WO2023175932A1 - Therapeutic agent for high-risk myelofibrosis - Google Patents

Therapeutic agent for high-risk myelofibrosis Download PDF

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WO2023175932A1
WO2023175932A1 PCT/JP2022/012705 JP2022012705W WO2023175932A1 WO 2023175932 A1 WO2023175932 A1 WO 2023175932A1 JP 2022012705 W JP2022012705 W JP 2022012705W WO 2023175932 A1 WO2023175932 A1 WO 2023175932A1
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WO
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fluorophenyl
pyrazin
ylamino
ethylamino
ethyl
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PCT/JP2022/012705
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
朋典 宇野
Original Assignee
日本新薬株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention is based on the general formula [1]: [wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X are as described herein]
  • the present invention relates to a novel therapeutic agent for high-risk myelofibrosis, which contains the compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Myelofibrosis is a disease with extensive bone marrow fibrosis and often extramedullary hematopoiesis (mainly in the spleen), which can be primary or secondary to malignant and benign hematological disorders.
  • myelofibrosis in addition to symptoms of anemia and splenomegaly, some patients exhibit symptoms of general malaise, weight loss, fever, or splenic infarction in the later stages (Non-Patent Document 1).
  • the International Prognostic Scoring System (IPSS) for myelodysplastic syndromes is used for newly diagnosed primary myelofibrosis
  • the Dynamic International Prognostic Scoring System (IPSS) for myelodysplastic syndromes (IPSS) is used for newly diagnosed primary myelofibrosis.
  • nostic Scoring System; DIPSS can be used to predict progression to chronic myeloid leukemia (Non-Patent Document 1).
  • DIPSS-plus has been proposed, which takes into account platelet count of 100,000/ ⁇ L or less, chromosomes with poor prognosis, and blood transfusion dependence to DIPSS (Non-Patent Document 2).
  • Myelofibrosis is classified into low risk, intermediate-1 risk, intermediate-2 risk, and high risk based on the International Prognostic Scoring System.
  • ruxolitinib which nonspecifically inhibits the JAK pathway, is the first-line treatment for advanced primary myelofibrosis.
  • the main adverse effects of ruxolitinib are anemia and thrombocytopenia (Non-Patent Document 1).
  • Ruxolitinib is a JAK1/2 inhibitor. Ruxolitinib is used to treat adult patients with intermediate-risk or high-risk primary or secondary (post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia) myelofibrosis (MF), with baseline platelet count It is used only for patients with 50,000/ ⁇ L or more (Non-Patent Document 3).
  • Fedratinib is a JAK2 selective inhibitor.
  • Fedratinib is used to treat adult patients with intermediate- or high-risk primary or secondary (post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia) myelofibrosis (MF), but the baseline platelet count It is used only for patients with 50,000/ ⁇ L or more (Non-Patent Document 4).
  • the main purpose of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for high-risk myelofibrosis.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula [1] (hereinafter referred to as the "compound of the present invention") or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which is either the following (I) or (II).
  • Examples include therapeutic agents for high-risk myelofibrosis that contain salts as active ingredients.
  • (I) represents CH or N.
  • R 1 represents halogen.
  • R2 is (1)H, (2) Halogen, (3) Cyano, (4) a group represented by the following general formula [2],
  • R C , R D , R E are the same or different and represent (a) H, or (b) alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy. , or two groups among R C , R D , and R E are combined with adjacent C, and the remaining group becomes H to represent a saturated heterocyclic group containing one N.
  • Such a group represents a saturated heterocyclic group containing one N.
  • Saturated heterocyclic groups may be substituted with alkylsulfonyl), (5) a group represented by the following general formula [3],
  • R F and R G are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, ( d) represents a heteroaryl optionally substituted with alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) alkyl, or R F and R G taken together with the adjacent N form a saturated cyclic amino group.
  • Such saturated cyclic amino group is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino.
  • Alkyl optionally substituted with one or two groups, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, (g) alkoxy, (h) oxo, (i) represented by the following general formula [4]
  • R H represents alkyl or aryl
  • j a group represented by the following general formula [5],
  • R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl.
  • R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl)alkylamino, (hydroxyalkyl)amino, (alkoxyalkyl) (representing amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or a saturated cyclic amino group), and (l) a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy. or may form a spiro bond with a group represented by the following general formula [7A] or [7B].
  • R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. or (e) may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl. represents amino), (7) a group represented by the following general formula [9],
  • R M , R N , R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl) or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy), (8) -OR P (R P is alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl, or optionally substituted with hydroxy) or (9) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl. represents a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of ,
  • R A represents a group represented by the following general formula [10]. (In the formula, * has the same meaning as above.
  • R B is substituted with one or two groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, and alkoxyalkyl. represents an optionally saturated amino group, (b) alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group.)
  • R 1 represents halogen.
  • R 2 represents H.
  • R 3 represents H or hydroxy.
  • R 4 represents H or alkyl.
  • R 5 represents H or alkyl.
  • R F1 and R G1 are the same or different, (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, ( d) represents a heteroaryl optionally substituted with alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) alkyl, or R F1 and R G1 together with the adjacent N form a saturated cyclic amino group.
  • Such saturated cyclic amino group is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino.
  • the group to be (In the formula, * and R H have the same meanings as above.), (j) a group represented by the following general formula [5], (In the formula, *, R I and R J have the same meanings as above.), (k) a group represented by the following general formula [6], (In the formula, * and R K have the same meanings as above.) and (l) a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy. You can leave it there.
  • R P1 represents alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl), or ( 5) Substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl, and alkoxyalkyl. optional heteroaryl.
  • X is -CR A
  • R A is a group represented by the following general formula [10], (In the formula, * and R B have the same meanings as above.)
  • R2 is H.
  • X is CH
  • R2 is (1) A group represented by the following general formula [11], (In the formula, *, R F1 and R G1 have the same meanings as above.) (2) a group represented by the following general formula [8], (In the formula, * and R L have the same meanings as above.) (3) a group represented by the following general formula [9], (In the formula, *, R M , R N , and R O have the same meanings as above.) (4) -OR P1 (wherein R P1 has the same meaning as above), or (5) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, More preferred are compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are heteroaryls optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of aralkyl, hydroxycarbonyl, and alkoxyalkyl.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a pharmaceutical.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • alkyl examples include linear or branched ones having 1 to 8 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Mention may be made of tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl. Among these, those having 1 to 6 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 3 carbon atoms are more preferred.
  • alkylsulfonyl "alkylcarbonylamino", “hydroxyalkyl", “(cycloalkyl)alkyl", “alkoxyalkyl", “alkylamino”, “(hydroxyalkyl)amino", “(alkoxyalkyl)amino", "(alkoxyalkyl)amino", The alkyl moiety of "dialkylamino”, “dialkylaminoalkyl", “(cycloalkyl)alkylamino", "alkylcarbonyl", “alkylcarbonylamino", “alkylsulfonyl", “alkylsulfonylamino", “monoalkylaminosulfonyl”
  • alkyl group include the same ones as the above-mentioned "alkyl".
  • haloalkyl examples include straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms and substituted with one or more halogen atoms at any substitutable position.
  • alkyl moiety and halogen moiety of “haloalkyl” include those similar to the above-mentioned “alkyl” and “halogen", respectively.
  • cycloalkyl examples include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • cycloalkyl moiety of "(cycloalkyl)alkyl”, “cycloalkylamino", and “(cycloalkyl)alkylamino” include those similar to the above-mentioned "cycloalkyl”.
  • Alkoxy includes, for example, a linear or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, specifically methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy , t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, and n-octyloxy.
  • alkoxyalkyl examples include those similar to the above “alkoxy”.
  • aryl examples include those having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl. Among them, phenyl is preferred.
  • Alkyl includes, for example, straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted at any position where aryl having 6 to 10 carbon atoms can be substituted, such as benzyl, phenylethyl ( For example, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (for example, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) can be mentioned.
  • saturated cyclic amino group includes, for example, a 4- to 7-membered saturated cyclic amino group that may have one O or S as a ring constituent atom, and has one or two N atoms, and specifically Examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-tetrahydropyrimidinyl, morpholino, thiomorpholino, and 1-homopiperazinyl.
  • the "saturated heterocyclic group containing one N" includes, for example, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing one N as a ring constituent atom, specifically, for example, 2-pyrrolidinyl , 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl.
  • “Saturated cyclic group that may contain one O” includes, for example, a 5- or 6-membered saturated cyclic group that may contain one O as a ring constituent atom, specifically can include, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl.
  • Heteroaryl is, for example, a 5- or 6-membered one having 1 to 4 N, O, or S as ring constituent atoms, specifically, for example, furyl (e.g., 2-furyl, 3-furyl, -furyl), thienyl (e.g. 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (e.g. 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (e.g. 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) , pyrazolyl (e.g. 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (e.g.
  • pyridyl e.g. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyridazinyl e.g. 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrimidinyl e.g. 2 -pyr
  • tetrahydrofuranyl examples include 2-tetrahydrofuranyl and 3-hydrofuranyl.
  • tetrahydropyranyl examples include 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, and 4-tetrahydropyranyl.
  • the compounds of the present invention can be produced from known compounds or easily synthesizable intermediates, for example, according to the following method.
  • the reaction is generally carried out after the raw material is protected in advance with an appropriate protecting group by a known method. After the reaction, the protecting group can be removed by a known method.
  • R2 is halogen (R 1 and R 5 have the same meanings as above.
  • X 1 represents CH or N.
  • Hal 1 and Hal 2 are the same or different and represent halogen.)
  • This reaction is a condensation reaction of compound [12] and compound [13] using a palladium catalyst, and therefore can be carried out by a method known per se as a condensation reaction.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound [12] which is a raw material compound, is produced according to a known method (Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 4249-4252, Org. Lett., 6, 2004, 3671-3674, etc.) be able to.
  • R P is substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl; represents a saturated cyclic group which may be substituted with alkyl or hydroxy and which may contain one O.
  • This reaction is carried out by a condensation reaction between compound [1a] and alcohol compound [14] using a palladium catalyst.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • the palladium catalyst examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of palladium catalyst ligands that can be used include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether be able to.
  • Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide and tripotassium phosphate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [15] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as Production Method 1 above.
  • Compound [15] which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following method.
  • Compound [18] can be produced by reacting compound [16] and alcohol compound [17] in a suitable solvent in the presence of a base at a temperature of -20°C to 100°C.
  • bases that can be used include sodium hydride and sodium hydroxide.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually suitable for 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [18] and compound [19] using a palladium catalyst, and therefore, it can be carried out by a method known per se as a condensation reaction.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of palladium catalyst ligands that can be used include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1 '-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether, and tri-t-butylphosphine.
  • bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • R 2 is a group represented by the following general formula [9], (In the formula, R M , R N , R O , * have the same meanings as above.), or Even if substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl For good heteroaryls (limited to those where the bond comes out from C)
  • Manufacturing method 3-1 (X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 2 have the same meanings as above.
  • R 6 and R 7 both represent hydroxy, or R 6 and R 7 together represent -OC( CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 -O-, -O-(CH 2 ) 3 -O-, or -O-CH 2 -C(CH 3 ) 2 -CH 2 -O-.
  • R 8 is a group represented by the following general formula [9], (In the formula, R M , R N , R O , * have the same meanings as above.), or Even if substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Represents a good heteroaryl (limited to those where the bond originates from C). )
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and organic boron compound [20], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at 20 to 200°C.
  • palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex. I can do it.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof. Furthermore, examples of bases that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [21] and compound [13] using a palladium catalyst, and is carried out by a method known per se.
  • Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N Amides such as -dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof can be mentioned.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound [21] which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following three methods.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [22] and organic boron compound [20], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C.
  • palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex. I can do it.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof. Examples of bases that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [23] and compound [19] using a palladium catalyst, and therefore can be carried out by a method known per se as a condensation reaction.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of palladium catalyst ligands that can be used include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1 '-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether, and tri-t-butylphosphine.
  • bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organic tin compound [24], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst in a suitable solvent at 20 to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex, and palladium acetate. can be mentioned.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylformamide, N,N -Amides such as dimethylacetamide; hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof. It is also possible to add additives such as copper oxide and silver oxide.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 1 to 24 hours.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organic boron compound [20], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C.
  • palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex. I can do it.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof. Examples of bases that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • R 2 is a group represented by the following general formula [3] (In the formula, R F and R G have the same meanings as above.)
  • Manufacturing method 4-1 (X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 2 are as defined above.
  • R 12 represents a group represented by the following general formula [3].
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and compound [25], and can be carried out by a method known per se.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine.
  • bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [26] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by a method known per se.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • Compound [26] which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following two methods. (X 1 , R 1 , R 12 , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above.)
  • Method a Compound [26] can be produced by reacting compound [12] and compound [25] in a suitable solvent in the presence of a base at a temperature in the range of 20°C to 200°C.
  • bases include pyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.
  • Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include alcohols such as 1-butanol and 2-methoxyethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide, Examples include amides such as N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 1 to 24 hours.
  • Method b Compound [26] is a condensation reaction of compound [12] and compound [25] using a palladium catalyst, and can be carried out by a method known per se.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof. can.
  • This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C.
  • palladium catalysts examples include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mol per 1 mol of aryl halide.
  • Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, ( ⁇ )-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine.
  • Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • R2 is one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl, and alkoxyalkyl.
  • X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 1 are as defined above.
  • R 13 is cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, Represents a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl (limited to those in which the bond originates from N).
  • This reaction is a condensation reaction of compound [27] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as the production method 4-2 above.
  • Compound [27] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and compound [28], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence or absence of a copper catalyst in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C.
  • copper catalysts that can be used include copper iodide and copper acetate.
  • the amount of copper catalyst that can be used is suitably within the range of 0.01 to 0.2 mol per 1 mol of the aryl halide.
  • examples of copper ligands include trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, trans-1,2-cyclohexanediamine, and 1,10-phenanthroline.
  • the reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof. Examples of bases that can be used include tripotassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • R 2 is alkoxycarbonyl (X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 1 have the same meanings as above.
  • R 14 represents alkyl.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [29] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as the production method 4-2 above.
  • Compound [29] which is a raw material compound, can be produced according to the following method. (X 1 , R 1 , R 14 , Hal 1 and Hal 3 have the same meanings as above.)
  • This reaction is a condensation reaction of compound [30] and compound [19] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as step 2 of the method for producing compound [15], which is the raw material compound.
  • This reaction is a hydrolysis reaction of compound [1f], and can be carried out by a method known per se.
  • Compound [1g] can usually be produced by hydrolyzing compound [1f] in the presence of an acid or a base.
  • acids used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • bases include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction solvent that can be used in this reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is 0°C to 100°C, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • R 2 is (a) a saturated cyclic amino group optionally substituted with alkyl or alkylsulfonyl, or (b) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl
  • aminocarbonyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of , and hydroxyalkyl
  • X 1 , R 1 , and R 5 are as defined above.
  • R 15 and R 16 are the same or different, and are H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, Represents alkoxyalkyl or hydroxyalkyl, or together with adjacent N represents a saturated cyclic amino group.Such a saturated cyclic amino group may be substituted with alkyl or alkylsulfonyl.)
  • This reaction is a condensation reaction between compound [1g] and compound [31], and can be carried out by a method known per se as a condensation reaction.
  • Compound [1h] can be synthesized by reacting the carboxylic acid represented by compound [1g] or its reactive derivative with compound [31].
  • Examples of reactive derivatives of compound [1g] include those commonly used in amide condensation formation reactions, such as acid halides (e.g., acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydrides, imidazolides, activated amides, etc. .
  • the reaction can be carried out at -20 to 100°C using a condensing agent in the presence or absence of a base.
  • condensing agents that can be used in this reaction include 1,1'-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, O-(benzotriazole)
  • condensing agents include 1,1'-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, O-(benzotriazole)
  • examples include 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate.
  • bases that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylaniline, pyridine, and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene. can be mentioned.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and diethyl ether, N,N-dimethylformamide, and N,N-dimethylacetamide.
  • Examples include amides, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and mixed solvents thereof. Additionally, additives can be used if necessary. Examples of additives that can be used include 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • the appropriate amount of compound [31] and condensing agent to be used is, for example, in the range of 1 to 3 moles per 1 mole of compound [1 g].
  • R 2 is H
  • a saturated heterocyclic group containing one N that may be substituted with alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, or alkyl that may be substituted with hydroxy or alkoxy
  • X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 1 have the same meanings as above.
  • R 17 is a saturated heterocyclic group containing one N that may be substituted with H, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl, or represents alkyl which may be substituted with hydroxy or alkoxy
  • This reaction is a condensation reaction of compound [32] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as Production Method 1 above.
  • This reaction is a cyanation reaction of compound [1a], and can be carried out by a method known per se.
  • This reaction can be carried out, for example, in the presence or absence of a palladium catalyst with a cyano compound in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C, using a microwave if necessary.
  • palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0 ) can be mentioned.
  • the amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide.
  • a palladium ligand 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexyl Phosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl and the like can be used.
  • Cyano compounds that can be used include copper(I) cyanide, zinc(II) cyanide, potassium cyanide, and sodium cyanide.
  • Usable reaction solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [33] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as the production method 4-2 above.
  • Compound [33] which is a raw material compound, can be produced according to the following method. (R 1 , R 18 , Hal 1 and Hal 3 have the same meanings as above.)
  • This reaction is a condensation reaction of Compound [34] and Compound [19] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in Step 2 of Method A in Production Method 3-2.
  • This reaction is a hydrolysis reaction of compound [1k], and can be carried out by the same method as Production Method 7 above.
  • R A is a group represented by the following general formula [35] (In the formula, * has the same meaning as above.
  • R 19 and R 20 are the same or different and represent H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, or alkoxyalkyl, or adjacent N Together with, represents a saturated cyclic amino group.)
  • This reaction is a condensation reaction between compound [1j] and compound [36], and can be carried out by the same method as Production Method 8 above.
  • R4 is alkyl (X, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and Hal 1 have the same meanings as above.
  • R 21 represents alkyl.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [37] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as the production method 4-2 above.
  • Compound [37] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • (X 1 , R 1 , R 2 , R 21 , and Hal 1 have the same meanings as above.
  • Hal 4 represents halogen.)
  • This step can be produced by reacting compound [38] and compound [39] in an appropriate solvent in the presence of a base at 20°C to 200°C, using a microwave if necessary.
  • a base examples include sodium hydride, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, and the like.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amides such as N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, Examples include hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • the reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
  • This reaction is a condensation reaction of compound [40] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as Production Method 1 above.
  • a base that can be used in this reaction sodium t-butoxide is suitable.
  • Compound [40] which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
  • (X 1 , R 1 , R 2 , Hal 1 and Hal 3 have the same meanings as above.)
  • Compound [42] can be produced according to a known method (J. Org. Chem., 65, 2000, 9059-9068, etc.).
  • This step is a condensation reaction of compound [42] and compound [43] using a palladium catalyst, and can be carried out, for example, by the same method as Production Method 1 above.
  • the compound of the present invention can be used as a medicine as it is, but it can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method.
  • Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples include salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
  • the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcoholic solution, ethyl acetate solution, or diethyl ether solution of hydrogen chloride.
  • optical isomers can be obtained, for example, by using optically active acids (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) using the basicity of the racemic body obtained as described above. It can be optically resolved by the method described above, or it can be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can also be produced by optical resolution using a chiral column or asymmetric synthesis.
  • optically active acids tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • the compound of the present invention has geometric isomers or tautomers, not only one of the isomers but also a mixture thereof is included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a JAK selective inhibitor, has a therapeutic effect on myelofibrosis, and is useful as a medicine, as shown in the test examples below.
  • the myelofibrosis is, for example, primary myelofibrosis, myelofibrosis after polycythemia vera, or myelofibrosis after essential thrombocythemia, preferably primary myelofibrosis.
  • the risk classification of myelofibrosis can be classified into low risk, intermediate-1 risk, intermediate-2 risk, and high risk.
  • the risk classification of myelofibrosis can be performed, for example, based on the International Prognostic Scoring System for PMF (IPSS).
  • International prognostic scoring systems include, for example, IPSS, Dynamic IPSS (DIPSS), Age-adjusted DIPSS (aaDIPSS), and DIPSS-plus.
  • the high-risk myelofibrosis is, for example, at least one risk group of myelofibrosis selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk based on the International Prognostic Scoring System. Yes, preferably intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis based on the International Prognostic Scoring System, more preferably intermediate-2 risk based on the Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS). 2 risk and/or high risk myelofibrosis.
  • DIPSS Dynamic International Prognostic Scoring System
  • the high-risk myelofibrosis is, for example, myelofibrosis of at least one risk group selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk, preferably intermediate-2 risk. and/or high risk myelofibrosis.
  • the patient with high-risk myelofibrosis has bone marrow in at least one risk group selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk, for example, based on the International Prognostic Scoring System.
  • a patient with fibrosis preferably a patient with intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis based on the International Prognostic Scoring System, more preferably a patient with myelofibrosis based on the Dynamic International Prognostic Scoring System ( Patients with intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis based on DIPSS).
  • the high-risk myelofibrosis patient is, for example, a myelofibrosis patient in at least one risk group selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk, and preferably Patients with intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis.
  • platelet counts in patients with myelofibrosis can be measured by methods commonly used in the art.
  • the platelet count of a patient with myelofibrosis can be measured before, during, or after administration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • measurements can be taken twice (at least 7 days apart) prior to administration, and every 28 days per cycle during administration.
  • the platelet count of a patient with high-risk myelofibrosis is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered, but the upper limit is, for example, 100,000/ less than ⁇ L, less than 90,000/ ⁇ L, less than 80,000/ ⁇ L, less than 70,000/ ⁇ L, less than 60,000/ ⁇ L, less than 50,000/ ⁇ L, or less than 40,000/ ⁇ L, and the lower limit is: 10,000/ ⁇ L or more, 20,000/ ⁇ L or more, 30,000/ ⁇ L or more, 40,000/ ⁇ L or more, 50,000/ ⁇ L or more, 60,000/ ⁇ L or more, 70,000/ ⁇ L or more, 80 ,000/ ⁇ L or more, and 90,000/ ⁇ L or more.
  • the upper limit is, for example, 100,000/ less than ⁇ L, less than 90,000/ ⁇ L, less than 80,000/ ⁇ L, less than 70,000/ ⁇ L, less than 60,000/ ⁇ L, less than 50,000/ ⁇ L, or less than
  • the upper and lower platelet count limits for high-risk myelofibrosis patients can be used in combination.
  • the platelet count of patients with high-risk myelofibrosis is, for example, 10,000/ ⁇ L or more and less than 60,000/ ⁇ L, 30,000/ ⁇ L or more and less than 50,000/ ⁇ L, and 30,000/ ⁇ L or more and less than 50,000/ ⁇ L. / ⁇ L or more and less than 60,000/ ⁇ L, 40,000/ ⁇ L or more and less than 60,000/ ⁇ L, 60,000/ ⁇ L or more and less than 100,000/ ⁇ L, preferably 10,000/ ⁇ L or more. - less than 60,000/ ⁇ L, or 30,000/ ⁇ L or more and less than 50,000/ ⁇ L, more preferably 30,000/ ⁇ L or more and less than 50,000/ ⁇ L.
  • the spleen volume of a patient with myelofibrosis can be calculated by measuring spleen size by methods commonly used in the art, such as MRI or CT.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered as is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 0.001% to 99.5%, preferably 0.1% to 90%.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably administered in dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition can be administered intratissue, orally, intravenously, locally (transdermally, ophthalmically, etc.), or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the appropriate amount of the active ingredient in the salt is 0.1 mg to 5 g/adult, preferably 1 mg to 500 mg/adult per day. In some cases, a lower dose than this may be sufficient, and in other cases, a higher dose may be required. Usually, it can be administered once a day or in several divided doses, or it can be administered continuously intravenously over 1 to 24 hours.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the range of 200 mg to 600 mg per day, preferably in the range of 100 mg to 300 mg twice a day, for oral administration. It can also be used at 300 mg twice a day.
  • Test Example 1 Effect on reducing visceral volume in patients with myelofibrosis Within 14 days before the start of administration of Compound A, the platelet count and baseline spleen of patients with myelofibrosis were measured. Compound A was orally administered daily for one cycle of 28 days. Compound A was taken by patients at least 2 hours after a meal and at least 1 hour before the next meal. The starting dose cohort (first cohort) was 300 mg per day. The appropriate number of 100 mg tablets were supplied to the patient and taken by the patient at the specified dose level.
  • spleen size was measured using magnetic resonance imaging (MRI), and spleen volume was calculated (CT was used for patients who could not use MRI).
  • CT magnetic resonance imaging
  • Spleen volume reduction rate (spleen volume 24 weeks after the start of administration - spleen volume before the start of administration) / spleen volume before the start of administration x 100
  • Compound A was useful in treating high-risk patients.
  • Compound A is orally administered daily for one cycle of 28 days.
  • Compound A is taken by the patient at 12 hour intervals, at least 2 hours after a meal and at least 1 hour before the next meal.
  • the appropriate number of 100 mg tablets are supplied to the patient and 300 mg (3 tablets) are taken by the patient twice a day (total daily dose of 600 mg).
  • Formulation example 1 Tablets (oral tablets) 5.0 mg of the compound of the present invention in Example 1 in 80 mg of 1 tablet of prescription Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg The mixed powder in this proportion is compressed into tablets by a conventional method to form oral tablets.
  • Formulation example 2 Tablets (oral tablets) 5.0 mg of the compound of the present invention in Example 2 in 80 mg of 1 tablet of prescription Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg The mixed powder in this proportion is compressed into tablets by a conventional method to form oral tablets.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a therapeutic agent for high-risk myelofibrosis.

Abstract

The present invention relates to a novel therapeutic agent for high-risk myelofibrosis, said agent containing a compound represented by general formula [1] (in the formula, R1, R2, R3, R4, R5, and X are as defined in the description) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Description

高リスク骨髄線維症の治療剤Treatment for high-risk myelofibrosis
　本発明は、一般式［１］：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘは、本明細書に記載の通りである］
で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する新規な高リスク骨髄線維症の治療剤に関するものである。 The present invention is based on the general formula [1]:
[wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and X are as described herein]
The present invention relates to a novel therapeutic agent for high-risk myelofibrosis, which contains the compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
　骨髄線維症は、広範な骨髄の線維化としばしば髄外造血（主に脾臓）を伴う疾患であり、原発性であるか、悪性および良性の血液疾患に続発する。骨髄線維症は、貧血、脾腫の症状のほか、後期において全身倦怠感，体重減少、発熱、または脾梗塞の症状がみられる患者もいる（非特許文献１）。 Myelofibrosis is a disease with extensive bone marrow fibrosis and often extramedullary hematopoiesis (mainly in the spleen), which can be primary or secondary to malignant and benign hematological disorders. In myelofibrosis, in addition to symptoms of anemia and splenomegaly, some patients exhibit symptoms of general malaise, weight loss, fever, or splenic infarction in the later stages (Non-Patent Document 1).
　骨髄異形成症候群に対する国際予後スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｃｏｒｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ：ＩＰＳＳ）は、初発の原発性骨髄線維症に使用されており、骨髄異形成症候群に対する動的国際予後スコアリングシステム（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｃｏｒｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ；ＤＩＰＳＳ）は、慢性骨髄性白血病への進行を予測するために使用できる（非特許文献１）。 The International Prognostic Scoring System (IPSS) for myelodysplastic syndromes is used for newly diagnosed primary myelofibrosis, and the Dynamic International Prognostic Scoring System (IPSS) for myelodysplastic syndromes (IPSS) is used for newly diagnosed primary myelofibrosis. nostic Scoring System; DIPSS) can be used to predict progression to chronic myeloid leukemia (Non-Patent Document 1).
　また、ＤＩＰＳＳに、血小板数　１００，０００／μＬ以下、予後不良染色体、輸血依存を加味したＤＩＰＳＳ－ｐｌｕｓが提唱されている（非特許文献２）。 Furthermore, DIPSS-plus has been proposed, which takes into account platelet count of 100,000/μL or less, chromosomes with poor prognosis, and blood transfusion dependence to DIPSS (Non-Patent Document 2).
　骨髄線維症は、国際予後スコアリングシステムに基づいて、低リスク、中間－１リスク、中間－２リスク、高リスクに分類される。 Myelofibrosis is classified into low risk, intermediate-1 risk, intermediate-2 risk, and high risk based on the International Prognostic Scoring System.
　現在、進行した原発性骨髄線維症に対し、非特異的にＪＡＫ経路を阻害するルキソリチニブが第１選択の治療法である。ルキソリチニブの主な有害作用は貧血と血小板減少である（非特許文献１）。 Currently, ruxolitinib, which nonspecifically inhibits the JAK pathway, is the first-line treatment for advanced primary myelofibrosis. The main adverse effects of ruxolitinib are anemia and thrombocytopenia (Non-Patent Document 1).
　ルキソリチニブは、ＪＡＫ１／２阻害薬である。ルキソリチニブは、中間リスクまたは高リスクの原発性または続発性（真性多血症後または本態性血小板血症後）の骨髄線維症（ＭＦ）の成人患者の治療に使用されるが、ベースライン血小板数が５０，０００／μＬ以上の患者にのみ使用される（非特許文献３）。 Ruxolitinib is a JAK1/2 inhibitor. Ruxolitinib is used to treat adult patients with intermediate-risk or high-risk primary or secondary (post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia) myelofibrosis (MF), with baseline platelet count It is used only for patients with 50,000/μL or more (Non-Patent Document 3).
　フェドラチニブは、ＪＡＫ２選択的阻害薬である。フェドラチニブは、中間リスクまたは高リスクの原発性または続発性（真性多血症後または本態性血小板血症後）の骨髄線維症（ＭＦ）の成人患者の治療に使用されるが、ベースライン血小板数が５０，０００／μＬ以上の患者にのみ使用される（非特許文献４）。 Fedratinib is a JAK2 selective inhibitor. Fedratinib is used to treat adult patients with intermediate- or high-risk primary or secondary (post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia) myelofibrosis (MF), but the baseline platelet count It is used only for patients with 50,000/μL or more (Non-Patent Document 4).
　前記一般式［１］で示される化合物は、ＪＡＫ２選択的阻害薬であることが報告されている（特許文献１～３）。しかしながら、一般式［１］で示される化合物が、高リスク骨髄線維症の治療に有用であることはこれまでに報告されていない。 It has been reported that the compound represented by the general formula [1] is a JAK2 selective inhibitor (Patent Documents 1 to 3). However, it has not been reported to date that the compound represented by general formula [1] is useful for treating high-risk myelofibrosis.
国際公開第２０１０／０９０２９０号International Publication No. 2010/090290 国際公開第２０１２／００５２９９号International Publication No. 2012/005299 国際公開第２０１９／０６５７９３号International Publication No. 2019/065793
　本発明の主目的は、新規な高リスク骨髄線維症の治療剤を提供することにある。 The main purpose of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for high-risk myelofibrosis.
　本発明として、次の（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの場合である、次の一般式［１］で表される化合物（以下、「本発明化合物」という。）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する高リスク骨髄線維症の治療剤を挙げることができる。
（Ｉ）
　Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
　Ｒ１は、ハロゲンを表す。
　Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）次の一般式［２］で表される基、 The present invention provides a compound represented by the following general formula [1] (hereinafter referred to as the "compound of the present invention") or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which is either the following (I) or (II). Examples include therapeutic agents for high-risk myelofibrosis that contain salts as active ingredients.
(I)
X represents CH or N.
R 1 represents halogen.
R2 is
(1)H,
(2) Halogen,
(3) Cyano,
(4) a group represented by the following general formula [2],
（式中、＊は、結合位置を表す。ＲＣ、ＲＤ、ＲＥは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、若しくは（ｂ）ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表すか、又は、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥのうち２つの基が隣接するＣと一緒になり、残り１つの基がＨとなって、１個のＮを含む飽和複素環式基を表す。かかる飽和複素環式基は、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
（５）次の一般式［３］で表される基、 (In the formula, * represents the bonding position. R C , R D , R E are the same or different and represent (a) H, or (b) alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy. , or two groups among R C , R D , and R E are combined with adjacent C, and the remaining group becomes H to represent a saturated heterocyclic group containing one N. Such a group represents a saturated heterocyclic group containing one N. Saturated heterocyclic groups may be substituted with alkylsulfonyl),
(5) a group represented by the following general formula [3],
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＦ、ＲＧは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦとＲＧが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、 (In the formula, * has the same meaning as above. R F and R G are the same or different, and (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, ( d) represents a heteroaryl optionally substituted with alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) alkyl, or R F and R G taken together with the adjacent N form a saturated cyclic amino group. Such saturated cyclic amino group is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino. Alkyl optionally substituted with one or two groups, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, (g) alkoxy, (h) oxo, (i) represented by the following general formula [4] The group to be
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＨは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、 (In the formula, * has the same meaning as above. R H represents alkyl or aryl), (j) a group represented by the following general formula [5],
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＩ、ＲＪは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、 (In the formula, * has the same meaning as above. R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl.), (k) the following general formula [ 6],
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＫは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよく、次の一般式［７Ａ］若しくは［７Ｂ］で表される基とスピロ結合していてもよい。 (In the formula, * has the same meaning as above. R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl)alkylamino, (hydroxyalkyl)amino, (alkoxyalkyl) (representing amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or a saturated cyclic amino group), and (l) a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy. or may form a spiro bond with a group represented by the following general formula [7A] or [7B].
（式中、＊は、前記と同義である。））、
（６）次の一般式［８］で表される基、 (In the formula, * has the same meaning as above.)
(6) a group represented by the following general formula [8],
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＬは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
（７）次の一般式［９］で表される基、 (In the formula, * has the same meaning as above. R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. or (e) may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl. represents amino),
(7) a group represented by the following general formula [9],
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲＭ、ＲＮ、ＲＯのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。）、
（８）－ＯＲＰ（ＲＰは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）、又は
（９）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
　Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
　Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
　Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。 (In the formula, * has the same meaning as above. R M , R N , R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl) or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy),
(8) -OR P (R P is alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl, or optionally substituted with hydroxy) or (9) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl. represents a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of , hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
R 3 represents H or hydroxy.
R 4 represents H or alkyl.
R 5 represents H or alkyl.
（ＩＩ）
　Ｘは、－ＣＲＡを表す。
　ＲＡは、次の一般式［１０］で表される基を表す。
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＢは、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）
　Ｒ１は、ハロゲンを表す。
　Ｒ２は、Ｈを表す。
　Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
　Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
　Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。 (II)
X represents -CR A.
R A represents a group represented by the following general formula [10].
(In the formula, * has the same meaning as above. R B is substituted with one or two groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, and alkoxyalkyl. represents an optionally saturated amino group, (b) alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group.)
R 1 represents halogen.
R 2 represents H.
R 3 represents H or hydroxy.
R 4 represents H or alkyl.
R 5 represents H or alkyl.
　本発明化合物の中で、一般式［１］で表される化合物であって、次の［ｉ］又は［ｉｉ］のいずれかの場合である化合物、又はその医薬上許容される塩が好ましい。
［ｉ］
　ＸがＣＨ又はＮ、
　Ｒ２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、
（式中、＊は、前記と同義である。ＲＦ１、ＲＧ１は、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦ１とＲＧ１が隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
（式中、＊、ＲＨは、前記と同義である。）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
（式中、＊、ＲＩ、ＲＪは、前記と同義である。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
（式中、＊、ＲＫは、前記と同義である。）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）次の一般式［８］で表される基、
（式中、＊、ＲＬは、前記と同義である。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、
（式中、＊、ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、前記と同義である。）、
（４）－ＯＲＰ１（式中、ＲＰ１は、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルを表す。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール。 Among the compounds of the present invention, compounds represented by general formula [1] that meet either of the following [i] or [ii], or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferred.
[i]
X is CH or N,
R2 is
(1) A group represented by the following general formula [11],
(In the formula, * has the same meaning as above. R F1 and R G1 are the same or different, (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, ( d) represents a heteroaryl optionally substituted with alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) alkyl, or R F1 and R G1 together with the adjacent N form a saturated cyclic amino group. Such saturated cyclic amino group is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino. Alkyl optionally substituted with one or two groups, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, (g) alkoxy, (h) oxo, (i) represented by the following general formula [4] The group to be
(In the formula, * and R H have the same meanings as above.), (j) a group represented by the following general formula [5],
(In the formula, *, R I and R J have the same meanings as above.), (k) a group represented by the following general formula [6],
(In the formula, * and R K have the same meanings as above.) and (l) a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy. You can leave it there. ),
(2) a group represented by the following general formula [8],
(In the formula, * and R L have the same meanings as above.)
(3) a group represented by the following general formula [9],
(In the formula, *, R M , R N , and R O have the same meanings as above.)
(4) -OR P1 (wherein R P1 represents alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl), or ( 5) Substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl, and alkoxyalkyl. optional heteroaryl.
［ｉｉ］
　Ｘが、－ＣＲＡ、
　ＲＡが、次の一般式［１０］で表される基、
（式中、＊、ＲＢは、前記と同義である。）
　Ｒ２がＨ。 [ii]
X is -CR A ,
R A is a group represented by the following general formula [10],
(In the formula, * and R B have the same meanings as above.)
R2 is H.
　本発明化合物の中で、
　ＸがＣＨであり、
　Ｒ２が、
（１）次の一般式［１１］で表される基、
（式中、＊、ＲＦ１、ＲＧ１は、前記と同義である。）、
（２）次の一般式［８］で表される基、
（式中、＊、ＲＬは、前記と同義である。）、
（３）次の一般式［９］で表される基、
（式中、＊、ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、前記と同義である。）、
（４）－ＯＲＰ１（式中、ＲＰ１は、前記と同義である。）、又は
（５）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明化合物又はその医薬上許容される塩がさらに好ましい。 Among the compounds of the present invention,
X is CH,
R2 is
(1) A group represented by the following general formula [11],
(In the formula, *, R F1 and R G1 have the same meanings as above.)
(2) a group represented by the following general formula [8],
(In the formula, * and R L have the same meanings as above.)
(3) a group represented by the following general formula [9],
(In the formula, *, R M , R N , and R O have the same meanings as above.)
(4) -OR P1 (wherein R P1 has the same meaning as above), or (5) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, More preferred are compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are heteroaryls optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of aralkyl, hydroxycarbonyl, and alkoxyalkyl.
　本発明化合物の中で、具体的に次の化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
（１）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン、
（２）Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
（３）（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（５）（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
（６）（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
（７）（Ｓ）－２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６’－（ピラジン－２－イルアミノ）－３，４’－ビピリジン－６－オール、
（８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（９）（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１２）（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルオキシ｝エタノール、
（１３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１５）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン、
（１７）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン、
（１８）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
（１９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イミダゾリジン－２－オン、
（２２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２５）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
（２６）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
（２７）Ｎ－（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）アセトアミド、
（２８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（３１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３３）Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
（３４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－モルホリノ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（３５）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－チオモルホリノピリジン－２，６－ジアミン、
（３６）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール、
（３７）（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）アセトアミド、
（３８）（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（３９）（Ｓ）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４０）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－オン、
（４１）（Ｓ）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（４２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（４３）（Ｓ）－４－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（４４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４５）１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール
（４６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（４７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４，５’－ビピリミジン－２，６－ジアミン、
（４８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（４９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（５０）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリル、
（５１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド、（５２）　（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリンアミド、
（５３）４－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－カルボキサミド、
（５４）６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（５５）Ｎ－（１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
（５６）（Ｓ）－２－（｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エタン－１－オール、
（５７）（Ｓ）－Ｎ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（５８）１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、
（５９）（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド、
（６０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（６１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（６２）（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（６３）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
（６４）（（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
（６５）（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
（６６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
（６７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（６８）１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－オール、
（６９）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル、
（７０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（７１）（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（７２）（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
（７３）（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）アセトアミド、
（７４）（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝アセトアミド、
（７５）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
（７６）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンゾニトリル、
（７７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（フラン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（７８）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸エチル、
（７９）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチンアミド、
（８０）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸、
（８１）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－２－フェニルエタノール、
（８２）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－フェニルプロパン－１－オール、
（８３）（Ｒ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－４－メチルペンタン－１－オール、
（８４）（Ｓ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（８５）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、
（８６）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
（８７）（Ｓ）－６－（ベンゾ［ｄ］１，３－ジオキソール－５－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（８８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（８９）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ］ピリミジン－２，４－ジアミン、
（９０）（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝エタノール、
（９１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（９２）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチンアミド、
（９３）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチノニトリル、
（９４）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－メチルブタン－１－オール、
（９５）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（９６）（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝シクロヘキサノール、
（９７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（９８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（９９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１００）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
（１０１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－２－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１０２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１０３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
（１０４）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－ヒドロキシプロパンアミド、
（１０５）（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３，４－ジオール、
（１０６）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１０７）（Ｓ）－８－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１，３－ジオキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン、
（１０８）（Ｓ）－４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１０９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１１０）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンズアミド、
（１１１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１１４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１５）（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
（１１８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（フラン－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１１９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１２０）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
（１２１）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンゼンスルホンアミド、
（１２２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メトキシ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１２３）４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン、
（１２４）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
（１２５）（Ｓ）－１－（４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン、
（１２６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
（１２７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
（１２８）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１２９）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
（１３０）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、
（１３１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４，Ｎ６－ジ（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
（１３３）（Ｓ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ２－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３５）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタノール、
（１３６）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸、
（１３７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１３８）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル
（１３９）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチノニトリル、
（１４０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１４２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１４３）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル、
（１４４）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４５）（Ｓ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４６）（Ｓ）－Ｎ－ｔ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４７）（Ｓ）－Ｎ－エチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１４８）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝［４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル］メタノン、
（１４９）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
（１５０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソプロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５１）（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－カルボキサミド、
（１５２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１５３）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１５４）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５５）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５６）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１５７）（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５８）（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１５９）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
（１６０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６１）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－プロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６２）（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６３）（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６４）（Ｓ）－Ｎ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６５）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソブチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６６）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２，－トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
（１６７）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６８）（Ｓ）－Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
（１６９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（メトキシメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（１７１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７２）（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
（１７３）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボニトリル、
（１７４）２－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イルアミノ］エタノール、
（１７５）（Ｓ）－Ｎ－エチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７６）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１７７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン、
（１７８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（１７９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
（１８０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８１）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８２）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８３）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル｝（モルホリノ）メタノン、
（１８４）（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
（１８５）（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
（１８６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－イソプロピルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（１８７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
（１８８）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
（１８９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９０）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン、
（１９１）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン、
（１９２）（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９３）（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９４）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
（１９５）（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（１９６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
（１９７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（１９８）（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
（１９９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
（２００）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
（２０１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
（２０２）（Ｓ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０３）（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アセトアミド、
（２０４）（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタンスルホンアミド、
（２０５）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ウレア、
（２０６）（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－イソプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２０９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１１）（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロピオンアミド、
（２１２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１３）（Ｓ）－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２１５）（Ｓ）－６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［３－（ピロリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２１９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２２０）（Ｓ）－（１－｛１－［２－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール、
（２２１）４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン、
（２２２）（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア、
（２２３）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタノール、
（２２４）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカルバミン酸ｔ－ブチル、
（２２５）（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
（２２６）（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］エタンスルホンアミド、
（２２７）（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］アセトアミド、
（２２８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［３－モルホリノアゼチジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
（２２９）（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール。
（２３０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩（以下、「化合物Ａ」）。 Among the compounds of the present invention, the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are specifically preferred.
(1) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperazin-2-one,
(2) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino}-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyrrolidine -3-yl}acetamide,
(3) (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(4) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(5) (S)-N 2' -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6' -(pyrazin-2-yl)-3,4'-bipyridine-2',6'-diamine,
(6) (S)-N 2' -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-methoxy-N 6' -(pyrazin-2-yl)-3,4'-bipyridine-2',6 '-diamine,
(7) (S)-2'-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6'-(pyrazin-2-ylamino)-3,4'-bipyridin-6-ol,
(8) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(oxazol-5-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(9) (S)-6-chloro-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(10) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(11) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(12) (S)-2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yloxy}ethanol,
(13) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(14) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(15) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyridin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(16) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-2-one,
(17) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperazine-2,6-dione,
(18) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}tetrahydropyrimidin-2(1H)-one,
(19) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(20) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-morpholino-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(21) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}imidazolidin-2-one,
(22) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(oxazol-5-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(23) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
(24) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(25) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyridin-2-ol,
(26) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyridin-2-ol,
(27) N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidine-3 -yl)acetamide,
(28) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine-2,6- diamine,
(29) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-3-yl)pyridine-2,6- diamine,
(30) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(31) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6- diamine,
(32) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(33) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino}-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl]pyrrolidine -3-yl}acetamide,
(34) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-morpholino-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(35) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-thiomorpholinopyridine-2,6-diamine,
(36) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}propan-1-ol,
(37) (S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)acetamide ,
(38) (S)-6-(azetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(39) (S)-6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2, 4-diamine,
(40) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-2-one,
(41) (S)-4-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(42) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(43) (S)-4-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazine-2- yl)pyridine-2,6-diamine,
(44) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(thiazol-5-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(45) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-ol (46) (S )-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(5-methylthiazol-2-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4,6-triamine ,
(47) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4,5'-bipyrimidine-2,6-diamine,
(48) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(2-methoxythiazol-5-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
(49) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(thiazol-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(50) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}picolinonitrile,
(51) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-4-carboxamide, (52) ( S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}picolinamide,
(53) 4-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperazine-2-carboxamide,
(54) 6-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
(55) N-(1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)methane sulfonamide,
(56) (S)-2-({2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}(2-hydroxyethyl)amino)ethane -1-all,
(57)(S)-N 4 -[2-(dimethylamino)ethyl]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 ,6-triamine,
(58) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-3-carboxamide,
(59) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidine-2-carboxamide,
(60)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(61) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(62) (R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-4-hydroxypyrrolidine- 2-on,
(63) N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -[(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]pyrimidine-2, 4,6-triamine (64) ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl)methanol,
(65) ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-2-yl )methanol,
(66) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidin-4-ol,
(67) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-ol,
(68) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidin-3-ol,
(69) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}nicotinonitrile,
(70)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(71)(S)-N 4 -(2-aminoethyl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4,6- triamine,
(72) (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}ethyl)methanesulfonamide,
(73) (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}ethyl)acetamide,
(74) (S)-2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}acetamide,
(75) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}benzamide,
(76) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}benzonitrile,
(77) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(furan-3-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(78) Ethyl (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-4-carboxylate,
(79) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}nicotinamide,
(80) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-4-carboxylic acid,
(81) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-2-phenylethanol,
(82) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-3-phenylpropane- 1-all,
(83) (R)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-4-methylpentane- 1-all,
(84) (S)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
(85) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-1H-pyrazole-4-carboxylic acid,
(86) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}benzamide,
(87) (S)-6-(benzo[d]1,3-dioxol-5-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(88) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(2-fluoropyridin-4-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
(89) N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]pyrimidine-2,4 -diamine,
(90) (S)-2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yloxy}ethanol,
(91)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]pyrimidine- 2,4,6-triamine,
(92) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}isonicotinamide,
(93) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}isonicotinonitrile,
(94) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutane-1 -all,
(95)(S)-N 2 -[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2 ,4-diamine,
(96) (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yloxy}cyclohexanol,
(97)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine -2,4,6-triamine,
(98)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(furan-2-ylmethyl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
(99)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -[1-(pyridin-3-yl)ethyl]pyrimidine- 2,4,6-triamine,
(100)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-4-(hydroxymethyl)piperidine-4 -all,
(101)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -(pyridin-2-ylmethyl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
(102)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
(103)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
(104) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-3-hydroxypropanamide ,
(105) (3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidine-3, 4-diol,
(106)N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] decane-8-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(107)(S)-8-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-1,3-dioxo-8-azaspiro [4.5] Decane-2-one,
(108) (S)-4-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(109)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(110) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}benzamide,
(111)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1H-pyrrol-3-yl)pyridine-2,6- diamine,
(112) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(113)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(114) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(115) (S)-4-(4-fluorophenyl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(116) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-methyl-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(117) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-(methylsulfonyl)piperidine-4 -carboxamide,
(118) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(furan-3-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(119)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(120) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-4-(hydroxymethyl)piperidine-4 -all,
(121) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}benzenesulfonamide,
(122) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-methoxy-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(123) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-1λ 6 ,4-thiomorpholine-1 ,1-dione,
(124) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}piperidin-4-ol,
(125) (S)-1-(4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-1,4-diazepane- 1-yl) ethanone,
(126)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-N 4 -(pyrimidin-2-yl)pyridine-2,4,6 -triamine,
(127)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-N 4 -(pyridin-2-yl)pyridine-2,4,6 -triamine,
(128) N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] decane-8-yl)pyridine-2,6-diamine,
(129) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinic acid methyl ester,
(130) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-methylbenzenesulfonamide,
(131)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(132) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 ,N 6 -di(pyrazin-2-yl)pyridine-2,4,6-triamine,
(133) (S)-4-(cyclopropylmethoxy)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(134)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 2 -methyl-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazine-2 -yl)pyridine-2,6-diamine,
(135) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}methanol,
(136) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinic acid,
(137) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(2-methoxyethoxy)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(138)(S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidine-4-carbonitrile (139)(S)-2-[1-( 4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinonitrile,
(140) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(141)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
(142)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
(143) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)methyl nicotinate,
(144) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N,N-dimethyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(145) (S)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(146) (S)-Nt-butyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(147) (S)-N-ethyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(148)(S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}[4-(methanesulfonyl)piperazin-1-yl ] Methanone,
(149) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}(pyrrolidin-1-yl)methanone,
(150) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-isopropyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(151) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-2-carboxamide,
(152)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)pyridine-2, 6-diamine,
(153) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3-carboxamide,
(154) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-(2-hydroxyethyl)-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(155) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-methyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(156) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}(morpholino)methanone,
(157) (S)-N-benzyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(158) (S)-N-cyclopropyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(159)(S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl})(4-methylpiperazin-1-yl)methanone ,
(160) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-(2-methoxyethyl)-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(161) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-propyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(162) (S)-N-cyclopropylmethyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(163) (S)-N-cyclobutyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(164) (S)-N-butyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(165) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-isobutyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(166) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)-N-(2,2,2,-trifluoroethyl)isonicotinamide,
(167) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-(3-hydroxypropyl)-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(168) (S)-N-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
(169)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-methylazetidine-3-carboxamide ,
(170) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
(171)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N,N-dimethylazetidine-3 -carboxamide,
(172)(S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)methane sulfonamide,
(173) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3-carbonitrile,
(174) 2-(4-fluorophenyl)-2-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-2-ylamino]ethanol,
(175) (S)-N-ethyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3-carboxamide,
(176)(S)-N,N-diethyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3- carboxamide,
(177) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}ethanone,
(178) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2, 4-diamine,
(179) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-3-methylazetidin-3-ol ,
(180) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-methyl-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
(181) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N,N-dimethyl-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
(182) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
(183) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-3-yl}(morpholino)methanone,
(184) (S)-N-(cyclopropylmethyl)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
(185)(S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)ethane sulfonamide,
(186) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-isopropylazetidine-3-carboxamide ,
(187) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-all,
(188)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)(pyrrolidine- 1-yl) methanone,
(189) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-(2-methoxyethyl)azetidine -3-carboxamide,
(190)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)(piperidine- 1-yl) methanone,
(191)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl) (morpholino) methanone,
(192)(S)-N-(cyclopropyl)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3 -carboxamide,
(193) (S)-N-(cyclopropylmethyl)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine- 3-carboxamide,
(194)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-(2-hydroxyethyl)azetidine -3-carboxamide,
(195) (S)-3-cyclopropyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-ol ,
(196) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-3-isopropylazetidin-3-ol ,
(197) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}azetidin-3-ol,
(198) (S)-3-Cyclopropyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}azetidin-3-ol ,
(199) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-3-isopropylazetidin-3-ol ,
(200)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-3-methylazetidin-3-ol ,
(201) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-all,
(202)(S)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(203) (S)-N-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}acetamide,
(204) (S)-N-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}methanesulfonamide,
(205) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}urea,
(206)(S)-4-(3-cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl) ) pyridine-2,6-diamine,
(207)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(3-isopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
(208)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
(209)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(5-methylpyrazin-2-yl ) pyridine-2,6-diamine,
(210)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[1-(methanesulfonyl)piperidin-4-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
(211) (S)-N-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}propionamide,
(212)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N 6 -(pyrazine-2 -yl)pyridine-2,6-diamine,
(213)(S)-4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine -2,6-diamine,
(214)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[1-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl ) pyridine-2,6-diamine,
(215) (S)-6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(216)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(217)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-[3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl ]pyrimidine-2,4-diamine,
(218) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(3-morpholinoazetidin-1-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2, 4-diamine,
(219)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]-N 4 -(pyrazine- 2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
(220)(S)-(1-{1-[2-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)piperidine-4 -all,
(221) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-1λ 6 ,4-thiomorpholine-1 ,1-dione,
(222) (S)-1-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)urea ,
(223) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)methanol,
(224)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)methylcarbamic acid t -Butyl,
(225) (S)-6-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
(226)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl) methyl]ethanesulfonamide,
(227)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl) methyl] acetamide,
(228) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[3-morpholinoazetidin-1-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2, 6-diamine,
(229) (S)-1-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}azetidin-3-yl)piperidine -4-all.
(230)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine maleate (hereinafter referred to as "Compound A").
　本発明化合物の中で、具体的に次の化合物又はその医薬上許容される塩が更に好ましい。
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩、
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩（以下、「化合物Ａ」）。 Among the compounds of the present invention, specifically the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are more preferred.
(S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine ,
(S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine hydrochloride,
(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6 -Diamine maleate (hereinafter referred to as "Compound A").
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、医薬として有用である。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a pharmaceutical.
　以下に本発明に係る各用語を詳述する。 Each term related to the present invention will be explained in detail below.
　「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。 Examples of "halogen" include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
　「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のもの、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数１～６のものが好ましく、炭素数１～３のものがより好ましい。 Examples of "alkyl" include linear or branched ones having 1 to 8 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Mention may be made of tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl. Among these, those having 1 to 6 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 3 carbon atoms are more preferred.
　「アルキルスルホニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「ヒドロキシアルキル」、「（シクロアルキル）アルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノ」、「（ヒドロキシアルキル）アミノ」、「（アルコキシアルキル）アミノ」、「ジアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノアルキル」「（シクロアルキル）アルキルアミノ」、「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホニルアミノ」、「モノアルキルアミノスルホニル」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。 "Alkylsulfonyl", "alkylcarbonylamino", "hydroxyalkyl", "(cycloalkyl)alkyl", "alkoxyalkyl", "alkylamino", "(hydroxyalkyl)amino", "(alkoxyalkyl)amino", The alkyl moiety of "dialkylamino", "dialkylaminoalkyl", "(cycloalkyl)alkylamino", "alkylcarbonyl", "alkylcarbonylamino", "alkylsulfonyl", "alkylsulfonylamino", "monoalkylaminosulfonyl" Examples of the alkyl group include the same ones as the above-mentioned "alkyl".
　「ハロアルキル」としては、例えば、１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のアルキルを挙げることができる。「ハロアルキル」のアルキル部分、ハロゲン部分としては、それぞれ上記の「アルキル」、「ハロゲン」と同様のものを挙げることができる。 Examples of "haloalkyl" include straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms and substituted with one or more halogen atoms at any substitutable position. Examples of the alkyl moiety and halogen moiety of "haloalkyl" include those similar to the above-mentioned "alkyl" and "halogen", respectively.
　「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３～８のもの、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 Examples of "cycloalkyl" include those having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
　「（シクロアルキル）アルキル」、「シクロアルキルアミノ」、「（シクロアルキル）アルキルアミノ」のシクロアルキル部分としては、上記の「シクロアルキル」と同様のものを挙げることができる。 Examples of the cycloalkyl moiety of "(cycloalkyl)alkyl", "cycloalkylamino", and "(cycloalkyl)alkylamino" include those similar to the above-mentioned "cycloalkyl".
　「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のもの、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシを挙げることができる。 "Alkoxy" includes, for example, a linear or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, specifically methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy , t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, and n-octyloxy.
　「アルコキシアルキル」、「（アルコキシアルキル）アミノ」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。 Examples of the alkoxy moiety in "alkoxyalkyl" and "(alkoxyalkyl)amino" include those similar to the above "alkoxy".
　「アリール」としては、炭素数６～１０のもの、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルを挙げることができる。なかでもフェニルが好ましい。 Examples of "aryl" include those having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, 1-naphthyl, and 2-naphthyl. Among them, phenyl is preferred.
　「アラルキル」としては、例えば、炭素数６～１０のアリールが置換可能な任意の位置で置換された直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１－フェニルエチル，２－フェニルエチル）、フェニルプロピル（１－フェニルプロピル、２－フェニルプロピル、３－フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等）が挙げることができる。 "Aralkyl" includes, for example, straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms substituted at any position where aryl having 6 to 10 carbon atoms can be substituted, such as benzyl, phenylethyl ( For example, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (for example, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) can be mentioned.
　「飽和環状アミノ基」としては、例えば、環構成原子として、Ｏ又はＳを１個有していてもよい、Ｎを１個又は２個有する４員～７員の飽和環状アミノ基、具体的には、１－アゼチジニル、１－ピロリジニル、１－イミダゾリジニル、ピペリジノ、１－ピペラジニル、１－テトラヒドロピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１－ホモピペラジニルを挙げることができる。 The "saturated cyclic amino group" includes, for example, a 4- to 7-membered saturated cyclic amino group that may have one O or S as a ring constituent atom, and has one or two N atoms, and specifically Examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-tetrahydropyrimidinyl, morpholino, thiomorpholino, and 1-homopiperazinyl.
　「１個のＮを含む飽和複素環式基」としては、例えば、環構成原子として、Ｎを１個有する５員又は６員の飽和複素環式基、具体的には、例えば、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニルを挙げることができる。 The "saturated heterocyclic group containing one N" includes, for example, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group containing one N as a ring constituent atom, specifically, for example, 2-pyrrolidinyl , 3-pyrrolidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl.
　「１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基」としては、例えば、環構成原子として、Ｏを１個有していてもよい５員又は６員の飽和環式基、具体的には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを挙げることができる。 "Saturated cyclic group that may contain one O" includes, for example, a 5- or 6-membered saturated cyclic group that may contain one O as a ring constituent atom, specifically can include, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl.
　「ヘテロアリール」としては、例えば、環構成原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓを１個ないし４個有する５員若しくは６員のもの、具体的には、例えば、フリル（例えば、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例えば、１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２－ピラジニル）を挙げることができる。 "Heteroaryl" is, for example, a 5- or 6-membered one having 1 to 4 N, O, or S as ring constituent atoms, specifically, for example, furyl (e.g., 2-furyl, 3-furyl, -furyl), thienyl (e.g. 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (e.g. 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (e.g. 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) , pyrazolyl (e.g. 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (e.g. 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2, 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (e.g. 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (e.g. 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (e.g. 3-isoxazolyl) , 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (e.g. 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiazolyl (e.g. 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl ( For example, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (e.g. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (e.g. 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (e.g. 2 -pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyrazinyl (for example, 2-pyrimidinyl).
　「テトラヒドロフラニル」としては、例えば、２－テトラヒドフラニル、３－ヒドロフラニルを挙げることができる。 Examples of "tetrahydrofuranyl" include 2-tetrahydrofuranyl and 3-hydrofuranyl.
　「テトラヒドロピラニル」としては、例えば、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニルを挙げることができる。 Examples of "tetrahydropyranyl" include 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, and 4-tetrahydropyranyl.
　本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。 The compounds of the present invention can be produced from known compounds or easily synthesizable intermediates, for example, according to the following method. In the production of the compound of the present invention, when the raw material has a substituent that affects the reaction, the reaction is generally carried out after the raw material is protected in advance with an appropriate protecting group by a known method. After the reaction, the protecting group can be removed by a known method.
　製法１　Ｒ ２ がハロゲンの場合
（Ｒ１、Ｒ５は、前記と同義である。Ｘ１は、ＣＨ又はＮを表す。Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、同一又は異なって、ハロゲンを表す。） Manufacturing method 1 When R2 is halogen
(R 1 and R 5 have the same meanings as above. X 1 represents CH or N. Hal 1 and Hal 2 are the same or different and represent halogen.)
　本反応は、化合物［１２］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で行う。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a condensation reaction of compound [12] and compound [13] using a palladium catalyst, and therefore can be carried out by a method known per se as a condensation reaction. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. The reaction is carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　原料化合物である化合物［１２］は、公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４，２００４，４２４９－４２５２、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，２００４，３６７１－３６７４など）に準じて製造することができる。 Compound [12], which is a raw material compound, is produced according to a known method (Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 4249-4252, Org. Lett., 6, 2004, 3671-3674, etc.) be able to.
　製法２　Ｒ ２ が－ＯＲ Ｐ の場合（式中、ＲＰは、前記と同義である。）
　製法２－１
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。ＲＰは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。） Production method 2 When R 2 is -OR P (wherein, R P has the same meaning as above)
Manufacturing method 2-1
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 2 are as defined above. R P is substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl; represents a saturated cyclic group which may be substituted with alkyl or hydroxy and which may contain one O.)
　本反応は、化合物［１ａ］とアルコール化合物［１４］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応により行われる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で行うことができる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテルを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is carried out by a condensation reaction between compound [1a] and alcohol compound [14] using a palladium catalyst. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of the palladium catalyst include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of palladium catalyst ligands that can be used include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether be able to. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide and tripotassium phosphate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法２－２
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、ＲＰ、Ｈａｌ１は、前記と同義である。）
　本反応は、化合物［１５］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。 Manufacturing method 2-2
(X 1 , R 1 , R 5 , R P , and Hal 1 have the same meanings as above.)
This reaction is a condensation reaction of compound [15] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as Production Method 1 above.
　原料化合物である化合物［１５］は、例えば、次の方法に従って製造することができる。 Compound [15], which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following method.
（Ｘ１、Ｒ１、ＲＰ、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。） (X 1 , R 1 , R P , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above.)
工程１
　化合物［１８］は、化合物［１６］とアルコール化合物［１７］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、－２０℃～１００℃の範囲内で反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常３０分から２４時間が適当である。 Process 1
Compound [18] can be produced by reacting compound [16] and alcohol compound [17] in a suitable solvent in the presence of a base at a temperature of -20°C to 100°C. Examples of bases that can be used include sodium hydride and sodium hydroxide. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, water, and a mixed solvent thereof. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually suitable for 30 minutes to 24 hours.
工程２
　本反応は、化合物［１８］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 Process 2
This reaction is a condensation reaction of compound [18] and compound [19] using a palladium catalyst, and therefore, it can be carried out by a method known per se as a condensation reaction. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of palladium catalyst ligands that can be used include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1 '-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether, and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法３　Ｒ ２ が次の一般式［９］で表される基、
（式中、Ｒ Ｍ 、Ｒ Ｎ 、Ｒ Ｏ 、＊は、前記と同義である。）、又は、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＣから出ているものに限る。）の場合 Production method 3 R 2 is a group represented by the following general formula [9],
(In the formula, R M , R N , R O , * have the same meanings as above.), or
Even if substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl For good heteroaryls (limited to those where the bond comes out from C)
　製法３－１
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｒ６、Ｒ７は、いずれもヒドロキシを表すか、Ｒ６とＲ７が一緒になって、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ２）３－Ｏ－、又は、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－Ｏ－を表す。 Manufacturing method 3-1
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 2 have the same meanings as above. R 6 and R 7 both represent hydroxy, or R 6 and R 7 together represent -OC( CH 3 ) 2 -C(CH 3 ) 2 -O-, -O-(CH 2 ) 3 -O-, or -O-CH 2 -C(CH 3 ) 2 -CH 2 -O-.
　Ｒ８は、次の一般式［９］で表される基、
（式中、ＲＭ、ＲＮ、ＲＯ、＊は、前記と同義である。）、又は、
シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＣから出ているものに限る。）を表す。） R 8 is a group represented by the following general formula [9],
(In the formula, R M , R N , R O , * have the same meanings as above.), or
Even if substituted with one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl Represents a good heteroaryl (limited to those where the bond originates from C). )
　本反応は、化合物［１ａ］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and organic boron compound [20], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at 20 to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex. I can do it. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof. Furthermore, examples of bases that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法３－２
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｈａｌ１は、前記と同義である。） Manufacturing method 3-2
(X 1 , R 1 , R 5 , R 8 , and Hal 1 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［２１］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行われる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a condensation reaction of compound [21] and compound [13] using a palladium catalyst, and is carried out by a method known per se. Solvents that can be used are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N Amides such as -dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof can be mentioned. This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　原料化合物である化合物［２１］は、例えば次の３つの方法に従って製造することができる。 Compound [21], which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following three methods.
　方法Ａ
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｈａｌ３は、ハロゲンを表す。） Method A
(X 1 , R 1 , R 6 , R 7 , R 8 , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above. Hal 3 represents halogen.)
工程１
　本反応は、化合物［２２］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。 Process 1
This reaction is a cross-coupling reaction using compound [22] and organic boron compound [20], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex. I can do it. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof. Examples of bases that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
工程２
　本反応は、化合物［２３］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 Process 2
This reaction is a condensation reaction of compound [23] and compound [19] using a palladium catalyst, and therefore can be carried out by a method known per se as a condensation reaction. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of palladium catalyst ligands that can be used include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1 '-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis[2-(diphenylphosphino)phenyl]ether, and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　方法Ｂ
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、同一又は異なって、アルキルを表す。） Method B
(X 1 , R 1 , R 8 , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above. R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and represent alkyl.)
　本反応は、化合物［１２］と有機スズ化合物［２４］とを用いたクロスカップリング反応で、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、酢酸パラジウムを挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また酸化銅や酸化銀のような添加剤を加えることも出来る。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organic tin compound [24], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst in a suitable solvent at 20 to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex, and palladium acetate. can be mentioned. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylformamide, N,N -Amides such as dimethylacetamide; hydrocarbons such as benzene and toluene; and mixed solvents thereof. It is also possible to add additives such as copper oxide and silver oxide. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 1 to 24 hours.
　方法Ｃ
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。） Method C
(X 1 , R 1 , R 6 , R 7 , R 8 , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１２］と有機ホウ素化合物［２０］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and organic boron compound [20], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex. I can do it. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and mixed solvents thereof. Examples of bases that can be used include sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法４　Ｒ ２ が次の一般式［３］で表される基
（式中、Ｒ Ｆ 、Ｒ Ｇ は、前記と同義である。）の場合 Production method 4 R 2 is a group represented by the following general formula [3]
(In the formula, R F and R G have the same meanings as above.)
　製法４－１
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。Ｒ１２は、次の一般式［３］で表される基を表す。 Manufacturing method 4-1
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 2 are as defined above. R 12 represents a group represented by the following general formula [3].
（式中、ＲＦ、ＲＧは、前記と同義である。）） (In the formula, R F and R G have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１ａ］と化合物［２５］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、例えばパラジウム触媒と塩基の存在下、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a cross-coupling reaction using compound [1a] and compound [25], and can be carried out by a method known per se. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法４－２
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１２、Ｈａｌ１は、前記と同義である。） Manufacturing method 4-2
(X 1 , R 1 , R 5 , R 12 , and Hal 1 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［２６］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a condensation reaction of compound [26] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by a method known per se. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof. This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　原料化合物である化合物［２６］は、例えば、次の２つの方法に従って製造することができる。
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１２、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。） Compound [26], which is a raw material compound, can be produced, for example, according to the following two methods.
(X 1 , R 1 , R 12 , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above.)
　方法ａ
　化合物［２６］は、化合物［１２］と化合物［２５］とを適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、１－ブタノール、２－メトキシエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１～２４時間の範囲内が適当である。 Method a
Compound [26] can be produced by reacting compound [12] and compound [25] in a suitable solvent in the presence of a base at a temperature in the range of 20°C to 200°C. Examples of bases that can be used include pyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. Usable solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include alcohols such as 1-butanol and 2-methoxyethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide, Examples include amides such as N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, and mixed solvents thereof. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 1 to 24 hours.
　方法ｂ
　化合物［２６］は、化合物［１２］と化合物［２５］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は塩基の存在下、２０℃～２００℃の範囲内で反応を行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、トリｔ－ブチルホスフィンを挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 Method b
Compound [26] is a condensation reaction of compound [12] and compound [25] using a palladium catalyst, and can be carried out by a method known per se. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof. can. This reaction can be carried out in the presence of a base at a temperature of 20°C to 200°C. Examples of palladium catalysts that can be used include tris(dibenzylideneacetone)(chloroform)dipalladium(0), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), and palladium(II) acetate. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mol per 1 mol of aryl halide. Examples of the palladium catalyst ligands that can be used include 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, and 2-dicyclohexylphosphino- 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 2-(di-t-butylphosphino)biphenyl, bis Examples include [2-(diphenylphosphino)phenyl]ether and tri-t-butylphosphine. Examples of bases that can be used include sodium t-butoxide, tripotassium phosphate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法５　Ｒ ２ がシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＮから出ているものに限る。）の場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１３は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（但し、結合手がＮから出ているものに限る。）を表す。） Production method 5 R2 is one or two groups selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, hydroxycarbonyl, and alkoxyalkyl. In the case of an optionally substituted heteroaryl (limited to those where the bond comes out from N)
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 1 are as defined above. R 13 is cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, Represents a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl (limited to those in which the bond originates from N).
　本反応は、化合物［２７］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of compound [27] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as the production method 4-2 above.
　原料化合物である化合物［２７］は、次の方法に従って製造することができる。 Compound [27], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１３、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２は、前記と同義である。） (X 1 , R 1 , R 13 , Hal 1 and Hal 2 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１２］と化合物［２８］とを用いたクロスカップリング反応であり、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えば、銅触媒の存在又は非存在下に、適当な溶媒中、２０～２００℃の範囲内で行うことができる。使用しうる銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、酢酸銅などを挙げることができる。使用しうる銅触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．０１～０．２モルの範囲内が適当である。また、銅の配位子として、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、トランス－１，２－シクロヘキサンジアミン、１，１０－フェナントロリンなどを挙げることができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a cross-coupling reaction using compound [12] and compound [28], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence or absence of a copper catalyst in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C. Examples of copper catalysts that can be used include copper iodide and copper acetate. The amount of copper catalyst that can be used is suitably within the range of 0.01 to 0.2 mol per 1 mol of the aryl halide. Further, examples of copper ligands include trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, trans-1,2-cyclohexanediamine, and 1,10-phenanthroline. The reaction solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, alcohols such as methanol and ethanol, N, Examples include amides such as N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, hydrocarbons such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof. Examples of bases that can be used include tripotassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法６　Ｒ ２ がアルコキシカルボニルの場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１４は、アルキルを表す。） Production method 6 When R 2 is alkoxycarbonyl
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 1 have the same meanings as above. R 14 represents alkyl.)
　本反応は、化合物［２９］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of compound [29] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as the production method 4-2 above.
　原料化合物である化合物［２９］は、次の方法に従って製造することができる。
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ１４、Ｈａｌ１、Ｈａｌ３は、前記と同義である。） Compound [29], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
(X 1 , R 1 , R 14 , Hal 1 and Hal 3 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［３０］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記原料化合物である化合物［１５］の製法の工程２と同様の方法により行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of compound [30] and compound [19] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as step 2 of the method for producing compound [15], which is the raw material compound.
　製法７　Ｒ ２ がヒドロキシカルボニルの場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１４は、前記と同義である。） Production method 7 When R 2 is hydroxycarbonyl
(X 1 , R 1 , R 5 , and R 14 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１ｆ］の加水分解反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。通常、酸又は塩基存在下において、化合物［１ｆ］を加水分解することにより化合物［１ｇ］を製造することができる。本反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。本反応に使用しうる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、０℃～１００℃で行われ、反応時間は通常３０分～２４時間である。 This reaction is a hydrolysis reaction of compound [1f], and can be carried out by a method known per se. Compound [1g] can usually be produced by hydrolyzing compound [1f] in the presence of an acid or a base. Examples of acids used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of bases include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. Examples of the reaction solvent that can be used in this reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, water, and mixed solvents thereof. The reaction temperature is 0°C to 100°C, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
　製法８　Ｒ ２ が（ａ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は、（ｂ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基を置換されていてもよいアミノカルボニルの場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５は、前記と同義である。Ｒ１５、Ｒ１６は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、若しくは、ヒドロキシアルキルを表すか、又は隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、アルキル又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。） Production method 8 R 2 is (a) a saturated cyclic amino group optionally substituted with alkyl or alkylsulfonyl, or (b) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl In the case of aminocarbonyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of , and hydroxyalkyl
(X 1 , R 1 , and R 5 are as defined above. R 15 and R 16 are the same or different, and are H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, Represents alkoxyalkyl or hydroxyalkyl, or together with adjacent N represents a saturated cyclic amino group.Such a saturated cyclic amino group may be substituted with alkyl or alkylsulfonyl.)
　本反応は、化合物［１ｇ］と化合物［３１］との縮合反応であって、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。化合物［１ｇ］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［３１］を反応させることにより、化合物［１ｈ］を合成することができる。化合物［１ｇ］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物［１ｇ］を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、－２０～１００℃で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、１，１’－オキサリルジイミダゾール、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオンニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。化合物［３１］及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物［１ｇ］１モルに対して１倍モル～３倍モルの範囲内が適当である。 This reaction is a condensation reaction between compound [1g] and compound [31], and can be carried out by a method known per se as a condensation reaction. Compound [1h] can be synthesized by reacting the carboxylic acid represented by compound [1g] or its reactive derivative with compound [31]. Examples of reactive derivatives of compound [1g] include those commonly used in amide condensation formation reactions, such as acid halides (e.g., acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydrides, imidazolides, activated amides, etc. . When using compound [1g], the reaction can be carried out at -20 to 100°C using a condensing agent in the presence or absence of a base. Examples of condensing agents that can be used in this reaction include 1,1'-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, O-(benzotriazole) Examples include 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. Examples of bases that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylaniline, pyridine, and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene. can be mentioned. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and diethyl ether, N,N-dimethylformamide, and N,N-dimethylacetamide. Examples include amides, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride, and mixed solvents thereof. Additionally, additives can be used if necessary. Examples of additives that can be used include 1-hydroxybenzotriazole and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole. The reaction time varies depending on the type of raw materials used, reaction temperature, etc., but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours. The appropriate amount of compound [31] and condensing agent to be used is, for example, in the range of 1 to 3 moles per 1 mole of compound [1 g].
　製法９　Ｒ ２ がＨ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで置換されていてもよい１個のＮを含む飽和複素環式基、又は、ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルである場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１７は、Ｈ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで置換されていてもよい１個のＮを含む飽和複素環式基、又は、ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表す） Production method 9 When R 2 is H, a saturated heterocyclic group containing one N that may be substituted with alkylcarbonyl, alkylsulfonyl, or alkyl that may be substituted with hydroxy or alkoxy
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 1 have the same meanings as above. R 17 is a saturated heterocyclic group containing one N that may be substituted with H, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl, or represents alkyl which may be substituted with hydroxy or alkoxy)
　本反応は、化合物［３２］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of compound [32] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as Production Method 1 above.
　製法１０　Ｒ ２ がシアノである場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ２は、前記と同義である。） Manufacturing method 10 When R2 is cyano
(X 1 , R 1 , R 5 , and Hal 2 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１ａ］のシアノ化反応であって、それ自体公知の方法によって行うことができる。本反応は、例えばパラジウム触媒の存在又は非存在下に、適当な溶媒中、シアノ化合物と２０～２００℃の範囲内で、必要であればマイクロウエーブを用いて行うことができる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を挙げることができる。使用しうるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール１モルに対して、０．００１～０．１モルの範囲内が適当である。必要であればパラジウムのリガンドとして、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニルなどを用いることができる。使用しうるシアノ化合物としては、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムを挙げることができる。使用しうる反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分～２４時間の範囲内が適当である。 This reaction is a cyanation reaction of compound [1a], and can be carried out by a method known per se. This reaction can be carried out, for example, in the presence or absence of a palladium catalyst with a cyano compound in a suitable solvent at a temperature of 20 to 200°C, using a microwave if necessary. Examples of palladium catalysts that can be used include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride-dichloromethane complex, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0 ) can be mentioned. The amount of palladium catalyst that can be used is suitably within the range of 0.001 to 0.1 mole per mole of aryl halide. If necessary, as a palladium ligand, 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9'-dimethylxanthene, 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexyl Phosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl and the like can be used. Cyano compounds that can be used include copper(I) cyanide, zinc(II) cyanide, potassium cyanide, and sodium cyanide. Usable reaction solvents are not particularly limited as long as they do not participate in the reaction, but include, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone, hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 30 minutes to 24 hours.
　製法１１　Ｘが－ＣＲ Ａ であって、Ｒ Ａ がアルコキシカルボニルの場合
（Ｒ１、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ１８は、アルキルを表す。） Production method 11 When X is -CR A and R A is alkoxycarbonyl
(R 1 , R 5 , and Hal 1 have the same meanings as above. R 18 represents alkyl.)
　本反応は、化合物［３３］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of compound [33] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as the production method 4-2 above.
　原料化合物である化合物［３３］は、次の方法に従って製造することができる。
（Ｒ１、Ｒ１８、Ｈａｌ１、Ｈａｌ３は、前記と同義である。） Compound [33], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
(R 1 , R 18 , Hal 1 and Hal 3 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［３４］と化合物［１９］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法３－２、方法Ａの工程２と同様の方法により行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of Compound [34] and Compound [19] using a palladium catalyst, and can be carried out in the same manner as in Step 2 of Method A in Production Method 3-2.
　製法１２　Ｘが－ＣＲ Ａ であって、Ｒ Ａ がヒドロキシカルボニルの場合
（Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１８は、前記と同義である。） Production method 12 When X is -CR A and R A is hydroxycarbonyl
(R 1 , R 5 and R 18 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１ｋ］の加水分解反応であり、前記製法７と同様の方法によって行うことができる。 This reaction is a hydrolysis reaction of compound [1k], and can be carried out by the same method as Production Method 7 above.
　製法１３　Ｘが－ＣＲ Ａ であって、Ｒ Ａ が次の一般式［３５］で表される基の場合
（式中、＊は前記と同義である。Ｒ １９ 、Ｒ ２０ は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、若しくは、アルコキシアルキルを表すか、又は、隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。） Production method 13 When X is -CR A and R A is a group represented by the following general formula [35]
(In the formula, * has the same meaning as above. R 19 and R 20 are the same or different and represent H, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, or alkoxyalkyl, or adjacent N Together with, represents a saturated cyclic amino group.)
（Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１９、Ｒ２０は、前記と同義である。） (R 1 , R 5 , R 19 and R 20 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［１ｊ］と化合物［３６］との縮合反応であって、前記製法８と同様の方法によって行うことができる。 This reaction is a condensation reaction between compound [1j] and compound [36], and can be carried out by the same method as Production Method 8 above.
　製法１４　Ｒ ４ がアルキルの場合
（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｒ２１は、アルキルを表す。） Manufacturing method 14 When R4 is alkyl
(X, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and Hal 1 have the same meanings as above. R 21 represents alkyl.)
　本反応は、化合物［３７］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法４－２と同様の方法により行うことができる。 This reaction is a condensation reaction of compound [37] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as the production method 4-2 above.
　原料化合物である化合物［３７］は、次の方法に従って製造することができる。
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２１、Ｈａｌ１は、前記と同義である。Ｈａｌ４はハロゲンを表す。） Compound [37], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
(X 1 , R 1 , R 2 , R 21 , and Hal 1 have the same meanings as above. Hal 4 represents halogen.)
　本工程は、化合物［３８］と化合物［３９］を適当な溶媒中、塩基の存在下、２０℃～２００℃で、必要であればマイクロウエーブを用いて、反応させることにより製造することができる。使用しうる塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウムなどを挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１０分～２４時間の範囲内が適当である。 This step can be produced by reacting compound [38] and compound [39] in an appropriate solvent in the presence of a base at 20°C to 200°C, using a microwave if necessary. . Examples of the base that can be used include sodium hydride, lithium diisopropylamide, n-butyllithium, and the like. The solvent that can be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but examples include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amides such as N,N-dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, Examples include hydrocarbons such as benzene and toluene, acetonitrile, and mixed solvents thereof. The reaction time varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature, but is usually within the range of 10 minutes to 24 hours.
　製法１５　Ｒ ３ がヒドロキシである場合
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｈａｌ１は、前記と同義である。） Manufacturing method 15 When R3 is hydroxy
(X 1 , R 1 , R 2 , R 5 , and Hal 1 have the same meanings as above.)
　本反応は、化合物［４０］と化合物［１３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。本反応に使用しうる塩基としては、ナトリウムｔ－ブトキシドが適当である。 This reaction is a condensation reaction of compound [40] and compound [13] using a palladium catalyst, and can be carried out by the same method as Production Method 1 above. As a base that can be used in this reaction, sodium t-butoxide is suitable.
　原料化合物である化合物［４０］は、次の方法に従って製造することができる。
（Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｈａｌ１、Ｈａｌ３は、前記と同義である。） Compound [40], which is a raw material compound, can be produced according to the following method.
(X 1 , R 1 , R 2 , Hal 1 and Hal 3 have the same meanings as above.)
工程１
　化合物［４２］は、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，２０００，９０５９－９０６８など）に準じて製造することができる。 Process 1
Compound [42] can be produced according to a known method (J. Org. Chem., 65, 2000, 9059-9068, etc.).
工程２
　本工程は、化合物［４２］と化合物［４３］とのパラジウム触媒を用いた縮合反応であって、例えば、前記製法１と同様の方法によって行うことができる。 Process 2
This step is a condensation reaction of compound [42] and compound [43] using a palladium catalyst, and can be carried out, for example, by the same method as Production Method 1 above.
　本発明化合物は、そのまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。 The compound of the present invention can be used as a medicine as it is, but it can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method. Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples include salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
　例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。 For example, the hydrochloride of the compound of the present invention can be obtained by dissolving the compound of the present invention in an alcoholic solution, ethyl acetate solution, or diethyl ether solution of hydrogen chloride.
　本発明化合物の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。光学異性体は、例えば、上記のようにして得られたラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。 Although some compounds of the present invention have asymmetric carbon atoms, each optical isomer and mixtures thereof are included in the present invention. Optical isomers can be obtained, for example, by using optically active acids (tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) using the basicity of the racemic body obtained as described above. It can be optically resolved by the method described above, or it can be produced using a previously prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can also be produced by optical resolution using a chiral column or asymmetric synthesis.
　また、本発明化合物に幾何異性体や互変異性体が存在する場合は、いずれか一方の異性体のみならず、それらの混合物も本発明化合物に含まれる。 Furthermore, when the compound of the present invention has geometric isomers or tautomers, not only one of the isomers but also a mixture thereof is included in the compound of the present invention.
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、ＪＡＫ選択的阻害剤であり、後記の試験例に示すように、骨髄線維症の治療効果を有しており、医薬として有用である。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a JAK selective inhibitor, has a therapeutic effect on myelofibrosis, and is useful as a medicine, as shown in the test examples below.
＜骨髄線維症＞
　本発明の一態様において、骨髄線維症は、例えば、原発性骨髄線維症、真性多血症後の骨髄線維症、または本態性血小板血症後の骨髄線維症であり、好ましくは原発性骨髄線維症、真性多血症後の骨髄線維症、及び本態性血小板血症後の骨髄線維症からなる群より選択される１つである。 <Myelofibrosis>
In one aspect of the invention, the myelofibrosis is, for example, primary myelofibrosis, myelofibrosis after polycythemia vera, or myelofibrosis after essential thrombocythemia, preferably primary myelofibrosis. myelofibrosis after polycythemia vera, and myelofibrosis after essential thrombocythemia.
＜骨髄線維症のリスク分類＞
　本発明の一態様において、骨髄線維症のリスク分類は、低リスク、中間－１リスク、中間－２リスク、高リスクに分類することができる。 <Risk classification of myelofibrosis>
In one aspect of the present invention, the risk classification of myelofibrosis can be classified into low risk, intermediate-1 risk, intermediate-2 risk, and high risk.
＜骨髄線維症の国際予後予測スコアリングシステム＞
　本発明の一態様において、骨髄線維症のリスク分類は、例えば、国際予後予測スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｃｏｒｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　ＰＭＦ：ＩＰＳＳ）に基づいて分類することができる。国際予後予測スコアリングシステムは、例えば、ＩＰＳＳ、Ｄｙｎａｍｉｃ　ＩＰＳＳ　（ＤＩＰＳＳ）と、Ａｇｅ－ａｄｊｕｓｔｅｄ　ＤＩＰＳＳ　（ａａＤＩＰＳＳ）、ＤＩＰＳＳ－ｐｌｕｓが含まれる。 <International prognostic scoring system for myelofibrosis>
In one aspect of the present invention, the risk classification of myelofibrosis can be performed, for example, based on the International Prognostic Scoring System for PMF (IPSS). International prognostic scoring systems include, for example, IPSS, Dynamic IPSS (DIPSS), Age-adjusted DIPSS (aaDIPSS), and DIPSS-plus.
＜高リスク骨髄線維症＞
　本発明の一態様において、高リスク骨髄線維症は、例えば、国際予後予測スコアリングシステムに基づく、中間－２リスク及び高リスクからなる群より選択される、少なくとも一つのリスク群の骨髄線維症であり、好ましくは、国際予後予測スコアリングシステムに基づく、中間－２リスク及び／又は高リスクの骨髄線維症であり、更に好ましくは、動的国際予後予測スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づく、中間－２リスク及び／又は高リスクの骨髄線維症である。 <High-risk myelofibrosis>
In one aspect of the invention, the high-risk myelofibrosis is, for example, at least one risk group of myelofibrosis selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk based on the International Prognostic Scoring System. Yes, preferably intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis based on the International Prognostic Scoring System, more preferably intermediate-2 risk based on the Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS). 2 risk and/or high risk myelofibrosis.
　本発明の一態様において、高リスク骨髄線維症は、例えば、中間－２リスク、及び高リスクからなる群より選択される、少なくとも一つのリスク群の骨髄線維症であり、好ましくは中間－２リスク及び／又は高リスクの骨髄線維症である。 In one aspect of the present invention, the high-risk myelofibrosis is, for example, myelofibrosis of at least one risk group selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk, preferably intermediate-2 risk. and/or high risk myelofibrosis.
＜高リスク骨髄線維症の患者＞
　本発明の一態様において、高リスク骨髄線維症の患者は、例えば、国際予後予測スコアリングシステムに基づく、中間－２リスク、及び高リスクからなる群より選択される、少なくとも一つのリスク群の骨髄線維症の患者であり、好ましくは、国際予後予測スコアリングシステムに基づく、中間－２リスク及び／又は高リスクの骨髄線維症の患者であり、更に好ましくは、動的国際予後予測スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づく、中間－２リスク及び／又は高リスクの骨髄線維症の患者である。 <Patients with high-risk myelofibrosis>
In one aspect of the invention, the patient with high-risk myelofibrosis has bone marrow in at least one risk group selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk, for example, based on the International Prognostic Scoring System. A patient with fibrosis, preferably a patient with intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis based on the International Prognostic Scoring System, more preferably a patient with myelofibrosis based on the Dynamic International Prognostic Scoring System ( Patients with intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis based on DIPSS).
　本発明の一態様において、高リスク骨髄線維症の患者は、例えば、中間－２リスク、及び高リスクからなる群より選択される、少なくとも一つのリスク群の骨髄線維症の患者であり、好ましくは中間－２リスク及び／又は高リスクの骨髄線維症の患者である。 In one aspect of the present invention, the high-risk myelofibrosis patient is, for example, a myelofibrosis patient in at least one risk group selected from the group consisting of intermediate-2 risk and high risk, and preferably Patients with intermediate-2 risk and/or high risk myelofibrosis.
＜骨髄線維症の患者の血小板数＞
　本発明の一態様において、骨髄線維症の患者の血小板数は、当該技術分野において通常使用されている方法によって、測定することができる。 <Platelet count in patients with myelofibrosis>
In one aspect of the invention, platelet counts in patients with myelofibrosis can be measured by methods commonly used in the art.
＜骨髄線維症の患者の血小板数の測定＞
　本発明の一態様において、骨髄線維症の患者の血小板数は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩の投与前、投与中、投与後に測定することができる。例えば、投与前に２回（少なくとも７日間空けて）測定することができ、投与中、１周期２８日ごとに測定することができる。 <Measurement of platelet count in patients with myelofibrosis>
In one aspect of the present invention, the platelet count of a patient with myelofibrosis can be measured before, during, or after administration of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For example, measurements can be taken twice (at least 7 days apart) prior to administration, and every 28 days per cycle during administration.
＜高リスク骨髄線維症の患者の血小板数＞
　本発明の一態様において、高リスク骨髄線維症の患者の血小板数は、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を投与することができれば特に限定されないが、上限は、例えば、１００，０００／μＬ未満、９０，０００／μＬ未満、８０，０００／μＬ未満、７０，０００／μＬ未満、６０，０００／μＬ未満、５０，０００／μＬ未満又は４０，０００／μＬ未満であり、下限は、１０，０００／μＬ以上、２０，０００／μＬ以上、３０，０００／μＬ以上、４０，０００／μＬ以上、５０，０００／μＬ以上、６０，０００／μＬ以上、７０，０００／μＬ以上、８０，０００／μＬ以上、９０，０００／μＬ以上である。更に、高リスク骨髄線維症の患者の血小板数の上限と下限は、組み合わせて使用できる。具体的には、高リスク骨髄線維症の患者の血小板数は、例えば、１０，０００／μＬ以上～６０，０００／μＬ未満、３０，０００／μＬ以上～５０，０００／μＬ未満、３０，０００／μＬ以上～６０，０００／μＬ未満、４０，０００／μＬ以上～６０，０００／μＬ未満、６０，０００／μＬ以上～１００，０００／μＬ未満であり、好ましくは、１０，０００／μＬ以上～６０，０００／μＬ未満、又は３０，０００／μＬ以上～５０，０００／μＬ未満であり、更に好ましくは、３０，０００／μＬ以上～５０，０００／μＬ未満である。 <Platelet count in patients with high-risk myelofibrosis>
In one aspect of the present invention, the platelet count of a patient with high-risk myelofibrosis is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered, but the upper limit is, for example, 100,000/ less than μL, less than 90,000/μL, less than 80,000/μL, less than 70,000/μL, less than 60,000/μL, less than 50,000/μL, or less than 40,000/μL, and the lower limit is: 10,000/μL or more, 20,000/μL or more, 30,000/μL or more, 40,000/μL or more, 50,000/μL or more, 60,000/μL or more, 70,000/μL or more, 80 ,000/μL or more, and 90,000/μL or more. Furthermore, the upper and lower platelet count limits for high-risk myelofibrosis patients can be used in combination. Specifically, the platelet count of patients with high-risk myelofibrosis is, for example, 10,000/μL or more and less than 60,000/μL, 30,000/μL or more and less than 50,000/μL, and 30,000/μL or more and less than 50,000/μL. /μL or more and less than 60,000/μL, 40,000/μL or more and less than 60,000/μL, 60,000/μL or more and less than 100,000/μL, preferably 10,000/μL or more. - less than 60,000/μL, or 30,000/μL or more and less than 50,000/μL, more preferably 30,000/μL or more and less than 50,000/μL.
＜骨髄線維症の患者の脾臓容積＞
　本発明の一態様において、骨髄線維症の患者の脾臓容積は、当該技術分野において通常使用されている方法、例えば、ＭＲＩやＣＴによって、脾臓サイズを測定して計算することができる。 <Spleen volume of patients with myelofibrosis>
In one aspect of the invention, the spleen volume of a patient with myelofibrosis can be calculated by measuring spleen size by methods commonly used in the art, such as MRI or CT.
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩を医薬として投与する場合、本発明化合物又はその医薬上許容される塩をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。 When administering the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicine, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered as is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, It is administered to mammals including humans as a pharmaceutical composition containing 0.001% to 99.5%, preferably 0.1% to 90%.
　担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。 As the carrier, one or more solid, semisolid, or liquid diluents, fillers, and other formulation auxiliaries are used. The pharmaceutical composition according to the invention is preferably administered in dosage unit form. The pharmaceutical composition can be administered intratissue, orally, intravenously, locally (transdermally, ophthalmically, etc.), or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
　医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．１ｍｇ～５ｇ／成人の範囲、好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇ／成人の範囲が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回又は数回に分けて投与するか又は１～２４時間かけて静脈内に連続投与することができる。 It is desirable to adjust the dosage as a pharmaceutical after considering the patient's condition such as age, body weight, type and severity of disease, and route of administration. In the case of oral administration, the appropriate amount of the active ingredient in the salt is 0.1 mg to 5 g/adult, preferably 1 mg to 500 mg/adult per day. In some cases, a lower dose than this may be sufficient, and in other cases, a higher dose may be required. Usually, it can be administered once a day or in several divided doses, or it can be administered continuously intravenously over 1 to 24 hours.
　本発明の一態様において、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、経口投与の場合、１日当たり、２００ｍｇ～６００ｍｇの範囲、好ましくは、１日２回、１００ｍｇ～３００ｍｇの範囲で使用することができ、更に、１日２回、３００ｍｇで使用することができる。 In one aspect of the present invention, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the range of 200 mg to 600 mg per day, preferably in the range of 100 mg to 300 mg twice a day, for oral administration. It can also be used at 300 mg twice a day.
　以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。 The present invention will be explained in more detail below with reference examples, examples, test examples, and formulation examples, but the present invention is not limited to these.
　実施例１～実施例２３４の化合物は、国際公開第２０１０／０９０２９０号及び国際公開第２０１２／００５２９９号の記載を参照して合成した。実施例１～実施例２３４の化合物の構造式を表１～表１２に示す。 The compounds of Examples 1 to 234 were synthesized with reference to the descriptions in International Publication No. 2010/090290 and International Publication No. 2012/005299. The structural formulas of the compounds of Examples 1 to 234 are shown in Tables 1 to 12.
　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩（以下、「化合物Ａ」）の合成 (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6 -Synthesis of diamine maleate (hereinafter referred to as "Compound A")
　化合物Ａは、国際公開第２０１９／０６５７９３号の記載を参照して合成した。化合物Ａの構造式を下記に示す。 Compound A was synthesized with reference to the description in International Publication No. 2019/065793. The structural formula of compound A is shown below.
試験例１：骨髄線維症の患者における臓容積縮小効果
化合物Ａの投与開始前１４日以内に、骨髄線維症の患者の血小板数と脾臓のベースラインを測定した。化合物Ａは１周期２８日間で毎日経口投与された。化合物Ａは、食後２時間以上後、次の食事の少なくとも１時間前に患者により服用された。開始用量コホート（最初のコホート）は一日当たり３００ｍｇであった。適切な数の１００ｍｇの錠剤が患者に供給され、指定の用量レベルで患者により服用された。 Test Example 1: Effect on reducing visceral volume in patients with myelofibrosis Within 14 days before the start of administration of Compound A, the platelet count and baseline spleen of patients with myelofibrosis were measured. Compound A was orally administered daily for one cycle of 28 days. Compound A was taken by patients at least 2 hours after a meal and at least 1 hour before the next meal. The starting dose cohort (first cohort) was 300 mg per day. The appropriate number of 100 mg tablets were supplied to the patient and taken by the patient at the specified dose level.
＜効果＞
　投与開始１４日以内と投与開始後２４週に、ＭＲＩ（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ）を使用して脾臓サイズを測定し、脾臓容積を算出した（ＭＲＩを使用できない患者についてはＣＴを使用した）。投与開始後２４週における脾臓容積縮小率を算出した。 <Effect>
Within 14 days and 24 weeks after the start of administration, spleen size was measured using magnetic resonance imaging (MRI), and spleen volume was calculated (CT was used for patients who could not use MRI). The spleen volume reduction rate 24 weeks after the start of administration was calculated.
　脾臓容積縮小率＝（投与開始後２４週の脾臓容積－投与開始前の脾臓容積）／投与開始前の脾臓容積×１００ Spleen volume reduction rate = (spleen volume 24 weeks after the start of administration - spleen volume before the start of administration) / spleen volume before the start of administration x 100
　化合物Ａは高リスク患者の治療に有用であった。 Compound A was useful in treating high-risk patients.
　化合物Ａは１周期２８日間で毎日経口投与される。化合物Ａは、食後２時間以上後、次の食事の少なくとも１時間前に１２時間間隔で患者により服用される。適切な数の１００ｍｇの錠剤が患者に供給され、３００ｍｇ（３錠）１日２回を患者により服用される（１日の総用量６００ｍｇである）。 Compound A is orally administered daily for one cycle of 28 days. Compound A is taken by the patient at 12 hour intervals, at least 2 hours after a meal and at least 1 hour before the next meal. The appropriate number of 100 mg tablets are supplied to the patient and 300 mg (3 tablets) are taken by the patient twice a day (total daily dose of 600 mg).
製剤例１
錠剤（内服錠）
　処方１錠８０ｍｇ中
　　実施例１の本発明化合物　　　　　　　５．０ｍｇ
　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４６．６ｍｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
　　メチルセルロース　　　　　　　　　　４．０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．４ｍｇ
　この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。 Formulation example 1
Tablets (oral tablets)
5.0 mg of the compound of the present invention in Example 1 in 80 mg of 1 tablet of prescription
Corn starch 46.6mg
Crystalline cellulose 24.0mg
Methylcellulose 4.0mg
Magnesium stearate 0.4mg
The mixed powder in this proportion is compressed into tablets by a conventional method to form oral tablets.
製剤例２
錠剤（内服錠）
　処方１錠８０ｍｇ中
　　実施例２の本発明化合物　　　　　　　５．０ｍｇ
　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４６．６ｍｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
　　メチルセルロース　　　　　　　　　　４．０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．４ｍｇ
　この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。 Formulation example 2
Tablets (oral tablets)
5.0 mg of the compound of the present invention in Example 2 in 80 mg of 1 tablet of prescription
Corn starch 46.6mg
Crystalline cellulose 24.0mg
Methylcellulose 4.0mg
Magnesium stearate 0.4mg
The mixed powder in this proportion is compressed into tablets by a conventional method to form oral tablets.
　上記の通り、本発明化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、高リスク骨髄線維症の治療剤として用いることができる。 As mentioned above, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be used as a therapeutic agent for high-risk myelofibrosis.

Claims (11)

  1. 　次の（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの場合である、次の一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、高リスク骨髄線維症の治療剤。
    （Ｉ）
    　Ｘは、ＣＨ又はＮを表す。
    　Ｒ１は、ハロゲンを表す。
    　Ｒ２は、
    （１）Ｈ、
    （２）ハロゲン、
    （３）シアノ、
    （４）次の一般式［２］で表される基、
    （式中、＊は、結合位置を表す。ＲＣ、ＲＤ、ＲＥは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、若しくは（ｂ）ヒドロキシ若しくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルを表すか、又は、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥのうち２つの基が隣接するＣと一緒になり、残り１つの基がＨとなって、１個のＮを含む飽和複素環式基を表す。かかる飽和複素環式基は、アルキルスルホニルで置換されていてもよい。）、
    （５）次の一般式［３］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＦ、ＲＧは、同一又は異なって、（ａ）Ｈ、（ｂ）ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、飽和環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリール、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、及びカルバモイルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｃ）アルキルカルボニル、（ｄ）アルキルスルホニル、（ｅ）カルバモイル、若しくは（ｆ）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、又は、ＲＦとＲＧが隣接するＮと一緒になって、飽和環状アミノ基を表す。かかる飽和環状アミノ基は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）シアノ、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアルキル、（ｅ）シクロアルキル、（ｆ）ハロアルキル、（ｇ）アルコキシ、（ｈ）オキソ、（ｉ）次の一般式［４］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＨは、アルキル又はアリールを表す）、（ｊ）次の一般式［５］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＩ、ＲＪは、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、カルバモイル、アルキルカルボニル、又はアルキルスルホニルを表す。）、（ｋ）次の一般式［６］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＫは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（シクロアルキル）アルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）アミノ、（アルコキシアルキル）アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、又は飽和環状アミノ基を表す）、及び（ｌ）ヒドロキシで置換されていてもよい飽和環状アミノ基からなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよく、又は次の一般式［７Ａ］若しくは［７Ｂ］で表される基とスピロ結合していてもよい。
    （式中、＊は、前記と同義である。））、
    （６）次の一般式［８］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＬは、（ａ）アルキル、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）アルコキシ、（ｄ）アルキル若しくはアルキルスルホニルで置換されていてもよい飽和環状アミノ基、又は（ｅ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ハロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノを表す。）、
    （７）次の一般式［９］で表される基、
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＭ、ＲＮ、ＲＯは、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルバモイル、スルファモイル、モノアルキルアミノスルホニル、若しくは、アルキルスルホニルを表すか、又はＲＭ、ＲＮ、ＲＯのうち２つの基が一緒になってメチレンジオキシを表す。）、
    （８）－ＯＲＰ（ＲＰは、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、テトラヒドロフラニル、及びシクロアルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は、ヒドロキシで置換されていてもよく、１個のＯを含んでいてもよい飽和環式基を表す。）、又は
    （９）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルバモイル、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールを表す。
    　Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
    　Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
    　Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。
    （ＩＩ）
    　Ｘは、－ＣＲＡを表す。
    　ＲＡは、次の一般式［１０］で表される基を表す。
    （式中、＊は、前記と同義である。ＲＢは、（ａ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から選択される１若しくは２個の基で置換されていてもよいアミノ、（ｂ）アルコキシ、（ｃ）ヒドロキシ、又は（ｄ）飽和環状アミノ基を表す。）
    　Ｒ１は、ハロゲンを表す。
    　Ｒ２は、Ｈを表す。
    　Ｒ３は、Ｈ又はヒドロキシを表す。
    　Ｒ４は、Ｈ又はアルキルを表す。
    　Ｒ５は、Ｈ又はアルキルを表す。     A high-risk bone marrow fibrosis patient containing a compound represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is either (I) or (II) below. therapeutic agent.
    (I)
    X represents CH or N.
    R 1 represents halogen.
    R2 is
    (1)H,
    (2) Halogen,
    (3) Cyano,
    (4) a group represented by the following general formula [2],
    (In the formula, * represents the bonding position. R C , R D , R E are the same or different and represent (a) H, or (b) alkyl optionally substituted with hydroxy or alkoxy. , or two groups among R C , R D , and R E are combined with adjacent C, and the remaining group becomes H to represent a saturated heterocyclic group containing one N. Such a group represents a saturated heterocyclic group containing one N. Saturated heterocyclic groups may be substituted with alkylsulfonyl),
    (5) a group represented by the following general formula [3],
    (In the formula, * has the same meaning as above. R F and R G are the same or different, (a) H, (b) hydroxy, amino, dialkylamino, saturated cyclic amino group, alkylcarbonylamino, alkyl alkyl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of sulfonylamino, aryl, heteroaryl optionally substituted with alkyl, tetrahydrofuranyl, and carbamoyl, (c) alkylcarbonyl, ( d) represents a heteroaryl optionally substituted with alkylsulfonyl, (e) carbamoyl, or (f) alkyl, or R F and R G taken together with the adjacent N form a saturated cyclic amino group. Such saturated cyclic amino group is selected from the group consisting of (a) halogen, (b) cyano, (c) hydroxy, (d) hydroxy, alkoxy, amino, alkoxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, and alkylcarbonylamino. Alkyl optionally substituted with one or two groups, (e) cycloalkyl, (f) haloalkyl, (g) alkoxy, (h) oxo, (i) represented by the following general formula [4] The group to be
    (In the formula, * has the same meaning as above. R H represents alkyl or aryl), (j) a group represented by the following general formula [5],
    (In the formula, * has the same meaning as above. R I and R J are the same or different and represent H, alkyl, carbamoyl, alkylcarbonyl, or alkylsulfonyl.), (k) the following general formula [ 6],
    (In the formula, * has the same meaning as above. R K is alkyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, cycloalkylamino, (cycloalkyl)alkylamino, (hydroxyalkyl)amino, (alkoxyalkyl) (representing amino, alkoxy, alkylsulfonylamino, or a saturated cyclic amino group), and (l) a saturated cyclic amino group optionally substituted with hydroxy. or may form a spiro bond with a group represented by the following general formula [7A] or [7B].
    (In the formula, * has the same meaning as above.)
    (6) a group represented by the following general formula [8],
    (In the formula, * has the same meaning as above. R L is a saturated cyclic amino group optionally substituted with (a) alkyl, (b) hydroxy, (c) alkoxy, (d) alkyl or alkylsulfonyl. or (e) may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl, haloalkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxyalkyl, and hydroxyalkyl. represents amino),
    (7) a group represented by the following general formula [9],
    (In the formula, * has the same meaning as above. R M , R N , R O are the same or different and represent H, halogen, cyano, alkoxy, carbamoyl, sulfamoyl, monoalkylaminosulfonyl, or alkylsulfonyl) or two groups of R M , R N , R O together represent methylenedioxy),
    (8) -OR P (R P is alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of hydroxy, dialkylamino, alkoxy, tetrahydrofuranyl, and cycloalkyl, or optionally substituted with hydroxy) or (9) cyano, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyl, carbamoyl, alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aralkyl. represents a heteroaryl optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of , hydroxycarbonyl and alkoxyalkyl.
    R 3 represents H or hydroxy.
    R 4 represents H or alkyl.
    R 5 represents H or alkyl.
    (II)
    X represents -CR A.
    R A represents a group represented by the following general formula [10].
    (In the formula, * has the same meaning as above. R B is substituted with one or two groups selected from the group consisting of (a) alkyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, and alkoxyalkyl. represents an optionally saturated amino group, (b) alkoxy, (c) hydroxy, or (d) a saturated cyclic amino group.)
    R 1 represents halogen.
    R 2 represents H.
    R 3 represents H or hydroxy.
    R 4 represents H or alkyl.
    R 5 represents H or alkyl.
  2. 　次の化合物（１）～（２３０）からなる群から選択される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載の高リスク骨髄線維症の治療剤。
    （１）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－オン、
    （２）Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
    （３）（Ｓ）－６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （５）（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
    （６）（Ｓ）－Ｎ２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－メトキシ－Ｎ６’－（ピラジン－２－イル）－３，４’－ビピリジン－２’，６’－ジアミン、
    （７）（Ｓ）－２’－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６’－（ピラジン－２－イルアミノ）－３，４’－ビピリジン－６－オール、
    （８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （９）（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１２）（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イルオキシ｝エタノール、
    （１３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１５）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－オン、
    （１７）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２，６－ジオン、
    （１８）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、
    （１９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－モルホリノ－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イミダゾリジン－２－オン、
    （２２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（オキサゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２５）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
    （２６）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピリジン－２－オール、
    （２７）Ｎ－（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）アセトアミド、
    （２８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （３１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３３）Ｎ－｛（Ｓ）－１－［２－｛［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル］ピロリジン－３－イル｝アセトアミド、
    （３４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－モルホリノ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （３５）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－チオモルホリノピリジン－２，６－ジアミン、
    （３６）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロパン－１－オール、
    （３７）（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）アセトアミド、
    （３８）（Ｓ）－６－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （３９）（Ｓ）－６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４０）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－オン、
    （４１）（Ｓ）－４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （４２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （４３）（Ｓ）－４－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （４４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４５）１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－オール
    （４６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（５－メチルチアゾール－２－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （４７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４，５’－ビピリミジン－２，６－ジアミン、
    （４８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－メトキシチアゾール－５－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （４９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （５０）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリノニトリル、
    （５１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボキサミド、
    （５２）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピコリンアミド、
    （５３）４－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペラジン－２－カルボキサミド、
    （５４）６－（３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （５５）Ｎ－（１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
    （５６）（Ｓ）－２－（｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝（２－ヒドロキシエチル）アミノ）エタン－１－オール、
    （５７）（Ｓ）－Ｎ４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （５８）１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－カルボキサミド、
    （５９）（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド、
    （６０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （６１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （６２）（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
    （６３）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン
    （６４）（（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
    （６５）（（Ｒ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－２－イル）メタノール、
    （６６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
    （６７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （６８）１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－３－オール、
    （６９）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチノニトリル、
    （７０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （７１）（Ｓ）－Ｎ４－（２－アミノエチル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （７２）（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）メタンスルホンアミド、
    （７３）（Ｓ）－Ｎ－（２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝エチル）アセトアミド、
    （７４）（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝アセトアミド、
    （７５）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
    （７６）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンゾニトリル、
    （７７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（フラン－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （７８）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸エチル、
    （７９）（Ｓ）－５－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ニコチンアミド、
    （８０）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボン酸、
    （８１）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－２－フェニルエタノール、
    （８２）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－フェニルプロパン－１－オール、
    （８３）（Ｒ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－４－メチルペンタン－１－オール、
    （８４）（Ｓ）－６－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （８５）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、
    （８６）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ベンズアミド、
    （８７）（Ｓ）－６－（ベンゾ［ｄ］１，３－ジオキソール－５－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （８８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （８９）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ］ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （９０）（Ｓ）－２－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝エタノール、
    （９１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （９２）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチンアミド、
    （９３）（Ｓ）－３－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝イソニコチノニトリル、
    （９４）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－メチルブタン－１－オール、
    （９５）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－クロロフェニル）エチル］－６－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （９６）（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルオキシ｝シクロヘキサノール、
    （９７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （９８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （９９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１００）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
    （１０１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－２－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１０２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１０３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－Ｎ６－（ピリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４，６－トリアミン、
    （１０４）（Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ｝－３－ヒドロキシプロパンアミド、
    （１０５）（３Ｓ，４Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝ピロリジン－３，４－ジオール、
    （１０６）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１０７）（Ｓ）－８－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１，３－ジオキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン、
    （１０８）（Ｓ）－４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１０９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１１０）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンズアミド、
    （１１１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１３）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１１４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メトキシフェニル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１５）（Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メチル－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
    （１１８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（フラン－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１１９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１２０）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－オール、
    （１２１）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ベンゼンスルホンアミド、
    （１２２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－メトキシ－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１２３）４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン、
    （１２４）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－オール、
    （１２５）（Ｓ）－１－（４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン、
    （１２６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリミジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
    （１２７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－Ｎ４－（ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
    （１２８）Ｎ２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１２９）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸メチルエステル、
    （１３０）（Ｓ）－４－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、
    （１３１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４，Ｎ６－ジ（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，４，６－トリアミン、
    （１３３）（Ｓ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ２－メチル－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３５）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタノール、
    （１３６）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチン酸、
    （１３７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１３８）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－カルボニトリル
    （１３９）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチノニトリル、
    （１４０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４１）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１４２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１４３）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチン酸メチル、
    （１４４）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４５）（Ｓ）－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、（１４６）　（Ｓ）－Ｎ－ｔ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４７）（Ｓ）－Ｎ－エチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１４８）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝［４－（メタンスルホニル）ピペラジン－１－イル］メタノン、
    （１４９）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（ピロリジン－１－イル）メタノン、
    （１５０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソプロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５１）（Ｓ）－１－｛２－［（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－２－カルボキサミド、
    （１５２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１５３）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１５４）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５５）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５６）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝（モルホリノ）メタノン、
    （１５７）（Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５８）（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１５９）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン、
    （１６０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６１）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－プロピル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６２）（Ｓ）－Ｎ－シクロプロピルメチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６３）（Ｓ）－Ｎ－シクロブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６４）（Ｓ）－Ｎ－ブチル－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６５）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－イソブチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６６）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）－Ｎ－（２，２，２，－トリフルオロエチル）イソニコチンアミド、
    （１６７）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６８）（Ｓ）－Ｎ－（２－エトキシエチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）イソニコチンアミド、
    （１６９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（メトキシメチル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （１７１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７２）（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタンスルホンアミド、
    （１７３）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボニトリル、
    （１７４）２－（４－フルオロフェニル）－２－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イルアミノ］エタノール、
    （１７５）（Ｓ）－Ｎ－エチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７６）（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１７７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝エタノン、
    （１７８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （１７９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
    （１８０）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ－メチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８１）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８２）（Ｓ）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８３）（Ｓ）－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－３－イル｝（モルホリノ）メタノン、
    （１８４）（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ニコチンアミド、
    （１８５）（Ｓ）－Ｎ－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）エタンスルホンアミド、
    （１８６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－イソプロピルアゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１８７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
    （１８８）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
    （１８９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９０）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン、
    （１９１）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン、
    （１９２）（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９３）（Ｓ）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９４）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （１９５）（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （１９６）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
    （１９７）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （１９８）（Ｓ）－３－シクロプロピル－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－オール、
    （１９９）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－イソプロピルアゼチジン－３－オール、
    （２００）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－メチルアゼチジン－３－オール、
    （２０１）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝－３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－３－オール、
    （２０２）（Ｓ）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０３）（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アセトアミド、
    （２０４）（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝メタンスルホンアミド、
    （２０５）（Ｓ）－１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝ウレア、
    （２０６）（Ｓ）－４－（３－シクロプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－イソプロピル－３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２０９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（５－メチルピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１１）（Ｓ）－Ｎ－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝プロピオンアミド、
    （２１２）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１３）（Ｓ）－４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１４）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［１－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２１５）（Ｓ）－６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１６）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１７）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）－６－［３－（ピロリジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２１９）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２２０）（Ｓ）－（１－｛１－［２－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール、
    （２２１）４－｛２－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝－１λ６，４－チオモルホリン－１，１－ジオン、
    （２２２）（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ウレア、
    （２２３）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メタノール、
    （２２４）（Ｓ）－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチルカルバミン酸ｔ－ブチル、
    （２２５）（Ｓ）－６－［３－（アミノメチル）アゼチジン－１－イル］－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－Ｎ４－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    （２２６）（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］エタンスルホンアミド、
    （２２７）（Ｓ）－Ｎ－［（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）メチル］アセトアミド、
    （２２８）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－［３－モルホリノアゼチジン－１－イル］－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    （２２９）（Ｓ）－１－（１－｛２－［１－（４－フルオロフェニル）エチルアミノ］－６－（ピラジン－２－イルアミノ）ピリジン－４－イル｝アゼチジン－３－イル）ピペリジン－４－オール。
    （２３０）（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩     The therapeutic agent for high-risk myelofibrosis according to claim 1, which contains a compound selected from the group consisting of the following compounds (1) to (230) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
    (1) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperazin-2-one,
    (2) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino}-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyrrolidine -3-yl}acetamide,
    (3) (S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (4) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (5) (S)-N 2' -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6' -(pyrazin-2-yl)-3,4'-bipyridine-2',6'-diamine,
    (6) (S)-N 2' -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-methoxy-N 6' -(pyrazin-2-yl)-3,4'-bipyridine-2',6 '-diamine,
    (7) (S)-2'-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6'-(pyrazin-2-ylamino)-3,4'-bipyridin-6-ol,
    (8) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(oxazol-5-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (9) (S)-6-chloro-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (10) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (11) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (12) (S)-2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yloxy}ethanol,
    (13) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (14) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyridin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (15) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyridin-4-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (16) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-2-one,
    (17) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperazine-2,6-dione,
    (18) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}tetrahydropyrimidin-2(1H)-one,
    (19) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (20) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-morpholino-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (21) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}imidazolidin-2-one,
    (22) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(oxazol-5-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (23) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
    (24) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (25) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyridin-2-ol,
    (26) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyridin-2-ol,
    (27) N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidine-3 -yl)acetamide,
    (28) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)pyridine-2,6- diamine,
    (29) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-3-yl)pyridine-2,6- diamine,
    (30) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (31) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6- diamine,
    (32) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (33) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino}-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl]pyrrolidine -3-yl}acetamide,
    (34) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-morpholino-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (35) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-thiomorpholinopyridine-2,6-diamine,
    (36) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}propan-1-ol,
    (37) (S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)acetamide ,
    (38) (S)-6-(azetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (39) (S)-6-(3-fluoroazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2, 4-diamine,
    (40) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-2-one,
    (41) (S)-4-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (42) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (43) (S)-4-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazine-2- yl)pyridine-2,6-diamine,
    (44) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(thiazol-5-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (45) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-ol (46) (S )-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(5-methylthiazol-2-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4,6-triamine ,
    (47) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4,5'-bipyrimidine-2,6-diamine,
    (48) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(2-methoxythiazol-5-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
    (49) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(thiazol-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (50) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}picolinonitrile,
    (51) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-4-carboxamide,
    (52) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}picolinamide,
    (53) 4-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperazine-2-carboxamide,
    (54) 6-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
    (55) N-(1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)methane sulfonamide,
    (56) (S)-2-({2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}(2-hydroxyethyl)amino)ethane -1-all,
    (57)(S)-N 4 -[2-(dimethylamino)ethyl]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 ,6-triamine,
    (58) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-3-carboxamide,
    (59) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidine-2-carboxamide,
    (60)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (61) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1H-pyrrol-3-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (62) (R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-4-hydroxypyrrolidine- 2-on,
    (63) N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -[(tetrahydrofuran-2-yl)methyl]pyrimidine-2, 4,6-triamine (64) ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl} pyrrolidin-2-yl)methanol,
    (65) ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-2-yl )methanol,
    (66) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidin-4-ol,
    (67) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-ol,
    (68) 1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidin-3-ol,
    (69) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}nicotinonitrile,
    (70)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (71)(S)-N 4 -(2-aminoethyl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4,6- triamine,
    (72) (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}ethyl)methanesulfonamide,
    (73) (S)-N-(2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}ethyl)acetamide,
    (74) (S)-2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}acetamide,
    (75) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}benzamide,
    (76) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}benzonitrile,
    (77) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(furan-3-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (78) Ethyl (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-4-carboxylate,
    (79) (S)-5-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}nicotinamide,
    (80) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}piperidine-4-carboxylic acid,
    (81) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-2-phenylethanol,
    (82) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-3-phenylpropane- 1-all,
    (83) (R)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-4-methylpentane- 1-all,
    (84) (S)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4- diamine,
    (85) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-1H-pyrazole-4-carboxylic acid,
    (86) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}benzamide,
    (87) (S)-6-(benzo[d]1,3-dioxol-5-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (88) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(2-fluoropyridin-4-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4 -diamine,
    (89) N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]pyrimidine-2,4 -diamine,
    (90) (S)-2-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yloxy}ethanol,
    (91)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]pyrimidine- 2,4,6-triamine,
    (92) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}isonicotinamide,
    (93) (S)-3-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}isonicotinonitrile,
    (94) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-3-methylbutane-1 -all,
    (95)(S)-N 2 -[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2 ,4-diamine,
    (96) (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yloxy}cyclohexanol,
    (97)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine -2,4,6-triamine,
    (98)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(furan-2-ylmethyl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
    (99)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -[1-(pyridin-3-yl)ethyl]pyrimidine- 2,4,6-triamine,
    (100)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-4-(hydroxymethyl)piperidine-4 -all,
    (101)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -(pyridin-2-ylmethyl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
    (102)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -(pyridin-3-ylmethyl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
    (103)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-N 6 -(pyridin-4-ylmethyl)pyrimidine-2,4,6 -triamine,
    (104) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-ylamino}-3-hydroxypropanamide ,
    (105) (3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}pyrrolidine-3, 4-diol,
    (106)N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] decane-8-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (107)(S)-8-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-1,3-dioxo-8-azaspiro [4.5] Decane-2-one,
    (108) (S)-4-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (109)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (110) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}benzamide,
    (111)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1H-pyrrol-3-yl)pyridine-2,6- diamine,
    (112) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (113)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (114) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (115) (S)-4-(4-fluorophenyl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (116) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-methyl-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (117) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-(methylsulfonyl)piperidine-4 -carboxamide,
    (118) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(furan-3-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (119)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (120) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-4-(hydroxymethyl)piperidine-4 -all,
    (121) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}benzenesulfonamide,
    (122) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-methoxy-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (123) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-1λ 6 ,4-thiomorpholine-1 ,1-dione,
    (124) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}piperidin-4-ol,
    (125) (S)-1-(4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-1,4-diazepane- 1-yl) ethanone,
    (126)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-N 4 -(pyrimidin-2-yl)pyridine-2,4,6 -triamine,
    (127)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-N 4 -(pyridin-2-yl)pyridine-2,4,6 -triamine,
    (128) N 2 -[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] decane-8-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (129) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinic acid methyl ester,
    (130) (S)-4-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-methylbenzenesulfonamide,
    (131)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (132) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 ,N 6 -di(pyrazin-2-yl)pyridine-2,4,6-triamine,
    (133) (S)-4-(cyclopropylmethoxy)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (134)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 2 -methyl-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazine-2 -yl)pyridine-2,6-diamine,
    (135) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}methanol,
    (136) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinic acid,
    (137) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(2-methoxyethoxy)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (138)(S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidine-4-carbonitrile (139)(S)-2-[1-( 4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinonitrile,
    (140) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (141)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl) pyrimidine-2,4-diamine,
    (142)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
    (143) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)methyl nicotinate,
    (144) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N,N-dimethyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (145) (S)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide, (146) (S)-Nt-butyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (147) (S)-N-ethyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (148)(S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}[4-(methanesulfonyl)piperazin-1-yl ] Methanone,
    (149) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}(pyrrolidin-1-yl)methanone,
    (150) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-isopropyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (151) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-2-carboxamide,
    (152)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy)pyridine-2, 6-diamine,
    (153) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3-carboxamide,
    (154) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-(2-hydroxyethyl)-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (155) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-methyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (156) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}(morpholino)methanone,
    (157) (S)-N-benzyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (158) (S)-N-cyclopropyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (159)(S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl})(4-methylpiperazin-1-yl)methanone ,
    (160) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-(2-methoxyethyl)-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (161) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-propyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (162) (S)-N-cyclopropylmethyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (163) (S)-N-cyclobutyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (164) (S)-N-butyl-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (165) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-isobutyl-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (166) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)-N-(2,2,2,-trifluoroethyl)isonicotinamide,
    (167) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-(3-hydroxypropyl)-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (168) (S)-N-(2-ethoxyethyl)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)isonicotinamide,
    (169)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-methylazetidine-3-carboxamide ,
    (170) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine,
    (171)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N,N-dimethylazetidine-3 -carboxamide,
    (172)(S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)methane sulfonamide,
    (173) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3-carbonitrile,
    (174) 2-(4-fluorophenyl)-2-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-2-ylamino]ethanol,
    (175) (S)-N-ethyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3-carboxamide,
    (176)(S)-N,N-diethyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3- carboxamide,
    (177) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}ethanone,
    (178) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2, 4-diamine,
    (179) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-3-methylazetidin-3-ol ,
    (180) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N-methyl-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
    (181) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-N,N-dimethyl-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
    (182) (S)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
    (183) (S)-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-3-yl}(morpholino)methanone,
    (184) (S)-N-(cyclopropylmethyl)-2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)nicotinamide,
    (185)(S)-N-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)ethane sulfonamide,
    (186) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-isopropylazetidine-3-carboxamide ,
    (187) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-all,
    (188)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)(pyrrolidine- 1-yl) methanone,
    (189) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-(2-methoxyethyl)azetidine -3-carboxamide,
    (190)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)(piperidine- 1-yl) methanone,
    (191)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl) (morpholino) methanone,
    (192)(S)-N-(cyclopropyl)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine-3 -carboxamide,
    (193) (S)-N-(cyclopropylmethyl)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidine- 3-carboxamide,
    (194)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-N-(2-hydroxyethyl)azetidine -3-carboxamide,
    (195) (S)-3-cyclopropyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-ol ,
    (196) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-3-isopropylazetidin-3-ol ,
    (197) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}azetidin-3-ol,
    (198) (S)-3-Cyclopropyl-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}azetidin-3-ol ,
    (199) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-3-isopropylazetidin-3-ol ,
    (200)(S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-3-methylazetidin-3-ol ,
    (201) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}-3-(trifluoromethyl)azetidine- 3-all,
    (202)(S)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (203) (S)-N-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}acetamide,
    (204) (S)-N-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}methanesulfonamide,
    (205) (S)-1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}urea,
    (206)(S)-4-(3-cyclopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl) ) pyridine-2,6-diamine,
    (207)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(3-isopropyl-3-methoxyazetidin-1-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
    (208)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine,
    (209)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(5-methylpyrazin-2-yl ) pyridine-2,6-diamine,
    (210)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[1-(methanesulfonyl)piperidin-4-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine- 2,6-diamine,
    (211) (S)-N-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}propionamide,
    (212)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N 6 -(pyrazine-2 -yl)pyridine-2,6-diamine,
    (213)(S)-4-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine -2,6-diamine,
    (214)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[1-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl ) pyridine-2,6-diamine,
    (215) (S)-6-[3-(dimethylamino)azetidin-1-yl]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (216)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (217)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)-6-[3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl ]pyrimidine-2,4-diamine,
    (218) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-(3-morpholinoazetidin-1-yl)-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine-2, 4-diamine,
    (219)(S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-6-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl]-N 4 -(pyrazine- 2-yl)pyrimidine-2,4-diamine,
    (220)(S)-(1-{1-[2-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)piperidine-4 -all,
    (221) 4-{2-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}-1λ 6 ,4-thiomorpholine-1 ,1-dione,
    (222) (S)-1-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)urea ,
    (223) (S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)methanol,
    (224)(S)-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl)methylcarbamic acid t -Butyl,
    (225) (S)-6-[3-(aminomethyl)azetidin-1-yl]-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-N 4 -(pyrazin-2-yl)pyrimidine- 2,4-diamine,
    (226)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl) methyl]ethanesulfonamide,
    (227)(S)-N-[(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyrimidin-4-yl}azetidin-3-yl) methyl] acetamide,
    (228) (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-[3-morpholinoazetidin-1-yl]-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2, 6-diamine,
    (229) (S)-1-(1-{2-[1-(4-fluorophenyl)ethylamino]-6-(pyrazin-2-ylamino)pyridin-4-yl}azetidin-3-yl)piperidine -4-all.
    (230)(S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2, 6-diamine maleate
  3. 　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン、
    　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　塩酸塩、及び
    　（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩からなる群より選択される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載の高リスク骨髄線維症の治療剤。     (S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine ,
    (S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine hydrochloride, and (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine The therapeutic agent for high-risk myelofibrosis according to claim 1, which contains a compound selected from the group consisting of -2,6-diamine maleate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  4. 　高リスク骨髄線維症が、中間－２リスク及び高リスクからなるリスク群より選択される、少なくとも一つのリスク群の骨髄線維症である、請求項１～３のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein the high-risk myelofibrosis is myelofibrosis of at least one risk group selected from the risk group consisting of intermediate-2 risk and high risk. .
  5. 　血小板数が１００，０００／μＬ未満である、高リスク骨髄線維症患者に投与するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 4, for administration to high-risk myelofibrosis patients whose platelet count is less than 100,000/μL.
  6. 　血小板数が５０，０００／μＬ未満である、高リスク骨髄線維症患者に投与するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 5, for administration to high-risk myelofibrosis patients whose platelet count is less than 50,000/μL.
  7. 　１日当たり、２００ｍｇ～６００ｍｇの前記一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の投与に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 6, for use in administering 200 mg to 600 mg of the compound represented by the general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day.
  8. 　１日２回、１００ｍｇ～３００ｍｇの前記一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の投与に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療剤。 The treatment according to any one of claims 1 to 7, for use in administering 100 mg to 300 mg of the compound represented by the general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof twice a day. agent.
  9. 　１日２回、３００ｍｇの前記一般式［１］で表される化合物又はその医薬上許容される塩の投与に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 8, for use in administering 300 mg of the compound represented by the general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof twice a day.
  10. 　骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性多血症後の骨髄線維症、または本態性血小板血症後の骨髄線維症である、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 9, wherein the myelofibrosis is primary myelofibrosis, myelofibrosis after polycythemia vera, or myelofibrosis after essential thrombocythemia. .
  11. 　中間－２リスク及び／又は高リスクが、国際予後予測スコアリングシステムに基づいて分類される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療剤。 The therapeutic agent according to any one of claims 1 to 10, wherein intermediate-2 risk and/or high risk are classified based on the International Prognostic Scoring System.
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