WO2023153649A1 - 헬리코박터 파일로리 제균 제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

헬리코박터 파일로리 제균 제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • compositions for preventing or treating diabetes comprising a Helicobacter pylori eradication agent as an active ingredient.
  • Helicobacter pylori is an important causative agent of gastritis and peptic ulcer disease, and is also associated with diseases other than the gastrointestinal tract, such as nervous system diseases, cardiovascular diseases, asthma, immune disorders, and non-alcoholic fatty liver disease [Lim JH, Kim N, Lim SH, et al. Inverse relationship between Helicobacter pylori infection and asthma among adults younger than 40 years: a cross-sectional study. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2609].
  • H. pylori infection is significantly associated with metabolic syndrome in the Japanese population.
  • the association between Helicobacter pylori infection and insulin resistance a systematic review.
  • H. pylori infection can induce pathogenic mechanisms of DM such as IR and inflammation [Kayar Y, Pamukcu O, Eroglu H, Kalkan Erol K, Ilhan A, Kocaman O. Relationship between Helicobacter pylori infections in diabetic patients and inflammations, metabolic syndrome, and complications. Int J Chronic Dis 2015;2015:290128], there are substantial data supporting that H. pylori infection is associated with the development of DM and levels of glycated hemoglobin A1c (A1C) [Chen YY, Fang WH, Wang CC, et al.
  • A1C glycated hemoglobin A1c
  • Helicobacter pylori infection increases risk of incident metabolic syndrome and diabetes: a cohort study. PLoS One 2019;14:e0208913; Bajaj S, Rekwal L, Misra SP, Misra V, Yadav RK, Srivastava A. Association of helicobacter pylori infection with type 2 diabetes. Indian J Endocrinol Metab 2014;18:694-699].
  • H. pylori eradication with antibiotic treatment causes changes in glucose homeostasis related to modifications in the gut microbiota.
  • Helicobacter pylori eradication improves glycemic control in type 2 diabetes patients with asymptomatic active Helicobacter pylori infection. J Diabetes Investig 2019;10:1092-1101].
  • the long-term effects of H. pylori eradication on MS or DM have not yet been established.
  • the purpose of the present invention is to evaluate the long-term effect of H. pylori eradication on blood sugar control, and there are gender and age differences in the prevalence and incidence of MS and DM [Lim SH, Kim N, Kwon JW, et al. Positive association between Helicobacter pylori infection and metabolic syndrome in a Korean population: a multicenter nationwide study. Dig Dis Sci 2019;64:2219-2230], and additional subgroup analyzes by sex and age were performed.
  • the present inventors have confirmed that the level of glycated hemoglobin (A1C) is improved upon eradication of Helicobacter pylori, thereby preventing or treating diabetes, specifically type 2 diabetes or pre-diabetes, particularly in men and/or under 65 years of age. It was confirmed that the improvement effect of A1C was more excellent in the subjects.
  • A1C glycated hemoglobin
  • an object of the present invention is to provide a composition for preventing or treating diabetes, particularly in males and/or subjects under the age of 65 years.
  • an object of the present invention is to provide a composition for preventing or treating diabetes comprising a Helicobacter pylori eradication agent as an active ingredient.
  • Helicobacter pylori ( Helicobacter pylori ) Provides a composition for preventing or treating diabetes, which is administered to a male and/or a subject under the age of 65, containing a bactericidal agent as an active ingredient.
  • the present invention relates to diabetic, specifically type 2 diabetes (type 2 diabete mellitus, T2DM) or prediabetes (prediabete mellitus, preDM) patients, particularly males or subjects under the age of 65, when eradication of Helicobacter pylori in glycated hemoglobin (A1C) ), it was confirmed that there is an excellent effect for preventing or treating diabetes.
  • type 2 diabetes type 2 diabete mellitus, T2DM
  • prediabetes prediabete mellitus, preDM
  • 1 is a flow chart showing that a total of 124 subjects were selected according to an embodiment of the present invention, divided into three groups : an H. pylori negative group, a non-sterilization group, and an eradication group, and 87 subjects were followed up for 5 years.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in hemoglobin A1c (HbA1c) over time in each group according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 (A) is an analysis of all subjects
  • Figure 2 (B) is the analysis result excluding patients with changes in (follow-up, FU) hypoglycemic agents during the follow-up period
  • HbA1c HbA1c
  • FIG. 2 improvement in A1C was observed after eradication of H. pylori at the first year of FU, and these changes were maintained until the fifth year of FU, where a p value was calculated using a linear mixed model.
  • the adjusted variables are age, gender, smoking, alcohol consumption, hypertension, and dyslipidemia
  • a shows the p-value adjusted for the 1st year of FU and b the p-value adjusted for the 5th year of FU.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating diabetes comprising a Helicobacter pylori eradication agent as an active ingredient.
  • the Helicobacter pylori eradication preparation according to one aspect of the present invention is for eradicating Helicobacter pylori known as a bacterium involved in the onset of diseases such as various gastrointestinal diseases, nervous system diseases, cardiovascular diseases, asthma, immune disorders, non-alcoholic fatty liver disease, and diabetes.
  • Agents may include antibiotics, statins or proton pump inhibitors.
  • the antibiotics include esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, tripotassiumdicitrate bismuthate, tetracycline, moxifloc It may contain at least one selected from the group consisting of moxifloxacin and levofloxacin, but the type is not limited as long as it has an effect of eradicating Helicobacter pylori.
  • a composition according to an aspect of the present invention may be used for preventing or treating diabetes.
  • the diabetes may be type 2 diabetes mellitus (T2DM) or prediabetes mellitus (preDM).
  • T2DM type 2 diabetes mellitus
  • preDM prediabetes mellitus
  • composition according to one aspect of the present invention may be for preventing or treating metabolic syndrome (MS).
  • MS metabolic syndrome
  • composition according to one aspect of the present invention may be administered to subjects previously or currently infected with Helicobacter pylori .
  • composition according to one aspect of the present invention may be administered to males and/or subjects under the age of 65.
  • the decrease in A1C value in males and/or subjects under the age of 65 was greater than in other sex or age groups, so Helicobacter pylori eradication according to one aspect of the present invention It was confirmed that the composition comprising the agent can prevent or treat diabetes in males or subjects younger than 65 years of age.
  • the composition according to one aspect of the present invention may decrease the level of glycated hemoglobin (A1C or HbA1c). Specifically, the composition according to one aspect of the present invention may reduce the level of glycated hemoglobin after one year or more of eradication of Helicobacter pylori.
  • HbA1c is a biomarker related to diabetes, and according to an embodiment of the present invention, it was found that the level of glycated hemoglobin decreased after eradication of Helicobacter pylori, thereby having an effect of preventing or treating diabetes.
  • composition according to one aspect of the present invention provides fasting plasma glucose (FPG), body mass index (BMI), systolic blood pressure (SBP), and It may be to improve one or more metabolic syndrome related parameters selected from the group consisting of diastolic blood pressure (DBP).
  • FPG fasting plasma glucose
  • BMI body mass index
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • the present invention relates to a subject in need of preventing or treating diabetes, specifically male; subjects under the age of 65; Or it may relate to a method for preventing or treating diabetes comprising administering a composition containing a Helicobacter pylori eradication agent as an active ingredient to a male subject under the age of 65.
  • the administration of the method may be performed according to the administration method and dosage described herein.
  • a total of 124 patients who underwent esophagogastroduodenoscopy (EGD) among asymptomatic patients with type 2 diabetes (T2DM) or prediabetes (or prediabetes) (preDM) were selected and analyzed. These were from a prospectively established cohort at Seoul National University Bundang Hospital (SNUBH) for 5 years from May 2010 to February 2015, except for the following criteria (Fig. 1): (1) gastric surgery and/or gastric cancer; Subjects with a history of other major diseases including esophageal cancer, type 1 diabetes (DM), systemic inflammation or progressive malignant disease; (2) subjects who are not sure whether they have previously received H.
  • Anthropometric measurements such as weight and height were performed by trained nurses using standardized protocols. BMI was calculated according to the measured height and weight (kg/m 2 ). Blood pressure (BP) was measured with an automated machine. A1C, TC, TG, LDL-C, HDL-C, and FPG were collected in the morning after overnight fasting, and the day before administration of H. pylori eradication therapy in the case of the eradication group or in the case of the H. pylori -negative group and the non-erased group. It was measured from serum before the day of registration. The time of follow-up was 1 year and 5 years after the date of eradication or registration.
  • Elevated BP systolic BP (SBP) ⁇ 130 mmHg, diastolic BP (DBP) ⁇ 85 mmHg, or treatment of previously diagnosed hypertension
  • reduced HDL-C, HDL-C levels ⁇ 40 mg/dl in males and ⁇ 50 mg/dl in females
  • Elevated TG TG level > 150 mg/dl or specific treatment for TG or more
  • FPG level FPG level > 100 mg/dL (> 5.6 mmol/L) or previously diagnosed T2DM.
  • Central obesity is generally defined as a waist circumference > 90 cm in men and a waist circumference > 80 cm in women, or a BMI > 30 kg/m2. According to the Korean Society for Obesity, central obesity was defined as BMI > 25 kg/m2 [Seo MH, Lee WY, Kim SS, et al. 2018 Korean Society for the Study of Obesity guideline for the management of obesity in Korea. J Obes Metab Syndr 2019;28:40-45].
  • EGD was performed for diagnostic testing for H. pylori , and for consistency of biopsy sites, biopsies were performed by a single physician (NK) during EGD. Ten biopsies were obtained from the antrum and corpus for H. pylori testing (histology, culture and rapid urease test). Among them, 4 specimens were cultured against H. pylori at 37°C for 3 to 5 days under microaerobic conditions. Four other specimens were stained with modified Giemza and hematoxylin and eosin, fixed in 10% neutral buffered formalin, and paraffin embedded to assess the presence of H. pylori .
  • CLO Campylobacter-like organism
  • H. pylori infection was defined as current infection. This current infection status is divided into two groups according to whether or not H. pylori has been eradicated: the non- eradication H. pylori -positive group and the eradication group. A positive H. pylori serology test only and/or a history of H. pylori eradication were indicated as past H. pylori -infected groups excluded from this study. The H. pylori -negative group consisted of subjects who presented negative results for histology, culture, and CLO tests, as well as anti- H. pylori IgG antibodies.
  • the triple therapy is a combination of esomeprazole 40 mg twice a day (bid), amoxicillin 1 g twice a day, and clarithromycin 500 mg twice a day for 7 days [Lee JY , Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243].
  • a 10-day continuous regimen consisted of esomeprazole 40 mg and amoxicillin 1000 mg twice daily for 5 days, followed by esomeprazole 40 mg twice daily, clarithromycin 500 mg twice daily, and metronidazole ( metronidazole) 500 mg twice daily [Huang J, Zhou L, Geng L, et al. Randomized controlled trial: sequential vs. Standard triple therapy for Helicobacter pylori infection in Chinese children: a multicentre, open-labelled study. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:1230-1235].
  • H. pylori eradication evaluation was performed by 13 C-urea breath test after 4 weeks of eradication therapy [Lee JY, Kim N, Kim MS, et al.
  • H. pylori status was assessed by CLO and/or biopsy. Therefore, the present inventors confirmed that the HP status was maintained during the follow-up period.
  • the follow-up period was divided into 1 year and 5 years after the date of eradication for the eradication group and 1 year and 5 years after the date of registration for the other groups.
  • H.pylori-negative group 34 non-sterilized H.pylori-positive group (non-sterilization group), and 50 eradication H. pylori -positive group (sterilization group)
  • Fig. One Age, gender, A1C, TG, HDL-C, LDL-C, TC, SBP, BMI, FPG, number of drinkers, number of drinkers, number of subjects taking diabetes medication, number of subjects with T2DM, hypertension, hyperlipidemia, and MS was not significantly different between the groups (Table 1).
  • a linear mixed model was used to observe the correlation between the follow-up period and the groups, excluding adjustment variables such as age, gender, smoking, alcohol consumption, hypertension, and dyslipidemia.
  • A1C values decreased in males in the eradication group or in subjects younger than 65 years of age (Table 4).
  • statins and proton pump inhibitors There was no significant difference in prescription of statins and proton pump inhibitors (PPI) between 27 of 40 (67.5%) H. pylori- negative subjects and 27 of 34 (79.4%) non-sterilized subjects. There was no difference. 38 of 50 eradication subjects (74%) had previously been prescribed a statin, 36 of 40 (90%) H. pylori -negative subjects, 30 of 34 (79.4%) non-sterilization subjects and eradication subjects It was found that 49 of 50 subjects (98%) were prescribed PPI, excluding eradication therapy.
  • PPI proton pump inhibitors
  • Metabolic parameters did not show statistically significant differences between the three groups (all p > 0.05), but FPG tended to improve in the eradication group compared to the other two groups.
  • BMI at 5 years of follow-up, SBP and DBP at 1 year of follow-up showed an improved trend.
  • This study is a retrospective study of a prospectively selected cohort for 12 years, patient selection was unbiased, and A1C, TC, TG, LDL-C, HDL-C, and FPG of each subject from SNUBH's CDW and medical cohorts. , well-maintained data on levels of BP, duration and changes in antidiabetic medications were collected. Since serological positivity was excluded in the H. pylori -negative group, chronic inflammation can be definitely excluded in this group. In most previous studies, the H. pylori - infected group without a control group was followed up for a short period of time before and after treatment. By dividing the subjects into different groups, it was possible to reliably determine the independent effect of H.
  • H. pylori eradication of H. pylori was associated with reduced A1C levels, especially in males and subjects under 65 years of age, during long-term follow-up.
  • T2DM type 2 diabetes
  • preDM pre-diabetes

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Abstract

본 발명은 헬리코박터 파일로리 제균 제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에 따른 헬리코박터 파일로리 제균 제제를 포함하는 조성물은 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병(type 2 diabete mellitus, T2DM) 또는 당뇨병 전단계(prediabete mellitus, preDM) 환자, 특히 남성 및/또는 65세 미만인 피험자에서 당화혈색소(A1C) 수치가 감소되어 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있는 우수한 효과가 있다.

Description

헬리코박터 파일로리 제균 제제를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
본 명세서에는 헬리코박터 파일로리 제균 제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물이 개시된다.
헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)는 위염 및 소화성궤양 질환의 중요한 원인균으로, 위장관 이외의 질환, 예를 들어 신경계 질환, 심혈관 질환, 천식, 면역 장애 및 비알코올성 지방간 질환과도 관련이 있다 [Lim JH, Kim N, Lim SH, et al. Inverse relationship between Helicobacter pylori infection and asthma among adults younger than 40 years: a cross-sectional study. Medicine (Baltimore) 2016;95:e2609].
여러 연구에서 H. pylori 감염과 인슐린 저항성 (insulin resistance, IR), 대사 증후군 (metabolic syndrome, MS), 당뇨병 (diabetes mellitus, DM) 사이의 관계를 설명했으며 [Gunji T, Matsuhashi N, Sato H, et al. Helicobacter pylori infection is significantly associated with metabolic syndrome in the Japanese population. Am J Gastroenterol 2008;103:3005-3010; Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C, Deretzi G. The association between Helicobacter pylori infection and insulin resistance: a systematic review. Helicobacter 2011;16:79-88; Simon L, Tornoczky J, Toth M, Jambor M, Sudar Z. The significance of Campylobacter pylori infection in gastroenterologic and diabetic practice. Orv Hetil 1989;130:1325-1329], H. pylori 감염이 IR 및 염증과 같이 DM의 병원성 기전을 유발할 수 있고 [Kayar Y, Pamukcu O, Eroglu H, Kalkan Erol K, Ilhan A, Kocaman O. Relationship between Helicobacter pylori infections in diabetic patients and inflammations, metabolic syndrome, and complications. Int J Chronic Dis 2015;2015:290128], H. pylori 감염이 DM의 발병 및 당화 헤모글로빈 A1c (A1C)의 수준과 관련이 있음을 뒷받침하는 상당한 데이터가 있다 [Chen YY, Fang WH, Wang CC, et al. Helicobacter pylori infection increases risk of incident metabolic syndrome and diabetes: a cohort study. PLoS One 2019;14:e0208913; Bajaj S, Rekwal L, Misra SP, Misra V, Yadav RK, Srivastava A. Association of helicobacter pylori infection with type 2 diabetes. Indian J Endocrinol Metab 2014;18:694-699].
최근에는, H. pylori 제균과 A1C를 포함한 대사 파라미터의 개선 간의 연관성에 대한 연구가 진행되고 있으며, 여러 연구에서 H. pylori 제균 3개월 또는 6개월 후 공복 혈장 포도당 (FPG) 및 A1C 수준이 감소되었음을 보고하였다 [Cornejo-Pareja I, Martin-Nunez GM, Roca-Rodriguez MM, et al. H. pylori eradication treatment alters gut microbiota and GLP-1 secretion in humans. J Clin Med 2019;8:451; Martin-Nunez GM, Cornejo-Pareja I, Coin-Araguez L, et al. H. pylori eradication with antibiotic treatment causes changes in glucose homeostasis related to modifications in the gut microbiota. PLoS One 2019;14:e0213548; Dogan Z, Sarikaya M, Ergul B, Filik L. The effect of Helicobacter pylori eradication on insulin resistance and HbA1c level in people with normal glucose levels: a prospective study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2015;159:242-245; Cheng KP, Yang YJ, Hung HC, et al. Helicobacter pylori eradication improves glycemic control in type 2 diabetes patients with asymptomatic active Helicobacter pylori infection. J Diabetes Investig 2019;10:1092-1101]. 그러나, MS 또는 DM에 대한 H. pylori 제균의 장기간 효과는 아직 확립되지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 H. pylori 제균이 혈당 조절에 비치는 장기적 영향을 평가하는 것으로, MS 및 DM의 유병률과 발병률에서의 성별 및 연령의 차이가 있어 [Lim SH, Kim N, Kwon JW, et al. Positive association between Helicobacter pylori infection and metabolic syndrome in a Korean population: a multicenter nationwide study. Dig Dis Sci 2019;64:2219-2230], 성별 및 연령별 추가 하위 그룹 분석을 수행하였다.
본 발명자들은 헬리코박터 파일로리 제균 시 당화혈색소(A1C)의 수치가 개선되는 등 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계를 예방 또는 치료하는 효과가 있음을 확인하였으며, 특히 남성 및/또는 65세 미만의 피험자에서 A1C의 개선 효과가 보다 우수함을 확인하였다.
이에, 일 측면에서, 본 발명의 목적은 특히 남성 및/또는 65세 미만인 피험자에서 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 헬리코박터 파일로리 제균 제제를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 제균 제제를 유효성분으로 포함하는, 특히 남성 및/또는 65세 미만인 피험자에게 투여되는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명은 일 측면에서, 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병(type 2 diabete mellitus, T2DM) 또는 당뇨병 전단계(prediabete mellitus, preDM) 환자, 특히 남성 또는 65세 미만인 피험자에서 헬리코박터 파일로리 제균 시 당화혈색소(A1C) 수치가 감소되어 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있는 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 총 124명의 피험자를 선택하여 H. pylori 음성군, 비제균군 및 제균군의 3 그룹으로 나누고 87명의 피험자를 최대 5년 동안 추적 관찰한 것을 나타낸 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 각 그룹의 시간 경과에 따른 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 변화를 나타낸 그래프이다. 도 2의 (A)는 전체 피험자를 분석한 것이고, 도 2의 (B)는 추적 기간 동안 (follow-up, FU) 혈당 강하제 변화가 있었던 환자를 제외한 분석 결과이며, 각 그룹의 평균 HbA1c (A1C) 값을 나타내었다. 도 2의 (A)와 (B) 모두 FU 1년차에 H. pylori 제균 후 A1C의 개선이 관찰되었으며, 이러한 변화는 FU 5년차까지 유지되었고, 여기서 선형 혼합 모델을 사용하여 p 값을 계산하였다. 도 2에서 조정된 변수는 연령, 성별, 흡연, 음주, 고혈압, 및 이상지질혈증이며, a FU 1년차에 조정된 p 값, b FU 5년차에 조정된 p 값을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
일 측면에서, 본 발명은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 제균 제제를 유효성분으로 포함하는, 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 헬리코박터 파일로리 제균 제제는 여러 위장관 질환, 신경계 질환, 심혈관 질환, 천식, 면역 장애, 비알코올성 지방간 질환, 당뇨병 등의 질환의 발병에 관여하는 균으로 알려진 헬리코박터 파일로리를 제균하기 위한 제제로 항생제, 스타틴(statin) 또는 양성자 펌프 저해제를 포함할 수 있다. 상기 항생제는 에소메프라졸(esomeprazole), 아목시실린(amoxicillin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 메트로니다졸(metronidazole), 트리포타슘디시트레이트 비스무테이트(tripotassiumdicitrate bismuthate), 테트라시클린(tetracycline), 목시플록사신(moxifloxacin) 및 레보플록산(levofloxacin)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나, 헬리코박터 파일로리를 제균하는 효과가 있다면 그 종류는 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 당뇨병 예방 또는 치료용일 수 있다. 구체적으로, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병(type 2 diabete mellitus, T2DM) 또는 당뇨병 전단계(prediabetes mellitus, preDM)일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 대사 증후군(metabolic syndrome, MS) 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 과거 또는 현재 감염된 피험자에게 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 남성 및/또는 65세 미만의 피험자에게 투여하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 헬리코박터 파일로리 제균 시 남성 및/또는 65세 미만의 피험자에서 A1C 값의 감소 폭이 다른 성별 또는 연령 군에 비하여 더 컸는바, 본 발명의 일 측면에 따른 헬리코박터 파일로리 제균 제제를 포함하는 조성물은 남성 또는 65세 미만의 피험자에서 당뇨병을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 당화혈색소(A1C 또는 HbA1c)의 수치를 감소시키는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 헬리코박터 파일로리 제균 1년 이상 경과 시 당화혈색소 수치를 감소시키는 것일 수 있다. 당화혈색소는 당뇨병과 관련된 바이오마커로서, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 헬리코박터 파일로리 제균 이후 당화혈색소 수치가 감소하여 당뇨병을 예방 또는 치료하는 효과가 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 대사 증후군(metabolic syndrome, MS)과 관련된 공복 혈장 포도당(fasting plasma glucose, FPG), 체질량 지수(body mass index, BMI), 수축기 혈압 (systolic blood pressure, SBP) 및 이완기 혈압 (diastolic blood pressure, DBP)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 대사 증후군 관련 파라미터를 개선하는 것일 수 있다.
본 발명은 다른 관점에서, 당뇨병을 예방 또는 치료할 필요가 있는 개체, 구체적으로 남성; 65세 미만의 피험자; 또는 65세 미만의 남성 피험자에 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 제균 제제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료 방법에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 일 관점에서, 상기 방법의 투여는 본 명세서에 기재된 투여 방법 및 투여 용량에 따라 수행될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 피험자 등록
[실시예 1-1] 연구 집단 (연구 피험자)
제2형 당뇨병(T2DM) 또는 전당뇨병 (또는 당뇨병 전단계)(preDM)가 있는 무증상 환자 중 식도위 십이지장 내시경 (esophagogastroduodenoscopy, EGD)을 받은 총 124명의 환자를 선택하여 분석하였다. 이들은 다음 기준을 제외하고 2010년 5월부터 2015년 2월까지 5년 동안 분당서울대학교병원(SNUBH)에서 전향적으로 구축된 코호트에서 나왔다 (도 1): (1) 위 수술 및/또는 위암, 식도암, 제1형 당뇨병(DM), 전신 염증 또는 진행성 악성 질환을 포함한 기타 주요 질병의 이력이 있는 피험자; (2) 이전에 H. pylori 제균 치료를 받았는지 여부가 확실하지 않은 피험자; 또는 (3) 기준선에서 또는 추적 첫 해에 A1C 수준이 누락된 피험자. 이들 피험자의 성별, 연령, FPG 수준, A1C, 총 콜레스테롤 (TC), 트리글리세리드 (TG), 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤 (HDL-C), 혈압 (BP), 및 처방 기록 (변화를 포함)을 포함하는 의료 데이터는 의학 연구에 널리 사용되는 SNUBH의 임상 데이터 웨어하우스 (CDW)를 사용하여 수집되었다 [Yoo S, Lee KH, Lee HJ, et al. Seoul National University Bundang Hospital's electronic system for total care. Healthc Inform Res 2012;18:145-152]. 모든 참가자는 면접관의 감독 하에 흡연, 음주, 키, 체중에 관한 질문을 포함하는 자가-관리 설문지를 작성하였다. 연구 프로토콜은 분당서울대학교병원의 기관 검토 위원회 (Institutional Review Board)의 승인을 받았다 (B-1904-532-110). 헬싱키 선언의 윤리적 원칙에 따라 모든 피험자로부터 서면 동의를 받았다.
[실시예 1-2] 인체 계측 및 실험실 데이터 수집
표준화된 프로토콜을 사용하여 훈련된 간호사에 의해 체중 및 키와 같은 인체 계측을 수행하였다. BMI는 측정된 키 및 체중에 따라 계산되었다 (kg/m2). 혈압(BP)은 자동화된 기계로 측정되었다. 밤새 금식 후 아침에 혈액 샘플을 채취하여, A1C, TC, TG, LDL-C, HDL-C 및 FPG를 제균군의 경우 H. pylori 제균 요법 투여 전날 또는 H. pylori-음성군 및 비제균군의 경우 등록일 전의 혈청으로부터 측정하였다. 추적 관찰 시점은 제균 또는 등록일 후 1년 및 5년이었다.
[실시예 1-3] 변수
T2DM 및 preDM의 진단은 2019년 한국당뇨병 치료 지침에 근건하여 이루어졌다 [Kim MK, Ko SH, Kim BY, et al. 2019 Clinical practice guidelines for type 2 diabetes mellitus in Korea. Diabetes Metab J 2019;43:398-406]. 고혈압과 이상지질혈증은 한국고혈압지침 2018 [Kim KI, Ihm SH, Kim GH, et al. 2018 Korean Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension: part III-hypertension in special situations. Clin Hypertens 2019;25:19]과 제4차 한국이상지질혈증 관리 지침 [Rhee EJ, Kim HC, Kim JH, et al. 2018 Guidelines for the management of dyslipidemia. Korean J Intern Med 2019;34:723-771]에 따라 정의하였다. IDF(국제 당뇨병 연맹, International Diabetes Federation)의 새로운 정의에 따르면, 대사증후군을 가진 것으로 정의되기 위해서는 중심성 비만 (central obesity)과 함께 다음 4가지 요인 중 2가지 이상이 함께 있어야 한다: (1) 상승된 BP: 수축기 BP (SBP) ≥ 130 mmHg, 이완기 BP (DBP) ≥ 85 mmHg, 또는 이전에 진단된 고혈압의 치료; (2) 감소된 HDL-C, HDL-C 수준: 남성에서 < 40 mg/dl 및 여성에서 < 50 mg/dl; (3) 상승된 TG: TG 수준 ≥ 150 mg/dl 또는 TG 이상에 대한 특정 치료; (4) FPG 수준: FPG 수준 > 100mg/dL (> 5.6mmol/L) 또는 이전에 진단된 T2DM. 일반적으로 중심 비만은 남성에서 허리 둘레 > 90 cm 및 여성에서 허리 둘레 > 80 cm, 또는 BMI > 30kg/m²으로 정의된다. 대한비만학회에 따라, 중심성 비만을 BMI > 25kg/m²로 정의하였다[Seo MH, Lee WY, Kim SS, et al. 2018 Korean Society for the Study of Obesity guideline for the management of obesity in Korea. J Obes Metab Syndr 2019;28:40-45].
[실시예 1-4] H. pylori 감염 확인
H. pylori에 대한 진단 테스트를 위해 EGD가 수행되었고, 생검 부위의 일관성을 위해, EGD 중 단일 의사 (NK)가 생검을 수행하였다. H. pylori 검사 (조직학, 배양 및 신속 요소분해효소 검사)를 위해 중앙 위문부(antrum) 및 중앙 위체(corpus)로부터 10개의 생검 검체를 채취하였다. 그 중 4개의 검체를 미호기성 조건에서 3 내지 5일 동안 37℃에서 H. pylori에 대해 배양하였다. 4개의 다른 검체는 변형된 김자 및 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 10% 중성 완충 포르말린에 고정하고, 파라핀을 포매하여 H. pylori의 존재를 평가하였다. 나머지는 캠필로박터-유사 유기체(Campylobacter-like organism, CLO) 검사나 신속 요소분해효소 검사에 사용되었다[Kim SE, Park YS, Kim N, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on functional dyspepsia. J Neurogastroenterol Motil 2013;19:233-243]. 모든 생검은 일관성을 위해 한 명의 전문 병리학자)가 검사하였다.
EGD 직후 모든 피험자로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈청을 분리하여 추가 평가가 있을 때까지 -70℃에서 보관하였다. 샘플은 한국인에서 97.9% 민감도와 92.0% 특이도를 가지는 H. pylori에 대한 면역글로불린 G 항체에 대하여 효소-결합 면역흡착 분석법 (Genedia H. pylori ELISA; Green Cross Medical Science Corp, Yongin, Korea)을 사용하여 테스트되었다[Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243].
[실시예 2] H. pylori 제균 요법 및 추적관찰
상기 실시예 1-4의 3가지 검사 (배양, 조직학 및 CLO 검사) 중 하나라도 양성이면, H. pylori 감염이 현재 감염인 것으로 정의하였다. 이 현재 감염 상태는 H. pylori 제균 여부에 따라 비제균 H. pylori-양성군 및 제균군의 2 개의 군으로 나누어진다. H. pylori 혈청학 검사에서만 양성 및/또는 H. pylori 제균 이력은 이 연구에서 제외된 과거 H. pylori-감염군으로 나타내었다. H. pylori-음성군은 항-H. pylori IgG 항체뿐만 아니라, 조직학, 배양, 및 CLO 검사에 대한 음성 결과를 나타내는 피험자로 구성되었다.
현재 H. pylori 감염이 있어 제균 요법을 원하는 피험자들은 2012년 전에 3중 요법으로 이루어진 초기 박멸 치료를 받았고[Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243], 이후 10일 연속 요법[Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243; Huang J, Zhou L, Geng L, et al. Randomised controlled trial: sequential vs. standard triple therapy for Helicobacter pylori infection in Chinese children: a multicentre, open-labelled study. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:1230-1235]의 초기 요법으로 치료를 받았다.
3중 요법은 에소메프라졸(esomeprazole) 40 mg 하루 2 회(b.i.d.), 아목시실린(amoxicillin) 1 g 하루 2회 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 500 mg 하루 2 회를 7일간 병용하는 것이다[Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243]. 10일 연속 요법은 5일 동안 에소메프라졸 40 mg 및 아목시실린 1000 mg을 하루 2회, 이어서 5일 동안 에소메프라졸 40 mg 하루 2회, 클래리스로마이신 500 mg 하루 2회, 및 메트로니다졸(metronidazole) 500 mg 하루 2회를 병용하는 것이다[Huang J, Zhou L, Geng L, et al. Randomised controlled trial: sequential vs. standard triple therapy for Helicobacter pylori infection in Chinese children: a multicentre, open-labelled study. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:1230-1235]. H. pylori 제균 평가는 제균 요법 4주 후 13C-우레아 호흡 검사에 의해 수행되었다[Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243]. 1차 요법에 실패한 피험자에서는, 또 다른 제균 요법으로 비스무트 (bismuth) (에소메프라졸 40 mg 하루 2회, 트리포타슘디시트레이트 비스무테이트(tripotassiumdicitrate bismuthate)[Denol; Greencross Co., Seoul, Korea] 300 mg 하루 4회(q.i.d.), 메트로니다졸 500 mg 하루 3회(t.i.d.) 및 테트라시클린(tetracycline) 500 mg 하루 4회)을 포함하는 14일 4중 요법, 또는 14일 목시플록사신(moxifloxacin)-기반 3중 요법 (목시플로사신 [Avelox; Bayer Health Care, AG, Wuppertal, Germany] 400 mg 하루 4회, 에소메프라졸 40 mg 하루 2회, 및 아목시실린 1,000 mg 하루 2회) 중 하나를 선택하였다[Lee JY, Kim N, Kim MS, et al. Factors affecting first-line triple therapy of Helicobacter pylori including CYP2C19 genotype and antibiotic resistance. Dig Dis Sci 2014;59:1235-1243]. 내시경 감시를 위한 각 선택적 추적 방문 시, CLO 및/또는 생검으로 H. pylori 상태를 평가하였다. 따라서, 본 발명자는 추적 기간 동안 HP 상태가 유지됨을 확인하였다. 추적 관찰 시점은 제균군은 제균일 후 1년 및 5년, 나머지 군은 등록일 이후 1년 및 5년으로 분류하였다.
[실시예 3] 통계 분석
기준선 특성을 비교하기 위해 범주형 변수에 대해 Pearson's chi-square 검정을 수행하고 연속형 변수에 대해 일원 분산 분석 (ANOVA)을 수행하였다. Student's t-검정 및 일원 ANOVA를 사용하여 각 추적에 대해 H. pylori 상태와 관련된 A1C 수치 및 기타 대사 매개변수를 비교하였다. A1C 수치 변화에 통계적 유의성이 있는지 확인하기 위해, 그룹 간의 추적 기간 차이에 따라, 선형 혼합 모델을 사용하였다. 모든 분석은 SPSS Windows 버전 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행되었다. p 값이 0.05 이하이면, 유의한 결과로 간주하였다. 그리고 모든 통계 분석 및 시각화 과정은 서울대학교병원 의학연구 협력센터의 자문을 받아 진행되었다.
[실험예 1] 피험자 특징
124명의 피험자 중, H.pylori-음성군은 40명, 비제균된 H.pylori-양성군(비제균군)은 34명, 제균된 H. pylori-양성군(제균군)은 50명이었다 (도 1). 연령, 성별, A1C, TG, HDL-C, LDL-C, TC, SBP, BMI, FPG, 음주자 수, 음주자 수, 당뇨병 약을 복용 중인 피험자의 수, T2DM, 고혈압, 고지혈증 및 MS인 피험자의 수는 그룹 간에 유의한 차이가 없었다 (표 1). DBP는 H. pylori-음성군보다 제균군에서 더 낮았다 (p = 0.035) (표 1).
Figure PCTKR2023000307-appb-img-000001
50명의 피험자 중 38명 (76%)에서 1차 제균 치료에 성공하였다. 10명의 피험자 (20%)는 2차 제균 이후에 제균에 성공하였고, 최종적으로 2명의 피험자(4%)는 3번의 시도에서 제균되었다. 추적 관찰 기간 동안, 내시경 검사와 함께 H. pylori 검사를 시행하였고, 제균에 성공한 이후 재감염된 사례가 1건 있었다. 재감염된 사례는 분석에서 제외하였다.
[실험예 2] H. pylori 제균이 A1C에 미치는 영향 분석
상기 실시예 2에 따른 H. pylori 제균이 당뇨병 관련 바이오마커인 당화혈색소(A1C)에 미치는 영향을 분석하였다.
그 결과, A1C의 개선은 H. pylori 제균 후 1년 및 5년 추적에서 통계적으로 유의하였다. A1C 수치는 비제균군 (1년, p = 0.025; 5년, p = 0.012) 및 다른 2개 군 (1년, p = 0.024; 5년, p = 0.009)과 비교할 때 제균군에서 유의하게 감소하였다 (표 2). 42명의 T2DM 피험자에서 H. pylori 제균 후 정상으로 전환된 사람은 없었고, 당뇨병 전단계 피험자 8명 중 1명의 헤모글로빈 A1c (HbA1c) 수치가 제균 후 정상이 되었다.
Figure PCTKR2023000307-appb-img-000002
또한, 선형 혼합 모델을 사용하여, 연령, 성별, 흡연, 음주, 고혈압, 이상지질혈증과 같은 조정 변수를 제외하고 추적 기간과 그룹 간의 상관관계를 관찰하였다. 표 3은 A1C의 증가와 관련된 독립적인 요인으로 연령 및 추적 기간(시간) (연령, p = 0.002; 시간, p = 0.014)이 확인된 반면, 이상지질혈증은 A1C의 감소와 관련된 독립적인 요인으로 확인되었다 (이상지질혈증, p = 0.028). 추적 기간 및 H. pylori 상태 간의 관계를 분석한 결과, 제균군이 비제균군에 비해 시간 경과에 따라 HbA1c의 감소가 관찰되었다 (시간 및 제균, p = 0.017). 추적 기간을 주기적으로 나누어 분석한 결과 (기준선에서 추적 1년차까지, 추적 1년차에서 5년차까지) A1C의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다 (1년, p = 0.028; 5년, p = 0.006) (도 2A).
Figure PCTKR2023000307-appb-img-000003
연령 및 성별에 대한 하위 그룹 분석에서, A1C 값은 제균군의 남성 또는 65세 미만의 피험자에서 감소하였다 (표 4). 남성에서, A1C 값은 비제균군 (1년, p = 0.023; 5년, p = 0.007) 및 다른 2개의 군 (1년, p = 0.047; 5년, p = 0.020)에 비하여 제균군에서 감소하였다. 65세 미만의 피험자에서, A1C 값은 비제균군 (1년, p = 0.012; 5년, p = 0.009) (표 4) 및 다른 2개의 군 (1년, p = 0.028; 5년, p = 0.006)에 비하여 제균군에서 감소하였다. 또한, 65세 미만의 남성 피험자는 비제균군 (1년, p = 0.008; 5년, p = 0.007) 및 다른 2개의 군 (1년, p = 0.039; 5년, p = 0.032)에 비하여 제균군에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 대조적으로, A1C 값의 변화는 여성 피험자 또는 65세 이상의 3 개 군 간에 통계적인 차이는 없었지만 (모두 p > 0.05), 제균 이후 A1C 값의 감소 경향이 있었다 (표 4).
Figure PCTKR2023000307-appb-img-000004
나아가, 피험자에 투여된 약물을 확인하였다. 각 추적 1년 및 5년 군에서 A1C 수치에 영향을 끼칠 수 있는 당뇨병 약물을 변경한 15명 및 25명의 피험자가 있었다. 이들 대상을 제외하고도, A1C 수치는 비제균군 (1년, p = 0.006; 5년, p = 0.001) 및 다른 2개의 군 (1년, p = 0.005; 5년, p = 0.002)에 비하여 제균군에서 유의하게 감소하였다 (Supplementary Table 2). 이러한 결과는 조정 변수를 제외한 후 추적 기간과 그룹 간 차이 간에서 상관관계를 관찰한 선형 혼합 모델과 일치한다 (1년, p = 0.009; 5년, p = 0.002) (도 2B).
H. pylori-음성인 피험자 40명 중 27명 (67.5%) 및 비제균 피험자 34명 중 27명 (79.4%)인 군 사이에서 스타틴 및 양성자 펌프 억제제 (proton pump inhibitor, PPI)의 처방에는 유의한 차이가 없었다. 제균 피험자 50명 중 38명 (74%)은 이전에 스타틴을 처방 받았고, H. pylori-음성인 피험자 40명 중 36명 (90%), 비제균 피험자 34명 중 30명 (79.4%) 및 제균 피험자 50명 중 49명 (98%)은 제균 요법을 제외하고, PPI를 처방받은 것으로 나타났다.
종합적으로, H. pylori 제균이 당뇨병, 구체적으로 T2DM 또는 preDM 환자, 특히 남성 및 65세 미만의 피험자에서 A1C 수치의 감소와 관련이 있음을 발견하였다. 이는 장기간에 걸쳐 T2DM 또는 preDM 환자에서 H. pylori 제균과 A1C 수치의 개선 사이의 긍정적인 연관성을 시사한다.
[실험예 3] H. pylori 제균에 따른 대사 파라미터 및 대사 증후군(MS) 유병률 분석
대사 파라미터는 세 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았지만 (모두 p > 0.05), FPG는 다른 2개의 군에 비하여 제균군에서 개선되는 경향을 보였다. 유사하게 추적 5년차 BMI, 추적 1년차 SBP 및 DBP가 개선된 경향을 보였다. 추적 5년차 여성 피험자에서, BMI가 비제균군 (p = 0.014) 및 다른 2개의 군에 비하여 (p = 0.027) 제균군에서 유의하게 감소하였고, SBP 또한 비제균군에 비하여 제균군에서 감소하였다 (p = 0.020). MS 유병률은 추적 1년차에 감소하는 것으로 관찰되었지만 통계적 유의성은 없었다 (교차비, 1.34; p = 0.535).
본 연구는 12년 동안 전향적으로 선택된 코호트의 후향적 연구로서, 환자 선택은 편향되지 않았으며, SNUBH의 CDW 및 의료 코호트로부터 각 피험자의 A1C, TC, TG, LDL-C, HDL-C, FPG, BP의 수치, 당뇨병 약물의 기간 및 변화에 대한 잘 유지된 데이터를 수집하였다. H. pylori-음성군에서 혈청학적 양성을 배제하였으므로, 상기 그룹에서 만성 염증을 확실하게 배제할 수 있다. 대부분의 선행 연구에서는 대조군이 없는 H. pylori 감염군을 치료 전후로 단기 추적 관찰하였지만, 본 연구에서, H. pylori-음성군, 비제균된 H. pylori-양성군, 및 제균된 H-pylori-양성군으로 피험자를 구분하여, 다른 군에 비교할 때의 H. pylori 제균의 독립적인 효과를 안정적으로 결정할 수 있었다. 당뇨병의 특성상, 장기간 추적 동안 약물 변화 없이 관찰하는 것은 어렵다. 본 연구에서, 이러한 한계를 보완하기 위해 인슐린 계열 환자를 제외하였고, 관찰 기간 동안 약물을 변경한 환자는 음성군 17.5%, 비제균군 14.7%, 제균군 26%로 유의한 차이를 보이지 않았다. 그리고 동일한 결과가 유지되는 것을 확인하기 위해 경구용 약물을 변경한 환자를 제외하고 추가 분석을 수행하였다.
결론적으로, H. pylori 제균은 장기간의 추적 기간 동안 특히 남성과 65세 미만의 피험자에서의 A1C 수치 감소와 관련이 있었다. 이는 H. pylori 제균의 역할에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 당뇨병, 구체적으로 제2형 당뇨병(T2DM) 또는 당뇨병 전단계(preDM)인 남성 또는 젊은 대상에서 H. pylori 제균 요법의 권장 근거를 뒷받침한다.

Claims (6)

  1. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 제균 제제를 유효성분으로 포함하는, 남성; 65세 미만의 피험자; 또는 65세 미만의 남성 피험자;에게 투여하는 것인, 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 당뇨병은 제2형 당뇨병(type 2 diabete mellitus, T2DM) 또는 당뇨병 전단계(prediabetes mellitus, preDM)인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 65세 미만의 남성 피험자에게 투여하는 것인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 당화혈색소(A1C) 수치를 감소시키는 것인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 조성물은 헬리코박터 파일로리 제균 1년 이상 경과 시 당화혈색소 수치를 감소시키는 것인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 대사 증후군(metabolic syndrome, MS)과 관련된 공복 혈장 포도당(fasting plasma glucose, FPG), 체질량 지수(body mass index, BMI), 수축기 혈압 (systolic blood pressure, SBP) 및 이완기 혈압 (diastolic blood pressure, DBP)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 대사 증후군 관련 파라미터를 개선하는, 조성물.
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