phenyl-6-(piperidin-1-yl)quinoline:
　参考例４９で合成した６－ブロモ－２－フェニルキノリン（６０．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．７４ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２６．３ｍｇ、４２．２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．１０ｍＬ）に懸濁させ、ピペリジン（６９．７μＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２７．３ｍｇ、９４．７μｍｏｌ、収率４５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２－８．１０（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４－７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０－１．７５（４Ｈ，ｍ），１．６７－１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． 6-bromo-2-phenylquinoline synthesized in Reference Example 49 (60.0 mg, 0.211 mmol), cesium carbonate (241 mg, 0.739 mmol), palladium (II) acetate (4.74 mg, 21.1 μmol), 2 ,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (26.3 mg, 42.2 μmol) was suspended in 1,4-dioxane (2.10 mL), and piperidine (69.7 μL, 0.2 μL) was suspended in 1,4-dioxane (2.10 mL). 633 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 100° C. for 15 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (27.3 mg, 94.7 μmol, yield 45%) as a yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.12-8.10 (2H, m), 8.03 (2H, dd, J = 8.8, 8.0Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6Hz), 7.54-7.48 (3H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=2.7Hz), 3. 31 (4H, t, J=7.2Hz), 1.80-1.75 (4H, m), 1.67-1.61 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（実施例７２）２－フェニル－６－（ピペリジン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 72) Synthesis of 2-phenyl-6-(piperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例５１で合成した２－フェニル－６－（ピペリジン－１－イル）キノリン（２７．３ｍｇ、９４．７μｍｏｌ）をジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解させ、ヨウ素（２．４０ｍｇ、９．４６μｍｏｌ）と１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５０．４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。次に、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５０．４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。さらに、ヨウ素（２．４０ｍｇ、９．４６μｍｏｌ）と１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５０．４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１９時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（以下、実施例７２の化合物）（６．００ｍｇ、２０．５μｍｏｌ、収率２２％）を茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．２６（１Ｈ，ｍ），６．７３－６．７０（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），２．９９－２．８９（５Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８，４．４Ｈｚ），２．１３－１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７５－１．６９（４Ｈ，ｍ），１．５６－１．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３． 2-phenyl-6-(piperidin-1-yl)quinoline (27.3 mg, 94.7 μmol) synthesized in Reference Example 51 was dissolved in dioxane (1.4 mL), and iodine (2.40 mg, 9.46 μmol) was dissolved in dioxane (1.4 mL). and diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (50.4 mg, 0.199 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 17 hours. Next, diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (50.4 mg, 0.199 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 3 hours. Furthermore, iodine (2.40 mg, 9.46 μmol) and diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (50.4 mg, 0.199 mmol) were added, and the mixture was heated at 40°C for 19 hours. Stirred. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 72) (6.00 mg, 20.5 μmol, yield 22%) as a brown solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.39 (2H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 6 .73-6.70 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9.5, 3.2Hz), 2.99- 2.89 (5H, m), 2.72 (1H, ddd, J = 12.0, 4.8, 4.4Hz), 2.13-1.93 (2H, m), 1.75-1 .69 (4H, m), 1.56-1.50 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :293.
（参考例５２）１，１－ジフェニル－Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）メタンイミンの合成： (Reference Example 52) Synthesis of 1,1-diphenyl-N-(2-phenylquinolin-6-yl)methanimine:
　炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５８ｍｇ、７．０４μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（６．１１ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）をジオキサン（０．５０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（１．４７μＬ、１０．６μｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。さらに、参考例４９で合成した６－ブロモ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）とジフェニルメタンイミン（７６．５ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（０．５０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２－８．０９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８２－７．７７（３Ｈ，ｍ），７．５３－７．４１（６Ｈ，ｍ），７．２５－７．２１（３Ｈ，ｍ），７．１９－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５． Cesium carbonate (161 mg, 0.493 mmol), palladium(II) acetate (1.58 mg, 7.04 μmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (6.11 mg, 10.6 μmol) ) was suspended in dioxane (0.50 mL) and stirred for 10 minutes at room temperature under an argon atmosphere. Next, triethylamine (1.47 μL, 10.6 μmol) was added and stirred for 10 minutes at room temperature under an argon atmosphere. Furthermore, a dioxane solution (0 .50 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at 100° C. for 17 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (108 mg, 0.280 mmol, yield 80%) as a yellow amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.12-8.09 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 7.93 (1H, d, J=9. 1Hz), 7.82-7.77 (3H, m), 7.53-7.41 (6H, m), 7.25-7.21 (3H, m), 7.19-7.14 ( 3H, m), 7.11 (1H, d, J=2.3Hz).
MS (ESI) [M+H] + :365.
（参考例５３）２－フェニルキノリン－６－アミンの合成： (Reference Example 53) Synthesis of 2-phenylquinoline-6-amine:
　参考例５２で合成した１，１－ジフェニル－Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）メタンイミン（１０８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．４２０ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４７．３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２－８．０９（２Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２－７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１． 1,1-diphenyl-N-(2-phenylquinolin-6-yl)methanimine (108 mg, 0.280 mmol) synthesized in Reference Example 52 was dissolved in THF (1.0 mL), and 2 mol/L hydrochloric acid (0.28 mg, 0.280 mmol) was dissolved in THF (1.0 mL). 420 mL, 0.840 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (47.3 mg, 0.215 mmol, yield 77%) as a pale orange solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.12-8.09 (2H, m), 7.98 (2H, dd, J = 8.6, 2.7Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.52-7.48 (2H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz ), 6.93 (1H, d, J=2.7Hz), 3.96 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :221.
（参考例５４）Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）アセトアミドの合成： (Reference Example 54) Synthesis of N-(2-phenylquinolin-6-yl)acetamide:
　参考例５３で合成した２－フェニルキノリン－６－アミン（１３．５ｍｇ、６１．３μｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（６．３６μＬ、６７．４μｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物（１５．５ｍｇ、５９．１μｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４－８．１２（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３． 2-phenylquinolin-6-amine (13.5 mg, 61.3 μmol) synthesized in Reference Example 53 was dissolved in pyridine (0.5 mL), acetic anhydride (6.36 μL, 67.4 μmol) was added, and the mixture was dissolved at room temperature. Stirred for 30 minutes. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (15.5 mg, 59.1 μmol, yield 96%) as a pale yellow solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.37 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.14-8.12 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.55-7.52 (3H, m), 7.47-7.45 (1H, m), 7.36 (1H, s), 2.27 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :263.
（実施例７３）Ｎ－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 73) Synthesis of N-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例５４で合成したＮ－（２－フェニルキノリン－６－イル）アセトアミド（１５．５ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７３の化合物）（１２．１ｍｇ、４５．４μｍｏｌ、収率７７％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．２８（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．５，５．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．６，４．６Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１２－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． Using N-(2-phenylquinolin-6-yl)acetamide (15.5 mg, 59.1 μmol) synthesized in Reference Example 54, the title compound (hereinafter referred to as Example 73) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (12.1 mg, 45.4 μmol, yield 77%) was obtained as a colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.28 (5H, m), 7.16 (1H, d, J=2.7Hz), 7.02 (1H, dd, J=8. 7, 2.3Hz), 6.93 (1H, brs), 6.50 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.02 (1H, brs), 2.91 (1H, ddd, J=16.0, 10.5, 5.5Hz), 2.72 (1H, ddd, J=16.5, 4.6, 4.6Hz), 2.14 (3H, s), 2.12-2.08 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（参考例５５）Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）ピバルアミドの合成： (Reference Example 55) Synthesis of N-(2-phenylquinolin-6-yl)pivalamide:
　参考例５３で合成した２－フェニルキノリン－６－アミン（５０．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ピバロイルクロリド（３０．４μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３５．０μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６４．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５－８．１４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７－７．５０（４Ｈ，ｍ），７．４６－７．４４（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５． 2-phenylquinolin-6-amine (50.0 mg, 0.226 mmol) synthesized in Reference Example 53 was dissolved in THF (1.0 mL), and pivaloyl chloride (30.4 μL, 0.250 mmol) and triethylamine ( 35.0 μL, 0.250 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (64.8 mg, 0.213 mmol, yield 94%) as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.44 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.15-8.14 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.57-7.50 (4H, m), 7.46- 7.44 (1H, m), 1.38 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :305.
（実施例７４）Ｎ－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ピバルアミド（新規化合物）の合成： (Example 74) Synthesis of N-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)pivalamide (new compound):
　参考例５５で合成したＮ－（２－フェニルキノリン－６－イル）ピバルアミド（６４．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７４の化合物）（６２．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．１，５．５Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．０，５．０Ｈｚ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９． Using N-(2-phenylquinolin-6-yl)pivalamide (64.8 mg, 0.213 mmol) synthesized in Reference Example 55, the title compound (hereinafter referred to as Example 74) was synthesized in the same manner as in Example 26. Compound) (62.6 mg, 0.203 mmol, yield 95%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.32 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 7 .12 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.41 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.00 (1H, brs), 2.90 (1H, ddd, J=16.0, 10.1, 5.5Hz), 2.71 (1H, ddd , J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.14-2.08 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.30 (9H, s) ．．
MS (ESI) [M+H] + :309.
（参考例５６）Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）メタンスルホンアミドの合成： (Reference Example 56) Synthesis of N-(2-phenylquinolin-6-yl)methanesulfonamide:
　参考例５３で合成した２－フェニルキノリン－６－アミン（４０．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させ０℃に冷却し、トリエチルアミン（３８．０μＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１４．１μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（２５．３μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１６．９μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。さらに、８ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２３０μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。最後に、８ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２３０μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４８．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０－８．１４（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５６－７．４６（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９． 2-phenylquinolin-6-amine (40.0 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 53 was dissolved in dichloromethane (1.8 mL), cooled to 0°C, and triethylamine (38.0 μL, 0.272 mmol) and Methanesulfonyl chloride (14.1 μL, 0.182 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0° C. for 2 hours under an argon atmosphere. Next, triethylamine (25.3 μL, 0.182 mmol) and methanesulfonyl chloride (16.9 μL, 0.218 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 18 hours. Furthermore, 8 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (230 μL, 1.81 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Finally, 8 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (230 μL, 1.81 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (48.7 mg, 0.163 mmol, yield 90%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.20-8.14 (4H, m), 7.92 (1H, d, J=8.6Hz), 7.73 (1H, d, J=2. 3Hz), 7.56-7.46 (4H, m), 6.59 (1H, brs), 3.10 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :299.
（実施例７５）Ｎ－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）メタンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 75) Synthesis of N-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)methanesulfonamide (new compound):
　参考例５６で合成したＮ－（２－フェニルキノリン－６－イル）メタンスルホンアミド（４８．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７５の化合物）（２０．２ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２７（５Ｈ，ｍ），６．９３－６．９０（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０７－６．０７（１Ｈ，ｂｒｍ），４．４６－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９６－２．８６（４Ｈ，ｍ），２．７６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． Using N-(2-phenylquinolin-6-yl)methanesulfonamide (48.7 mg, 0.163 mmol) synthesized in Reference Example 56, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 75) (20.2 mg, 66.8 μmol, yield 41%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 6.93-6.90 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.6Hz) , 6.07-6.07 (1H, brm), 4.46-4.43 (1H, m), 4.13 (1H, brs), 2.96-2.86 (4H, m), 2 .76-2.69 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（参考例５７）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニルキノリン－６－イル）ウレアの合成： (Reference Example 57) Synthesis of 1-(tert-butyl)-3-(2-phenylquinolin-6-yl)urea:
　参考例５３で合成した２－フェニルキノリン－６－アミン（４０．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８ｍＬ）に懸濁させ、イソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した。さらに、イソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｍＬ、１．２７ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５８．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３－８．１０（４Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．８Ｈｚ），７．４６－７．３９（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０． 2-phenylquinoline-6-amine (40.0 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 53 and potassium carbonate (201 mg, 1.45 mmol) were suspended in acetonitrile (1.8 mL), and tert-butyl isocyanate was added. (0.150 mL, 1.27 mmol) was added, and the mixture was stirred at 85° C. for 2 hours under an argon atmosphere. Furthermore, tert-butyl isocyanate (0.150 mL, 1.27 mL) was added, and the mixture was stirred at 85° C. for 16 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (58.0 mg, 0.182 mmol, yield 100%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.13-8.10 (4H, m), 8.04 (1H, d, J=9.1Hz), 7.81 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.51 (2H, dd, J=8.0, 10.8Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 6.94 (1H, brs), 4.98 (1H, brs), 1.41 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :320.
（実施例７６）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ウレア（新規化合物）の合成： (Example 76) Synthesis of 1-(tert-butyl)-3-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)urea (new compound):
　参考例５７で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニルキノリン－６－イル）ウレア（５８．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７６の化合物）（２７．２ｍｇ、８４．１μｍｏｌ、収率４６％）を紫色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．２７（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４． Using 1-(tert-butyl)-3-(2-phenylquinolin-6-yl)urea (58.0 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 57, the title compound was prepared in the same manner as in Example 4. A compound (hereinafter referred to as the compound of Example 76) (27.2 mg, 84.1 μmol, yield 46%) was obtained as a purple amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.27 (5H, m), 6.88 (1H, d, J=1.8Hz), 6.83 (1H, dd, J=8. 8,2.0Hz), 6.50 (1H, d, J=8.6Hz), 5.77 (1H, brs), 4.54 (1H, brs), 4.43 (1H, dd, J= 9.5, 3.2Hz), 4.07 (1H, brs), 2.94-2.86 (1H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.15-2. 09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1.34 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :324.
（参考例５８）１－（２－フェニルキノリン－６－イル）ウレアの合成： (Reference Example 58) Synthesis of 1-(2-phenylquinolin-6-yl)urea:
　参考例５３で合成した２－フェニルキノリン－６－アミン（４０．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍＬ）に懸濁させ、イソシアン酸トリクロロアセチル（２９．６μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。次に、メタノール／トリエチルアミン（２．２ｍＬ／１．１．ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をスラリー洗浄（ヘキサン／クロロホルム）で精製し、表題化合物（４９．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率８３％）を赤紫色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．４９－７．４５（１Ｈ，ｍ），６．０２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４． 2-phenylquinolin-6-amine (40.0 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 53 was suspended in THF (2.2 mL), and trichloroacetyl isocyanate (29.6 μL, 0.250 mmol) was added. The mixture was stirred at 0° C. for 1 hour under an argon atmosphere. Next, methanol/triethylamine (2.2 mL/1.1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by slurry washing (hexane/chloroform) to obtain the title compound (49.3 mg, 0.187 mmol, yield 83%) as a reddish-purple solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.92 (1H, brs), 8.30 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.23 (2H, d, J = 6.9Hz) , 8.13 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.67 ( 1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.54 (2H, dd, J=7.2, 7.2Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 6.02 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :264.
（実施例７７）１－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ウレア（新規化合物）の合成： (Example 77) Synthesis of 1-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)urea (new compound):
　参考例５８で合成した１－（２－フェニルキノリン－６－イル）ウレア（４７．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７７の化合物）（４０．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．９１－６．８８（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． Using 1-(2-phenylquinolin-6-yl)urea (47.9 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 58, the title compound (hereinafter referred to as Example 77) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (40.6 mg, 0.152 mmol, yield 84%) was obtained as a white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.28 (5H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.0Hz) , 6.14 (1H, brs), 4.64 (2H, brs), 4.45 (1H, dd, J=9.1, 3.6Hz), 2.93-2.85 (1H, m) , 2.75-2.68 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（参考例５９）３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）ブタンアミドの合成： (Reference Example 59) Synthesis of 3,3-dimethyl-N-(2-phenylquinolin-6-yl)butanamide:
　参考例５３で合成した２－フェニルキノリン－６－アミン（４０．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９０ｍＬ）に溶解させ、３，３－ジメチルブチリルクロリド（２６．５μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。さらに、イソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５０ｍＬ、１．２７ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５３．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０－８．０９（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５－７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４８―７．４４（１Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｓ），１．１６（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９． 2-phenylquinoline-6-amine (40.0 mg, 0.182 mmol) synthesized in Reference Example 53 was dissolved in dichloromethane (0.90 mL), and 3,3-dimethylbutyryl chloride (26.5 μL, 0.191 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.90 mL). ) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. Furthermore, tert-butyl isocyanate (0.150 mL, 1.27 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with chloroform. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (53.7 mg, 0.169 mmol, yield 93%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.41 (1H, d, J=2.4Hz), 8.20-8.09 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.55-7.51 (3H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 2.31 (2H, s), 1.16 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :319.
（実施例７８）３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミド（新規化合物）の合成： (Example 78) Synthesis of 3,3-dimethyl-N-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)butanamide (new compound):
　参考例５９で合成した３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）ブタンアミド（５３．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７８の化合物）（１８．７ｍｇ、５８．０μｍｏｌ、収率３４％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．２７（５Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｓ），２．１４－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．１０（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． The title compound ( The following compound of Example 78) (18.7 mg, 58.0 μmol, yield 34%) was obtained as a white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.27 (5H, m), 7.22 (1H, d, J=2.3Hz), 7.02 (1H, dd, J=8. 8, 2.8Hz), 6.85 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 2.94-2.86 (1H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.18 (2H, s), 2.14-2.97 (1H, m), 2. 01-1.92 (1H, m), 1.10 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（参考例６０）８－クロロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 60) Synthesis of 8-chloro-2-phenylquinoline:
　２－クロロアニリン（０．３２５ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）とシンナムアルデヒド（０．４９３ｍｍｏｌ、３．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８７．９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、酸素雰囲気下、１３０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、収率１２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１－８．２８（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．５７－７．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． 2-chloroaniline (0.325 mL, 3.91 mmol) and cinnamaldehyde (0.493 mmol, 3.91 mmol) were dissolved in DMSO (2 mL), and palladium (II) acetate (87.9 mg, 0.391 mmol) was added. The mixture was stirred at 130° C. for 18 hours under an oxygen atmosphere. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (109 mg, 0.456 mmol, yield 12%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.31-8.28 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=8.6Hz), 7.99 (1H, d, J=8. 6Hz), 7.85 (1H, dd, J = 7.5, 1.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.2, 1.4Hz), 7.57-7.42 (4H , m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例７９）８－クロロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 79) Synthesis of 8-chloro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例６０で合成した８－クロロ－２－フェニルキノリン（１０９ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例７９の化合物）（９３．８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．２９（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６，１．２），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．４，５．２Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．２，４．７Ｈｚ），２．１６－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 79) (93.8 mg, 0.385 mmol, yield 84%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.29 (4H, m), 7.12 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, d, J=7. 3Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.0, 7.6Hz), 4.67 (1H, brs), 4.53 (1H, ddd, J = 9.2, 3.6, 1 .2), 2.91 (1H, ddd, J = 16.0, 10.4, 5.2Hz), 2.74 (1H, ddd, J = 16.8, 5.2, 4.7Hz), 2.16-2.12 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :244.
（参考例６１）８－フルオロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 61) Synthesis of 8-fluoro-2-phenylquinoline:
　２－フルオロアニリン（０．３２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）とシンナムアルデヒド（０．５６６ｍｍｏｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（６８．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），８．２３－８．２０（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ），７．５６－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． Using 2-fluoroaniline (0.325 mL, 4.50 mmol) and cinnamaldehyde (0.566 mmol, 4.50 mmol) in the same manner as in Reference Example 60, the title compound (68.9 mg, 0.309 mmol, 7%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.25 (1H, dd, J=8.7, 1.8Hz), 8.23-8.20 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=8.7Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.1, 1.6Hz), 7.56-7.39 (5H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例８０）８－フルオロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 80) Synthesis of 8-fluoro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例６１で合成した８－フルオロ－２－フェニルキノリン（６８．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８０の化合物）（５１．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２，５．２Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２，１．２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．８，５．６Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．２，４．４Ｈｚ），２．１６－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． Using 8-fluoro-2-phenylquinoline (68.9 mg, 0.309 mmol) synthesized in Reference Example 61, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 80) (51. 2 mg, 0.225 mmol, yield 73%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.28 (5H, m), 6.84 (1H, dd, J = 11.4, 8.2Hz), 6.79 (1H, d, J=7.3Hz), 6.55 (1H, ddd, J=8.0, 5.2, 5.2Hz), 4.46 (1H, ddd, J=9.2, 3.2, 1. 2Hz), 4.26 (1H, brs), 2.93 (1H, ddd, J = 16.0, 10.8, 5.6Hz), 2.76 (1H, ddd, J = 16.4, 5 .2, 4.4Hz), 2.16-2.13 (1H, m), 2.05-1.96 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例６２）２－フェニル－６－（トリフルオロメトキシ）キノリンの合成： (Reference Example 62) Synthesis of 2-phenyl-6-(trifluoromethoxy)quinoline:
　４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．３２５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）とシンナムアルデヒド（０．３５５ｍｍｏｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（７０．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３－８．２１（２Ｈ，ｍ），８．１８－８．１５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．４７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０． The title compound (70.1 mg, 0 .242 mmol, yield 9%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23-8.21 (2H, m), 8.18-8.15 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.6Hz) , 7.66 (1H, s), 7.60-7.47 (4H, m).
MS (ESI) [M+H] + :290.
（実施例８１）２－フェニル－６－（トリフルオロメトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 81) Synthesis of 2-phenyl-6-(trifluoromethoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例６２で合成した２－フェニル－６－（トリフルオロメトキシ）キノリン（８３．１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８１の化合物）（８３．１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．８９－６．８６（２Ｈ，ｍ），６．４９－６．４８（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．４Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５，５．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．６，５．０Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４． Using 2-phenyl-6-(trifluoromethoxy)quinoline (83.1 mg, 0.287 mmol) synthesized in Reference Example 62, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 81) was synthesized in the same manner as in Example 26. ) (83.1 mg, 0.283 mmol, yield 99%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6.49-6.48 (1H, m), 4 .44 (1H, dd, J = 9.4, 3.4Hz), 4.11 (1H, brs), 2.91 (1H, ddd, J = 16.5, 10.5, 5.9Hz), 2.73 (1H, ddd, J=16.5, 4.6, 5.0Hz), 2.16-2.09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :294.
（参考例６３）６－フルオロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 63) Synthesis of 6-fluoro-2-phenylquinoline:
　４－フルオロアニリン（０．４３１ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）とシンナムアルデヒド（０．５６６ｍｍｏｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（４８．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０－８．１３（３Ｈ，ｍ），７．９１－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５７－７．４４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (48.2 mg, 0.216 mmol, yield) was prepared in the same manner as in Reference Example 60 using 4-fluoroaniline (0.431 mL, 4.50 mmol) and cinnamaldehyde (0.566 mmol, 4.50 mmol). 5%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.20-8.13 (3H, m), 7.91-7.89 (2H, m), 7.57-7.44 (5H, m).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（実施例８２）６－フルオロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 82) Synthesis of 6-fluoro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例６３で合成した６－フルオロ－２－フェニルキノリン（４８．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８２の化合物）（２９．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率６１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３２（５Ｈ，ｍ），６．７４－６．７１（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５，５．５Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６，４．６Ｈｚ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８． Using 6-fluoro-2-phenylquinoline (48.2 mg, 0.216 mmol) synthesized in Reference Example 63, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 82) (29. 7 mg, 0.131 mmol, yield 61%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.32 (5H, m), 6.74-6.71 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 9.1, 5.0Hz), 4.39 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 3.94 (1H, brs), 2.92 (1H, ddd, J = 16.5, 10.5 , 5.5Hz), 2.72 (1H, ddd, J=16.9, 4.6, 4.6Hz), 2.14-2.08 (1H, m), 2.02-1.93 ( 1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :228.
（参考例６４）６－クロロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 64) Synthesis of 6-chloro-2-phenylquinoline:
　４－クロロアニリン（１００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－シンナミルアルコール（１０５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（２８．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率１５％）を橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７－８．１４（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．５６－７．４６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． The title compound (28.0 mg, 0.117 mmol, Yield: 15%) was obtained as an orange solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.17-8.14 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=9.1Hz), 7.91 (1H, d, J=8. 2Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.5Hz), 7.56-7.46 (3H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例８３）６－クロロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 83) Synthesis of 6-chloro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例６４で合成した６－クロロ－２－フェニルキノリン（２８．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８３の化合物）（２８．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５－７．３１（５Ｈ，ｍ），６．９６－６．９５（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．４，５．４Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．０，５．０Ｈｚ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４． Using 6-chloro-2-phenylquinoline (28.0 mg, 0.117 mmol) synthesized in Reference Example 64, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 83) (28. 0 mg, 0.114 mmol, yield 98%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.35-7.31 (5H, m), 6.96-6.95 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.2Hz) , 4.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.06 (1H, brs), 2.88 (1H, ddd, J = 15.9, 10.4, 5.4Hz ), 2.70 (1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.14-2.08 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m) ．．
MS (ESI) [M+H] + :244.
（参考例６５）２－フェニル－６－（トリフルオロメチル）キノリンの合成： (Reference Example 65) Synthesis of 2-phenyl-6-(trifluoromethyl)quinoline:
　４－（トリフルオロメチル）アニリン（７６．９μＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－シンナミルアルコール（８３．３ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（４２．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率２５％）を橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ），７．５６－７．５１（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４． The title compound ( 42.0 mg, 0.154 mmol, yield 25%) was obtained as an orange solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.32 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.19 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.15 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.7Hz), 7.90 (1H, dd, J=8.9, 1.6Hz), 7. 56-7.51 (3H, m).
MS (ESI) [M+H] + :274.
（実施例８４）２－フェニル－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 84) Synthesis of 2-phenyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例６５で合成した２－フェニル－６－（トリフルオロメチル）キノリン（４２．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８４の化合物）（３０．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．２９（５Ｈ，ｍ），７．２５－７．２３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．１，５．０Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．０，５．０Ｈｚ），２．１８－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０６－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８． Using 2-phenyl-6-(trifluoromethyl)quinoline (42.0 mg, 0.154 mmol) synthesized in Reference Example 65, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 84) was synthesized in the same manner as in Example 26. ) (30.8 mg, 0.111 mmol, yield 72%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.29 (5H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.1Hz) , 4.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 4.38 (1H, brs), 2.90 (1H, ddd, J = 15.6, 10.1, 5.0Hz ), 2.74 (1H, ddd, J=16.5, 5.0, 5.0Hz), 2.18-2.12 (1H, m), 2.06-1.93 (1H, m) ．．
MS (ESI) [M+H] + :278.
（参考例６６）６，７－ジフルオロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 66) Synthesis of 6,7-difluoro-2-phenylquinoline:
　３，４－ジフルオロアニリン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－シンナミルアルコール（１５６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（５７．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率２１％）を橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６－８．１４（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６－７．４６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２． The title compound (57.7 mg, 0.5 mg) was prepared in the same manner as in Reference Example 60 using 3,4-difluoroaniline (150 mg, 1.16 mmol) and (E)-cinnamyl alcohol (156 mg, 1.16 mmol). 239 mmol, yield 21%) was obtained as an orange solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.16-8.14 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 11.6, 7.6Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.46 (4H, m).
MS (ESI) [M+H] + :242.
（実施例８５）６，７－ジフルオロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 85) Synthesis of 6,7-difluoro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例６６で合成した６，７－ジフルオロ－２－フェニルキノリン（５７．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８５の化合物）（４１．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２，０．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．９，５．４Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．０，５．０Ｈｚ），２．１３－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６． Using 6,7-difluoro-2-phenylquinoline (57.7 mg, 0.239 mmol) synthesized in Reference Example 66, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 85) ( 41.6 mg, 0.170 mmol, yield 71%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 6.78 (1H, dd, J=10.6, 8.8Hz), 6.31 (1H, dd, J=12.0, 7.0Hz), 4.39 (1H, ddd, J=9.1, 3.2, 0.9Hz), 3.97 (1H, brs), 2.83 (1H, ddd , J=16.3, 10.9, 5.4Hz), 2.65 (1H, ddd, J=16.3, 5.0, 5.0Hz), 2.13-2.07 (1H, m ), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :246.
（参考例６７）６，８－ジフルオロ－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 67) Synthesis of 6,8-difluoro-2-phenylquinoline:
　２，４－ジフルオロアニリン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－シンナミルアルコール（１５６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用い、参考例６０と同様の方法にて、表題化合物（１３．５ｍｇ、５６．０μｍｏｌ、収率５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１－８．１７（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３－７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．４４（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２． The title compound (13.5 mg, 56 mmol) was prepared in the same manner as in Reference Example 60 using 2,4-difluoroaniline (150 mg, 1.16 mmol) and (E)-cinnamyl alcohol (156 mg, 1.16 mmol). 0 μmol, yield 5%) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.21-8.17 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.93-7.88 (1H, m) , 7.56-7.44 (4H, m).
MS (ESI) [M+H] + :242.
（実施例８６）６，８－ジフルオロ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 86) Synthesis of 6,8-difluoro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例６７で合成した６，８－ジフルオロ－２－フェニルキノリン（１３．５ｍｇ、５６．０μｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例８６の化合物）（７．７０ｍｇ、３１．４μｍｏｌ、収率５６％）を橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．３０（５Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６，３．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１０．４，５．９Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．０，５．０Ｈｚ），２．１６－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６． Using 6,8-difluoro-2-phenylquinoline (13.5 mg, 56.0 μmol) synthesized in Reference Example 67, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 86) ( 7.70 mg, 31.4 μmol, yield 56%) was obtained as an orange solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.30 (5H, m), 6.65 (1H, ddd, J = 11.3, 8.6, 3.2 Hz), 6.57 ( 1H, d, J = 9.1Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.5, 3.2Hz), 4.07 (1H, brs), 2.92 (1H, ddd, J = 16 .3, 10.4, 5.9Hz), 2.74 (1H, ddd, J=17.2, 5.0, 5.0Hz), 2.16-2.13 (1H, m), 2. 05-1.95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :246.
（参考例６８）４－（６－ニトロキノリン－２－イル）ベンゾニトリルの合成： (Reference Example 68) Synthesis of 4-(6-nitroquinolin-2-yl)benzonitrile:
　２－クロロ－６－ニトロキノリン（７００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、４－シアノフェニルボロン酸（６４１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７．５ｍｇ、０．０６７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、１７ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、生じた固体をろ取することで、表題化合物（６４７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率７０％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５６－８．５１（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６． 2-chloro-6-nitroquinoline (700 mg, 3.36 mmol), 4-cyanophenylboronic acid (641 mg, 4.36 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (77.5 mg, 0.0671 mmol), Potassium carbonate (1.39 g, 10.1 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane/water (5/1, v/v, 17 mL) and then heated and stirred at 100° C. for 16 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, water was poured and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (647 mg, 2.35 mmol, yield 70%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.14 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.56-8.51 ( 3H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.09 (2H, dt, J = 8.2, 1 .8Hz).
MS (ESI) [M+H] + :276.
（参考例６９）４－（６－アミノキノリン－２－イル）ベンゾニトリルの合成： (Reference Example 69) Synthesis of 4-(6-aminoquinolin-2-yl)benzonitrile:
　参考例６８で合成した４－（６－ニトロキノリン－２－イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を酢酸（３．６ｍＬ）に溶解させた後、鉄粉（８１．２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮して、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とした後、酢酸エチルで抽出した。生じた赤褐色固体をろ過により除去した後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（３１．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率３６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０－７．７６（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６． After dissolving 4-(6-nitroquinolin-2-yl)benzonitrile (100 mg, 0.363 mmol) synthesized in Reference Example 68 in acetic acid (3.6 mL), iron powder (81.2 mg, 1.45 mmol) ) and stirred at 50°C for 14 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was concentrated under reduced pressure, 1 mol/L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 12, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After removing the resulting reddish-brown solid by filtration, the filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (31.8 mg, 0.131 mmol, yield 36%) as a yellow solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 8.24 (2H, dt, J = 8.4, 1.8Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.80-7.76 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.9, 2.6Hz), 6.93 (1H, d, J =2.6Hz), 4.05 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :246.
（参考例７０）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（４－シアノフェニル）キノリン－６－イル）ウレアの合成： (Reference Example 70) Synthesis of 1-(tert-butyl)-3-(2-(4-cyanophenyl)quinolin-6-yl)urea:
　参考例６９で合成した４－（６－アミノキノリン－２－イル）ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ＴＨＦ（２／１、ｖ／ｖ、１．８ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（３３．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）とイソシアン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．６μＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加えて、２３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（３７．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），８．１５－８．１２（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８０－７．７７（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５． 4-(6-aminoquinolin-2-yl)benzonitrile (30.0 mg, 0.122 mmol) synthesized in Reference Example 69 was dissolved in acetonitrile/THF (2/1, v/v, 1.8 mL). Thereafter, potassium carbonate (33.8 mg, 0.245 mmol) and tert-butyl isocyanate (86.6 μL, 0.733 mmol) were added, and the mixture was heated under reflux for 23 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (amino silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (37.2 mg, 0.107 mmol, yield 88%) as a pale orange solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23 (2H, dt, J=8.5, 1.7Hz), 8.15-8.12 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=9.1Hz), 7.80-7.77 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 6.72 (1H, brs), 4. 84 (1H, brs), 1.43 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :345.
（参考例７１）４－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ウレイド）キノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 71) Synthesis of 4-(6-(3-(tert-butyl)ureido)quinolin-2-yl)benzamide:
　参考例７０で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－（４－シアノフェニル）キノリン－６－イル）ウレア（３７．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）と３０％過酸化水素水（３７μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をスラリー洗浄（ヘキサン／酢酸エチル）することにより表題化合物（３２．４ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２－８．３０（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３． 1-(tert-butyl)-3-(2-(4-cyanophenyl)quinolin-6-yl)urea (37.0 mg, 0.107 mmol) synthesized in Reference Example 70 was dissolved in THF (1.1 mL). After that, 1 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (60 μL, 0.453 mmol) and 30% hydrogen peroxide solution (37 μL, 0.453 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was slurry washed (hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (32.4 mg, 0.0888 mmol, yield 83%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.71 (1H, brs), 8.32-8.30 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.3Hz), 8 .11 (1H, d, J = 9.1Hz), 8.10 (1H, brs), 8.02 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.95 (1H, d, J = 9. 1Hz), 7.59 (1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.44 (1H, brs), 6.21 (1H, brs), 1.33 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :363.
（実施例８７）４－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ウレイド）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 87) Synthesis of 4-(6-(3-(tert-butyl)ureido)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例７１で合成した４－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ウレイド）キノリン－２－イル）ベンズアミド（３１．０ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１／１、ｖ／ｖ、０．８５ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（０．０１５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、窒素置換をし、セライトを用いて反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（以下、実施例８７の化合物）（２６．１ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．０６－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ），２．１９－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８． 4-(6-(3-(tert-butyl)ureido)quinolin-2-yl)benzamide (31.0 mg, 0.0855 mmol) synthesized in Reference Example 71 was added to THF/methanol (1/1, v/v, 0.85 mL), acetic acid (0.015 mL, 0.26 mmol) and platinum (IV) oxide (3.0 mg, 0.13 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 48 hours. After the reaction was completed, the air was replaced with nitrogen, and the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 87) (26.1 mg, 0.0564 mmol, 66%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.92 (2H, dt, J=8.7, 1.8 Hz), 7.60 (2H, dt, J=8.7, 1.8 Hz), 7. 06-7.00 (2H, m), 6.69 (1H, td, J = 7.3, 0.9Hz), 6.59 (1H, dd, J = 7.8, 0.9Hz), 4 .57 (1H, dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.09 (1H, brs), 3.06 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2 .70 (1H, td, J=10.9, 5.5Hz), 2.19-2.12 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :288.
（実施例８８）（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－カルボン酸メチル（新規化合物）の合成： (Example 88) Synthesis of methyl (2R * ,4R * )-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-4-carboxylate (new compound):
　２－フェニルキノリン－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノール（１／１、ｖ／ｖ、５．７ｍＬ）に溶解させた後、酢酸（０．１９７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で２３時間撹拌した。反応終了後、窒素置換をし、セライトを用いて反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例８８の化合物）（２７４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．０８－７．０２（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．３１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． Methyl 2-phenylquinoline-4-carboxylate (300 mg, 1.14 mmol) was dissolved in THF/ethanol (1/1, v/v, 5.7 mL), followed by acetic acid (0.197 mL, 3.42 mmol). and platinum (IV) oxide (30 mg, 0.043 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 23 hours. After the reaction was completed, the air was replaced with nitrogen, and the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 88) (274 mg, 1.03 mmol, 90%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.44-7.42 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7 .08-7.02 (2H, m), 6.70 (1H, td, J = 7.5, 1.1Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.2, 1.1Hz), 4.42 (1H, dd, J=10.5, 3.2Hz), 4.11 (1H, dd, J=11.2, 6.2Hz), 4.05 (1H, brs), 3.71 (3H, s), 2.40-2.31 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（実施例８９）（（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 89) Synthesis of ((2R * ,4R * )-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl)methanol (new compound):
　実施例８８で合成した（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－カルボン酸メチル（７０．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解させた後、２ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ溶液（０．６５６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて、室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例８９の化合物）（３２．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），４．０１－３．９３（３Ｈ，ｍ），３．２８－３．２５（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，１１．０Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Methyl (2R * ,4R * )-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-4-carboxylate (70.0 mg, 0.262 mmol) synthesized in Example 88 was added to THF (2.6 mL). Then, a 2 mol/L lithium borohydride/THF solution (0.656 mL, 1.31 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous sodium potassium tartrate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 89) (32.3 mg, 0.135 mmol, yield 52%) was obtained as a white product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.45-7.42 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7 .23 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05 (1H, t, J=7.4Hz), 6.73 (1H, td, J=7.4, 1.2Hz), 6. 58 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 4.44 (1H, dd, J = 11.0, 2.7Hz), 4.01-3.93 (3H, m), 3 .28-3.25 (1H, m), 2.26-2.23 (1H, m), 2.04 (1H, dt, J = 12.8, 11.0Hz), 1.41 (1H, dd, J=7.3, 4.6Hz).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例７２）４－メチル－２－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 72) Synthesis of 4-methyl-2-phenylquinoline:
　２－クロロ－４－メチルキノリン（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２２７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（３６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８－８．１５（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．４５（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０． The title compound (360 mg, 1.64 mmol, 97% ) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.18-8.15 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.74-7.71 (2H, m) , 7.56-7.53 (3H, m), 7.47-7.45 (1H, m), 2.78 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :220.
（実施例９０）（２Ｒ＊，４Ｒ＊）－４－メチル－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 90) Synthesis of (2R * ,4R * )-4-methyl-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例７２で合成した４－メチル－２－フェニルキノリン（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例９０の化合物）（４６．１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，０．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，０．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．２，６．３Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．０，２．７Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．８，１１．８Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 90) (46.1 mg, 0.206 mmol, 45%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.43-7.42 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7 .19 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 7.2, 7.2, 0.9Hz), 6.71 (1H, ddd, J = 7.2 , 7.2, 0.9Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 4.47 (1H, dd, J=11.3, 2.7Hz), 3. 97 (1H, brs), 3.13 (1H, ddd, J=6.3, 12.2, 6.3Hz), 2.11 (1H, ddd, J=12.7, 5.0, 2. 7Hz), 1.76 (1H, ddd, J=11.8, 11.8, 11.8Hz), 1.35 (3H, d, J=6.8Hz).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（参考例７３）２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成： (Reference Example 73) Synthesis of tert-butyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
　２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（３０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１．６４ｍｏｌ／Ｌｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．１４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、－７８℃にて加えて０．５時間撹拌した。続いて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９３．９ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（４４．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８－７．１６（６Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，１．４Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ），２．７０－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．４１（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）． 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (30.0 mg, 0.143 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), and a 1.64 mol/Ln-butyllithium/hexane solution (0.140 mL, 0.14 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL). 229 mmol) was added at −78° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred for 0.5 hour. Subsequently, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (93.9 mg, 0.430 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The resulting aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (amino silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (44.3 mg, 0.143 mmol, yield 99%) as a colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (1H, d, J=8.2Hz), 7.28-7.16 (6H, m), 7.08 (1H, d, J=5. 9Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 1.4Hz), 5.35 (1H, dd, J = 8.5, 7.1Hz), 2.70-2 .58 (2H, m), 2.45-2.41 (1H, m), 1.84-1.81 (1H, m), 1.34 (9H, s).
（参考例７４）２－メチル－２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成： (Reference Example 74) Synthesis of tert-butyl 2-methyl-2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
　参考例７３で合成した２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２．２ｍｇ、７１．１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、１．６４ｍｏｌ／Ｌｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（７３．９μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、－７８℃で加えて１０分間撹拌した。続いてヨードメタン（１３．４μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加えて、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を薄層分取クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１６．５ｍｇ、５１．０μｍｏｌ、収率７１％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６－７．２９（４Ｈ，ｍ），７．２３－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．１，４．６Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．９，２．７Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．９５－１．９１（２Ｈ，ｍ），１．１７（９Ｈ，ｓ）． Tert-butyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate (22.2 mg, 71.1 μmol) synthesized in Reference Example 73 was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL), and 1.64 mol /Ln-butyllithium/hexane solution (73.9 μL, 0.121 mmol) was added at −78° C. under an argon atmosphere and stirred for 10 minutes. Subsequently, iodomethane (13.4 μL, 0.215 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, methanol was added and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by thin layer preparative chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (16.5 mg, 51.0 μmol, yield 71%) as a colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.67 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.36-7.29 (4H, m), 7.23-7.18 (2H, m) , 7.07 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 14.2, 9 .1, 4.6Hz), 2.48 (1H, ddd, J=14.6, 5.9, 2.7Hz), 2.01 (3H, s), 1.95-1.91 (2H, m), 1.17 (9H, s).
（実施例９１）２－メチル－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 91) Synthesis of 2-methyl-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例７４で合成した２－メチル－２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．５ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３７．９μＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例９１の化合物）（８．１０ｍｇ、３６．３μｍｏｌ、収率７１％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．０１（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６１－６．５９（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．６，４．６Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．４，５．５Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０，５．０Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．０，５．０Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４． Tert-butyl 2-methyl-2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate (16.5 mg, 51.0 μmol) synthesized in Reference Example 74 was dissolved in dichloromethane (1 mL). Fluoroacetic acid (37.9 μL, 0.510 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 91) (8.10 mg, 36.3 μmol, yield 71%) was purified by column chromatography (amino silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as colorless amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.38 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.21-7.19 (1H, m), 7 .03-7.01 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.61-6.59 (2H, m), 2.60 (1H, ddd, J = 16.5, 4.6, 4.6Hz), 2.32 (1H, ddd, J = 16.5, 11.4, 5.5Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 12.8, 5.0, 5.0Hz), 1.91 (1H, ddd, J=12.8, 11.0, 5.0Hz), 1.58 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :224.
（参考例７５）２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの合成： (Reference Example 75) Synthesis of 1-(tert-butyl)2-methyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1,2(2H)-dicarboxylate:
　参考例７３で合成した２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、１．６４ｍｏｌ／Ｌｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液、（０．８８７ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１０分間撹拌した。続いてクロロギ酸メチル（０．２６１ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６１－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３２－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０３－６．９９（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．９，３．１Ｈｚ），２．５７－２．４３（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．１１（１Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｓ）． Tert-butyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate (300 mg, 0.970 mmol) synthesized in Reference Example 73 was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL) under an argon atmosphere to give 1.64 mol/ Ln-butyllithium/hexane solution (0.887 mL, 1.45 mmol) was added dropwise at -78°C, and the mixture was stirred at -78°C for 10 minutes. Subsequently, methyl chloroformate (0.261 mL, 3.39 mmol) was added at -78°C, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, methanol (1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (250 mg, 0.681 mmol, yield 70%) as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.87 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.61-7.59 (2H, m), 7.32-7.28 (2H, m) , 7.23-7.21 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 3.78 (3H, s), 2.81 (1H, ddd, J=14.5, 9.9, 3.1Hz), 2.57-2.43 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.29 (9H, s).
（参考例７６）２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成： (Reference Example 76) Synthesis of tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
　参考例７５で合成した２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１４１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウム／ヘキサン溶液（１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、－７８℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を０℃に昇温させ、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（９５．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．３Ｈｚ），４．１２－４．０８（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．７，３．７Ｈｚ），２．００－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）． 1-(tert-butyl)2-methyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1,2(2H)-dicarboxylate (141 mg, 0.383 mmol) synthesized in Reference Example 75 was added to dichloromethane (4 0 mL), 1 mol/L diisobutylaluminum hydride/hexane solution (1.53 mL, 1.53 mmol) was added at -78°C, and the mixture was stirred at -78°C for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was heated to 0° C., a saturated potassium sodium tartrate aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The organic layer of the resulting mixture was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (95.9 mg, 0.283 mmol, yield 74%) as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.36-7.33 (5H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 7.17-7.15 (1H, m), 7 .05 (1H, d, J = 6.9Hz), 6.99 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4Hz), 4.42 (1H, dd, J = 11.4 , 7.3Hz), 4.29 (1H, dd, J=7.1, 4.3Hz), 4.12-4.08 (2H, m), 2.82-2.74 (1H, m) , 2.40 (1H, ddd, J=15.1, 3.7, 3.7Hz), 2.00-1.96 (1H, m), 1.33 (9H, s).
（実施例９２）（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 92) Synthesis of (2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methanol (new compound):
　参考例７６で合成した２－（ヒドロキシメチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．９ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１０４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例９２の化合物）（３７．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２５－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．０１（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，１．４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４２（１Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６，３．２Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１２．８，５．０Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．０，２．７Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．８，５．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate (95.9 mg, 0.283 mmol) synthesized in Reference Example 76 was dissolved in dichloromethane (2 mL). Then, trifluoroacetic acid (0.104 mL, 1.41 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 92) (37.0 mg, 0.154 mmol, yield 55%) was obtained as a colorless product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a clear oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.31 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 7.07-7.01 (1H, m), 6 .89 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 0.9Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3 , 1.4Hz), 4.70 (1H, brs), 4.42 (1H, s), 3.95 (1H, dd, J=10.7, 3.0Hz), 3.77 (1H, t , J=10.5Hz), 2.58 (1H, ddd, J=16.0, 4.6, 3.2Hz), 2.31 (1H, ddd, J=16.5, 12.8, 5 .0Hz), 2.15 (1H, ddd, J=12.8, 5.0, 2.7Hz), 2.01 (1H, ddd, J=12.8, 12.8, 5.0Hz).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例９３）２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸メチル（新規化合物）の合成： (Example 93) Synthesis of methyl 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylate (new compound):
　参考例７５で合成した２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例９２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例９３の化合物）（７０．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．２７（３Ｈ，ｍ），７．０６－７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．９Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．９，５．９Ｈｚ），２．５２－２．３６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８． Using 1-(tert-butyl)2-methyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1,2(2H)-dicarboxylate (100 mg, 0.272 mmol) synthesized in Reference Example 75, Example 92 and In the same manner, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 93) (70.0 mg, 0.262 mmol, yield 96%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.51-7.49 (2H, m), 7.36-7.27 (3H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 6 .93 (1H, dd, J = 7.5, 1.1Hz), 6.71 (1H, dd, J = 7.8, 0.9Hz), 6.65 (1H, dd, J = 7.3 , 7.3, 0.9Hz), 3.75 (3H, s), 2.72 (1H, ddd, J=16.0, 5.9, 5.9Hz), 2.52-2.36 ( 3H, m).
MS (ESI) [M+H] + :268.
（参考例７７）２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成： (Reference Example 77) Synthesis of tert-butyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate:
　２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（０．６２５ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を用い、参考例７５と同様の方法にて、表題化合物（２７５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６－７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２５－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，１．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．９Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７７－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１３．３，２．７Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，２．７，２．７Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．２，３．２Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｓ）． The same procedure as in Reference Example 75 was carried out using tert-butyl 2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate (600 mg, 1.94 mmol) and methyl bromoacetate (0.625 mL, 6.79 mmol). The title compound (275 mg, 0.722 mmol, 37% yield) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.55 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.36-7.27 (4H, m), 7.25-7.23 (1H, m) , 7.16 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 1.8Hz), 7.04 (1H, d, J = 6.9Hz), 6.95 (1H, ddd, J = 7 .3, 7.3, 0.9Hz), 3.83 (1H, d, J = 12.3Hz), 3.54 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 12.3Hz) , 2.77-2.73 (1H, m), 2.58 (1H, ddd, J = 13.3, 13.3, 2.7Hz), 2.29 (1H, ddd, J = 14.6 , 2.7, 2.7Hz), 1.97 (1H, ddd, J=13.3, 3.2, 3.2Hz), 1.19 (9H, s).
（実施例９４）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）酢酸メチルの合成： (Example 94) Synthesis of methyl 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)acetate:
　参考例７７で合成した２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－フェニル－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９３と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例９４の化合物）（３４．４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０５－７．０３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．９Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．１，４．１Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．４，５．０Ｈｚ），２．２２－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１１．４，４．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２． Using tert-butyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-phenyl-3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate (57.4 mg, 0.150 mmol) synthesized in Reference Example 77 In the same manner as in Example 93, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 94) (34.4 mg, 0.262 mmol, yield 81%) was obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.34 (2H, m), 7.30-7.28 (2H, m), 7.20-7.19 (1H, m), 7 .05-7.03 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 0.9Hz), 6.60 ( 1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9Hz), 5.58 (1H, brs), 3.49 (3H, s), 3.09 (1H, d, J = 15.6Hz) ), 2.86 (1H, d, J = 15.6Hz), 2.57 (1H, ddd, J = 16.0, 4.1, 4.1Hz), 2.31 (1H, ddd, J = 16.0, 11.4, 5.0Hz), 2.22-2.17 (1H, m), 2.02 (1H, ddd, J=12.3, 11.4, 4.6Hz).
MS (ESI) [M+H] + :282.
（参考例７８）５－（６－クロロキノリン－２－イル）インドリン－２－オンの合成： (Reference Example 78) Synthesis of 5-(6-chloroquinolin-2-yl)indolin-2-one:
　２，６－ジクロロキノリン（２００．０ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（２８７．８ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４８．９ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（４／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、ろ過した。得られた固体を水、アセトン、クロロホルム／ヘキサン（９／１）で洗浄することで、表題化合物（２４３．４ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１９－８．１４（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５． 2,6-dichloroquinoline (200.0 mg, 1.010 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indolin-2-one (287. 8 mg, 1.111 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (35.0 mg, 0.030 mmol), and potassium carbonate (348.9 mg, 2.525 mmol) in DMF/water (4/1, v/v). , 10 mL) and then heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and filtered. The obtained solid was washed with water, acetone, and chloroform/hexane (9/1) to obtain the title compound (243.4 mg, 0.828 mmol, yield 82%) as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.63 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.19-8.14 (3H, m), 8 .11 (1H, d, J=2.3Hz), 8.03 (1H, d, J=9.1Hz), 7.76 (1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 6. 97 (1H, d, J=8.2Hz), 3.62 (2H, s).
MS (ESI) [M+H] + :295.
（実施例９５）５－（６－クロロ－２，３，４，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）インドリン－２－オン（新規化合物）の合成： (Example 95) Synthesis of 5-(6-chloro-2,3,4,4-tetrahydroquinolin-2-yl)indolin-2-one (new compound):
　参考例７８で合成した５－（６－クロロキノリン－２－イル）インドリン－２－オン（２４３．０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２０．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）およびクロロホルム（６．０ｍＬ）での懸濁洗浄により表題化合物（以下、実施例９５の化合物）（１５７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），４．３５－４．３３（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７９－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．９５－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９． After dissolving 5-(6-chloroquinolin-2-yl)indolin-2-one (243.0 mg, 0.824 mmol) synthesized in Reference Example 78 in THF (8 mL), 1,4-dihydro-2 ,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (501 mg, 1.98 mmol) and iodine (20.9 mg, 0.082 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was subjected to column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) and suspension washing with chloroform (6.0 mL) to give the title compound (hereinafter, the compound of Example 95) (157 mg, 0.526 mmol, yield 64%) was obtained as a pale red solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.35 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.90-6 .89 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.57 (1H, dd, J = 6.6, 2.5Hz), 6.18 (1H, s) , 4.35-4.33 (1H, m), 3.45 (2H, s), 2.79-2.58 (1H, m), 2.58-2.52 (1H, m), 1 .95-1.91 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :299.
（参考例７９）６－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの合成： (Reference Example 79) Synthesis of 6-chloro-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline:
　２，６－ジクロロキノリン（２００．０ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２１２．０ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４８．９ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（４９．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率２１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（２Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０． 2,6-dichloroquinoline (200.0 mg, 1.010 mmol), (1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (212.0 mg, 1.616 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (70. After dissolving potassium carbonate (348.9 mg, 2.525 mmol) in DMF/water (5/1, v/v, 10 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 18 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (49.7 mg, 0.214 mmol, yield 21%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.27 (2H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1Hz), 7 .77 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 2.3Hz).
MS (ESI) [M+H] + :230.
（実施例９６）６－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 96) Synthesis of 6-chloro-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例７９で合成した６－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（４９．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１６ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１３１．６ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例９６の化合物）（３７．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（２Ｈ，ｓ），７．００－６．９３（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９２－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．８，４．９Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４． After dissolving 6-chloro-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (49.7 mg, 0.216 mmol) synthesized in Reference Example 79 in THF (2.16 mL), 1,4-dihydro- Diethyl 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (131.6 mg, 0.519 mmol) and iodine (5.5 mg, 0.022 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 96) (37.4 mg, 0.160 mmol, yield 74%) as a pale yellow color. Obtained as amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.57 (2H, s), 7.00-6.93 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.48 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 3.98 (1H, brs), 2.92-2.84 (1H, m), 2.73 (1H, dt, J=16. 8, 4.9Hz), 2.16-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :234.
（参考例８０）６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの合成： (Reference Example 80) Synthesis of 6-methyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（２００．０ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２７８．０ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４８．９ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（４９．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率２１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２－７．５２（３Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０． 2-chloro-6-methylquinoline (200.0 mg, 1.126 mmol), (1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (278.0 mg, 2.484 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ( 70.0 mg, 0.060 mmol) and potassium carbonate (348.9 mg, 2.525 mmol) were dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 10 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 18 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (49.9 mg, 0.236 mmol, yield 21%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.26 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.95 (1H, d , J=8.7Hz), 7.62-7.52 (3H, m), 2.53 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :210.
（実施例９７）６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 97) Synthesis of 6-methyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例８０で合成した６－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（４９．９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３８ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１４５．０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例９７の化合物）（３７．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（２Ｈ，ｓ），６．８２－６．８１（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），２．９４－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４． After dissolving 6-methyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (49.9 mg, 0.238 mmol) synthesized in Reference Example 80 in THF (2.38 mL), 1,4-dihydro- Diethyl 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (145.0 mg, 0.572 mmol) and iodine (6.1 mg, 0.024 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 97) (37.2 mg, 0.174 mmol, yield 73%) as a pale yellow color. Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.58 (2H, s), 6.82-6.81 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.46 (1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 2.94-2.85 (1H, m), 2.73 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2. 22 (3H, s), 2.16-2.09 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :214.
（参考例８１）６－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの合成： (Reference Example 81) Synthesis of 6-fluoro-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline:
　２－クロロ－６－フルオロキノリン（２００．０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２７２．０ｍｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４８．９ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１８時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（６９．９ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（２Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４． 2-chloro-6-fluoroquinoline (200.0 mg, 1.101 mmol), (1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (272.0 mg, 2.431 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ( 70.0 mg, 0.060 mmol) and potassium carbonate (348.9 mg, 2.525 mmol) were dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 10 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 18 hours. After the reaction was completed, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (69.9 mg, 0.330 mmol, yield 30%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.27 (2H, s), 8.10 (1H, d, J=8.7Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.1, 5. 5Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.47 (1H, td, J = 8.7, 3.0Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7 , 3.0Hz).
MS (ESI) [M+H] + :214.
（実施例９８）６－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 98) Synthesis of 6-fluoro-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例８１で合成した６－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（６９．９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．２８ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１９９．３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例９８の化合物）（４９．９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（２Ｈ，ｓ），６．７４－６．６９（２Ｈ，ｍ），６．４７－６．４３（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．８，４．８Ｈｚ），２．１６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８． After dissolving 6-fluoro-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (69.9 mg, 0.328 mmol) synthesized in Reference Example 81 in THF (3.28 mL), 1,4-dihydro- Diethyl 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (199.3 mg, 0.787 mmol) and iodine (8.3 mg, 0.033 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 3.5 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 98) (49.9 mg, 0.230 mmol, yield 70%) as a pale yellow color. Obtained as amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.58 (2H, s), 6.74-6.69 (2H, m), 6.47-6.43 (1H, m), 4.45 (1H , dd, J=9.4, 3.0Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.74 (1H, dt, J=16.8, 4.8Hz), 2.16- 2.10 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :218.
（参考例８２）４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 82) Synthesis of 4-(6-methylquinolin-2-yl)benzamide:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４－アミノカルボニルフェニルボロン酸（３４８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．８ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、１２ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で３時間加熱撹拌した。室温で反応混合物に水を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルム／ヘキサンで洗浄し、ろ取することで、表題化合物（２８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２． 2-chloro-6-methylquinoline (250 mg, 1.41 mmol), 4-aminocarbonylphenylboronic acid (348 mg, 2.11 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (48.8 mg, 0.0422 mmol) , potassium carbonate (486 mg, 3.52 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 12 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture at room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with chloroform/hexane and collected by filtration to obtain the title compound (283 mg, 1.08 mmol, yield 77%) as a light brown solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.15 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 2.57 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :262.
（実施例９９）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 99) Synthesis of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例８２で合成した４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンズアミド（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（６４９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２７．１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１７時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（以下、実施例９９の化合物）（１８８ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． After dissolving 4-(6-methylquinolin-2-yl)benzamide (280 mg, 1.07 mmol) synthesized in Reference Example 82 in tetrahydrofuran (8.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (649 mg, 2.56 mmol) and iodine (27.1 mg, 0.107 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50°C for 17 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 99) (188 mg, 0.706 mmol, yield 66%) as a white solid. Ta.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86-6.83 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.06 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 4.02 (1H, brs), 2.93-2.85 (1H, m), 2.68 (1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.24 ( 3H, s), 2.15-2.09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（参考例８３）４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 83) Synthesis of 4-(6-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、４－アミノスルホニルフェニルボロン酸（４２４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．８ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、１２ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で３時間加熱撹拌した。室温で反応混合物に水を注ぎ、析出した固体をろ取して、ヘキサン／クロロホルムで洗浄することで、表題化合物（３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率７６％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３－７．５９（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９． 2-chloro-6-methylquinoline (250 mg, 1.41 mmol), 4-aminosulfonylphenylboronic acid (424 mg, 2.11 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (48.8 mg, 0.0422 mmol) , potassium carbonate (486 mg, 3.52 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 12 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture at room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with hexane/chloroform to obtain the title compound (320 mg, 1.07 mmol, yield 76%) as a light brown solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (3H, d, J = 8.6Hz), 7.87 (1H, d, J=8.6Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 4.82 (2H, brs), 2.57 (3H, s) ．．
MS (ESI) [M+H] + :299.
（実施例１００）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 100) Synthesis of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例８３で合成した４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（３１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（６３１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２６．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１００の化合物）（１８６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｓ），２．９２－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． After dissolving 4-(6-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (310 mg, 1.04 mmol) synthesized in Reference Example 83 in tetrahydrofuran (10 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (631 mg, 2.49 mmol) and iodine (26.4 mg, 0.104 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50°C for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 100) (186 mg, 0.615 mmol, yield 59%) as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.77 (2H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 3.96 ( 1H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.66 (1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.15-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（参考例８４）６－メチル－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの合成： (Reference Example 84) Synthesis of 6-methyl-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（５７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８．８ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、１２ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で３時間加熱撹拌した。室温で反応混合物に水を注ぎ、析出した固体をろ取して、クロロホルム／ヘキサンで洗浄することで、表題化合物（３５７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６－８．０２（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． 2-chloro-6-methylquinoline (250 mg, 1.41 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroquinoline- 2(1H)-one (576 mg, 2.11 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (48.8 mg, 0.0422 mmol), potassium carbonate (486 mg, 3.52 mmol) in DMF/water (5/ 1, v/v, 12 mL) and then heated and stirred at 100° C. for 3 hours. Water was poured into the reaction mixture at room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with chloroform/hexane to obtain the title compound (357 mg, 1.24 mmol, yield 88%) as a light brown solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.12 (1H, d, J=8.6Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J=8. 2, 1.8Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.72 (1H, brs), 7.59 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.71 (2H, t, J = 7 .5Hz), 2.55 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（実施例１０１）６－メチル－１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（新規化合物）の合成： (Example 101) Synthesis of 6-methyl-1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (new compound):
　参考例８４で合成した６－メチル－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２１．１ｍｇ、０．０８３２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１０１の化合物）（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２－７．１７（２Ｈ，ｍ），６．８４－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５０－６．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８－２．８７（３Ｈ，ｍ），２．７５－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．１１－１．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３． 6-Methyl-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (240 mg, 0.832 mmol) synthesized in Reference Example 84 was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL). After that, diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (506 mg, 2.00 mmol) and iodine (21.1 mg, 0.0832 mmol) were added, and the mixture was heated at 50°C for 26 hours. Stir for hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 101) (200 mg, 0.684 mmol, yield 82%) as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.49 (1H, brs), 7.22-7.17 (2H, m), 6.84-6.83 (2H, m), 6.70 (1H , d, J=8.2Hz), 6.50-6.47 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 3.88 (1H, brs) , 2.98-2.87 (3H, m), 2.75-2.68 (1H, m), 2.63 (2H, dd, J = 8.4, 6.6Hz), 2.23 ( 3H, s), 2.11-1.93 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :293.
（参考例８５）２－（フラン－３－イル）－６－メチルキノリンの合成： (Reference Example 85) Synthesis of 2-(furan-3-yl)-6-methylquinoline:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（１００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、３－フリルボロン酸（９４．５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．５ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、３．６ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（１１８ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５６－７．５１（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０． 2-chloro-6-methylquinoline (100 mg, 0.563 mmol), 3-furylboronic acid (94.5 mg, 0.844 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (19.5 mg, 0.0169 mmol), Potassium carbonate (195 mg, 1.41 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 3.6 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (118 mg, 0.563 mmol, yield 100%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.12 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.56-7.51 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 1.8, 0.9Hz), 2.52 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :210.
（実施例１０２）２－（フラン－３－イル）－６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 102) Synthesis of 2-(furan-3-yl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例８５で合成した２－（フラン－３－イル）－６－メチルキノリン（１１５ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０２の化合物）（１１３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３８（２Ｈ，ｍ），６．８２－６．８０（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），２．９２－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１３－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４． Using 2-(furan-3-yl)-6-methylquinoline (115 mg, 0.550 mmol) synthesized in Reference Example 85, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 102) was synthesized in the same manner as in Example 72. ) (113 mg, 0.531 mmol, yield 97%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.38 (2H, m), 6.82-6.80 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.6Hz) , 6.41 (1H, dd, J = 1.6, 1.1Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 2.92-2.83 (1H, m ), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.22 (3H, s), 2.13-2.06 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :214.
（参考例８６）４－（６－メチルキノリン－２－イル）チアゾールの合成： (Reference Example 86) Synthesis of 4-(6-methylquinolin-2-yl)thiazole:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（７０．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、チアゾール－４－イルボロン酸（７６．２ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．２ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン／水（８／１、ｖ／ｖ、２．２５ｍＬ）に溶解させた後、９０℃で５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（５．００ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、収率５．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７． 2-chloro-6-methylquinoline (70.0 mg, 0.394 mmol), thiazol-4-ylboronic acid (76.2 mg, 0.591 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) Dichloride (32.2 mg, 0.0394 mmol) and potassium carbonate (109 mg, 0.788 mmol) were dissolved in 1,2-dimethoxyethane/water (8/1, v/v, 2.25 mL), and then heated at 90°C. The mixture was heated and stirred for 5 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (5.00 mg, 0.0221 mmol, yield 5.6%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.94 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.34 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.6Hz), 8 .17 (1H, d, J=8.6Hz), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J=8. 6, 1.8Hz), 2.55 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :227.
（実施例１０３）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）チアゾール（新規化合物）の合成： (Example 103) Synthesis of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)thiazole (new compound):
　参考例８６で合成した４－（６－メチルキノリン－２－イル）チアゾール（５．００ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０３の化合物）（２．００ｍｇ、０．００８６９ｍｍｏｌ、収率３９％）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．１Ｈｚ），６．８５－６．８２（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ），２．９１－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ），２．３４－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．１９－２．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１． Using 4-(6-methylquinolin-2-yl)thiazole (5.00 mg, 0.0221 mmol) synthesized in Reference Example 86, the title compound (hereinafter referred to as Example 103) was synthesized in the same manner as in Example 72. Compound) (2.00 mg, 0.00869 mmol, yield 39%) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.80 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 1.1Hz), 6.85-6. 82 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.73 (1H, dd, J = 8.2, 3.6Hz), 2.91-2.83 (1H , m), 2.66 (1H, td, J=11.1, 5.4Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.19-2 .10 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :231.
（参考例８７）４－（６－メチルキノリン－２－イル）イソオキサゾールの合成： (Reference Example 87) Synthesis of 4-(6-methylquinolin-2-yl)isoxazole:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（７０．０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルイソオキサゾール（１１５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．２ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、３．６ｍＬ）に溶解させた後、９０℃で５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題化合物（１７．０ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９－７．５５（３Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１． 2-chloro-6-methylquinoline (70.0 mg, 0.394 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-ylisoxazole (115 mg, 0.394 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-ylisoxazole) 591 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) dichloride (32.2 mg, 0.0394 mmol), potassium carbonate (109 mg, 0.788 mmol) in DMF/water (5/1, v/ The resulting crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ The title compound (17.0 mg, 0.0808 mmol, yield 21%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.05 (1H, brs), 8.97 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.99 (1H, d , J=8.6Hz), 7.59-7.55 (3H, m), 2.55 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :211.
（実施例１０４）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）イソオキサゾール（新規化合物）の合成： (Example 104) Synthesis of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)isoxazole (new compound):
　参考例８７で合成した４－（６－メチルキノリン－２－イル）イソオキサゾール（１７．０ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０４の化合物）（１２．０ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），６．８５－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），２．９３－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５． Using 4-(6-methylquinolin-2-yl)isoxazole (17.0 mg, 0.0808 mmol) synthesized in Reference Example 87, the title compound (hereinafter referred to as Example 104) was synthesized in the same manner as in Example 72. Compound (12.0 mg, 0.0560 mmol, yield 69%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.38 (1H, s), 8.30 (1H, s), 6.85-6.83 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.47 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 2.93-2.84 (1H, m), 2.71 (1H, td, J = 10. 9,5.7Hz), 2.23 (3H, s), 2.17-2.10 (1H, m), 2.03-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :215.
（参考例８８）４－（７－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 88) Synthesis of 4-(7-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－７－メチルキノリン（１１０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）と（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（１８７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１８５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４４－８．４０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９－７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９４－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９． The title compound (185 mg , 0.619 mmol, yield 100%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.46 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.44-8.40 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.99-7.95 (2H, m), 7.94-7.90 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 2.56 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :299.
（実施例１０５）４－（７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 105) Synthesis of 4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例８８で合成した４－（７－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０５の化合物）（１３５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２－７．８８（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５２（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），６．４２－６．４１（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．１６－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． Using 4-(7-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (185 mg, 0.619 mmol) synthesized in Reference Example 88, the title compound (hereinafter referred to as Example 105) was synthesized in the same manner as in Example 72. Compound) (135 mg, 0.447 mmol, yield 72%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.92-7.88 (2H, m), 7.56-7.52 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.52 (1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 6.42-6.41 (1H, m), 4.81 (2H, s), 4.53 (1H, dd, J=8.7, 3.7Hz), 4.01 (1H, brs), 2.90-2.81 (1H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.26 ( 3H, s), 2.16-2.08 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（参考例８９）４－（７－メチルキノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 89) Synthesis of 4-(7-methylquinolin-2-yl)benzamide:
　２－クロロ－７－メチルキノリン（１２６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）と（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（１７６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１７３ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６－８．３３（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２－８．０９（１Ｈ，ｍ），８．０６－８．０３（２Ｈ，ｍ），７．９３－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．４６（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３． The title compound (173 mg, 0 .658 mmol, yield 93%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36-8.33 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.12-8.09 (1H, m), 8.06-8.03 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 7.49-7. 46 (2H, m), 2.56 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :263.
（実施例１０６）４－（７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 106) Synthesis of 4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例８９で合成した４－（７－メチルキノリン－２－イル）ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０６の化合物）（１７０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．４５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２－６．４９（１Ｈ，ｍ），６．４２－６．４０（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７． Using 4-(7-methylquinolin-2-yl)benzamide (170 mg, 0.648 mmol) synthesized in Reference Example 89, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 106) was prepared in the same manner as in Example 72. (170 mg, 0.638 mmol, yield 98%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.81-7.77 (2H, m), 7.48-7.45 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.52-6.49 (1H, m), 6.42-6.40 (1H, m), 6.07 (1H, brs), 5.64 (1H, brs), 4.50 (1H , dd, J=8.7, 3.2Hz), 4.01 (1H, brs), 2.91-2.82 (1H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2 .25 (3H, s), 2.15-2.08 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :367.
（参考例９０）４－（６－フルオロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 90) Synthesis of 4-(6-fluoroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－６－フルオロキノリン（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（４９８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（２６７ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．４７－８．４３（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２１－８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０１－７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８８－７．８５（１Ｈ，ｍ），７．７７－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． The title compound (267 mg , 0.883 mmol, yield 54%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.53 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.47-8.43 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.21-8.16 (1H, m), 8.01-7.98 (2H, m), 7.88-7.85 (1H, m), 7.77-7. 71 (1H, m), 7.40 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（実施例１０７）４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 107) Synthesis of 4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例９０で合成した４－（６－フルオロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２６５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１０７の化合物）（２１１ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５２（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．７２（２Ｈ，ｍ），６．５３－６．４９（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．８１（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７． Using 4-(6-fluoroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (265 mg, 0.877 mmol) synthesized in Reference Example 90, the title compound (hereinafter referred to as Example 107) was synthesized in the same manner as in Example 72. Compound) (211 mg, 0.689 mmol, yield 70%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.93-7.89 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 6.78-6.72 (2H, m), 6 .53-6.49 (1H, m), 4.84-4.81 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.97 (1H, brs), 2.95-2.86 (1H, m), 2.72-2.65 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 ( 1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
（実施例１０８）４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の取得： (Example 108) Obtaining one optically active form (new compound) of 4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１０７で合成した４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５８．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（５．８ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１０８の化合物）（２４．０ｍｇ、０．０７８３ｍｍｏｌ、収率４１％、エナンチオ過剰率９９．８％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５２（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．７２（２Ｈ，ｍ），６．５３－６．４９（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．８１（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：６．８ｍＬ（０．８０～１．０ｍＬ／回）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１１．３４分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：９．２６分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (58.0 mg, 0.189 mmol) synthesized in Example 107 was added to propan-2-ol (5.8 mL). ) and optically resolved using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter, the compound of Example 108) (24.0 mg, 0.0783 mmol, yield 41%, enantioexcess rate 99.8 %ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.93-7.89 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 6.78-6.72 (2H, m), 6 .53-6.49 (1H, m), 4.84-4.81 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.97 (1H, brs), 2.95-2.86 (1H, m), 2.72-2.65 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 ( 1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOZ-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 6.8mL (0.80-1.0mL/time)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 11.34 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 4.6 mm, length: 150 mm, particle size: 3 μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 9.26 minutes
（実施例１０９）４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の取得： (Example 109) Obtaining the other optically active form (new compound) of 4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１０７で合成した４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５８．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（５．８ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１０９の化合物）（２３．２ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ、収率３９％、エナンチオ過剰率９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５２（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．７２（２Ｈ，ｍ），６．５３－６．４９（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．８１（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：６．８ｍＬ（０．８０～１．０ｍＬ／回）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１６．５５分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１５．９６分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (58.0 mg, 0.189 mmol) synthesized in Example 107 was added to propan-2-ol (5.8 mL). ) and optically resolved using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter, the compound of Example 109) (23.2 mg, 0.0757 mmol, yield 39%, enantioexcess rate 99.9 %ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.93-7.89 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 6.78-6.72 (2H, m), 6 .53-6.49 (1H, m), 4.84-4.81 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 3.97 (1H, brs), 2.95-2.86 (1H, m), 2.72-2.65 (1H, m), 2.16-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 ( 1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOZ-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 6.8mL (0.80-1.0mL/time)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 16.55 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 4.6 mm, length: 150 mm, particle size: 3 μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 15.96 minutes
（実施例１１０）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の取得： (Example 110) Obtaining one optically active form (new compound) of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例９９で合成した４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（６０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１１０の化合物）（２１．０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ、収率３５％、エナンチオ過剰率１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：３０ｍＬ（１．０～５．０ｍＬ／回）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１２．５１分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１１．３０分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (60.0 mg, 0.225 mmol) synthesized in Example 99 was dissolved in propan-2-ol (30 mL). The title compound (hereinafter, the compound of Example 110) (21.0 mg, 0.0788 mmol, yield 35%, enantioexcess rate 100% ee) was obtained as a white solid by optical resolution using HPLC under the following conditions. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86-6.83 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.06 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 4.02 (1H, brs), 2.93-2.85 (1H, m), 2.68 (1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.24 ( 3H, s), 2.15-2.09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 30mL (1.0-5.0mL/time)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 12.51 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 11.30 minutes
（実施例１１１）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の取得： (Example 111) Obtaining the other optically active form (new compound) of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例９９で合成した４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（６０．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１１１の化合物）（２５．５ｍｇ、０．０９５７ｍｍｏｌ、収率４３％、エナンチオ過剰率９９．９％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：３０ｍＬ（１．０～５．０ｍＬ／回）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１５．５１分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１５．５１分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (60.0 mg, 0.225 mmol) synthesized in Example 99 was dissolved in propan-2-ol (30 mL). The title compound (hereinafter, the compound of Example 111) (25.5 mg, 0.0957 mmol, yield 43%, enantioexcess rate 99.9% ee) was obtained by optical resolution using HPLC under the following conditions. Obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86-6.83 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.06 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 4.02 (1H, brs), 2.93-2.85 (1H, m), 2.68 (1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.24 ( 3H, s), 2.15-2.09 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 30mL (1.0-5.0mL/time)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 15.51 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 150mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 15.51 minutes
（参考例９１）４－（５－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 91) Synthesis of 4-(5-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－５－メチルキノリン（３０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（３７．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（４６．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５０－８．４６（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２－７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９７－７．９４（１Ｈ，ｍ），７．７２－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．４７（３Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９． In the same manner as in Reference Example 11 using 2-chloro-5-methylquinoline (30.0 mg, 0.169 mmol) and (4-sulfamoylphenyl)boronic acid (37.3 mg, 0.186 mmol), The title compound (46.3 mg, 0.155 mmol, 92% yield) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.61 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.50-8.46 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.97-7.94 (1H, m), 7.72-7.68 (2H, m), 7.49-7. 47 (3H, m), 2.71 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :299.
（実施例１１２）４－（５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 112) Synthesis of 4-(5-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例９１で合成した４－（５－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（４４．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１２の化合物）（２３．３ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２－７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５７－７．５３（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．５０－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７９－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１９－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． Using 4-(5-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (44.0 mg, 0.147 mmol) synthesized in Reference Example 91, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 112) (23.3 mg, 0.0771 mmol, yield 52%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.92-7.89 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.81 (2H, s), 4.50-4. 46 (1H, m), 4.04 (1H, brs), 2.79-2.71 (1H, m), 2.67-2.60 (1H, m), 2.20 (3H, s) , 2.19-2.13 (1H, m), 2.04-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（参考例９２）２－フルオロ－４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 92) Synthesis of 2-fluoro-4-(6-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－６－メチルキノリン（３０．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と（３－フルオロ－４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（４０．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（３０．４ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．４６－８．４２（１Ｈ，ｍ），８．３１－８．２０（２Ｈ，ｍ），８．０５－８．００（１Ｈ，ｍ），７．９８－７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８４－７．７６（３Ｈ，ｍ），７．７０－７．６５（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７． The same procedure as in Reference Example 11 was carried out using 2-chloro-6-methylquinoline (30.0 mg, 0.169 mmol) and (3-fluoro-4-sulfamoylphenyl)boronic acid (40.7 mg, 0.186 mmol). The title compound (30.4 mg, 0.0961 mmol, 92% yield) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.46-8.42 (1H, m), 8.31-8.20 (2H, m), 8.05-8.00 (1H, m) , 7.98-7.93 (1H, m), 7.84-7.76 (3H, m), 7.70-7.65 (1H, m), 2.54 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :317.
（実施例１１３）２－フルオロ－４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 113) Synthesis of 2-fluoro-4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例９２で合成した２－フルオロ－４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（３８．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１３の化合物）（２１．０ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（２Ｈ，ｍ），６．８７－６．８２（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．５２－４．４８（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．１６－２．０７（１Ｈ，ｍ），１．９９－１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１． The title compound ( The following compound of Example 113) (21.0 mg, 0.0655 mmol, yield 55%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.88-7.83 (1H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 6.87-6.82 (2H, m), 6 .52 (1H, d, J=8.2Hz), 5.07 (2H, s), 4.52-4.48 (1H, m), 3.97 (1H, brs), 2.90-2 .81 (1H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.16-2.07 (1H, m), 1.99-1.89 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :321.
（参考例９３）Ｎ－（４－（６－メチルキノリン－２－イル）フェニル）スルファモイルアミンの合成： (Reference Example 93) Synthesis of N-(4-(6-methylquinolin-2-yl)phenyl)sulfamoylamine:
　２－メチルプロパン－２－オール（２１．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７０ｍＬ）溶液にイソシアン酸クロロスルホニル（３６．２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物を４－（６－メチルキノリン－２－イル）アニリン（４０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３２ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（０．０９１６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより表題化合物（３７．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６－８．０２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．３９－７．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４． Chlorosulfonyl isocyanate (36.2 mg, 0.256 mmol) was added to a solution of 2-methylpropan-2-ol (21.5 mg, 0.290 mmol) in dichloromethane (0.70 mL) at 0°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Stirred. The reaction mixture was added to a solution of 4-(6-methylquinolin-2-yl)aniline (40.0 mg, 0.171 mmol) and triethylamine (0.0432 mL, 0.307 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) and diluted with Stir for hours. After the reaction was completed, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the filtrate was concentrated under reduced pressure. After dissolving the obtained crude product in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (0.0916 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain the title compound (37.8 mg, 0.121 mmol, yield 71%) as a yellow solid.
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 8.25 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8 .7Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.68-7.66 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz) , 7.39-7.35 (2H, m), 2.55 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :314.
（実施例１１４）Ｎ－（４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）スルファモイルアミン（新規化合物）の合成： (Example 114) Synthesis of N-(4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)sulfamoylamine (new compound):
　参考例９３で合成したＮ－（４－（６－メチルキノリン－２－イル）フェニル）スルファモイルアミン（３７．８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１４の化合物）（１７．３ｍｇ、０．０５４５ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．４０（１Ｈ，ｓ），７．２６－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｓ），６．７０－６．６７（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｓ），４．３０－４．２６（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．９６－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８． Using N-(4-(6-methylquinolin-2-yl)phenyl)sulfamoylamine (37.8 mg, 0.121 mmol) synthesized in Reference Example 93, the title compound was prepared in the same manner as in Example 72. A compound (hereinafter referred to as the compound of Example 114) (17.3 mg, 0.0545 mmol, yield 45%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.40 (1H, s), 7.26-7.22 (2H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 7.04 (2H, s), 6.70-6.67 (2H, m), 6.48 (1H, d, J=8.2Hz), 5.70 (1H, s), 4.30-4.26 (1H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.54-2.47 (1H, m), 2.12 (3H, s), 1.96-1.89 (1H , m), 1.83-1.73 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :318.
（参考例９４）４－（６－クロロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 94) Synthesis of 4-(6-chloroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２，６－ジクロロキノリン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）と（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（９６４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１．３８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９． The title compound (1 .38 g, 4.34 mmol, yield 86%) was obtained as a pale pink solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7Hz), 8.20 (1H, d, J=2.3Hz), 8.13 (1H, d, J=9.1Hz), 8.00 (2H, d, J=8.2Hz) ), 7.83 (1H, dd, J=9.1, 2.3Hz), 7.50 (2H, s).
MS (ESI) [M+H] + :319.
（実施例１１５）４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 115) Synthesis of 4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例９４で合成した４－（６－クロロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６２７ｍｍоｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１５の化合物）（１２７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、収率６３％）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９－６．９８（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２，１．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６，５．５Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．５，５．５Ｈｚ），２．１５－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． Using 4-(6-chloroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (200 mg, 0.627 mmol) synthesized in Reference Example 94, the title compound (hereinafter referred to as Example 115) was synthesized in the same manner as in Example 72. Compound) (127 mg, 0.394 mmol, yield 63%) was obtained as a pale pink solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99-6.98 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.79 (2H, brs), 4.54 (1H, ddd, J = 8.7, 3.2, 1.8Hz), 4.09 (1H, brs), 2.86 (1H, ddd, J = 15.6, 9.6, 5.5Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 16.5, 5.5, 5.5Hz), 2.15-2.11 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（実施例１１６）４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 116) Synthesis of one optically active form (new compound) of 4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例９４で合成した４－（６－クロロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．８８ｍｍоｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２８．３ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１６の化合物）（４３１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７１％、エナンチオ過剰率９４．８％ｅｅ）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９－６．９８（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６，５．０Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．０，５．９Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１５．４７分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-chloroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (600 mg, 1.88 mmol) synthesized in Reference Example 94 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-tri The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 116) was prepared in the same manner as in Example 37 using isopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (28.3 mg, 0.0376 mmol). (431 mg, 1.34 mmol, yield 71%, enantiomeric excess 94.8%ee) was obtained as a pale pink solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99-6.98 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J = 5.9, 3.2Hz), 4.79 (2H, s), 4.54 (1H, dd, J = 11.0, 3.7Hz), 4.09 (1H, brs), 2.86 (1H, ddd, J = 15.6, 9.6, 5.0Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 16.5, 5.0, 5.9Hz), 2.16-2.09 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 15.47 minutes
（実施例１１７）４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 117) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例９４で合成した４－（６－クロロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．８８ｍｍоｌ）リン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２８．３ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３７と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１７の化合物）（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率６３％、エナンチオ過剰率９９．１％ｅｅ）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００－６．９６（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．５６－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６，４．６Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．０，５．０Ｈｚ），２．１６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１８．５８分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-chloroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (600 mg, 1.88 mmol) hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropyl) synthesized in Reference Example 94 The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 117) was prepared in the same manner as in Example 37 using phenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (28.3 mg, 0.0376 mmol). 380 mg, 1.18 mmol, yield 63%, enantiomeric excess 99.1%ee) was obtained as a pale pink solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J=5.9, 3.2Hz), 4.79 (2H, s), 4.56-4.52 (1H, m), 4.09 (1H, brs), 2.86 (1H, ddd, J = 15.6, 9.6, 4.6Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 16.5, 5.0, 5.0Hz), 2 .16-2.09 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 18.58 minutes
（参考例９５）４－（７－フルオロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 95) Synthesis of 4-(7-fluoroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－７－フルオロキノリン（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（２６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（２９７ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，２．３Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． The title compound (297 mg , 0.982 mmol, yield 89%) was obtained as a tan solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 10.0, 2.7Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 8.2 , 8.2, 2.3Hz), 4.84 (2H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（実施例１１８）４－（７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 118) Synthesis of 4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例９５で合成した４－（７－フルオロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドを用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１１８の化合物）（１８２ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，２．３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６，５．０Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．５，５．５Ｈｚ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７． Using 4-(7-fluoroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide synthesized in Reference Example 95 and in the same manner as in Example 72, the title compound (hereinafter, the compound of Example 118) (182 mg, 0.5 mg) was prepared in the same manner as in Example 72. 595 mmol, yield 90%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.9, 7.3Hz), 6.37 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.3Hz), 6.28 (1H, dd, J = 10.5, 2.3Hz) , 4.80 (2H, brs), 4.55 (1H, d, J=8.2Hz), 4.17 (1H, brs), 2.83 (1H, ddd, J=15.1, 9. 6, 5.0Hz), 2.63 (1H, ddd, J=16.0, 5.5, 5.5Hz), 2.17-2.10 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
（実施例１１９）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 119) Synthesis of one optically active form (new compound) of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例８３で合成した４－（６－メチルキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（（Ｒ）－ＴＲＩＰ，３０．３ｍｇ，０．０４０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６．７ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１．５３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１１９の化合物）（４４３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，収率７３％，エナンチオ過剰率９９．４％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｓ），２．９２－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．
Ｒｔ：６．９２分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-methylquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (600 mg, 2.01 mmol) synthesized in Reference Example 83 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-tri Isopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl ((R)-TRIP, 30.3 mg, 0.0402 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (6.7 mL), and 1, Diethyl 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (1.53 g, 6.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60° C. for 24 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 119) (443 mg, 1.47 mmol, yield 73%, enantioexcess rate 99). .4% ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.77 (2H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 3.96 ( 1H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.66 (1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.15-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
Rt: 6.92 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２０）４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 120) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１００で合成した４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（４０．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（４．２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１２０の化合物）（１４．９ｍｇ、４９．３μｍｏｌ、収率３７％、エナンチオ過剰率９９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｓ），２．９２－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：４．０ｍＬ（１．０ｍＬｘ４）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１７．００～２２．００分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１２．１７分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (40.5 mg, 0.134 mmol) synthesized in Example 100 was added to propan-2-ol (4.2 mL). ) and optically resolved using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter, the compound of Example 120) (14.9 mg, 49.3 μmol, yield 37%, enantioexcess rate 99.9 %) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.87-6.84 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.77 (2H, s), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 3.4Hz), 3.96 ( 1H, s), 2.92-2.84 (1H, m), 2.66 (1H, td, J=10.8, 5.6Hz), 2.15-2.09 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
MS (ESI) [M+H] + :303.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOZ-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 4.0mL (1.0mLx4)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 17.00-22.00 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 150mm, particle size: 3μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 12.17 minutes
（実施例１２１）４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 121) Synthesis of one optically active form (new compound) of 4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１３１で合成した４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（４０．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（１３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１２１の化合物）（１７．１ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、収率４２％、エナンチオ過剰率９９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１１－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：１２．０ｍＬ（５．０ｍＬｘ２、１．０ｍＬｘ２）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：９．００～１３．５０分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１１．２６分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (40.8 mg, 0.125 mmol) synthesized in Example 131 was dissolved in propan-2-ol (13 mL). By performing optical resolution using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter, the compound of Example 121) (17.1 mg, 50.2 μmol, yield 42%, enantiomeric excess 99.9%) was obtained as a white product. Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.50 (1H, d, J = 4.5Hz), 4.51 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.11 (1H, brs), 2.91-2. 83 (1H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 2.11-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :287.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 12.0mL (5.0mLx2, 1.0mLx2)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 9.00-13.50 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 150mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 11.26 minutes
（実施例１２２）４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 122) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１３１で合成した４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（４０．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（１３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１２２の化合物）（１７．０ｍｇ、４４．０μｍｏｌ、収率４２％、エナンチオ過剰率９９．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１１－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝７０：３０
総注入量：１２．０ｍＬ（５．０ｍＬｘ２、１．０ｍＬｘ２）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１４．００～１８．００分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１８．５５分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (40.8 mg, 0.125 mmol) synthesized in Example 131 was dissolved in propan-2-ol (13 mL). By performing optical resolution using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter, the compound of Example 122) (17.0 mg, 44.0 μmol, yield 42%, enantioexcess 99.9%) was obtained as a white product. Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.50 (1H, d, J = 4.5Hz), 4.51 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.11 (1H, brs), 2.91-2. 83 (1H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 2.11-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :287.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 70:30
Total injection volume: 12.0mL (5.0mLx2, 1.0mLx2)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 14.00-18.00 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 150mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 18.55 minutes
（実施例１２３）５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）イソインドリン－１－オンの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 123) Synthesis of one optically active form (new compound) of 5-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)isoindolin-1-one:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１７で合成した５－（キノリン－２－イル）イソインドリン－１－オン（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（５．７９ｍｇ、０．００７６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（２３４ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１２３の化合物）（４９．３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率４９％、エナンチオ過剰率９７．０％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．６２－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．４，５．４Ｈｚ），２．２１－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０６－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．
Ｒｔ：２２．０４分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
5-(quinolin-2-yl)isoindolin-1-one (100 mg, 0.384 mmol) synthesized in Reference Example 17 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-tri Isopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (5.79 mg, 0.00768 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (4 mL), and 1,4-dihydro-2,6- Diethyl dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (234 mg, 0.922 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours and at 60° C. for 24 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 123) (49.3 mg, 0.187 mmol, yield 49%, enantioexcess). 97.0%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.85 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.8Hz), 7 .04 (2H, dd, J = 12.9, 7.0Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.7Hz ), 6.49 (1H, s), 4.62-4.55 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.12 (1H, s), 2.96-2.88 ( 1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 10.6, 5.4, 5.4Hz), 2.21-2.11 (1H, m), 2.06-1.96 (1H , m).
MS (ESI) [M+H] + :265.
Rt: 22.04 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２４）５－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）イソインドリン－１－オンの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 124) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 5-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)isoindolin-1-one:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１７で合成した５－（キノリン－２－イル）イソインドリン－１－オン（５０．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２．８９ｍｇ、０．００３８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１１７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間、６０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２４の化合物）（３２．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率６５％、エナンチオ過剰率９７．０％ｅｅ）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），４．６２－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．４，５．４Ｈｚ），２．２１－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０６－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．
Ｒｔ：２６．９７分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝４０：６０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
5-(quinolin-2-yl)isoindolin-1-one (50.0 mg, 0.192 mmol) synthesized in Reference Example 17 and hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6 -triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (2.89 mg, 0.00384 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (2 mL), and 1,4-dihydro-2, Diethyl 6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (117 mg, 0.461 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and at 60° C. for 4 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give the title compound (hereinafter, the compound of Example 124) (32.9 mg, 0.187 mmol, yield 65%, enantioexcess). 97.0%ee) was obtained as a white amorphous material.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.85 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.8Hz), 7 .04 (2H, dd, J = 12.9, 7.0Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.7Hz ), 6.49 (1H, s), 4.62-4.55 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.12 (1H, s), 2.96-2.88 ( 1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 10.6, 5.4, 5.4Hz), 2.21-2.11 (1H, m), 2.06-1.96 (1H , m).
MS (ESI) [M+H] + :265.
Rt: 26.97 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 40:60
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２５）１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 125) One optically active form (new compound) of 1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one Synthesis:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１５で合成した３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（５．４９ｍｇ、０．００７２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（２２２ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２５の化合物）（７４．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、収率７３％、エナンチオ過剰率９９．１％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０４－７．６８（２Ｈ，ｍ），６．７２－６．６４（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｓ），２．９９－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７９－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６０（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．
Ｒｔ：２７．７６分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝１０：９０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (100 mg, 0.364 mmol) synthesized in Reference Example 15 and hydrogen phosphate (R)-3,3 '-Bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (5.49 mg, 0.00729 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (4 mL). , 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (222 mg, 0.875 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give the title compound (hereinafter, the compound of Example 125) (74.0 mg, 0.266 mmol, yield 73%, enantioexcess). 99.1% ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.63 (1H, s), 7.24-7.17 (2H, m), 7.04-7.68 (2H, m), 6.72-6 .64 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.9Hz), 3.98 (1H, s) , 2.99-2.89 (3H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :279.
Rt: 27.76 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 4.6 mm, length: 150 mm, particle size: 5 μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 10:90
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２６）１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 126) The other optically active form (new compound) of 1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one Synthesis:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１５で合成した３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（９０．０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（４．９４ｍｇ、０．００６５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１９９ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２６の化合物）（４１．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率４５％、エナンチオ過剰率９９．０％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０４－７．６８（２Ｈ，ｍ），６．７２－６．６４（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｓ），２．９９－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７９－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．６０（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．
Ｒｔ：２１．０４分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝１０：９０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (90.0 mg, 0.328 mmol) synthesized in Reference Example 15 and hydrogen phosphate (S)-3 ,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (4.94 mg, 0.00656 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (2 mL). The mixture became cloudy, diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (199 mg, 0.787 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 126) (41.0 mg, 0.147 mmol, yield 45%, enantioexcess). 99.0% ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.63 (1H, s), 7.24-7.17 (2H, m), 7.04-7.68 (2H, m), 6.72-6 .64 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.9Hz), 3.98 (1H, s) , 2.99-2.89 (3H, m), 2.79-2.70 (1H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 2.11-2.07 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :279.
Rt: 21.04 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 4.6 mm, length: 150 mm, particle size: 5 μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 10:90
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２７）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ウレアの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 127) Synthesis of one optically active form (new compound) of 1-(tert-butyl)-3-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)urea:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例５７で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニルキノリン－６－イル）ウレア（７５．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（３．５４ｍｇ、０．００４７０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１４３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間、６０℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２７の化合物）（７３．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率９６％、エナンチオ過剰率９７．３％ｅｅ）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．２５（５Ｈ，ｍ），６．８８－６．８２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．
Ｒｔ：８．６４分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
1-(tert-butyl)-3-(2-phenylquinolin-6-yl)urea (75.0 mg, 0.235 mmol) synthesized in Reference Example 57 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis (2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (3.54 mg, 0.00470 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3 mL), Diethyl 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (143 mg, 0.564 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and at 60° C. for 8 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (amine silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 127) (73.0 mg, 0.226 mmol, yield 96%, enantiomers). An excess of 97.3% ee) was obtained as a white amorphous material.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.25 (5H, m), 6.88-6.82 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6Hz) , 5.69 (1H, s), 4.50 (1H, s), 4.43 (1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.09 (1H, s), 2.94 -2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.15-2.10 (1H, m), 2.05-1.93 ( 1H, m), 1.34 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :324.
Rt: 8.64 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２８）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ウレアの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 128) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 1-(tert-butyl)-3-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)urea:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例５７で合成した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（２－フェニルキノリン－６－イル）ウレア（５２．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（２．４５ｍｇ、０．００３２６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（９９．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間、６０℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２８の化合物）（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率９５％、エナンチオ過剰率９７．１％ｅｅ）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．２５（５Ｈ，ｍ），６．８８－６．８２（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１５－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．
Ｒｔ：２４．３７分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
1-(tert-butyl)-3-(2-phenylquinolin-6-yl)urea (52.0 mg, 0.163 mmol) synthesized in Reference Example 57 and hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis (2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (2.45 mg, 0.00326 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (2 mL), Diethyl 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (99.0 mg, 0.391 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours and at 60° C. for 8 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (amine silica gel, hexane/ethyl acetate) to give the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 128) (50.0 mg, 0.155 mmol, yield 95%, enantiomers). An excess of 97.1% ee) was obtained as a white amorphous material.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.25 (5H, m), 6.88-6.82 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.6Hz) , 5.69 (1H, s), 4.50 (1H, s), 4.43 (1H, dd, J=9.5, 3.2Hz), 4.09 (1H, s), 2.94 -2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.15-2.10 (1H, m), 2.05-1.93 ( 1H, m), 1.34 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :324.
Rt: 24.37 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１２９）３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 129) Synthesis of one optically active form (new compound) of 3,3-dimethyl-N-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)butanamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例５９で合成した３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（４．７３ｍｇ、０．００６２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１９１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２９の化合物）（５７．７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率５７％、エナンチオ過剰率９９．３％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３０－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．００（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｓ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．１２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
Ｒｔ：１０．３６分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
3,3-dimethyl-N-(2-phenylquinolin-6-yl)butanamide (100 mg, 0.314 mmol) synthesized in Reference Example 59 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4 ,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (4.73 mg, 0.00628 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3 mL), and 1,4-dihydro- Diethyl 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (191 mg, 0.736 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 129) (57.7 mg, 0.179 mmol, yield 57%, enantioexcess). 99.3% ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.32 (3H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 7 .04-7.00 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.01 (1H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.20 ( 2H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.12 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :323.
Rt: 10.36 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（実施例１３０）３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ブタンアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 130) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 3,3-dimethyl-N-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)butanamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例５９で合成した３，３－ジメチル－Ｎ－（２－フェニルキノリン－６－イル）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（４．７３ｍｇ、０．００６２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１９１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（以下、実施例１３０の化合物）（４１．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率４０％、エナンチオ過剰率９９．０％ｅｅ）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８－７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３０－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．００（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｓ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．１２（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
Ｒｔ：１２．８９分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
3,3-dimethyl-N-(2-phenylquinolin-6-yl)butanamide (100 mg, 0.314 mmol) synthesized in Reference Example 59 and hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4 ,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl (4.73 mg, 0.00628 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (3 mL), and 1,4-dihydro- Diethyl 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (191 mg, 0.736 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 130) (41.2 mg, 0.128 mmol, yield 40%, enantioexcess). 99.0%ee) was obtained as a white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.32 (3H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 7 .04-7.00 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.01 (1H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.20 ( 2H, s), 2.14-2.07 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.12 (9H, s).
MS (ESI) [M+H] + :323.
Rt: 12.89 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
（参考例９６）４－（６－クロロキノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 96) Synthesis of 4-(6-chloroquinolin-2-yl)benzamide:
　２，６－ジクロロキノリン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（３２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．５ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、７ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（３３８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３． 2,6-dichloroquinoline (300 mg, 1.51 mmol), (4-carbamoylphenyl)boronic acid (325 mg, 1.97 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (17.5 mg, 0.0151 mmol), Potassium carbonate (419 mg, 3.03 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane/water (5/1, v/v, 7 mL) and then heated and stirred at 100° C. for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (338 mg, 1.20 mmol, yield 79%) as a brown solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.1Hz), 8.19 (1H, d, J=5.2Hz), 8.12 (2H, d, J=9.1Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz) ), 7.82 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.50 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :283.
（実施例１３１）４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 131) Synthesis of 4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例９６で合成した４－（６－クロロキノリン－２－イル）ベンズアミド（２８０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（６０２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２５．１ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３１の化合物）（２３０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１１－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７． After dissolving 4-(6-chloroquinolin-2-yl)benzamide (280 mg, 0.990 mmol) synthesized in Reference Example 96 in THF (10.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (602 mg, 2.38 mmol) and iodine (25.1 mg, 0.0990 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 131) (230 mg, 0.909 mmol, yield 81%) as a pale pink solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.50 (1H, d, J = 4.5Hz), 4.51 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.11 (1H, brs), 2.91-2. 83 (1H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 2.11-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :287.
（参考例９７）４－（６－フルオロキノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 97) Synthesis of 4-(6-fluoroquinolin-2-yl)benzamide:
　２－クロロ－６－フルオロキノリン（２５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（２９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．３ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、７ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３６－８．３４（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． 2-chloro-6-fluoroquinoline (250 mg, 1.38 mmol), (4-carbamoylphenyl)boronic acid (295 mg, 1.79 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (31.3 mg, 0.0275 mmol) ), potassium carbonate (381 mg, 2.75 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane/water (5/1, v/v, 7 mL) and then heated and stirred at 100° C. for 5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (280 mg, 1.05 mmol, yield 77%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36-8.34 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.17 (1H, dd, J=9.1, 5.4Hz), 8.12 (1H, brs), 8.07-8.04 (2H, m), 7.85 ( 1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.49 (1H, s).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（実施例１３２）４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 132) Synthesis of 4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例９７で合成した４－（６－フルオロキノリン－２－イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（６２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３４．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３２の化合物）（１４１ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ），６．５４－６．４６（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１． After dissolving 4-(6-fluoroquinolin-2-yl)benzamide (180 mg, 0.676 mmol) synthesized in Reference Example 97 in THF (7.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (620 mg, 2.45 mmol) and iodine (34.2 mg, 0.135 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60°C for 24 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 132) (141 mg, 0.522 mmol, yield 77%) as a pale pink solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2Hz), 6.75 (2H, dd, J=13.4, 5.7Hz), 6.54-6.46 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=6.8Hz), 3.97 (1H, brs), 2.95-2.86 (1H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m ).
MS (ESI) [M+H] + :271.
（参考例９８）６－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの合成： (Reference Example 98) Synthesis of 6-fluoro-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one:
　２－クロロ－６－フルオロキノリン（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（３２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０．５ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、７ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２３４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、収率７３％）を茶色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６－８．０６（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．０５－２．９７（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３． 2-chloro-6-fluoroquinoline (200 mg, 1.10 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydroquinoline- 2(1H)-one (325 mg, 1.65 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (40.5 mg, 0.0350 mmol), and potassium carbonate (304 mg, 2.21 mmol) in 1,4-dioxane/ After dissolving in water (5/1, v/v, 7 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 18 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (234 mg, 0.801 mmol, yield 73%) as a brown solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.31 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.16-8.06 (4H, m), 7 .78 (1H, dd, J=9.3, 2.9Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 7.00 (1H, d, J=8.2Hz ), 3.05-2.97 (2H, m), 2.55-2.45 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :293.
（実施例１３３）６－フルオロ－１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（新規化合物）の合成： (Example 133) Synthesis of 6-fluoro-1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (new compound):
　参考例９８で合成した６－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１７．４ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３３の化合物）（１４４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．２２－７．１５（２Ｈ，ｍ），６．７６－６．７０（３Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．００－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７７－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．００－１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７． 6-Fluoro-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (200 mg, 0.684 mmol) synthesized in Reference Example 98 was dissolved in THF (7 mL). After that, diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (516 mg, 2.04 mmol) and iodine (17.4 mg, 0.0684 mmol) were added, and the mixture was heated at 60°C for 48 hours. Stir for hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 133) (144 mg, 0.486 mmol, yield 71%) as a pale pink solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.54-7.68 (1H, m), 7.22-7.15 (2H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 6 .47 (1H, dd, J=9.5, 5.0Hz), 4.33 (1H, dd, J=9.7, 2.9Hz), 3.87 (1H, brs), 3.00- 2.89 (3H, m), 2.77-2.68 (1H, m), 2.66-2.62 (2H, m), 2.10-2.03 (1H, m), 2. 00-1.89 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :297.
（参考例９９）４－（５－クロロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 99) Synthesis of 4-(5-chloroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２，５－ジクロロキノリン（１８０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（２７４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．５ｍｇ、０．０２７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、７ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（１６０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、収率５５％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１４－８．１１（１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５－７．８０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９． 2,5-dichloroquinoline (180 mg, 0.909 mmol), (4-sulfamoylphenyl)boronic acid (274 mg, 1.36 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (31.5 mg, 0.0273 mmol) ), potassium carbonate (251 mg, 1.82 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 7 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (160 mg, 0.503 mmol, yield 55%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.71 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.48 (3H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 8.40 ( 1H, d, J = 9.1Hz), 8.14-8.11 (1H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.85-7.80 (3H, m ).
MS (ESI) [M+H] + :319.
（実施例１３４）４－（５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 134) Synthesis of 4-(5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例９９で合成した４－（５－クロロキノリン－２－イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（３０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１２．７ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３４の化合物）（１０５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率６５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．５０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，３．９Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８６－２．８０（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． After dissolving 4-(5-chloroquinolin-2-yl)benzamide (160 mg, 0.502 mmol) synthesized in Reference Example 99 in THF (5.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (305 mg, 1.20 mmol) and iodine (12.7 mg, 0.0502 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 134) (105 mg, 0.326 mmol, yield 65%) as a pale yellow solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.93-7.90 (2H, m), 7.55-7.50 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 14.7, 6.6Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.1Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.9, 3.9Hz), 4.77 (2H, brs ), 4.50 (1H, d, J=7.7Hz), 4.18 (1H, brs), 2.86-2.80 (2H, m), 2.20-2.14 (1H, m ), 2.05-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（参考例１００）４－（５－フルオロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 100) Synthesis of 4-(5-fluoroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－５－フルオロキノリン（１６０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（２６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．５ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、６ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２１５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），８．０５－７．９０（４Ｈ，ｍ），７．８６－７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５５－７．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． 2-chloro-5-fluoroquinoline (160 mg, 0.881 mmol), (4-sulfamoylphenyl)boronic acid (266 mg, 1.32 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (30.5 mg, 0 After dissolving potassium carbonate (243 mg, 1.76 mmol) in DMF/water (5/1, v/v, 6 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (215 mg, 0.712 mmol, yield 81%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.48 (2H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 8.34 ( 1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 8.05-7.90 (4H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 7.55-7.45 (2H , m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（実施例１３５）４－（５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 135) Synthesis of 4-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例１００で合成した４－（５－フルオロキノリン－２－イル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（４０１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１６．７ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３５の化合物）（１５５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３－７．９０（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．００－６．９５（１Ｈ，ｍ），６．４４－６．３６（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８５－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７． After dissolving 4-(5-fluoroquinolin-2-yl)benzamide (210 mg, 0.660 mmol) synthesized in Reference Example 100 in THF (12.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (401 mg, 1.58 mmol) and iodine (16.7 mg, 0.0660 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 135) (155 mg, 0.507 mmol, yield 77%) as a pale yellow solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.93-7.90 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 6 .44-6.36 (2H, m), 4.79 (2H, brs), 4.52 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.19 (1H, brs), 2.85-2 .70 (2H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
（参考例１０１）Ｎ－（４－（キノリン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成： (Reference Example 101) Synthesis of N-(4-(quinolin-2-yl)phenyl)methanesulfonamide:
　２－クロロキノリン（１４０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸（２５６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．５ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、５ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、ヘキサン／酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２６７ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、収率定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０－８．１４（２Ｈ，ｍ），７．８６－７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７６－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５７－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．３５（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９． 2-chloroquinoline (140 mg, 0.859 mmol), (4-(methylsulfonamido)phenyl)boronic acid (256 mg, 1.19 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (27.5 mg, 0.0238 mmol) ), potassium carbonate (275 mg, 1.99 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 5 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and extracted with hexane/ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (267 mg, 0.896 mmol, quantitative yield) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.23 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.20-8.14 (2H, m), 7.86-7.83 (2H, m) , 7.76-7.65 (2H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.50-7.47 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 6.69 (1H, s), 3.06 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :299.
（実施例１３６）Ｎ－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 136) Synthesis of N-(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)phenyl)methanesulfonamide (new compound):
　参考例１０１で合成したＮ－（４－（キノリン－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（３４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１４．５ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３６の化合物）（１１３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、収率６５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３７（２Ｈ，ｍ），７．２１－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．６８（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，　１．１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．４６－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０７（１Ｈ，　ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３． After dissolving N-(4-(quinolin-2-yl)phenyl)methanesulfonamide (180 mg, 0.573 mmol) synthesized in Reference Example 101 in THF (6.0 mL), 1,4-dihydro-2 ,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (348 mg, 1.38 mmol) and iodine (14.5 mg, 0.0573 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 136) (113 mg, 0.374 mmol, yield 65%) as a pale yellow solid. obtained as.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.37 (2H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 7.05-7.68 (2H, m), 6 .66 (1H, dd, J = 7.5, 1.1Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.39 (1H, s), 4.46-4.40 ( 1H, m), 4.00 (1H, s), 3.02 (3H, s), 2.96-2.88 (1H, m), 2.77-2.68 (1H, m), 2 .13-2.07 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :303.
（参考例１０２）４－（５－フルオロキノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 102) Synthesis of 4-(5-fluoroquinolin-2-yl)benzamide:
　２－クロロ－５－フルオロキノリン（１５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（２０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．６ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、６ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２０６ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、収率９４％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，４．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１５－８．０５（３Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ），７．８５－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． 2-chloro-5-fluoroquinoline (150 mg, 0.826 mmol), (4-carbamoylphenyl)boronic acid (204 mg, 1.24 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (28.6 mg, 0.0248 mmol) ), potassium carbonate (228 mg, 1.65 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 6 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (206 mg, 0.774 mmol, yield 94%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (2H, dd, J = 4.3, 4.3 Hz), 8.33 ( 1H, d, J = 8.6Hz), 8.15-8.05 (3H, m), 7.98 (2H, dd, J = 8.4, 2.9Hz), 7.85-7.78 (1H, m), 7.50-7.43 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（実施例１３７）４－（５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 137) Synthesis of 4-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例１０２で合成した４－（５－フルオロキノリン－２－イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（３９０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１６．３ｍｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３７の化合物）（１３１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），７．４８－７．４５（２Ｈ，ｍ），６．９９－６．９３（１Ｈ，ｍ），６．４３－６．３５（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８０－２．７５（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１． After dissolving 4-(5-fluoroquinolin-2-yl)benzamide (180 mg, 0.642 mmol) synthesized in Reference Example 102 in THF (6.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (390 mg, 1.54 mmol) and iodine (16.3 mg, 0.0642 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 137) (131 mg, 0.485 mmol, yield 76%) as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.80 (2H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.48-7.45 (2H, m), 6.99-6.93 ( 1H, m), 6.43-6.35 (2H, m), 4.51-4.45 (1H, m), 4.20 (1H, brs), 2.80-2.75 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :271.
（参考例１０３）４－（５－クロロキノリン－２－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 103) Synthesis of 4-(5-chloroquinolin-2-yl)benzamide:
　２，５－ジクロロキノリン（１５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（１４９ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．２ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、７ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２０９ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４０－８．３６（３Ｈ，ｍ），８．１５－８．０５（４Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３． 2,5-dichloroquinoline (150 mg, 0.757 mmol), (4-carbamoylphenyl)boronic acid (149 mg, 0.903 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (26.2 mg, 0.0227 mmol), Potassium carbonate (209 mg, 1.51 mmol) was dissolved in DMF/water (5/1, v/v, 7 mL), and then heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (209 mg, 0.741 mmol, yield 98%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.68 (1H, d, J=4.5Hz), 8.40-8.36 (3H, m), 8.15-8.05 (4H, m), 7.81 (2H, dd, J=11.2, 4.1Hz), 7.48 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :283.
（実施例１３８）４－（５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 138) Synthesis of 4-(5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide (new compound):
　参考例１０３で合成した４－（５－クロロキノリン－２－イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５４７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１５．３ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で４８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３８の化合物）（１５５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８２－７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．４２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），４．５０－４．４５（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ），２．２１－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０５－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７． After dissolving 4-(5-chloroquinolin-2-yl)benzamide (180 mg, 0.605 mmol) synthesized in Reference Example 103 in THF (6.0 mL), 1,4-dihydro-2,6-dimethyl Diethyl -3,5-pyridinedicarboxylate (547 mg, 2.16 mmol) and iodine (15.3 mg, 0.0605 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60°C for 48 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 138) (155 mg, 0.542 mmol, yield 89%) as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.82-7.79 (2H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.0, 1.1Hz), 6.48 (1H, dd, J = 8.2, 0.9Hz), 4.50-4.45 (1H, m), 4.17 (1H, brs), 2.84 (2H, dd, J=7.5, 5.3Hz), 2.21-2.15 (1H, m), 2.05 -1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :287.
（参考例１０４）７－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オンの合成： (Reference Example 104) Synthesis of 7-fluoro-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one:
　２－クロロ－７－フルオロキノリン（６０．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１３５ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．４ｍｇ、０．００９９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１．３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（９６．７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４－８．０５（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０５－２．９９（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．４５（２Ｈ，　ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３． 2-chloro-7-fluoroquinoline (60.0 mg, 0.330 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro Quinolin-2(1H)-one (135 mg, 0.496 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (11.4 mg, 0.00991 mmol), potassium carbonate (91.3 mg, 0.660 mmol) at 1, After dissolving in 4-dioxane/water (5/1, v/v, 3 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (96.7 mg, 0.331 mmol, yield 100%) as a gray solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.32 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.14-8.05 (4H, m), 7 .75 (1H, dd, J=10.4, 2.7Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6Hz ), 3.05-2.99 (2H, m), 2.55-2.45 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :293.
（実施例１３９）７－フルオロ－１，２，３，３’，４，４’－ヘキサヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（新規化合物）の合成： (Example 139) Synthesis of 7-fluoro-1,2,3,3',4,4'-hexahydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (new compound):
　参考例１０４で合成した７－フルオロ－３’，４’－ジヒドロ－［２，６’－ビキノリン］－２’（１’Ｈ）－オン（７１．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１４０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１３９の化合物）（３５．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０－７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ），４．４０－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｓ），３．００－２．９３（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６２（３Ｈ，ｍ），２．１１－２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９８－１．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７． 7-fluoro-3',4'-dihydro-[2,6'-biquinolin]-2'(1'H)-one (71.0 mg, 0.231 mmol) synthesized in Reference Example 104 was added to THF (3. 0 mL), then diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (140 mg, 0.554 mmol) and iodine (5.8 mg, 0.023 mmol) were added. Stirred at 60°C for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 139) (35.7 mg, 0.121 mmol, yield 52%) was obtained as a white product by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.81 (1H, brs), 7.20-7.12 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=7.2, 7.2Hz) , 6.72 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.6Hz), 6.24 (1H, dd, J = 10.9, 2 .7Hz), 4.40-4.35 (1H, m), 4.07 (1H, s), 3.00-2.93 (2H, m), 2.89-2.81 (1H, m ), 2.73-2.62 (3H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :297.
（参考例１０５）７－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリンの合成： (Reference Example 105) Synthesis of 7-fluoro-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline:
　２－クロロ－７－フルオロキノリン（７０．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６４．０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．３ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で６時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、析出した固体をろ過した。得られた粗生成物を水、アセトン、ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、表題化合物（２０．０ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０－７．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４． 2-chloro-7-fluoroquinoline (70.0 mg, 0.385 mmol), 1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (64.0 mg, 0.576 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (13 After dissolving potassium carbonate (106 mg, 0.768 mmol) in DMF/water (5/1, v/v, 2 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 6 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and the precipitated solid was filtered. The obtained crude product was washed with water, acetone, and hexane/chloroform to obtain the title compound (20.0 mg, 0.0938 mmol, yield 24%) as a gray solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.28 (2H, s), 8.14 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, dd, J=9.1, 5. 9Hz), 7.69 (1H, dd, J=10.4, 2.3Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.25 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :214.
（実施例１４０）７－フルオロ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 140) Synthesis of 7-fluoro-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例１０５で合成した７－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン（２０．０ｍｇ、０．０８９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（５４．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．２６ｍｇ、０．００８９１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１４０の化合物）（１４．１ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（２Ｈ，ｓ），６．９２－６．８９（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．５Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），２．８９－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８． After dissolving 7-fluoro-2-(1H-pyrazol-4-yl)quinoline (20.0 mg, 0.0891 mmol) synthesized in Reference Example 105 in THF (2.0 mL), 1,4-dihydro- Diethyl 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (54.2 mg, 0.214 mmol) and iodine (2.26 mg, 0.00891 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 140) (14.1 mg, 0.0650 mmol, yield 73%) in yellow color. Obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.57 (2H, s), 6.92-6.89 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz) , 6.21 (1H, dd, J = 10.6, 2.5Hz), 4.50 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 2.89-2.80 (1H, m ), 2.75-2.67 (1H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :218.
（参考例１０６）２－フルオロ－４－（キノリン－２－イル）ベンゾニトリルの合成： (Reference Example 106) Synthesis of 2-fluoro-4-(quinolin-2-yl)benzonitrile:
　２－クロロキノリン（７０．０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、（４－シアノ－３－フルオロフェニル）ボロン酸（１０６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．８ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（５／１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（９２．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９－８．０７（３Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．６３－７．５９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９． 2-chloroquinoline (70.0 mg, 0.428 mmol), (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid (106 mg, 0.642 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (14.8 mg, 0 After dissolving potassium carbonate (118 mg, 0.856 mmol) in 1,4-dioxane/water (5/1, v/v, 3 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 3 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (92.0 mg, 0.371 mmol, yield 86%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.31 (1H, d, J=8.6Hz), 8.19-8.07 (3H, m), 7.88 (2H, d, J=8. 6Hz), 7.81-7.76 (2H, m), 7.63-7.59 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :249.
（実施例１４１）４－フルオロ－４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゾニトリル（新規化合物）の合成： (Example 141) Synthesis of 4-fluoro-4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzonitrile (new compound):
　参考例１０６で合成した２－フルオロ－４－（キノリン－２－イル）ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（１２２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（５．１１ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１４１の化合物）（３６．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３１－７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４Ｈｚ），７．０８－７．６８（２Ｈ，ｍ），６．７２－６．６６（１Ｈ，ｍ），６．６１－６．５７（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３． After dissolving 2-fluoro-4-(quinolin-2-yl)benzonitrile (50.0 mg, 0.201 mmol) synthesized in Reference Example 106 in THF (2.0 mL), 1,4-dihydro-2 ,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (122 mg, 0.483 mmol) and iodine (5.11 mg, 0.0201 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The title compound (hereinafter, the compound of Example 141) (36.6 mg, 0.145 mmol, yield 72%) was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate). Obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.61-7.58 (1H, m), 7.31-7.25 (2H, dd, J = 7.7, 5.4Hz), 7.08- 7.68 (2H, m), 6.72-6.66 (1H, m), 6.61-6.57 (1H, m), 4.57-4.50 (1H, m), 4. 10 (1H, brs), 2.93-2.83 (1H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 2.00- 1.90 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :253.
（参考例１０７）４－（６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 107) Synthesis of 4-(6-(trifluoromethyl)quinolin-2-yl)benzenesulfonamide:
　２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）キノリン（２００ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（２６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．９ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（５／１、ｖ／ｖ、４．３ｍＬ）に溶解させた後、１００℃で１７時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を再結晶（ヘキサン／クロロホルム）で精製することにより表題化合物（２２０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３． 2-chloro-6-(trifluoromethyl)quinoline (200 mg, 0.864 mmol), (4-sulfamoylphenyl)boronic acid (260 mg, 1.30 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (29 After dissolving potassium carbonate (239 mg, 1.73 mmol) in DMF/water (5/1, v/v, 4.3 mL), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 17 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, water was poured and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by recrystallization (hexane/chloroform) to obtain the title compound (220 mg, 0.624 mmol, yield 72%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.75 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.59 (1H, s), 8.52 (2H, dt, J = 8.7, 1.8Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.9, 2 .1Hz), 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.52 (2H, s).
MS (ESI) [M+H] + :353.
（実施例１４２）４－（６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 142) Synthesis of 4-(6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例１０７で合成した４－（６－（トリフルオロメチル）キノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２１８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．２ｍＬ）に溶解させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（３７６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１５．７ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１４２の化合物）（１６６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，１．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８－７．２４（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７． After dissolving 4-(6-(trifluoromethyl)quinolin-2-yl)benzenesulfonamide (218 mg, 0.619 mmol) synthesized in Reference Example 107 in THF (6.2 mL), 1,4-dihydro Diethyl -2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (376 mg, 1.49 mmol) and iodine (15.7 mg, 0.0619 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60°C for 16 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 142) (166 mg, 0.466 mmol, yield 75%) as a white solid. Obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.92 (2H, ddd, J = 8.5, 8.5, 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7. 28-7.24 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.79 (2H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.41 (1H, brs), 2.93-2.85 (1H, m), 2.73-2.68 (1H, m), 2.20-2.15 (1H, m), 2. 02-1.96 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :357.
（参考例１０８）２－（２－フェニルキノリン－６－イル）酢酸エチルの合成： (Reference Example 108) Synthesis of ethyl 2-(2-phenylquinolin-6-yl)acetate:
　２－（４－アミノフェニル）酢酸エチル（１０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５６ｍＬ）に溶解させた後、ベンズアルデヒド（６．２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えて、開放系で窒素ガスをフローしながら５０℃で１９時間撹拌した。原料の消失を確認した後、室温まで冷却した。そこへアセトニトリル／ジクロロメタン（１／１、ｖ／ｖ、５６ｍＬ）を加えて、氷冷下、エチルビニルエーテル（０．７５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）とイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（７６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより２－（４－エトキシ－２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸エチルを主成分とする混合物（１４．９ｇ，粗収率７９％）を白色固体として得た。
　得られた混合物（１４．９ｇ）を酢酸／トルエン（１／２、ｖ／ｖ、２２０ｍＬ）に溶解させた後、開放系で６０℃、２０時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（６．３１ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，２段階収率３９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９－８．１３（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ），７．５５－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２． Ethyl 2-(4-aminophenyl)acetate (10.0 g, 55.8 mmol) was dissolved in acetonitrile (56 mL), then benzaldehyde (6.2 mL, 61 mmol) was added and nitrogen gas was flowed in an open system. The mixture was stirred at 50° C. for 19 hours. After confirming that the raw materials had disappeared, the mixture was cooled to room temperature. Acetonitrile/dichloromethane (1/1, v/v, 56 mL) was added thereto, and ethyl vinyl ether (0.75 mL, 67 mmol) and ytterbium (III) triflate hydrate (769 mg, 1.12 mmol) were added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, the reaction mixture was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain 2-(4-ethoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid. A mixture containing ethyl as a main component (14.9 g, crude yield 79%) was obtained as a white solid.
The resulting mixture (14.9 g) was dissolved in acetic acid/toluene (1/2, v/v, 220 mL), and then stirred in an open system at 60° C. for 20 hours. Thereafter, the reaction mixture was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (6.31 g, 21.7 mmol, 2-step yield 39%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.19-8.13 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.73 (1H, d, J=1. 6Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 1.6Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.46 (1H, tt, J = 7.3, 1 .8Hz), 4.19 (2H, q, J=7.2Hz), 3.81 (2H, s), 1.27 (3H, t, J=7.2Hz).
MS (ESI) [M+H] + :292.
（参考例１０９）２－（２－フェニルキノリン－６－イル）酢酸の合成： (Reference Example 109) Synthesis of 2-(2-phenylquinolin-6-yl)acetic acid:
　参考例１０８で合成した２－（２－フェニルキノリン－６－イル）酢酸エチル（６．３１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をエタノール／テトラヒドロフラン（１／１、ｖ／ｖ、８６ｍＬ）に溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４５．５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（約３０ｍＬ）を加えてｐＨ６としたのち、酢酸エチル（８６ｍＬ）で希釈した。有機層を分取した後、水層を酢酸エチル（１７０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて水（１７０ｍＬ）および飽和食塩水（８５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去することで、表題化合物（６．３１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９－８．１２（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．５４－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．４４（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４． After dissolving 2-(2-phenylquinolin-6-yl)ethyl acetate (6.31 g, 21.7 mmol) synthesized in Reference Example 108 in ethanol/tetrahydrofuran (1/1, v/v, 86 mL), A 1 mol/L aqueous sodium hydroxide solution (45.5 mL, 45.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was adjusted to pH 6 by adding 1 mol/L hydrochloric acid (about 30 mL), and then diluted with ethyl acetate (86 mL). After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate (170 mL). The organic layers were combined, washed with water (170 mL) and saturated brine (85 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain the title compound (6.31 g, 21.7 mmol, yield 39%). ) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.19-8.12 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=8.5Hz), 7.74 (1H, d, J=1. 8Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 7.54-7.50 (2H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 3. 85 (2H, s).
MS (ESI) [M+H] + :264.
（参考例１１０）１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニルキノリン－６－イル）エタン－１－オンの合成： (Reference Example 110) Synthesis of 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenylquinolin-6-yl)ethane-1-one:
　参考例１０９で合成した２－（２－フェニルキノリン－６－イル）酢酸（４．９０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１０．６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌した。その後、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２．６５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温でさらに１５時間撹拌した。反応混合物に水（２８０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、得られた懸濁液をろ過した。ろ液を酢酸エチル（１８０ｍＬ）で３回、さらに酢酸エチル（９０ｍＬ）で４回抽出した。有機層を飽和食塩水（１８０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）で精製することにより表題化合物（１．４３ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、収率２４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９－８．１１（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５５－７．４７（３Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．６Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９． After dissolving 2-(2-phenylquinolin-6-yl)acetic acid (4.90 g, 18.6 mmol) synthesized in Reference Example 109 in DMF (93 mL), N,N-diisopropylethylamine (11.3 mL, 65.1 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 10.6 g, 27.9 mmol) ) and stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 3-hydroxyazetidine hydrochloride (2.65 g, 24.2 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 hours. After adding water (280 mL) to the reaction mixture and stirring for 30 minutes, the resulting suspension was filtered. The filtrate was extracted three times with ethyl acetate (180 mL) and then four times with ethyl acetate (90 mL). The organic layer was washed twice with saturated brine (180 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and then evaporated under reduced pressure. The title compound (1.43 g, 4.50 mmol, 24% yield) was obtained by purifying the obtained crude product by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) and column chromatography (silica gel, ethyl acetate/methanol). was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.19-8.11 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.55-7.47 (3H, m), 4.62 (1H, brs), 4.34 (1H, dd, J=8. 0,6.6Hz), 4.27 (1H, dd, J = 10.3, 6.6Hz), 4.01 (1H, dd, J = 9.6, 3.8Hz), 3.89 (1H , dd, J=10.7, 3.8Hz), 3.65 (2H, s), 2.60 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :319.
（実施例１４３）１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン塩酸塩の一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 143) One of 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one hydrochloride Synthesis of optically active form (new compound) of:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１１０で合成した１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニルキノリン－６－イル）エタン－１－オン（５０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｓ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（（Ｓ）－ＴＲＩＰ、２．４ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（８７．５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製することにより１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オンの一方の光学活性体（４４．７ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
　得られた１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オンの一方の光学活性体（４４．７ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させた後、撹拌しながら、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（０．１３６ｍＬ）を加えた。室温でさらに３０分間撹拌した後、生じた固体をろ取することで、表題化合物（以下、実施例１４３の化合物）（４０．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率７２％，エナンチオ過剰率９５．６％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４９－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．３１（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５１－４．４９（１Ｈ，ｂｒｍ），４．４４－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），２．８８－２．８５（１Ｈ，ｂｒｍ），２．７１－２．６７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．０９－２．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
Ｒｔ：１２．２７分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝６０：４０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenylquinolin-6-yl)ethan-1-one (50.0 mg, 0.157 mmol) synthesized in Reference Example 110 and hydrogen phosphate (S)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl ((S)-TRIP, 2.4 mg, 0.0031 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (0.8 mL), and diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (87.5 mg, 0.346 mmol) was added. and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) to obtain 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2 -Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (44.7 mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance.
One optically active form of the obtained 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (44.7 mg) was dissolved in ethyl acetate (2 mL), and then a 4 mol/L hydrogen chloride ethyl acetate solution (0.136 mL) was added while stirring. After further stirring at room temperature for 30 minutes, the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 143) (40.5 mg, 0.113 mmol, yield 72%, enantioexcess rate 95.6). %ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.49-7.47 (2H, m), 7.41-7.39 (2H, m), 7.34-7.31 (1H, m) , 6.93 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 4.51-4.49 (1H, brm), 4.44-4.43 (1H, m), 4.34 (1H , dd, J=8.5, 6.8 Hz), 4.01 (1H, dd, J=10.3, 6.8 Hz), 3.88 (1H, dd, J=8.5, 4.4 Hz ), 3.56 (1H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 3.29 (2H, s), 2.88-2.85 (1H, brm), 2.71-2.67 (1H,brm), 2.09-2.03(2H,m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
Rt: 12.27 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 60:40
Flow rate: 0.6mL/min
Injection volume: 10μL
Detection: UV (254nm)
（実施例１４４）１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン塩酸塩の他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 144) The other side of 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one hydrochloride Synthesis of optically active form (new compound) of:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１１０で合成した１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニルキノリン－６－イル）エタン－１－オン（１．４３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とリン酸水素（Ｒ）－３，３’－ビス（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）－１，１’－ビナフチル－２，２’－ジイル（（Ｒ）－ＴＲＩＰ、６７．６ｍｇ，０．０８９８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）に懸濁させた後、１，４－ジヒドロ－２，６－ジメチル－３，５－ピリジンジカルボン酸ジエチル（２．５０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、クロロホルム／メタノール）およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール）で精製することにより１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オンの他方の光学活性体（１．１３ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
　得られた１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オンの他方の光学活性体（１．１３ｇ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）に溶解させた後、撹拌しながら、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（３．５ｍＬ）を加えた。室温でさらに３０分間撹拌した後、生じた固体をろ取することで、表題化合物（以下、実施例１４４の化合物）（１．１３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率７０％，エナンチオ過剰率９５．４％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．４９－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．３１（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５１－４．４９（１Ｈ，ｂｒｍ），４．４４－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｓ），２．８８－２．８５（１Ｈ，ｂｒｍ），２．７１－２．６７（１Ｈ，ｂｒｍ），２．０９－２．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
Ｒｔ：９．３０分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝６０：４０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ） [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenylquinolin-6-yl)ethan-1-one (1.43 g, 4.49 mmol) synthesized in Reference Example 110 and hydrogen phosphate (R)-3,3'-bis(2,4,6-triisopropylphenyl)-1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl ((R)-TRIP, 67.6 mg, 0.0898 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (22 mL), diethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate (2.50 g, 9.88 mmol) was added, and the mixture was heated to room temperature. The mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by column chromatography (amino silica gel, chloroform/methanol) and column chromatography (silica gel, ethyl acetate/methanol) to obtain 1-(3- The other optically active form (1.13 g) of hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one was dissolved in a pale yellow color. Obtained as amorphous.
The other optically active form of the obtained 1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (1.13 g) was dissolved in ethyl acetate (45 mL), and then a 4 mol/L hydrogen chloride ethyl acetate solution (3.5 mL) was added while stirring. After further stirring at room temperature for 30 minutes, the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 144) (1.13 g, 3.15 mmol, yield 70%, enantioexcess rate 95.4). %ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.49-7.47 (2H, m), 7.41-7.39 (2H, m), 7.34-7.31 (1H, m) , 6.93 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 4.51-4.49 (1H, brm), 4.44-4.43 (1H, m), 4.34 (1H , dd, J=8.5, 6.8 Hz), 4.01 (1H, dd, J=10.3, 6.8 Hz), 3.88 (1H, dd, J=8.5, 4.4 Hz ), 3.56 (1H, dd, J=10.3, 4.4Hz), 3.29 (2H, s), 2.88-2.85 (1H, brm), 2.71-2.67 (1H,brm), 2.09-2.03(2H,m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
Rt: 9.30 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 60:40
Flow rate: 0.6mL/min
Injection volume: 10μL
Detection: UV (254nm)
（実施例１４５）１－モルホリノ－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 145) Synthesis of 1-morpholino-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（９２．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９．８μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４．８μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）およびカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（以下、実施例１４５の化合物）（８３．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．８４（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（４Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．５４－３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４８－３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７． After dissolving 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (92.0 mg, 0.344 mmol) synthesized in Reference Example 40 in DMF (0.75 mL). , N,N-diisopropylethylamine (89.8 μL, 0.516 mmol), morpholine (24.8 μL, 0.413 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4 ,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 157 mg, 0.413 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, chloroform/methanol) and column chromatography (amino silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 145) (83.3 mg , 0.248 mmol, yield 72%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.33 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 6.89-6.84 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.02 (1H, brs), 3.65 (4H, s) , 3.60 (2H, s), 3.54-3.52 (2H, m), 3.48-3.46 (2H, m), 2.94-2.86 (1H, m), 2 .71 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.14-2.08 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :337.
（実施例１４６）１－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 146) 1-(3,3-dimethylazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (new Synthesis of compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９，０μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルアゼチジン（１０．９ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３４．１ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１４６の化合物）（２０．０ｍｇ、０．０５９８ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．９６－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．８Ｈｚ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (39.0 μL, 0.224 mmol), 3,3-dimethylazetidine (10.9 mg, 0.0898 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 146) (20.0 mg, 0.0598 mmol) was prepared in the same manner as in Example 145 using 3-oxidohexafluorophosphate (HATU, 34.1 mg, 0.0898 mmol). , yield 80%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.32 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.3Hz) , 6.89 (1H, dd, J = 8.2, 2.3Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.5, 3 .2Hz), 4.01 (1H, brs), 3.78 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.33 (2H, s), 2.96-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.3, 4.8Hz), 2.14-2.07 (1H, m), 2.02-1.93 (1H, m), 1. 25 (6H, s).
MS (ESI) [M+H] + :335.
（実施例１４７）１－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 147) 1-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (new compound) Synthesis of:
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．５μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３－メトキシアゼチジン（７．８２ｍｇ，０．０８９８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３４．１ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１４７の化合物）（８．００ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ、収率３２％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ），４．２６－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．１３（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），３．９１－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．６，４．８Ｈｚ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (19.5 μL, 0.112 mmol), 3-methoxyazetidine (7.82 mg, 0.0898 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3- The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 147) (8.00 mg, 0.0238 mmol, 32%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.33 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 2.0Hz) , 6.88 (1H, dd, J = 8.2, 2.0Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.42 (1H, dd, J = 8.8, 3 .4Hz), 4.26-4.22 (1H, m), 4.18-4.13 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 3 .91-3.86 (1H, m), 3.35 (2H, s), 3.28 (3H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.71 (1H, dt , J=16.6, 4.8Hz), 2.14-2.07 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :337.
（実施例１４８）Ｎ－（オキセタン－３－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 148) Synthesis of N-(oxetan-3-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．５μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－アミン（６．５６ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３４．１ｍｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１４８の化合物）（２．５０ｍｇ、０．００７７５ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３７－７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２７－７．２３（１Ｈ，ｍ），６．７３－６．７０（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．４８－４．３６（２Ｈ，ｍ），３．９９－３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．３４（４Ｈ，ｍ），２．８０－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (19.5 μL, 0.112 mmol), oxetan-3-amine (6.56 mg, 0.0898 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3- The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 148) (2.50 mg, 0.00775 mmol, 10%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.37-7.31 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 6.73-6.70 (2H, m) , 6.52 (1H, dd, J=8.2, 3.6Hz), 5.95 (1H, brs), 4.98-4.87 (1H, m), 4.48-4.36 ( 2H, m), 3.99-3.86 (1H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.49-3.34 (4H, m), 2.80-2. 69 (1H, m), 2.02-1.94 (1H, m), 1.86-1.77 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :323.
（実施例１４９）１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 149) 1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one (new Synthesis of compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（１９．１ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，３－ジルフオロアゼチジン塩酸塩（１８．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３２．６ｍｇ、０．０８５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１４９の化合物）（１５．４ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．６，４．７Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (19.1 mg, 0.0715 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (37 μL, 0.05 mmol). 21 mmol), 3,3-difluoroazetidine hydrochloride (18.5 mg, 0.143 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] Using pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 32.6 mg, 0.0857 mmol), the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 149) (15.4 mg, 0.08 mmol) was produced in the same manner as in Example 145. 0715 mmol, yield 63%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.34 (4H, q, J = 11.4Hz), 4. 06 (1H, brs), 3.43 (2H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.6, 4.7Hz), 2. 15-2.09 (1H, m), 2.01-1.96 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :343.
（実施例１５０）Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミドン（新規化合物）の合成： (Example 150) Synthesis of N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（１８．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、２－（メチルアミノ）エタノール（１０．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３０．７ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５０の化合物）（２０．１ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
なお、１Ｈ－ＮＭＲは２つの回転異性体の混合物として観測された。
ｍａｊｏｒ　ｒｏｔａｔｅｉｓｏｍｅｒ：
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．８７（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ｍｉｎｏｒ　ｒｏｔａｔｅｉｓｏｍｅｒ：
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．８７（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．００－１．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (18.0 mg, 0.0673 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (35 μL, 0.05 μL). 20 mmol), 2-(methylamino)ethanol (10.1 mg, 0.135 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3- The title compound (hereinafter, the compound of Example 150) (20.1 mg, 0.0620 mmol, 92%) was obtained as a white solid.
In addition, 1 H-NMR was observed as a mixture of two rotamers.
major rotatesomer:
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 6 .51 (1H, d, J = 7.9Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.4, 3.0Hz), 4.02 (1H, brs), 3.79 (2H, q, J = 5.0Hz), 3.61 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.19 (1H, t, J = 5.0Hz), 3.08 ( 3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.75-2.70 (1H, m), 2.13-2.09 (1H, m), 2.00-1. 95 (1H, m).
minor rotateisomer:
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 7.9Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.4, 3.0Hz), 4.02 (1H, brs), 3.72 (2H, q, J = 5.6Hz), 3.67 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.19 (1H, t, J = 5.0Hz), 2.98 ( 3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.75-2.70 (1H, m), 2.13-2.09 (1H, m), 2.00-1. 95 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :325.
（実施例１５１）１－（アゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 151) Synthesis of 1-(azetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethan-1-one (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（１８．５ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１２．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３１．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５１の化合物）（２１．０ｍｇ、０．０６８５ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），２．９４－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．７Ｈｚ），２．２６－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (18.5 mg, 0.0692 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (36 μL, 0.02 mmol). 21 mmol), azetidine hydrochloride (12.9 mg, 0.138 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophos The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 151) (21.0 mg, 0.0685 mmol, yield 99%) was obtained in the same manner as in Example 145 using FATU (HATU, 31.6 mg, 0.0830 mmol). was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.33 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.90 (1H , dd, J=7.9, 2.1Hz), 6.49 (1H, d, J=7.9Hz), 4.42 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4. 14 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.02 (1H, brs), 3.32 (2H, s), 2.94- 2.88 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J = 16.3, 4.7Hz), 2.26-2.18 (2H, m), 2.14-2.08 (1H , m), 2.02-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
（実施例１５２）Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 152) Synthesis of N-cyclopropyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．７ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．２μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（６．５μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３５．３ｍｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５２の化合物）（２０．２ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３０（５Ｈ，ｍ），６．８４－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．９１－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９７（１Ｈ，ｍ），０．７３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ），０．４３－０．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.7 mg, 0.0774 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (20.2 μL, 0.116 mmol), cyclopropylamine (6.5 μL, 0.093 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexa Using fluorophosphate (HATU, 35.3 mg, 0.0929 mmol), the title compound (hereinafter, the compound of Example 152) (20.2 mg, 0.0658 mmol, yield 85 %) was obtained as a white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.30 (5H, m), 6.84-6.83 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.7Hz) , 5.55 (1H, brs), 4.44 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4.08 (1H, brs), 3.42 (2H, s), 2.91 -2.88 (1H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.16-2.11 (1H, m), 2.04-1.97 (1H, m), 0 .73 (2H, td, J=7.0, 5.3Hz), 0.43-0.39 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :307.
（実施例１５３）Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 153) Synthesis of N-(cyclopropylmethyl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．９ｍｇ、０．０７８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．４μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（８．０μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３５．７ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５３の化合物）（１３．０ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．２８（５Ｈ，ｍ），６．８９－６．８８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．９Ｈｚ），２．９６－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．９，５．０Ｈｚ），２．１６－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０４－１．９８（１Ｈ，ｍ），０．９１－０．８７（１Ｈ，ｍ），０．４７－０．４３（２Ｈ，ｍ），０．１６－０．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.9 mg, 0.0782 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (20.4 μL, 0.117 mmol), cyclopropylmethylamine (8.0 μL, 0.094 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide The title compound (hereinafter, the compound of Example 153) (13.0 mg, 0.0407 mmol, yield 52%) was obtained as a pale yellow amorphous substance.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.28 (5H, m), 6.89-6.88 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7Hz) , 5.58 (1H, brs), 4.45 (1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 4.08 (1H, brs), 3.45 (2H, s), 3.09 (2H, dd, J=6.9, 5.9Hz), 2.96-2.88 (1H, m), 2.73 (1H, dt, J=16.9, 5.0Hz), 2. 16-2.10 (1H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 0.91-0.87 (1H, m), 0.47-0.43 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :321.
（実施例１５４）Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 154) Synthesis of N-(oxetan-3-ylmethyl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．９ｍｇ、０．０７８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．４μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）、３－（アミノメチル）オキセタン（８．１μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３５．７ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５４の化合物）（１９．１ｍｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．２６（５Ｈ，ｍ），６．８７－６．８５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．４Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．１９－３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９６－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．８Ｈｚ），２．１７－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.9 mg, 0.0782 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (20.4 μL, 0.117 mmol), 3-(aminomethyl)oxetane (8.1 μL, 0.094 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium The title compound (hereinafter, the compound of Example 154) (19.1 mg, 0.0571 mmol) was prepared in the same manner as in Example 145 using 3-oxidohexafluorophosphate (HATU, 35.7 mg, 0.0938 mmol). , yield 73%) was obtained as a pale yellow amorphous substance.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.26 (5H, m), 6.87-6.85 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.7Hz) , 5.68 (1H, brs), 4.73 (2H, dd, J=7.8, 6.4Hz), 4.45 (1H, dd, J=9.1, 3.2Hz), 4. 34 (2H, dd, J=5.9, 6.4Hz), 4.09 (1H, brs), 3.46 (2H, s), 3.19-3.12 (1H, m), 2. 96-2.86 (1H, m), 2.80 (2H, s), 2.72 (1H, dt, J=16.5, 4.8Hz), 2.17-2.10 (1H, m ), 2.03-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :337.
（実施例１５５）Ｎ－シクロブチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 155) Synthesis of N-cyclobutyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（１８．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．５μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（２３．９μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３３．２ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５５の化合物）（１１．４ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１－７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２５．５，１３．０，５．８Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），２．９７－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，４．６Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．７，２．５Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ），２．０５－１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．６１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (18.0 mg, 0.0673 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (17.5 μL, 0.101 mmol), cyclobutylamine (23.9 μL, 0.336 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluoro The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 155) (11.4 mg, 0.0356 mmol, yield 53%) was obtained in the same manner as in Example 145 using phosphate (HATU, 33.2 mg, 0.0875 mmol). ) was obtained as white amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.41-7.34 (4H, m), 7.30 (1H, tt, J = 6.8, 2.0Hz), 6.86 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.53 (1H, dd, J = 5.7, 2.9Hz), 5.57 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.41 (2H, dd, J =25.5, 13.0, 5.8Hz), 4.08 (1H, brs), 3.40 (2H, s), 2.97-2.88 (1H, m), 2.74 (1H , dt, J=16.5, 4.6 Hz), 2.29 (2H, ddt, J=14.2, 7.7, 2.5 Hz), 2.15 (1H, td, J=8.8 , 4.2Hz), 2.05-1.95 (1H, m), 1.80-1.61 (4H, m).
MS (ESI) [M+H] + :321.
（実施例１５６）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 156) Synthesis of 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethane-1-one (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．１μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１２．２μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５６．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５６の化合物）（２４．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９４－６．８９（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４３－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２－３．４２（６Ｈ，ｍ），２．９６－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．８８（３Ｈ，ｍ），１．８６－１．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (65.1 μL, 0.374 mmol), pyrrolidine (12.2 μL, 0.150 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophos The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 156) (24.0 mg, 0.0748 mmol, yield 100%) was obtained in the same manner as in Example 145 using FATU (HATU, 56.9 mg, 0.150 mmol). was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.31 (4H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.94-6.89 (2H, m), 6 .49 (1H, d, J=7.8Hz), 4.43-4.39 (1H, m), 4.01 (1H, brs), 3.52-3.42 (6H, m), 2 .96-2.85 (1H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.13-2.06 (1H, m), 2.02-1.88 (3H, m) , 1.86-1.79 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :321.
（実施例１５７）２－（２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセチル）ピペラジン－２－オン（新規化合物）の合成： (Example 157) Synthesis of 2-(2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetyl)piperazin-2-one (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２０．０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．１μＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ピペラジン－２－オン（１５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５６．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５７の化合物）（２２．８ｍｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（０Ｈ，ｓ），６．８９－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４４－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８３－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６７－３．５８（３Ｈ，ｍ），３．３８－３．３４（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９３－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (20.0 mg, 0.0748 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (65.1 μL, 0.374 mmol), piperazin-2-one (15.0 mg, 0.150 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3- The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 157) (22.8 mg, 0.0652 mmol, 87%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.32 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 6.98 (0H, s), 6.89-6 .83 (2H, m), 6.77 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.44-4.40 (1H, m), 4.26 (1H , s), 4.14 (1H, s), 4.06 (1H, brs), 3.83-3.80 (1H, m), 3.67-3.58 (3H, m), 3. 38-3.34 (1H, m), 3.22-3.18 (1H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 2.01-1.91 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :350.
（実施例１５８）２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（新規化合物）の合成： (Example 158) Synthesis of 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethane-1-one (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（１８．０ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１１６．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３０．７ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５８の化合物）（１７．７ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．８５（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６３－３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７３－２．６８（３Ｈ，ｍ），２．１４－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (18.0 mg, 0.0673 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (35 μL, 0.05 μL). 20 mmol), piperazine (116.0 mg, 1.35 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate ( The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 158) (17.7 mg, 0.0528 mmol, yield 78%) was obtained in a colorless manner in the same manner as in Example 145 using HATU, 30.7 mg, 0.0808 mmol). Obtained as a clear oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.33 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 6.89-6.85 (2H, m), 6 .49 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.42 (1H, dd, J = 9.6, 3.2Hz), 4.00 (1H, brs), 3.63-3.60 ( 2H, m), 3.60 (2H, s), 3.44 (2H, t, J=5.0Hz), 2.94-2.86 (1H, m), 2.82 (2H, t, J=5.3Hz), 2.73-2.68 (3H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :336.
（実施例１５９）Ｎ－メチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 159) Synthesis of N-methyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide (new compound):
　参考例４０で合成した２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）酢酸（２５．０ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７．６μＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３１．６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４２．７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４５と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１５９の化合物）（２４．９ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９－７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．９５－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．１６－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．９４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１． 2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetic acid (25.0 mg, 0.0935 mmol) synthesized in Reference Example 40 and N,N-diisopropylethylamine (97.6 μL, 0.561 mmol), methylamine hydrochloride (31.6 mg, 0.468 mmol), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide Using hexafluorophosphate (HATU, 42.7 mg, 0.112 mmol), the title compound (hereinafter, the compound of Example 159) (24.9 mg, 0.0888 mmol, yield 95%) was obtained as a colorless transparent oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.35 (4H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 6.87-6.86 (2H, m), 6 .53 (1H, d, J = 8.7Hz), 5.47 (1H, brs), 4.44 (1H, dd, J = 9.6, 3.2Hz), 4.09 (1H, brs) , 3.45 (2H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 2.76 (2H, d, J = 5.0Hz) , 2.16-2.12 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :281.
（実施例１６０）１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オンの一方の光学活性体（新規化合物）の取得： (Example 160) One of 1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one Obtaining optically active form (new compound) of:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１４９で合成した１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（９１．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（４．８ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１６０の化合物）（３３．４ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ、収率３７％、エナンチオ過剰率１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．６，４．７Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝９０：１０
総注入量：４．８ｍＬ（０．８～１．０ｍＬ／回）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１５．４５分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１４．５４分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one ( 91.2 mg, 0.266 mmol) in propan-2-ol (4.8 mL) and optically resolved using HPLC under the following conditions to obtain the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 160) (33 .4 mg, 0.0975 mmol, yield 37%, enantiomeric excess 100%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.34 (4H, q, J = 11.4Hz), 4. 06 (1H, brs), 3.43 (2H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.6, 4.7Hz), 2. 15-2.09 (1H, m), 2.01-1.96 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :343.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 90:10
Total injection volume: 4.8mL (0.8-1.0mL/time)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 15.45 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 14.54 minutes
（実施例１６１）１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オンの他方の光学活性体（新規化合物）の取得： (Example 161) The other of 1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one Obtaining optically active form (new compound) of:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１４９で合成した１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン（９１．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（４．８ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１６１の化合物）（３１．０ｍｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ、収率３４％、エナンチオ過剰率９９．６％ｅｅ）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０－７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．２７（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），４．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），２．９４－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．６，４．７Ｈｚ），２．１５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０１－１．９６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝９０：１０
総注入量：４．８ｍＬ（０．８～１．０ｍＬ／回）
流量：１０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：２１．６７分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－Ｈキラルカラム
（内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：２１．４４分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one ( 91.2 mg, 0.266 mmol) in propan-2-ol (4.8 mL) and optically resolved using HPLC under the following conditions to obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 161) (31 0.0 mg, 0.0905 mmol, yield 34%, enantiomeric excess 99.6%ee) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.33 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 6.89-6.86 (2H, m), 6 .50 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.2Hz), 4.34 (4H, q, J = 11.4Hz), 4. 06 (1H, brs), 3.43 (2H, s), 2.94-2.86 (1H, m), 2.72 (1H, dt, J=16.6, 4.7Hz), 2. 15-2.09 (1H, m), 2.01-1.96 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :343.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 90:10
Total injection volume: 4.8mL (0.8-1.0mL/time)
Flow rate: 10mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 21.67 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOD-H chiral column (inner diameter: 4.6mm, length: 150mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 21.44 minutes
（実施例１６２）３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの取得・合成： (Example 162) Obtainment and synthesis of 3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（以下、実施例１６２の化合物）は、例えば、Ｅｎａｍｉｎｅ社から市販品を用いることができるか、又は、公知の方法若しくはそれに準ずる方法に従って合成することもできる。 3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (hereinafter referred to as the compound of Example 162) can be used as a commercially available product from Enamine, or can be synthesized according to a known method or a method analogous thereto. You can also.
（参考例１１１）６－クロロ－３－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 111) Synthesis of 6-chloro-3-phenylquinoline:
　４－クロロアニリン（０．２０２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解させ、２－フェニルアセトアルデヒド（０．２６４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２２．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１３．９μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。得られた反応混合物を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）および薄層分取クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（４１．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率１１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７２－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．５５－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４７－７．４６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． 4-Chloroaniline (0.202 mL, 1.57 mmol) was dissolved in DMSO (4 mL), 2-phenylacetaldehyde (0.264 mL, 2.35 mmol), copper(I) bromide (22.5 mg, 0.157 mmol). ) and trifluoromethanesulfonic acid (13.9 μL, 0.157 mmol) were added, and the mixture was stirred at 110° C. for 1 hour. After the reaction was completed, ethyl acetate was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) and thin layer preparative chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to give the title compound (41.8 mg, 0.174 mmol, yield). 11%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.72-7.69 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz ), 7.55-7.54 (2H, m), 7.47-7.46 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例１６３）６－クロロ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 163) Synthesis of 6-chloro-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１１１で合成した６－クロロ－３－フェニルキノリン（２０．０ｍｇ、８３．４μｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６３の化合物）（１８．９ｍｇ、７７．５μｍｏｌ、収率９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．００－６．９４（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２，１．４Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．０Ｈｚ），３．１５－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０２－２．９０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 163) (18. 9 mg, 77.5 μmol, yield 93%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.36-7.33 (2H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 7 .00-6.94 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.04 (1H, brs), 3.46 (1H, ddd, J = 11.0, 3.2, 1.4Hz), 3.32 (1H, dd, J=11.4, 11.0Hz), 3.15-3.07 (1H, m), 3.02-2.90 (2H , m).
MS (ESI) [M+H] + :244.
（参考例１１２）７－クロロ－３－フェニルキノリンの合成： (Reference Example 112) Synthesis of 7-chloro-3-phenylquinoline:
　（２－アミノ－４－クロロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、２－フェニルアセトアルデヒド（０．１４１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０７ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（７．２０ｍｇ、３０．０μｍｏｌ、収率５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．５６－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４７－７．４５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． (2-Amino-4-chlorophenyl)methanol (100 mg, 0.635 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL), 2-phenylacetaldehyde (0.141 mL, 1.27 mmol) and potassium tert-butoxide (107 mg). , 0.952 mmol) and stirred at 80°C for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (7.20 mg, 30.0 μmol, yield 5%) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.72-7.69 (2H, m), 7.56-7.52 (3H, m), 7.47- 7.45 (1H, m).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（実施例１６４）７－クロロ－３－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 164) Synthesis of 7-chloro-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１１２で合成した７－クロロ－３－フェニルキノリン（７．２０ｍｇ、３０．０μｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６４の化合物）（６．２０ｍｇ、２５．４μｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．２４（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ），３．１２－３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９５－２．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４． Using 7-chloro-3-phenylquinoline (7.20 mg, 30.0 μmol) synthesized in Reference Example 112, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 164) (6. 20 mg, 25.4 μmol, yield 85%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.33 (2H, m), 7.26-7.24 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 8.0, 2.1Hz), 6.52 (1H, d, J = 1.8Hz), 4.10 (1H, brs), 3.46 (1H, dd, J=11.0, 3.2Hz), 3.32 (1H, dd, J=11.0, 11.0Hz), 3.12-3.09 (1H, m), 2.95-2 .93 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :244.
（参考例１１３）（４－（キノリン－３－イル）フェニル）メタノールの合成： (Reference Example 113) Synthesis of (4-(quinolin-3-yl)phenyl)methanol:
　３－クロロキノリン（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１８６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４９ｍｇ、２４．５μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、２２．８ｍｇ、４８．９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１１１ｍｇ、０．４７１ｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．７６－７．７１（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，０．９Ｈｚ），７．５５－７．５２（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６． 3-chloroquinoline (200 mg, 1.22 mmol) and (4-(hydroxymethyl)phenyl)boronic acid (186 mg, 1.22 mmol) were dissolved in toluene (5 mL), and palladium(II) acetate (5.49 mg, 24 mmol) was dissolved in toluene (5 mL). .5 μmol), 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxybiphenyl (RuPhos, 22.8 mg, 48.9 μmol), potassium carbonate (507 mg, 3.67 mmol) and water (0.5 mL) were added. The mixture was stirred at 80° C. for 17 hours under an argon atmosphere. After the reaction was completed, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) to obtain the title compound (111 mg, 0.471 mol, yield 39%) as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.2, 1.4Hz), 7.76-7.71 (3H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 8.2 , 6.9, 0.9Hz), 7.55-7.52 (2H, m), 4.80 (2H, d, J = 5.5Hz), 1.91 (1H, t, J = 5. 5Hz).
MS (ESI) [M+H] + :236.
（実施例１６５）（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）フェニル）メタノール（新規化合物）の合成： (Example 165) Synthesis of (4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)phenyl)methanol (new compound):
　参考例１１３で合成した（４－（キノリン－３－イル）フェニル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６５の化合物）（１６．２ｍｇ、６７．７μｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０３－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．９Ｈｚ），６．５６－６．５５（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７，１．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４Ｈｚ），３．２０－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０６－２．９４（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０． Using (4-(quinolin-3-yl)phenyl)methanol (30.0 mg, 0.128 mmol) synthesized in Reference Example 113, the title compound (hereinafter referred to as Example 165) was synthesized in the same manner as in Example 4. Compound) (16.2 mg, 67.7 μmol, yield 53%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.35 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 7.03-7.01 (2H, m) , 6.65 (1H, ddd, J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 6.56-6.55 (1H, m), 4.69 (2H, s), 4.03 ( 1H, brs), 3.45 (1H, ddd, J=11.4, 3.7, 1.8Hz), 3.33 (1H, dd, J=11.4, 11.4Hz), 3.20 -3.12 (1H, m), 3.06-2.94 (2H, m), 1.63 (1H, brs).
MS (ESI) [M+H] + :240.
（参考例１１４）４－（キノリン－３－イル）ベンズアミドの合成： (Reference Example 114) Synthesis of 4-(quinolin-3-yl)benzamide:
　３－ブロモキノリン（１５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）と（４－カルバモイルフェニル）ボロン酸（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法にて、表題化合物（３２．７ｍｇ、０．１３２ｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１７－８．１５（１Ｈ，ｍ），８．００－７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．８４－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９，１．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９，０．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９． The title compound (32.7 mg, 0.132 mol) was prepared in the same manner as in Reference Example 6 using 3-bromoquinoline (150 mg, 0.721 mmol) and (4-carbamoylphenyl)boronic acid (178 mg, 1.08 mmol). , yield 18%) was obtained as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 9.20 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.17-8.15 (1H, m), 8.00-7.98 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.84-7.81 (2H, m), 7. 77 (1H, ddd, J=8.7, 6.9, 1.8Hz), 7.62 (1H, ddd, J=7.8, 6.9, 0.9Hz).
MS (ESI) [M+H] + :249.
（実施例１６６）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンズアミド（新規化合物）の合成： (Example 166) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)benzamide (new compound):
　参考例１１４で合成した４－（キノリン－３－イル）ベンズアミド（３２．７ｍｇ、０．１３２ｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６６の化合物）（１１．１ｍｇ、４４．０μｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０４－７．０２（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５９－５．５６（２Ｈ，ｂｒｍ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．０Ｈｚ），３．２４－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０７－２．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３． Using 4-(quinolin-3-yl)benzamide (32.7 mg, 0.132 mol) synthesized in Reference Example 114, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 166) ( 11.1 mg, 44.0 μmol, yield 33%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.81-7.77 (2H, m), 7.34-7.32 (2H, m), 7.04-7.02 (2H, m), 6 .66 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.59-5.56 (2H, brm), 4.74 (1H, brs), 3.49-3.47 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=10.5, 11.0Hz), 3.24-3.20 (1H , m), 3.07-2.98 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :253.
（参考例１１５）４－（キノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの合成： (Reference Example 115) Synthesis of 4-(quinolin-3-yl)benzenesulfonamide:
　３－ブロモキノリン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）と（４－スルファモイルフェニル）ボロン酸（６．７６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（６．１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０９－８．０６（４Ｈ，ｍ），７．９７－７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．４Ｈｚ），７．６７－７．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５． The title compound (6 .10 g, 21.5 mmol, 89% yield) was obtained as a light brown solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09-8.06 ( 4H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.80 (1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.4Hz), 7.67-7.65 (1H , m).
MS (ESI) [M+H] + :285.
（実施例１６７）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（新規化合物）の合成： (Example 167) Synthesis of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide (new compound):
　参考例１１５で合成した４－（キノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例７２と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６７の化合物）（３６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６８－６．６６（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．８Ｈｚ），３．２７－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９． Using 4-(quinolin-3-yl)benzenesulfonamide (500 mg, 1.75 mmol) synthesized in Reference Example 115, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 167) ( 363 mg, 1.26 mmol, yield 72%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.00 (2H, m), 6.68-6.66 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.75 (2H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.7, 3.4Hz), 3.36 (1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25 (1H, m), 3.03-3.01 (2H , m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
（参考例１１６）Ｎ－（４－（キノリン－３－イル）フェニル）アセトアミドの合成： (Reference Example 116) Synthesis of N-(4-(quinolin-3-yl)phenyl)acetamide:
　３－ブロモキノリン（１５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）と（４－アセトアミドフェニル）ボロン酸（１９４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１７８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．１３（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３． Using 3-bromoquinoline (150 mg, 0.721 mmol) and (4-acetamidophenyl)boronic acid (194 mg, 1.08 mmol), the title compound (178 mg, 0.680 mmol, 94%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 10.13 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3Hz) , 8.04 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.76 (3H, dd, J = 12.1, 4.8Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 2.09 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :263.
（実施例１６８）Ｎ－（４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）フェニル）アセトアミド（新規化合物）の合成： (Example 168) Synthesis of N-(4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)phenyl)acetamide (new compound):
　参考例１１６で合成したＮ－（４－（キノリン－３－イル）フェニル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６８の化合物）（１７．５ｍｇ、６５．７μｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，１．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．２，１．４Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．５Ｈｚ），３．１３－３．１２（１Ｈ，ｍ），２．９９－２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７． Using N-(4-(quinolin-3-yl)phenyl)acetamide (50.0 mg, 0.191 mmol) synthesized in Reference Example 116, the title compound (hereinafter referred to as Example Compound No. 168) (17.5 mg, 65.7 μmol, yield 34%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.45 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.11 (1H, brs), 7 .02-7.00 (2H, m), 6.65 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 1.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8Hz), 3.44 (1H, ddd, J = 11.0, 3.2, 1.4Hz), 3.30 (1H, dd, J = 11.0, 10.5Hz), 3.13-3.12 ( 1H, m), 2.99-2.97 (2H, m), 2.18 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :267.
（参考例１１７）３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）キノリンの合成： (Reference Example 117) Synthesis of 3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)quinoline:
　３－ブロモキノリン（９０．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）と（４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１３１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１２４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４－７．９２（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，１．４Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４． The title compound (124 mg, 0.437 mmol, yield 99%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 9.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.94-7.92 (3H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9 , 1.4Hz), 7.64 (1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.4Hz), 3.13 (3H, s).
MS (ESI) [M+H] + :284.
（実施例１６９）３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（新規化合物）の合成： (Example 169) Synthesis of 3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (new compound):
　参考例１１７で合成した３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（１２４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１６９の化合物）（９４．１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５－７．０１（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．５Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），３．２８－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８． Using 3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)quinoline (124 mg, 0.437 mmol) synthesized in Reference Example 117, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 169) ( 94.1 mg, 0.327 mmol, yield 75%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.01 (2H, m), 6.67 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.5Hz), 6.57 (1H, dd, J = 7.8, 0.9Hz), 4.05 (1H , brs), 3.49-3.47 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J=10.5, 10.5Hz), 3.28-3.25 (1H, m), 3 .06 (3H, s), 3.03 (2H, d, J=7.8Hz).
MS (ESI) [M+H] + :288.
（参考例１１８）３－（ピリジン－３－イル）キノリンの合成： (Reference Example 118) Synthesis of 3-(pyridin-3-yl)quinoline:
　３－ブロモキノリン（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）とピリジン－３－イルボロン酸（１７７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１１と同様の方法にて、表題化合物（１９６ｍｇ、０．９４９ｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４－８．０２（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９，１．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．９，０．９Ｈｚ），７．４８－７．４７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７． The title compound (196 mg, 0.949 mol, yield 99 %) as a white solid.
1H -NMR ( CDCl3 ) δ: 9.17 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.70 (1H, dd, J = 5.0, 1.4Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.04-8.02 (1H, m ), 7.92 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 1.8Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 0.9Hz), 7.48-7.47 (2H, m).
MS (ESI) [M+H] + :207.
（実施例１７０）３－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの合成： (Example 170) Synthesis of 3-(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline:
　参考例１１８で合成した３－（ピリジン－３－イル）キノリン（１００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の方法にて、表題化合物（以下、実施例１７０の化合物）（５２．３ｍｇ、０．２４９ｍｏｌ、収率５２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．８Ｈｚ），７．３０－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０４－７．０２（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，０．９Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），３．５１－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．８Ｈｚ），３．２４－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０２－２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１． The title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 170) (52. 3 mg, 0.249 mol, yield 52%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.54 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6Hz), 7.55 (1H, ddd, J=7.8, 1.8, 1.8Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 7.04-7.02 (2H, m), 6.67 (1H, ddd , J=7.3, 7.3, 0.9Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.2, 0.9Hz), 3.51-3.48 (1H, m), 3. 35 (1H, dd, J=11.2, 9.8Hz), 3.24-3.17 (1H, m), 3.02-2.99 (2H, m), 2.10 (1H, s ).
MS (ESI) [M+H] + :211.
（実施例１７１）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの一方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 171) Synthesis of one optically active form (new compound) of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　実施例１６７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（１．０Ｌ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１７１の化合物）（３９４．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率３９％、エナンチオ過剰率９７．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６８－６．６６（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．８Ｈｚ），３．２７－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝９０：１０
総注入量：９７５ｍＬ（５．０ｍＬ／回）
流量：５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：２３．００～２６．００分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：１８．８３分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide (1.00 g, 3.47 mmol) synthesized in Example 167 was dissolved in propan-2-ol (1.0 L). By performing optical resolution using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Example 171) (394.9 mg, 1.37 mmol, yield 39%, enantioexcess 97.9%) was obtained as a white product. Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.00 (2H, m), 6.68-6.66 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.75 (2H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.7, 3.4Hz), 3.36 (1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25 (1H, m), 3.03-3.01 (2H , m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOZ-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 90:10
Total injection volume: 975mL (5.0mL/time)
Flow rate: 5mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 23.00-26.00 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 150mm, particle size: 3μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 18.83 minutes
（実施例１７２）４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミドの他方の光学活性体（新規化合物）の合成： (Example 172) Synthesis of the other optically active form (new compound) of 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide:
［式中、＊が示す炭素原子が不斉中心となる炭素原子を表す。］
　参考例１６７で合成した４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（１．０Ｌ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて以下の条件で光学分割することで、表題化合物（以下、実施例１７２の化合物）（３７８．６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率３８％、エナンチオ過剰率９４．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５－７．００（２Ｈ，ｍ），６．６８－６．６６（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．８Ｈｚ），３．２７－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．０１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．
ＨＰＬＣを用いた光学分割条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－Ｈキラルカラム
（内径：２０ｍｍ、長さ：２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝９０：１０
総注入量：９７５ｍＬ（５．０ｍＬ／回）
流量：５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：２６．５０～３１．５０分
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ－３キラルカラム
（内径：０．４６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ、粒子径：３μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：プロパン－２－オール：ヘキサン＝５０：５０
流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
Ｒｔ：２２．４６分 [In the formula, the carbon atom indicated by * represents the carbon atom serving as the asymmetric center. ]
4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide (1.00 g, 3.47 mmol) synthesized in Reference Example 167 was dissolved in propan-2-ol (1.0 L). By performing optical resolution using HPLC under the following conditions, the title compound (hereinafter, the compound of Example 172) (378.6 mg, 1.31 mmol, yield 38%, enantioexcess 94.0%) was obtained as a white product. Obtained as a solid.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.00 (2H, m), 6.68-6.66 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.75 (2H, s), 3.49 (1H, dd, J = 10.7, 3.4Hz), 3.36 (1H, dd, J=11.0, 12.8Hz), 3.27-3.25 (1H, m), 3.03-3.01 (2H , m).
MS (ESI) [M+H] + :289.
Optical separation conditions using HPLC:
Column: DaicelChiralcelOZ-H chiral column (inner diameter: 20mm, length: 250mm, particle size: 5μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 90:10
Total injection volume: 975mL (5.0mL/time)
Flow rate: 5mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 26.50-31.50 minutes HPLC analysis conditions:
Column: DaicelChiralcelOZ-3 chiral column (inner diameter: 0.46mm, length: 150mm, particle size: 3μm)
Column temperature: 40℃
Mobile phase: propan-2-ol:hexane = 50:50
Flow rate: 0.6mL/min
Detection: UV (254nm)
Rt: 22.46 minutes
（比較例１）２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの取得・合成： (Comparative Example 1) Obtaining and synthesis of 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline:
　２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（以下、比較例１の化合物）は、例えば、Ｅｎａｍｉｎｅ社から市販品を用いることができるか、又は、公知の方法若しくはそれに準ずる方法に従って合成することもできる。 2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline (hereinafter referred to as the compound of Comparative Example 1) can be used as a commercially available product from Enamine, or can be synthesized according to a known method or a method analogous thereto. You can also.
（実施例１７３）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏフェロトーシス阻害作用：
　テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のフェロトーシス阻害作用を、ヒト線維肉腫細胞（ＨＴ－１０８０細胞）を用いて、フェロトーシス誘導剤であるＥｒａｓｔｉｎ処置により生じる細胞死に対する阻害作用を指標として評価した。 (Example 173) In vitro ferroptosis inhibition effect:
The ferroptosis-inhibiting effect of the tetrahydroquinoline derivative (I) or its pharmacologically acceptable salt was demonstrated using human fibrosarcoma cells (HT-1080 cells) against cell death caused by treatment with Erastin, a ferroptosis-inducing agent. The inhibitory effect was evaluated as an index.
　ＨＴ－１０８０細胞（ＡＴＣＣ）は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（サーモフィッシャーサイエンス社）に牛胎児血清（サーモフィッシャーサイエンス社）を１０％濃度、ペニシリンストレプトマイシン溶液（ナカライテスク社）を１％濃度で混合したもの（以下、溶媒）で培養した。９６ウェルプレート（コーニング社）に各ウェル５×１０４個となるように細胞を播種し一晩培養した。 HT-1080 cells (ATCC) were obtained by mixing DMEM/F12 (Thermo Fisher Sciences) with fetal bovine serum (Thermo Fisher Sciences) at a concentration of 10% and penicillin-streptomycin solution (Nacalai Tesque) at a concentration of 1% ( The cells were cultured in a solvent (hereinafter referred to as "solvent"). Cells were seeded in a 96-well plate (Corning) at 5 x 10 cells per well and cultured overnight.
　被験化合物を、ＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯの最終濃度が１％となるように溶媒に希釈して使用した。播種翌日に、最終評価濃度２５、３０又は５０μｍｏｌ／Ｌとなるように溶媒に希釈した被験化合物を添加した。添加から３０分後に、最終濃度３μｍｏｌ／Ｌとなるように溶媒に希釈したＥｒａｓｔｉｎ（ケイマン社）を添加した。被験化合物添加＋Ｅｒａｓｔｉｎ添加のウェルを「被験化合物」とし、被験化合物非添加＋Ｅｒａｓｔｉｎ非添加のウェルを「バックグラウンド」とし、被験化合物非添加＋Ｅｒａｓｔｉｎ添加のウェルを「コントロール」とした。Ｅｒａｓｔｉｎ添加から２４時間後、Ｃｅｌｌ　ｃｏｕｎｔｉｎｇ　ｋｉｔ－８（同仁化学研究所社）を各ウェル５μＬずつ添加し、４時間インキュベートした後、各ウェルの吸光度４５０ｎｍの値を測定した（Ｎ＝２）。各ウェルの吸光度４５０ｎｍの値の平均値を算出した後、被験化合物によるフェロトーシスの阻害率（以下、フェロトーシス阻害率）（％）を下式１から算出した。 The test compound was dissolved in DMSO and then diluted with a solvent to give a final DMSO concentration of 1% before use. On the day after seeding, a test compound diluted in a solvent to a final evaluation concentration of 25, 30, or 50 μmol/L was added. Thirty minutes after the addition, Erastin (Cayman) diluted in a solvent to a final concentration of 3 μmol/L was added. Wells to which the test compound was added and Erastin were added were defined as "test compound," wells to which no test compound and Erastin were added were defined as "background," and wells to which no test compound and Erastin were added were defined as "controls." 24 hours after the addition of Erastin, 5 μL of Cell counting kit-8 (Dojindo Laboratories) was added to each well, and after incubation for 4 hours, the absorbance at 450 nm of each well was measured (N=2). After calculating the average value of the absorbance at 450 nm of each well, the inhibition rate of ferroptosis (hereinafter referred to as ferroptosis inhibition rate) (%) by the test compound was calculated from the following formula 1.
　フェロトーシス阻害率（％）＝［１－｛（被験化合物添加時吸光度４５０ｎｍの値の平均値）－（バックグラウンドの吸光度４５０ｎｍの値の平均値）｝／｛（コントロールの吸光度４５０ｎｍの値の平均値）－（バックグラウンドの吸光度４５０ｎｍの値の平均値）｝］×１００・・・式１ Ferroptosis inhibition rate (%) = [1-{(average value of absorbance at 450 nm when test compound is added)-(average value of background absorbance at 450 nm)}/{(average value of absorbance at 450 nm of control) value) - (average value of background absorbance at 450 nm)}]×100...Formula 1
　被験化合物処置によるフェロトーシス阻害率（％）を表２－１～表２－６に示す。 The ferroptosis inhibition rate (%) by test compound treatment is shown in Tables 2-1 to 2-6.
　この結果から、本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩はフェロトーシス阻害作用を有することが明らかとなった。 These results revealed that the tetrahydroquinoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a ferroptosis inhibitory effect.
（実施例１７４）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏラジカル捕捉作用：
　テトラヒドロキノキサリン誘導体である比較例１の化合物、及び、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のラジカル捕捉作用を、ＤＰＰＨ法を用いて評価した。ＤＰＰＨ法は抗酸化能測定キット（同仁化学研究所）を用いて実施した。 (Example 174) In vitro radical scavenging effect:
The radical scavenging effects of the compound of Comparative Example 1, which is a tetrahydroquinoxaline derivative, and the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof were evaluated using the DPPH method. The DPPH method was performed using an antioxidant capacity measurement kit (Dojindo Laboratories).
　被験化合物を、ＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯの最終濃度１０％となるように、キット付属のアッセイバッファー及びＤＰＰＨ溶液と全量２００μＬとして反応させた。ラジカル捕捉剤であるＦｅｒｒｏｓｔａｔｉｎ－１を１００μｍｏｌ／Ｌ添加したウェルを「コントロール」とし、被験化合物非添加のウェルを「バックグラウンド」とした。被験化合物は最高濃度１００μｍｏｌ／Ｌから公比３で段階希釈し添加し、室温で反応させた（１．２、３．７、１１．１、３３．３、１００μｍｏｌ／Ｌ）。反応から３０分後に吸光度５１７ｎｍの値を測定し、平均値を算出した（Ｎ＝２）。被験化合物によるラジカル捕捉作用（以下、ラジカル捕捉率）（％）を下式２から算出した。ラジカル捕捉率から被験化合物のＥＣ５０値を算出した。 After the test compound was dissolved in DMSO, it was reacted with the assay buffer and DPPH solution provided in the kit in a total volume of 200 μL so that the final concentration of DMSO was 10%. Wells to which 100 μmol/L of Ferrostatin-1, a radical scavenger, was added were defined as "controls", and wells to which no test compound was added were defined as "background". The test compound was added after being serially diluted at a common ratio of 3 from the highest concentration of 100 μmol/L, and reacted at room temperature (1.2, 3.7, 11.1, 33.3, 100 μmol/L). 30 minutes after the reaction, the absorbance at 517 nm was measured and the average value was calculated (N=2). The radical scavenging effect (hereinafter referred to as radical scavenging rate) (%) by the test compound was calculated from the following formula 2. The EC 50 value of the test compound was calculated from the radical scavenging rate.
　捕捉ラジカル捕捉率（％）＝［１－｛（被験化合物添加時の吸光度５１７ｎｍの値の平均値）－（バックグラウンドの吸光度５１７ｎｍの値の平均値）｝／｛（コントロールの吸光度５１７ｎｍの値の平均値）－（バックグラウンドの吸光度５１７ｎｍの値の平均値）｝］×１００・・・式２ Captured radical capture rate (%) = [1-{(average value of absorbance at 517 nm when test compound is added)-(average value of background absorbance at 517 nm)}/{(average value of absorbance at 517 nm of control) Average value) - (average value of background absorbance at 517 nm)}]×100...Formula 2
　被験化合物処置によるラジカル捕捉率（％）を表３－１及び表３－２に示す。ＥＣ５０＞１００μｍｏｌ／Ｌを示す化合物はラジカル捕捉作用未検出（Ｎ．Ｄ．）と表記した。 The radical scavenging rate (%) by test compound treatment is shown in Table 3-1 and Table 3-2. Compounds exhibiting EC 50 >100 μmol/L were designated as having no radical scavenging activity detected (N.D.).
　この結果から、テトラヒドロキノキサリン誘導体である比較例１の化合物はラジカル捕捉作用を示した。一方、本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩はラジカル捕捉作用を有さないことが明らかとなった。 From this result, the compound of Comparative Example 1, which is a tetrahydroquinoxaline derivative, showed a radical scavenging effect. On the other hand, it has been revealed that the tetrahydroquinoline derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention does not have a radical scavenging effect.
（実施例１７５）ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルでの作用評価１：
　Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（雄、７週齢）を入荷し、一週間の馴化を行った。
　被験化合物（実施例３の化合物）投与初日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ１４まで１５日間、１日２回で、被験化合物１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。なお、実施例３の化合物は、０．５％メチルセルロース溶液（以下、溶媒）に懸濁して用いた。対照としては、マウスに被験化合物溶液と同様の容量、回数及び方法で溶媒を投与した。
　ドキソルビシン（日本化薬株式会社）は、生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）を用いて１．５ｍｇ／ｍＬに調製し、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量でＤａｙ０及びＤａｙ７に静脈内投与した（１５ｍｇ／ｋｇ）。対照としては、Ｄａｙ０及びＤａｙ７に、ドキソルビシン溶液の代わりに生理食塩液を静脈内投与した。 (Example 175) Effect evaluation in doxorubicin-induced myocardial injury model 1:
C57BL/6JJcl mice (male, 7 weeks old) were received and acclimatized for one week.
The first day of administration of the test compound (compound of Example 3) was designated as Day 0, and 100 mg/kg of the test compound was orally administered twice a day for 15 days until Day 14. The compound of Example 3 was used after being suspended in a 0.5% methylcellulose solution (hereinafter referred to as solvent). As a control, the vehicle was administered to mice in the same volume, number of times, and method as the test compound solution.
Doxorubicin (Nippon Kayaku Co., Ltd.) was prepared at 1.5 mg/mL using physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) and administered intravenously on Day 0 and Day 7 at a dose of 10 mL/kg (15 mg/mL). kg). As a control, physiological saline was administered intravenously on Day 0 and Day 7 instead of doxorubicin solution.
　Ｄａｙ１３にイソフルラン麻酔下にて心エコーによる心機能解析を実施した。心機能として、左室内径短縮率及び駆出分画を測定した。Ｄａｙ１４に体重及び心重量を測定した。心重量は湿重量を脛骨長で除した値を補正心重量として算出した。 On Day 13, cardiac function analysis was performed by echocardiography under isoflurane anesthesia. As cardiac function, left ventricular diameter shortening rate and ejection fraction were measured. On Day 14, body weight and heart weight were measured. The heart weight was calculated by dividing the wet weight by the tibia length as the corrected heart weight.
　Ｄａｙ１３の左室内径短縮率を図１に示す。縦軸は、左室内径短縮率（％）を示す。横軸の「コントロール（Ｎ＝６）」は、生理食塩液を静脈内投与して溶媒を経口投与した群（以下、ドキソルビシン非投与群）を、「ＤＯＸ／溶媒（Ｎ＝５）」は、ドキソルビシンを静脈内投与して溶媒を経口投与した群（以下、ドキソルビシン投与群）を、「ＤＯＸ／実施例３の化合物（Ｎ＝６）」は、ドキソルビシンを静脈内投与して実施例３の化合物を経口投与した群（以下、実施例３の化合物投与群）を示す。＊印は、ドキソルビシン投与群と比較して（ｔ－ｔｅｓｔ）、統計学的に有意な差であることを示す（＊ｐ＜０．０５）。 Figure 1 shows the left ventricular diameter shortening rate on Day 13. The vertical axis shows the left ventricular diameter shortening rate (%). "Control (N = 6)" on the horizontal axis refers to the group in which physiological saline was administered intravenously and vehicle was orally administered (hereinafter, doxorubicin non-administered group); "DOX/vehicle (N = 5)" "DOX/Compound of Example 3 (N=6)" was a group in which doxorubicin was administered intravenously and a vehicle was orally administered (hereinafter referred to as "doxorubicin administration group"), a group in which doxorubicin was administered intravenously and a vehicle was orally administered. A group to which the compound of Example 3 was orally administered (hereinafter referred to as the compound administration group of Example 3) is shown. * indicates a statistically significant difference compared to the doxorubicin administration group (t-test) (*p<0.05).
　ドキソルビシン非投与群と比較して、ドキソルビシン投与群は、左室内径短縮率の有意な低下が確認された。これに対し、実施例３の化合物投与群では、ドキソルビシン投与群と比較して、左室内径短縮率の有意な増加が確認された。 A significant decrease in left ventricular diameter shortening rate was confirmed in the doxorubicin-treated group compared to the doxorubicin-non-treated group. On the other hand, in the group administered with the compound of Example 3, a significant increase in the left ventricular diameter shortening rate was confirmed compared to the group administered with doxorubicin.
　Ｄａｙ１３の駆出分画を図２に示す。縦軸は駆出分画（％）を示す。横軸の「コントロール（Ｎ＝６）」はドキソルビシン非投与群を、「ＤＯＸ／溶媒（Ｎ＝５）」はドキソルビシン投与群を、「ＤＯＸ／実施例３の化合物（Ｎ＝６）」は実施例３の化合物投与群を示す。＊印は、ドキソルビシン投与群と比較して（ｔ－ｔｅｓｔ）、統計学的に有意な差であることを示す（＊ｐ＜０．０５）。 Figure 2 shows the ejection fraction on Day 13. The vertical axis shows the ejection fraction (%). "Control (N = 6)" on the horizontal axis is the group without doxorubicin administration, "DOX/vehicle (N = 5)" is the group administered with doxorubicin, and "DOX/compound of Example 3 (N = 6)" is the experimental group. The compound administration group of Example 3 is shown. * indicates a statistically significant difference compared to the doxorubicin administration group (t-test) (*p<0.05).
　ドキソルビシン非投与群と比較して、ドキソルビシン投与群では、駆出分画の有意な低下が確認された。これに対し、実施例３の化合物投与群では、ドキソルビシン投与群と比較して、駆出分画の有意な増加が確認された。 A significant decrease in the ejection fraction was confirmed in the doxorubicin-treated group compared to the doxorubicin-non-treated group. On the other hand, in the group administered with the compound of Example 3, a significant increase in the ejection fraction was confirmed compared to the group administered with doxorubicin.
　Ｄａｙ１４の体重を図３に示す。縦軸は体重（ｇ）を示す。横軸の「コントロール（Ｎ＝６）」はドキソルビシン非投与群を、「ＤＯＸ／溶媒（Ｎ＝５）」はドキソルビシン投与群を、「ＤＯＸ／実施例３の化合物（Ｎ＝６）」は実施例３の化合物投与群を示す。＊印は、ドキソルビシン投与群と比較して（ｔ－ｔｅｓｔ）、統計学的に有意な差であることを示す（＊ｐ＜０．０５）。 Figure 3 shows the body weight on Day 14. The vertical axis indicates body weight (g). "Control (N = 6)" on the horizontal axis is the group without doxorubicin administration, "DOX/vehicle (N = 5)" is the group administered with doxorubicin, and "DOX/compound of Example 3 (N = 6)" is the experimental group. The compound administration group of Example 3 is shown. * indicates a statistically significant difference compared to the doxorubicin administration group (t-test) (*p<0.05).
　ドキソルビシン非投与群と比較して、ドキソルビシン投与群では体重の有意な低下が確認された。これに対し、実施例３の化合物投与群では、ドキソルビシン投与群と比較して、体重の有意な増加が確認された。 A significant decrease in body weight was confirmed in the doxorubicin administered group compared to the doxorubicin non-administered group. On the other hand, in the group administered with the compound of Example 3, a significant increase in body weight was confirmed compared to the group administered with doxorubicin.
　Ｄａｙ１４の補正心重量を図４に示す。縦軸は補正心重量（心重量ｍｇ／脛骨長ｍｍ）を示す。横軸の「コントロール（Ｎ＝６）」はドキソルビシン非投与群を、「ＤＯＸ／溶媒（Ｎ＝５）」はドキソルビシン投与群を、「ＤＯＸ／実施例３の化合物（Ｎ＝６）」は実施例３の化合物投与群を示す。＊印は、ドキソルビシン投与群と比較して（ｔ－ｔｅｓｔ）、統計学的に有意な差であることを示す（＊ｐ＜０．０５）。 Figure 4 shows the corrected heart weight for Day 14. The vertical axis indicates corrected heart weight (heart weight mg/tibia length mm). "Control (N = 6)" on the horizontal axis is the group without doxorubicin administration, "DOX/vehicle (N = 5)" is the group administered with doxorubicin, and "DOX/compound of Example 3 (N = 6)" is the experimental group. The compound administration group of Example 3 is shown. * indicates a statistically significant difference compared to the doxorubicin administration group (t-test) (*p<0.05).
　ドキソルビシン非投与群と比較して、ドキソルビシン投与群では補正心重量の有意な低下が確認された。これに対し、実施例３の化合物投与群では、ドキソルビシン投与群と比較して、補正心重量の有意な増加が確認された。 A significant decrease in corrected heart weight was confirmed in the doxorubicin treated group compared to the doxorubicin non-treated group. On the other hand, in the group administered with the compound of Example 3, a significant increase in corrected heart weight was confirmed compared to the group administered with doxorubicin.
（実施例１７６）ドキソルビシン誘発性心筋障害モデルでの作用評価２：
　Ｃ５７ＢＬ／６ＪＪｃｌマウス（雄、７週齢）を入荷し、一週間の馴化を行った。
被験化合物（実施例３３の化合物又は実施例１１９の化合物）投与初日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ１４まで１５日間、１日２回で、被験化合物１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。なお、実施例３３の化合物又は実施例１１９の化合物は、０．５％メチルセルロース溶液（以下、溶媒）に懸濁して用いた。対照としては、マウスに被験化合物溶液と同様の容量、回数及び方法で溶媒を投与した。
　ドキソルビシン（日本化薬株式会社）は、生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）を用いて１．５ｍｇ／ｍＬに調製し、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量でＤａｙ０及びＤａｙ７に静脈内投与した（１５ｍｇ／ｋｇ）。対照としては、Ｄａｙ０及びＤａｙ７に、ドキソルビシン溶液の代わりに生理食塩液を静脈内投与した。 (Example 176) Effect evaluation in doxorubicin-induced myocardial injury model 2:
C57BL/6JJcl mice (male, 7 weeks old) were received and acclimatized for one week.
The first day of administration of the test compound (compound of Example 33 or compound of Example 119) was designated as Day 0, and 100 mg/kg of the test compound was orally administered twice a day for 15 days until Day 14. The compound of Example 33 or the compound of Example 119 was used after being suspended in a 0.5% methyl cellulose solution (hereinafter referred to as solvent). As a control, the vehicle was administered to mice in the same volume, number of times, and method as the test compound solution.
Doxorubicin (Nippon Kayaku Co., Ltd.) was prepared at 1.5 mg/mL using physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) and administered intravenously on Day 0 and Day 7 at a dose of 10 mL/kg (15 mg/mL). kg). As a control, physiological saline was administered intravenously on Day 0 and Day 7 instead of doxorubicin solution.
　Ｄａｙ１４に心重量を測定した。心重量は湿重量を脛骨長で除した値を補正心重量として算出した。 Heart weight was measured on Day 14. The heart weight was calculated by dividing the wet weight by the tibia length as the corrected heart weight.
　Ｄａｙ１４の補正心重量を図５に示す。縦軸は補正心重量（心重量ｍｇ／脛骨長ｍｍ）を示す。横軸の「コントロール（Ｎ＝６）」は、生理食塩液を静脈内投与して溶媒を経口投与した群（以下、ドキソルビシン非投与群）を、「ＤＯＸ／溶媒（Ｎ＝５）」は、ドキソルビシンを静脈内投与して溶媒を経口投与した群（以下、ドキソルビシン投与群）を、「ＤＯＸ／実施例３３の化合物（Ｎ＝６）」は、ドキソルビシンを静脈内投与して実施例３３の化合物を経口投与した群（以下、実施例３３の化合物投与群）を、「ＤＯＸ／実施例１１９の化合物（Ｎ＝５）」は、ドキソルビシンを静脈内投与して実施例１１９の化合物を経口投与した群（以下、実施例１１９の化合物投与群）を示す。＊印は、ドキソルビシン投与群と比較して（ｔ－ｔｅｓｔ）、統計学的に有意な差であることを示す（＊ｐ＜０．０５）。 Figure 5 shows the corrected heart weight on Day 14. The vertical axis indicates corrected heart weight (heart weight mg/tibia length mm). "Control (N = 6)" on the horizontal axis refers to the group in which physiological saline was administered intravenously and vehicle was orally administered (hereinafter, doxorubicin non-administered group); "DOX/vehicle (N = 5)" "DOX/Compound of Example 33 (N=6)" was a group in which doxorubicin was administered intravenously and a vehicle was orally administered (hereinafter referred to as "doxorubicin administration group"), a group in which doxorubicin was administered intravenously and a vehicle was orally administered. (hereinafter referred to as the compound administration group of Example 33), and "DOX/Compound of Example 119 (N = 5)" was administered intravenously with doxorubicin and the compound of Example 119 was administered orally. group (hereinafter referred to as the compound administration group of Example 119). * indicates a statistically significant difference compared to the doxorubicin administration group (t-test) (*p<0.05).
　ドキソルビシン非投与群と比較して、ドキソルビシン投与群では補正心重量の有意な低下が確認された。これに対し、実施例３３の化合物投与群では、ドキソルビシン投与群と比較して、補正心重量の有意な増加が、実施例１１９の化合物投与群では補正心重量の増加傾向が確認された（ｐ＝０．０９７８）。 A significant decrease in corrected heart weight was confirmed in the doxorubicin treated group compared to the doxorubicin non-treated group. On the other hand, in the group administered with the compound of Example 33, a significant increase in corrected heart weight was confirmed compared to the group administered with doxorubicin, and in the group administered with the compound of Example 119, an increasing trend in corrected heart weight was confirmed (p =0.0978).
　以上のことから、本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、薬剤性心筋障害モデルマウスにおいて、心機能の著しい改善効果を示すことが明らかとなった。 From the above, it has been revealed that the tetrahydroquinoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a significant improvement effect on cardiac function in drug-induced myocardial injury model mice.
　以上の結果から、本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、フェロトーシス阻害作用を有し、薬剤性心筋障害に対して著しい症状抑制効果を有することが明らかとなった。 From the above results, it is clear that the tetrahydroquinoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a ferroptosis inhibitory effect and has a remarkable symptom-suppressing effect on drug-induced myocardial damage. It became.
　本発明のテトラヒドロキノリン誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、フェロトーシス阻害作用を有し、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤として利用できる。 The tetrahydroquinoline derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a ferroptosis inhibiting effect and can be used as a therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage.

Claims (5)

  1. 　下記の一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤。
    ［式中、Ｒ１ｘは、水素原子、アリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含む５若しくは６員環ヘテロアリール基（ただし、ピリジル基は除く）（該アリール基及び該５又は６員環ヘテロアリール基の１又は２個の任意の水素原子は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＨＣＯＲ８、アミノスルホニル基、炭素数１～３のアルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
    　Ｒ１ｘにおいて、前記アリール基がフェニル基である場合は、該フェニル基と、５及び６員のラクタム環並びに環の構成原子として酸素原子を１又は２個含む５及び６員環飽和ヘテロ環からなる群から選択される１つの環とが縮合した縮合環基（該縮合環基の１個の任意の水素原子は、メチル基で置換されていてもよい）となっていてもよく、
    　Ｒ１ｙは、水素原子、フェニル基、４－ヒドロキシメチルフェニル基、４－アミノカルボニルフェニル基、４－アセトアミドフェニル基、４－アミノスルホニルフェニル基、４－メチルスルホニルフェニル基又は３－ピリジル基を表し（ただし、Ｒ１ｘおよびＲ１ｙがともに水素原子であることを除く）、
    　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の組み合わせは、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であるか、
    又は、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の１つは、ハロゲン原子、メトキシ基若しくは１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよいメチル基、かつ、他の２つは水素原子であり、
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、１～３個の任意の水素原子がそれぞれ独立してヒドロキシ基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、３－ヒドロキシオキセタン－３－イル基、ヒドロキシ基、１～３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１～３のアルコキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０、－ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４を表し、
    　Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表すか、あるいは、
    　Ｒ６及びＲ７は、一体となって－（ＣＨ２）ｈ－を表し、
    　ｈは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は、酸素原子、－ＮＨ－又は－Ｎ（ＣＨ３）－で置換されていてもよく、
    　Ｒ８は、水素原子又は炭素数１～３のアルキル基を表し、
    　Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、－ＣＯＲ１５又は炭素数１～３のアルキルスルホニル基を表すか、あるいは、
    　Ｒ９及びＲ１０は、一体となって－（ＣＨ２）ｎ－を表し、
    　ｎは、３～６の整数を表し、
    　Ｒ１１及びＲ１２は、一体となって－（ＣＨ２）ｍ－を表し、
    　ｍは、３～５の整数を表し、ここで、１個の任意のメチレン基は酸素原子で置換されていてもよく、
    　Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１～５のアルキル基、２－ヒドロキシエチル基、１個の任意の炭素原子が酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基、又は、１個の任意の炭素原子が窒素原子あるいは酸素原子で置換されていてもよい炭素数３あるいは４のシクロアルキル基で置換されているメチル基を表すか、あるいは、
    　Ｒ１３及びＲ１４は、一体となって１又は２個の任意の水素原子がフッ素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基で、若しくは、１個の任意のＣＨ２基が酸素原子、窒素原子又は－ＣＯＮＨ－で置換されていてもよい－（ＣＨ２）ｋ－を表し、
    　ｋは、３～５の整数を表し、
    　Ｒ１５は、炭素数１～５のアルキル基、炭素数１～５のアルコキシ基又は－ＮＨＲ１６を表し、
    　Ｒ１６は、水素原子又は炭素数１～５のアルキル基を表し、
    　Ｒｖは、水素原子、１個の任意の水素原子がヒドロキシ基あるいはメトキシカルボニル基で置換されていてもよいメチル基、又は、メトキシカルボニル基を表し、
    　Ｒｗは、水素原子、ヒドロキシメチル基又はメトキシカルボニル基を表す。］     A therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage, which contains a tetrahydroquinoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
    [In the formula, R 1x is a hydrogen atom, an aryl group, or a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms (excluding pyridyl groups) 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms of the aryl group and the 5- or 6-membered heteroaryl group are each independently a halogen atom, and 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a hydroxy group or An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a fluorine atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms which may have 1 to 3 hydrogen atoms substituted with a fluorine atom, a cyano group, a methoxy group (Optionally substituted with a carbonyl group, -CONR 6 R 7 , -NHCOR 8 , an aminosulfonyl group, an alkylsulfonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, an aminosulfonylamino group, or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms) or,
    In R 1x , when the aryl group is a phenyl group, from the phenyl group, a 5- and 6-membered lactam ring, and a 5- and 6-membered saturated heterocycle containing 1 or 2 oxygen atoms as ring constituent atoms. It may be a fused ring group (one arbitrary hydrogen atom of the fused ring group may be substituted with a methyl group), which is fused with one ring selected from the group consisting of
    R 1y represents a hydrogen atom, a phenyl group, a 4-hydroxymethylphenyl group, a 4-aminocarbonylphenyl group, a 4-acetamidophenyl group, a 4-aminosulfonylphenyl group, a 4-methylsulfonylphenyl group, or a 3-pyridyl group. (Except that R 1x and R 1y are both hydrogen atoms),
    The combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms,
    Or, one of R 2 , R 4 and R 5 is a halogen atom, a methoxy group, or a methyl group in which one hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group, and the other two are hydrogen atoms,
    R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may each be independently substituted with a hydroxy group or a fluorine atom, 3-hydroxyoxetane- 3-yl group, hydroxy group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms, -NR 9 R 10 , -CH 2 NR 11 R 12 or -CH 2 CONR 13 represents R 14 ,
    R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
    R 6 and R 7 together represent -(CH 2 ) h -,
    h represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom, -NH- or -N(CH 3 )-,
    R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
    R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, -COR 15 or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
    R 9 and R 10 together represent -(CH 2 ) n -,
    n represents an integer from 3 to 6,
    R 11 and R 12 together represent -(CH 2 ) m -,
    m represents an integer from 3 to 5, where one arbitrary methylene group may be substituted with an oxygen atom,
    R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a 2-hydroxyethyl group, or a 3-carbon group in which one arbitrary carbon atom may be substituted with an oxygen atom. or a methyl group in which one arbitrary carbon atom is substituted with a cycloalkyl group having 3 or 4 carbon atoms, which may be substituted with a nitrogen atom or an oxygen atom, or ,
    R 13 and R 14 are combined and one or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, methyl group, hydroxy group, or methoxy group, or one arbitrary CH 2 group is an oxygen atom, a nitrogen atom or -(CH 2 ) k - which may be substituted with -CONH-,
    k represents an integer from 3 to 5,
    R 15 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or -NHR 16 ;
    R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
    R v represents a hydrogen atom, a methyl group in which one arbitrary hydrogen atom may be substituted with a hydroxy group or a methoxycarbonyl group, or a methoxycarbonyl group,
    R w represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group or a methoxycarbonyl group. ]
  2. 　Ｒ１ｘは、水素原子、フェニル基（該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アセトアミド基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されていてもよい）であり、
    　Ｒ１ｙは、水素原子又は４－アミノスルホニルフェニル基であり（ただし、Ｒ１ｘが、水素原子である場合は、Ｒ１ｙは、４－アミノスルホニルフェニル基であり、又は、Ｒ１ｘが、フェニル基（該フェニル基のパラ位の水素原子は、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、アセトアミド基、アミノスルホニル基、メチルスルホニルアミノ基又はメチルスルホニル基で置換されていてもよい）である場合は、Ｒ１ｙは、水素原子である）、
    　Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の組み合わせは、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全て水素原子であるか、Ｒ２とＲ４は、一方がフッ素原子、塩素原子又はメチル基、かつ、他方及びＲ５が水素原子であり、
    　Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメトキシ基又は－ＣＨ２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり、
    　Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり、
    　Ｒ１４は、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－ヒドロキシエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基又はオキセタン－３－イル基であるか、あるいは、
    　Ｒ１３及びＲ１４がそれらと結合している窒素原子とともに、ピペラジン環、ピペラジン－２－オン環、アゼチジン環、３，３－ジフルオロアゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環、３－ヒドロキシアゼチジン環又は３－メトキシアゼチジン環を形成していてもよく、
    　Ｒｖは、水素原子であり、
    　Ｒｗは、水素原子である、請求項１記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤。     R 1x is a hydrogen atom, a phenyl group (the hydrogen atom at the para position of the phenyl group is a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, an aminocarbonyl group, an acetamido group, an aminosulfonyl group, a methylsulfonyl group) (optionally substituted with an amino group or a methylsulfonyl group),
    R 1y is a hydrogen atom or a 4-aminosulfonylphenyl group (provided that when R 1x is a hydrogen atom, R 1y is a 4-aminosulfonylphenyl group, or R 1x is a phenyl group (The hydrogen atom at the para position of the phenyl group is substituted with a fluorine atom, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, aminocarbonyl group, acetamido group, aminosulfonyl group, methylsulfonylamino group, or methylsulfonyl group. ), R 1y is a hydrogen atom),
    The combination of R 2 , R 4 and R 5 is such that R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, or one of R 2 and R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, and the other and R 5 is a hydrogen atom,
    R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a hydroxymethyl group, a trifluoromethoxy group, or -CH 2 CONR 13 R 14 ,
    R 13 is a hydrogen atom or a methyl group,
    R 14 is a tert-butyl group, 2-hydroxyethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group or oxetan-3-yl group, or
    R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are bonded are piperazine ring, piperazin-2-one ring, azetidine ring, 3,3-difluoroazetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring, 3-hydroxy It may form an azetidine ring or a 3-methoxyazetidine ring,
    R v is a hydrogen atom,
    A therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage, which contains the tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient according to claim 1, wherein R w is a hydrogen atom.
  3. 　前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、請求項２記載の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤：
    ２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、
    ４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    １－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
    ４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    ４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（７－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    ４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（５－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（７－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    ４－（６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    ４－（５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（５－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    ４－（５－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンズアミド、
    １－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
    Ｎ－（オキセタン－３－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
    １－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
    Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
    １－（アゼチジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）エタン－１－オン、
    Ｎ－シクロプロピル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
    Ｎ－シクロブチル－２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）アセトアミド、
    ２－（２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、及び
    ４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。     The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage according to claim 2, wherein the tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is selected from the following group:
    2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
    4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    1-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
    4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(5-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    4-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    4-(5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide,
    4-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    4-(5-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzamide,
    1-(3-methoxyazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
    N-(oxetan-3-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
    1-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
    N-(2-hydroxyethyl)-N-methyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
    1-(azetidin-1-yl)-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)ethane-1-one,
    N-cyclopropyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
    N-cyclobutyl-2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)acetamide,
    2-(2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-1-(piperazin-1-yl)ethan-1-one, and 4-(1,2,3,4- (tetrahydroquinolin-3-yl)benzenesulfonamide, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  4. 　前記テトラヒドロキノリン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が下記の群から選択される、請求項３記載の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤：
    ２－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、
    ４－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
    ４－（６－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬理学的に許容される塩。     The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage according to claim 3, wherein the tetrahydroquinoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is selected from the following group:
    2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
    4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide, and 4-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)benzenesulfonamide, or its pharmacologically acceptable salts;
  5. 　フェロトーシス阻害剤である、請求項１～４のいずれか一項記載の薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤。 The therapeutic or preventive agent for drug-induced myocardial damage according to any one of claims 1 to 4, which is a ferroptosis inhibitor.
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