WO2023099328A1 - Process for preparing at least one n-substituted cyclohexylamine - Google Patents

Process for preparing at least one n-substituted cyclohexylamine Download PDF

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WO2023099328A1
WO2023099328A1 PCT/EP2022/083108 EP2022083108W WO2023099328A1 WO 2023099328 A1 WO2023099328 A1 WO 2023099328A1 EP 2022083108 W EP2022083108 W EP 2022083108W WO 2023099328 A1 WO2023099328 A1 WO 2023099328A1
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WO
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reductive amination
carried out
amine
phenol
catalyst
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PCT/EP2022/083108
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Thomas Rosen
Charles SAMER
Matthias Beller
Youmoon JEON
Thirusangumurugan Senthamarai
Jagadeesh RAJENAHALLY VENKATASWAMYGOWDA
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Evonik Operations Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing at least one N-substituted cyclohexylamine via reductive amination.
  • N-substituted cyclohexylamines are important structural elements and intermediates that find application in the manufacture of fine chemicals, vulcanization accelerators, pharmaceutical compounds, agrochemicals, and other products. For this reason, the development of efficient manufacturing processes for the production of corresponding compounds is the subject of research.
  • a reductive amination of the phenol is understood to mean a reduction of the aromatic with hydrogen or a hydrogen source and a reaction with ammonia or amine, it being possible for the two reactions to take place in one or two steps. If the reaction is carried out in two steps, the aromatic ring of the phenol is preferably first reduced with hydrogen to form cyclohexanone in the first step and then subsequently reacted with ammonia or amine in the second step to form the imine, which is then likewise hydrogenated to form the amine.
  • Jumde et al., Org. Lett. 2015, 17, 3990-3993 discloses the reductive amination of optionally substituted phenols with some aliphatic amines, including butylamine.
  • the reaction is carried out in water.
  • other solvents can also be used.
  • Hydrogenation with H2 has been found to be disadvantageous.
  • Cui et al., ACS Catal. 2016, 6, 7834-7838 discloses a process for preparing alkylated amines via reductive amination of phenols or aromatic ethers in the presence of hydrogen and in the presence of a solvent, a catalyst and a Lewis acid as co-catalyst.
  • Cuypers et al., Green Chem., 2020, 22, 1884-1893 discloses the reductive amination of optionally substituted phenols with ammonia or amines to give primary, secondary or tertiary cyclohexylamines in the presence of H2 and in the presence of a solvent.
  • Toluene, tert-amyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether and 2-methyltetrahydrofuran are disclosed as suitable solvents for the reaction with ammonia.
  • the amines used, 2-ethyl-1-hexylamine, n-octylamine, cyclohexylamine, piperidine and pyrrolidine, are used exclusively in toluene.
  • the object of the present invention is to avoid the disadvantages of the prior art.
  • the object of the present invention is to provide better yields of N-substituted cyclohexylamines using processes which are simple to carry out and can be used on a large industrial scale.
  • At least one optionally substituted phenol is used in the process according to the invention.
  • An optionally substituted phenol means a phenol or a phenol derivative substituted on the aromatic ring. If the phenol used is substituted, it is preferably substituted with a C1-Cio-alkyl radical, a C1-Cio-alkoxy radical or a halogen radical.
  • a halogen radical is to be understood as meaning a radical selected from —F, —Cl, —Br and —I.
  • “At least one” optionally substituted phenol means a single optionally substituted phenol or a mixture of phenol with one or more substituted phenols or a mixture of two or more substituted phenols.
  • An optionally substituted phenol is preferably used in the process according to the invention.
  • At least one gaseous amine is used in the process according to the invention.
  • the at least one gaseous amine is primary or secondary, ie in the case of a primary amine it has two hydrogen atoms in the N position and in the case of a secondary amine it has one hydrogen atom in the N position.
  • a gaseous amine is to be understood here as meaning an amine which is present in gaseous form under SATP conditions (25° C., 1.013 bar).
  • "At least one" gaseous primary or secondary amine means a gaseous primary or secondary amine or a mixture of primary and/or secondary amines, all of which are gaseous. Only a gaseous primary or secondary amine is preferably used.
  • a reductive amination is to be understood as meaning at least one reduction of the aromatic portion of the optionally substituted phenol with hydrogen or a hydrogen source and a reaction with ammonia or amine, it being possible for the two reactions to take place in one or two steps. If the reaction is carried out in two steps, in the first step at least the aromatic ring of the phenol is preferably first reduced with hydrogen to form cyclohexanone and then in the second step reacted with ammonia or amine to form the imine, which is then likewise hydrogenated to form the amine.
  • the reductive amination is carried out without solvents.
  • solvents being understood to mean volatile organic solvents with a boiling point of up to 200° C. or water.
  • solvent content is less than 1.5% by weight, based on the total mass of the starting materials (i.e. the total mass of the possibly substituted ones used Phenols and / the gaseous primary or secondary amines used) is located.
  • Both secondary and tertiary amines can be prepared via a corresponding process for the preparation of at least one N-substituted cyclohexylamine.
  • Secondary amines result above all in the case of conversion with exclusively primary amines.
  • Tertiary amines are formed, sometimes as a mixture with secondary amines, especially when reacting exclusively with secondary amines.
  • the resulting N-substituted cyclohexylamines are likewise unsubstituted or substituted.
  • Preferred gaseous amines are amines selected from the group consisting of methylamine, dimethylamine and ethylamine.
  • At least one amine preferably all amines present, has the formula (I)
  • Gaseous amine and optionally substituted phenol are preferably used in a molecular ratio of 0.5-2.5:1. More preferably, the molecular ratio is 0.95-2.05:1. At proportions of gaseous amine above 2.5 or 2.05:1, the yield decreases. If the proportions are too low, no conversion is achieved.
  • the reductive amination is preferably carried out in one step.
  • the reductive amination is preferably carried out in the presence of a catalyst.
  • the catalyst is a supported catalyst.
  • Particularly preferred supported catalysts contain a metal selected from the group consisting of Ni, Co, Ru and Pd as the active metal, since high yields can be achieved with these catalyst materials. Raney nickel or cobalt can be used as catalysts with very particular preference.
  • the catalyst is a supported nickel-containing catalyst.
  • the nickel-containing catalyst can particularly preferably be selected from the group consisting of Ni/AhOs, Al2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2, Ni/ZrO2, Ni/CeO2, Ni/zeolite, Ni/AhOs-MgO ( 1:1) and Ni-Zn/AhOs Even more preferably, it is selected from the group consisting of Ni/AhOs, Al2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2 and Ni/AhOs-MgO (1:1).
  • the catalyst content is preferably between 0.1 and 10 mol %, more preferably between 0.1 and 3 mol %, based on the amount of phenol.
  • the reductive amination is preferably carried out in the presence of hydrogen (H2) as this is the easiest for large-scale processes.
  • the hydrogen partial pressure in the reductive amination is preferably from 4 to 20 bar, even more preferably from 7 to 10 bar. Particularly good yields are achieved at appropriate pressures.
  • reaction times are preferably between 3 and 24 hours.
  • Phenol and dimethylamine are reductively aminated as follows in the presence of various catalysts in the presence and absence of various solvents: A magnetic stir bar, the respective catalyst specified in Table 1 (40 mg), 2 mmol phenol and, if necessary, solvent (12 ml) are placed in an autoclave. submitted. The autoclave is then flushed three times with 15 bar hydrogen. The autoclave is then charged with gaseous dimethylamine and hydrogen in partial pressures such that a molar ratio of phenol:dimethylamine:H2 of 1:2:8 is set. The autoclave is then heated to 120° C. and stirred for 20 hours. After the reaction is complete, the autoclave is cooled to room temperature and unreacted dimethylamine or H2 is released.
  • the reaction mixture containing the products cyclohexyldimethylamine (1) and cyclohexylmethylamine (2) is filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the crude product was purified by column chromatography using alumina slurry and ethyl acetate/n-heptane as eluent.
  • the purified reaction product was analyzed by NMR.
  • Table 1 summarizes the conversions and yields for various reactions of phenol and dimethylamine in the presence of the catalysts identified in the table.

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Abstract

The present invention relates to a process for preparing at least one N-substituted cyclohexylamine via a reductive amination of at least one optionally substituted phenol with at least one gaseous primary or secondary amine, the reductive amination being carried out in a solvent-free manner.

Description

Verfahren zur Herstellung mindestens eines N-substituierten Cyclohexylamins Process for preparing at least one N-substituted cyclohexylamine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung mindestens eines N-substituierten Cyclohexylamins über eine reduktive Aminierung. The present invention relates to a process for preparing at least one N-substituted cyclohexylamine via reductive amination.
N-substituierte Cyclohexylamine stellen bedeutende Strukturelemente und Intermediate dar, die Anwendung bei der Herstellung von Feinchemikalien, Vulkanisationsbeschleunigern, pharmazeutischen Verbindungen, Agrochemikalien und anderen Produkten finden. Aus diesem Grund ist die Entwicklung effizienter Herstellverfahren zur Herstellung entsprechender Verbindungen Gegenstand der Forschung. N-substituted cyclohexylamines are important structural elements and intermediates that find application in the manufacture of fine chemicals, vulcanization accelerators, pharmaceutical compounds, agrochemicals, and other products. For this reason, the development of efficient manufacturing processes for the production of corresponding compounds is the subject of research.
Derzeit gibt es Bestrebungen, Cyclohexylamine aus Phenol und seinen Derivaten herzustellen, da diese Edukte aus der in natürlichem Pflanzenmaterial vorkommenden Lignocellulose gewonnen werden können. Efforts are currently being made to produce cyclohexylamines from phenol and its derivatives, since these starting materials can be obtained from the lignocellulose occurring in natural plant material.
Die vorliegende wissenschaftlicher Literatur offenbart verschiedene Verfahren zur reduktiven Aminierung von Phenolen. Unter einer reduktiven Aminierung des Phenols ist dabei eine Reduktion des Aromaten mit Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle und eine Umsetzung mit Ammoniak bzw. Amin zu verstehen, wobei die beiden Umsetzungen in einem oder zwei Schritten erfolgen können. Wird die Reaktion in zwei Schritten durchgeführt, wird bevorzugt im ersten Schritt der aromatische Ring des Phenols zunächst mit Wasserstoff zum Cyclohexanon reduziert und dann nachfolgend im zweiten Schritt mit Ammoniak bzw. Amin zum Imin umgesetzt, das nachfolgend dann ebenfalls zum Amin hydriert wird. The existing scientific literature discloses various methods for the reductive amination of phenols. A reductive amination of the phenol is understood to mean a reduction of the aromatic with hydrogen or a hydrogen source and a reaction with ammonia or amine, it being possible for the two reactions to take place in one or two steps. If the reaction is carried out in two steps, the aromatic ring of the phenol is preferably first reduced with hydrogen to form cyclohexanone in the first step and then subsequently reacted with ammonia or amine in the second step to form the imine, which is then likewise hydrogenated to form the amine.
Cuypers et al., Catal. Sei. Technol. 2019, 8, 2519-2523 offenbart ein Verfahren zur reduktiven Aminierung ggf. substituierter Phenole mit Ammoniak in Gegenwart von Wasserstoff. Die Reaktion wird in einem Lösemittel durchgeführt. N-substituierte Cyclohexylamine können mit diesem Verfahren nicht hergestellt werden. Cuypers et al., Catal. May be. technol. 2019, 8, 2519-2523 discloses a process for the reductive amination of optionally substituted phenols with ammonia in the presence of hydrogen. The reaction is carried out in a solvent. N-substituted cyclohexylamines cannot be made using this process.
Chen et al., Chem. Sei., 2015, 6, 4174 - 4178 offenbart die reduktive Aminierung von ggf. substituierten Phenolen mit verschiedenen Anilinen und mit zwei aliphatischen Aminen. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Die Reduktion erfolgt mit Natriumformiat, da bei der Umsetzung von Phenol und dem verwendeten Prototypen p-Toluidin mit H2 vergleichsweise schlechtere Ausbeuten festgestellt wurden. Chen et al., Chem. Sei., 2015, 6, 4174-4178 discloses the reductive amination of optionally substituted phenols with various anilines and with two aliphatic amines. The reaction is carried out in the presence of a solvent. The reduction is carried out with sodium formate, since the reaction of phenol and the prototype p-toluidine used with H2 resulted in comparatively poorer yields.
Jumde et al., Org. Lett. 2015, 17, 3990-3993 offenbart die reduktive Aminierung von ggf. substituierten Phenolen mit einigen aliphatischen Aminen, unter anderem Butylamin. Die Reaktion wird in Wasser durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösemittel eingesetzt werden Die Hydrierung mit H2 wird als nachteilig herausgestellt. Cui et al., ACS Catal. 2016, 6, 7834-7838 offenbart ein Verfahren zur Herstellung alkylierter Amine über eine reduktive Aminierung von Phenolen oder aromatischen Ethern in Gegenwart von Wasserstoff sowie in Gegenwart eines Lösemittels, eines Katalysators und einer Lewissäure als Co- Katalysator. Cui et al. offenbaren, dass in Abwesenheit von Pd/C als Katalysator und Hf(OTf)4 als Lewissäure kein Produkt gebildet wird. Weiterhin scheinen selbst bei Einsatz von Pd/C und Hf(OTf)4 die Ausbeuten nur dann zufriedenstellend zu sein, wenn p-Xylol als Lösemittel verwendet wird. Sowohl p-Xylol als auch Hf(OTf)4 sind jedoch nicht zufriedenstellend verfügbar: p-Xylol wird aufwändig aus Steinkohlenteer oder Erdöl isoliert. Insbesondere die Abtrennung der anderen beiden Xylol-Isomere ist aufwändig. Auch Hf(OTf)4 ist unter anderem aufgrund der geringen Verfügbarkeit des darin enthaltenen Hafniums nicht gut zugänglich. Mit dem beschriebenen Verfahren kann unter anderem Phenol mit Dimethylamin mit einer Ausbeute von 72 % reduktiv aminiert werden. Jumde et al., Org. Lett. 2015, 17, 3990-3993 discloses the reductive amination of optionally substituted phenols with some aliphatic amines, including butylamine. The reaction is carried out in water. However, other solvents can also be used. Hydrogenation with H2 has been found to be disadvantageous. Cui et al., ACS Catal. 2016, 6, 7834-7838 discloses a process for preparing alkylated amines via reductive amination of phenols or aromatic ethers in the presence of hydrogen and in the presence of a solvent, a catalyst and a Lewis acid as co-catalyst. Cui et al. disclose that no product is formed in the absence of Pd/C as the catalyst and Hf(OTf)4 as the Lewis acid. Furthermore, even when using Pd/C and Hf(OTf)4, the yields appear to be satisfactory only when p-xylene is used as the solvent. However, both p-xylene and Hf(OTf)4 are not available satisfactorily: p-xylene is isolated from coal tar or petroleum in a laborious process. In particular, the separation of the other two xylene isomers is laborious. Hf(OTf)4 is also not easily accessible due to the low availability of the hafnium it contains. With the process described, phenol can, inter alia, be reductively aminated with dimethylamine with a yield of 72%.
Cuypers et al., Green Chem., 2020, 22, 1884-1893 offenbart die reduktive Aminierung von ggf. substituierten Phenolen mit Ammoniak oder Aminen zu primären, sekundären oder tertiären Cyclohexylaminen in Gegenwart von H2 und in Gegenwart eines Lösemittels. Als geeignete Lösemittel für die Umsetzung mit Ammoniak werden Toluol, tert.-Amylmethylether, Cyclopentylmethylether und 2-Methyltetrahydrofuran offenbart. Die eingesetzten Amine 2-Ethyl-1 - hexylamin, n-Octylamin, Cyclohexylamin, Piperidin und Pyrrolidin werden ausschließlich in Toluol eingesetzt. Cuypers et al., Green Chem., 2020, 22, 1884-1893 discloses the reductive amination of optionally substituted phenols with ammonia or amines to give primary, secondary or tertiary cyclohexylamines in the presence of H2 and in the presence of a solvent. Toluene, tert-amyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether and 2-methyltetrahydrofuran are disclosed as suitable solvents for the reaction with ammonia. The amines used, 2-ethyl-1-hexylamine, n-octylamine, cyclohexylamine, piperidine and pyrrolidine, are used exclusively in toluene.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden. Insbesondere ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, bessere Ausbeuten an N-substituierten Cyclohexylaminen bereitzustellen, und das mit Verfahren, die einfach durchgeführt werden und großindustriell angewandt werden können. The object of the present invention is to avoid the disadvantages of the prior art. In particular, the object of the present invention is to provide better yields of N-substituted cyclohexylamines using processes which are simple to carry out and can be used on a large industrial scale.
Überraschend wurde nun festgestellt, dass im Falle der Verwendung gasförmiger primärer oder sekundärer Amine bessere Ausbeuten als im Stand der Technik erzielt werden, wenn die Reaktion lösemittelfrei durchgeführt wird. Surprisingly, it has now been found that when gaseous primary or secondary amines are used, better yields are achieved than in the prior art if the reaction is carried out without a solvent.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird mindestens ein ggf. substituiertes Phenol eingesetzt. Unter einem ggf. substituierten Phenol ist ein Phenol oder ein am aromatischen Ring substituiertes Phenolderivat zu verstehen. Ist das eingesetzte Phenol substituiert, ist es bevorzugt mit einem C1- Cio-Alkylrest, einem Ci-Cio-Alkoxylrest oder einem Halogenrest substituiert. Unter einem Halogenrest ist dabei ein Rest ausgewählt aus -F, -CI, -Br und -I zu verstehen. Unter „mindestens einem“ ggf. substituierten Phenol ist ein einzelnes ggf. substituiertes Phenol oder eine Mischung von Phenol mit einem oder mehreren substituierten Phenolen oder ein Gemisch von zwei oder mehr substituierten Phenolen zu verstehen. Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein ggf. substituiertes Phenol eingesetzt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird mindestens ein gasförmiges Amin eingesetzt. Das mindestens eine gasförmige Amin ist primär oder sekundär, d.h. im Falle eines primären Amins weist es zwei N-ständige Wasserstoffatome und im Falle eines sekundären Amins ein N-ständiges Wasserstoffatom auf. Unter einem gasförmigen Amin ist vorliegend ein Amin zu verstehen, das bei SATP-Bedingungen (25 °C, 1 ,013 bar) gasförmig vorliegt. Unter „mindestens einem“ gasförmigen primären oder sekundären Amin ist ein gasförmiges primäres oder sekundäres Amin oder ein Gemisch primärer und/oder sekundärer Amine, die alle gasförmig sind, zu verstehen. Bevorzugt wird nur ein gasförmiges primäres oder sekundäres Amin eingesetzt. At least one optionally substituted phenol is used in the process according to the invention. An optionally substituted phenol means a phenol or a phenol derivative substituted on the aromatic ring. If the phenol used is substituted, it is preferably substituted with a C1-Cio-alkyl radical, a C1-Cio-alkoxy radical or a halogen radical. A halogen radical is to be understood as meaning a radical selected from —F, —Cl, —Br and —I. “At least one” optionally substituted phenol means a single optionally substituted phenol or a mixture of phenol with one or more substituted phenols or a mixture of two or more substituted phenols. An optionally substituted phenol is preferably used in the process according to the invention. At least one gaseous amine is used in the process according to the invention. The at least one gaseous amine is primary or secondary, ie in the case of a primary amine it has two hydrogen atoms in the N position and in the case of a secondary amine it has one hydrogen atom in the N position. A gaseous amine is to be understood here as meaning an amine which is present in gaseous form under SATP conditions (25° C., 1.013 bar). "At least one" gaseous primary or secondary amine means a gaseous primary or secondary amine or a mixture of primary and/or secondary amines, all of which are gaseous. Only a gaseous primary or secondary amine is preferably used.
Unter einer reduktiven Aminierung ist dabei mindestens eine Reduktion des aromatischen Anteils des ggf. substituierten Phenols mit Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle und eine Umsetzung mit Ammoniak bzw. Amin zu verstehen, wobei die beiden Umsetzungen in einem oder zwei Schritten erfolgen können. Wird die Reaktion in zwei Schritten durchgeführt, wird bevorzugt im ersten Schritt zunächst mindestens der aromatische Ring des Phenols mit Wasserstoff zum Cyclohexanon reduziert und dann nachfolgend im zweiten Schritt mit Ammoniak bzw. Amin zum Imin umgesetzt, das nachfolgend ebenfalls zum Amin hydriert wird. A reductive amination is to be understood as meaning at least one reduction of the aromatic portion of the optionally substituted phenol with hydrogen or a hydrogen source and a reaction with ammonia or amine, it being possible for the two reactions to take place in one or two steps. If the reaction is carried out in two steps, in the first step at least the aromatic ring of the phenol is preferably first reduced with hydrogen to form cyclohexanone and then in the second step reacted with ammonia or amine to form the imine, which is then likewise hydrogenated to form the amine.
Die reduktive Aminierung wird lösemittelfrei durchgeführt. Es wird somit bei der Synthese kein Lösemittel eingesetzt, wobei unter Lösemitteln flüchtige organische Lösemittel mit einem Siedepunkt bis 200 °C oder Wasser zu verstehen ist. Eine gesonderte Entfernung von Lösemitteln aus den eingesetzten Edukten bzw. eine Trocknung der Edukte ist jedoch nicht erforderlich, sofern der Lösemittelgehalt unterhalb von 1 ,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Edukte (d. h. die Gesamtmasse des/der eingesetzten ggf. substituierten Phenole und des/der eingesetzten gasförmigen primären oder sekundären Amine) liegt. The reductive amination is carried out without solvents. Thus, no solvent is used in the synthesis, solvents being understood to mean volatile organic solvents with a boiling point of up to 200° C. or water. However, separate removal of solvents from the starting materials used or drying of the starting materials is not necessary if the solvent content is less than 1.5% by weight, based on the total mass of the starting materials (i.e. the total mass of the possibly substituted ones used Phenols and / the gaseous primary or secondary amines used) is located.
Über ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung mindestens eines N-substituierten Cyclohexylamins können sowohl sekundäre als auch tertiäre Amine hergestellt werden. Sekundäre Amine resultieren vor allem beim Umsatz mit ausschließlich primären Aminen. Tertiäre Amine entstehen, zum Teil im Gemisch mit sekundären Aminen, vor allem beim Umsatz mit ausschließlich sekundären Aminen. Je nachdem, ob bei der reduktiven Aminierung unsubstituierte oder substituierte Phenole eingesetzt werden, sind die resultierenden N-substituierten Cyclohexylamine ebenfalls unsubstitutiert oder substituiert. Both secondary and tertiary amines can be prepared via a corresponding process for the preparation of at least one N-substituted cyclohexylamine. Secondary amines result above all in the case of conversion with exclusively primary amines. Tertiary amines are formed, sometimes as a mixture with secondary amines, especially when reacting exclusively with secondary amines. Depending on whether unsubstituted or substituted phenols are used in the reductive amination, the resulting N-substituted cyclohexylamines are likewise unsubstituted or substituted.
Bevorzugte gasförmige Amine sind Amine ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylamin, Dimethylamin und Ethylamin. Preferred gaseous amines are amines selected from the group consisting of methylamine, dimethylamine and ethylamine.
Weiter bevorzugt weist mindestens ein Amin, bevorzugt alle anwesenden Amine, die Formel (I) More preferably, at least one amine, preferably all amines present, has the formula (I)
HXN(CH3)3-X, mit x = 1 oder 2 (I) auf. Weiter bevorzugt ist somit mindestens ein Amin, bevorzugt alle anwesenden Amine, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylamin und Dimethylamin. HXN(CH 3 ) 3 -X, with x = 1 or 2 (I) on. At least one amine, preferably all amines present, selected from the group consisting of methylamine and dimethylamine, is therefore more preferred.
Bevorzugt werden gasförmiges Amin und ggf. substituiertes Phenol im molekularen Verhältnis von von 0,5 - 2,5 : 1 eingesetzt. Weiter bevorzugt beträgt das molekulare Verhältnis 0,95 - 2,05 : 1 . Bei Anteilen an gasförmigen Amin von oberhalb von 2,5 bzw. 2,05 : 1 nimmt die Ausbeute ab. Bei zu niedrigen Anteilen wird keine Umsetzung erzielt. Gaseous amine and optionally substituted phenol are preferably used in a molecular ratio of 0.5-2.5:1. More preferably, the molecular ratio is 0.95-2.05:1. At proportions of gaseous amine above 2.5 or 2.05:1, the yield decreases. If the proportions are too low, no conversion is achieved.
Bevorzugt wird die reduktive Aminierung in einem Schritt durchgeführt. The reductive amination is preferably carried out in one step.
Bevorzugt wird die reduktive Aminierung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Weiter bevorzugt ist der Katalysator ein geträgerter Katalysator. Besonders bevorzugte geträgerte Katalysatoren enthalten als aktives Metall ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ni, Co, Ru und Pd, da mit diesen Katalysatormaterialien hohe Ausbeuten erreicht werden können. Ganz besonders bevorzugt können als Katalysatoren Raney Nickel oder Cobalt verwendet werden. The reductive amination is preferably carried out in the presence of a catalyst. More preferably, the catalyst is a supported catalyst. Particularly preferred supported catalysts contain a metal selected from the group consisting of Ni, Co, Ru and Pd as the active metal, since high yields can be achieved with these catalyst materials. Raney nickel or cobalt can be used as catalysts with very particular preference.
Ganz besonders bevorzugt, weil so besonders hohe Ausbeuten erzielt werden können und weil die Katalysatormaterialien wiederverwertet werden können, ist der Katalysator ein geträgerter Nickelhaltiger Katalysator. Besonders bevorzugt kann der Nickel-haltige Katalysator ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ni/AhOs, AI2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2, Ni/ZrO2, Ni/CeO2, Ni/Zeolith, Ni/AhOs-MgO (1 :1) und Ni-Zn/AhOs Noch weiter bevorzugt wird er ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ni/AhOs, AI2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2 und Ni/AhOs-MgO (1 : 1). Very particularly preferred, because particularly high yields can be achieved in this way and because the catalyst materials can be recycled, the catalyst is a supported nickel-containing catalyst. The nickel-containing catalyst can particularly preferably be selected from the group consisting of Ni/AhOs, Al2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2, Ni/ZrO2, Ni/CeO2, Ni/zeolite, Ni/AhOs-MgO ( 1:1) and Ni-Zn/AhOs Even more preferably, it is selected from the group consisting of Ni/AhOs, Al2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2 and Ni/AhOs-MgO (1:1).
Bevorzugt beträgt der Gehalt an Katalysator zwischen 0,1 und 10, weiter bevorzugt zwischen 0.1 und 3 Mol.-% bezogen auf die Menge an Phenol. The catalyst content is preferably between 0.1 and 10 mol %, more preferably between 0.1 and 3 mol %, based on the amount of phenol.
Die reduktive Aminierung wird bevorzugt in Gegenwart von Wasserstoff (H2) durchgeführt, da dies für großtechnische Prozesse am einfachsten ist. Bevorzugt liegt der Wasserstoffpartialdruck bei der reduktiven Aminierung bei 4 bis 20 bar, noch weiter bevorzugt bei 7 bis 10 bar. Bei entsprechenden Drücken werden besonders gute Ausbeuten erzielt. The reductive amination is preferably carried out in the presence of hydrogen (H2) as this is the easiest for large-scale processes. The hydrogen partial pressure in the reductive amination is preferably from 4 to 20 bar, even more preferably from 7 to 10 bar. Particularly good yields are achieved at appropriate pressures.
Hohe Ausbeuten und wenige Nebenprodukte werden erhalten, wenn die Reaktion vorzugsweise bei 100°C bis 200°C, bevorzugt bei 100°C bis 170 °C, weiter bevorzugt bei 120°C bis 160 °C, noch weiter bevorzugt bei 120°C bis 150 °C durchgeführt wird. High yields and few by-products are obtained when the reaction is preferably carried out at 100° C. to 200° C., preferably at 100° C. to 170° C., more preferably at 120° C. to 160° C., even more preferably at 120° C. to 150 °C is carried out.
Die Reaktionszeiten betragen bevorzugt zwischen 3 und 24 Stunden. Beispiele: The reaction times are preferably between 3 and 24 hours. Examples:
Phenol und Dimethylamin werden in Gegenwart verschiedener Katalysatoren in An- und Abwesenheit verschiedener Lösemittel wie folgt reduktiv aminiert: In einem Autoklaven wird ein Magnetrührkern, der jeweilige in Tabelle 1 angegebene Katalysator (40 mg), 2 mmol Phenol und ggf. Lösemittel (12 ml) vorgelegt. Dann wird der Autoklav zur Spülung dreimal mit 15 bar Wasserstoff beaufschlagt. Anschließend wird der Autoklav mit gasförmigem Dimethylamin und Wasserstoff in solchen Partialdrücken beaufschlagt, dass ein molares Verhältnis von Phenol : Dimethylamin : H2 von 1 : 2 : 8 eingestellt wird. Danach wird der Autoklav auf 120 °C erhitzt und für 20 h gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wird der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt und nicht umgesetztes Dimethylamin bzw. H2 abgelassen. Das Reaktionsgemisch enthaltend die Produkte Cyclohexyldimethylamin (1) und Cyclohexylmethylamin (2) wird abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch unter Verwendung von Aluminiumoxid-Aufschlämmung und Ethylacetat/n-Heptan als Elutionsmittel aufgereinigt. Die aufgereinigte Reaktionsprodukt wurde mittels NMR analysiert. Phenol and dimethylamine are reductively aminated as follows in the presence of various catalysts in the presence and absence of various solvents: A magnetic stir bar, the respective catalyst specified in Table 1 (40 mg), 2 mmol phenol and, if necessary, solvent (12 ml) are placed in an autoclave. submitted. The autoclave is then flushed three times with 15 bar hydrogen. The autoclave is then charged with gaseous dimethylamine and hydrogen in partial pressures such that a molar ratio of phenol:dimethylamine:H2 of 1:2:8 is set. The autoclave is then heated to 120° C. and stirred for 20 hours. After the reaction is complete, the autoclave is cooled to room temperature and unreacted dimethylamine or H2 is released. The reaction mixture containing the products cyclohexyldimethylamine (1) and cyclohexylmethylamine (2) is filtered off and washed with ethyl acetate. The crude product was purified by column chromatography using alumina slurry and ethyl acetate/n-heptane as eluent. The purified reaction product was analyzed by NMR.
Tabelle 1 stellt die Umwandlungen und Ausbeuten für verschiedene Umsetzungen von Phenol und Dimethylamin in Gegenwart der in der Tabelle angegebenen Katalysatoren zusammen. Table 1 summarizes the conversions and yields for various reactions of phenol and dimethylamine in the presence of the catalysts identified in the table.
Tabelle 1 :
Figure imgf000007_0001
Table 1 :
Figure imgf000007_0001
1 Bei 450 bzw. 500 °C hergestellte und mit H2 vorbehandelte Katalysatoren 1 Catalysts produced at 450 or 500 °C and pretreated with H2

Claims

7 Patentansprüche: 7 patent claims:
1. Verfahren zur Herstellung mindestens eines N-substituierten Cyclohexylamins über eine reduktive Aminierung i) mindestens eines ggf. substituierten Phenols mit ii) mindestens einem gasförmigen primären oder sekundären Amin, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Aminierung lösemittelfrei durchgeführt wird. 1. A process for preparing at least one N-substituted cyclohexylamine via reductive amination i) at least one optionally substituted phenol with ii) at least one gaseous primary or secondary amine, characterized in that the reductive amination is carried out without solvent.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein ggf. substituiertes Phenol eingesetzt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that an optionally substituted phenol is used.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein gasförmiges primäres oder sekundäres Amin eingesetzt wird. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a gaseous primary or secondary amine is used.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Amine ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methylamin, Dimethylamin und Ethylamin. 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the amine or amines are selected from the group consisting of methylamine, dimethylamine and ethylamine.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Amin die Formel (I) HXN(CH3)3-X, mit x = 1 oder 2 (I) aufweist. 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that at least one amine has the formula (I) HXN (CH 3 ) 3 -X, with x = 1 or 2 (I).
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Aminierung in einem Schritt durchgeführt wird. 6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the reductive amination is carried out in one step.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines geträgerten Katalysators umfassend als aktives Metall ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ni, Co, Ru und Pd durchgeführt wird. 8 Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein geträgerter Nickel-haltiger Katalysator ist. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Nickel-haltige Katalysator ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ni/AI2O3, AI2O3 (gamma), Ni/SiO2, Ni/TiO2, Ni/ZrO2, Ni/CeO2, Ni/Zeolith, Ni/AI2O3-MgO (1 :1) und Ni-Zn/AI2O3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Aminierung mit Wasserstoff durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserstoffpartialdruck bei der reduktiven Aminierung bei 4 bis 20 bar liegt. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die reduktive Aminierung bei 100 bis 200 °C durchgeführt wird. 7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the reaction is carried out in the presence of a supported catalyst comprising a metal selected from the group consisting of Ni, Co, Ru and Pd as the active metal. 8 The method according to claim 7, characterized in that the catalyst is a supported nickel-containing catalyst. Process according to Claim 8, characterized in that the nickel-containing catalyst is selected from the group consisting of Ni/AI 2 O 3 , Al2O3 (gamma), Ni/SiO 2 , Ni/TiO 2 , Ni/ZrO 2 , Ni/ CeO 2 , Ni/zeolite, Ni/Al 2 O 3 -MgO (1:1) and Ni-Zn/Al 2 O 3 . Process according to one of the preceding claims, characterized in that the reductive amination is carried out with hydrogen. Process according to Claim 10, characterized in that the hydrogen partial pressure in the reductive amination is from 4 to 20 bar. Process according to one of the preceding claims, characterized in that the reductive amination is carried out at 100 to 200°C.
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Non-Patent Citations (8)

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Title
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