WO2023228657A1 - 分析装置および分析方法 - Google Patents

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WO2023228657A1
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crystal
precipitated
precipitate
precipitation
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良夫 近藤
和成 山田
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日本碍子株式会社
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    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics
    • G—PHYSICS
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    • G—PHYSICS
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    • G01N21/82—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a precipitate or turbidity

Definitions

  • the present invention relates to an analysis device and an analysis method.
  • the present invention relates to an analytical device and an analytical method capable of predicting the type of crystalline form of a polymorphic analysis target that can take a plurality of crystalline forms.
  • the target of analysis is a polymorphic substance that can take on multiple crystal forms
  • a conventional technique there is a method of estimating energy information corresponding to a crystal structure using machine learning.
  • Patent Document 1 information on the energy related to each of the selected crystal structure candidates selected from a plurality of crystal structure candidates is obtained by first principles calculation, and the selected crystal structure is selected from among the structural description information representing the crystal structure candidates. Using the structure description information corresponding to the candidate as input information and the energy information related to the selected crystal structure candidate as teacher information, machine learning is performed to estimate the energy information corresponding to the structure description information. Further, an apparatus is disclosed that performs a process of estimating energy information corresponding to a crystal structure specified by structure description information based on the results of machine learning obtained by this machine learning means.
  • An object of the present invention is to provide an analysis device and an analysis method that can predict the types of crystal forms to be precipitated and the conditions for precipitation of each crystal form for an analysis target that has crystalline polymorphism.
  • the present invention includes a reception unit that receives parameters that affect the precipitation of crystals of an analysis target that is a target of crystal polymorph analysis, and a crystal shape to be precipitated based on the received structural formula and parameters.
  • a prediction unit that predicts the type of the crystal to be analyzed
  • an evaluation unit that evaluates the relationship between the type of crystal form to be precipitated and the parameter based on the degree of influence, which is the degree to which the parameter influences the precipitation of the crystal to be analyzed
  • an evaluation unit to predict the type of crystal to be precipitated The present invention provides an analyzer comprising: a provision unit that provides a user with information on the type of crystal form to be precipitated and precipitation conditions as information on the crystal form.
  • the present invention receives a parameter that affects the precipitation of the crystal to be analyzed, predicts the type of crystal form to be precipitated based on the accepted parameter, and determines whether the parameter affects the precipitation of the crystal to be analyzed.
  • An analysis that evaluates the relationship between the type of crystal form to precipitate and the above parameters based on the degree of influence, and provides the user with the type of crystal form to precipitate and the precipitation conditions as information on the crystal form to precipitate.
  • the present invention provides a method.
  • FIG. 2 is a block diagram showing the functional configuration of the analyzer according to the present embodiment.
  • (a) to (c) are diagrams showing evaluation sheets used when estimating the relationship between the type of crystal form to be precipitated and parameters.
  • (a) to (c) are diagrams showing the results of a search for contribution rates.
  • FIG. 3 is a diagram showing a series of flows when predicting a crystal form in this embodiment. 3 is a flowchart illustrating a case where a crystal form is predicted as an operation of the analyzer. 2 is a flowchart illustrating a case where a crystal form is evaluated as an operation of the analyzer.
  • the analyzer 10 receives parameters that affect the precipitation of crystals to be analyzed. Then, based on this parameter, the analyzer 10 predicts the crystal form when the solution in which the analysis target is dissolved is dried to precipitate crystals.
  • crystalline polymorphism refers to compounds that have the same chemical composition but different crystal structures.
  • FIGS. 1(a) to 1(e) are diagrams showing examples of crystal polymorphism.
  • FIG. 1 explanation will be given using febuxostat as an example of a substance that takes crystalline polymorphism.
  • Febuxostat can take four crystal forms: F1 shown in Figure 1 (a), F2 shown in Figure 1 (b), H1 shown in Figure 1 (c), and Q shown in Figure 1 (d). .
  • the left side of the figure shows the three-dimensional structure of the crystal form, and the right side of the figure shows the bonding state between molecules.
  • febuxostat has the structural formula shown in FIG. 1(e). Among these, in the crystal form of F1 shown in FIG.
  • the COOH groups (carboxy groups) of two molecules are bound together by strong hydrogen bonds, and the two molecules form a single lump to form a crystal form.
  • the crystal form of F2 shown in FIG. 1(b) is a crystal form that forms a hydrogen bond network via a COOH group, a CN group (nitrile group), and H 2 O.
  • the crystal form of H1 shown in Figure 1(c) as in Figure 1(a), the COOH groups (carboxy groups) of two molecules are bound together by strong hydrogen bonds, and the two molecules form one mass.
  • the crystal shape is different from that in the case of FIG. 1(a).
  • a CN group and an OH group (hydroxyl group) are bonded together by a weak hydrogen bond to form a crystal form.
  • a weak hydrogen bond to form a crystal form.
  • predicting the crystal form to be precipitated does not mean calculating the specific crystal structures listed in FIGS.
  • the analyzer 10 does not predict the structure of a crystal form, but rather predicts which crystal form will precipitate under what conditions and with what properties among a plurality of crystal forms. Predict what will happen. This includes predicting whether a material can have multiple crystal forms. In the following, a case will be described in which the type of crystal form to be precipitated and the precipitation conditions are predicted using the illustrated febuxostat as an example.
  • FIG. 2 is a block diagram showing the functional configuration of the analyzer 10 of this embodiment.
  • the illustrated analyzer 10 includes a reception section 11, a solubility curve estimation section 12, a prediction section 13, an evaluation section 14, and a provision section 15.
  • the reception unit 11 receives parameters that affect the precipitation of crystals that are the subject of crystal polymorph analysis.
  • the "parameter” is not particularly limited as long as it is an index that affects crystal precipitation.
  • the parameter is, for example, the structural formula of the analysis target. Note that this structural formula may be the structural formula of the entire molecule, or may be a partially known structural formula. For example, it may be the type of functional group that the molecule has.
  • the parameters are, for example, the conditions of the solution when the analysis target is dissolved in a solution and then dried to crystallize the analysis target. Conditions for the solution include the type of solvent, the concentration of the dissolved analyte, and the like.
  • the parameters are the precipitation conditions when performing this precipitation. Examples of the precipitation conditions include precipitation temperature, drying rate of the solvent, humidity, atmosphere, wavelength and intensity of infrared rays to be irradiated, and structure of the precipitation apparatus.
  • the reception unit 11 receives a trend prediction that is a trend of a crystal form expected to be precipitated.
  • the trend prediction is, for example, a rough prediction of the crystal forms that may be precipitated, such as the number and types of crystal forms that may be precipitated.
  • For trend prediction as shown in FIG. 1, if a possible crystal form is known, that crystal form can be used as is. On the other hand, if the possible crystal forms are unknown, they can be determined by the following method. Examples of methods for predicting trends include a method of predicting by comparison with similar substances. Examples of means for this purpose include performing DTA analysis (Differential Thermal Analysis) and DSC (Differential Scanning Calorimeter) analysis of the object to be analyzed.
  • the solubility curve estimation unit 12 estimates the solubility curve of the analysis target from the trend prediction. To estimate the solubility curve of the analyte, for example, DSC analysis is performed. Then, it can be formulated based on the melting point and heat of fusion determined by DSC analysis. In this case, the solubility curve can be determined with higher accuracy. Note that the solubility curve estimation section 12 is not essential. Although the solubility curve is a function of the analyzer 10, the solubility curve obtained may be determined from the results of experiments and input into the analyzer 10.
  • the prediction unit 13 predicts the type of crystal form to be precipitated based on the received parameters.
  • Items (INPUT) input to the prediction unit 13 include heater temperature, target wavelength, cooling method, initial temperature, and initial solvent concentration. Further, as an item inputted to the prediction unit 13, characteristics of the solvent can be mentioned.
  • the physical properties of the solvent include, for example, the type of solvent, absorption spectrum, density, specific heat, vapor pressure constant, etc. Further, items input to the prediction unit 13 include characteristics of the solute.
  • the physical properties of the solute include, for example, the type of solute, absorption spectrum, density, specific heat, heat of solution, and melting point. Note that not all of these items are necessary, and necessary items are selected from among them.
  • the prediction unit 13 includes, for example, infrared radiation energy of the analysis target, infrared absorption energy of the analysis target, product humidity, drying rate of the solvent, solvent concentration, solute concentration, solubility, supersaturation level, etc. is used as an analysis indicator. Note that not all of these are necessary, and necessary analysis indicators are selected from among them.
  • the analysis index indicates what kind of analysis will be performed based on the input items.
  • the infrared radiation energy of the analysis target and the infrared absorption energy of the analysis target can be analyzed based on the heater temperature, wavelength, cooling method, etc. Then, by analyzing the infrared radiation energy of the analysis target and the infrared absorption energy of the analysis target, changes in the temperature and concentration of the solution in which the analysis target is dissolved are predicted.
  • the final ratio of crystal 1/crystal 2 is determined as an output (OUTPUT) based on the analysis result using the analysis index.
  • the prediction unit 13 predicts the crystal form to be precipitated based on the estimated solubility curve.
  • the prediction unit 13 predicts changes in the temperature and concentration of the solution containing the analysis target, for example, using the above-mentioned analysis index. In other words, different crystal forms have different solubility curves. Then, the prediction unit 13 applies the above analysis index to the solubility curve for one crystal form among the plurality of crystal forms, and predicts whether or not this crystal form will precipitate. Furthermore, the prediction unit 13 applies the above analysis index to solubility curves for other crystal forms as well, and predicts whether each crystal form will precipitate.
  • the evaluation unit 14 estimates the relationship between the type of crystal form to be precipitated and the parameter based on the degree of influence, which is the degree to which the parameter affects the precipitation of the crystal to be analyzed. At this time, the evaluation unit 14 uses an evaluation sheet S shown below.
  • FIG. 3 is a diagram showing an evaluation sheet S used when estimating the relationship between the type of precipitated crystal form and the parameter.
  • the evaluation unit 14 determines the degree of influence for each parameter based on the crystal form predicted to be precipitated by the prediction unit 13.
  • the degree of influence is the degree to which each parameter influences the precipitation of the respective crystal form.
  • the degree of influence is determined for each crystal form.
  • the evaluation unit 14 determines the degree of influence of each parameter on crystal precipitation for each crystal type. This degree of influence can be said to be the probability that each crystal form will occur, that is, weighting.
  • the degrees of influence are arranged in columns for each parameter.
  • the illustrated evaluation sheet S lists four parameters that affect crystal precipitation: concentration factor, temperature factor, infrared factor, and others.
  • concentration factor corresponds to, for example, the initial substance concentration.
  • temperature factor also corresponds to the precipitation temperature.
  • infrared factor corresponds to an infrared wavelength.
  • contribution rates each item contribution rate when crystals are precipitated are set for these factors (parameters).
  • This contribution rate is the degree to which each factor (parameter) affects the precipitated crystal form. This is set for each factor (parameter), and the contribution rates of the four factors (parameters) are set so that the total is 1.
  • contribution rates are arranged in the row direction. Specifically, 0.90, 0.00, 0.00, and 0.10 are set as the contribution rate.
  • the evaluation unit 14 multiplies the degree of influence and the contribution rate for each crystal form, and then adds up the results for each factor (parameter) to give a score. Then, using this as an evaluation score, the evaluation unit 14 predicts that a crystal form with a high evaluation score will precipitate.
  • the crystal form predicted to precipitate may be the crystal form with the highest score, or the crystal form with a predetermined score or more may precipitate. This can be said to be done by assigning points (calculating evaluation points) according to the degree of influence, determining a ranking for each crystal form that can be precipitated, and further predicting that the higher ranked crystal form will precipitate. Then, the evaluation unit 14 makes this prediction for each condition when crystals are precipitated. Here, the case where predictions are made for condition 1, condition 2, etc. is shown. These conditions are the conditions set when crystals are precipitated.
  • the evaluation unit 14 compares this predicted result with the crystal form actually precipitated under the conditions. Then, the validity of the contribution of each factor (parameter) to the precipitated crystal form is examined. This is because the evaluation unit 14 assigns a score based on the degree of influence and the contribution rate of the parameter, predicts the crystal form to precipitate based on the scoring result, and evaluates the relationship between the type of crystal form to precipitate and the parameter. You can also say yes.
  • the evaluation unit 14 also compares the crystal form predicted to precipitate based on the scoring results with the crystal form actually precipitated under the same conditions, and estimates the relationship between the type of crystal form to precipitate and the parameter.
  • the evaluation unit 14 changes the contribution rate based on the comparison result, and searches how each factor (parameter) contributes to the generated crystal form. This can also be said to mean that the evaluation unit 14 searches for a contribution rate based on the comparison results.
  • FIGS. 4(a) to 4(c) are diagrams showing the results of the contribution rate search.
  • febuxostat having the structural formula shown in FIG. 4(a) is prepared.
  • FIG. 4B shows solution conditions and drying conditions as conditions to be set when crystals are precipitated.
  • the type of solvent can be changed as a solution.
  • the initial substance concentration can be changed.
  • the precipitation temperature can be changed.
  • the infrared wavelength wavelength of infrared rays
  • FIG. 4(c) six conditions are selected from among the various changeable conditions shown in FIG. 4(b), and the search results under these conditions are shown.
  • ethanol is selected as the solvent type
  • two initial substance concentrations 25 [mL/mg] and 40 [mL/mg] are selected.
  • 3.2 ⁇ m is selected as the emission wavelength. This is in the infrared wavelength region, and is the absorption wavelength of the carboxy group surrounded by the solid line in FIG. 4(a).
  • three precipitation temperatures were used: 20 [°C], 40 [°C], and 70 [°C]. That is, six conditions occur depending on the combination of initial substance concentration and precipitation temperature.
  • FIG. 4(c) is a table comparing the crystal form predicted by the evaluation sheet S and the crystal form actually precipitated under these six conditions.
  • concentration factor corresponds to the initial substance concentration in FIG. 4(b).
  • concentration factor corresponds to the initial substance concentration in FIG. 4(b).
  • temperature factor also corresponds to the precipitation temperature.
  • infrared factor corresponds to an infrared wavelength. Then, for these factors (parameters), the contribution rate (each item contribution rate) when crystals are precipitated is set. The total contribution rate of the four factors (parameters) is set to 1.
  • Table T shows the cases in which the contribution rate and degree of influence of each parameter are evaluated using scoring 1, scoring 2, and scoring 3.
  • scoring 1 the density factor is set to 0.9 and the others are set to 0.1.
  • the evaluation unit 14 indicates a case in which it is predicted that the crystal form of F1 will precipitate alone under all conditions.
  • the crystal form that actually precipitated there is only one condition in which the F1 crystal form precipitates preferentially, and under other conditions, the F1 crystal form precipitates under three conditions, but has the highest priority. Indicates that it was not. Note that under the other two conditions, the crystal form of F1 was not precipitated.
  • the crystal form that precipitates the most is expressed as a "preferentially precipitated” crystal form.
  • a case where the crystal form precipitates but is not the most precipitated crystal form is referred to as a crystal form that is "not the most preferred” crystal form. This is described in the evaluation sheet S as matching: 1/6 and partially matching: 3/6.
  • the concentration factor is 0.55
  • the temperature factor is 0.35
  • the other factors are 0.1.
  • the evaluation unit 14 predicts that the crystal form of F1 will precipitate independently under two conditions, and predicts that the crystal form of F2 will precipitate independently under four conditions. Note that under the other two conditions, the crystal form of F1 was not precipitated. As for the crystal forms that actually precipitated, if these crystal forms precipitated preferentially, it would be under two conditions, and under other conditions, these crystal forms precipitated under two conditions, but with the highest priority. Indicates that it was not. This is described in the evaluation sheet S as matching: 2/6 and partially matching: 2/6.
  • the concentration factor is 0.30
  • the temperature factor is 0.35
  • the infrared factor is 0.25
  • the others are 0.1.
  • the evaluation unit 14 predicts that the crystal forms of F1, F2, and H1 will precipitate in a mixed state under all conditions.
  • these crystal forms precipitated preferentially under four conditions, and under the other two conditions, these crystal forms precipitated but were not the most preferential. Show that. This is described in the evaluation sheet S as matching: 4/6 and partially matching: 2/6.
  • the evaluation unit 14 evaluates the consistency between the predicted crystal form based on the degree of influence and the actually precipitated crystal form. This degree of influence is determined using a solubility curve. Then, the evaluation unit 14 assigns a score based on the degree of influence and the contribution rate of each precipitation condition (parameter), and determines the consistency between the crystal form predicted to precipitate and the crystal form actually precipitated based on the score result. Evaluate. Furthermore, the evaluation unit 14 evaluates the relationship between the type of crystal form to be precipitated and the precipitation conditions (parameters) based on the consistency. Furthermore, the evaluation unit 14 searches for a contribution rate based on this relationship.
  • the evaluation unit 14 searches for a contribution rate based on the consistency between the crystal form predicted to be precipitated based on the scoring results and the crystal form actually precipitated.
  • the above-mentioned evaluation sheet S is used.
  • the crystal form is predicted by changing the contribution rate, and compared with the crystal form that actually precipitates. This reveals the contribution rate of each parameter. It is then possible to predict what kind of crystal form will precipitate under certain conditions. Note that not only the contribution rate but also the degree of influence may be changed.
  • the providing unit 15 provides the user with the type of crystal to be precipitated and the precipitation conditions (determined parameters) as information on the crystal form of the crystal to be precipitated.
  • the user corresponds to an operator of the analyzer 10, a provider of a sample to be analyzed, or the like.
  • Information on the crystal form of the crystal to be precipitated is, for example, conditions under which the desired crystal form is likely to precipitate. These conditions include, for example, the initial concentration of the solution and drying conditions. Also, for example, it is a crystal form that is predicted to precipitate when conditions are changed.
  • the prediction unit 13 uses the solubility curve, performs numerical simulation, and predicts the crystal form to be precipitated.
  • the effect of infrared rays during precipitation has not been incorporated, but in this embodiment, the effect of infrared rays is incorporated to predict the crystal shape that will be precipitated. It is possible to predict the type of Furthermore, the type of crystal form to be precipitated can be predicted by inputting not only infrared rays but also various parameters. Furthermore, even if the precipitation conditions are changed, the type of crystal form that will precipitate can be quickly predicted. That is, in this embodiment, the time and calculation cost for predicting the crystal form can be reduced. In other words, the relationship between the parameters and the precipitated crystal form can be seen.
  • FIG. 5 is a diagram showing a series of flows when predicting a crystal form in this embodiment.
  • a structural formula to be analyzed and a sample for initial evaluation are received as user information (step S701).
  • information on functional groups possessed by the analysis target may be used instead of the structural formula of the analysis target. This allows the wavelength of infrared rays absorbed during precipitation to be determined.
  • trend prediction is performed to predict the tendency of crystal forms expected to precipitate, and crystal forms included in the analysis target are predicted (step S702). This can be done by investigating previous cases and comparing with similar substances. Additionally, this can be done by subjecting the sample received from the user to DTA analysis or DSC analysis.
  • the receiving unit 11 of the analyzer 10 receives this information, and the solubility curve estimating unit 12 performs an initial estimation of the solubility curve of the analysis target (step S703).
  • the solubility curve can be estimated by performing DSC analysis as described above.
  • the tendency of precipitation of crystal polymorphs is estimated using prediction software, and the tendency of crystals to precipitate under various conditions is roughly predicted (step S704).
  • the prediction unit 13 performs a simulation based on the estimated solubility curve, and corresponds to the process of predicting the type and content of the crystal form to be precipitated.
  • step S705 appropriate experimental conditions are extracted using the evaluation sheet S.
  • the evaluation unit 14 uses the evaluation sheet S to deal with the process of determining the contribution rate. By determining the contribution rate, the relationship between the precipitation conditions (parameters) and the crystal form to be precipitated can be understood.
  • a sample is actually manufactured (step S706). This creates multiple what appear to be different types of crystals.
  • the manufactured sample is evaluated (step S707). This confirms whether the desired crystal form has been produced.
  • the evaluation can be performed, for example, by DSC analysis.
  • the manufactured sample is provided to the user for testing by the user (step S708). It is also possible to return to step S702 and provide feedback as a trend prediction. The user can thereby specify a useful crystal form (step S709).
  • FIG. 6 is a flowchart illustrating the operation of the analyzer 10 when predicting a crystal form. This corresponds to step S704 in FIG. 5.
  • the receiving unit 11 receives parameters that affect the precipitation of crystals to be analyzed (step S801). As described above, this parameter is not particularly limited as long as it is an index that affects crystal precipitation. In the example given in the evaluation sheet S of FIG. 3, there are four parameters: concentration factor, temperature factor, infrared factor, and others.
  • the receiving unit 11 also receives the trend prediction described in FIG. 5 (step S802).
  • the solubility curve estimating unit 12 estimates a solubility curve based on the parameters and trend predictions received by the receiving unit 11 (step S803).
  • the prediction unit 13 performs a simulation based on the estimated solubility curve and predicts the type and content of the crystal form to be precipitated (step S804).
  • the processing shown in FIG. 6 is realized by using a computer device and by cooperation of software and hardware resources. That is, a processor such as a CPU provided in the analyzer 10 loads a program for realizing each function of the analyzer 10 from memory, and executes this program to realize each of these functions.
  • a processor such as a CPU provided in the analyzer 10 loads a program for realizing each function of the analyzer 10 from memory, and executes this program to realize each of these functions.
  • the process of predicting the above-mentioned crystal form by the analyzer 10 involves having the computer determine the type of solute (analyte), the type of solvent that dissolves this solute, and the precipitation conditions ( It can also be regarded as a program for realizing an acquisition function that acquires input data including parameters) and a prediction function that predicts the crystal form of crystals to be precipitated based on the solute, solvent, and precipitation conditions.
  • the processing performed by the solubility curve estimating unit 12 can be considered as this program having a solubility curve estimating function for estimating the solubility curve of the analysis target. The prediction function then predicts the crystal form to be precipitated based on the estimated solubility curve.
  • FIG. 7 is a flowchart illustrating the operation of the analyzer 10 when evaluating a crystal form. This corresponds to step S705 in FIG.
  • the evaluation unit 14 determines the degree of influence of each parameter based on the crystal form predicted to be precipitated by the prediction unit 13 (step S901).
  • the evaluation unit 14 sets a contribution rate representing the degree to which each parameter contributes to crystal precipitation (step S902).
  • the evaluation unit 14 uses the evaluation sheet S to assign scores based on the degree of influence and the contribution rate of the parameters (step S903).
  • the evaluation unit 14 predicts the crystal form to be precipitated based on the scoring results (step S904).
  • the evaluation unit 14 compares the predicted crystal form with the crystal form actually precipitated under the same conditions to determine consistency (step S905).
  • the evaluation unit 14 determines whether the consistency satisfies a predetermined criterion and the two are consistent (step S906). As a result, if the condition is satisfied (Yes in step S906), the contribution rate is determined (step S907). On the other hand, if it is not satisfied (No in step S906), the process returns to step S902, a new contribution rate is set, and the processes from step S903 onwards are performed.
  • the processing performed by the evaluation unit 14 of the analysis device 10 in this embodiment is realized by using a computer device and by cooperation of software and hardware resources. Therefore, in the present embodiment, the process performed by the evaluation unit 14 of the analyzer 10 is to have the computer determine the type of solute (analyte), the type of solvent that dissolves this solute, and the precipitation when this solute is precipitated as crystals.
  • An acquisition function that acquires input data including conditions (parameters), and an evaluation function that evaluates the consistency between the predicted crystal form and the actual crystal form that precipitates based on the solute, solvent, and precipitation conditions. It can also be viewed as a program to realize the following.
  • the evaluation function of this program evaluates the relationship between the type of crystal form to be precipitated and the precipitation conditions based on consistency. Furthermore, this evaluation function can predict the crystal form that will precipitate when the solute, solvent, and precipitation conditions are specified based on the relationship. This evaluation function also predicts the solute, solvent, and precipitation conditions when at least one crystal form will precipitate based on the association.
  • the evaluation section 14 can be used as the prediction section 13. In other words, when predicting the crystal form of a substance other than the evaluated solute, the contribution rate after searching and determining can be used. According to this program, prediction accuracy can be improved when predicting which crystal form will precipitate among a plurality of crystal forms.
  • the program for realizing this embodiment can be provided not only by communication means but also by being stored in a recording medium such as a CD-ROM.
  • the prediction unit 13 further predicts a new crystal form. This can be done, for example, by the following steps (1) to (5).
  • the crystal form that is already known and considered to be the most stable is set as the currently most stable crystal form.
  • this is assumed to be, for example, crystal form 1.
  • the processing carried out by the analyzer 10 is to receive a parameter that affects the precipitation of the crystal to be analyzed, predict the type of crystal form to be precipitated based on the accepted parameter, and predict the type of crystal form to be precipitated based on the accepted parameter. Based on the degree of influence, which is the degree of influence on precipitation, the relationship between the type of crystal form to be precipitated and the above parameters is evaluated, and the type of crystal form to be precipitated and the precipitation conditions are provided to the user as information on the crystal form to be precipitated. It can also be seen as an analytical method that provides

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Abstract

分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付ける受付部１１と、受け付けたパラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測する予測部１３と、パラメータが分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を評価する評価部１４と、析出する結晶の結晶形の情報として、析出する結晶形の種類および析出条件をユーザに提供する提供部１５と、を備える分析装置１０。これにより、結晶多形をとる分析対象に対し、析出する結晶形の種類と、それぞれの結晶形の析出条件を予測することができる分析装置および分析方法を提供する。

Description

分析装置および分析方法
　本発明は、分析装置および分析方法に関する。本発明は、特に、複数の結晶形を取りうる結晶多形の分析対象に対し、結晶形の種類を予測できる分析装置および分析方法に関する。
　分析対象が、複数の結晶形を取りうる結晶多形の物質である場合、結晶形により溶解度などの特性が異なることから、析出する結晶形を予測できることが望ましい。従来技術として、機械学習により結晶構造に対応するエネルギーの情報を推定する方法が存在する。
　特許文献１では、複数の結晶構造候補のうちから選択した、選択結晶構造候補のそれぞれに係るエネルギーの情報を、第一原理計算により求め、結晶構造候補を表す構造記述情報のうち、選択結晶構造候補に対応する構造記述情報を入力情報とし、選択結晶構造候補に係るエネルギーの情報を教師情報として、構造記述情報に対応するエネルギーの情報を推定するよう機械学習を行う。そしてこの機械学習手段により得られた機械学習の結果が、構造記述情報で特定される結晶構造に対応するエネルギーの情報を推定する処理を行う装置が開示されている。
特開２０２０－１６６７０６号公報
　しかしながら、結晶の生成過程は、複合的かつ複雑な物理化学現象である。よって、結晶を析出させるときの乾燥条件、温度条件など、結晶の生成過程における種々の条件に対応させて結晶形を計算により予測することは困難である。また、結晶形は、特に析出するときの時間変動に対し、変化しやすい。よって、このような条件を反映させて計算等を行い、結晶構造そのものを予測することは、多大な時間およびコストを要するのみならず、非常に困難であった。
　本発明は、結晶多形をとる分析対象に対し、析出する結晶形の種類と、それぞれの結晶形の析出条件を予測することができる分析装置および分析方法を提供することを目的とする。
　上記の課題を解決するため本発明は、結晶多形の分析の対象となる分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付ける受付部と、受け付けた構造式およびパラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測する予測部と、パラメータが分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を評価する評価部と、析出する結晶の結晶形の情報として、析出する結晶形の種類および析出条件をユーザに提供する提供部と、を備える分析装置を提供するものである。
　また、本発明は、分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付け、受け付けた前記パラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測し、パラメータが前記分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類と前記パラメータとの関連を評価し、析出する結晶の結晶形の情報として、析出する結晶形の種類および析出条件をユーザに提供する、分析方法を提供するものである。
　結晶多形をとる分析対象に対し、析出する結晶形の種類と、それぞれの結晶形の析出条件を予測することができる分析装置および分析方法を提供することができる。
（ａ）～（ｅ）は、結晶多形の例について示した図である。 本実施の形態の分析装置の機能構成について示したブロック図である。 （ａ）～（ｃ）は、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を推定する際に使用する評価シートについて示した図である。 （ａ）～（ｃ）は、寄与率の探索の結果を示した図である。 本実施の形態で、結晶形の予測をする際の一連のフローを示した図である。 分析装置の動作として、結晶形を予測する場合について説明したフローチャートである。 分析装置の動作として、結晶形を評価する場合について説明したフローチャートである。
　以下、添付図面を参照し、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本実施の形態では、分析装置１０は、分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付ける。そして、分析装置１０は、このパラメータを基に、分析対象が溶解した溶液を乾燥させて結晶を析出させたときの結晶形を予測する。なお、「結晶多形」とは、同一の化学組成を有する化合物で、結晶構造の異なるものを言う。
　図１（ａ）～（ｅ）は、結晶多形の例について示した図である。
　図１では、結晶多形をとる物質として、フェブキソスタットを例にとり説明を行う。
　フェブキソスタットは、図１（ａ）で示すＦ１、図１（ｂ）で示すＦ２、図１（ｃ）で示すＨ１、図１（ｄ）で示すＱ、の４通りの結晶形を取りうる。それぞれの図で、図中左側は、結晶形の３次元構造を示し、図中右側は、分子同士の結合状態を示す。また、フェブキソスタットは、図１（ｅ）で示す構造式を有する。
　このうち、図１（ａ）で示すＦ１の結晶形は、２つの分子のＣＯＯＨ基（カルボキシ基）同士が強い水素結合で結びつき、２分子で１つの塊となって、結晶形を形成する。
　また、図１（ｂ）で示すＦ２の結晶形は、ＣＯＯＨ基、ＣＮ基（ニトリル基）、Ｈ２Ｏを介した水素結合ネットワークを形成する結晶形である。
　さらに、図１（ｃ）で示すＨ１の結晶形は、図１（ａ）と同様に、２つの分子のＣＯＯＨ基（カルボキシ基）同士が強い水素結合で結びつき、２分子で１つの塊となって、結晶形を形成するが、図１（ａ）の場合とは、結晶形が異なる。
　そして、図１（ｄ）に示すＱの結晶形は、ＣＮ基とＯＨ基（水酸基）との弱い水素結合で結びつき、結晶形を形成する。
　なお、以下の説明では、図示したフェブキソスタットについて例にとり、析出する結晶形を予測する場合について説明を行う。
　なお、本実施の形態で、「析出する結晶形を予測する」とは、図１（ａ）～（ｄ）に挙げた具体的な結晶構造を分子論的に計算するものではない。詳しくは以下に説明するが、分析装置１０は、結晶形の構造を予測するわけではなく、複数の結晶形の中で、どのような条件であれば、どのような性質の結晶形が析出するかを予測する。これは複数の結晶形を持ちうるかの予測も含む。
　なお、以下では、図示したフェブキソスタットを例にとり、析出する結晶形の種類と析出条件を予測する場合について説明する。
＜分析装置１０の全体説明＞
　図２は、本実施の形態の分析装置１０の機能構成について示したブロック図である。
　図示する分析装置１０は、受付部１１と、溶解度曲線推定部１２と、予測部１３と、評価部１４と、提供部１５とを備える。
　受付部１１は、結晶多形の分析の対象となる結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付ける。ここで、「パラメータ」は、結晶の析出に影響を与える指標であれば、特に限られるものではない。パラメータは、例えば、分析対象の構造式である。なおこの構造式は、分子全体の構造式でもよいが、部分的に判明している構造式であってもよい。例えば、分子が有する官能基の種類であってもよい。また、パラメータは、例えば、分析対象を溶液へ溶解させた後に乾燥させ、分析対象を結晶化させるときの溶液の条件である。溶液の条件としては、溶媒の種類、溶解した分析対象の濃度などが挙げられる。さらに、パラメータは、この析出を行うときの析出条件である。析出条件としては、例えば、析出温度、溶媒の乾燥速度、湿度、雰囲気、照射する赤外線の波長・強度、析出装置の構造などが挙げられる。
　また、受付部１１は、析出すると予想される結晶形の傾向である傾向予測を受けつける。傾向予測は、例えば、析出しうる結晶形の数、種類等の析出する可能性がある結晶形の大体の予測である。傾向予測として、図１で示したように、取りうる結晶形が既知の場合は、その結晶形をそのまま使用できる。
　一方、取りうる結晶形が、未知の場合は、以下の方法で求めることができる。傾向予測を求める方法としては、例えば、類似物質との比較により予測する方法が挙げられる。そのための手段としては、分析対象を、ＤＴＡ分析（Differential Thermal Analysis：示差熱分析）やＤＳＣ（Differential Scanning Calorimeter：示差走査熱量測定）分析する等があげられる。
　溶解度曲線推定部１２は、傾向予測から分析対象の溶解度曲線を推定する。
　分析対象の溶解度曲線を推定するには、例えば、ＤＳＣ分析を行う。そして、ＤＳＣ分析により求められる融点や融解熱を基に式化できる。この場合、溶解度曲線は、より精度よく求められる。なお、溶解度曲線推定部１２は必須ではない。溶解度曲線を分析装置１０の一機能としたが、実験の結果から求め、求めた溶解度曲線を分析装置１０に入力してもよい。
　予測部１３は、受け付けたパラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測する。
　予測部１３に入力される項目（ＩＮＰＵＴ）として、ヒータ温度、狙い波長、冷却方法、初期温度、溶媒初期濃度が挙げられる。また、予測部１３に入力される項目として、溶媒の特性が挙げられる。溶媒の物性は、例えば、溶媒の種類、吸収スペクトル、密度や比熱、蒸気圧定数などである。さらに、予測部１３に入力される項目として、溶質の特性が挙げられる。溶質の物性は、例えば、溶質の種類、吸収スペクトル、密度や比熱、溶解熱や融点などである。なお、これらは、すべて必要なわけではなく、この中から必要な項目の選択を行う。
　そして、本実施の形態では、予測部１３は、例えば、分析対象の赤外放射エネルギー、分析対象の赤外吸収エネルギー、製品湿度、溶媒の乾燥速度、溶媒濃度、溶質濃度、溶解度、過飽和度などを解析指標にする。なお、これらは、すべて必要なわけではなく、この中から必要な解析指標の選択を行う。
　解析指標は、入力項目を基に、どのような解析を行うかを示す。例えば、分析対象の赤外放射エネルギー、分析対象の赤外吸収エネルギーは、ヒータ温度、波長、冷却方法などを基に解析できる。そして、分析対象の赤外放射エネルギーや分析対象の赤外吸収エネルギーを解析することで、分析対象が溶解する溶液の温度や濃度の変化を予測する。
　そして、本実施の形態では、解析指標による解析結果により、出力（ＯＵＴＰＵＴ）として、結晶１／結晶２の最終比率を求める。
　また、予測部１３は、推定された溶解度曲線を基に、析出する結晶形を予測する。予測部１３は、例えば、上記解析指標により、分析対象が含まれる溶液の温度や濃度の変化を予測する。つまり、結晶形が異なる場合、溶解度曲線も異なる。そして、予測部１３は、複数の結晶形の中で、一の結晶形に対する溶解度曲線に対し、上記解析指標を適用し、この結晶形が析出するかどうかを予測する。また、予測部１３は、他の結晶形に対する溶解度曲線に対しても、上記解析指標を適用し、それぞれの結晶形が析出するかどうかを予測する。
　評価部１４は、パラメータが分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を推定する。このとき、評価部１４は、下記に示す評価シートＳを利用する。
　図３は、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を推定する際に使用する評価シートＳについて示した図である。
　評価部１４は、予測部１３により析出すると予測した結晶形に基づき、それぞれのパラメータについて、影響度を求める。影響度は、各パラメータが、それぞれの結晶形の析出に影響を与える程度である。また、影響度は、各結晶形についてそれぞれ求める。つまり、評価部１４は、結晶形毎に、結晶の析出に影響を与える影響度を、パラメータ毎に求める。この影響度は、それぞれの結晶形が生じる確からしさ、即ち、重み付けと言ってもよい。図示する評価シートＳでは、この影響度をパラメータ毎に列方向に並べている。
　図示する評価シートＳでは、結晶の析出に影響を与えるパラメータとして、濃度要因、温度要因、赤外要因、その他の４つを挙げている。濃度要因は、例えば、初期物質濃度に対応する。また、温度要因は、析出温度に対応する。さらに、赤外要因は、赤外波長に対応する。そして、Ｆ１（最安定）、Ｆ２（水和）、Ｈ１（準安定）、Ｑ（不安定）のそれぞれの結晶形について、影響度を０．００、０．３３、０．６７、１．００のように点数付けした場合を示している。
　また、評価シートＳでは、これらの要因（パラメータ）に対し、結晶が析出する際の寄与率（各項目寄与率）が設定される。この寄与率は、各要因（パラメータ）が析出する結晶形に与える度合いである。これは、要因（パラメータ）毎に設定される、そして４つの要因（パラメータ）の寄与率は、合計が１になるようにする。図示する評価シートＳでは、寄与率を行方向に並べている。具体的には、寄与率として、０．９０、０．００、０．００、０．１０が設定される。
　そして、評価部１４は、それぞれの結晶形について、影響度と寄与率とを乗算し、さらに、要因（パラメータ）毎に積算して点数付けする。そして、これを評価点とし、評価部１４は、評価点が高い結晶形が析出すると予測する。析出すると予測する結晶形は、最も上位の点数の結晶形としてもよく、予め定められた点数以上の結晶形が析出するとしてもよい。これは影響度に従い、点数付け（評価点を算出）し、析出しうるそれぞれの結晶形に対しランキングを決め、さらにランキングとして上位の結晶形が析出すると予測する、と言うこともできる。そして、評価部１４は、結晶を析出させるときの条件毎にこの予測をする。ここでは、条件１、条件２、…、について予測した場合を示している。この条件は、結晶を析出する際に設定する条件である。
　そして、評価部１４は、この予測結果と、実際にその条件で析出させた結晶形と比較する。そして、それぞれの要因（パラメータ）が、析出する結晶形に与える寄与率の妥当性を調べる。これは、評価部１４は、影響度とパラメータの寄与率に基づき、点数付けを行い、点数付けの結果により、析出する結晶形を予測し、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を評価する、と言うこともできる。また、評価部１４は、点数付けした結果により析出すると予測した結晶形と、同じ条件で実際に析出した結晶形とを比較し、析出する結晶形の種類とパラメータとの関連を推定する、と言うこともできる。そして、評価部１４は、比較の結果により、寄与率を変更し、それぞれの要因（パラメータ）が、生成する結晶形にどのように寄与するかを探索していく。これは、評価部１４は、比較の結果により、寄与率を探索する、と言うこともできる。
　図４（ａ）～（ｃ）は、寄与率の探索の結果を示した図である。
　ここでは、図４（ａ）に示す構造式を有するフェブキソスタットについて作成した場合を示している。そして、図４（ｂ）では、結晶を析出する際に設定する条件として、溶液の条件や乾燥条件について示している。ここでは、溶液として、溶媒種類を変更できることを示している。また、初期物質濃度を変更できることを示している。さらに析出温度を変更できることを示している。またさらに赤外波長（赤外線の波長）を変更できることを示している。これらは、上述した、析出する結晶形に影響を与えるパラメータの一例である。
　そして、図４（ｃ）では、図４（ｂ）に示した変更可能な各種条件の中から、６つの条件を選択し、この条件での探索の結果を示している。ここでは、溶媒種類として、エタノールを選択し、初期物質濃度として、２５[ｍＬ／ｍｇ]および４０[ｍＬ／ｍｇ]の２通りを選択している。また、放射波長として、３．２μｍを選択している。これは、赤外線の波長領域であり、図４（ａ）の実線で囲んだカルボキシ基の吸収波長である。さらに、析出温度として、２０[℃]、４０[℃]、７０[℃]の３通りをした。即ち、初期物質濃度と析出温度との組み合わせで６通りの条件が生ずる。そしてこの６通りの条件において、評価シートＳで予測した結晶形と、実際に析出した結晶形とを比較した表が図４（ｃ）である。
　この場合、結晶の析出に影響を与えるパラメータとして、濃度要因、温度要因、赤外要因、その他の４つについて考察している。濃度要因は、図４（ｂ）では、初期物質濃度に対応する。また、温度要因は、析出温度に対応する。さらに、赤外要因は、赤外波長に対応する。
　そしてこれらの要因（パラメータ）に対し、結晶が析出する際の寄与率（各項目寄与率）が設定される。４つの要因（パラメータ）の寄与率は、合計が１になるようにする。
　そして、各パラメータについて寄与率および影響度を、点数付け１、点数付け２、点数付け３で評価した場合を表Ｔに示す。
　表Ｔで、点数付け１では、濃度要因を０．９とし、その他を０．１とする。このとき、評価部１４は、全ての条件で、Ｆ１の結晶形が単独で析出すると予測した場合を示す。そして、実際に析出した結晶形としては、Ｆ１の結晶形が優先的に析出した場合は１つの条件しかなく、他の条件では、３つの条件において、Ｆ１の結晶形は析出したが、最優先でなかったことを示す。なお、他の２つの条件では、Ｆ１の結晶形は析出しなかったことを示す。また、ここでは、析出した結晶形のうちで、最も多く析出した結晶形を、「優先的に析出」した結晶形であると表現している。また、析出はするものの最も多く析出した結晶形でなかった場合を、「最優先でなかった」結晶形であると表現している。そしてこれを評価シートＳでは、整合：１／６、一部整合：３／６として記載している。
　点数付け２では、濃度要因を０．５５、温度要因を０．３５、その他を０．１とする。このとき、評価部１４は、２つの条件で、Ｆ１の結晶形が単独で析出すると予測し、４つの条件で、Ｆ２の結晶形が単独で析出すると予測した場合を示す。なお、他の２つの条件では、Ｆ１の結晶形は析出しなかったことを示す。そして、実際に析出した結晶形としては、これらの結晶形が優先的に析出した場合は２つの条件であり、他の条件では、２つの条件において、これらの結晶形は析出したが、最優先でなかったことを示す。そしてこれを評価シートＳでは、整合：２／６、一部整合：２／６として記載している。
　点数付け３では、濃度要因を０．３０、温度要因を０．３５、赤外要因を０．２５、その他を０．１とする。このとき、評価部１４は、全ての条件で、Ｆ１、Ｆ２、Ｈ１の結晶形が混合した状態で析出すると予測した場合を示す。そして、実際に析出した結晶形としては、これらの結晶形が優先的に析出した場合は４つの条件であり、他の２つの条件では、これらの結晶形は析出したが、最優先でなかったことを示す。そしてこれを評価シートＳでは、整合：４／６、一部整合：２／６として記載している。
　このように、本実施の形態では、評価部１４は、影響度に基づき予測した結晶形と実際に析出する結晶形との整合性を評価する。この影響度は、溶解度曲線を用い、求められる。そして、評価部１４は、影響度とそれぞれの析出条件（パラメータ）の寄与率に基づき、点数付けを行い、点数付けの結果により析出すると予測した結晶形と実際に析出した結晶形との整合性を評価する。さらに、評価部１４は、整合性を基に、析出する結晶形の種類と析出条件（パラメータ）との関連を評価する。さらに、評価部１４は、この関連を基に寄与率を探索する。これは、評価部１４は、点数付けの結果により析出すると予測した結晶形と実際に析出した結晶形との整合性を基に、寄与率を探索する、と言うこともできる。このとき本実施の形態では、上述した評価シートＳを使用する。そして評価シートＳにより、寄与率を変更して結晶形を予測し、実際に析出する結晶形と比較する。これにより、それぞれのパラメータの寄与率が判明する。そして、ある条件のときに、どのような結晶形が析出するかを予測することができる。なお、寄与率だけでなく、影響度を変更するようにしてもよい。
　提供部１５は、析出する結晶の結晶形の情報として析出する結晶の種類および析出条件（確定されたパラメータ）をユーザに提供する。この場合、ユーザは、分析装置１０の操作者や分析対象のサンプル提供者などが該当する。析出する結晶の結晶形の情報は、例えば、目的とする結晶形が析出しやすい条件である。この条件は、例えば、溶液の初期濃度や、乾燥条件である。また、例えば、条件を変更したときに、析出すると予測される結晶形である。
＜効果の説明＞
　以上説明した形態によれば、結晶多形をとる分析対象に対し、析出する結晶形の種類を予測することができる。そして、より有用な結晶形を析出させるための条件をユーザに提供することができる。ただし、上述したように、本実施の形態では、具体的な結晶構造を分子論的に計算するものではない。本実施の形態では、結晶構造がわかる必要はなく、複数の結晶形が析出することを予測し、その中で、どの結晶形が析出するかを予測する。
　結晶の生成過程は、複合的かつ複雑な物理化学現象である。そのため、従来は、作り分けに膨大な実験試行が必要であった。しかしながら、本実施の形態では、結晶多形をとる分析対象に対し、析出する結晶形の種類を予測することができるため、このような膨大な実験試行は必要なくなる。
　また、本実施の形態では、予測部１３が、溶解度曲線を使用し、数値シミュレーションを行い、析出する結晶形を予測する。
　また、例えば、従来は、結晶形の予測をする際に、析出する際の赤外線の効果を組み込むことは行われていなかったが、本実施の形態では、赤外線の効果を組み込み、析出する結晶形の種類を予測することができる。また、赤外線のみならず、種々のパラメータの入力に対応し、析出する結晶形の種類を予測することができる。
　さらに、析出条件などが変更になっても、迅速に析出する結晶形の種類を予測することができる。即ち、本実施の形態では、結晶形を予測する時間や計算コストが小さくてすむ。つまり、パラメータと析出する結晶形との関連がわかる。そして、本実施の形態では、この関連に基づき、溶質、溶媒および析出条件が指定されたときに、析出する結晶形を予測することができる。また、この関連に基づき、少なくとも１種類の結晶形が析出するときの、溶質、溶媒および析出条件を予測することができる。
＜結晶形を予測する場合の具体的なフロー＞
　次に、結晶多形を有する分析対象に対し、溶液から析出する際に生じる結晶形を予測する具体的なフローについてさらに詳しく説明する。
　図５は、本実施の形態で、結晶形の予測をする際の一連のフローを示した図である。
　まず、ユーザ情報として、分析対象の構造式および初期評価用のサンプルを受け取る（ステップＳ７０１）。なお、分析対象の構造式の代わりに、分析対象が有する官能基の情報であってもよい。これにより、析出の際に、吸収する赤外線の波長がわかる。
　次に、最初期検討として、析出すると予想される結晶形の傾向を予測する傾向予測を行い、分析対象に含まれる結晶形を予測する（ステップＳ７０２）。これは、先行事例調査を行い、類似物質との比較により行うことができる。また、ユーザから受け取ったサンプルを、ＤＴＡ分析やＤＳＣ分析することで行うことができる。
　そして、分析装置１０の受付部１１がこれらの情報を受け付け、溶解度曲線推定部１２が、分析対象の溶解度曲線の初期推定を行う（ステップＳ７０３）。溶解度曲線の推定は、上述したように、ＤＳＣ分析を行うことで、推定することができる。
　次に、予測ソフトによる結晶多形の析出の傾向の類推をし、各種条件において析出する結晶の傾向を大まかに予測する（ステップＳ７０４）。上述した例では、予測部１３が、推定された溶解度曲線を基にシミュレーションを行い、析出する結晶形の種類や含有率を予測する処理に対応する。
　次に、評価シートＳによる適正実験条件の抽出をする（ステップＳ７０５）。上述した例では、評価部１４が、評価シートＳを使用して、寄与率を決める処理に対応する。寄与率を決定することで、析出条件（パラメータ）と析出する結晶形との関連がわかる。
　そして、実際にサンプルを製作する（ステップＳ７０６）。これにより異種結晶と思われるものを複数作成する。
　さらに、製作したサンプルの評価を行う（ステップＳ７０７）。これにより目的とする結晶形が製作できているかどうかを確認する。評価は、例えば、ＤＳＣ分析などにより行うことができる。
　そして、製作したサンプルをユーザに提供し、ユーザによる試験等に供する（ステップＳ７０８）。また、ステップＳ７０２に戻り、傾向予測としてフィードバックすることもできる。
　ユーザは、これにより有用な結晶形を特定することができる（ステップＳ７０９）。
　図６は、分析装置１０の動作として、結晶形を予測する場合について説明したフローチャートである。これは、図５では、ステップＳ７０４に対応する。
　まず、受付部１１が、分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付ける（ステップＳ８０１）。このパラメータは、上述したように、結晶の析出に影響を与える指標であれば、特に限られるものではない。図３の評価シートＳで挙げた例では、パラメータは、濃度要因、温度要因、赤外要因、その他の４つである。
　また、受付部１１は、図５で説明した傾向予測を受け付ける（ステップＳ８０２）。
　そして、溶解度曲線推定部１２は、受付部１１が受け付けたパラメータや傾向予測を基にして、溶解度曲線を推定する（ステップＳ８０３）。
　次に、予測部１３は、推定された溶解度曲線を基にシミュレーションを行い、析出する結晶形の種類や含有率を予測する（ステップＳ８０４）。
　図６で示した処理は、コンピュータ装置を使用し、ソフトウェアとハードウェア資源とが協働することにより実現される。即ち、分析装置１０に設けられたＣＰＵ等のプロセッサが、分析装置１０の各機能を実現するプログラムをメモリからロードし、このプログラムを実行することで、これらの各機能を実現させる。
　よって、分析装置１０が、上述した結晶形を予測する処理は、コンピュータに、溶質（分析対象）の種類、この溶質を溶解する溶媒の種類、およびこの溶質を結晶として析出させるときの析出条件（パラメータ）を含む入力データを取得する取得機能と、溶質、溶媒および析出条件で析出する結晶の結晶形について予測する予測機能と、を実現させるためのプログラムとして捉えることもできる。
　また、溶解度曲線推定部１２が行う処理は、このプログラムが、分析対象の溶解度曲線を推定する溶解度曲線推定機能を備えると捉えることができる。そして、予測機能は、推定された溶解度曲線に基づき、析出する結晶形を予測する。
　図７は、分析装置１０の動作として、結晶形を評価する場合について説明したフローチャートである。これは、図５では、ステップＳ７０５に対応する。
　まず、評価部１４が、予測部１３により析出すると予測した結晶形に基づき、それぞれのパラメータについて、影響度を求める（ステップＳ９０１）。
　次に、評価部１４は、各パラメータが、結晶が析出する際に寄与する程度を表す寄与率を設定する（ステップＳ９０２）。
　そして、評価部１４は、評価シートＳを使用し、影響度とパラメータの寄与率に基づき、点数付けを行う（ステップＳ９０３）。
　さらに、評価部１４は、点数付けの結果により析出する結晶形を予測する（ステップＳ９０４）。
　次に、評価部１４は、予測した結晶形と、同じ条件で実際に析出した結晶形とを比較して整合性を求める（ステップＳ９０５）。
　そして、評価部１４は、整合性が予め定められた基準を満たし、両者が整合しているかどうかを判断する（ステップＳ９０６）。
　その結果、満たしていた場合（ステップＳ９０６でＹｅｓ）、寄与率を確定する（ステップＳ９０７）。
　対して、満たしていない場合（ステップＳ９０６でＮｏ）、ステップＳ９０２に戻り、新たな寄与率を設定して、ステップＳ９０３以降の処理を行う。
　本実施の形態における分析装置１０の評価部１４が行う処理は、コンピュータ装置を使用し、ソフトウェアとハードウェア資源とが協働することにより実現される。
　よって、本実施の形態で分析装置１０の評価部１４が行う処理は、コンピュータに、溶質（分析対象）の種類、この溶質を溶解する溶媒の種類、およびこの溶質を結晶として析出させるときの析出条件（パラメータ）を含む入力データを取得する取得機能と、溶質、溶媒および析出条件で析出する結晶の結晶形について、予測した結晶形と実際に析出する結晶形との整合性を評価する評価機能と、を実現させるためのプログラムとして捉えることもできる。
　そして、このプログラムの評価機能は、整合性を基に、析出する結晶形の種類と析出条件との関連を評価する。さらにこの評価機能は、関連に基づき、溶質、溶媒および析出条件が指定されたときに、析出する結晶形を予測することができる。また、この評価機能は、関連に基づき、少なくとも１種類の結晶形が析出するときの、溶質、溶媒および析出条件を予測する。ここで、ある物質について評価部１４の点数付けが確定した場合、それは同様の分子構造を持つ他物質も適用できる可能性が高い。したがって、本サイクルを所定回数運用した後には評価部１４は、予測部１３として適用することが可能になる。つまり、評価した溶質とは別の物質に対して結晶形を予測するときに、探索し確定した後の寄与率を使用することができる。
　このプログラムによれば、複数の結晶形のうち、何れの結晶形が析出するかを予測する際に、予測精度を向上させることができる。
　なお、本実施の形態を実現するプログラムは、通信手段により提供することはもちろん、ＣＤ－ＲＯＭ等の記録媒体に格納して提供することも可能である。
＜変形例＞
　次に、分析装置１０の変形例について説明する。変形例では、予測部１３は、新たな結晶形についてさらに予測する。これを行うには、例えば、以下の（１）～（５）の手順により行うことができる。
　（１）分析対象について、既に判明しており、最安定と目される結晶形に対し、現状最安定形の結晶形として設定する。ここではこれを、例えば、結晶形１とする。
　（２）さらに安定な未知の、より高い安定性を有する結晶形が存在すると仮定して、これを仮想結晶形として設定する。ここではこれを、例えば、結晶形２とする。
　（３）評価部１４の機能を使用して、結晶形１と結晶形２との析出しやすさを比較し、結晶形２が析出するとすれば、どのような条件で析出するかを導出する。
　（４）導出した条件で実際に析出させる実験を行う。
　（５）実験の結果、結晶形２が析出すれば、新たな最安定の結晶形を見い出せたことになる。一方、結晶形２が析出しなければ、結晶形１が最安定の結晶形である可能性が高い。
＜分析方法の説明＞
　ここで、分析装置１０が行う処理は、分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付け、受け付けた前記パラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測し、パラメータが前記分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類と前記パラメータとの関連を評価し、析出する結晶の結晶形の情報として、析出する結晶形の種類および析出条件をユーザに提供する、分析方法であると捉えることもできる。
　以上、本実施の形態について説明したが、本発明の技術的範囲は上記実施の形態に記載の範囲には限定されない。上記実施の形態に、種々の変更または改良を加えたものも、本発明の技術的範囲に含まれることは、特許請求の範囲の記載から明らかである。
１０…分析装置、１１…受付部、１２…溶解度曲線推定部、１３…予測部、１４…評価部、１５…提供部、Ｓ…評価シート
 
 

Claims (12)

  1. 　分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付ける受付部と、
    　受け付けた前記パラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測する予測部と、
    　前記パラメータが前記分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類と前記パラメータとの関連を評価する評価部と、
    　析出する結晶の結晶形の情報として、析出する結晶形の種類および析出条件をユーザに提供する提供部と、
    　を備える分析装置。
  2. 　前記予測部は、前記結晶形を有する前記分析対象の溶解度曲線を基に、析出する前記結晶形を予測する請求項１に記載の分析装置。
  3. 　前記予測部は、析出すると予想される前記結晶形の傾向である傾向予測に基づき推定された前記溶解度曲線を使用する請求項２に記載の分析装置。
  4. 　前記パラメータには、結晶を析出させるときに使用する赤外線の波長が含まれる請求項１に記載の分析装置。
  5. 　前記赤外線の波長は、析出すると予想される前記結晶形を有する前記分析対象が吸収する波長を選択する請求項４に記載の分析装置。
  6. 　前記評価部は、前記予測部により析出すると予測した結晶形に基づき、それぞれの前記パラメータについて前記影響度を求める請求項１に記載の分析装置。
  7. 　前記評価部は、前記影響度と前記パラメータの寄与率に基づき、点数付けを行い、前記点数付けの結果により析出する結晶形を予測し、析出する結晶形の種類と前記パラメータとの関連を評価する請求項６に記載の分析装置。
  8. 　前記評価部は、前記点数付けの結果により析出すると予測した結晶形と、実際に析出した結晶形とを比較し、前記寄与率を探索する請求項７に記載の分析装置。
  9. 　前記評価部は、前記点数付けの結果により析出すると予測した結晶形と実際に析出した結晶形との整合性を基に、前記寄与率を探索する請求項８に記載の分析装置。
  10. 　前記予測部は、新たな結晶形についてさらに予測する請求項１に記載の分析装置。
  11. 　分析対象の結晶の析出に影響を与えるパラメータを受け付け、
    　受け付けた前記パラメータに基づき、析出する結晶形の種類を予測し、
    　前記パラメータが前記分析対象の結晶の析出に影響を与える程度である影響度に基づき、析出する結晶形の種類と前記パラメータとの関連を評価し、
    　析出する結晶の結晶形の情報として、析出する結晶形の種類および析出条件をユーザに提供する、
    　分析方法。
  12. 　分析対象の結晶の析出に影響を与え、前記分析対象の構造式を含むパラメータを受け付け、
    　受け付けた前記パラメータおよびそれぞれの前記パラメータの寄与率に基づいて、析出する第１のタイプの結晶形を予測し、
    　それぞれの前記パラメータが前記分析対象の結晶の析出に与える影響の程度を表す影響度に基づき、析出する結晶形の種類と前記パラメータとの関係を評価し、
    　析出する結晶の結晶形に関する情報として、析出する結晶形の種類と析出条件をユーザに提供し、
    　前記パラメータと提供された前記析出条件に基づき結晶を析出させ、
    　析出した結晶形と予測された第１のタイプの結晶形とを比較し、
    　比較に基づき前記寄与率を変更し、
    　変更した前記寄与率に基づき、析出する第２のタイプの結晶形を予測する、
    　分析方法。
     
     
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