WO2023146255A1 - Peptide transporter including hydrophobic structure that binds to albumin - Google Patents

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Abstract

The present invention relates to a peptide transporter including a hydrophobic structure that binds to albumin. In the present invention, physical affinity for albumin is increased to utilize the properties of albumin, which is the most abundant in blood, in elevating bioavailability of drugs, thereby exhibiting the advantages, such as toxicity reduction, cancer targeting, etc. In addition, as structural units of the peptide transporter including a hydrophobic structure, both the amino acid unit of the polypeptide and the unit of the hydrophobic structure are composed of safe materials. Thus, the peptide can be used in various ways because the final degradation products thereof have little or no toxicity.

Description

알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체Peptide transporter containing a hydrophobic structure that binds to albumin
본 발명은 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유하여 생체 내에서 알부민과 용이하게 결합할 수 있는 펩타이드 전달체 및 이를 이용한 약물-펩타이드 접합체를 제공한다.The present invention provides a peptide delivery system that contains a hydrophobic structure that binds to albumin and can easily bind to albumin in vivo, and a drug-peptide conjugate using the same.
합성 의약, 특히 물에 대한 용해도가 극히 낮은 소수성의 합성 약물들은 그 자체의 약효성은 매우 우수하나 생체 이용률은 극히 저조하여 이를 생체 내로 효과적으로 전달하면서 동시에 체내 이용률을 높이고자 제약업계 및 학계에서는 많은 노력을 기울여 왔다.Synthetic drugs, especially hydrophobic synthetic drugs with extremely low solubility in water, have excellent medicinal efficacy but extremely low bioavailability, so many efforts are being made in the pharmaceutical and academia to effectively deliver them into the body and increase the bioavailability at the same time. has been leaning
예를 들면, 파클리탁셀(paclitaxel)은 폐암, 유방암, 난소암 및 진전된 카포시 육종 등에 대한 광범위 항암제로 사용되었으며, 1992년 미국에서 판매를 승인받은 대표적인 항암제이다. 상품명 탁솔로서도 잘 알려진 이 항암제는 주목 나무의 껍질에서 발견되는 천연 항암물질로서 암세포의 베타-튜뷰린(ß-tubulin)에 결합하여 암세포 내 미세 섬유(microtubules)의 결합 및 해리 활동을 방해함으로써 암세포의 증식 활동을 억제한다. 하지만 파클리탁셀은 우수한 항암성을 지니고 있음에도 불구하고 부작용 발현율이 높고 전이성 췌장암에서 임상적 효력을 발휘하지 못하는 한계를 갖고 있었다. 이러한 한계는 알부민과의 물리적 결합력을 이용하여 albumin-bound paclitaxel 형태로 제제화된 아브락산주의 개발을 통해서 2013년 전이성 췌장암에 대하여 임상적 효력을 증명하는데 성공하였고 현재는 전이성 췌장암에 대한 표준치료제로 사용되고 있다. 또한 이러한 과정을 통하여 기존의 파클리탁셀 주사는 투약 전에 12시간 전과 6시간 전에 덱사메타손, 30~60분 전에 디펜히드라민과 라니티딘을 미리 투여하여 파클리탁셀에 의한 과민반응을 억제시키는 전조치가 필수적이었으나 아브락산주는 독성을 감소시켜 이러한 전조치가 필요하지 않은 장점을 가진다. 그리고 기존의 파클리탁셀은 3시간에 걸쳐 정맥주입을 하여야 하나 아브락산주는 이 시간을 30분으로 단축시킬 수 있었다. 이와 같이 알부민과 물리적 결합력을 가질 경우 인체적용 약물의 경우 많은 잇점을 가질 수 있다. For example, paclitaxel has been used as a broad-spectrum anticancer drug for lung cancer, breast cancer, ovarian cancer and advanced Kaposi's sarcoma, and is a representative anticancer drug approved for sale in the United States in 1992. This anticancer drug, also known as the trade name Taxol, is a natural anticancer substance found in the bark of the yew tree. inhibit proliferative activity; However, despite having excellent anticancer properties, paclitaxel has a high incidence of side effects and has limitations in not exerting clinical efficacy in metastatic pancreatic cancer. These limitations have been overcome by the development of Abraxane formulated in the form of albumin-bound paclitaxel using its physical binding force with albumin. In 2013, it succeeded in proving its clinical efficacy against metastatic pancreatic cancer, and is currently used as a standard treatment for metastatic pancreatic cancer. there is. In addition, through this process, in the existing paclitaxel injection, it was necessary to pre-administer dexamethasone 12 hours and 6 hours before administration, and diphenhydramine and ranitidine 30 to 60 minutes before administration to suppress the hypersensitivity reaction caused by paclitaxel. has the advantage of not requiring such preparatory measures by reducing toxicity. In addition, existing paclitaxel had to be infused intravenously over 3 hours, but Abraxane could shorten this time to 30 minutes. In this way, when it has a physical binding force with albumin, it can have many advantages in the case of a drug for human application.
한편 단백질 의약품도 환자의 편의성 증대 관점에서 약물 전달체의 도입을 적극 추진해 왔다. 즉, 이는 빈번히 주사를 맞아야 하는 불편성을 개선하는 것으로서 매일 주사 또는 2 내지 3일마다 1회 주사하는 형태에서 궁극적으로 주 1회 이상, 월 1 또는 2회 방식으로 변경하는 등 최종 약물 사용자의 편의성 개선에 목표를 두고 있다. 또한 제형 관점에서는 주사 직후 약물의 초기 과다 방출을 제한시킴으로써 약물의 과다 방출(initial burst)로 인한 부작용을 최소화하는 기술이 요구되고 있는 상황이다.Meanwhile, protein drugs have also actively promoted the introduction of drug delivery systems from the viewpoint of increasing patient convenience. In other words, this improves the inconvenience of having to receive frequent injections, and ultimately changes from daily injections or once every 2 to 3 days to once a week or once or twice a month for the convenience of the end drug user. Aim for improvement. In addition, from the viewpoint of formulation, there is a need for a technique for minimizing side effects due to excessive drug release (initial burst) by limiting the initial excessive release of the drug immediately after injection.
알부민(albumin)은 혈액 내에서 20일 이상을 순환하는 매우 안정한 단백질로서 기존 저분자 화학약물, 단백질 또는 항체 등을 화학적으로 알부민에 결합시켜 다양한 약물의 생체내 안정성을 향상시키는 약물전달시스템(Drug Delivery System)으로 사용되고 있다. 대표적으로 소수성 항암제인 독소루비신(doxorubicin), 메토트렉사트(methotrexate)(MTX) 등이 화학적으로 알부민에 결합하여, 암 표적성을 향상시키고, 약물의 혈액내 안정성을 향상시키는 연구가 진행되었다.Albumin is a very stable protein that circulates in the blood for more than 20 days, and is a drug delivery system that improves the in vivo stability of various drugs by chemically binding existing small molecule chemicals, proteins, or antibodies to albumin. ) is being used. Representatively, hydrophobic anticancer drugs such as doxorubicin and methotrexate (MTX) chemically bind to albumin to improve cancer targeting and blood stability studies have been conducted.
알부민을 이용한 약물 전달체는 알부민이 암 조직에 높은 표적성을 갖는 특성을 이용할 수 있다. 알부민에 형광체를 붙이거나 방사선 동위원소를 붙여 암 조직을 갖는 소동물을 영상화하며, 많은 양의 알부민이 암 조직에 선택적으로 축적되는 것을 알 수가 있으며, 이는 암 조직 주변의 느슨한 혈관에서 발생하는 증진된 투과성 및 정체성(the enhanced permeability and retention; EPR) 효과에 의해서 나타나는 것을 알 수가 있다. 그러므로, 다양한 항암제, 단백질 또는 항체를 알부민에 화학적으로 결합하는 경우, 순수한 약물보다 혈액내에서 순환 시간이 증가하고, 암 조직에서의 축적 효율이 우수한 결과들이 보고되었다.A drug delivery system using albumin can utilize the property that albumin has high targetability to cancer tissues. By attaching a fluorescent substance or a radioactive isotope to albumin to image a small animal having cancer tissue, it can be seen that a large amount of albumin is selectively accumulated in the cancer tissue, which is enhanced by loose blood vessels around the cancer tissue. It can be seen that it is caused by the enhanced permeability and retention (EPR) effect. Therefore, when various anticancer drugs, proteins, or antibodies are chemically bound to albumin, blood circulation time is increased and accumulation efficiency in cancer tissues is excellent compared to pure drugs, results have been reported.
따라서, 알부민과 물리적 친화력을 높여 혈중에 가장 많이 존재하는 단백질인 알부민의 특성을 활용하는 것은 약물들의 생체 이용률을 높이고 독성을 감소시키거나 암 표적화 등의 이점을 가질 수 있다. Therefore, utilizing the properties of albumin, which is the most abundant protein in blood by increasing physical affinity with albumin, may have advantages such as increasing bioavailability of drugs, reducing toxicity, or targeting cancer.
본 발명의 목적은 알부민과 친화력이 높아 생체 내에서 알부민과 용이하게 결합할 수 있는 펩타이드 전달체를 제공하는 데에 있다.An object of the present invention is to provide a peptide delivery system that can easily bind to albumin in vivo due to its high affinity for albumin.
본 발명의 또 다른 목적은 약물의 생체 이용률을 향상시키거나 독성을 감소시키는 등의 알부민의 장점을 활용할 수 있도록 약물에 부착할 수 있는 펩타이드 접합체를 제공하는 데에 있다.Another object of the present invention is to provide a peptide conjugate that can be attached to a drug so as to utilize the advantages of albumin, such as improving the bioavailability of the drug or reducing toxicity.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩타이드 전달체를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a peptide delivery system represented by Formula 1 below.
[화학식 1][Formula 1]
(R1)m1(R2)m2-(L1)p-X(R 1 ) m1 (R 2 ) m2 -(L 1 ) p -X
상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 동일하거나 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상이며, m1 또는 m2는 각각 0 내지 2의 정수이고(m1과 m2 모두 0인 경우 제외), 상기 X는 n개의 아미노산이 결합된 펩타이드로서, n이 4 내지 11인 직쇄의 폴리펩타이드이며, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성되고, 상기 L1은 링커이며, p는 0 또는 1의 정수일 수 있다.In Formula 1, R 1 and R 2 are substances having the same or different hydrophobic structures, and are selected from bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, and folic acid. ), camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and at least one selected from derivatives thereof, m1 or m2 is an integer of 0 to 2, respectively (except when both m1 and m2 are 0), X is a peptide in which n amino acids are bonded, and is a linear polypeptide having n of 4 to 11, composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K, wherein L 1 is a linker, and p is It can be an integer of 0 or 1.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 약물-펩타이드 접합체를 제공한다.In addition, the present invention provides a drug-peptide conjugate represented by Formula 5 below.
[화학식 5][Formula 5]
(R1)m1(R2)m2-(L1)p-X-(L2)q-D(R 1 ) m1 (R 2 ) m2 -(L 1 ) p -X-(L 2 ) q -D
상기 화학식 5에서, 상기 R1 및 R2는 각각 동일하거나 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상이며, m1 또는 m2는 각각 0 내지 2의 정수이고(m1과 m2 모두 0인 경우 제외), 상기 X는 n개의 아미노산이 결합된 펩타이드로서, n이 4 내지 11인 직쇄의 폴리펩타이드이며, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성되고, 상기 D는 약물이고, 상기 L1 또는 L2는 각각 동일하거나 다른 링커이며, p 또는 q는 각각 0 또는 1의 정수일 수 있다.In Formula 5, R 1 and R 2 are substances having the same or different hydrophobic structures, and are selected from bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, and folic acid , camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and at least one selected from derivatives thereof, m1 or m2 is an integer of 0 to 2, respectively (except when both m1 and m2 are 0), the above X is a peptide in which n amino acids are linked, and is a straight-chain polypeptide in which n is 4 to 11, composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K, D is a drug, and L 1 or L 2 is each the same or different linker, and p or q may be an integer of 0 or 1, respectively.
본 발명은 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체에 관한 것으로, 폴리펩타이드의 아미노산 단위체나 소수성 수조의 단위체 모두 안전한 물질로 구성되어 최종적인 분해 산물에 의한 독성이 적거나 없어 안전하며, 생체 내 투여시 약물들에 화학적으로 결합하여 활용될 경우, 반감기가 길고 안전성이 우수한 알부민과 비공유 결합하도록 하여 반감기 연장이나 독성 감소, 암세포로의 표적화 등 알부민의 생체 내 특성을 약물에 활용할 수 있다. The present invention relates to a peptide carrier containing a hydrophobic structure that binds to albumin. Both the amino acid unit and the hydrophobic water tank unit of the polypeptide are made of safe materials and are safe with little or no toxicity due to final degradation products, and are safe in vivo. When used in combination with drugs at the time of administration, the in vivo properties of albumin, such as extension of half-life, reduction of toxicity, and targeting to cancer cells, can be utilized for drugs by making them non-covalently bonded to albumin, which has a long half-life and excellent safety.
도 1은 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 1의 분자량 분석 결과를 확인한 것이다. 1 confirms the results of molecular weight analysis of peptide transporter 1 containing a hydrophobic structure.
도 2는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 2의 분자량 분석 결과를 확인한 것이다. 2 confirms the results of molecular weight analysis of peptide transporter 2 containing a hydrophobic structure.
도 3은 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 3의 분자량 분석 결과를 확인한 것이다. 3 confirms the results of molecular weight analysis of peptide transporter 3 containing a hydrophobic structure.
도 4는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 4의 분자량 분석 결과를 확인한 것이다. 4 confirms the results of molecular weight analysis of peptide transporter 4 containing a hydrophobic structure.
도 5는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 1의 알부민 결합력을 확인한 것이다. 5 confirms the albumin-binding ability of peptide transporter 1 containing a hydrophobic structure.
도 6은 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 2의 알부민 결합력을 확인한 것이다. 6 confirms the albumin-binding ability of peptide transporter 2 containing a hydrophobic structure.
도 7은 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 3의 알부민 결합력을 확인한 것이다. 7 confirms the albumin-binding ability of peptide transporter 3 containing a hydrophobic structure.
도 8은 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 4의 알부민 결합력을 확인한 것이다. 8 confirms the albumin-binding ability of peptide transporter 4 containing a hydrophobic structure.
도 9는 파클리탁셀의 알부민 결합력을 확인한 것이다.9 confirms the albumin binding ability of paclitaxel.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩타이드 전달체를 제공한다.The present invention provides a peptide delivery system represented by Formula 1 below.
[화학식 1][Formula 1]
(R1)m1(R2)m2-(L1)p-X(R 1 ) m1 (R 2 ) m2 -(L 1 ) p -X
상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 동일하거나 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상이며, m1 또는 m2는 각각 0 내지 2의 정수이고(m1과 m2 모두 0인 경우 제외), 상기 X는 n개의 아미노산이 결합된 펩타이드로서, n이 4 내지 11인 직쇄의 폴리펩타이드이며, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성되고, 상기 L1은 링커이며, p는 0 또는 1의 정수일 수 있다.In Formula 1, R 1 and R 2 are substances having the same or different hydrophobic structures, and are selected from bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, and folic acid. ), camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and at least one selected from derivatives thereof, m1 or m2 is an integer of 0 to 2, respectively (except when both m1 and m2 are 0), X is a peptide in which n amino acids are bonded, and is a linear polypeptide having n of 4 to 11, composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K, wherein L 1 is a linker, and p is It can be an integer of 0 or 1.
상기 펩타이드 전달체는 m1 또는 m2는 각각 1이고, R1 및 R2는 각각 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In the peptide transporter, m1 or m2 is 1, respectively, and R 1 and R 2 are substances having different hydrophobic structures, such as bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, and folic acid It may be at least one selected from folic acid, camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and derivatives thereof, but is not limited thereto.
상기 펩타이드 전달체는 m1 또는 m2 중 하나는 1이고, 다른 하나는 0이고, 상기 소수성 구조를 갖는 물질은 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.In the peptide transporter, one of m1 or m2 is 1 and the other is 0, and the material having the hydrophobic structure is bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, folic acid ( folic acid), camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and derivatives thereof, but is not limited thereto.
상기 X는 n이 6 내지 8인 직쇄의 폴리펩타이드로서, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The X is a straight-chain polypeptide having n of 6 to 8, and may be composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K, but is not limited thereto.
상기 (R1)m1 또는 (R2)m2이 링커로 연결되거나 연결되지 않고 X의 펩타이드 아미노산 잔기와 아마이드 결합으로 연결된 형태일 수 있다.The (R 1 ) m1 or (R 2 ) m2 may or may not be connected by a linker and may be connected to the peptide amino acid residue of X through an amide bond.
상기 담즙산은 콜산(cholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid) 및 리토콜산(lithocholic acid)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The bile acid may be selected from the group consisting of cholic acid, deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid, but is not limited thereto.
상기 카복실산(carboxylic acid)은 C12-C18의 카복실산 또는 디카복실산에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The carboxylic acid may be selected from C12-C18 carboxylic acids or dicarboxylic acids, but is not limited thereto.
상기 토코페롤(tocopherol) 유도체는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 토코페롤 숙시네이트(tocopherol succinate) 및 토코페롤 폴리에틸렌글리콜숙시네이트(tocopherol polyethylene glycol succinate; TPGS)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.The tocopherol derivative may be selected from the group consisting of tocopherol acetate, tocopherol succinate, and tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS), but is not limited thereto.
상기 펩타이드 전달체는 소수성 구조를 갖는 물질이 알부민과 비공유 결합할 수 있다.In the peptide transporter, a material having a hydrophobic structure may bind non-covalently with albumin.
하나의 구체적인 예로서, X에서 n이 7이고 아미노산 잔기로 EYEYKEY를 선택하고, Rm에서 m이 1이고, X5 위치에 C16의 디카르복실산(dicarboxylic acid)이 결합하는 경우는 아래의 화학식 2와 같다. (이때, 화학식 2는 하기 표 1의 화합물 52에 해당한다.)As a specific example, when n is 7 in X, EYEYKEY is selected as an amino acid residue, m is 1 in R m , and C 16 dicarboxylic acid is bonded to the X 5 position, the following Same as Formula 2. (At this time, Formula 2 corresponds to Compound 52 in Table 1 below.)
[화학식 2][Formula 2]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000001
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000001
상기 화학식 2에서, 아미노산 잔기와 C16의 디카르복실산(dicarboxylic acid)을 결합하고 있는 NH기는 결합 부위의 아미노산 잔기 K의 NH2에서 유래된 것이다.In Chemical Formula 2, the NH group binding the amino acid residue to the C 16 dicarboxylic acid is derived from NH 2 of the amino acid residue K of the binding site.
다른 구체적인 예로서, X에서 n이 7이고 아미노산 잔기로 EYEYKEY를 선택하고, Rm에서 m이 2이고 X1 위치에 콜산(cholic acid)이 결합하고 X5 위치에 C14의 테트라데케인다이오산(Tetradecanedioic acid)이 결합하는 경우는 아래의 화학식 3과 같다. (이때, 화학식 3은 하기 표 1의 화합물 55에 해당한다.)As another specific example, in X, n is 7 and EYEYKEY is selected as an amino acid residue, m in R m is 2, cholic acid is bonded to the X 1 position, and C 14 tetradecanedioic acid is bonded to the X 5 position. (Tetradecanedioic acid) is shown in Chemical Formula 3 below. (At this time, Chemical Formula 3 corresponds to Compound 55 in Table 1 below.)
[화학식 3] [Formula 3]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000002
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000002
상기 화학식 3에서, 각각의 아미노산 잔기와 콜산(cholic acid) 또는 C14의 디카르복실산(dicarboxylic acid)을 결합하고 있는 NH기는 결합 부위의 아미노산 잔기 K의 또는 E의 NH2에서 유래된 것이다.In Formula 3, the NH group binding each amino acid residue to cholic acid or dicarboxylic acid of C 14 is derived from NH 2 of amino acid residue K or E of the binding site.
또 다른 구체적인 예로서, X에서 n이 7이고 아미노산 잔기로 EYEKYEY를 선택하고, Rm에서 m이 2이고 X1 위치에 나프록센(naproxen)이 결합하고 X14 위치에 C14의 미리스틱산(myristic acid)이 결합하는 경우는 아래의 화학식 4와 같다. (이때, 화학식 4는 하기 표 1의 화합물 36에 해당한다.)As another specific example, in X, n is 7 and EYEKYEY is selected as an amino acid residue, m in R m is 2, naproxen is bound to the X 1 position, and myristic acid (myristic acid) of C 14 is bound to the X 14 position. acid) is shown in Chemical Formula 4 below. (At this time, Chemical Formula 4 corresponds to Compound 36 in Table 1 below.)
[화학식 4] [Formula 4]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000003
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상기 화학식 4에서, 각각의 아미노산 잔기와 나프록센(naproxen) 또는 C14의 미리스틱산(myristic acid)을 결합하고 있는 NH기는 결합 부위의 아미노산 잔기 K의 또는 E의 NH2에서 유래된 것이다.In Chemical Formula 4, the NH group binding each amino acid residue to naproxen or C 14 myristic acid is derived from NH 2 of amino acid residue K or E of the binding site.
본 발명에 따른 펩타이드 전달체는 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유함으로써 생체 내에 투여 시 반감기가 짧은 약물들에 화학적으로 결합하여 활용될 경우, 반감기가 긴 알부민과 비공유 결합하도록 하여 반감기 연장효과를 볼 수 있다. 알부민은 세포의 기본 물질을 구성하는 단백질로서 혈장에 40~50 mg/mL의 높은 농도로 존재하는 주요 혈장 단백질이다. 생체 내에서 약물, 펩타이드, 지질, 소수성 구조 등의 다양한 물질과 비공유 결합이 가능하고, 혈장 내 반감기가 17~23일로 알려져 있다. The peptide delivery system according to the present invention contains a hydrophobic structure that binds to albumin, so when used by chemically binding to drugs with a short half-life when administered in vivo, the half-life extension effect can be seen by non-covalently binding to albumin with a long half-life. . Albumin is a protein constituting the basic material of cells and is a major plasma protein present in plasma at a high concentration of 40 to 50 mg/mL. It is capable of non-covalent bonding with various substances such as drugs, peptides, lipids, and hydrophobic structures in vivo, and is known to have a half-life in plasma of 17 to 23 days.
이에 본 발명에 따른 펩타이드 전달체는 생체 내에 투여되면 생체 내 존재하는 단백질인 알부민과 펩타이드 전달체 내 존재하는 소수성 구조 간의 비공유 결합이 가능하며, 또한 폴리펩타이드의 아미노산 단위체나 소수성 구조의 단위체 모두 안전한 물질로 구성되어 최종적인 분해산물에 의한 독성이 적거나 없는 특징을 가진다. Therefore, when the peptide delivery system according to the present invention is administered in vivo, a non-covalent bond between albumin, a protein present in the body, and the hydrophobic structure present in the peptide delivery system is possible, and both the amino acid unit and the hydrophobic structure unit of the polypeptide are composed of safe materials. It is characterized by little or no toxicity by final degradation products.
본 발명에 따른 펩타이드 전달체를 제조하는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, X의 펩타이드 구조를 제조한 후, 이의 아미노산 잔기가 갖는 특정 또는 임의의 NH2기와 소수성 구조를 아미드 결합시켜 제조하는 것일 수 있다. 이때, 아미드 결합은 유기 합성 반응, 미생물을 통한 생합성 반응, 천연 또는 합성의 효소를 이용한 효소 합성 반응 등에 의해 수행될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 각 부위의 결합 순서 또한 제한되지 않는다.The method for preparing the peptide delivery system according to the present invention is not particularly limited. For example, after preparing the peptide structure of X, it may be prepared by amide bonding a specific or arbitrary NH 2 group of its amino acid residue and a hydrophobic structure. At this time, the amide bond may be performed by an organic synthesis reaction, a biosynthetic reaction through microorganisms, an enzyme synthesis reaction using natural or synthetic enzymes, etc., but is not limited thereto, and the sequence of bonding of each site is also not limited.
상기와 같은 방식으로 만들어지는 화학식 1로 표시되는 펩타이드 전달체는 다음의 표 1과 같이 화합물 1 내지 105일수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The peptide delivery system represented by Chemical Formula 1 prepared in the above manner may be compounds 1 to 105 as shown in Table 1 below, but is not limited thereto.
화합물compound XX R1 또는 R2 R 1 or R 2
n 갯수n number 아미노산 잔기amino acid residue m1+m2 갯수m1+m2 number 결합위치bonding position 결합구조bonding structure
1One 66 EYEYEYEYEYEY 1One X1 X 1 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
22 66 EYEYEYEYEYEY 1One X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
33 66 KEYEYEKEYEYE 1One X1 X 1 C14의 dicarboxylic acidC 14 dicarboxylic acid
44 66 KEYEYEKEYEYE 1One X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
55 66 KEYEYEKEYEYE 1One X1 X 1 C18의 dicarboxylic acidC 18 dicarboxylic acid
66 66 EKYEYEEKYEYE 1One X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
77 66 EKYEYEEKYEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
88 66 EKYEYEEKYEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
99 66 EYKEYEEYKEYE 1One X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1010 66 EYKEYEEYKEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1111 66 EYKEYEEYKEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1212 66 EYEKYEEYEKYE 1One X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1313 66 EYEKYEEYEKYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1414 66 EYEKYEEYEKYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1515 66 EYEYKEEYEYKE 1One X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1616 66 EYEYKEEYEYKE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1717 66 EYEYKEEYEYKE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1818 66 EYEYEKEYEYEK 1One X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
1919 66 EYEYEKEYEYEK 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2020 66 EYEYEKEYEYEK 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2121 77 EYEYEYEEYEYEYE 1One X1 X 1 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
2222 77 EYEYEYEEYEYEYE 1One X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2323 77 KEYEYEYKEYEYEY 1One X1 X 1 C14의 dicarboxylic acidC 14 dicarboxylic acid
2424 77 KEYEYEYKEYEYEY 1One X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2525 77 KEYEYEYKEYEYEY 1One X1 X 1 C18의 dicarboxylic acidC 18 dicarboxylic acid
2626 77 EKYEYEYEKYEYEY 1One X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2727 77 EKYEYEYEKYEYEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2828 77 EKYEYEYEKYEYEY 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
2929 77 EYKEYEYEYKEYEY 1One X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
3030 77 EYKEYEYEYKEYEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
3131 77 EYKEYEYEYKEYEY 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
3232 77 EYEKYEYEYEKYEY 1One X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
3333 77 EYEKYEYEYEKYEY 1One X4 X 4 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
3434 77 EYEKYEYEYEKYEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
3535 77 EYEKYEYEYEKYEY 22 X1 X 1 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
3636 77 EYEKYEYEYEKYEY 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
3737 77 EYEKYEYEYEKYEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
3838 77 EYEKYEYEYEKYEY 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
3939 77 EYEKYEYEYEKYEY 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
4040 77 EYEKEYEEYEKEYE 1One X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
4141 77 EYEKEYEEYEKEYE 1One X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
4242 77 EYEKEYEEYEKEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
4343 77 EYEKEYEEYEKEYE 22 X1 X 1 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
4444 77 EYEKEYEEYEKEYE 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X4 X 4 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
4545 77 EYEKEYEEYEKEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
4646 77 EYEKEYEEYEKEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
4747 77 EYEKEYEEYEKEYE 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
4848 77 EYEYKEYEYEYKEY 1One X5 X 5 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
4949 77 EYEYKEYEYEYKEY 1One X5 X 5 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
5050 77 EYEYKEYEYEYKEY 1One X5 X 5 C18의 carboxylic acidC 18 carboxylic acid
5151 77 EYEYKEYEYEYKEY 1One X5 X 5 C14의 dicarboxylic acidC 14 dicarboxylic acid
5252 77 EYEYKEYEYEYKEY 1One X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
5353 77 EYEYKEYEYEYKEY 1One X5 X 5 C18의 dicarboxylic acidC 18 dicarboxylic acid
5454 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C14의 carboxylic acidC 14 carboxylic acid
5555 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C14의 dicarboxylic acidC 14 dicarboxylic acid
5656 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X5 X 5 C14의 dicarboxylic acidC 14 dicarboxylic acid
5757 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
5858 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
X5 X 5 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
5959 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X5 X 5 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
6060 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6161 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 Deoxycholic acidDeoxycholic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6262 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6363 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6464 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 TPGSTPGS
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6565 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 Camphor-10-sulfonic acidCamphor-10-sulfonic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6666 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 TryptophanTryptophan
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6767 77 EYEYKEYEYEYKEY 22 X1 X 1 NaproxenNaproxen
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6868 77 EEYEKYEEEYEKYE 1One X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
6969 77 EEYEKYEEEYEKYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7070 77 EEYEKYEEEYEKYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7171 77 DYDYKDYDYDYKDY 1One X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7272 77 DYDYKDYDYDYKDY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7373 77 DYDYKDYDYDYKDY 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7474 77 EYEYEKYEYEYEKY 1One X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7575 77 EYKEYEYEYKEYEY 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7676 77 EYKEYEYEYKEYEY 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7777 77 EYEYEYKEYEYEYK 1One X7 X 7 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7878 77 EYEYEYKEYEYEYK 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X7 X 7 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
7979 77 EYEYEYKEYEYEYK 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X7 X 7 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8080 88 EYEYEYEYEYEYEYEY 1One X1 X 1 C16의 carboxylic acidC 16 carboxylic acid
8181 88 EYEYEYEYEYEYEYEY 1One X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8282 88 KEYEYEYEKEYEYEYE 1One X1 X 1 C14의 dicarboxylic acidC 14 dicarboxylic acid
8383 88 KEYEYEYEKEYEYEYE 1One X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8484 88 KEYEYEYEKEYEYEYE 1One X1 X 1 C18의 dicarboxylic acidC 18 dicarboxylic acid
8585 88 EKYEYEYEEKYEYEYE 1One X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8686 88 EKYEYEYEEKYEYEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8787 88 EKYEYEYEEKYEYEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X2 X 2 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8888 88 EYKEYEYEEYKEYEYE 1One X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
8989 88 EYKEYEYEEYKEYEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9090 88 EYKEYEYEEYKEYEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X3 X 3 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9191 88 EYEKYEYEEYEKYEYE 1One X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9292 88 EYEKYEYEEYEKYEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9393 88 EYEKYEYEEYEKYEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X4 X 4 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9494 88 EYEYKEYEEYEYKEYE 1One X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9595 88 EYEYKEYEEYEYKEYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9696 88 EYEYKEYEEYEYKEYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X5 X 5 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9797 88 EYEYEKYEEYEYEKYE 1One X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9898 88 EYEYEKYEEYEYEKYE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
9999 88 EYEYEKYEEYEYEKYE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X6 X 6 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
100100 88 EYEYEYKEEYEYEYKE 1One X7 X 7 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
101101 88 EYEYEYKEEYEYEYKE 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X7 X 7 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
102102 88 EYEYEYKEEYEYEYKE 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X7 X 7 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
103103 88 EYEYEYEKEYEYEYEK 1One X8 X 8 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
104104 88 EYEYEYEKEYEYEYEK 22 X1 X 1 Cholic acidCholic acid
X8 X 8 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
105105 88 EYEYEYEKEYEYEYEK 22 X1 X 1 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
X8 X 8 C16의 dicarboxylic acidC 16 dicarboxylic acid
또한, 본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 약물-펩타이드 접합체를 제공한다.In addition, the present invention provides a drug-peptide conjugate represented by Formula 5 below.
[화학식 5][Formula 5]
(R1)m1(R2)m2-(L1)p-X-(L2)q-D(R 1 ) m1 (R 2 ) m2 -(L 1 ) p -X-(L 2 ) q -D
상기 화학식 5에서, 상기 R1 및 R2는 각각 동일하거나 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상이며, m1 또는 m2는 각각 0 내지 2의 정수이고(m1과 m2 모두 0인 경우 제외), 상기 X는 n개의 아미노산이 결합된 펩타이드로서, n이 4 내지 11인 직쇄의 폴리펩타이드이며, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성되고, 상기 D는 약물이고, 상기 L1 또는 L2는 각각 동일하거나 다른 링커이며, p 또는 q는 각각 0 또는 1의 정수일 수 있다.In Formula 5, R 1 and R 2 are substances having the same or different hydrophobic structures, and are selected from bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, and folic acid , camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and at least one selected from derivatives thereof, m1 or m2 is an integer of 0 to 2, respectively (except when both m1 and m2 are 0), the above X is a peptide in which n amino acids are linked, and is a straight-chain polypeptide in which n is 4 to 11, composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K, D is a drug, and L 1 or L 2 is each the same or different linker, and p or q may be an integer of 0 or 1, respectively.
상기 약물은 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 저분자화합물 및 표면에 기능기가 있는 나노입자로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The drug may be selected from the group consisting of peptides, oligonucleotides, small molecular compounds, and nanoparticles having functional groups on the surface, but is not limited thereto.
상기 링커는 생체 내에서 끊어지는 링커로서, 하이드라진 링커(hydrazine linker), 카보네이트 링커(carbonate linker), 실릴에테르 링커(silyl ether linker), 디설파이드 링커(disulfide linker), 디설파이드 카바메이트 링커(disulfide carbamate linker), 1,2,4-트리옥솔란 링커(1,2,4-trioxolane linker), 다이펩타이드 링커(dipeptide linker), 테트라펩타이드 링커(tetrapeptide linker), 트리글라이실 링커(triglycyl linker), β-글루쿠로나이드 링커(β-glucuronide linker), β-갈락토사이드 링커(β-galactoside linker), 피로포스페이트 링커(pyrophosphate linker), 아릴설페이트 링커(arylsulfate linker), 헵타메틴 시아닌 플루오로포어 링커(heptamethine cyanine fluorophore linker), О-나이트로벤질 트라이거 링커(О-nitrobenzyl trigger linker), PC4AP 링커(PC4AP linker), dsProc 링커(dsProc linker), 발린-시트룰린 링커(valine-citrulline linker), 글루타민산-발린-시트룰린 링커(glutamic acid-valine-citrulline linker), 사이클로부탄-1,1-다이카르복사마이드-시트룰린 링커(cyclobutane-1,1-dicarboxamide-citrulline linker), 페닐케톤 유래 하이드라진 링커(phenylketone derived hydrazine linker), SMCC 링커(SMCC linker), AcBut 링커(AcBut linker), 말레이미도카프로필 링커(maleimidocapropyl linker), 말레이미도카프로필 발린 링커(maleimidocapropyl valine linker), 말레이미도카프로필 발린-시트룰린 링커(maleimidocapropyl valine-citrulline linker) 및 페닐알라닌-아르기닌-아르기닌-글라이신 링커(phenylalanine-arginine-arginine-glycine linker)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The linker is a linker that is cleaved in vivo, and includes a hydrazine linker, a carbonate linker, a silyl ether linker, a disulfide linker, and a disulfide carbamate linker. , 1,2,4-trioxolane linker, dipeptide linker, tetrapeptide linker, triglycyl linker, β-glu β-glucuronide linker, β-galactoside linker, pyrophosphate linker, arylsulfate linker, heptamethine cyanine fluorophore linker fluorophore linker), О-nitrobenzyl trigger linker, PC4AP linker, dsProc linker, valine-citrulline linker, glutamic acid-valine-citrulline Glutamic acid-valine-citrulline linker, cyclobutane-1,1-dicarboxamide-citrulline linker, phenylketone derived hydrazine linker, SMCC linker, AcBut linker, maleimidocapropyl linker, maleimidocapropyl valine linker, maleimidocapropyl valine-citrulline linker ) And one or more species may be selected from the group consisting of phenylalanine-arginine-arginine-glycine linker, but is not limited thereto.
상기 링커는 생체 내에서 끊어지지 않는 링커로서 MD 링커(2-(Maleimidomethyl)-1,3-Dioxanes linker), Mal-PAB 링커(Mal-PAB linker), 폴리에틸렌글리콜 링커(PEG linker) 및 C2-C20의 알킬기에서 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The linker is an MD linker (2-(Maleimidomethyl)-1,3-Dioxanes linker), a Mal-PAB linker, a polyethylene glycol linker (PEG linker), and a C 2 - One or more types may be selected from the C 20 alkyl group, but is not limited thereto.
상기 약물-펩타이드 접합체는 소수성 구조를 갖는 물질이 알부민과 비공유 결합할 수 있다.In the drug-peptide conjugate, a substance having a hydrophobic structure may bind non-covalently with albumin.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples and the like will be described in detail to aid understanding of the present invention. However, the following examples are merely illustrative of the content of the present invention, and the scope of the present invention is not limited to the following examples. Examples of the present invention and the like are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.
<실시예 1> 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 1의 제조<Example 1> Preparation of peptide transporter 1 containing a hydrophobic structure that binds to albumin
올리고 펩타이드 합성기를 사용하여 하기 방법에 따라 제조하였다. 디메틸포름아미드(dimethylformamide, 이하 DMF라 함)로 팽윤시킨 Fmoc-Tyr(tBu)-wang 레진(0.57 mmole/g)을 올리고 펩타이드 합성기의 반응조에 넣었다. 반응조에 DMF에 용해된 20% 피페리딘을 넣고 교반 및 용매 제거 과정을 거친 후 DMF로 세척하였다. Fmoc-A.A(아미노산)-OH을 DMF에 용해시킨 후 반응기에 투입하고 DMF에 용해된 HBTU(1-(1h-Benzotriazole-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium) 및 N-메틸몰포린(N-methyl morpholin)을 반응기에 넣고 교반시킨 후 용매를 제거하고 DMF로 세척하였다. 20% 피페리딘(Piperidine)을 DMF에 용해시킨 후 반응기에 넣고 교반 및 용매 제거 과정을 거친 후 DMF로 세척하였다. It was prepared according to the following method using an oligopeptide synthesizer. Fmoc-Tyr(tBu)-wang resin (0.57 mmole/g) swollen with dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF) was placed in a reaction vessel of an oligopeptide synthesizer. 20% piperidine dissolved in DMF was added to the reactor, stirred and solvent removed, and then washed with DMF. After dissolving Fmoc-A.A (amino acid) -OH in DMF, it was introduced into the reactor, and HBTU (1-(1h-Benzotriazole-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium) and N-methylmol dissolved in DMF were added. Porin (N-methyl morpholin) was put into the reactor and stirred, and then the solvent was removed and washed with DMF. After dissolving 20% piperidine in DMF, it was put into a reactor, stirred and solvent removed, and then washed with DMF.
펩타이드 전달체 구조의 아미노산 순서에 따라 상기에 명시된 방법으로 반복한 후 DMF에 용해된 4% 하이드라진(Hydrazine)을 넣고 반응시킨 후 DMF로 세척하였다. DMF에 용해된 헥사데케인다이오산(Hexadecanedioicacid, 3 eq)를 반응기에 넣고 하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole, 이하 HOBt라 함.)(3.3 eq) 및 N,N-디아이소프로필카보디마이드(N,N-Diisopropylcarbodi imide, 이하 DIC라 함.)(3eq)을 넣은 후 교반한 후 용매를 제거하였다. 반응 종결 후 DMF로 세척한 후 다이클로로메테인(dichloromethane, 이하 DCM라 함.)으로 세척하고 건조하였다. Wang레진 제거를 위해 건조된 화합물에 트리플루오로아세트산/1,2-에테인다이티올/ 티오아니솔/물(Trifluoroacetic acid(이하 TFA라 함.)/1,2-ethandithol/ thioanisole/H2O, 87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%))을 넣고 교반한 액을 냉각된 에테르에 서서히 가하여 결정을 얻었다. 상기 과정을 통해 얻어진 화합물을 HPLC시스템을 이용하여 정제한 후 동결건조하여 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 1로서 다음 화학식 2의 화합물을 제조하였다. After repeating the method described above according to the amino acid sequence of the peptide transporter structure, 4% hydrazine dissolved in DMF was added and reacted, followed by washing with DMF. Hexadecanedioicacid (3 eq) dissolved in DMF was put into a reactor and hydroxybenzotriazole (1-Hydroxybenzotriazole, hereinafter referred to as HOBt) (3.3 eq) and N,N-diisopropylcarbodiimide were added. (N, N-Diisopropylcarbodiimide, hereinafter referred to as DIC) (3eq) was added, stirred, and then the solvent was removed. After completion of the reaction, the mixture was washed with DMF, washed with dichloromethane (hereinafter referred to as DCM), and dried. Trifluoroacetic acid / 1,2-ethanedithiol / thioanisole / water (trifluoroacetic acid (hereinafter referred to as TFA) / 1,2-ethandithol / thioanisole / H 2 O, 87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%)) and the stirred solution was slowly added to cooled ether to obtain crystals. The compound obtained through the above process was purified using an HPLC system and then lyophilized to prepare a compound of Formula 2 as the hydrophobic structure-containing peptide delivery system 1.
[화학식 2][Formula 2]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000004
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분자량 분석기를 이용해 제조된 화합물의 분자량이 1291.4 Da으로 검출됨을 확인하였으며 HPLC 분석을 통해 도 1과 같이 순도 98.1%로 제조되었음을 확인하였다. It was confirmed that the molecular weight of the prepared compound was detected as 1291.4 Da using a molecular weight analyzer, and it was confirmed that the compound was prepared with a purity of 98.1% as shown in FIG. 1 through HPLC analysis.
펩타이드 전달체 1의 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.HPLC analysis conditions for peptide transporter 1 are as follows.
칼럼 : YMC Triart, 5μm, C18Column: YMC Triart, 5μm, C18
이동상 : 40 내지 90% 완충액 B, 45분Mobile Phase: 40 to 90% Buffer B, 45 minutes
완충액A : 0.05% TFA/정제수, 완충액 B : 0.05% TFA/아세토니트릴Buffer A: 0.05% TFA/purified water, Buffer B: 0.05% TFA/acetonitrile
유속 : 1 mL/minFlow rate: 1 mL/min
측정파장 : UV 215nmMeasurement wavelength: UV 215nm
<실시예 2> 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 2의 제조<Example 2> Preparation of peptide transporter 2 containing a hydrophobic structure that binds to albumin
펩타이드 전달체 합성을 위하여 올리고 펩타이드 합성기를 사용하여 실시예 1의 방법과 같이 펩타이드 전달체 구조의 아미노산 순서에 따라 제조한 후, DMF에 용해된 콜린산(Cholic aicd, 3 eq)을 반응기에 투입하였다. HOBt (3.3 eq) 및 DIC(3 eq)를 넣고 교반한 후 용매를 제거하고 DMF에 용해된 4% 하이드라진을 넣고 반응시킨 후 DMF로 세척하였다. DMF에 용해된 테트라데케인다이오산(Tetradecanedioic acid, 3eq)를 반응기에 넣고 HOBt(3.3eq) 및 DIC(3eq)을 넣은 후 교반한 후 용매를 제거하였다. 반응 종결 후 DMF로 세척한 후 DCM으로 세척하고 건조하였다. Wang레진 제거를 위해 건조된 화합물에 트리플루오로아세트산/ 1,2-에테인다이티올/ 티오아니솔/ 물(87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%))을 넣고 교반한 액을 냉각된 에테르에 서서히 가하여 결정을 얻었다. 상기 과정을 통해 얻어진 화합물을 HPLC시스템을 이용하여 정제한 후 동결건조하여 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 2로서 다음 화학식 3의 화합물을 제조하였다.To synthesize the peptide transporter, an oligopeptide synthesizer was prepared according to the amino acid sequence of the peptide transporter structure as in Example 1, and then cholic acid (3 eq) dissolved in DMF was added to the reactor. After adding HOBt (3.3 eq) and DIC (3 eq) and stirring, the solvent was removed, 4% hydrazine dissolved in DMF was added, reacted, and washed with DMF. Tetradecanedioic acid (3eq) dissolved in DMF was put into a reactor, HOBt (3.3eq) and DIC (3eq) were added, stirred, and the solvent was removed. After completion of the reaction, the mixture was washed with DMF, washed with DCM, and dried. To remove the Wang resin, trifluoroacetic acid/ 1,2-ethanedithiol/ thioanisole/ water (87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%) was added to the dried compound and stirred. The liquid was slowly added to cooled ether to obtain crystals. The compound obtained through the above process was purified using an HPLC system and then lyophilized to prepare a compound of Formula 3 as the hydrophobic structure-containing peptide carrier 2.
[화학식 3] [Formula 3]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000005
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분자량 분석기를 이용해 제조된 화합물의 분자량이 1653.5 Da으로 검출됨을 확인하였으며 HPLC 분석을 통해 도 2와 같이 순도 95.3%로 제조되었음을 확인하였다. It was confirmed that the molecular weight of the prepared compound was detected as 1653.5 Da using a molecular weight analyzer, and it was confirmed that the compound was prepared with a purity of 95.3% as shown in FIG. 2 through HPLC analysis.
펩타이드 전달체 2의 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.HPLC analysis conditions for peptide transporter 2 are as follows.
칼럼 : Dikma Inspire, 5μm, C18Column: Dikma Inspire, 5 μm, C18
이동상 : 35 내지 95% 완충액 B, 30분Mobile Phase: 35 to 95% Buffer B, 30 minutes
완충액A : 0.05% TFA/정제수, 완충액 B : 0.05% TFA/아세토니트릴Buffer A: 0.05% TFA/purified water, Buffer B: 0.05% TFA/acetonitrile
유속 : 1 mL/minFlow rate: 1 mL/min
측정파장 : 230 nmMeasurement wavelength: 230 nm
<실시예 3> 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 3의 제조<Example 3> Preparation of peptide transporter 3 containing a hydrophobic structure that binds to albumin
펩타이드 전달체 합성을 위하여 올리고 펩타이드 합성기를 사용하여 실시예 1의 방법과 같이 펩타이드 전달체 구조의 아미노산 순서에 따라 제조한 후, DMF에 용해된 콜린산(3 eq)을 반응기에 투입하였다. HOBt (3.3 eq) 및 DIC (3 eq)를 넣고 교반한 후 용매를 제거하고 DMF에 용해된 4% 하이드라진을 넣고 반응 시킨 후 DMF로 세척하였다. DMF에 용해된 미리스트산(Myristic acid, 5 eq)를 반응기에 넣고 HOBt(5.5 eq) 및 DIC(5 eq)을 넣은 후 교반한 후 용매를 제거하였다. 반응 종결 후 DMF로 세척한 후 DCM으로 세척하고 건조하였다. Wang레진 제거를 위해 건조된 화합물에 트리플루오로아세트산/1,2-에테인다이티올/티오아니솔/물(87.5/2.5/5.0/ 5.0, v/v/v/v%))을 넣고 교반한 액을 냉각된 에테르에 서서히 가하여 결정을 얻었다. 상기 과정을 통해 얻어진 화합물을 HPLC시스템을 이용하여 정제한 후 동결건조하여 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 3으로서 다음 화학식 5의 화합물을 제조하였다.To synthesize the peptide transporter, an oligopeptide synthesizer was prepared according to the amino acid sequence of the peptide transporter structure as in Example 1, and then cholic acid (3 eq) dissolved in DMF was added to the reactor. After adding HOBt (3.3 eq) and DIC (3 eq) and stirring, the solvent was removed, 4% hydrazine dissolved in DMF was added, reacted, and washed with DMF. Myristic acid (5 eq) dissolved in DMF was put into a reactor, HOBt (5.5 eq) and DIC (5 eq) were added, followed by stirring, and then the solvent was removed. After completion of the reaction, the mixture was washed with DMF, washed with DCM, and dried. To remove the Wang resin, trifluoroacetic acid/1,2-ethanedithiol/thioanisole/water (87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%) was added to the dried compound and stirred. The liquid was slowly added to cooled ether to obtain crystals. The compound obtained through the above process was purified using an HPLC system and then lyophilized to prepare a compound of Formula 5 as peptide carrier 3 containing a hydrophobic structure.
[화학식 5][Formula 5]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000006
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분자량 분석기를 이용해 제조된 화합물의 분자량이 1623.4 Da으로 검출됨을 확인하였으며 HPLC 분석을 통해 도 3과 같이 순도 95.4%로 제조되었음을 확인하였다.It was confirmed that the molecular weight of the prepared compound was detected as 1623.4 Da using a molecular weight analyzer, and it was confirmed that the compound was prepared with a purity of 95.4% as shown in FIG. 3 through HPLC analysis.
펩타이드 전달체 3의 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.HPLC analysis conditions for peptide transporter 3 are as follows.
칼럼 : Dikma Inspire, 5μm, C18Column: Dikma Inspire, 5 μm, C18
이동상 : 35 내지 95% 완충액 B, 30분Mobile Phase: 35 to 95% Buffer B, 30 minutes
완충액A : 0.05% TFA/정제수, 완충액 B : 0.05% TFA/아세토니트릴Buffer A: 0.05% TFA/purified water, Buffer B: 0.05% TFA/acetonitrile
유속 : 1 mL/minFlow rate: 1 mL/min
측정파장 : 230 nmMeasurement wavelength: 230 nm
<실시예 4> 알부민과 결합하는 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 4의 제조<Example 4> Preparation of peptide transporter 4 containing a hydrophobic structure that binds to albumin
펩타이드 전달체 합성을 위하여 올리고 펩타이드 합성기를 사용하여 실시예 1의 방법과 같이 펩타이드 전달체 구조의 아미노산 순서에 따라 제조한 후, DMF에 용해된 나프록센(Naproxen, 3 eq)을 반응기에 투입하고 HOBt (3.3 eq) 및 DIC (3 eq)를 넣고 교반한 후 용매를 제거하고 DMF에 용해된 4% 하이드라진을 넣고 반응 시킨 후 DMF로 세척하였다. DMF에 용해된 미리스트산(5 eq)를 반응기에 넣고 HOBt(5.5 eq) 및 DIC(5 eq)을 넣은 후 교반한 후 용매를 제거하였다. 반응 종결 후 DMF로 세척한 후 DCM으로 세척하고 건조하였다. Wang레진 제거를 위해 건조된 화합물에 트리플루오로아세트산/1,2-에테인다이티올/티오아니솔/물 (87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%))을 넣고 교반한 액을 냉각된 에테르에 서서히 가하여 결정을 얻었다. 상기 과정을 통해 얻어진 화합물을 HPLC시스템을 이용하여 정제한 후 동결건조하여 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 4로서 다음 화학식 4의 화합물을 제조하였다.To synthesize the peptide transporter, it was prepared according to the amino acid sequence of the peptide transporter structure as in Example 1 using an oligopeptide synthesizer, and then Naproxen (3 eq) dissolved in DMF was added to the reactor and HOBt (3.3 eq) ) and DIC (3 eq) were added, stirred, the solvent was removed, 4% hydrazine dissolved in DMF was added, reacted, and washed with DMF. Myristic acid (5 eq) dissolved in DMF was put into a reactor, HOBt (5.5 eq) and DIC (5 eq) were added, followed by stirring, and the solvent was removed. After completion of the reaction, the mixture was washed with DMF, washed with DCM, and dried. To remove the Wang resin, trifluoroacetic acid/1,2-ethanedithiol/thioanisole/water (87.5/2.5/5.0/5.0, v/v/v/v%) was added to the dried compound and stirred. The liquid was slowly added to cooled ether to obtain crystals. The compound obtained through the above process was purified using an HPLC system and then lyophilized to prepare a compound of Formula 4 as peptide carrier 4 containing a hydrophobic structure.
[화학식 4] [Formula 4]
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000007
Figure PCTKR2023001110-appb-img-000007
분자량 분석기를 이용해 제조된 화합물의 분자량이 1445.0 Da으로 검출됨을 확인하였으며 HPLC 분석을 통해 도 4와 같이 순도 95.0%로 제조되었음을 확인하였다.It was confirmed that the molecular weight of the prepared compound was detected as 1445.0 Da using a molecular weight analyzer, and it was confirmed that the compound was prepared with a purity of 95.0% as shown in FIG. 4 through HPLC analysis.
펩타이드 전달체 4의 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.The conditions for HPLC analysis of peptide transporter 4 are as follows.
칼럼 : Dikma Inspire, 5μm, C18Column: Dikma Inspire, 5μm, C18
이동상 : 35 내지 95% 완충액 B, 30분Mobile Phase: 35 to 95% Buffer B, 30 minutes
완충액A : 0.05% TFA/정제수, 완충액 B : 0.05% TFA/아세토니트릴Buffer A: 0.05% TFA/purified water, Buffer B: 0.05% TFA/acetonitrile
유속 : 1 mL/minFlow rate: 1 mL/min
측정파장 : 230 nmMeasurement wavelength: 230 nm
<실시예 5> 알부민과의 결합력 측정<Example 5> Measurement of binding force with albumin
Biacore3000에 HC1000M센서칩(XanTec bioanalytics GmBH)을 장착한 후 PBS buffer(pH7.4)로 장비를 안정화 시킨 후 하기 방법에 따라 실시예 1 내지 4에서 합성된 소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체와 알부민과의 결합력을 측정하였다. After mounting the HC1000M sensor chip (XanTec bioanalytics GmBH) on Biacore3000 and stabilizing the equipment with PBS buffer (pH7.4), the peptide transporter containing the hydrophobic structure synthesized in Examples 1 to 4 and albumin were prepared according to the following method. Bonding force was measured.
200 mM EDC/100 mM NHS (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide /N-hydroxysuccinimid, 1/1) 용액을 사용해 센서칩의 표면을 활성화시켰다. 5 mM 아세테이트 완충액(pH 4.0)에 용해된 리간드(25 μg/mL)를 사용해 고정화 레벨을 약 10,000 RU로 설정하였으며, 목표 레벨에 도달한 후 에탄올아민염산염(1 M)을 주입하여 블로킹과정을 통해 리간드 고정화 채널을 형성하였다. 또한, 200 mM EDC/100 mM NHS용액을 사용해 센서칩의 표면을 활성화시킨 후 에탄올아민염산염(1 M)을 주입하여 블로킹과정을 통해 레퍼런스 채널을 형성하였다.The surface of the sensor chip was activated using a 200 mM EDC/100 mM NHS (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide/N-hydroxysuccinimid, 1/1) solution. The immobilization level was set to about 10,000 RU using ligand (25 μg/mL) dissolved in 5 mM acetate buffer (pH 4.0), and after reaching the target level, ethanolamine hydrochloride (1 M) was injected through a blocking process. A ligand immobilization channel was formed. In addition, after activating the surface of the sensor chip using a 200 mM EDC/100 mM NHS solution, ethanolamine hydrochloride (1 M) was injected to form a reference channel through a blocking process.
소수성 구조를 함유한 펩타이드 전달체 및 비교를 위한 물질로 파클리탁셀을 포함하여 종류별로 각각의 용해도에 따라 적절한 완충액(PBS, pH 7.4용액 등)을 사용하여 시스템을 안정화 시킨 후 물질(25 μM)이 용해된 액을 리간드 고정화 채널 및 레퍼런스 채널에 10 μL/min의 속도로 2분간 주입하고 2.5분간 완충액만 주입하여 해리상태를 확인하여 결합력을 분석하였다. After stabilizing the system using an appropriate buffer (PBS, pH 7.4 solution, etc.) according to each type of solubility, including paclitaxel as a peptide carrier containing a hydrophobic structure and a substance for comparison, the substance (25 μM) was dissolved. The solution was injected into the ligand immobilization channel and the reference channel at a rate of 10 μL/min for 2 minutes, and only the buffer solution was injected for 2.5 minutes to confirm the dissociation state and analyze the binding force.
완충액에 각각의 펩타이드 전달체를 2187, 729, 243, 81, 27, 9, 3, 1 및 0nM농도로 준비된 각각의 펩타이드 전달체 용액을 10 μL/min의 속도로 2분간 주입하고 2.5분간 완충액만 주입하여 해리상태를 확인하여 결합 친화도를 평가하였다. 각 농도 별 센서그램은 0 nM에서의 센서그램 신호로 더블-레퍼런싱하였으며 결합 친화도는 Tracedrawer S/W를 이용하여 평가되었다. 2187, 729, 243, 81, 27, 9, 3, 1, and 0 nM concentrations of each peptide transporter were injected into the buffer at a rate of 10 μL/min for 2 minutes and only the buffer was injected for 2.5 minutes. The dissociation state was confirmed to evaluate the binding affinity. The sensorgram for each concentration was double-referenced with the sensorgram signal at 0 nM, and the binding affinity was evaluated using Tracedrawer S/W.
그 결과, 소수성 구조를 함유하는 펩타이드 전달체 1 내지 4의 알부민 결합력은 도 5 내지 도 8과 같고 비교물질로서 파클리탁셀의 알부민 결합력은 도 9와 같다. 소수성 구조를 함유하는 펩타이드 전달체 1, 2, 3 및 4는 알부민에 대한 결합력으로 KD값(해리평형상수, 물질 간의 결합 세기를 나타내며 낮을수록 강한 결합을 의미)이 3.25 X 10-6 M, 9.65 X 10-7 M, 2.84 X 10-6 M, 3.35 X 10-6 M로 매우 낮아 알부민과 강한 결합을 형성하였다. 비교예로 사용된 파클리탁셀은 알부민과 잘 결합하는 항암물질로서 이러한 특징을 이용하여 파클리탁셀의 약물반감기를 늘리고 부작용을 줄이기 위한 목적으로 파클리탁셀과 알부민과 물리적으로 결합시킨 아브락산 주(Abraxane Inj.)가 시판되고 있다. 이러한 파클리탁셀의 경우도 동일 분석 조건에서 알부민과의 KD값이 2.26 X 10-4 M으로 100배 정도 높은 것을 알 수 있다. 이를 통하여 본 발명의 소수성 구조를 함유하는 펩타이드 전달체가 비교 물질 대비 100배 정도의 강한 알부민 결합력을 가짐을 알 수 있다.As a result, the albumin binding ability of the hydrophobic structure-containing peptide transporters 1 to 4 is the same as in Figs. 5 to 8, and the albumin binding force of paclitaxel as a comparative material is shown in Fig. 9. Peptide carriers 1, 2, 3, and 4 containing hydrophobic structures had a K D value (dissociation equilibrium constant, indicating the strength of bonding between substances, lower means stronger bonding) in terms of binding force to albumin, 3.25 X 10 -6 M, 9.65 X 10 -7 M, 2.84 X 10 -6 M, and 3.35 X 10 -6 M were very low, forming a strong bond with albumin. Paclitaxel used as a comparative example is an anti-cancer substance that binds well to albumin. Using these characteristics, Abraxane Inj., which is physically bound to paclitaxel and albumin, is commercially available for the purpose of increasing the half-life of paclitaxel and reducing side effects. It is becoming. In the case of such paclitaxel, it can be seen that the K D value with albumin is 2.26 X 10 -4 M, which is about 100 times higher under the same analysis conditions. Through this, it can be seen that the peptide carrier containing the hydrophobic structure of the present invention has about 100 times stronger albumin binding ability than the comparative material.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. The above description of the present invention is for illustrative purposes, and those skilled in the art can understand that it can be easily modified into other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present invention. will be. Therefore, the embodiments described above should be understood as illustrative in all respects and not limiting.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present invention is indicated by the following claims, and all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and equivalent concepts should be interpreted as being included in the scope of the present invention.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 펩타이드 전달체:A peptide transporter represented by Formula 1 below:
    [화학식 1][Formula 1]
    (R1)m1(R2)m2-(L1)p-X(R 1 ) m1 (R 2 ) m2 -(L 1 ) p -X
    상기 화학식 1에 있어서, In Formula 1,
    상기 R1 및 R2는 각각 동일하거나 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상이며, m1 또는 m2는 각각 0 내지 2의 정수이고(m1과 m2 모두 0인 경우 제외),The R 1 and R 2 are substances having the same or different hydrophobic structures, and are bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, folic acid, camphor -10-sulfonic acid), naproxen, and derivatives thereof, and m1 or m2 is an integer of 0 to 2, respectively (except when both m1 and m2 are 0),
    상기 X는 n개의 아미노산이 결합된 펩타이드로서, n이 4 내지 11인 직쇄의 폴리펩타이드이며, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성되고,X is a peptide to which n amino acids are bonded, and is a straight-chain polypeptide in which n is 4 to 11, and is composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K,
    상기 L1은 링커이며, p는 0 또는 1의 정수임.L 1 is a linker, and p is an integer of 0 or 1.
  2. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 펩타이드 전달체는 m1 또는 m2는 각각 1이고, R1 및 R2는 각각 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.In the peptide transporter, m1 or m2 is 1, respectively, and R 1 and R 2 are substances having different hydrophobic structures, such as bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, and folic acid (folic acid), camphor-10-sulfonic acid (camphor-10-sulfonic acid), naproxen (naproxen) and a peptide delivery system, characterized in that at least one selected from derivatives thereof.
  3. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 펩타이드 전달체는 m1 또는 m2 중 하나는 1이고, 다른 하나는 0이고, 상기 소수성 구조를 갖는 물질은 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.In the peptide transporter, one of m1 or m2 is 1 and the other is 0, and the material having the hydrophobic structure is bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, folic acid ( folic acid), camphor-10-sulfonic acid, naproxen, and a peptide delivery system, characterized in that at least one selected from derivatives thereof.
  4. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 X는 n이 6 내지 8인 직쇄의 폴리펩타이드로서, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성된 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.The X is a linear polypeptide having n of 6 to 8, and is composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K.
  5. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 (R1)m1 또는 (R2)m2이 링커로 연결되거나 연결되지 않고 X의 펩타이드 아미노산 잔기와 아마이드 결합으로 연결된 형태인 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.The peptide delivery system, characterized in that the (R 1 ) m1 or (R 2 ) m2 is linked to the peptide amino acid residue of X through an amide bond, with or without a linker.
  6. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 담즙산은 콜산(cholic acid), 데옥시콜산(deoxycholic acid), 케노데옥시콜산(chenodeoxycholic acid) 및 리토콜산(lithocholic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.The bile acid is a peptide transporter, characterized in that selected from the group consisting of cholic acid, deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid.
  7. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 카복실산(carboxylic acid)은 C12-C18의 카복실산 또는 디카복실산에서 선택된 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.The carboxylic acid is a peptide delivery system, characterized in that selected from C 12 -C 18 carboxylic acid or dicarboxylic acid.
  8. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 토코페롤(tocopherol) 유도체는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 토코페롤 숙시네이트(tocopherol succinate) 및 토코페롤 폴리에틸렌글리콜숙시네이트(tocopherol polyethylene glycol succinate; TPGS)로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.The tocopherol derivative is a peptide carrier, characterized in that selected from the group consisting of tocopherol acetate, tocopherol succinate and tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS).
  9. 청구항 1에 있어서,The method of claim 1,
    상기 펩타이드 전달체는 소수성 구조를 갖는 물질이 알부민과 비공유 결합하는 것을 특징으로 하는 펩타이드 전달체.The peptide delivery system is a peptide delivery system, characterized in that the material having a hydrophobic structure is non-covalently bonded to albumin.
  10. 하기 화학식 5로 표시되는 약물-펩타이드 접합체:A drug-peptide conjugate represented by Formula 5:
    [화학식 5][Formula 5]
    (R1)m1(R2)m2-(L1)p-X-(L2)q-D(R 1 ) m1 (R 2 ) m2 -(L 1 ) p -X-(L 2 ) q -D
    상기 화학식 5에서, In Formula 5,
    상기 R1 및 R2는 각각 동일하거나 다른 소수성 구조를 갖는 물질로서, 담즙산(bile acid), 트립토판(tryptophan), 카복실산(carboxylic acid), 토코페롤(tocopherol), 엽산(folic acid), 캄포술폰산(camphor-10-sulfonic acid), 나프록센(naproxen) 및 이들의 유도체에서 선택된 1종 이상이며, m1 또는 m2는 각각 0 내지 2의 정수이고(m1과 m2 모두 0인 경우 제외),The R 1 and R 2 are substances having the same or different hydrophobic structures, and are bile acid, tryptophan, carboxylic acid, tocopherol, folic acid, camphor -10-sulfonic acid), naproxen, and derivatives thereof, and m1 or m2 is an integer of 0 to 2, respectively (except when both m1 and m2 are 0),
    상기 X는 n개의 아미노산이 결합된 펩타이드로서, n이 4 내지 11인 직쇄의 폴리펩타이드이며, E, Y, D, K에서 선택된 2종 이상의 아미노산으로 구성되고,X is a peptide to which n amino acids are bonded, and is a straight-chain polypeptide in which n is 4 to 11, and is composed of two or more amino acids selected from E, Y, D, and K,
    상기 D는 약물이고,D is a drug,
    상기 L1 또는 L2는 각각 동일하거나 다른 링커이며, p 또는 q는 각각 0 또는 1의 정수임.L 1 or L 2 are the same or different linkers, and p or q is an integer of 0 or 1, respectively.
  11. 청구항 10에 있어서,The method of claim 10,
    상기 약물은 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 저분자화합물 및 표면에 기능기가 있는 나노입자로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약물-펩타이드 접합체.The drug is a drug-peptide conjugate, characterized in that any one selected from the group consisting of peptides, oligonucleotides, low molecular weight compounds and nanoparticles having functional groups on the surface.
  12. 청구항 10에 있어서,The method of claim 10,
    상기 링커는 생체 내에서 끊어지는 링커로서, 하이드라진 링커(hydrazine linker), 카보네이트 링커(carbonate linker), 실릴에테르 링커(silyl ether linker), 디설파이드 링커(disulfide linker), 디설파이드 카바메이트 링커(disulfide carbamate linker), 1,2,4-트리옥솔란 링커(1,2,4-trioxolane linker), 다이펩타이드 링커(dipeptide linker), 테트라펩타이드 링커(tetrapeptide linker), 트리글라이실 링커(triglycyl linker), β-글루쿠로나이드 링커(β-glucuronide linker), β-갈락토사이드 링커(β-galactoside linker), 피로포스페이트 링커(pyrophosphate linker), 아릴설페이트 링커(arylsulfate linker), 헵타메틴 시아닌 플루오로포어 링커(heptamethine cyanine fluorophore linker), О-나이트로벤질 트라이거 링커(О-nitrobenzyl trigger linker), PC4AP 링커(PC4AP linker), dsProc 링커(dsProc linker), 발린-시트룰린 링커(valine-citrulline linker), 글루타민산-발린-시트룰린 링커(glutamic acid-valine-citrulline linker), 사이클로부탄-1,1-다이카르복사마이드-시트룰린 링커(cyclobutane-1,1-dicarboxamide-citrulline linker), 페닐케톤 유래 하이드라진 링커(phenylketone derived hydrazine linker), SMCC 링커(SMCC linker), AcBut 링커(AcBut linker), 말레이미도카프로필 링커(maleimidocapropyl linker), 말레이미도카프로필 발린 링커(maleimidocapropyl valine linker), 말레이미도카프로필 발린-시트룰린 링커(maleimidocapropyl valine-citrulline linker) 및 페닐알라닌-아르기닌-아르기닌-글라이신 링커(phenylalanine-arginine-arginine-glycine linker)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약물-펩타이드 접합체.The linker is a linker that is cleaved in vivo, and includes a hydrazine linker, a carbonate linker, a silyl ether linker, a disulfide linker, and a disulfide carbamate linker. , 1,2,4-trioxolane linker, dipeptide linker, tetrapeptide linker, triglycyl linker, β-glu β-glucuronide linker, β-galactoside linker, pyrophosphate linker, arylsulfate linker, heptamethine cyanine fluorophore linker fluorophore linker), О-nitrobenzyl trigger linker, PC4AP linker, dsProc linker, valine-citrulline linker, glutamic acid-valine-citrulline Glutamic acid-valine-citrulline linker, cyclobutane-1,1-dicarboxamide-citrulline linker, phenylketone derived hydrazine linker, SMCC linker, AcBut linker, maleimidocapropyl linker, maleimidocapropyl valine linker, maleimidocapropyl valine-citrulline linker ) And a drug-peptide conjugate, characterized in that at least one selected from the group consisting of phenylalanine-arginine-arginine-glycine linker.
  13. 청구항 10에 있어서,The method of claim 10,
    상기 링커는 생체 내에서 끊어지지 않는 링커로서 MD 링커(2-(Maleimidomethyl)-1,3-Dioxanes linker), Mal-PAB 링커(Mal-PAB linker), 폴리에틸렌글리콜 링커(PEG linker) 및 C2-C20의 알킬기에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약물-펩타이드 접합체.The linker is an MD linker (2-(Maleimidomethyl)-1,3-Dioxanes linker), a Mal-PAB linker, a polyethylene glycol linker (PEG linker), and a C 2 - A drug-peptide conjugate, characterized in that at least one selected from C 20 alkyl groups.
  14. 청구항 10에 있어서,The method of claim 10,
    상기 약물-펩타이드 접합체는 소수성 구조를 갖는 물질이 알부민과 비공유 결합하는 것을 특징으로 하는 약물-펩타이드 접합체.The drug-peptide conjugate is a drug-peptide conjugate, characterized in that a substance having a hydrophobic structure is non-covalently bonded to albumin.
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KR20040029359A (en) * 2001-07-12 2004-04-06 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지 Amphiphilic Star-Like Macromolecules for Drug Delivery

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