WO2023199805A1 - 卵巣機能活性化剤、抗老化剤、医薬品、化粧品および食品または飲料 - Google Patents

卵巣機能活性化剤、抗老化剤、医薬品、化粧品および食品または飲料 Download PDF

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WO2023199805A1
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Definitions

  • the present invention relates to ovarian function activators, anti-aging agents, pharmaceuticals, cosmetics, and foods or beverages.
  • oocytes and oogonia stem cells Although it is difficult to newly generate oocytes and oogonia stem cells (OSC), it is possible to maintain or improve ovarian function by stimulating the differentiation of stem cells introduced from outside the body and increasing the homing effect to the ovary. If this can be achieved, it will lead to the resolution of various problems faced by women. In other words, maintaining and improving ovarian function is an essential factor for anti-aging, maintaining or restoring women's beauty and health.
  • Patent Document 1 describes that a testicular function improving agent circulates within the testis, and when it finds damaged tissue (including stem cells), the homing effect activates the tissue (stem cells) themselves and repairs and regenerates them. There is.
  • An object of the present invention is to provide an ovarian function activator, an anti-aging agent, a pharmaceutical, a cosmetic, and a food or beverage that can maintain or improve ovarian function by enhancing the homing effect to the ovary. .
  • An ovarian function activator comprising at least one member of the group consisting of isoflavones, equol, glutathione, L-carnitine, bFGF, vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 and vitamin B 6 , and stem cells; (2) an anti-aging agent containing the ovarian function activator according to (1); (3) Pharmaceutical products containing the ovarian function activator described in (1), (4) Cosmetics containing the ovarian function activator described in (1), (5) A food or drink containing the ovarian function activator according to (1) is provided.
  • ovarian function activators for maintaining or improve ovarian function by enhancing the homing effect to the ovaries.
  • FIG. 3 is a diagram showing the measurement results of the amount of AMH in blood in Examples.
  • FIG. 3 is a diagram showing measurement results of skin moisture content and hyaluronic acid content in Examples.
  • the ovarian function activator of the present invention contains a group consisting of isoflavones, equol, glutathione, L-carnitine, bFGF, vitamin C, vitamin B1, vitamin B2, and vitamin B6 (hereinafter sometimes referred to as "compounded ingredients"). and stem cells.
  • the ovarian function activator of the present invention comprises a group consisting of isoflavones, equol, glutathione, L-carnitine, bFGF, vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 and vitamin B 6 (hereinafter sometimes referred to as "compounded ingredients"). .).
  • 3-phenylchromone can be preferably used, but isoflavones, which are flavonoids having 3-phenylchromone as a basic skeleton, may be used in part or in whole.
  • Equol specifically refers to 7-hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)-chroman.
  • equol is a substance produced by metabolizing daidzein, which belongs to isoflavones, by intestinal bacteria, digestive enzymes, etc.
  • Equol used in the present invention is a synthetic substance obtained by chemically reducing daidzein. Equol may be used, or a metabolite obtained by metabolizing a raw material containing daidzeins by equol-producing bacteria, which is a type of intestinal bacteria, may be used.
  • daidzeins include daidzein, dihydrodaidzein, daidzein glycosides, and the like.
  • Glutathione is a tripeptide consisting of glutamic acid, cysteine, and glycine bonded in this order.
  • L-carnitine is a substance synthesized from lysine and methionine.
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • basic fibroblast growth factors include basic fibroblast growth factor 7 (FGF-7), also known as keratinocyte growth factor KGF, KGF-2, and basic fibroblast growth factor 10 (FGF-2). 10) may be mentioned, but in the present invention, it is preferable to use bFGF (or also referred to as FGF2).
  • Vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 and vitamin B 6 are vitamins, and may be synthesized or extracted from natural products.
  • Stem-X the product containing all isoflavones, equol, glutathione, L-carnitine, bFGF (basic fibroblast growth factor), vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 and vitamin B 6 will be referred to as "Stem-X".
  • the blending ratio of each component constituting Stem-X is not particularly limited.
  • Stem cells used in the ovarian function activating agent of the present invention are not particularly limited, but include mesenchymal stem cells, hematopoietic stem cells, neural stem cells, epidermal stem cells, embryonic stem (ES) cells, embryonic reproductive (EG) cells, and ovarian-derived stem cells. Stem cells, all other tissue stem cells, etc. can be used. Among these, ovary-derived stem cells can be preferably used. Furthermore, when using stem cells, it is preferable to use them in a state containing exosomes.
  • the stem cells may be of human origin (autologous cells) or of xenogeneic origin (allogeneic cells).
  • Species of stem cells derived from different species include cows, horses, pigs, dogs, cats, mice, rats, sheep, and the like.
  • the cells when using autologous cells, the cells may be one's own or cells from another person may be used.
  • the ovarian function activating agent of the present invention contains the above-mentioned ingredients and stem cells. Further, the blending ratio of the ingredients to the stem cells is not particularly limited, but is preferably 5:95 to 95:5 on a weight basis.
  • the ovarian function activator of the present invention may be used as is by combining the above-mentioned ingredients and stem cells at a certain ratio, or by adding the above-mentioned ingredients to the stem cells and adjusting the mixture under predetermined conditions. It may be used after culturing.
  • the ovarian function activator of the present invention comprises a certain amount of several combination reagents (at least one of the group consisting of isoflavones, equol, glutathione, L-carnitine, bFGF, vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 and vitamin B 6 ). ) to the mesenchymal stem cell culture medium, the administered stem cells or stem cells originally existing in the body are induced to become oocytes and oogonia stem cells (OSC)-like cells, bringing other stem cells with them. It gathers in the ovaries and promotes regeneration, resulting in improved ovarian function.
  • SAC oogonia stem cells
  • an increase in the number of eggs in the ovary and an increase in the amount of secreted hormones are indicators of increased ovarian function, and as a ripple effect, skin aging is inhibited, especially to suppress sagging. You can expect good results.
  • ovarian age Another indicator of ovarian function is the number of eggs remaining in the ovary, which indicates the age of the person, and is called "ovarian age.”
  • Ovarian age is calculated based on the measurement results of AMH (Anti-Mullerian Hormone), a hormone released by cells surrounding the egg.
  • AMH Anti-Mullerian Hormone
  • skin age is influenced by moisture content, skin viscoelasticity, skin brightness, and wrinkles resulting from destruction of collagen and elastin due to increased gelatinase.
  • stem cells introduced from outside the body are stimulated to induce differentiation, thereby increasing the homing effect to the ovary. Functions can be maintained or improved.
  • the ovarian function activator of the present invention is intended to maintain and improve beauty and health, and is used for purposes of maintaining and improving beauty and health, and for anti-aging purposes. be able to. In other words, it can be used for the above-mentioned purposes rather than for the treatment of diseases peculiar to women, so it can be used not only by all women, but also by men, considering its use for younger-looking skin. be.
  • the ovarian function activator of the present invention has anti-aging effects, it can also be incorporated into pharmaceuticals intended for these purposes.
  • a pharmaceutical it can be used as either a preventive drug or a therapeutic drug.
  • the component combination product When incorporated into pharmaceuticals, the component combination product may be used alone, or may be mixed with additives that are generally acceptable in pharmaceutical formulations to form a formulation.
  • the dosage forms include oral dosage forms such as tablets, granules, capsules, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, and extracts, or injections, Examples include dosage forms using parenteral agents such as liquids, suppositories, ointments, patches, poultices, and lotions; however, there are no particular limitations, and the dosage form should be selected as appropriate depending on the purpose of treatment or prevention. Can be done.
  • additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants can be included.
  • excipients include starch, carboxymethylcellulose, sucrose, dextrin, cornstarch, and the like.
  • Disintegrants include crystalline cellulose, methylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, hydroxy Examples include propyl starch, sodium carboxymethyl starch, and tragacanth.
  • lubricants wheat starch, rice starch, corn starch, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, hydrated silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, dry aluminum hydroxide gel, talc, aluminum metasilicate
  • examples include magnesium acid, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sucrose fatty acid ester, waxes, hydrogenated vegetable oil, and polyethylene glycol.
  • syrups, suspensions, emulsions, and elixirs in addition to commonly used inert diluents such as water and vegetable oil, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc. are added. It may be included as an agent.
  • additives such as suspensions, emulsions, and solubilizing agents can be included.
  • additives such as fat, fatty oil, lanolin, petrolatum, paraffin, wax, resin, plastic, base, glycols, higher alcohol, water, emulsifiers, suspending agents, etc. It can be contained as.
  • poultices glycerin, water, water-soluble polymers, water-absorbing polymers, etc. can be contained as additives.
  • a lotion a solvent, an emulsifier, a suspending agent, etc. can be included as additives.
  • the ovarian function activator of the present invention can also be blended into cosmetics.
  • Cosmetics include lotions, milky lotions, face washes, cleansers, serums, creams, foundations, eyebrows, mascara, eye shadows, eyeliners, lipsticks, glosses, cheeks, white powder, nail polish, and the like.
  • the cosmetics may be in the form of liquid, cream, solid, stick, powder, or the like.
  • the ovarian function activator of the present invention may be incorporated into foods, drinks, and the like.
  • foods include breads, noodles, confectionery, processed meat products, processed seafood products, frozen foods, jellies, ice creams, dairy products, and various seasonings.
  • it can also be incorporated into foods for specified health uses, quasi-drugs, health foods, and supplements.
  • Beverages include soft drinks, milk drinks, alcoholic beverages, tea, black tea drinks, coffee, fruit juice drinks, carbonated drinks, mineral waters, fruit and vegetable drinks, and the like.
  • foods and drinks containing the ovarian function activating agent of the present invention may be in the same form as oral preparations such as tablets, capsules, and syrups.
  • sweeteners when producing foods and beverages containing the ovarian function activator of the present invention, sweeteners, colorants, preservatives, thickeners, Additives such as stabilizers, gelling agents, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, emulsifiers, swelling agents, acidulants, brighteners, fragrances, solvents, and oils may be added.
  • Additives such as stabilizers, gelling agents, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, emulsifiers, swelling agents, acidulants, brighteners, fragrances, solvents, and oils may be added.
  • Additives such as stabilizers, gelling agents, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, emulsifiers, swelling agents, acidulants, brighteners, fragrances, solvents, and oils may be added.
  • Additives such as stabilizers, gelling agents, antioxidants, coloring agents, bleaching agents, emulsifiers, swelling agents, acidulants, brighteners, fragrances, solvents, and oils may be
  • the proportion of the ovarian function activator of the present invention blended into the above foods and drinks can be adjusted as appropriate depending on the purpose of use, but the proportion of the ingredient combination product blended into the above foods and drinks:
  • the amount is preferably 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.01 to 15% by weight, and even more preferably 0.1 to 10% by weight.
  • a “Stem-X” solution was prepared by dissolving isoflavones, equol, glutathione, L-carnitine, bFGF, vitamin C, vitamin B 1 , vitamin B 2 and vitamin B 6 in ultrapure water or physiological saline.
  • mice The "Stem-X” solution and mouse ovary-derived stem cell suspension were administered in 0.5 ml via the tail vein to old mice (ICR; 25 weeks old, female). Similarly, groups to which only stem cells and only solution were administered were also created. Four groups of mice, including mice in the non-administration group, were observed for 3 weeks and 6 weeks under the same breeding conditions. In the 6-week group, after 3 weeks had elapsed, an additional administration similar to the first administration was conducted (second administration). During the observation period, the same chow and drinking water were available ad libitum.
  • Urine was collected from mice in each group after 3 weeks and 6 weeks, and the amount of urinary estrogen (oestrone, 17 ⁇ -estradiol, estriol) was determined by ELISA method (Estrone; K031-H1, 17 ⁇ -Estradiol; K030-H1, Estriol). K064-H1, All measurements were made using Arbor Assays.
  • AMH Anti-Mullerian hormone
  • AMH Anti-Mullerian Hormone
  • mice Since the estrous cycle of mice is said to last 4 to 5 days, the amount of urinary estrogen was measured at the 3rd week (6wks), the 6th week (6wks), from the 21st to the 25th, and from the 42nd to the 46th, respectively. Measurements were made for 5 consecutive days, and expressed as a percentage, with the value of non-administered mice of the same week taken as 100%. AMH measurements were performed by ophthalmic venous plexus blood sampling on the 21st and 42nd days, and by jugular vein blood sampling on the 25th and 46th days. (The 3-week experimental group and the 6-week experimental group were conducted using different mice.)
  • the dorsal skin was collected from the mice at the end of the experiment on Day 25 and Day 45 from the start of the experiment, and the water content was determined using normal pressure heat drying method (MX-50; A&D Co., Ltd.
  • the amount of hyaluronic acid in the skin was measured using the ELISA method (Hyaluronan Quantikine ELISA Kit; manufactured by R&D systems).
  • the skin for measuring hyaluronic acid was freeze-ground for each individual, and the skin was ground under liquid nitrogen until it became powder. The obtained frozen and crushed skin was defatted in ethanol (99.5%) at 4°C overnight.
  • PBS(-) containing a protease inhibitor (5 mM benzamidine hydrochloride/10 mM EDTA-2Na/0.1 M aminohexanoic acid dissolved in PBS(-), pH 7.4), and incubate at 4°C for 3 to 4 hours. After rotating with a rotator for a time, centrifuging, and removing the supernatant, the precipitate was dissolved in PBS(-) containing a protease inhibitor and used as a sample for ELISA.
  • a protease inhibitor 5 mM benzamidine hydrochloride/10 mM EDTA-2Na/0.1 M aminohexanoic acid dissolved in PBS(-), pH 7.4
  • FIG. 1 The measurement results of the amount of estrogen in the urine are shown in FIG. 1, the results of the measurement of the amount of AMH in the blood are shown in FIG. 2, and the results of the measurement of the amount of skin moisture and hyaluronic acid are shown in FIG. 3, respectively.
  • the experimental groups in FIGS. 1 to 3 are as follows. Group 1; Physiological saline administration group 2; Mouse ovary-derived stem cell suspension group 3; Stem-X solution administration group 4; Mouse ovary-derived stem cell suspension and Stem-X solution administration group
  • the measurement results for the amount of AMH in serum had the same tendency as that for urinary estrogen, and were higher in group 2 (the group in which the mouse ovary-derived stem cell suspension was administered alone) and group 3 (in which the mouse ovary-derived stem cell suspension was administered alone) than in group 1.
  • the amount of AMH was higher in the group to which Stem-X solution was administered alone.
  • the amount of AMH was higher in Group 4 (the group to which both the mouse ovary-derived stem cell suspension and Stem-X solution were administered) than in Groups 2 and 3.
  • higher results were shown in the 6th week (6wks; 2-time administration group) than in the 3rd week (3wks; 1-time administration). This suggests the advantage of regular administration.
  • both the skin moisture content and the hyaluronic acid content showed high values in Groups 3 and 4, and the same trend was observed at 3 weeks (3wks) and 6 weeks (6wks).
  • the amount of hyaluronic acid in Group 4 was the highest.
  • mice Throughout the experimental period, the body hair of the mice was apparently smoother in groups 2, 3, and 4 than in group 1. In addition, no differences were observed in mouse body weight or ovary weight between groups. Although it is possible that changes may be observed with repeated administration over a longer period of time, it has been confirmed that internal indicators (urine, blood) have already improved in the positive direction after the two administrations.
  • this reagent when added to a stem cell culture medium outside the body or introduced into the body together with stem cells, has the ability to direct stem cells to the ovaries (homing effect) and cause them to enter the body. It was assumed that ovarian function would be enhanced by attracting pre-existing stem cells or acting directly on the ovaries. Furthermore, it has been suggested that “Stem-X” suppresses skin aging as a side effect of circulation in the body.

Abstract

イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の群からなるの少なくとも１種と、幹細胞とを含んでなる。

Description

卵巣機能活性化剤、抗老化剤、医薬品、化粧品および食品または飲料
　本発明は、卵巣機能活性化剤、抗老化剤、医薬品、化粧品および食品または飲料に関するものである。
　女性は生まれたときには卵巣内にすべての卵子の元がすでに存在するが、加齢とともに卵子数は少なくなり、その質も低下する。女性の結婚年齢が年々高くなっている現代、明らかな不妊の原因がなくても、加齢による卵巣機能の低下、すなわち卵巣内の卵子の数の低下及び質の低下によって妊娠しにくい女性が増えているとも言われている。さらに卵巣機能が低下することは、肌ツヤなど女性としての外見的な魅力にも影響するとも言われる。
　卵母細胞、卵原幹細胞（ＯＳＣ）を新たに作り出すことは困難であるが、体外から導入する幹細胞に分化誘導の刺激を与えて卵巣へのホーミング効果を高めることによって卵巣機能の維持または向上を達成できれば、女性が抱える様々な問題の解決につながる。
　すなわち、抗老化（アンチエイジング）を図るため、女性の美と健康を保持するため、または回復させるために卵巣機能の維持、向上は欠かせない因子である。
　なお、生殖細胞におけるホーミング効果としては、例えば、特許文献１において精巣機能改善剤が提案されている。特許文献１には、精巣機能改善剤は、精巣内を循環し、痛んだ組織（幹細胞も含む）を見つけると、ホーミング効果により、組織（幹細胞）自身が活性化し修復再生することが記載されている。
特許第６８３０２８６号公報
　本発明の目的は、卵巣へのホーミング効果を高めることによって卵巣機能の維持または向上を達成することができる卵巣機能活性化剤、抗老化剤、医薬品、化粧品および食品または飲料を提供することである。
　本発明者らは、鋭意検討の結果、所定の成分を配合させることにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明によれば、
（１）　イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の群からなる少なくとも１種と、幹細胞とを含んでなる卵巣機能活性化剤、
（２）　（１）に記載の卵巣機能活性化剤を含有する抗老化剤、
（３）　（１）に記載の卵巣機能活性化剤を含有する医薬品、
（４）　（１）に記載の卵巣機能活性化剤を含有する化粧品、
（５）　（１）に記載の卵巣機能活性化剤を含有する食品または飲料
が提供される。
　本発明によれば、卵巣へのホーミング効果を高めることによって卵巣機能の維持または向上を達成することができる卵巣機能活性化剤、抗老化剤、医薬品、化粧品および食品または飲料が提供される。
実施例における尿中エストロゲン量の測定結果を示す図である。 実施例における血中のAMH量の測定結果を示す図である。 実施例における皮膚水分量およびヒアルロン酸量の測定結果を示す図である。
　以下、本発明の卵巣機能活性化剤について説明する。本発明の卵巣機能活性化剤は、イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６からなる群（以下、「配合成分」ということがある。）の少なくとも１種と、幹細胞とを含んでなる。
　（配合成分）
　本発明の卵巣機能活性化剤は、イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６からなる群（以下、「配合成分」ということがある。）の少なくとも１種を含む。
　イソフラボンとしては、３－フェニルクロモンを好ましく用いることができるが、３－フェニルクロモンを基本骨格とするフラボノイドであるイソフラボン類を一部または全部に用いてもよい。
　エクオールは、具体的には、７－ヒドロキシ－３－（４′－ヒドロキシフェニル）－クロマンを指すものである。ここで、エクオールは、イソフラボン類に属するダイゼインが腸内細菌や消化酵素等により代謝されて生成する物質であり、本発明に用いるエクオールとしては、ダイゼイン類を化学的に還元することにより得られる合成エクオールを用いてもよいし、ダイゼイン類を含む原料を腸内細菌の一種であるエクオール産生菌により代謝させた代謝物を用いてもよい。なお、ダイセイン類としては、ダイゼイン、ジヒドロダイゼイン、ダイゼイン配糖体等が挙げられる。
　グルタチオンは、グルタミン酸、システイン、グリシンが、この順番でペプチド結合したトリペプチドである。
　Ｌ－カルニチンは、リジンとメチオニンから合成される物質である。
　ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞増殖因子）は、多面的な作用を示す増殖（成長）因子である。なお、塩基性繊維芽細胞増殖因子として、ケラチノサイト成長因子ＫＧＦ、ＫＧＦ－２としても知られている塩基性線維芽細胞増殖因子７（ＦＧＦ－７）、塩基性線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ－１０）が挙げられる場合もあるが、本発明においては、ｂＦＧＦ（または、ＦＧＦ２とも呼ばれる。）を用いることが好ましい。
　ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６は、ビタミン類であり、合成されたものを用いてもよいし、天然物から抽出されたものを用いてもよい。
　以下において、イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、bFGF（塩基性線維芽細胞増殖因子）、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を全て含有するものを「Ｓｔｅｍ－Ｘ」という場合があるが、Ｓｔｅｍ－Ｘを構成する各成分の配合比は特に限定されない。
　（幹細胞）
　本発明の卵巣機能活性化剤に用いる幹細胞は、特に限定されないが、間葉系幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞、表皮幹細胞、胚性幹（ＥＳ）細胞、胚性生殖（ＥＧ）細胞、卵巣由来幹細胞、その他全ての組織幹細胞等を用いることができる。これらのなかでも卵巣由来幹細胞を好ましく用いることができる。また、幹細胞を用いる際に、Exosomeを含む状態で用いることが好ましい。
　また、幹細胞は、ヒト由来（自家細胞）であってもよいし、異種由来（他家細胞）であってもよい。異種由来の幹細胞の種として、牛、馬、豚、犬、猫、マウス、ラット、羊等が挙げられる。また、自家細胞を用いる場合、自己の細胞を用いてもよいし、他人の細胞を用いてもよい。
　（卵巣機能活性化剤）
　本発明の卵巣機能活性化剤は、上記の配合成分と、幹細胞とを含んでなる。また、配合成分と、幹細胞の配合比率は特に限定されないが、好ましくは重量基準で５：９５～９５：５である。
　本発明の卵巣機能活性化剤は、上記の配合成分と、幹細胞とを一定の比率で配合したものをそのまま用いてもよいし、幹細胞に対して上記の配合成分を添加し、所定の条件にて培養した後に用いてもよい。
　本発明の卵巣機能活性化剤は、一定量の数種配合試薬（イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６からなる群の少なくとも一種）を間葉系幹細胞培養液に添加することで、投与された幹細胞、またはもともと体内に存在する幹細胞が卵母細胞、卵原幹細胞（ＯＳＣ）様細胞へと誘導され、他の幹細胞を引き連れて卵巣に集まり再生が促され、結果的に卵巣機能を向上させる。
　具体的には卵巣の卵子数の増加、分泌ホルモン（エストロゲン等）量が上昇することで、卵巣機能が上昇した指標となり、さらにその波及効果として皮膚老化、特にたるみを抑制するための皮膚老化抑制効果が期待できる。
　また、卵巣機能を示す別の指標として、卵巣に残っている卵子の数が何歳相当であるかを表すものがあり、「卵巣年齢」と呼んでいる。卵巣年齢は、卵子の周りの細胞から出るホルモンであるAMH（アンチミューラリアンホルモン）の測定結果に基づいて算出される。また皮膚年齢は水分量、皮膚の粘弾性、皮膚明度、およびゼラチナーゼの上昇によるコラーゲン、エラスチンの破壊に由来するシワによって影響を受ける。
　卵母細胞、卵原幹細胞（ＯＳＣ）を新たに作り出すことは困難であるが、本発明によれば、体外から導入する幹細胞に分化誘導の刺激を与えて卵巣へのホーミング効果を高めることによって卵巣機能の維持または向上を図ることができる。
　（用途）
　本発明の卵巣機能活性化剤は、美容と健康を維持向上させることを目的とするものであり、美容・健康の維持向上のための用途や、抗老化（アンチエイジング）のための用途に用いることができる。即ち、特に女性特有の疾患に対する治療などの用途よりも、前記の用途に用いることができるため、全ての女性だけでなく、肌の若見せ効果の用途を鑑みると、男性も用いることが可能である。
　また、本発明の卵巣機能活性化剤は、抗老化（アンチエイジング）の作用効果を有するため、これらを目的とした医薬品に配合させることもできる。医薬品としては、予防薬、治療薬のいずれにも用いることができる。
　医薬品に配合させる場合には、成分配合品を単独で用いてもよいし、又は一般に製剤上許容される添加剤と共に混和し、製剤化してもよい。また、投与形態としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、エキス剤等の経口剤を用いた投与形態または、注射剤、液剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤、ローション剤等の非経口剤を用いた投与形態等が挙げられるが、特に制限はなく、治療や予防の目的等に応じて適宜選択することができる。
　また、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、散剤の場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を含有させることができる。賦形剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロース、白糖、デキストリン、コーンスターチ等を挙げることができる。
　結合剤としては、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アラビアゴム末、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖、マクロゴールが挙げられる。
　崩壊剤としては、結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、トラガントが挙げられる。
　滑沢剤としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコールが挙げられる。
　また、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤の場合には、水や植物油等の一般的に用いられる不活性な希釈剤の他、着色剤、矯味剤、着香剤等を添加剤として含有させてもよい。
　また、注射剤の場合には、懸濁液、乳濁液、用時溶解剤等の添加剤を含有させることができる。また、軟膏剤、坐剤の場合には、脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、ろう、樹脂、プラスチック、基剤、グリコール類、高級アルコール、水、乳化剤、懸濁化剤等を添加剤として含有させることができる。また、パップ剤の場合にはグリセリン、水、水溶性高分子、吸水性高分子等を添加物として含有させることができる。また、ローション剤の場合には、溶剤、乳化剤、懸濁化剤等を添加剤として含有させることができる。
　また、本発明の卵巣機能活性化剤を化粧品に配合することもできる。化粧品としては、化粧水、乳液、洗顔料、クレンジング、美容液、クリーム、ファンデーション、アイブロー、マスカラ、アイシャドウ、アイライン、口紅、グロス、チーク、白粉、マニキュア等が挙げられる。また、化粧品の形態としては、液体、クリーム、固体、スティック、粉末等の形態を採用することができる。
　また、本発明の卵巣機能活性化剤を、食品や飲料等に配合させてもよい。食品としては、パン類、麺類、菓子類、食肉加工品、魚介加工品、冷凍食品、ゼリー類、アイスクリーム類、乳製品、各種調味料等が挙げられる。また、一般食品の他、特定保健用食品、医薬部外品、健康食品、サプリメントにも配合させることができる。飲料としては、清涼飲料水、乳飲料、酒類、茶、紅茶飲料、コーヒー、果汁飲料、炭酸飲料、ミネラルウォーター類、果実・野菜飲料等が挙げられる。
　また、本発明の卵巣機能活性化剤を配合させた食品や飲料を、錠剤、カプセル剤、シロップ等の経口投与製剤と同様の形態としてもよい。
　また、本発明の卵巣機能活性化剤を配合させた食品や飲料を製造する際に、本発明の効果を妨げない範囲で必要に応じて、甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定化剤、ゲル化剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、乳化剤、膨張剤、酸味料、光沢剤、香料等の添加剤；溶剤；油を添加してもよい。これらの添加剤は各種類を単独で用いてもよいし、二種類以上を組み合わせて用いてもよい。
　上記食品や飲料中に配合される本発明の卵巣機能活性化剤の割合は、使用目的に応じて適宜調整することができるが、上記食品や飲料中に配合される成分配合品の割合は、好ましくは０．０１～２０重量％、より好ましくは０.０１～１５重量％、さらに好ましくは０．１～１０重量％である。
　以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６を超純水または生理食塩水に溶解させ「Ｓｔｅｍ－Ｘ」溶液の準備をした。
　老齢マウス（ICR；２５週令、雌性）に「Ｓｔｅｍ－Ｘ」溶液及びマウス卵巣由来幹細胞懸濁液を尾静脈から0.5mlで投与した。同じく幹細胞のみ、溶液のみの投与群も作成した。無投与群マウスも含めて４群のマウスを同様の飼育条件下で３週間、及び６週間経過観察した。６週間群は３週間経過した段階で、１回目と同様の投与を追加実施した（２回目投与）。観察期間中、同一の固形飼料と飲料水は自由に摂取させた。３週間、及び６週間経過した各群のマウスから採尿し、尿中エストロゲン量（エストロン、17β－エストラジオール、エストリオール）をそれぞれELISA法 ( Estrone; K031-H1, 17β-Estradiol; K030-H1, Estriol; K064-H1, 全てArbor Assays社)にて測定した。また眼静脈叢、及びネンブタール麻酔下で頸静脈採血後、血中のAMH（アンチミューラリアンホルモン）量をAnti-Mullerian Hormone (AMH) ELISA Kit (Cloud-Clone Corp. Wuhan; CEA228BO)にて測定した。
　マウスの性周期は４～５日とされることから、尿中エストロゲン量は、３週目（6wks）、６週目（6wks）、それぞれ２１日～２５日まで、及び４２日～４６日までの５日間連続で測定し、同一週令の非投与マウスの値を１００％とした際の％で表示した。AMHの測定は２１日目と４２日目は眼静脈叢採血により、２５日目と４６日目は頸静脈採血により行った。（３週間実験群と６週間実験群はそれぞれ別のマウスで実施した）
　また、実験開始から２５日目（Day 25）と４５日目（day 45）実験終了時のマウスから後背部皮膚を採取し、水分含有量を常圧加熱乾燥法（MX-50; 株式会社エーアンドデイ製）にて、皮膚ヒアルロン酸量をELISA法（Hyaluronan Quantikine ELISA Kit; R&D systems製）にて測定した。ヒアルロン酸測定用皮膚は個体ごとに，凍結粉砕し、液体窒素下で皮膚を粉状になるまで粉砕した。得られた凍結粉砕皮膚をエタノール(99.5%)中、4°Cの条件にて一晩脱脂を行った。次にプロテアーゼ阻害剤入りPBS(-)（5 mM ベンズアミジン塩酸塩／10 mM EDTA-2Na/0.1 M アミノヘキサン酸をPBS(-)に溶解，pH7.4）を加え、4°Cで3～4時間ローテーターにより回転させ、遠心分離し、上清を除去した後、沈殿物をプロテアーゼ阻害剤入りPBS(-)に溶解し、ELISA用検体とした。
　尿中エストロゲン量の測定結果を図１に、血中のAMH量の測定結果を図２に、皮膚水分量およびヒアルロン酸量の測定結果を図３に、それぞれ示した。なお、図１～３における実験群は以下のとおりである。
１群；生理食塩水投与群
２群；マウス卵巣由来幹細胞懸濁液
３群；Ｓｔｅｍ－Ｘ溶液投与群
４群；マウス卵巣由来幹細胞懸濁液及びＳｔｅｍ－Ｘ溶液投与群
　図１に示すように尿中エストロゲン（エストロン，17β-エストラジオール，エストリオール）の測定結果は、３週目（3wks）、６週目（6wks）においてほぼ同様であり、１群よりも、２群（マウス卵巣由来幹細胞懸濁液を単独投与した群）および３群（Ｓｔｅｍ－Ｘ溶液を単独投与した群）の方がエストロゲン値が上昇していた。さらに、２群および３群よりも、４群（マウス卵巣由来幹細胞懸濁液及びＳｔｅｍ－Ｘ溶液の両方を投与した群）の方がエストロゲン値が上昇していた。
　図２に示すように、血清中AMH量の測定結果は、尿中エストロゲンと同様の傾向で、１群よりも、２群（マウス卵巣由来幹細胞懸濁液を単独投与した群）および３群（Ｓｔｅｍ－Ｘ溶液を単独投与した群）の方がAMH量が上昇していた。さらに、２群および３群よりも、４群（マウス卵巣由来幹細胞懸濁液及びＳｔｅｍ－Ｘ溶液の両方を投与した群）の方がAMH量が上昇していた。また、６週目（6wks；２回投与群）のほうが、３週目（3wks；１回投与）よりも高い結果が示された。このことから、定期的に投与する優位性が考えられた。
　図３に示すように、皮膚水分量およびヒアルロン酸量共に３群、４群で高い値が示され、それは３週目（3wks）、６週目（6wks）共に同様の傾向であった。２回投与したことで、４群のヒアルロン酸量がもっとも高値であった。
　実験期間を通して外見上マウスの体毛は１群よりも２、３、４群で明らかに滑らかであった。その他、マウス体重や卵巣重量には各群間で差異は認められなった。さらに長期間、繰り返し投与することによって変化が認められる可能性はあるが、今回の２回投与においてすでに体内の指標（尿、血液）では良好な方向に改善されたことが確認された。
　これらの結果から、本試薬、「Ｓｔｅｍ－Ｘ」は体外で幹細胞培養液に添加した場合、または幹細胞と共に体内に導入された場合に、幹細胞を卵巣に向かわせること（ホーミング効果）や、体内に元々存在していた幹細胞を呼び寄せる、あるいは卵巣に直接的に働きかけるなどして卵巣機能を高めることが想定された。さらに「Ｓｔｅｍ－Ｘ」は体内循環による副作用として皮膚老化を抑制することも示唆された。

Claims (5)

  1. 　イソフラボン、エクオール、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、ｂＦＧＦ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＢ６の群からなるの少なくとも１種と、
    　幹細胞と
    を含んでなる卵巣機能活性化剤。
  2. 　請求項１に記載の卵巣機能活性化剤を含有する抗老化剤。
  3. 　請求項１に記載の卵巣機能活性化剤を含有する医薬品。
  4. 　請求項１に記載の卵巣機能活性化剤を含有する化粧品。
  5. 　請求項１に記載の卵巣機能活性化剤を含有する食品または飲料。
     
     
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