WO2023121519A1 - Use of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating covid-19 - Google Patents
Use of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023121519A1 WO2023121519A1 PCT/RU2022/050407 RU2022050407W WO2023121519A1 WO 2023121519 A1 WO2023121519 A1 WO 2023121519A1 RU 2022050407 W RU2022050407 W RU 2022050407W WO 2023121519 A1 WO2023121519 A1 WO 2023121519A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- symptoms
- covid
- dione
- ethyl
- methylimidazol
- Prior art date
Links
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000007176 earache Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims 1
- 230000004594 appetite change Effects 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- -1 flavorings Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDZZESQSUWCAI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]piperidine-2,6-dione Chemical compound CN1C=NC(CCN2C(CCCC2=O)=O)=C1 WNDZZESQSUWCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000030247 mild fever Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Definitions
- the invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine, and is the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione or its pharmaceutically acceptable salts for the treatment and/or prevention of COVID-19 .
- Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is the third coronavirus infection in the past two decades. The number of cases registered since December 2019 has long crossed the million mark.
- the COVID-19 pandemic caused by the SARS-CoV-2 virus is characterized by a high variability in clinical symptoms. Most often, these are non-specific symptoms: fever, cough, malaise and shortness of breath. Most patients experience only mild symptoms (cough, malaise, mild fever). However, some patients are susceptible to the development of a more serious course of the disease with the appearance of hypoxia against the background of pneumonia and up to the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS).
- ARDS acute respiratory distress syndrome
- Cytokine storm is an extremely dangerous pathological condition, often leading to the development of uncontrolled inflammation, multiple organ damage and, ultimately, death of the patient. Studies have shown that some patients with SARS, despite a decrease in viral load, develop cytokine release syndrome and subsequent acute respiratory distress syndrome. Thus, it is the excessive host immune response, and not the viral load, that is often the cause of uncontrolled inflammation. For this reason, antiviral therapy alone may not provide the proper effectiveness of therapy for this pathology [Lancet . 2003 Mau 24;361(9371): 1767-72].
- therapy aimed at suppressing aberrant IL-6 activity may be an effective strategy for the prevention and treatment of cytokine storm in patients with COVID-19.
- WO 2015/072893 (published May 21, 2015) describes the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione for the treatment of diseases associated with the development of eosinophilic inflammation, including eosinophilic asthma.
- the present inventors have found that 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione is active against COVID-19 disease.
- the objective of the present invention is to develop a new drug effective for the treatment of highly pathogenic coronavirus infections, including COVID-19.
- the technical result of this invention is the development of an effective drug for the treatment and/or prevention of COVID-19, reducing the severity of symptoms of COVID-19.
- the subject of the present invention is the use of the compound 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
- COVID-19 is mild, moderate, severe, or extremely severe.
- COVID-19 manifests as pneumonia, cytokine storm, acute respiratory distress syndrome and/or severe acute respiratory distress syndrome.
- COVID-19 symptoms refer to respiratory symptoms including dyspnea, cough, cardiovascular symptoms including chest tightness, chest pain, palpitation, generalized symptoms including fatigue, asthenic manifestations, fever, pain, neurological symptoms, including cognitive impairment, including brain fog, loss of concentration or memory problems, headache, sleep disturbance, symptoms of peripheral neuropathy, including tingling and numbness, dizziness, delirium, gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, nausea, diarrhea, anorexia and decreased appetite, musculoskeletal symptoms including joint pain, muscle pain, psychological/psychiatric symptoms including symptoms of anxiety and depression, anxiety symptoms, ENT symptoms, including tinnitus, earache, sore throat, dizziness, loss of taste and / or smell, dermatological symptoms, including skin rash, kidney problems, exacerbation of chronic diseases, symptoms of SARS, change psychological status, psychosomatic disorders, hematological disorders, hormonal imbalance, neurological disorders, a sharp decrease in sustainable physical activity, including the inability to exercise, be active, hypergly
- SARS severe severes .
- these symptoms of SARS are fever, chills, weakness, cough, runny nose, sneezing, sore throat and nasal congestion, myalgia.
- ARDS acute respiratory distress syndrome
- hematological disorders are bleeding disorders.
- chronic diseases are selected from the group including diseases of the heart, respiratory organs, digestive system, kidneys, liver, endocrine system, including diabetes mellitus.
- neurological disorders are headache, dizziness, memory problems.
- 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.1-100 mg/kg body weight.
- Most preferred is the use characterized in that 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 100-200 mg per day.
- the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier for treatment and/ or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
- composition characterized in that the composition is in the form of a tablet, capsule, granule or powder.
- a subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier for the treatment and /or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
- the active compound is administered in an amount of 100-200 mg per day.
- the subject of the present invention is the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease. and her symptoms.
- drug means a substance (or combination of substances) that comes into contact with the human or animal body, penetrates the organs and tissues of the human or animal body, and is intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as to treatment and prevention of diseases.
- Medicinal products include pharmaceutical substances and drugs.
- drug means a medicinal product in the form of a dosage form used for the treatment and prevention of a disease.
- the term “dosage form” means the state of the medicinal product, corresponding to the methods of its administration and use and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.
- pharmaceutical composition means a composition comprising 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage.
- salts includes salts of active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids.
- pharmaceutically acceptable non-toxic salts are salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or with organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by others. methods used in this area.
- salts include adipinate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate
- treatment cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reduction, b) blocking (suspension) of the course of the disease, c) alleviation of the severity of the disease, i. induction of regression of the disease, d) reversal of the disease or condition to which the given the term applies, or one or more symptoms of a given disease or condition.
- prophylaxis encompasses the elimination of risk factors as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of occurrence of clinical stages of the disease.
- Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increased risk of clinical stages of the disease compared with the general population.
- Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention.
- Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of the recurrence of the same or a closely related clinical condition or disease.
- COVID-19 (abbreviation for COronaVIrus Disease 2019), or coronavirus infection 2019-nCoV, is an acute respiratory infection caused by SARS-CoV-2 (2019-nCoV) coronavirus.
- Lubricants, glidants and other powdering agents are added to the resulting mixture and mixing is carried out.
- Tablets should be white or white with a creamy tint, with solid edges, a smooth and uniform surface, without cracks and chips.
- the tablets are coated with a film coating.
- a filler it is preferable to use anhydrous lactose, lactose monohydrate and combined fillers, which include lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or mixtures thereof.
- the disintegrant is selected from crospovidone, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl starch and mixtures thereof.
- the lubricant is selected from talc, stearic acid salts, steryl fumarate salts, colloidal silicon dioxide and mixtures thereof. Most preferred is the following composition:
- this pharmaceutical composition can be made in the form of capsules placed in a gelatin shell, in the form of granules and powder for dissolution.
- Example 2 Investigation of the activity of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione in clinical trials.
- Group 1 (study drug arm, 69 patients): 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione, 100mg tablets + BMP standard COVID-19 therapy (temporary guidelines for the treatment and diagnosis of COVID-19 of the Ministry of Health of Russia);
- Group 2 (comparator group, 68 patients): Placebo corresponding to 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione, 100mg tablets + standard therapy for COVID-19, specified in the BMP.
- the median time to achieve a sustained reduction in the total score on the major symptoms of COVID-19 to ⁇ 1 point with the corresponding 95% CI (confidence interval) was 10.0 (95% CI 10.0-12.0) days in the 1-[2-(1-methylimidazole -4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione and 11.5 (95% CI 11.0-13.0) days in the placebo group.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
The invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine and concerns the use of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts for the treatment and/or prophylaxis of COVID-19 and its symptoms.
Description
ПРИМЕНЕНИЕ 1-[2-(1-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-ЭТИЛ]ПЕРГИДРОАЗИН- 2, 6- ДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 APPLICATION OF 1-[2-(1-METHYLIMIDAZOL-4-YL)-ETHYL]PERHYDROAZINE-2,6-DIONE FOR THE TREATMENT OF COVID-19
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, и представляет собой применение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона или его фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или профилактики COVID-19. The invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine, and is the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione or its pharmaceutically acceptable salts for the treatment and/or prevention of COVID-19 .
Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - это третья коронавирусная инфекция за последние два десятилетия. Число заболевших, зарегистрированных с декабря 2019, уже давно перешагнуло миллионный рубеж. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is the third coronavirus infection in the past two decades. The number of cases registered since December 2019 has long crossed the million mark.
Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, характеризуется высокой вариабельностью клинической симптоматики. Чаще всего это неспецифические симптомы: повышение температуры, кашель, недомогание и одышка. Большинство пациентов испытывают только лёгкие симптомы (кашель, недомогание, незначительное повышение температуры). Однако часть заболевших подвержена развитию более серьезного течения болезни с появлением гипоксии на фоне пневмонии и вплоть до развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). The COVID-19 pandemic caused by the SARS-CoV-2 virus is characterized by a high variability in clinical symptoms. Most often, these are non-specific symptoms: fever, cough, malaise and shortness of breath. Most patients experience only mild symptoms (cough, malaise, mild fever). However, some patients are susceptible to the development of a more serious course of the disease with the appearance of hypoxia against the background of pneumonia and up to the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Умеренное и тяжелое течение может прогрессировать развитием нарушений гемостаза, цитокинового шторма, сепсиса, полиорганной недостаточности. Moderate and severe course can progress with the development of hemostasis disorders, cytokine storm, sepsis, multiple organ failure.
Цитокиновый шторм является крайне опасным патологическим состоянием, зачастую приводящим к развитию неконтролируемого воспаления, множественного повреждения органов и, в конечном итоге приводит к смерти пациента. Исследования показали, что у некоторых пациентов с ОРВИ, несмотря на уменьшение вирусной нагрузки, развивается синдром высвобождения цитокинов и последующий острый респираторный дистресс-синдром. Таким образом, именно избыточный иммунный ответ хозяина, а не вирусная нагрузка, часто является причиной развития неконтролируемого воспаления. По этой причине сама по себе антивирусная терапия может не обеспечить должную эффективность терапии данной патологии [Lancet . 2003 Мау 24;361(9371): 1767- 72]. Cytokine storm is an extremely dangerous pathological condition, often leading to the development of uncontrolled inflammation, multiple organ damage and, ultimately, death of the patient. Studies have shown that some patients with SARS, despite a decrease in viral load, develop cytokine release syndrome and subsequent acute respiratory distress syndrome. Thus, it is the excessive host immune response, and not the viral load, that is often the cause of uncontrolled inflammation. For this reason, antiviral therapy alone may not provide the proper effectiveness of therapy for this pathology [Lancet . 2003 Mau 24;361(9371): 1767-72].
В настоящий момент отсутствуют клинические данные по терапии цитокинового шторма путем ингибирования аберрантной активности интерлейкина-6. Однако, в исследованиях на животных было показано, что ингибирование ядерного фактора каппа-В (NF-кВ), ключевого фактора транскрипции интерлейкина-6, приводило к снижению продукции интерлейкина-6, предотвращало развитие цитокинового шторма и повышало
выживаемость животных [J Virol . 2014 Jan;88(2):913-24]. Более того для COVID-19, было показано, что повышенные уровни интерлейкина-6 могут служить прогностическим биомаркером тяжести заболевания и коррелировать с вероятностью развития синдрома высвобождения цитокинов и ОРДС. В ходе ретроспективного когортного исследования на большой группе пациентов было показало, что уровни IL-6 коррелируют со смертностью у пациентов с COVID-19 [Lancet, 2020 Mar 28;395(10229): 1054-1062]. Таким образом, терапия, направленная на подавление аберрантной активности IL-6, может быть эффективной стратегией для профилактики и лечения цитокинового шторма у пациентов с COVID-19. Currently, there are no clinical data on the treatment of cytokine storm by inhibiting the aberrant activity of interleukin-6. However, in animal studies it was shown that inhibition of nuclear factor kappa-B (NF-kB), a key transcription factor for interleukin-6, led to a decrease in the production of interleukin-6, prevented the development of a cytokine storm and increased animal survival [J Virol . 2014 Jan;88(2):913-24]. Moreover, for COVID-19, it has been shown that elevated levels of interleukin-6 can serve as a predictive biomarker of disease severity and correlate with the likelihood of developing cytokine release syndrome and ARDS. A retrospective cohort study in a large group of patients showed that IL-6 levels correlate with mortality in patients with COVID-19 [Lancet, 2020 Mar 28;395(10229): 1054-1062]. Thus, therapy aimed at suppressing aberrant IL-6 activity may be an effective strategy for the prevention and treatment of cytokine storm in patients with COVID-19.
Таким образом, существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных подавлять аберрантную активность интерлейкина-6 и развитие синдрома высвобождения цитокинов или цитокинового шторма. Подавление цитокинового шторма имеет важное значение в терапии COVID-19 умеренного и тяжелого течения. Thus, there is a strong need for drugs that can suppress the aberrant activity of interleukin-6 and the development of cytokine release syndrome or cytokine storm. Suppression of the cytokine storm is essential in the treatment of moderate to severe COVID-19.
Из уровня техники известно соединение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-дион (синоним: 1 -(2-( 1 -метил- 1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин- 2, 6-дион).
The compound 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione (synonym: 1-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl )ethyl)piperidine-2,6-dione).
Соединение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522 (опубл. 16.10.2014). В указанной патентной заявке раскрывается способ получения данного соединения, а также исследована его противовирусная активность и применение для лечения риновирусов и других заболеваний верхних дыхательных путей. The compound 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione is known and described in the patent application WO 2014/168522 (published on 10/16/2014). Said patent application discloses a process for the preparation of this compound and also investigates its antiviral activity and use in the treatment of rhinoviruses and other upper respiratory diseases.
В заявке WO 2015/072893 (опубл. 21.05.2015) описано применение 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-дион проявляет активность в отношении заболевания COVID- 19. WO 2015/072893 (published May 21, 2015) describes the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione for the treatment of diseases associated with the development of eosinophilic inflammation, including eosinophilic asthma. The present inventors have found that 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione is active against COVID-19 disease.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии высокопатогенных коронавирусных инфекций, в том числе COVID-19. The objective of the present invention is to develop a new drug effective for the treatment of highly pathogenic coronavirus infections, including COVID-19.
Техническим результатом данного изобретения является разработка эффективного лекарственного средства для терапии и/или профилактики COVID-19, снижение выраженности симптомов COVID-19. The technical result of this invention is the development of an effective drug for the treatment and/or prevention of COVID-19, reducing the severity of symptoms of COVID-19.
Предметом настоящего изобретения является применение соединения 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов. The subject of the present invention is the use of the compound 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
Предпочтительным является применение, где COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме. The preferred application is where COVID-19 is mild, moderate, severe, or extremely severe.
Также предпочтительным является применение для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов у амбулаторных пациентов. Also preferred is the use for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease and its symptoms in outpatients.
Наиболее предпочтительным является применение, где COVID-19 с проявлениями пневмонии, цитокинового шторма, острого респираторного дистресс синдрома и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома. The most preferred application is where COVID-19 manifests as pneumonia, cytokine storm, acute respiratory distress syndrome and/or severe acute respiratory distress syndrome.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно- кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза. Most preferred is the use where these symptoms affect the cardiovascular, respiratory, urinary, integumentary, endocrine, nervous, reproductive systems of the body, the organs of the gastrointestinal tract and the pancreatohepatobiliary system and/or the hemostasis system.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечнососудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая
симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам. The most preferred application is where said COVID-19 symptoms refer to respiratory symptoms including dyspnea, cough, cardiovascular symptoms including chest tightness, chest pain, palpitation, generalized symptoms including fatigue, asthenic manifestations, fever, pain, neurological symptoms, including cognitive impairment, including brain fog, loss of concentration or memory problems, headache, sleep disturbance, symptoms of peripheral neuropathy, including tingling and numbness, dizziness, delirium, gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, nausea, diarrhea, anorexia and decreased appetite, musculoskeletal symptoms including joint pain, muscle pain, psychological/psychiatric symptoms including symptoms of anxiety and depression, anxiety symptoms, ENT symptoms, including tinnitus, earache, sore throat, dizziness, loss of taste and / or smell, dermatological symptoms, including skin rash, kidney problems, exacerbation of chronic diseases, symptoms of SARS, change psychological status, psychosomatic disorders, hematological disorders, hormonal imbalance, neurological disorders, a sharp decrease in sustainable physical activity, including the inability to exercise, be active, hyperglycemia, multisystem inflammatory syndrome, autoimmune processes.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию. The most preferred is the use, where these symptoms of SARS are fever, chills, weakness, cough, runny nose, sneezing, sore throat and nasal congestion, myalgia.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему. Most preferred is the use where said changes in psychological status are irritability, depression, anxiety, sleep disturbance, insomnia, lack of sleep, withdrawal, depressed mood, apathy, loss of interest in the environment.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки. The most preferred is the use, where these psychosomatic disorders are respiratory neurosis, thermoneurosis, panic attacks.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию, ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром). Most preferred is the use, where these disorders of the respiratory system are shortness of breath, shortness of breath, hypoxia, including hypoxemia, ARDS (acute respiratory distress syndrome).
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови. Most preferred is the use where said hematological disorders are bleeding disorders.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет. Most preferred is the use where these chronic diseases are selected from the group including diseases of the heart, respiratory organs, digestive system, kidneys, liver, endocrine system, including diabetes mellitus.
Наиболее предпочтительным является применение, где указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью. Most preferred is the use where said neurological disorders are headache, dizziness, memory problems.
Наиболее предпочтительным является применение, где 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела.
Наиболее предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что 1- [2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 100-200 мг в сутки. Most preferred is the use where 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.1-100 mg/kg body weight. Most preferred is the use characterized in that 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]per hydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 100-200 mg per day.
Также предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов. Also the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier for treatment and/ or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
Наиболее предпочтительной является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что композиция выполнена в форме таблетки, капсулы, гранул или порошка. Most preferred is a pharmaceutical composition characterized in that the composition is in the form of a tablet, capsule, granule or powder.
Также предметом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов. Also a subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier for the treatment and /or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
Наиболее предпочтительным является применение, характеризующееся тем, что активное соединение вводят в количестве 100-200 мг в сутки. Most preferred is a use characterized in that the active compound is administered in an amount of 100-200 mg per day.
Также предметом настоящего изобретения является применение 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-диона или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов. Also the subject of the present invention is the use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease. and her symptoms.
Термин «лекарственное средство» означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты. The term “drug” means a substance (or combination of substances) that comes into contact with the human or animal body, penetrates the organs and tissues of the human or animal body, and is intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as to treatment and prevention of diseases. Medicinal products include pharmaceutical substances and drugs.
Термин «лекарственный препарат», «препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания. The term "drug", "preparation" means a medicinal product in the form of a dosage form used for the treatment and prevention of a disease.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, и по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. The term "dosage form" means the state of the medicinal product, corresponding to the methods of its administration and use and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect. The term "pharmaceutical composition" means a composition comprising 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфор сульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульф онат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульф онат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные. The term "pharmaceutically acceptable salts" or "salts" includes salts of active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic salts are salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or with organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by others. methods used in this area. Other pharmaceutically acceptable salts include adipinate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphor sulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate , pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, hemi-fumarate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate (tosylate), undecanate, valeriate, and the like.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов. The terms "comprising", "comprises" means that the specified combinations, compositions and kits include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный
термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния. The terms "treatment", "therapy" cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reduction, b) blocking (suspension) of the course of the disease, c) alleviation of the severity of the disease, i. induction of regression of the disease, d) reversal of the disease or condition to which the given the term applies, or one or more symptoms of a given disease or condition.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания. The term "prophylaxis", "prevention" encompasses the elimination of risk factors as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of occurrence of clinical stages of the disease. Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increased risk of clinical stages of the disease compared with the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of the recurrence of the same or a closely related clinical condition or disease.
COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019), или коронавирусная инфекция 2019-nCoV - острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2 (2019-nCoV). COVID-19 (abbreviation for COronaVIrus Disease 2019), or coronavirus infection 2019-nCoV, is an acute respiratory infection caused by SARS-CoV-2 (2019-nCoV) coronavirus.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение. The following examples illustrate, but do not cover all possible embodiments of the invention and do not limit the invention.
Пример 1. Получение таблеток 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил]пергидроазин-2, 6-диона. Example 1 Preparation of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione tablets.
1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дион, наполнитель, разрыхлитель, просеивают через сито с установленным диаметром ячеек. Просеянные субстанции помещают в смеситель, где смешиваются в течение времени необходимого для получения однородной смеси. 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione, filler, baking powder, sieved through a sieve with a set mesh diameter. The sifted substances are placed in a mixer, where they are mixed for the time necessary to obtain a homogeneous mixture.
К полученной смеси добавляют лубриканты, глиданты и другие опудривающие вещества и проводят смешивание. Lubricants, glidants and other powdering agents are added to the resulting mixture and mixing is carried out.
Полученную таблеточную массу таблетируют на роторном автомате прессования. Таблетки должны быть белого или белого с кремоватым оттенком цвета, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, без трещин и сколов. The resulting tablet mass is tableted on a rotary pressing machine. Tablets should be white or white with a creamy tint, with solid edges, a smooth and uniform surface, without cracks and chips.
Дополнительно таблетки покрывают пленочным покрытием.
В качестве наполнителя предпочтительно использовать безводную лактозу, лактозу моногидрат и комбинированные наполнители, в составе которых входит лактоза, микрокристаллическую целлюлозу, маннитол или их смеси. Additionally, the tablets are coated with a film coating. As a filler, it is preferable to use anhydrous lactose, lactose monohydrate and combined fillers, which include lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or mixtures thereof.
Разрыхлитель выбирают из кросповидона, повидона, коповидона, карбоксиметилкрахмала натрия и их смесей. The disintegrant is selected from crospovidone, povidone, copovidone, sodium carboxymethyl starch and mixtures thereof.
Лубрикант выбрают из талька, солей стеариновой кислоты, солей стерилфумарата, кремния диоксида коллоидного и их смесей.
Наиболее предпочтительной является следующая композиция:
The lubricant is selected from talc, stearic acid salts, steryl fumarate salts, colloidal silicon dioxide and mixtures thereof. Most preferred is the following composition:
Также данная фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме капсул, помещенных в желатиновую оболочку, в форме гранул и порошка для растворения.
Пример 2. Исследование активности 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил]пергидроазин-2, 6-диона в ходе клинических испытаний. Also, this pharmaceutical composition can be made in the form of capsules placed in a gelatin shell, in the form of granules and powder for dissolution. Example 2 Investigation of the activity of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione in clinical trials.
Было проведено проспективное рандомизированное, двойное слепое, плацебо- контролируемое исследование фазы III. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study was conducted.
Пациенты были случайным образом распределены в две группы: Patients were randomly assigned to two groups:
Группа 1 (группа исследуемого препарата, 69 пациентов): 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил] пер гидроазин-2, 6-дион, таблетки 100 мг + стандартная терапия COVID-19, указанная в BMP (временные методические рекомендации по лечению и диагностике COVID-19 Минздрава России); Group 1 (study drug arm, 69 patients): 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione, 100mg tablets + BMP standard COVID-19 therapy (temporary guidelines for the treatment and diagnosis of COVID-19 of the Ministry of Health of Russia);
Группа 2 (группа препарата сравнения, 68 пациентов): Плацебо, соответствующее препарату 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона, таблетки 100 мг + стандартная терапия COVID-19, указанная в BMP. Group 2 (comparator group, 68 patients): Placebo corresponding to 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione, 100mg tablets + standard therapy for COVID-19, specified in the BMP.
В ходе исследования был использован следующий способ применения: по 1 таблетке 2 раза в день в течение 14 полных суток. During the study, the following route of administration was used: 1 tablet 2 times a day for 14 full days.
В ходе проведения клинического исследования было показано, что только у 1 пациента (в 1,4% случаев) в группе 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6- диона на фоне лечения наблюдался переход к среднетяжелому течению COVID-19 или хуже за весь период исследования. В группе плацебо переход к среднетяжелому течению COVID-19 или хуже за весь период исследования наблюдался статистически значимо чаще - у 8 пациентов (в 11,8% случаев), р = 0,017. In the course of a clinical study, it was shown that only 1 patient (in 1.4% of cases) in the 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione group during treatment there was a transition to moderate COVID-19 or worse over the entire study period. In the placebo group, the transition to a moderate course of COVID-19 or worse over the entire study period was observed statistically significantly more often - in 8 patients (in 11.8% of cases), p = 0.017.
Средний (SD) срок до стойкого снижения суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до величины <1 балл в группе 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-диона был статистически значимо ниже (р = 0,024) по сравнению с таковым в группе плацебо - 11.2 (3.46) дня против 13.2 (5.43) дня, соответственно. The median (SD) time to sustained reduction in the total COVID-19 symptom score to <1 point in the 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione group was statistically significantly lower (p = 0.024) compared with that in the placebo group - 11.2 (3.46) days versus 13.2 (5.43) days, respectively.
Медианы срока достижения стойкого снижения суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до величины <1 балл с соответствующим 95% ДИ (доверительный интервал) составили 10.0 (95% ДИ 10.0-12.0) дней в группе 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона и 11.5 (95% ДИ 11.0-13.0) дня в группе плацебо. The median time to achieve a sustained reduction in the total score on the major symptoms of COVID-19 to <1 point with the corresponding 95% CI (confidence interval) was 10.0 (95% CI 10.0-12.0) days in the 1-[2-(1-methylimidazole -4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione and 11.5 (95% CI 11.0-13.0) days in the placebo group.
Анализ различий с использованием лог-рангового теста показал, что на фоне терапии 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-дионом стойкое снижение суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до величины <1 балл
достигалось статистически значимо быстрее по сравнению с группой плацебо, что также свидетельствует о превосходстве 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6- диона над плацебо в отношении второго компонента первичной конечной точки (срока достижения стойкого снижения суммарного балла по шкале основных симптомов COVID- 19 до величины <1 балл). An analysis of differences using a log-rank test showed that during therapy with 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione, a persistent decrease in the total score on the scale of the main symptoms of COVID-19 to values <1 point achieved statistically significantly faster compared to the placebo group, which also indicates the superiority of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione over placebo in relation to the second component of the primary endpoint (term achieving a sustained reduction in the overall COVID-19 symptom score to <1 point).
Таким образом, в результате клинического исследование было продемонстрировано превосходство препарата 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-диона над плацебо в отношении суммарной частоты перехода от легкого к среднетяжелому течению COVID-19 и хуже за весь период исследования и медианы срока достижения стойкого снижения суммарного балла по шкале основных симптомов COVID 19 до величины <1 балл.
Thus, as a result of a clinical study, the superiority of the drug 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2,6-dione over placebo in terms of the total frequency of transition from mild to moderate COVID-19 was demonstrated. 19 or worse over the entire study period and the median time to achieve a sustained reduction in the total COVID 19 symptom score to <1 point.
Claims
1. Применение соединения 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6- диона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов. 1. Use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
2. Применение по и. 1, где COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме 2. Application according to and. 1 where COVID-19 is mild, moderate, severe, or extremely severe
3. Применение по п.1, где COVID-19 с проявлениями пневмонии, цитокинового шторма, острого респираторного дистресс синдрома и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома. 3. Use according to claim 1, where COVID-19 with manifestations of pneumonia, cytokine storm, acute respiratory distress syndrome and / or severe acute respiratory distress syndrome.
4. Применение по и. 1, где указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно-кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза. 4. Application according to and. 1, where these symptoms affect the cardiovascular, respiratory, urinary, integumentary, endocrine, nervous, reproductive systems of the body, the organs of the gastrointestinal tract and the pancreatohepatobiliary system and / or the hemostasis system.
5. Применение по и. 1, где указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и изменение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.
5. Application according to and. 1, where the symptoms of COVID-19 refer to respiratory symptoms including shortness of breath, cough, cardiovascular symptoms including chest tightness, chest pain, palpitation, generalized symptoms including fatigue, asthenic symptoms, fever, pain, neurological symptoms including cognitive impairment, including brain fog, loss of concentration or memory problems, headache, sleep disturbance, symptoms of peripheral neuropathy, including tingling and numbness, dizziness, delirium, gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, nausea, diarrhea , anorexia and appetite changes, musculoskeletal symptoms including joint pain, muscle pain, psychological/psychiatric symptoms including anxiety and depression symptoms, anxiety symptoms, ENT symptoms including tinnitus, earache, sore throat, dizziness, loss of taste and / or smell, dermatological symptoms, including skin rash, kidney problems, exacerbation of chronic diseases, symptoms of acute respiratory viral infections, changes in psychological status, psychosomatic disorders, hematological disorders, hormonal imbalance, neurological disorders, a sharp decrease in sustained physical activity, including inability to exercise, be active, hyperglycemia, multisystem inflammatory syndrome, autoimmune processes.
6. Применение по и. 5, где указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию. 6. Application according to and. 5, where the indicated symptoms of SARS are fever, chills, weakness, cough, runny nose, sneezing, sore throat and nasal congestion, myalgia.
7. Применение по п. 5, где указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему. 7. Application according to claim 5, where these changes in psychological status are irritability, depression, anxiety, sleep disturbance, insomnia, lack of sleep, isolation, depressed mood, apathy, loss of interest in the environment.
8. Применение по п. 5, где указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки. 8. Use according to claim 5, where said psychosomatic disorders are respiratory neurosis, thermoneurosis, panic attacks.
9. Применение по п. 4, где указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию, ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром). 9. Use according to claim 4, where these disorders of the respiratory system are shortness of breath, shortness of breath, hypoxia, including hypoxemia, ARDS (acute respiratory distress syndrome).
10. Применение по п. 5, где указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови. 10. Use according to claim 5, wherein said hematological disorders are bleeding disorders.
11. Применение по п. 5, где указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет. 11. Use according to claim 5, where these chronic diseases are selected from the group including diseases of the heart, respiratory organs, digestive system, kidneys, liver, endocrine system, including diabetes mellitus.
12. Применение по п. 5, где указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью. 12. Use according to claim 5, wherein said neurological disorders are headache, dizziness, memory problems.
13. Применение по п. 1, где 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6- дион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела. 13. Use according to claim 1, where 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 0.1-100 mg/kg of body weight body.
14. Применение по п. 1, характеризующееся тем, что 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 100-200 мг в сутки. 14. The use according to claim 1, characterized in that 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 100-200 mg per day.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)- этил] пер гидроазин-2, 6-дион или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов. 15. Pharmaceutical composition containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl] per hydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier for treatment and/or prevention COVID-19 disease and its symptoms.
16. Фармацевтическая композиция по и. 15, характеризующаяся тем, что композиция выполнена в форме таблетки, капсулы, гранул или порошка. 16. Pharmaceutical composition according to and. 15, characterized in that the composition is in the form of a tablet, capsule, granule or powder.
17. Применение композиции по и.15 для лечения и/или профилактики заболевания COVID-19 и её симптомов.
17. The use of the composition according to item 15 for the treatment and/or prevention of COVID-19 disease and its symptoms.
18. Применение по и. 17, характеризующееся тем, что активное соединение вводят в количестве 100-200 мг в сутки. 18. Application according to and. 17, characterized in that the active compound is administered in an amount of 100-200 mg per day.
19. Применение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2, 6-диона или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции по и. 15.
19. The use of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2, 6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof to obtain a pharmaceutical composition according to and. 15.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021138506A RU2021138506A (en) | 2021-12-23 | USE OF 1-[2-(1-METHYLIMIDAZOL-4-YL)-ETHYL]PERHYDROAZINE-2,6-DIONE FOR THE TREATMENT OF COVID-19 | |
| RU2021138506 | 2021-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023121519A1 true WO2023121519A1 (en) | 2023-06-29 |
Family
ID=86903466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/050407 WO2023121519A1 (en) | 2021-12-23 | 2022-12-22 | Use of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating covid-19 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2023121519A1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168522A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives |
-
2022
- 2022-12-22 WO PCT/RU2022/050407 patent/WO2023121519A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014168522A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MALIK IVAN, KOVAC GUSTAV, PADRTOVA TEREZA, HUDECOVA LUCIA: "Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)", CESKA SLOVENSKA FARMACIE, vol. 69, no. 3, 1 January 2020 (2020-01-01), pages 107 - 111, XP093077681 * |
| N.YU. PSHENICHNAYA, K.V. ZHDANOV: "Preliminary results of an adaptive randomized open-label controlled study on the efficacy and safety of enisamium iodide for outpatient treatment of the COVID-19 infection", RUSSKY MEDITSINSKY ZHURNAL, vol. 5, no. 11, 29 November 2021 (2021-11-29), Russia, pages 705 - 711, XP009547903, ISSN: 2587-6821, DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-11-705-711 * |
| ВОРОНИНА ЕЛЕНА: "Три экспериментальных препарата начали оценивать при COVID-19 в России", 30 June 2020 (2020-06-30), pages 1 - 5, XP093077669, Retrieved from the Internet <URL:https://pharmvestnik.ru/content/news/Tri-eksperimentalnyh-preparata-nachali-ocenivat-pri-COVID-19-v-Rossii.html> [retrieved on 20230831] * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2616516C2 (en) | Pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt | |
| JP2002511875A (en) | Yohimbine and arginine-containing drugs for the treatment of erectile dysfunction | |
| EP1559446B1 (en) | Treating agent for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome | |
| WO2014180248A1 (en) | Oral pharmaceutical composition for increasing hypoxia tolerance | |
| JP2002543128A (en) | Treatment of female arousal disorder | |
| WO2023121519A1 (en) | Use of 1-[2-(1-methylimidazole-4-yl)-ethyl]perhydroazine-2,6-dione for treating covid-19 | |
| JP2001518481A (en) | Serotonin-containing preparations for oral administration and methods of use | |
| KR101414814B1 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| JP2022535894A (en) | MODIFIED RELEASE FORMULATIONS AND THEIR USE | |
| US20060193915A1 (en) | Compression coated tablets | |
| AU2002363874B2 (en) | Use of desoxypeganine for treating clinical depression | |
| KR102076137B1 (en) | Decreased contractility accompanying concomitant detrusor muscle overactivity | |
| JPH0148245B2 (en) | ||
| RU2513580C1 (en) | Drug preparation for treating cardiac arrhythmia | |
| RU2819722C2 (en) | Use of 1-(2-(1n-imidazol-4-yl)ethyl)piperidine-2,6-dione for treating cough caused by viral infections | |
| AU2012276476B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation | |
| JP2003535897A (en) | Novel use of angiotensin II antagonists | |
| RU2780252C1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of viral diseases | |
| WO2020141546A1 (en) | Synergistic nutritional compositions for pain management | |
| RU2590978C1 (en) | Encapsulated preparation for treating cold and method for production thereof | |
| US4215130A (en) | Antihypertensive compositions of N-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine and N-(2-chloroethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-benzenemethanamine | |
| US11571468B2 (en) | Micronutrient combination to reduce blood pressure | |
| JP2002502876A (en) | Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitric oxide donor for the treatment of female sexual dysfunction | |
| KR100701409B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing sumatriptan succinate | |
| CN110582278B (en) | Pharmaceutical composition and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22912094 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 202393562 Country of ref document: EA |