WO2023191666A1 - Crystalline form of 1-(2-(1н-imidazole-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione and use thereof - Google Patents
Crystalline form of 1-(2-(1н-imidazole-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023191666A1 WO2023191666A1 PCT/RU2023/050067 RU2023050067W WO2023191666A1 WO 2023191666 A1 WO2023191666 A1 WO 2023191666A1 RU 2023050067 W RU2023050067 W RU 2023050067W WO 2023191666 A1 WO2023191666 A1 WO 2023191666A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- ethyl
- dione
- imidazol
- crystalline form
- piperidin
- Prior art date
Links
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title description 3
- DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1CCC1=CN=CN1 DYKZYSKWOHKZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 210000002858 crystal cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 36
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CNC=N1 KZIMLUFVKJLCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- ALJQINSLSYSISP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)diazenyl]-n-methylacetamide Chemical compound COC1=CC=C(N=NN(C)C(C)=O)C=C1 ALJQINSLSYSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000005459 piperidine-2,6-diones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Definitions
- the invention relates to the field of medicine, pharmacology and the chemical-pharmaceutical industry, namely to a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, containing its pharmaceutical composition and dosage form, which may be used for the treatment and/or prevention of cough.
- Cough is one of the patient complaints with which patients often seek medical help. Usually the reason is the nature of the cough, which interferes with the patient’s quality of life. It is generally accepted to evaluate cough as a symptom of diseases associated with damage to the human respiratory system. However, during a severe cough, intrathoracic pressure and air flow speed increase, which can lead to a variety of complications. These include, in particular, neurological diseases, for example, depression, headaches, fear of a dangerous disease, etc. (P.V.DICPINIGAITIS et al., Prevalence of depressive symptoms among patients with chronic cough, CHEST, 2006, V.130, N.6, pp.1839-1843, doi: 10.1378/chest.130.6.1839).
- a technical problem that has not been solved is the insufficient stability, therapeutic efficacy and pharmacokinetic parameters (rate of development of therapeutic effect and bioavailability) of dosage forms of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6- diona.
- the objective of the present invention is to develop a storage-stable, non-hygroscopic new form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, which has an optimal set of physicochemical and pharmacokinetic parameters.
- the inventors unexpectedly discovered that a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, previously unknown from the prior art, has reduced hygroscopicity and increased storage stability while maintaining good solubility.
- the active pharmaceutical substance containing the specified new crystalline form has improved compressibility with good flowability without noticeable electrostatic phenomena, while maintaining its therapeutic effectiveness.
- the new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione also has improved bioavailability, which, in particular, is reflected in the rapid development of the therapeutic effect.
- Stability refers to the ability of the form of a substance, active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and drug to maintain chemical, physical, microbiological and biopharmaceutical properties within certain limits for a selected period.
- Hygroscopicity refers to the ability of a substance to absorb water vapor (moisture) from the air. The degree and intensity of absorption of water vapor depend on the chemical composition of the substance, the form of the substance and the content of water vapor in the air.
- Compressibility refers to the ability of powder particles to cohere under pressure to form a stable solid dosage form.
- the flowability of a dosage form characterizes the ability of a powder to uniformly fill a given form.
- Therapeutic efficacy refers to the ability of a drug to provide a pharmacological effect.
- the therapeutic effectiveness of any particular drug can be determined by assessing the response of the patient or animal after administration of the drug; in this case, a drug with high therapeutic efficacy will provide greater relief of symptoms and/or their disappearance than a drug with low therapeutic efficacy.
- Different crystalline and amorphous forms of a particular active substance may have different properties, such as dissolution profile, melting point, stability, hygroscopicity, particle shape, density, bioavailability, electrification, compressibility, flowability, etc. These properties must be taken into account in the manufacture of medicines.
- strong electrification and low compressibility do not allow obtaining a dosage form such as a tablet.
- Drug compounds must be able to dissolve well and be stored for long periods of time without exhibiting significant changes in physicochemical properties, for example, not becoming waterlogged, which can lead to both a change in the chemical composition of the drug and to loosening and disintegration of the dosage form, for example , pills.
- 1-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione can be presented in the form of mesomeric structures.
- Crystalline forms of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione are included in the present invention regardless of the method of depicting the mesomeric structure.
- Mesomeric structures include:
- a mesomer (mesomeric structure) is understood as a structure in the theory of chemical resonance that arises due to the conjugation of multiple bonds and/or lone electron pairs in a molecule.
- 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione a mesomeric effect is possible at the imidazole group.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the peak positions in X-ray powder diffraction obtained using Cu(K0) radiation, 2D, deg: 16.3 ⁇ 0.2, 23.8 ⁇ 0.2 and 24.5 ⁇ 0.2.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by peak positions in an X-ray powder diffraction pattern obtained using Cu(K0) radiation, 2D, deg: 16.3 ⁇ 0.2, 23.4 ⁇ 0.2, 23.7 ⁇ 0.2, 23.8 ⁇ 0.2, 24.5 ⁇ 0.2, 26.6 ⁇ 0.2, 27.0 ⁇ 0.2.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the positions of peaks in an X-ray powder diffraction pattern obtained using Cu(CL) radiation, 2D, deg: 11.9 ⁇ 0.2, 15.2 ⁇ 0.2, 16.3 ⁇ 0.2, 23.0 ⁇ 0.2, 23.4 ⁇ 0.2, 23.7 ⁇ 0.2, 23.8 ⁇ 0.2, 24.5 ⁇ 0.2, 26.6 ⁇ 0.2, 27.0 ⁇ 0.2, 28.3 ⁇ 0.2, 35.9 ⁇ 0.2 and 47.1 ⁇ 0.2.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 1.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by lattice syngony and crystal unit cell parameters.
- a crystal cell is a parallelepiped built on the nodes of a crystal lattice, parallel transfers (translations) of which in three dimensions make it possible to construct the entire crystal lattice.
- the parameters of the crystal lattice are the sizes of the edges (a, b and c) and the values of the angles between them (a, P and y).
- the crystal lattice system of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention is orthorhombic system.
- the parameters of the crystal lattice of the rhombic system are the sizes of the edges.
- the edge values at room temperature (296.15 K) are (in angstroms, A) 9.5 ⁇ 0.3, 15.0 ⁇ 0.3 and 15.0 ⁇ 0.3, and preferably 9.4835, 15.0520 and 14.9745. It should be taken into account that the observed parameters of the crystal cell depend on the measurement temperature.
- crystalline form in the context of the present invention refers to a substance in solid form in which the molecules occupy an ordered position in space and form a crystal lattice. Ordered position of molecules in a crystal lattice is called long-range order.
- the structure of a certain chemical composition as a result of any physical and chemical influence can greatly change its properties. For the most part, this is caused by a change in the crystal structure or distortion of this structure under the influence of external forces or internal stresses.
- Some pharmaceutically active substances can form more than one type of crystal structure. Crystal forms that differ in crystal structure and properties are called polymorphs.
- the pharmaceutical substance may also exist in an amorphous phase. The amorphous state of a substance differs from the crystalline state by the lack of order in the mutual arrangement of atoms or molecules in the substance (long-range order in the relative arrangement of molecules), intermolecular distance and higher internal energy.
- Powder X-ray diffraction is usually used to study crystalline forms.
- the powder X-ray diffractometry method makes it possible to identify even small changes in the state of the atomic lattice of a crystal that are not detected by other methods.
- X-ray diffraction of polycrystalline samples makes it possible to determine the state of a solid (crystalline, its various forms, amorphous, or combinations thereof).
- the importance of structural studies is very great. Determining the relationship between the atomic structure and the properties of a substance allows us to establish rational control over technological processes, reveal the reasons for changes in these properties under the influence of one or another factor, and makes it possible to more consciously manage the technological process of creating pharmaceutical substances and change it in the right direction.
- the powder X-ray diffraction method is based on the acquisition and subsequent analysis of the diffraction pattern resulting from the diffraction of X-rays on a powder or polycrystalline sample of the material under study.
- a crystal can be represented as a series of planes onto which an X-ray beam is directed at an angle of 9. Diffracted rays are recorded using a detector or photographic film.
- compositions for the treatment and/or prevention of cough containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- composition a composition (mixture, composition, etc.) suitable for use in humans or animals, including an active pharmaceutical substance.
- the active pharmaceutical substance in the pharmaceutical composition includes the active substance - the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione of the present invention.
- the pharmaceutical composition of the present invention will also include compositions containing one or more other active pharmaceutical ingredients.
- the pharmaceutical composition is in solid form.
- solid dosage forms are powders, granules, briquettes, capsules, tablets, dragees, etc.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be in any other form that ensures the preservation of the positive properties of the active pharmaceutical substance.
- the solid form is a powder, granule, capsule or tablet.
- Powder is a solid, non-dosed dosage form consisting of solid individual dry particles of varying dispersion, possessing the property of flowability.
- a capsule is a solid dosage or non-dosage dosage form, including a hard (usually gelatinous) shell, inside which is an encapsulate containing one or more active substances with or without the addition of excipients.
- a granule is a solid dosage form in the form of grains (aggregates of powder particles) of round, cylindrical or irregular shape, containing one or more active ingredients with the addition of excipients.
- a tablet is a solid dosage form, most often obtained by compressing powders or granules containing one or more active ingredients with or without the addition of excipients.
- the quantitative content of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione in the pharmaceutical composition is selected from the range from 0.01 to 99.99 wt.%, preferably from 1.00 to 80.00 wt. %, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt.%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt.%.
- the pharmaceutical composition includes a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione of the present invention in an effective amount.
- an effective amount in the context of the present invention refers to an amount of a pharmaceutical composition or drug that, when administered to a subject, is sufficient to effect such treatment on the disease, disorder or symptom.
- the "effective amount” may vary, for example, depending on the form in which the substance is present, the nature of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject, to be treated, and/or on the weight of the subject to be treated. The appropriate amount in any particular case will be apparent to one skilled in the art or can be determined by standard experimentation.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione is contained in a pharmaceutical composition or drug and is used in a specific dosage.
- Dosage of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to according to the present invention may be in the range from 1 mg to 1000 mg per day, preferably from 60 mg to 500 mg.
- 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione is present in an amount corresponding to the recommended dosage.
- dosage characterizes the content of one or more active substances in quantitative terms per unit dose, or unit volume, or unit mass in accordance with the dosage form, or for some types of dosage forms, the amount of active substance released from the dosage form per unit time.
- the pharmaceutical composition of the present invention includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, which is a carrier of active substances, providing the required volume/weight and the necessary characteristics of the drug in a particular dosage form.
- the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient that is selected from the group consisting of a filler, a binder, a lubricant, a disintegrant, a glidant, a preservative, a flavoring agent and a coloring agent.
- excipient or "diluent” means excipients used to give solid dosage forms a given volume or weight.
- binder means substances included in the tablet mass to give it the necessary viscosity.
- Water, ethyl alcohol, starch paste, sugar syrup, solutions of carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (OEC), hydroxypropylmethylcellulose (OPMC) are used as binders; polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, etc. The group is not limited to this list.
- the term "glidant” refers to auxiliary substances used in the tablet manufacturing process at the compression stage to improve the flow of granules or powder by reducing friction between particles.
- the sliding substance can be represented by one or more of starch, talc, polyethylene oxide-4000, stearic acid, calcium and magnesium stearate, etc. The group is not limited to this list.
- lubricant or “lubricant” means auxiliary substances that help reduce the friction force between the surface of the tablet and the walls of the punch cuvette in which the tablet is formed, used in the technological process of producing tablets at the pressing stage.
- the lubricant can be represented by one or more of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (with a molecular weight greater than 3350), sodium lauryl sulfate, talc, mineral oil, leucine and poloxamer, etc. The group is not limited to this list.
- the term "disintegrant” means substances used to improve disintegration or dissolution, providing mechanical destruction of tablets in a liquid medium, which is necessary for the rapid release of the active substance.
- the baking powder can be one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, starch, pectin, gelatin, amylopectin, ultraamylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, Tween-80, etc. The group is not limited to this list.
- flavoring agents are used to improve taste (sweetener) and smell (flavor). These include, for example, sugar, cocoa, vanillin.
- Dyes pigments are used to improve the appearance of pharmaceutical compositions and dosage forms. Examples of dyes are titanium dioxide, indigo carmine.
- the amount, composition and form of the pharmaceutically acceptable excipient can be selected by one skilled in the art as long as the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione is retained completely or partially.
- the pharmaceutical composition according to the invention includes (wt.%):
- the pharmaceutical composition according to the invention includes (wt.%):
- the pharmaceutical composition according to the invention includes:
- Routes of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, oral, inhalation, topical, transdermal, sublingual and rectal routes.
- the pharmaceutical composition is administered orally or sublingually.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared using known conventional methods in the pharmaceutical field.
- the present technical problem is solved, and the specified technical results are also achieved thanks to a medicinal product for the treatment and/or prevention of cough containing a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione or pharmaceutical the composition of the present invention.
- a medicinal product means an active pharmaceutical substance or pharmaceutical composition in the form of a dosage form suitable for use in humans or animals.
- the present invention relates to a drug in solid dosage form.
- the dosage forms of the present invention include, but are not limited to: tablets, in particular buccal tablets, effervescent tablets, film-coated tablets, sustained release tablets, regular tablets, controlled release tablets, orally dispersible tablets, lyophilized instant tablets and so on.; capsules such as hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and the like; injection powders such as lyophilized injection powders, regular injection powders and the like; solutions, aerosols, sprays, transdermal medicinal products such as patches, granules, suppositories and other dosage forms.
- the drug of the present invention can be in any form that ensures the preservation of the positive properties of the active pharmaceutical substance.
- the solid form is a powder, granule, capsule or tablet.
- the medicinal product of the present invention may be an active pharmaceutical substance and a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione.
- the medicament also includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, however, its presence is not required.
- the quantitative content of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione in the drug is selected from the range from 0.01 to 100 May. %, preferably from 1.00 to 80.00 May. %, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt.%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt.%.
- the medicinal product of the present invention is a tablet and includes a pharmaceutical composition according to the proposed invention (wt.%):
- the medicinal product of the present invention is a tablet and includes a pharmaceutical composition according to the proposed invention (wt.%):
- Lactose anhydrous up to 100% and also dispersed film coating.
- the pharmaceutical composition according to the present invention includes Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-40.00 mg dione
- the drugs of the present invention can be administered (but not limited to) orally, parenterally, inhalation, subcutaneously, intraperitoneally, topically, rectally.
- Therapeutic dosage of a medicinal product containing a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione or an active pharmaceutical substance or a pharmaceutical composition of the present invention or a pharmaceutical composition for the treatment of cough which contains in a therapeutically effective amount the new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione of the present invention, may be adjusted in patients depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione, the active pharmaceutical substance containing it, the pharmaceutical composition and the drug of the present invention can be used for the treatment of cough.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione, the active pharmaceutical substance containing it, the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the manufacture of the drug of the present invention.
- the cough for the treatment and/or prevention of which the present invention is aimed may refer to a dry cough, refractory cough, chronic cough of unknown etiology, cough due to diseases of the respiratory tract caused by bronchial asthma, COPD, idiopathic pulmonary fibrosis, lung cancer.
- the cough that the present invention is intended to treat and/or prevent is a dry cough.
- the cough that the present invention is intended to treat and/or prevent may be a cough caused by viral infections.
- the cough may be caused by an acute respiratory viral infection (ARVI).
- ARVI acute respiratory viral infections refer to infectious diseases that affect the mucous membranes of the upper respiratory tract.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione in the pharmaceutical composition or medicinal product of the present invention is administered in an amount of from 5 mg to 200 mg per day, for example, from 5 to 20 mg 1-3 times a day.
- the most preferred dosage options may be determined based on the age and/or body weight of the patient, as well as the nature of the symptoms exhibited.
- treatment of cough involves symptomatic treatment, that is, treatment aimed at eliminating the symptom of cough, regardless of the etiopathogenesis of other possible diseases.
- Figure 1 Powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione of the present invention
- Figure 2 Powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione of the present invention and its comparison with the calculated one.
- the blue curve is the experiment, the red one is the calculation, the gray one is the difference between them;
- Fig.3 General view of the 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione molecule in the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine -2,6-dione of the present invention.
- the structure was established according to X-ray diffraction analysis (XRD).
- Figure 1 shows the X-ray powder diffraction pattern of the resulting crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione. Table 1 lists the positions of the 29 angles and their relative intensities.
- the crystal structure of the resulting phase was determined using single-crystal X-ray diffraction and full-profile refinement of the powder diffraction data array (“Rietveld method”). The measurements were carried out at room temperature (296.15K). A general view of the diffraction patterns of samples of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and their comparison with the calculated ones is shown in Figure 2. The blue curve is the experiment, the red one is the calculation, the gray one is the difference between them. The parameters of the crystal cell are determined in Table 2.
- the values of the cell edges obtained in the study of a single crystal differ by 1-3% from those calculated on the basis of powder X-ray diffraction data. This is due to the fact that the study of the single crystal was carried out at a temperature of 100 K, and the study of the powder phase at room temperature.
- the resulting crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione was used to obtain the active pharmaceutical substance (API) through an additional drying step (drying in a CO2 stream, spray drying method, drying under vacuum, etc.) to constant mass.
- the output was a fine white powder.
- the finished pharmaceutical substance was placed in a hermetically sealed bottle.
- the stability of the active pharmaceutical substance which is a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, was assessed by the accelerated aging method in accordance with GPM.1.1.0009.15 Shelf life of medicines, the state pharmacopoeia RF.
- the physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading over time to undesirable changes in quality.
- the period of time during which controlled quality indicators of the medicinal product are maintained within acceptable limits (experimental shelf life), artificially reduced.
- the shelf life ( ⁇ ) at storage temperature (/ ⁇ mon) is related to the experimental shelf life ( ⁇ réelle) at an elevated experimental storage temperature (/ réelle ) by the Van't Hoff equation: where is the temperature coefficient, which is taken equal to 2.5.
- the storage conditions chosen for the accelerated aging experiment were 28 days at 65°C.
- a sample of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was left in a climate chamber for 28 days at a temperature of 65°C.
- an X-ray diffraction pattern of the resulting sample was recorded. There were no additional reflections in the resulting picture, which indicates the purity of the form and the preservation of the crystal structure.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione remains stable under the selected storage conditions.
- the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione was placed in a climate chamber at 80% relative humidity and 25°C for 24 hours. Next, a sample of the resulting substance was placed in a bottle brought to a constant weight. Drying was carried out in a desiccator over phosphorus oxide (V) for 12 hours. After this, the bottle was removed from the desiccator, covered with a lid and weighed.
- V phosphorus oxide
- Weight loss upon drying was calculated using the formula: mi is the mass of the bottle with a lid, m2 is the mass of the substance together with the bottle before drying; tz - the mass of the substance with the bottle after drying.
- the pharmaceutical substance of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione obtained in Example 1 was used for the preparation of pharmaceutical compositions according to the compositions disclosed in Table 2.
- the pharmaceutical substance was mixed with the excipients listed in Table 5, and the final mixture was thoroughly mixed.
- the pharmaceutical composition obtained in example 5 was tableted on a tablet machine consisting of a steel matrix with holes with a diameter of 10 mm and two chrome-plated rods located one above the other - upper and lower punches.
- the lower punch fixes the space in the matrix into which the pharmaceutical composition is poured.
- the upper punch compresses the composition.
- the upper and lower punches are then removed sequentially from the die, ejecting the tablet.
- the first composition of the composition described in example 5 was chosen for tableting.
- a drug containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was obtained in the form of a tablet with a diameter of 10 mm and a height of 3 mm.
- the tablet was additionally coated with Opadry II.
- composition of the tablet is a composition of the tablet:
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
The invention relates to the field of medicine, pharmacology and the chemical and pharmaceutical industry, and more particularly to a novel crystalline form of 1-(2-(1H-imidazole-4-yl)-ethyl)piperidine-2,6-dione and to a pharmaceutical composition and a drug containing same, which can be used for the treatment and/or prophylaxis of cough.
Description
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-(2-(1Н-ИМИДАЗОЛ-4- CRYSTAL FORM 1-(2-(1H-IMIDAZOLE-4-
ИЛ)ЭТИЛ)ПИПЕРИДИН-2, 6-ДИОНА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ IL)ETHYL)PIPERIDINE-2,6-DIONE AND ITS APPLICATION
Область техники Field of technology
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химикофармацевтической промышленности, а именно к новой кристаллической форме 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики кашля. The invention relates to the field of medicine, pharmacology and the chemical-pharmaceutical industry, namely to a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, containing its pharmaceutical composition and dosage form, which may be used for the treatment and/or prevention of cough.
Уровень техники State of the art
Кашель является одной из жалоб пациентов, с которой больные достаточно часто обращаются за медицинской помощью. Обычно поводом является характер кашля, нарушающий качество жизни пациента. Общепринято оценивать кашель как симптом заболеваний, связанных с поражением дыхательной системы человека. Однако во время сильного кашля повышается внутригрудное давление и скорость воздушного потока, что может приводить к самым различным осложнениям. К ним относятся, в частности, и неврологические заболевания, например, депрессия, головные боли, страх опасного заболевания и т.д. (P.V.DICPINIGAITIS et al., Prevalence of depressive symptoms among patients with chronic cough, CHEST, 2006, V.130, N.6, pp.1839-1843, doi: 10.1378/chest.130.6.1839). Cough is one of the patient complaints with which patients often seek medical help. Usually the reason is the nature of the cough, which interferes with the patient’s quality of life. It is generally accepted to evaluate cough as a symptom of diseases associated with damage to the human respiratory system. However, during a severe cough, intrathoracic pressure and air flow speed increase, which can lead to a variety of complications. These include, in particular, neurological diseases, for example, depression, headaches, fear of a dangerous disease, etc. (P.V.DICPINIGAITIS et al., Prevalence of depressive symptoms among patients with chronic cough, CHEST, 2006, V.130, N.6, pp.1839-1843, doi: 10.1378/chest.130.6.1839).
Поэтому техническая задача, направленная на поиск эффективных средств для профилактики и лечения кашля, является актуальной задачей. Therefore, the technical task aimed at finding effective means for the prevention and treatment of cough is an urgent task.
Известен 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-дион (RU2562773C2), для которого раскрыто применение для лечения вирусных заболеваний.
1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione (RU2562773C2) is known, for which use for the treatment of viral diseases is disclosed.
1-(2-(1 Н -имидазол -4 -ил )этил )пиперидин -2, 6-дион 1-(2-(1 H -imidazol -4 -yl)ethyl)piperidine -2, 6-dione
Известно также его применение для лечения эозинофильных заболеваний (RU2552929C1) и заболеваний, связанных с аберрантной активностью цитокинов (W02019050429A1). Сообщается о содержащей 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-
2,6-дион жидкой лекарственной форме для перорального введения (RU2020106386). Известно применение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, в частности, для симптоматического лечения астмы, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, болезни желудочно-кишечного тракта и кашля (W02020106191A1). Сведения о свойствах и о фармацевтическом применении кристаллических форм 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в уровне техники не выявлены. It is also known to be used for the treatment of eosinophilic diseases (RU2552929C1) and diseases associated with aberrant cytokine activity (W02019050429A1). Containing 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin- 2,6-dione liquid dosage form for oral administration (RU2020106386). It is known to use 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione for the treatment of a disorder in patients with steroid resistance, in particular for the symptomatic treatment of asthma, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, gastrointestinal tract and cough (W02020106191A1). Information on the properties and pharmaceutical use of crystalline forms of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione has not been found in the prior art.
Дополнительно следует отметить, что актуальной и своевременной задачей является также разработка лекарственных форм, обладающих увеличенной скоростью развития терапевтического эффекта для предотвращения наступления тяжелых последствий. Это в большей степени справедливо для симптоматических лекарственных средств. Additionally, it should be noted that an urgent and timely task is also the development of dosage forms that have an increased rate of development of the therapeutic effect to prevent the onset of severe consequences. This is more true for symptomatic drugs.
Следует также отметить, что одним из недостатков многих лекарственных препаратов является недостаточная стабильность действующего вещества в течение срока хранения. Лекарственное средство и фармацевтические композиции должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значимого изменения физико-химических свойств активного компонента. It should also be noted that one of the disadvantages of many drugs is the lack of stability of the active substance during shelf life. The drug and pharmaceutical compositions must be able to be stored for significant periods of time without showing a significant change in the physicochemical properties of the active component.
Техническая проблема, которая не была решена, заключается в недостаточных стабильности, терапевтической эффективности и фармакокинетических параметрах (скорость развития терапевтического эффекта и биодоступность) лекарственных форм 1- (2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона. A technical problem that has not been solved is the insufficient stability, therapeutic efficacy and pharmacokinetic parameters (rate of development of therapeutic effect and bioavailability) of dosage forms of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6- diona.
Раскрытие сущности изобретения Disclosure of the invention
Технический результат Technical result
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильной при хранении, негигроскопичной новой формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, обладающей оптимальным набором физико-химических и фармакокинетических параметров. The objective of the present invention is to develop a storage-stable, non-hygroscopic new form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, which has an optimal set of physicochemical and pharmacokinetic parameters.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что новая кристаллическая форма 1- (2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, ранее неизвестная из уровня техники, обладает пониженной гигроскопичностью и повышенной стабильностью при хранении с сохранением хорошей растворимости. Кроме того, активная фармацевтическая субстанция, содержащая указанную новую кристаллическую форму, обладает
улучшенной прессуемостью с хорошими показателями сыпучести без заметных электростатических явлений, при этом сохраняя свою терапевтическую эффективность. Новая кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона также обладает улучшенной биодоступностью, которая, в частности, выражается в быстром развитии терапевтического эффекта. Указанные свойства справедливы и для содержащих новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона фармацевтической композиции и лекарственного средства. The inventors unexpectedly discovered that a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, previously unknown from the prior art, has reduced hygroscopicity and increased storage stability while maintaining good solubility. In addition, the active pharmaceutical substance containing the specified new crystalline form has improved compressibility with good flowability without noticeable electrostatic phenomena, while maintaining its therapeutic effectiveness. The new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione also has improved bioavailability, which, in particular, is reflected in the rapid development of the therapeutic effect. These properties are also true for pharmaceutical compositions and drugs containing a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione.
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение заключаются в: The technical results to be achieved by the present invention are as follows:
- повышении стабильности при хранении (в течение 3 лет) формы 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона и содержащих его активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы; - increasing the storage stability (for 3 years) of the form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and the active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and dosage form containing it;
- повышении долгосрочной (в течение 10 лет) стабильности формы 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона и содержащих ее активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы; - increasing the long-term (for 10 years) stability of the form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and the active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and dosage form containing it;
- уменьшении гигроскопичности с сохранением достаточной растворимости формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона; - reducing hygroscopicity while maintaining sufficient solubility of the form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione;
- улучшении прессуемости с сохранением хороших показателей сыпучести без заметных электростатических явлений активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы, содержащих форму 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперид ин-2, 6-диона; - improving compressibility while maintaining good flowability without noticeable electrostatic phenomena of the active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and dosage form containing the form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperide in-2, 6-dione;
- увеличении терапевтической эффективности формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона и содержащих ее активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы; - increasing the therapeutic effectiveness of the form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and the active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and dosage form containing it;
- улучшении биодоступности, увеличенной скоростью развития терапевтического эффекта 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона и содержащих ее активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной формы; - improved bioavailability, increased rate of development of the therapeutic effect of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and active pharmaceutical substances, pharmaceutical compositions and dosage forms containing it;
- расширении арсенала лекарственных средств для лечения и профилактики кашля. Под стабильностью понимается способность формы вещества, активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении выбранного срока.
Под гигроскопичностью понимают свойство вещества поглощать водяные пары (влагу) из воздуха. Степень и интенсивность поглощения водяных паров зависят от химического состава вещества, формы вещества и от содержания водяных паров в воздухе. - expanding the arsenal of medicines for the treatment and prevention of cough. Stability refers to the ability of the form of a substance, active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and drug to maintain chemical, physical, microbiological and biopharmaceutical properties within certain limits for a selected period. Hygroscopicity refers to the ability of a substance to absorb water vapor (moisture) from the air. The degree and intensity of absorption of water vapor depend on the chemical composition of the substance, the form of the substance and the content of water vapor in the air.
Под прессуемостью понимают способность частиц порошка к когезии под давлением с образованием устойчивой твердой лекарственной формы. Сыпучесть лекарственной формы характеризует способность порошка равномерно заполнять заданную форму. Compressibility refers to the ability of powder particles to cohere under pressure to form a stable solid dosage form. The flowability of a dosage form characterizes the ability of a powder to uniformly fill a given form.
Под терапевтической эффективностью понимается способность лекарственного средства обеспечивать фармакологическое действие. Терапевтическая эффективность любого конкретного лекарственного средства может быть определена путем оценки ответа пациента или животного после введения ему лекарственного средства; при этом лекарственное средство с высокой терапевтической эффективностью будет обеспечивать большее ослабление симптомов и/или их исчезновение, чем лекарственное средство с низкой терапевтической эффективностью. Therapeutic efficacy refers to the ability of a drug to provide a pharmacological effect. The therapeutic effectiveness of any particular drug can be determined by assessing the response of the patient or animal after administration of the drug; in this case, a drug with high therapeutic efficacy will provide greater relief of symptoms and/or their disappearance than a drug with low therapeutic efficacy.
Разные кристаллические и аморфные формы определенного активного вещества, могут обладать различными свойствами, такими как профиль растворения, температура плавления, стабильность, гигроскопичность, форма частиц, плотность, биодоступность, электризуемость, прессуемость, сыпучесть и т.д. Данные свойства обязательно учитываются при изготовлении лекарственных средств. В частности, сильная электризуемость и низкая прессуемость не позволяют получить такую лекарственную форму, как таблетка. Лекарственные соединения должны обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств, например, не обводняться, что может приводить как к изменению химического состава лекарственно средства, так и к разрыхлению и рассыпанию лекарственной формы, например, таблетки. Different crystalline and amorphous forms of a particular active substance may have different properties, such as dissolution profile, melting point, stability, hygroscopicity, particle shape, density, bioavailability, electrification, compressibility, flowability, etc. These properties must be taken into account in the manufacture of medicines. In particular, strong electrification and low compressibility do not allow obtaining a dosage form such as a tablet. Drug compounds must be able to dissolve well and be stored for long periods of time without exhibiting significant changes in physicochemical properties, for example, not becoming waterlogged, which can lead to both a change in the chemical composition of the drug and to loosening and disintegration of the dosage form, for example , pills.
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-дионаCrystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione
Настоящая техническая задача решается, а указанные технические результаты достигаются благодаря новой кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона.
The present technical problem is solved, and the specified technical results are achieved thanks to a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione.
1-(2-(1 Н -имидазол -4 -ил )этил )пиперидин -2, 6-дион 1-(2-(1 H -imidazol -4 -yl)ethyl)piperidine -2, 6-dione
1-(2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-дион может быть представлен в виде мезомерных структур. Кристаллические формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-диона относятся к настоящему изобретению независимо от способа изображения мезомерной структуры. Мезомерные структуры включают: 1-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione can be presented in the form of mesomeric structures. Crystalline forms of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione are included in the present invention regardless of the method of depicting the mesomeric structure. Mesomeric structures include:
Мезомеры по имидазольной группе:
Например, 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона и 1-(2-(1Н-имидазол-Mesomers by imidazole group: For example, 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and 1-(2-(1H-imidazol-
5-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона являются мезомерами. Поэтому понятия5-yl)ethyl)piperidine-2, 6-diones are mesomers. Therefore the concepts
«кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона» и «кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-5-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона» являются эквивалентными понятиями. Названия «1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- дион» и «1-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пиперидин-2, 6-дион» также являются э квивал ентными . "crystal form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione" and "crystal form of 1-(2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl)piperidin-2" , 6-dione" are equivalent concepts. The names “1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione” and “1-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]piperidin-2,6- dione" are also equivalent.
Под мезомером (мезомерной структурой) понимают структуру в теории химического резонанса, возникающую из-за сопряжения кратных связей и/или неподеленных электронных пар в молекуле. В 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2,6-дионе мезомерный эффект возможен у имидазольной группы. A mesomer (mesomeric structure) is understood as a structure in the theory of chemical resonance that arises due to the conjugation of multiple bonds and/or lone electron pairs in a molecule. In 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione, a mesomeric effect is possible at the imidazole group.
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в
порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(К0)-излучения, 2D, град: 16.3±0.2, 23.8±0.2 и 24.5±0.2. В предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-(2- (1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(К0)-излучения, 2D, град: 16.3±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2. В другом варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(КЛ)-излучения, 2D, град: 11.9±0.2, 15.2±0.2, 16.3±0.2, 23.0±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2, 28.3±0.2, 35.9±0.2 и 47.1±0.2. В еще более предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована порошковой рентгенограммой, представленной на Фиг.1. The crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the peak positions in X-ray powder diffraction obtained using Cu(K0) radiation, 2D, deg: 16.3±0.2, 23.8±0.2 and 24.5±0.2. In a preferred embodiment, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by peak positions in an X-ray powder diffraction pattern obtained using Cu(K0) radiation, 2D, deg: 16.3±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2. In another embodiment, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the positions of peaks in an X-ray powder diffraction pattern obtained using Cu(CL) radiation, 2D, deg: 11.9±0.2, 15.2±0.2, 16.3±0.2, 23.0±0.2, 23.4±0.2, 23.7±0.2, 23.8±0.2, 24.5±0.2, 26.6±0.2, 27.0±0.2, 28.3±0.2, 35.9 ± 0.2 and 47.1±0.2. In an even more preferred embodiment, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the X-ray powder diffraction pattern shown in FIG. 1.
В другом варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована сингонией кристаллической решетки и параметрами элементарной кристаллической ячейки. Кристаллическая ячейка представляет собой параллелепипед, построенный на узлах кристаллической решетки, параллельные переносы (трансляции) которого в трех измерениях позволяют построить всю кристаллическую решетку. Параметрами кристаллической решетки являются величины ребер (а, b и с) и величины углов между ними (а, Р и у). В предпочтительном варианте сингонией кристаллической решетки кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению является ромбическая сингония. В кристалле ромбической сингонии кристалл построен из прямоугольных параллелепипедов (а, Р и у = 90°). Параметрами кристаллической решетки ромбической сингонии являются величины ребер. В кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению величины ребер при комнатной температуре (296.15К) составляют (в ангстремах, А) 9.5±0.3, 15.0±0.3 и 15.0±0.3, а в предпочтительном варианте 9.4835, 15.0520 и 14.9745. Следует учитывать, что наблюдаемые параметры кристаллической ячейки зависят от температуры измерений. In another embodiment, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by lattice syngony and crystal unit cell parameters. A crystal cell is a parallelepiped built on the nodes of a crystal lattice, parallel transfers (translations) of which in three dimensions make it possible to construct the entire crystal lattice. The parameters of the crystal lattice are the sizes of the edges (a, b and c) and the values of the angles between them (a, P and y). In a preferred embodiment, the crystal lattice system of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione according to the present invention is orthorhombic system. In a crystal of rhombic system, the crystal is built from rectangular parallelepipeds (a, P and y = 90°). The parameters of the crystal lattice of the rhombic system are the sizes of the edges. In the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to the present invention, the edge values at room temperature (296.15 K) are (in angstroms, A) 9.5 ± 0.3, 15.0 ±0.3 and 15.0±0.3, and preferably 9.4835, 15.0520 and 14.9745. It should be taken into account that the observed parameters of the crystal cell depend on the measurement temperature.
Понятие «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения относится к веществу в твердой форме, в которой молекулы занимают упорядоченное положение в пространстве и образуют кристаллическую решетку. Упорядоченное положение молекул
в кристаллической решетке называется дальним порядком. Структура определенного химического состава в результате какого-либо физико-химического воздействия (механического, термического, давление, влажность, растворение в различных растворителях при различных условиях) может в сильной степени изменять свои свойства. Большей частью это обуславливается изменением кристаллической структуры или искажением этой структуры под действием внешних сил или внутренних напряжений. Некоторые фармацевтически активные вещества могут образовывать кристаллические структуры более, чем одного типа. Разные по кристаллической структуре и свойствам кристаллические формы называют полиморфами. Фармацевтическая субстанция может также существовать в аморфной фазе. Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием упорядоченности во взаимном расположении атомов или молекул в веществе (дальний порядок взаимного расположения молекул), межмолекулярным расстоянием и более высокой внутренней энергией. The term "crystalline form" in the context of the present invention refers to a substance in solid form in which the molecules occupy an ordered position in space and form a crystal lattice. Ordered position of molecules in a crystal lattice is called long-range order. The structure of a certain chemical composition as a result of any physical and chemical influence (mechanical, thermal, pressure, humidity, dissolution in various solvents under different conditions) can greatly change its properties. For the most part, this is caused by a change in the crystal structure or distortion of this structure under the influence of external forces or internal stresses. Some pharmaceutically active substances can form more than one type of crystal structure. Crystal forms that differ in crystal structure and properties are called polymorphs. The pharmaceutical substance may also exist in an amorphous phase. The amorphous state of a substance differs from the crystalline state by the lack of order in the mutual arrangement of atoms or molecules in the substance (long-range order in the relative arrangement of molecules), intermolecular distance and higher internal energy.
Для исследования кристаллических форм обычно применяют метод порошковой рентгеновской дифракции. Powder X-ray diffraction is usually used to study crystalline forms.
Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии позволяет идентифицировать даже небольшие изменения в состоянии атомной решетки кристалла, не детектируемые другими методами. Рентгенография поликристаллических образцов позволяет определять состояния твердого тела (кристаллическое, разные его формы, аморфное, или их комбинации). Значение структурных исследований весьма велико. Определение связи между атомной структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическими процессами, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более сознательно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и изменять его в нужном направлении. The powder X-ray diffractometry method makes it possible to identify even small changes in the state of the atomic lattice of a crystal that are not detected by other methods. X-ray diffraction of polycrystalline samples makes it possible to determine the state of a solid (crystalline, its various forms, amorphous, or combinations thereof). The importance of structural studies is very great. Determining the relationship between the atomic structure and the properties of a substance allows us to establish rational control over technological processes, reveal the reasons for changes in these properties under the influence of one or another factor, and makes it possible to more consciously manage the technological process of creating pharmaceutical substances and change it in the right direction.
Метод порошковой рентгеновской дифракции основан на получении и последующем анализе дифракционной картины, возникающей в результате дифракции рентгеновских лучей на порошке или поликристаллическом образце исследуемого материала. В общем случае кристалл можно представить как серию плоскостей, на которую под углом 9 направляется луч рентгеновского излучения. Дифрагированные лучи фиксируются при помощи детектора или фотопленки. Для получения дифрактограммы от кристаллического порошка проводят измерение интенсивностей рассеянного излучения в зависимости от угла 29 между образцом и первичным пучком. По формуле Вульфа-Брегга
пЛ = 2dsin9 можно рассчитать межплоскостные расстояния в кристалле. Полученные данные для каждого вещества строго индивидуальны, поэтому рентгенограмма однозначно характеризует исследуемое вещество (см. ОФС.1.2.1.1. ООН.15 Рентгеновская порошковая дифрактометрия). Рентгенограммы кристаллических веществ дают отдельные, резко выраженные узкие линии (четкие пики), а аморфных — широкий размытый максимум (гало). The powder X-ray diffraction method is based on the acquisition and subsequent analysis of the diffraction pattern resulting from the diffraction of X-rays on a powder or polycrystalline sample of the material under study. In general, a crystal can be represented as a series of planes onto which an X-ray beam is directed at an angle of 9. Diffracted rays are recorded using a detector or photographic film. To obtain a diffraction pattern from a crystalline powder, the intensities of scattered radiation are measured depending on the angle 29 between the sample and the primary beam. According to the Wulff-Bragg formula pL = 2dsin9, one can calculate the interplanar distances in the crystal. The data obtained for each substance are strictly individual, so the x-ray diffraction pattern unambiguously characterizes the substance under study (see GPM.1.2.1.1. UN.15 X-ray powder diffractometry). X-ray patterns of crystalline substances give individual, sharply defined narrow lines (clear peaks), and of amorphous substances - a wide blurred maximum (halo).
Фармацевтическая композиция Pharmaceutical composition
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиций для лечения и/или профилактики кашля, содержащей кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. The present technical problem is solved, and the specified technical results are also achieved thanks to pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of cough containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione of the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция в фармацевтической композиции включает действующее вещество - кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона настоящего изобретения. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций. By pharmaceutical composition is meant a composition (mixture, composition, etc.) suitable for use in humans or animals, including an active pharmaceutical substance. The active pharmaceutical substance in the pharmaceutical composition includes the active substance - the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione of the present invention. One skilled in the art will understand that the pharmaceutical composition of the present invention will also include compositions containing one or more other active pharmaceutical ingredients.
Понятия «включает» и «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов. The terms “includes” and “comprises” in the context of the present invention mean that the specified pharmaceutical compositions (drugs, groups of components, etc.) include the following components/ingredients, but do not exclude the inclusion of other components/ingredients.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция представляет собой состав в виде твердой формы. Примерами твердых лекарственных форм являются порошки, гранулы, брикеты, капсулы, таблетки, драже и т.д. Специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может иметь любую другую форму, обеспечивающую сохранность положительных свойств активной фармацевтической субстанции. В наиболее предпочтительном варианте твердая форма представляет собой порошок, гранулу, капсулу или таблетку. Порошком является твердая недозированная лекарственная форма, состоящая из твердых отдельных сухих
частиц различной дисперсности, обладающая свойством сыпучести. Капсулой является твердая дозированная или недозированная лекарственная форма, включающая твердую (как правило, желатиновую) оболочку, внутри которой заключен инкапсулят, содержащий одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Гранулой является твердая дозированная лекарственная форма в виде крупинок (агрегатов частиц порошка) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащая одно или несколько действующих веществ с добавлением вспомогательных веществ. Таблеткой является твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Preferably, the pharmaceutical composition is in solid form. Examples of solid dosage forms are powders, granules, briquettes, capsules, tablets, dragees, etc. A person skilled in the art will understand that the pharmaceutical composition of the present invention can be in any other form that ensures the preservation of the positive properties of the active pharmaceutical substance. Most preferably, the solid form is a powder, granule, capsule or tablet. Powder is a solid, non-dosed dosage form consisting of solid individual dry particles of varying dispersion, possessing the property of flowability. A capsule is a solid dosage or non-dosage dosage form, including a hard (usually gelatinous) shell, inside which is an encapsulate containing one or more active substances with or without the addition of excipients. A granule is a solid dosage form in the form of grains (aggregates of powder particles) of round, cylindrical or irregular shape, containing one or more active ingredients with the addition of excipients. A tablet is a solid dosage form, most often obtained by compressing powders or granules containing one or more active ingredients with or without the addition of excipients.
Количественное содержание кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%. The quantitative content of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione in the pharmaceutical composition is selected from the range from 0.01 to 99.99 wt.%, preferably from 1.00 to 80.00 wt. %, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt.%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt.%.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона настоящего изобретения в эффективном количестве. In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition includes a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione of the present invention in an effective amount.
Понятие «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов. The term "effective amount" in the context of the present invention refers to an amount of a pharmaceutical composition or drug that, when administered to a subject, is sufficient to effect such treatment on the disease, disorder or symptom. The "effective amount" may vary, for example, depending on the form in which the substance is present, the nature of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject, to be treated, and/or on the weight of the subject to be treated. The appropriate amount in any particular case will be apparent to one skilled in the art or can be determined by standard experimentation.
В предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона содержится в фармацевтической композиции или лекарственном средстве и используется в определенной дозировке. Дозировка кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона согласно
настоящему изобретению, может находиться в диапазоне от 1 мг до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 60 мг до 500 мг. В предпочтительном варианте в твердой форме фармацевтической композиции или лекарственного средства 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона находится в количестве, соответствующем рекомендуемой дозировке. In a preferred embodiment, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione is contained in a pharmaceutical composition or drug and is used in a specific dosage. Dosage of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to according to the present invention, may be in the range from 1 mg to 1000 mg per day, preferably from 60 mg to 500 mg. Preferably, in the solid form of the pharmaceutical composition or drug, 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione is present in an amount corresponding to the recommended dosage.
Понятие «дозировка», используемое здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени. The term "dosage" as used herein characterizes the content of one or more active substances in quantitative terms per unit dose, or unit volume, or unit mass in accordance with the dosage form, or for some types of dosage forms, the amount of active substance released from the dosage form per unit time.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент и краситель. The pharmaceutical composition of the present invention includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, which is a carrier of active substances, providing the required volume/weight and the necessary characteristics of the drug in a particular dosage form. Preferably, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient that is selected from the group consisting of a filler, a binder, a lubricant, a disintegrant, a glidant, a preservative, a flavoring agent and a coloring agent.
Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "excipient" or "diluent" means excipients used to give solid dosage forms a given volume or weight. Starch, glucose, sucrose, lactose (milk sugar), basic magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium bicarbonate, white clay (kaolin), gelatin, microcrystalline cellulose (MCC), methylcellulose (MC), can be used as fillers. sodium salt of carboxymethylcellulose (Na CMC), calcium carbonate, disubstituted calcium phosphate, glycine (aminoacetic acid), dextrin, amylopectin, ultraamylpectin, sorbitol, mannitol, pectin, etc. The group is not limited to this list.
Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав таблетируемой массы для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС),
поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term “binders” means substances included in the tablet mass to give it the necessary viscosity. Water, ethyl alcohol, starch paste, sugar syrup, solutions of carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (OEC), hydroxypropylmethylcellulose (OPMC) are used as binders; polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, etc. The group is not limited to this list.
Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "glidant" refers to auxiliary substances used in the tablet manufacturing process at the compression stage to improve the flow of granules or powder by reducing friction between particles. The sliding substance can be represented by one or more of starch, talc, polyethylene oxide-4000, stearic acid, calcium and magnesium stearate, etc. The group is not limited to this list.
Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term “lubricant” or “lubricant” means auxiliary substances that help reduce the friction force between the surface of the tablet and the walls of the punch cuvette in which the tablet is formed, used in the technological process of producing tablets at the pressing stage. The lubricant can be represented by one or more of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (with a molecular weight greater than 3350), sodium lauryl sulfate, talc, mineral oil, leucine and poloxamer, etc. The group is not limited to this list.
Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агара, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком. The term "disintegrant" means substances used to improve disintegration or dissolution, providing mechanical destruction of tablets in a liquid medium, which is necessary for the rapid release of the active substance. The baking powder can be one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, starch, pectin, gelatin, amylopectin, ultraamylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, Tween-80, etc. The group is not limited to this list.
Дополнительные компоненты, корригенты, используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся, например, сахар, какао, ванилин. Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин. Additional components, flavoring agents, are used to improve taste (sweetener) and smell (flavor). These include, for example, sugar, cocoa, vanillin. Dyes (pigments) are used to improve the appearance of pharmaceutical compositions and dosage forms. Examples of dyes are titanium dioxide, indigo carmine.
Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-диона.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает (мас.%): The amount, composition and form of the pharmaceutically acceptable excipient can be selected by one skilled in the art as long as the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione is retained completely or partially. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention includes (wt.%):
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 20.0-30.0% диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-20.0-30.0% dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Микрокристаллическая целлюлоза 30.0-40.0% Microcrystalline cellulose 30.0-40.0%
Натрия крахмал гликолят 0.0-1.0% Sodium starch glycolate 0.0-1.0%
Тальк 0.0- 1.0% Talc 0.0-1.0%
Магния стеарат 0.0-5.0% Magnesium stearate 0.0-5.0%
Лактоза безводная до 100% Lactose anhydrous up to 100%
В более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает (мас.%): In a more preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention includes (wt.%):
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 22.2% диона Вспомогательные вещества: Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-22.2% dione Excipients:
Микрокристаллическая целлюлоза 36.4% Microcrystalline cellulose 36.4%
Натрия крахмал гликолят 0.5% Sodium starch glycolate 0.5%
Тальк 0.4% Talc 0.4%
Магния стеарат 1.0% Magnesium stearate 1.0%
Лактоза безводная до 100% Lactose anhydrous up to 100%
В еще более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает: In an even more preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention includes:
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 40.00 мг диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-40.00 mg dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Sodium starch glycolate 0.90 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Microcrystalline cellulose 65.50 mg
Лактоза безводная 71.00 мг Lactose anhydrous 71.00 mg
Тальк 0.80 мг Talc 0.80 mg
Магния стеарат 1.80 мг Magnesium stearate 1.80 mg
Всего: 180.00 мг Total: 180.00 mg
Пути введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются пероральным, ингаляционным, местным, трансдермальным, сублингвальным и ректальным путями. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию вводят перорально или сублингвально.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики. Routes of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, oral, inhalation, topical, transdermal, sublingual and rectal routes. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is administered orally or sublingually. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared using known conventional methods in the pharmaceutical field.
Лекарственное средство Medicine
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря лекарственному средству для лечения и/или профилактики кашля, содержащему кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-диона или фармацевтическую композицию настоящего изобретения. The present technical problem is solved, and the specified technical results are also achieved thanks to a medicinal product for the treatment and/or prevention of cough containing a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione or pharmaceutical the composition of the present invention.
Под лекарственным средством (лекарственным препаратом) понимаются пригодные для использования у людей или животных активную фармацевтическую субстанцию или фармацевтическую композицию в виде лекарственной формы. A medicinal product (medicinal product) means an active pharmaceutical substance or pharmaceutical composition in the form of a dosage form suitable for use in humans or animals.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству в твердой лекарственной форме. Лекарственные формы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным: таблетки, в частности, буккальные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки с замедленным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, диспергируемые в полости рта таблетки, лиофилизированные быстрорастворимые таблетки и т.п.; капсулы, такие как твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и т.п.; порошки для инъекций, такие как лиофилизированные порошки для инъекций, обычные порошки для инъекций и т.п.; растворы, аэрозоли, спреи, трансдермальные лекарственные средства, например, пластыри, гранулы, суппозитории и другие лекарственные формы. In a preferred embodiment, the present invention relates to a drug in solid dosage form. The dosage forms of the present invention include, but are not limited to: tablets, in particular buccal tablets, effervescent tablets, film-coated tablets, sustained release tablets, regular tablets, controlled release tablets, orally dispersible tablets, lyophilized instant tablets and so on.; capsules such as hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and the like; injection powders such as lyophilized injection powders, regular injection powders and the like; solutions, aerosols, sprays, transdermal medicinal products such as patches, granules, suppositories and other dosage forms.
Специалисту в данной области будет понятно, что лекарственное средство настоящего изобретения может иметь любую форму, обеспечивающую сохранность положительных свойств активной фармацевтической субстанции. В наиболее предпочтительном варианте твердая форма представляет собой порошок, гранулу, капсулу или таблетку. A person skilled in the art will understand that the drug of the present invention can be in any form that ensures the preservation of the positive properties of the active pharmaceutical substance. Most preferably, the solid form is a powder, granule, capsule or tablet.
В качестве лекарственного средства настоящего изобретения может выступать активная фармацевтическая субстанция и фармацевтическая композиция, включающие кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона. В предпочтительном варианте лекарственное средство также включает по меньшей мере
один фармацевтически приемлемый эксципиент, однако, его наличие не является обязательным. The medicinal product of the present invention may be an active pharmaceutical substance and a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione. Preferably, the medicament also includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, however, its presence is not required.
Количественное содержание кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в лекарственном средстве выбирается из диапазона от 0.01 до 100 мае. %, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мае. %, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%. The quantitative content of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione in the drug is selected from the range from 0.01 to 100 May. %, preferably from 1.00 to 80.00 May. %, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt.%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt.%.
В предпочтительном варианте лекарственное средство настоящего изобретения представляет собой таблетку и включает фармацевтическую композицию согласно предложенному изобретению (мас.%): In a preferred embodiment, the medicinal product of the present invention is a tablet and includes a pharmaceutical composition according to the proposed invention (wt.%):
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 20.0-30.0% диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-20.0-30.0% dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Микрокристаллическая целлюлоза 30.0-40.0% Microcrystalline cellulose 30.0-40.0%
Натрия крахмал гликолят 0.0-1.0% Sodium starch glycolate 0.0-1.0%
Тальк 0.0- 1.0% Talc 0.0-1.0%
Магния стеарат 0.0-5.0% Magnesium stearate 0.0-5.0%
Лактоза безводная до 100% а также пленочное покрытие. Anhydrous lactose up to 100% and also film coating.
В более предпочтительном варианте лекарственное средство настоящего изобретения представляет собой таблетку и включает фармацевтическую композицию согласно предложенному изобретению (мас.%): In a more preferred embodiment, the medicinal product of the present invention is a tablet and includes a pharmaceutical composition according to the proposed invention (wt.%):
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 22.2% диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-22.2% dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Микрокристаллическая целлюлоза 36.4% Microcrystalline cellulose 36.4%
Натрия крахмал гликолят 0.5% Sodium starch glycolate 0.5%
Тальк 0.4% Talc 0.4%
Магния стеарат 1.0% Magnesium stearate 1.0%
Лактоза безводная до 100% а также дисперсное пленочное покрытие. Lactose anhydrous up to 100% and also dispersed film coating.
В еще более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению включает
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 40.00 мг диона In an even more preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the present invention includes Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-40.00 mg dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Sodium starch glycolate 0.90 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Microcrystalline cellulose 65.50 mg
Лактоза безводная 71.00 мг Lactose anhydrous 71.00 mg
Тальк 0.80 мг Talc 0.80 mg
Магния стеарат 1.80 мг Magnesium stearate 1.80 mg
Всего: 180.00 мг а также дисперсное пленочное покрытие Опадрай II 85F 18422 (белый) - 7.20 мг.Total: 180.00 mg and dispersed film coating Opadry II 85F 18422 (white) - 7.20 mg.
Лекарственные средства по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, парентерально, ингаляционно, подкожно, внутрибрюшинно, местно, ректально. Терапевтическая дозировка лекарственного средства, содержащего новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, или активную фармацевтическую субстанцию, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или фармацевтической композиции для лечения кашля, которая содержит в терапевтически эффективном количестве новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- диона по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. The drugs of the present invention can be administered (but not limited to) orally, parenterally, inhalation, subcutaneously, intraperitoneally, topically, rectally. Therapeutic dosage of a medicinal product containing a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione or an active pharmaceutical substance or a pharmaceutical composition of the present invention or a pharmaceutical composition for the treatment of cough , which contains in a therapeutically effective amount the new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione of the present invention, may be adjusted in patients depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease.
Применение кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-диона и содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственного средства Use of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and pharmaceutical compositions and medicinal products containing it
Кристаллическая форма 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, содержащие ее активная фармацевтическая субстанция, фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения могут применяться для лечения кашля. The crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione, the active pharmaceutical substance containing it, the pharmaceutical composition and the drug of the present invention can be used for the treatment of cough.
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, содержащие ее активная фармацевтическая субстанция, фармацевтическая композиция настоящего изобретения могут применяться для изготовления лекарственного средства настоящего изобретения.
Кашель, на лечение и/или профилактику которого направлено настоящее изобретение, может относиться к сухому кашлю, рефрактерному кашлю, хроническому кашлю неустановленной этиологии, кашлю на фоне заболеваний респираторного тракта, обусловленного бронхиальной астмой, ХОБЛ, идиопатическим легочным фиброзом, раком легких. В предпочтительном варианте кашель, на лечение и/или профилактику которого направлено настоящее изобретение, относится к сухому кашлю. The crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione, the active pharmaceutical substance containing it, the pharmaceutical composition of the present invention can be used for the manufacture of the drug of the present invention. The cough for the treatment and/or prevention of which the present invention is aimed may refer to a dry cough, refractory cough, chronic cough of unknown etiology, cough due to diseases of the respiratory tract caused by bronchial asthma, COPD, idiopathic pulmonary fibrosis, lung cancer. Preferably, the cough that the present invention is intended to treat and/or prevent is a dry cough.
В другом варианте кашель, на лечение и/или профилактику которого направлено настоящее изобретение, может относится к кашлю, вызванному вирусными инфекциями. В предпочтительном варианте кашель может быть вызван острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ). Под острыми респираторными вирусными инфекциями понимают инфекционные заболевания, поражающие слизистые верхних дыхательных путей. In another embodiment, the cough that the present invention is intended to treat and/or prevent may be a cough caused by viral infections. Preferably, the cough may be caused by an acute respiratory viral infection (ARVI). Acute respiratory viral infections refer to infectious diseases that affect the mucous membranes of the upper respiratory tract.
В одном из вариантов настоящего изобретения кристаллическую форму 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в составе фармацевтической композиции или лекарственного средства по настоящему изобретению вводят в количестве от 5 мг до 200 мг в сутки, например, от 5 до 20 мг 1-3 раза в день. Наиболее предпочтительные варианты доз могут быть определены, исходя из возраста и/или массы тела пациента, а также из характера проявляемых симптомов. In one embodiment of the present invention, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione in the pharmaceutical composition or medicinal product of the present invention is administered in an amount of from 5 mg to 200 mg per day, for example, from 5 to 20 mg 1-3 times a day. The most preferred dosage options may be determined based on the age and/or body weight of the patient, as well as the nature of the symptoms exhibited.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения лечение кашля подразумевает симптоматическое лечение, то есть, лечение, направленное на устранение симптома кашля вне зависимости от этиопатогенеза других возможных заболеваний. In a preferred embodiment of the present invention, treatment of cough involves symptomatic treatment, that is, treatment aimed at eliminating the symptom of cough, regardless of the etiopathogenesis of other possible diseases.
Краткое описание чертежей Brief description of drawings
Фиг.1 - Порошковая рентгенограмма кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол- 4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона настоящего изобретения; Figure 1 - Powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione of the present invention;
Фиг.2 - Порошковая рентгенограмма кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол- 4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона настоящего изобретения и ее сравнение с рассчитанной. Синяя кривая - эксперимент, красная - расчет, серая - разность между ними; Figure 2 - Powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione of the present invention and its comparison with the calculated one. The blue curve is the experiment, the red one is the calculation, the gray one is the difference between them;
Фиг.З - Общий вид молекулы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона настоящего изобретения. Строение установлено по данным рентгеноструктурного анализа (РСА). Fig.3 - General view of the 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione molecule in the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine -2,6-dione of the present invention. The structure was established according to X-ray diffraction analysis (XRD).
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Осуществление изобретения Unless otherwise specified, all technical and technical terms used in this context have their common meaning in the art. Carrying out the invention
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение. The present invention is further illustrated, but not limited to, by the following examples, which illustrate the present invention.
Пример 1. Получение новой кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона Example 1. Preparation of a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione
Кристаллическую форму 1 -(2-( 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона получали согласно следующей методике. The crystalline form of 1 -(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione was prepared according to the following procedure.
Навеску 3.0 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона растирали в фарфоровой ступке в течение 1-2 минут. После этого полученный порошок растворяли при перемешивании в 20 мл нагретого до 75°С гептана. Далее смесь помещали в холодильник и выдерживали при температуре +5°С в течение суток. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении (100 мм рт.ст.) до тех пор, пока масса кристаллов не перестала уменьшаться при дальнейшем высушивании. Получено 2.7 г (90%) 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в виде белого кристаллического порошка. A sample of 3.0 g of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was ground in a porcelain mortar for 1-2 minutes. After this, the resulting powder was dissolved with stirring in 20 ml of heptane heated to 75°C. Next, the mixture was placed in the refrigerator and kept at a temperature of +5°C for 24 hours. The precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure (100 mmHg) until the mass of the crystals ceased to decrease with further drying. 2.7 g (90%) of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was obtained in the form of a white crystalline powder.
Порошковую рентгенограмму полученной кристаллической формы регистрировали на дифрактометре Broker D8 Advance, оборудованном системой щелей для монохроматизации и фокусировки ([СиКа]=1.5418А), а также позиционночувствительным детектором LynxEye, в угловом диапазоне 4-60° с шагом 0.02° по углу 29 с использованием геометрии на отражение. The powder X-ray diffraction pattern of the resulting crystalline form was recorded on a Broker D8 Advance diffractometer equipped with a system of slits for monochromatization and focusing ([CuKa]=1.5418A), as well as a position-sensitive LynxEye detector, in the angular range of 4-60° with a step of 0.02° along an angle of 29 using geometry for reflection.
На Фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма полученной кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона. В таблице 1 перечислены положения углов 29 и их относительные интенсивности. Figure 1 shows the X-ray powder diffraction pattern of the resulting crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione. Table 1 lists the positions of the 29 angles and their relative intensities.
Таблица 1. Углы (29, град) ± 9.2 и их относительные интенсивности (I, %) кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона
Table 1. Angles (29, deg) ± 9.2 and their relative intensities (I, %) of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione
На порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона наблюдали следующие интенсивные пики (максимумы) при углах дифракции 29 (± 0,2°): 11.9, 12.6, 15.2, 16.3, 18.8, 21.5, 23.1, 23.4, 23.7, 23.8, 24.5, 26.6, 27.0, 28.3, 29.6, 29.8, 31.3, 32.3, 35.9, 36.0, 47.1, 47.2.
Характеристичными пиками являлись: 16.3, 23.4, 23.7, 23.8, 24.5, 26.6, 27.0. Наиболее интенсивными пиками являлись: 16.3, 23.8 и 24.5. In the powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, the following intense peaks (maxima) were observed at diffraction angles of 29 (±0.2°): 12.6, 15.2, 16.3, 18.8, 21.5, 23.1, 23.4, 23.7, 23.8, 24.5, 26.6, 27.0, 28.3, 29.6, 29.8, 31.3, 32.3, 35.9, 36.0, 47.1, 4 7.2. The characteristic peaks were: 16.3, 23.4, 23.7, 23.8, 24.5, 26.6, 27.0. The most intense peaks were: 16.3, 23.8 and 24.5.
Кристаллическая структура полученной фазы была определена с помощью метода монокристальной рентгеновской дифракции и полнопрофильного уточнения массива порошковых дифракционных данных («методом Ритвельда»). Измерения были проведены при комнатной температуре (296.15К). Общий вид дифрактограмм образцов кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона и их сравнение с рассчитанными приведен на Фиг.2. Синяя кривая - эксперимент, красная - расчет, серая - разность между ними. Параметры кристаллической ячейки определена в таблице 2. The crystal structure of the resulting phase was determined using single-crystal X-ray diffraction and full-profile refinement of the powder diffraction data array (“Rietveld method”). The measurements were carried out at room temperature (296.15K). A general view of the diffraction patterns of samples of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and their comparison with the calculated ones is shown in Figure 2. The blue curve is the experiment, the red one is the calculation, the gray one is the difference between them. The parameters of the crystal cell are determined in Table 2.
Таблица 2. Параметры кристаллической структуры формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона
Table 2. Parameters of the crystal structure of the form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона была также исследована методом рентгеноструктурного анализа (РСА). Молекула закристаллизовалась в ромбической сингонии, пространственная группа РЬса. Все измерения проведены при температуре 100К с использованием излучения МоКа (X = 0.71073). Общий вид молекулы приведен на Фиг.З. Длины связей и величины углов представлены в таблицах 3 и 4. Кристаллографическая информация для C10H13N3O2 (47 =207.23 г/моль): ромбическая сингония, пространственная группа РЬса (по. 61), а = 9.4516(2) А, Ь = 14.7605(3) А, с = 14.7686(3) A, V= 2060.37(7) A3, Z = 8, Т= 100 К, ц(МоКа) = 0.096 mm’1, Dcalc = 1.336 g/cm3, 28937 отражений собрано (5.516° < 20 < 61.102°), из них 3149 отражений (7?ы = 0.0410, T^igma = 0.0229) использовали для дальнейших вычислений. The crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was also studied by X-ray diffraction (XRD). The molecule crystallized in the orthorhombic system, space group Pbca. All measurements were carried out at a temperature of 100K using MoKa radiation (X = 0.71073). A general view of the molecule is shown in Fig. 3. Bond lengths and angle values are presented in Tables 3 and 4. Crystallographic information for C10H13N3O2 (47 = 207.23 g/mol): orthorhombic system, space group Pbca (from 61), a = 9.4516(2) A, b = 14.7605(3 ) A, c = 14.7686(3) A, V= 2060.37(7) A 3 , Z = 8, T = 100 K, c(MoKa) = 0.096 mm' 1 , Dcalc = 1.336 g/cm 3 , 28937 reflections collected (5.516° < 20 < 61.102°), of which 3149 reflections (7?ы = 0.0410, T^igma = 0.0229) were used for further calculations.
Таблица 3. Вычисленные межатомные расстояния (длины связей)
Table 3. Calculated interatomic distances (bond lengths)
Таблица 4. Вычисленные углы
Table 4. Calculated angles
Величины ребер ячейки, полученные в исследовании монокристалла, отличаются на 1-3% от рассчитанных на основе данных порошковой рентгеновской дифракции. Это связано с тем, что исследование монокристалла проводили при температуре 100К, а исследование порошковой фазы - при комнатной температуре. The values of the cell edges obtained in the study of a single crystal differ by 1-3% from those calculated on the basis of powder X-ray diffraction data. This is due to the fact that the study of the single crystal was carried out at a temperature of 100 K, and the study of the powder phase at room temperature.
Полученную кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- диона использовали для получения активной фармацевтической субстанции (АФС) посредством дополнительной стадии сушки (сушка в потоке СОг, метод распылительной сушки, сушки под вакуумом и т.д.) до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсный белый порошок. Готовую фармацевтическую субстанцию помещали в герметично закрытый флакон. The resulting crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione was used to obtain the active pharmaceutical substance (API) through an additional drying step (drying in a CO2 stream, spray drying method, drying under vacuum, etc.) to constant mass. The output was a fine white powder. The finished pharmaceutical substance was placed in a hermetically sealed bottle.
Пример 2. Исследование стабильности при хранении новой кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона Example 2. Storage stability study of a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione
Стабильность активной фармацевтической субстанции, представляющей собой кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, оценивали методом ускоренного старения согласно ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств, государственной фармакопеи РФ. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые
показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается. The stability of the active pharmaceutical substance, which is a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, was assessed by the accelerated aging method in accordance with GPM.1.1.0009.15 Shelf life of medicines, the state pharmacopoeia RF. At elevated temperatures, as a rule, the physicochemical processes occurring in medicines are accelerated, leading over time to undesirable changes in quality. Thus, at elevated temperatures, the period of time during which controlled quality indicators of the medicinal product are maintained within acceptable limits (experimental shelf life), artificially reduced.
В качестве предполагаемых условий хранения кристаллической формы 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона были выбраны 3 года при температуре не выше 25°С. The expected storage conditions for the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione were 3 years at a temperature not exceeding 25°C.
Срок годности (С) при температуре хранения (/хр) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при повышенной температуре экспериментального хранения (/э) уравнением Вант-Гоффа:
где - температурный коэффициент, который принимается равным 2.5. The shelf life (С) at storage temperature (/хр) is related to the experimental shelf life (Се) at an elevated experimental storage temperature (/ е ) by the Van't Hoff equation: where is the temperature coefficient, which is taken equal to 2.5.
Были выбраны условия хранения в эксперименте ускоренного старения: 28 дней при температуре 65°С. Для проведения исследования образец кристаллической формы 1- (2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона оставляли в климатической камере на 28 дней при температуре 65°С. Далее была зарегистрирована рентгенограмма полученного образца. На полученной картине отсутствовали дополнительные рефлексы, что свидетельствует о чистоте формы и о сохранении кристаллической структуры. Таким образом, кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона остается стабильной в выбранных условиях хранения. The storage conditions chosen for the accelerated aging experiment were 28 days at 65°C. To conduct the study, a sample of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was left in a climate chamber for 28 days at a temperature of 65°C. Next, an X-ray diffraction pattern of the resulting sample was recorded. There were no additional reflections in the resulting picture, which indicates the purity of the form and the preservation of the crystal structure. Thus, the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione remains stable under the selected storage conditions.
Пример 3. Исследование растворимости новой кристаллической формы 1-(2- (1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона Example 3. Solubility study of a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione
Определение растворимости кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона проводили, руководствуясь ОФС.1.2.1.0005.15Determination of the solubility of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was carried out according to GPM.1.2.1.0005.15
Растворимость, государственной фармакопеи РФ. В качестве модели слюны человека использовали фосфатный буфер с pH 6.8. Solubility, State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Phosphate buffer with pH 6.8 was used as a model of human saliva.
К 1.0 г кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона добавляли 1.0 мл фосфатного буфера и непрерывно встряхивали полученную взвесь в течение 10 минут при 25°С. Вещество растворилось не полностью, раствор был мутным. To 1.0 g of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, 1.0 ml of phosphate buffer was added and the resulting suspension was continuously shaken for 10 minutes at 25°C. The substance did not dissolve completely; the solution was cloudy.
Далее к 100 мг кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-диона добавляли 1.0 мл фосфатного буфера и повторяли описанную выше процедуру. Кристаллическая форма полностью растворилась. Согласно ОФС.1.2.1.0005.15 субстанцию следует классифицировать как легко растворимую.
Пример 4. Исследование гигроскопичности кристаллической формы 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)эпшл)пиперидин-2, 6-диона Next, 1.0 ml of phosphate buffer was added to 100 mg of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione and the procedure described above was repeated. The crystalline form has completely dissolved. According to GPM.1.2.1.0005.15, the substance should be classified as easily soluble. Example 4. Study of the hygroscopicity of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)epshl)piperidin-2,6-dione
Гигроскопичность кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона оценивали согласно ОФС.1.2.1.0010.15 Потеря в массе при высушивании, государственной фармакопеи РФ. The hygroscopicity of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was assessed according to GPM.1.2.1.0010.15 Loss in weight on drying, State Pharmacopoeia of the Russian Federation.
Кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона помещали в климатическую камеру при относительной влажности 80% и температуре 25°С на 24 часа. Далее навеску полученной субстанции помещали в доведенный до постоянной массы бюкс. Высушивание проводили в эксикаторе над оксидом фосфора (V) в течение 12 часов. После этого бюкс извлекали из эксикатора, закрывали крышкой и взвешивали. The crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione was placed in a climate chamber at 80% relative humidity and 25°C for 24 hours. Next, a sample of the resulting substance was placed in a bottle brought to a constant weight. Drying was carried out in a desiccator over phosphorus oxide (V) for 12 hours. After this, the bottle was removed from the desiccator, covered with a lid and weighed.
Потерю массы при высушивании рассчитывали по формуле:
mi - масса бюкса с крышкой, m2 - масса субстанции вместе с бюксом до высушивания; тз - масса субстанции с бюксом после высушивания. Weight loss upon drying was calculated using the formula: mi is the mass of the bottle with a lid, m2 is the mass of the substance together with the bottle before drying; tz - the mass of the substance with the bottle after drying.
Было найдено, что потеря массы при высушивании составляет 1.24%, что позволяет классифицировать субстанцию как слабогигроскопичную. It was found that the weight loss upon drying is 1.24%, which allows the substance to be classified as slightly hygroscopic.
Аналогичным образом была исследована субстанция, полученная согласно прототипу RU2562773C2. The substance obtained according to the prototype RU2562773C2 was studied in a similar way.
Обе высушенные субстанции были проанализированы методом ВЭЖХ. В субстанции, полученной согласно прототипу, была выявлена примесь 5-[2-(1Н-имидазол- 4-ил)этиламино]-5-оксопентановой кислоты (витаглутам) с содержанием менее 0.5 мас.%. В кристаллической форме 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона содержание сторонних примесей было менее 0.1 мас.%. Both dried substances were analyzed by HPLC. In the substance obtained according to the prototype, an admixture of 5-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid (vitaglutam) with a content of less than 0.5 wt.% was detected. In the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, the content of foreign impurities was less than 0.1 wt.%.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции, содержащей новую кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-дионаExample 5. Preparation of a pharmaceutical composition containing a new crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione
Фармацевтическую субстанцию кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, полученную в примере 1, использовали для приготовления фармацевтических композиций согласно составам, раскрытым в Таблице 2.
Для каждого состава фармацевтическую субстанцию смешивали с эксципиентами, указанными в Таблице 5, тщательно перемешивали итоговую смесь. The pharmaceutical substance of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione obtained in Example 1 was used for the preparation of pharmaceutical compositions according to the compositions disclosed in Table 2. For each formulation, the pharmaceutical substance was mixed with the excipients listed in Table 5, and the final mixture was thoroughly mixed.
Таблица 5. Составы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, содержащие кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона в качестве активного вещества
Пример 6. Получение лекарственного средства, содержащего кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона Table 5. Formulations of the pharmaceutical compositions of the present invention containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2,6-dione as the active substance Example 6. Preparation of a medicinal product containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione
Полученную в примере 5 фармацевтическую композицию таблетировали на таблеточной машине, состоящей из стальной матрицы с отверстиями диаметром 10 мм и двумя расположенными друг над другом хромированными стержнями - верхними и нижними пуансонами. Нижний пуансон фиксирует пространство в матрице, в которое засыпается фармацевтическая композиция. Далее верхний пуансон спрессовывает композицию. Затем верхний и нижний пуансоны последовательно удаляются из матрицы, выталкивая таблетку. Для таблетирования был выбран 1-ый состав композиции, описанной в примере 5. The pharmaceutical composition obtained in example 5 was tableted on a tablet machine consisting of a steel matrix with holes with a diameter of 10 mm and two chrome-plated rods located one above the other - upper and lower punches. The lower punch fixes the space in the matrix into which the pharmaceutical composition is poured. Next, the upper punch compresses the composition. The upper and lower punches are then removed sequentially from the die, ejecting the tablet. For tableting, the first composition of the composition described in example 5 was chosen.
Получено содержащее кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2, 6-диона лекарственное средство в форме таблетки диаметром 10 мм и высотой 3 мм. На таблетку дополнительно наносили покрытие Opadry II. A drug containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione was obtained in the form of a tablet with a diameter of 10 mm and a height of 3 mm. The tablet was additionally coated with Opadry II.
Состав таблетки: Composition of the tablet:
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 40.00 мг диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-40.00 mg dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Sodium starch glycolate 0.90 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Microcrystalline cellulose 65.50 mg
Лактоза безводная 71.00 мг Lactose anhydrous 71.00 mg
Тальк 0.80 мг Talc 0.80 mg
Магния стеарат 1.80 мг Magnesium stearate 1.80 mg
Всего (без оболочки): 180.00 мг Total (uncoated): 180.00 mg
Дисперсное пленочное покрытие
Dispersed film coating
Опадрай II 85F 18422 (белый) МГ Opadry II 85F 18422 (white) MG
Всего (с оболочкой): 187.2 мг
Total (coated): 187.2 mg
Claims
1. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, характеризующаяся положениями пиков в порошковой рентгенограмме, 29, град: 16.3±0.2, 23.8±0.2 и 24.5±0.2. 1. Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, characterized by peak positions in the powder X-ray diffraction pattern, 29, deg: 16.3±0.2, 23.8±0.2 and 24.5±0.2 .
2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(Ка)-излучения, 29, град: 16.3±0.2, 23.4±0.2, 23.7±9.2, 23.8±9.2, 24.5±9.2, 26.6±9.2, 27.0±9.2. 2. The crystalline form according to claim 1, characterized by the positions of the peaks in the powder X-ray diffraction pattern obtained using Cu(Ka) radiation, 29, deg: 16.3±0.2, 23.4±0.2, 23.7±9.2, 23.8±9.2, 24.5±9.2, 26.6±9.2, 27.0±9.2.
3. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона, характеризующаяся ромбической сингонией кристаллической решетки и величинами ребер кристаллической ячейки, А (ангстрем): 9.5±0.3, 15.9±0.3 и 15.0±0.3. 3. Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione, characterized by the orthorhombic system of the crystal lattice and the values of the edges of the crystal cell, A (angstrom): 9.5±0.3, 15.9± 0.3 and 15.0±0.3.
4. Кристаллическая форма 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона по п.З, характеризующаяся величинами ребер кристаллической ячейки, А (ангстрем): 9.4835, 15.0520 и 14.9745 при комнатной температуре (296.15К). 4. Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to item 3, characterized by the values of the edges of the crystal cell, A (angstrom): 9.4835, 15.0520 and 14.9745 at room temperature (296.15K).
5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики кашля, содержащая кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона по любому из пи.1-4 в терапевтически эффективном количестве и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент. 5. Pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of cough, containing the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to any of paragraphs 1-4 in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
6. Фармацевтическая композиция по и.5, включающая (мас.%)6. Pharmaceutical composition according to claim 5, including (wt.%)
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 20.0-30.0% диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-20.0-30.0% dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Микрокристаллическая целлюлоза 30.0-40.0% Microcrystalline cellulose 30.0-40.0%
Натрия крахмал гликолят 0.0-1.0% Sodium starch glycolate 0.0-1.0%
Тальк 0.0- 1.0% Talc 0.0-1.0%
Магния стеарат 0.0-5.0% Magnesium stearate 0.0-5.0%
Лактоза безводная до 100% Lactose anhydrous up to 100%
7. Фармацевтическая композиция по и.6, включающая (мас.%)7. Pharmaceutical composition according to claim 6, including (wt.%)
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 22.2% диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-22.2% dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Микрокристаллическая целлюлоза 36.4% Microcrystalline cellulose 36.4%
Натрия крахмал гликолят 0.5% Sodium starch glycolate 0.5%
Тальк 0.4% Talc 0.4%
Магния стеарат 1.0% Magnesium stearate 1.0%
Лактоза безводная до 100% Lactose anhydrous up to 100%
8. Фармацевтическая композиция по и.5, включающая
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 40.00 мг диона 8. Pharmaceutical composition according to claim 5, including Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-40.00 mg dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Sodium starch glycolate 0.90 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Microcrystalline cellulose 65.50 mg
Лактоза безводная 71.00 мг Lactose anhydrous 71.00 mg
Тальк 0.80 мг Talc 0.80 mg
Магния стеарат 1.80 мг Magnesium stearate 1.80 mg
Всего: 180.00 мг Total: 180.00 mg
9. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики кашля, содержащее кристаллическую форму 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2, 6-диона по любому из пи.1-4 в терапевтически эффективном количестве или фармацевтическую композицию по любому из пи.5-8. 9. A medicinal product for the treatment and/or prevention of cough, containing a crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to any of paragraphs 1-4 in a therapeutically effective amount or a pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 5-8.
10. Лекарственное средство по и.9, выполненное в форме таблетки или капсулы.10. The medicine according to item 9, made in the form of a tablet or capsule.
11. Лекарственное средство по и.9, включающее 11. Medicine according to claim 9, including
Кристаллическая форма 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- 40.00 мг диона Crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-40.00 mg dione
Вспомогательные вещества: Excipients:
Натрия крахмал гликолят 0.90 мг Sodium starch glycolate 0.90 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 65.50 мг Microcrystalline cellulose 65.50 mg
Лактоза безводная 71.00 мг Lactose anhydrous 71.00 mg
Тальк 0.80 мг Talc 0.80 mg
Магния стеарат 1.80 мг Magnesium stearate 1.80 mg
Всего (без оболочки): 180.00 мг Total (uncoated): 180.00 mg
Дисперсное пленочное покрытие
Dispersed film coating
Опадрай II 85F 18422 (белый) МГ Opadry II 85F 18422 (white) MG
Всего (с оболочкой): 187.2 мг Total (coated): 187.2 mg
12. Применение кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-диона по любому из пи.1-4 для изготовления лекарственного средства по любому из пи.9-11. 12. Use of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-2, 6-dione according to any of paragraphs 1-4 for the manufacture of a medicinal product according to any of paragraphs 9-11.
13. Применение кристаллической формы 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-13. Application of the crystalline form of 1-(2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)piperidin-
2, 6-диона по любому из пи.1-4 для лечения и/или профилактики кашля.
2, 6-dione according to any of paragraphs 1-4 for the treatment and/or prevention of cough.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2022108213A RU2812541C1 (en) | 2022-03-29 | New crystal form of 1-(2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione and its pharmaceutical application | |
| RU2022108213 | 2022-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023191666A1 true WO2023191666A1 (en) | 2023-10-05 |
Family
ID=88203250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2023/050067 WO2023191666A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-03-28 | Crystalline form of 1-(2-(1н-imidazole-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione and use thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2023191666A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168522A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives |
| WO2020106191A1 (en) * | 2018-11-23 | 2020-05-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" | Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods |
-
2023
- 2023-03-28 WO PCT/RU2023/050067 patent/WO2023191666A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168522A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives |
| WO2020106191A1 (en) * | 2018-11-23 | 2020-05-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" | Glutarimide derivative for overcoming resistance to steriods |
Non-Patent Citations (2)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20170202825A1 (en) | Apixaban formulations | |
| JP2023011873A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US11026925B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist metabolite and NEP inhibitor composite and preparation method thereof | |
| JP2000007566A (en) | Ziprasidone composition | |
| WO2008020820A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole | |
| BR112018009534B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING 2-{4-[N-(5,6-DIPHENYLPYRAZIN-2-YL)-NISOPROPYLAMINO]BUTYLOXY}-N-(METHYLSULFONYL)ACETAMIDE | |
| WO2009026790A1 (en) | Crystal entecavir fomulation and the preparation method thereof | |
| JP2003277296A (en) | Administration form of hygroscopic active ingredient | |
| JP2023182650A (en) | Granular composition, method for producing granular composition, and method for improving elution property of granular composition | |
| RU2812541C1 (en) | New crystal form of 1-(2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione and its pharmaceutical application | |
| AU2003235700B2 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II | |
| WO2023191666A1 (en) | Crystalline form of 1-(2-(1н-imidazole-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione and use thereof | |
| JP2019530727A (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| JP7382737B2 (en) | istradefylline preparation | |
| WO2012126770A1 (en) | Doxylamine resinate complex | |
| US20030211150A1 (en) | Immediate release tablet containing naproxen sodium | |
| RU2809992C1 (en) | New crystal form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione and its pharmaceutical use | |
| EP4167967A1 (en) | Formulation comprising daprodustat | |
| US20150190388A1 (en) | Pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride and preparation method | |
| WO2004087102A2 (en) | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area | |
| WO2023249516A1 (en) | Novel crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione and pharmaceutical use thereof | |
| CN106606497B (en) | Montelukast sodium effervescent preparation and preparation method thereof | |
| RU2823162C2 (en) | Novel crystalline form of n,n'-bis-[2-(1n-imidazol-4-yl)ethyl]propanediamide and pharmaceutical use thereof | |
| RU2821102C2 (en) | Solid forms of 2-(imidazol-4-yl)ethanamide of 1,5-pentanedioic acid | |
| JP7423297B2 (en) | Orally disintegrating tablet and its manufacturing method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23781475 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |