WO2023097383A1 - Omniphilic hybrid resin composition for additive manufacture of medical devices, method for producing said resin and use thereof - Google Patents

Omniphilic hybrid resin composition for additive manufacture of medical devices, method for producing said resin and use thereof Download PDF

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Laura Caetano Escobar da SILVA
Marcelo Ganzarolli de OLIVEIRA
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Abstract

The present invention relates to a resin composition for 3D printing produced by a sustainable synthetic pathway, without using organic solvents or generating waste, and exhibiting high stability. The composition comprises a combination of an organic fraction and an inorganic fraction. Also described is the method for manufacturing said resin and the use thereof to manufacture microsampling devices for dry samples (urine and blood) for clinical analysis and for manufacturing intracoronary stents and nitric oxide releasing disks.<i />

Description

COMPOSIÇÃO DE RESINA HÍBRIDA OMNIFÍLICA PARA MANUFATURA ADITIVA DE DISPOSITIVOS MÉDICOS , PROCESSO PARA OBTENÇÃO DA COMPOSITION OF OMNIPHILIC HYBRID RESIN FOR ADDITIVE MANUFACTURING OF MEDICAL DEVICES , PROCESS FOR OBTAINING THE
REFERIDA RESINA E SEU USO REFERRED RESIN AND ITS USE
Campo da invenção field of invention
[ 001 ] A presente invenção se refere a uma composição de resina para impressão 3D fotoinduzida altamente versátil , obtida por uma rota sintética sustentável , que não utili za solventes orgânicos nem gera resíduos , e que apresenta elevada estabilidade , podendo ser armazenada por pelo menos 18 meses sem perder sua funcionalidade . Além disso , refere-se ao processo para obtenção da resina para impressão 3D fotoinduzida e ao uso da referida composição . [ 001 ] The present invention refers to a resin composition for highly versatile photo - induced 3D printing , obtained by a sustainable synthetic route , which does not use organic solvents or generate waste , and which has high stability , and can be stored for at least 18 months without losing its functionality. Furthermore, it refers to the process for obtaining the resin for photoinduced 3D printing and the use of said composition.
[ 002 ] A presente invenção tem aplicação na indústria farmacêutica para fabricação de dispositivos biomédicos implantáveis , permanentes ou temporários , e especí ficos para cada paciente , que sej am baseados em resinas atóxicas , biocompativeis e adequadas aos processos de impressão 3D . [ 002 ] The present invention has application in the pharmaceutical industry for the manufacture of implantable biomedical devices , permanent or temporary , and specific for each patient , which are based on non - toxic resins , biocompatible and suitable for 3D printing processes .
Fundamentos da invenção Fundamentals of the invention
[ 003 ] A medicina personali zada tem alcançado grande abrangência no desenvolvimento de dispositivos médicos e engloba tanto implantes para substituição e/ou reparação tecidual quanto dispositivos temporários de liberação controlada de fármacos . [ 003 ] Personalized medicine has achieved great coverage in the development of medical devices and encompasses both implants for tissue replacement and/or repair and temporary devices for controlled drug release.
[ 004 ] A manufatura aditiva, ou impressão 3D, é uma técnica promissora de fabricação de dispositivos personali zados que vem sendo amplamente utili zada na medicina personali zada, pois permite obter implantes com a geometria exata do tecido lesionado , a partir de exames de imagem dos pacientes , assim como dispositivos liberadores de fármacos que possuem perfil de liberação e dosagem moduladas pela geometria interna do dispositivo , de forma a atender necessidades especi ficas de cada paciente . Na área médica, a impres são 3D também encontra ampla apl icação na fabricação de dispositivos para aplicação externa, como lentes de contato ou aparelhos dentários , e na fabricação de dispositivos de microamostragem para análises clinicas . [ 004 ] Additive manufacturing, or 3D printing, is a promising technique for manufacturing personalized devices that has been widely used in personalized medicine, as it allows obtaining implants with the exact geometry of the injured tissue, based on imaging tests of patients , as well as drug delivery devices that have a release and dosage profile modulated by the internal geometry of the device, in order to meet the specific needs of each patient. In the medical field, 3D printing also finds wide application in the manufacture of devices for external application, such as contact lenses or dental appliances, and in the manufacture of microsampling devices for clinical analysis.
[ 005 ] Conforme discutido por Vaz & Kumar ( 2021 ) uma das principais limitações da utili zação da impressão 3D na medicina personali zada di z respeito ao baixo número de materiais disponíveis no mercado que sej am, ao mesmo tempo , biocompativeis e adequados aos processos de impressão 3D, e que produzam dispositivos capazes de atender às solicitações mecânicas do tecido a que se destinam, bem como de absorver reversivelmente fármacos e/ou metabolites sem degradá-los . [ 005 ] As discussed by Vaz & Kumar (2021), one of the main limitations of using 3D printing in personalized medicine concerns the low number of materials available on the market that are, at the same time, biocompatible and suitable for processes 3D printing, and that produce devices capable of meeting the mechanical demands of the tissue for which they are intended, as well as reversibly absorbing drugs and/or metabolites without degrading them.
[ 006 ] As técnicas de impressão 3D podem ser divididas em duas classes distintas : as técnicas de impressão 3D via extrusão e as técnicas de impressão 3D f otoinduzida . A impressão 3D via extrusão é a técnica mais amplamente estudada e j á existem diversas resinas biocompativeis disponíveis comercialmente que permitem sua utili zação na fabricação de dispositivos médicos . Os materiais utili zados na confecção de resinas para impressão 3D via extrusão consistem ma j oritariamente em poliésteres biodegradáveis ( Poliácido lático - PLA, Policaprolactona - PCL e outros ) ou hidrogéis a base de biopolimeros ( alginatos , pectina, quitosana e outros ) . [ 006 ] 3D printing techniques can be divided into two distinct classes : 3D printing techniques via extrusion and photo - induced 3D printing techniques . 3D printing via extrusion is the most widely studied technique and there are already several biocompatible resins commercially available that allow their use in the manufacture of medical devices. The materials used in the manufacture of resins for 3D printing via extrusion consist mainly of biodegradable polyesters (Polylactic acid - PLA, Polycaprolactone - PCL and others) or hydrogels based on biopolymers (alginates, pectin, chitosan and others).
[ 007 ] A limitação desses materiais consiste na inabilidade de modular durante o processamento as propriedades mecânicas , os teores e as taxas de liberação de fármacos do dispositivo impresso . Do ponto de vista mecânico , dispositivos obtidos por extrusão em geral são rigidos e quebradiços ou moles e frágeis , não há meio termo . Do ponto de vista da entrega de fármacos , os dispositivos a base de poliésteres , por exemplo , que são altamente hidrof óbicos , podendo conter altas doses de fármacos , mas com taxa de liberação muito lenta, controlada pela taxa de biodegradação do dispositivo . [ 007 ] The limitation of these materials is the inability to modulate the mechanical properties , contents and release rates during processing . of drugs from the printed device. From a mechanical point of view, devices obtained by extrusion are generally rigid and brittle or soft and brittle, there is no middle ground. From the point of view of drug delivery, devices based on polyesters, for example, which are highly hydrophobic, can contain high drug doses, but with a very slow release rate, controlled by the rate of biodegradation of the device.
[ 008 ] Já os dispositivos fabricados a partir de hidrogéis de biopolimeros podem incorporar doses menores de fármacos e atingir maiores taxas de liberação , devido à elevada permeabilidade a água . [ 008 ] Devices made from biopolymer hydrogels can incorporate smaller doses of drugs and achieve higher release rates , due to their high water permeability .
[ 009 ] A impressão 3D fotoinduzida permite obter dispositivos com maior resolução , o que é bastante interessante no caso da fabricação de microdispositivos e de estruturas porosas complexas . Entretanto , as resinas utili zadas na impressão 3D fotoinduzida são de composição mais complexa e geralmente tóxicas . [ 009 ] Photo - induced 3D printing allows obtaining devices with higher resolution , which is quite interesting in the case of manufacturing micro devices and complex porous structures . However , the resins used in photo - induced 3D printing are more complex in composition and generally toxic .
[ 010 ] Há um número bastante limitado de resinas biocompativeis para a impressão 3D fotoinduzida disponíveis no mercado , sendo a maioria delas a base de acrilatos e/ou uretanos . Além disso , tipicamente , os dispositivos obtidos por impressão 3D fotoinduzida são permanentes e altamente hidrof óbicos , o que impede a incorporação de fármacos hidrofilicos e limita signi f icativamente as taxas de liberação dos fármacos hidrofóbicos que venham a ser incorporados , uma vez que a taxa de liberação passa a ser controlada apenas pela di fusão da molécula dentro da matri z sólida . [ 010 ] There is a very limited number of biocompatible resins for photoinduced 3D printing available on the market , most of them being based on acrylates and / or urethanes . In addition , typically , devices obtained by photo - induced 3D printing are permanent and highly hydrophobic , which prevents the incorporation of hydrophilic drugs and significantly limits the release rates of hydrophobic drugs that may be incorporated , since the rate The release rate becomes controlled only by the diffusion of the molecule within the solid matrix.
Estado da técnica [ O i l ] No estado da técnica da manufatura aditiva focada na medicina personali zada não é descrita a fabricação de resinas híbridas que permitam a modulação simultânea das propriedades mecânicas e f armacocinéticas do dispositivo impresso . Além disso , devido às l imitações mecânicas dos materiais disponíveis comercialmente , atualmente , diversos tecidos humanos , em particular os tecidos moles , não podem ser substituídos ou reparados por dispositivos impressos em 3D . state of the art [O il] In the state of the art of additive manufacturing focused on personalized medicine, the manufacture of hybrid resins that allow the simultaneous modulation of the mechanical and pharmacokinetic properties of the printed device is not described. Furthermore , due to the mechanical limitations of commercially available materials , currently , many human tissues , particularly soft tissues , can not be replaced or repaired by 3D - printed devices .
[ 012 ] O documento patentário BR 102020026656- 0 refere- se a um processo de obtenção de poliésteres metacrilados e tiolados e res inas fotocuráveis para impressão 3D, poliésteres metacrilados e tiolados e resinas fotocuráveis assim obtidos , processo de obtenção de dispositivos médicos implantáveis e dispositivos médicos implantáveis assim obtidos , utili zando resinas fotocuráveis e poliésteres metacrilados e tiolados que liberam óxido nitrico (NO) durante o processo de bioabsorção . A tecnologia descrita no referido documento patentário tem aplicação na indústria de materiais reabsorviveis especí ficos para a produção de dispositivos temporários que atuem como suporte para medicina regenerativa, tais como stents vasculares , implantes , entre outros . [ 012 ] Patent document BR 102020026656-0 refers to a process for obtaining methacrylated and thiolated polyesters and photocurable resins for 3D printing, methacrylated and thiolated polyesters and photocurable resins thus obtained , a process for obtaining implantable medical devices and devices implantable medical implants thus obtained, using photocurable resins and methacrylated and thiolated polyesters that release nitric oxide (NO) during the bioabsorption process. The technology described in said patent document has application in the industry of specific resorbable materials for the production of temporary devices that act as a support for regenerative medicine, such as vascular stents, implants, among others.
[ 013 ] A similaridade entre o documento BR 102020026656- 0 e a presente invenção se pauta parcialmente na finalidade das invenções . As di ferenças entre o documento BR 102020026656- 0 e a presente invenção consistem principalmente na composição das resinas e nas propriedades dos dispositivos impressos . No documento BR 102020026656- 0 é fabricado um novo copoliéster bioabsorvivel e liberador de NO, que é di luído em etanol durante a formulação das resinas para a impressão 3D de stents vasculares . [ 013 ] The similarity between document BR 102020026656-0 and the present invention is partially based on the purpose of the inventions . The differences between document BR 102020026656-0 and the present invention mainly consist of the composition of the resins and the properties of the printed devices. In the document BR 102020026656-0 a new bioabsorbable copolyester and releaser is manufactured of NO, which is diluted in ethanol during the formulation of resins for 3D printing of vascular stents.
[ 014 ] Os stents fabricados a partir da resina desenvolvida no documento BR 102020026656- 0 são hidrofóbicos e reabsorvidos pelo organismo ao longo do tempo , liberando NO durante o processo . A reabsorção , apesar de necessária para garantir a liberação de NO, pode gerar efeitos adversos relacionados à acidi ficação da região do implante e à eliminação de fragmentos do dispositivo em estágios avançados do processo de degradação , o que pode causar entupimento dos vasos sanguíneos . [ 014 ] The stents manufactured from the resin developed in document BR 102020026656-0 are hydrophobic and reabsorbed by the body over time , releasing NO during the process . Reabsorption, although necessary to ensure the release of NO, can generate adverse effects related to the acidification of the implant region and the elimination of device fragments in advanced stages of the degradation process, which can cause clogging of blood vessels.
[ 015 ] No documento BR 102020026656- 0 não há uma concreti zação de modulação das propriedades mecânicas dos stents impressos , uma vez que o material é constituído de um único copolímero com propriedades naturalmente elastoméricas , nem há a possibilidade de incorporar fármacos hidrof í licos . Na presente invenção são preparados dois precursores híbridos : um monômero hidrof í lico que contém grupos trietóxisilil , e um copolímero híbrido e anfi fílico que contém grupos trietóxisilil nas pontas de cadeia . [ 015 ] In document BR 102020026656-0 there is no embodiment of modulation of the mechanical properties of printed stents , since the material consists of a single copolymer with naturally elastomeric properties , nor is there the possibility of incorporating hydrophilic drugs . In the present invention, two hybrid precursors are prepared: a hydrophilic monomer that contains triethoxysilyl groups, and an amphiphilic hybrid copolymer that contains triethoxysilyl groups at the ends of the chain.
[ 016 ] A fabricação da resina para impressão 3D a partir destes compostos híbridos não é um simples processo de diluição , pois envolve a formação ín-sí tu de estruturas de silsesquioxano , responsáveis por conferir aos dispositivos impressos resistência à fadiga e à abrasão , o que previne que soltem fragmentos na corrente sanguínea mesmo quando submetidos a solicitações mecânicas repetitivas por longos períodos , além da possibilidade de incorporar fármacos e metabolites hidrofilicos e hidrof óbicos , e até mesmo de liberar NO diretamente das estruturas de silsesquioxano . [ 016 ] The manufacture of resin for 3D printing from these hybrid compounds is not a simple dilution process , as it involves the in - situ formation of silsesquioxane structures , responsible for giving the printed devices resistance to fatigue and abrasion , the which prevents them from releasing fragments into the bloodstream even when subjected to repetitive mechanical stress for long periods, in addition to the possibility of to incorporate hydrophilic and hydrophobic drugs and metabolites, and even to release NO directly from silsesquioxane structures.
[017] A resina descrita na presente invenção não é restrita à fabricação de stents vasculares, podendo gerar inúmeros dispositivos permanentes de interesse biomédico, implantáveis ou não, como próteses ósseas, dispositivos de microamostragem de urina seca, entre outros. [017] The resin described in the present invention is not restricted to the manufacture of vascular stents, and can generate numerous permanent devices of biomedical interest, implantable or not, such as bone prostheses, dry urine microsampling devices, among others.
[018] O artigo cientifico de Shi et al . (2020) , intitulado "Polyhedral oligomeric silsesquioxanes (poss) - based hybrid soft gels: molecular design, material advantages r and emerging applications" revela a descrição de silsesquioxanos oligoméricos poliédricos (POSS) como uma nova fronteira na ciência e engenharia de materiais híbridos, devido à sua nanoestrutura bem definida de gaiola fechada e à combinação das propriedades do siloxano inorgânico com os grupos orgânicos de cadeia curta imobilizados nos vértices da gaiola inorgânica. [018] The scientific article by Shi et al. (2020) , entitled "Polyhedral oligomeric silsesquioxanes (POSS) - based hybrid soft gels: molecular design, material advantages r and emerging applications" reveals the description of polyhedral oligomeric silsesquioxanes (POSS) as a new frontier in the science and engineering of hybrid materials, due to its well-defined closed-cage nanostructure and the combination of inorganic siloxane properties with short-chain organic groups immobilized on the inorganic cage apexes.
[019] A similaridade entre o documento e a presente invenção consiste no fato de ambas executarem a fabricação de hidrogéis hibridos orgânico-inorgânicos de interesse médico e biotecnológico . No entanto, as diferenças entre as soluções propostas no documento e na presente invenção consistem nas rotas sintéticas, no tipo de silsesquioxano que integra a composição, e nas composições dos hidrogéis. No documento de Shi et al . (2020) , um artigo de revisão, são apresentadas inúmeras estratégias para a incorporação de POSS, que é um silsesquioxano de estrutura bem definida, do tipo gaiolas poliédricas fechadas. [020] POSS é um material altamente hidrofóbico e disponível comercialmente. Em todas as soluções descritas no referido artigo de revisão, POSS comercial é ligado quimicamente à matriz dos hidrogéis, com o intuito de aumentar a resistência mecânica dos dispositivos, controlar o grau de intumescimento e modular a incorporação e a entrega controlada de fármacos. A nanoestrutura característica dos POSS utilizados no referido artigo, por ser totalmente condensada, resulta em materiais altamente hidrofóbicos e que, por isso, apresentam baixa dispersibilidade em água, o que limita o teor da fração inorgânica que pode ser incorporada nos hidrogéis e ainda obriga o uso de solventes orgânicos potencialmente tóxicos. [019] The similarity between the document and the present invention consists in the fact that both perform the manufacture of hybrid organic-inorganic hydrogels of medical and biotechnological interest. However, the differences between the solutions proposed in the document and in the present invention consist of the synthetic routes, the type of silsesquioxane that integrates the composition, and the composition of the hydrogels. In the document by Shi et al. (2020) , a review article, presents numerous strategies for the incorporation of POSS, which is a silsesquioxane with a well-defined structure, of the closed polyhedral cage type. [020] POSS is a highly hydrophobic material and commercially available. In all the solutions described in that review article, commercial POSS is chemically bonded to the hydrogel matrix, with the aim of increasing the mechanical resistance of the devices, controlling the degree of swelling and modulating the incorporation and controlled delivery of drugs. The characteristic nanostructure of the POSS used in the aforementioned article, as it is fully condensed, results in highly hydrophobic materials that, therefore, have low dispersibility in water, which limits the content of the inorganic fraction that can be incorporated into the hydrogels and still requires the use of potentially toxic organic solvents.
[021] Não é descrita no documento Shi et al . (2020) a modulação das propriedades mecânicas e f armacocinéticas do hidrogel pela associação de POSS e copolímeros da classe dos poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) - poli (etileno glicol) (PEO-PPO-PEO) , comercialmente denominado por Pluroníc , Synperoníc, Koíííphor, Poloxaleno ou Poloxâmero. Na presente invenção, estruturas de silsesquioxano são formadas ín-sítu, na total ausência de solventes orgânicos, e ao redor das micelas de PEO-PPO-PEO, preservando sua estrutura e, ao mesmo tempo, fornecendo reforço mecânico à mesma. Por serem obtidas ín-sítu, as estruturas de silsesquioxano formadas na presente invenção não podem ser classificadas como POSS, visto que são constituídas por silsesquioxanos de nanoestrutura e grau de condensação variável e não definido. [021] It is not described in the document Shi et al. (2020) the modulation of the mechanical and pharmacokinetic properties of the hydrogel by the association of POSS and copolymers of the class of poly (ethylene glycol) - poly (propylene glycol) - poly (ethylene glycol) (PEO-PPO-PEO), commercially known as Pluronic , Synperonic, Koliphor, Poloxalene or Poloxamer. In the present invention, silsesquioxane structures are formed in-situ, in the total absence of organic solvents, and around the PEO-PPO-PEO micelles, preserving its structure and, at the same time, providing mechanical reinforcement to it. As they are obtained in-situ, the silsesquioxane structures formed in the present invention cannot be classified as POSS, since they are constituted by silsesquioxanes of nanostructure and variable and undefined degree of condensation.
[022] A formação ín-sítu das nanoestruturas de silsesquioxano permite que o teor da fração inorgânica seja aumentado significativamente sem que haja agregação ou separação de fases, podendo atingir 25% da massa total do dispositivo impresso (20% da massa da resina) , o que é aproximadamente 5 vezes superior ao tipicamente reportado no estado da técnica. [022] The in-situ formation of silsesquioxane nanostructures allows the content of the inorganic fraction to be significantly increased without aggregation or phase separation, reaching 25% of the total mass of the printed device (20% of the mass of the resin), which is approximately 5 times greater than that typically reported in the state of the art.
[023] Além disso, o fato da sintese ín-sítu partir de moléculas híbridas que contém grupamentos orgânicos volumosos faz com que haja impedimento estérico para a completa condensação dos grupos silanol, resultando em estruturas sub-nanométricas do tipo gaiolas parcialmente fechadas de nanoestrutura pouco definida e que são menos hidrofóbicas e mais permeáveis à incorporação de fármacos e outros metabolites que o POSS comercial. Outras vantagens da sintese ín-sítu são: redução significativa do tempo de preparo das resinas, passando de dias para apenas 6 horas e com total ausência de solventes orgânicos, total eliminação da geração de residues e redução significativa dos custos. [023] In addition, the fact that the in-situ synthesis starts from hybrid molecules that contain bulky organic groups means that there is a steric impediment to the complete condensation of the silanol groups, resulting in sub-nanometric structures such as partially closed cages with little nanostructure defined and which are less hydrophobic and more permeable to the incorporation of drugs and other metabolites than the commercial POSS. Other advantages of in-situ synthesis are: significant reduction in resin preparation time, from days to just 6 hours and with a total absence of organic solvents, total elimination of waste generation and significant cost reduction.
[024] O documento patentário US2021/0017302 revela uma composição de resina apropriada para impressão 3D que compreende um ou mais f otoiniciadores , um ou mais agentes de reticulação duro, com pelo menos dois grupos reativos, um ou mais agentes de reticulação mole e/ou um ou mais diluentes reativos. [024] Patent document US2021/0017302 discloses a resin composition suitable for 3D printing comprising one or more photoinitiators, one or more hard crosslinking agents, with at least two reactive groups, one or more soft crosslinking agents and/or or one or more reactive diluents.
[025] A similaridade entre o documento US2021/0017302 e a presente invenção consiste principalmente na utilização de 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) para fabricação de dispositivos de interesse médico e biotecnológico via impressão 3D f otoinduzida . As diferenças entre a presente invenção e o documento US2021/0017302 consistem no método de fabricação da resina, nas características químicas desta e na funcionalidade dos seus componentes. A resina descrita no documento US2021/0017302 é produzida por mera mistura e diluição dos componentes e é composta majoritária e principalmente por diuretano dimetacrilato (UDMA) . [025] The similarity between document US2021/0017302 and the present invention consists mainly in the use of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) for the manufacture of devices of medical and biotechnological interest via photoinduced 3D printing. The differences between the present invention and document US2021/0017302 consist of the resin manufacturing method, the chemical characteristics of this and the functionality of its components. The resin described in document US2021/0017302 is produced by simply mixing and diluting the components and is mainly composed of diurethane dimethacrylate (UDMA).
[026] No documento US2021/0017302, HEMA, polissorbato 80 e nanoparticulas de silica podem ou não ser incluídos na composição. O HEMA é utilizado como um diluente reativo, que tem a função de reduzir a viscosidade da resina sem reduzir sua reatividade. O Polissorbato 80, definido como um surfactante, é utilizado em baixas concentrações, com o intuito de reduzir a viscosidade e a tensão interfacial da resina, para facilitar o processo de impressão. Nanoparticulas de silica também são utilizadas em baixa concentração, como carga, para promover o reforço mecânico do objeto impresso. [026] In document US2021/0017302, HEMA, polysorbate 80 and silica nanoparticles may or may not be included in the composition. HEMA is used as a reactive diluent, which has the function of reducing the viscosity of the resin without reducing its reactivity. Polysorbate 80, defined as a surfactant, is used in low concentrations, in order to reduce the viscosity and interfacial tension of the resin, to facilitate the printing process. Silica nanoparticles are also used in low concentration, as filler, to promote the mechanical reinforcement of the printed object.
[027] Na presente invenção as estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu, que são distintas quimicamente das nanoparticulas de silica, são parte integrante da rede tridimensional e atuam como pontos de reticulação da estrutura formada durante a impressão 3D. O HEMA, na presente invenção, é o componente majoritário do dispositivo, responsável por conferir reatividade à resina além de rigidez e hidrof ilicidade ao dispositivo impresso. [027] In the present invention, the in-situ generated silsesquioxane structures, which are chemically distinct from silica nanoparticles, are an integral part of the three-dimensional network and act as crosslinking points of the structure formed during 3D printing. HEMA, in the present invention, is the major component of the device, responsible for providing reactivity to the resin in addition to rigidity and hydrophilicity to the printed device.
[028] O PEO-PPO-PEO utilizado na presente invenção em concentrações de até 20% em massa tem a função de promover flexibilidade e produzir os dominios hidrofóbicos nanométricos necessários à incorporação e entrega controlada de fármacos. A função do PEO-PPO-PEO na presente invenção não é análoga ou similar à função do polisorbato 80 no documento supracitado. Além disso, na presente invenção , todos os componentes da resina estão quimicamente ligados entre si , não podendo ser lixiviados , problema que facilmente poderia ocorrer no referido documento , podendo ter efeitos tóxicos . [028] The PEO-PPO-PEO used in the present invention in concentrations of up to 20% by mass has the function of promoting flexibility and producing the nanometric hydrophobic domains necessary for the incorporation and controlled delivery of drugs. The function of PEO-PPO-PEO in the present invention is not analogous or similar to the function of polysorbate 80 in the aforementioned document. Furthermore, in the present invention, all components of the resin are chemically bonded together, and cannot be leached, a problem that could easily occur in said document, which could have toxic effects.
[ 029 ] No caso do uso da resina para preparação de dispositivos de microamostragem, o lixiviamento de componentes da resina afeta a reprodutibilidade da quanti ficação do material biológico retido . Além disso , a ausência de domínios hidrofóbicos na escala nanométrica pode causar a absorção seletiva de metabolites hidrof ilicos , levando a resultados imprecisos . [ 029 ] In the case of using the resin for the preparation of microsampling devices, the leaching of resin components affects the reproducibility of the quantification of the retained biological material. Furthermore, the absence of hydrophobic domains at the nanometer scale can cause selective uptake of hydrophilic metabolites, leading to inaccurate results.
[ 030 ] O documento patentário CN108117624 revela um método de preparação e apl icações de uma resina f otossensivel para impressão 3D que gera obj etos com alto grau de reticulação e contém POSS . A similaridade entre o documento CN108117624 e a presente invenção consiste em utili zar HEMA e estruturas de silsesquioxano para a fabricação de resinas para impressão 3D . As principais di ferenças consistem na metodologia de preparo das resinas e no tipo de silsesquioxano utili zado . [ 030 ] Patent document CN108117624 discloses a method of preparation and application of a photosensitive resin for 3D printing that generates objects with a high degree of crosslinking and contains POSS . The similarity between document CN108117624 and the present invention consists in using HEMA and silsesquioxane structures for the manufacture of resins for 3D printing. The main differences consist of the methodology for preparing the resins and the type of silsesquioxane used.
[ 031 ] No documento CN108117624 , a fração inorgânica da resina é composta por POSS comercial , o que resulta em longas etapas de dispersão desse composto altamente hidrofóbico na resina hidrofilica utili zando métodos de alta energia, como a sonicação , devido a sua baixa dispersibilidade em água . No documento CN108117624 , HEMA e poli ( etileno glicol ) diacrilato podem ser utili zados , sozinhos ou em combinação , como diluentes na resina, uma vez que os pré-polimeros reativos em CN108117624 são do tipo diacrilatos diuretanas . [032] Na presente invenção, em contrapartida, estruturas de silsesquioxano são formadas ín-sítu, na total ausência de solventes orgânicos, e ao redor das micelas de PEO-PPO-PEO, preservando sua estrutura e, ao mesmo tempo, fornecendo reforço mecânico às mesmas. Por serem obtidas ín-sítu, as estruturas de silsesquioxano formadas na presente invenção não podem ser classificadas como POSS, visto que são constituídas por silsesquioxanos de morfologia e grau de condensação variável e não definido. Além disso, na resina da presente invenção o HEMA é o principal componente reativo. [ 031 ] In document CN108117624 , the inorganic fraction of the resin is composed of commercial POSS , which results in long stages of dispersion of this highly hydrophobic compound in the hydrophilic resin using high energy methods , such as sonication , due to its low dispersibility in water . In CN108117624, HEMA and poly(ethylene glycol) diacrylate can be used, alone or in combination, as diluents in the resin, since the reactive prepolymers in CN108117624 are of the diurethane diacrylate type. [032] In the present invention, on the other hand, silsesquioxane structures are formed in-situ, in the total absence of organic solvents, and around the PEO-PPO-PEO micelles, preserving their structure and, at the same time, providing mechanical reinforcement the same. As they are obtained in-situ, the silsesquioxane structures formed in the present invention cannot be classified as POSS, since they are constituted by silsesquioxanes of variable and undefined morphology and degree of condensation. Furthermore, in the resin of the present invention, HEMA is the main reactive component.
[033] O documento patentário US 11,130,874 B2 refere- se a uma composição de fotopolimero para a produção de um objeto tridimensional por meio de manufatura aditiva e a um objeto tridimensional obtido por meio de manufatura aditiva usando a composição de fotopolimero. No referido documento US 11,130,874 B2 é descrita a fabricação de uma resina puramente orgânica obtida pela combinação de dois processos de reticulação iniciados f otoquimicamente : os processos radicalares e os processos catiônicos. [033] The patent document US 11,130,874 B2 refers to a photopolymer composition for the production of a three-dimensional object through additive manufacturing and a three-dimensional object obtained through additive manufacturing using the photopolymer composition. The aforementioned document US 11,130,874 B2 describes the manufacture of a purely organic resin obtained by the combination of two photochemically initiated reticulation processes: the radical processes and the cationic processes.
[034] No documento US 11,130,874 B2, um poliéster bioreabsorvivel , a policaprolactona, é utilizada na forma de blenda para fornecer a modulação do comportamento mecânico do dispositivo impresso. Na presente invenção, estruturas de silsesquioxano são formadas ín-sítu, na total ausência de solventes orgânicos, a partir de monômeros e copolimeros hibridos, e são utilizadas para promover a modulação das propriedades mecânicas e f armacocinéticas dos dispositivos impressos em 3D a partir do delicado balanço hidrof ilico/hidrof óbico gerado pela formação in-situ das nanoestruturas inorgânicas. [034] In document US 11,130,874 B2, a bioresorbable polyester, polycaprolactone, is used in the form of a blend to provide modulation of the mechanical behavior of the printed device. In the present invention, silsesquioxane structures are formed in-situ, in the total absence of organic solvents, from hybrid monomers and copolymers, and are used to promote the modulation of the mechanical and pharmacokinetic properties of 3D printed devices from the delicate balance hydrophilic/hydrophobic effect generated by the in-situ formation of inorganic nanostructures.
[035] O documento patentário WO 2009/025719 refere-se a materiais compósitos que contêm uma matriz de polímero e agregados e, em algumas modalidades, métodos de fabricação e métodos de uso desses materiais. A similaridade entre o documento WO 2009/025719 e a presente invenção consiste em combinar HEMA e estruturas de silsesquioxano para a fabricação de dispositivos médicos com potencial para liberar fármacos de forma controlada. [035] The patent document WO 2009/025719 refers to composite materials that contain a polymer matrix and aggregates and, in some embodiments, manufacturing methods and methods of using these materials. The similarity between WO 2009/025719 and the present invention consists in combining HEMA and silsesquioxane structures for the manufacture of medical devices with the potential to release drugs in a controlled manner.
[036] A principal diferença entre o documento WO 2009/025719 e a presente invenção consiste no fato de que os dispositivos descritos no documento WO 2009/025719 são bioreabsorviveis , enquanto os dispositivos descritos na presente invenção são permanentes. No documento WO 2009/025719, POSS comercial é utilizado como macroiniciador para a sintese de polímeros e copolimeros bioreabsorviveis que são posteriormente reprocessados para formar nanocompósitos com nanoparticulas de fosfato de cálcio. [036] The main difference between WO 2009/025719 and the present invention is the fact that the devices described in WO 2009/025719 are bioresorbable, while the devices described in the present invention are permanent. In WO 2009/025719, commercial POSS is used as a macroinitiator for the synthesis of bioresorbable polymers and copolymers that are subsequently reprocessed to form nanocomposites with calcium phosphate nanoparticles.
[037] Os materiais descritos no documento WO 2009/025719 são focados na substituição e regeneração de tecido ósseo. Na presente invenção, estruturas de silsesquioxano são formadas ín-sítu, na total ausência de solventes orgânicos, e ao redor das micelas do copolimero tribloco PEO-PPO-PEO, preservando a estrutura micelar e, ao mesmo tempo, fornecendo reforço mecânico às mesmas. Os dispositivos produzidos a partir da resina descrita na presente invenção podem substituir ou reparar inúmeros tecidos, não apenas os tecidos ósseos. [038] O principal problema de WO 2009/025719 se evidencia nas rotas sintéticas utilizadas para a polimerização dos poliésteres a partir dos macroiniciadores híbridos. As técnicas de polimerização descritas são de dificil aplicação industrial, utilizando grandes volumes de solventes orgânicos, que podem gerar residues tóxicos no dispositivo implantável, além de um grande volume de resíduos . [037] The materials described in WO 2009/025719 are focused on the replacement and regeneration of bone tissue. In the present invention, silsesquioxane structures are formed in-situ, in the total absence of organic solvents, and around the PEO-PPO-PEO triblock copolymer micelles, preserving the micellar structure and, at the same time, providing mechanical reinforcement to them. Devices produced from the resin described in the present invention can replace or repair numerous tissues, not just bone tissue. [038] The main problem of WO 2009/025719 is evident in the synthetic routes used for the polymerization of polyesters from the hybrid macroinitiators. The described polymerization techniques are difficult to apply industrially, using large volumes of organic solvents, which can generate toxic residues in the implantable device, in addition to a large volume of waste .
[039] Finalmente, apesar de haver na literatura cientifica e patentária relatos de resinas e/ou dispositivos compostos de HEMA e silsesquioxano, ou HEMA e PEO-PPO-PEO ou PEO-PPO-PEO e silsesquioxano, não há relatos de dispositivos que contenham os três componentes simultaneamente, nem da impressão 3D desses dispositivos e resinas. Também não há relatos de uma rota sintética similar à descrita na presente invenção. [039] Finally, although there are reports in the scientific and patent literature of resins and/or devices composed of HEMA and silsesquioxane, or HEMA and PEO-PPO-PEO or PEO-PPO-PEO and silsesquioxane, there are no reports of devices containing the three components simultaneously, nor the 3D printing of these devices and resins. There are also no reports of a synthetic route similar to the one described in the present invention.
[040] O problema técnico resolvido pela presente invenção está relacionado a dificuldade de equilibrar, na fabricação de dispositivos médicos implantáveis, três fatores: os requisitos biológicos (bioatividade/biocompatibilidade ) ; o balanço entre as propriedades mecânicas do dispositivo e do tecido que se visa substituir ou reparar; e os requisitos químicos que viabilizem a impressão 3D de estruturas robustas e de geometria complexa, de modo que as anterioridades mais próximas somente atendem preferencialmente um ou no máximo dois dos referidos fatores. [040] The technical problem solved by the present invention is related to the difficulty of balancing, in the manufacture of implantable medical devices, three factors: biological requirements (bioactivity/biocompatibility); the balance between the mechanical properties of the device and the tissue to be replaced or repaired; and the chemical requirements that enable the 3D printing of robust structures and complex geometry, so that the closest anteriorities only preferably meet one or at most two of the aforementioned factors.
[041] Para resolução do problema técnico em questão, foi desenvolvida uma resina para impressão 3D f otoinduzida, cuja composição é altamente versátil, obtida por uma rota sintética sustentável , que não utili za solventes orgânicos nem gera residue , e que apresenta elevada estabilidade , por meio da reação de copolimeros anfi filicos híbridos com monômeros hibridos para a formação ín-sí tu das estruturas de silsesquioxano . [041] To solve the technical problem in question, a resin for photoinduced 3D printing was developed, whose composition is highly versatile, obtained by a route sustainable synthetic, which does not use organic solvents or generate residue, and which presents high stability, through the reaction of amphiphilic hybrid copolymers with hybrid monomers for the in-situ formation of silsesquioxane structures.
[ 042 ] A presente invenção traz uma nova resina para impressão 3D fotoinduzida que atende a todos os pontos levantados por Vaz & Kumar ( 2021 ) , sendo um material de formulação altamente versátil , podendo ser armazenada por pelo menos 18 meses sem perder sua funcionalidade . [ 042 ] The present invention brings a new resin for photo - induced 3D printing that meets all the points raised by Vaz & Kumar ( 2021 ) , being a highly versatile formulation material that can be stored for at least 18 months without losing its functionality .
[ 043 ] A resina da presente invenção , por ser multicomponente , pode ser modulada para atender uma ampla faixa de requisitos mecânicos e f armacocinéticos , o que permite a ampliação do número de tecidos que podem ser reparados ou substituídos por dispositivos impressos em 3D e a ampliação da gama de fármacos e metabólitos que podem ser incorporados e liberados a taxas também moduláveis . [ 043 ] The resin of the present invention , as it is multicomponent , can be modulated to meet a wide range of mechanical and pharmacokinetic requirements , which allows expanding the number of tissues that can be repaired or replaced by 3D printed devices and the expansion of the range of drugs and metabolites that can be incorporated and released at rates that are also modulable.
[ 044 ] A omni f ilicidade dessas resinas permite que fármacos hidrofilicos e hidrofóbicos sej am incorporados simultaneamente . O teor de fármaco incorporado e sua taxa liberação são modulados pelo balanço entre a matri z ma oritariamente hidrofilica, que oferece permeação a água, e os domínios inorgânicos somados aos domínios orgânicos hidrofóbicos , que controlam a taxa de di fusão dos fármacos através do material . [ 044 ] The omniphilicity of these resins allows hydrophilic and hydrophobic drugs to be incorporated simultaneously . The incorporated drug content and its release rate are modulated by the balance between the predominantly hydrophilic matrix, which offers water permeation, and the inorganic domains added to the hydrophobic organic domains, which control the drug diffusion rate through the material.
[ 045 ] O balanço entre o conteúdo orgânico e inorgânico dessas resinas também é responsável pela modulação das propriedades mecânicas do dispositivo impresso . Outra grande vantagem das resinas descritas na presente invenção frente às resinas disponíveis no mercado é que as resinas descritas na presente invenção podem ser produzidas de forma sustentável em apenas algumas horas , sem utili zar solventes orgânicos ou gerar resíduos . Permitindo , assim, a obtenção da res ina personali zada para as necessidades gerais de pacientes e , a partir da referida resina, a produção de dispositivos únicos para tratar cada paciente individualmente . [ 045 ] The balance between the organic and inorganic content of these resins is also responsible for modulating the mechanical properties of the printed device . Another great advantage of the resins described in the present invention compared to the resins available on the market is that the resins described in the present invention can be sustainably produced in just a few hours, without using organic solvents or generating waste. Thus allowing to obtain customized resin for the general needs of patients and, from said resin, the production of unique devices to treat each patient individually.
Breve descrição da invenção Brief description of the invention
[ 046 ] A presente invenção se refere a uma resina hibrida para impressão 3D fotoinduzida de dispositivos omni filicos de interesse para a medicina personali zada e composta por uma fração orgânica, constituída de 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA) e poli ( etileno glicol ) - poli (propileno glicol ) -poli ( etileno glicol ) ( PEO-PPO-PEO) e uma fração inorgânica composta por estruturas de silsesquioxano geradas ín-sí tu . [ 046 ] The present invention refers to a hybrid resin for photoinduced 3D printing of omniphilic devices of interest to personalized medicine and composed of an organic fraction, consisting of 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA) and poly (ethylene glycol) - poly (propylene glycol)-poly(ethylene glycol) (PEO-PPO-PEO) and an inorganic fraction composed of in-situ generated silsesquioxane structures.
[ 047 ] O processo para obtenção da composição de resina ocorre em três etapas gerais distintas : i ) obtenção do monômero hibrido ; ii ) obtenção do copolimero hibrido ; e iii ) formulação da resina . [ 047 ] The process for obtaining the resin composition occurs in three distinct general steps : i ) obtaining the hybrid monomer ; ii) obtaining the hybrid copolymer; and iii) resin formulation.
[ 048 ] Além disso , a presente invenção se refere ao uso da composição de resina hibrida na fabricação de dispositivos médicos por impressão 3D fotoinduzida, preferencialmente stents vasculares , dispositivos de microamostragem de urina seca e dispositivos liberadores de óxido nitrico (NO) . [ 048 ] In addition, the present invention refers to the use of the hybrid resin composition in the manufacture of medical devices by photoinduced 3D printing, preferably vascular stents, dry urine microsampling devices and nitric oxide (NO) releasing devices.
Breve descrição das figuras Brief description of figures
[ 049 ] Na Figura 1 apresenta-se esquematicamente a sintese do monômero hibrido e os espectros de infravermelho obtidos por reflexão total atenuada com transformada de Fourrier (ATR-FTIR) do monômero orgânico original, 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA) , e do monômero hibrido modificado, 2-trietóxisililetilmetacrilato (HEMA-TES) . [ 049 ] Figure 1 schematically presents the synthesis of the hybrid monomer and the infrared spectra obtained by Fourier transform attenuated total reflection (ATR-FTIR) of the original organic monomer, 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA) and the modified hybrid monomer, 2-triethoxysilylethylmethacrylate (HEMA-TES).
[050] Na Figura 2 apresenta-se a sintese do copolimero hibrido e os espectros de ATR-FTIR do copolimero orgânico original, poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) - poli (etileno glicol) (PEO-PPO-PEO) , e do copolimero hibrido modificado, poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) - poli (etileno glicol ) ditrietóxisilil (TES-PEO-PPO-PEO-TES) . [050] Figure 2 shows the synthesis of the hybrid copolymer and the ATR-FTIR spectra of the original organic copolymer, poly (ethylene glycol) - poly (propylene glycol) - poly (ethylene glycol) (PEO-PPO-PEO) , and the modified hybrid copolymer, poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol)ditriethoxysilyl (TES-PEO-PPO-PEO-TES).
[051] Na Figura 3 apresenta-se os stents intracoronários impressos em 3D utilizando uma impressora do tipo DLP (processamento digital de luz, do inglês digital light processing) fabricados com uma resina contendo 15% m/m de PEO-PPO-PEO; 10% m/m de estruturas de silsesquioxano geradas in-situ, 45 % m/m de HEMA, 25 % m/m de água além de ácido clorídrico e etanol residuais. [051] In Figure 3, intracoronary stents are printed in 3D using a DLP printer (digital light processing) manufactured with a resin containing 15% m/m of PEO-PPO-PEO; 10% m/m in-situ generated silsesquioxane structures, 45% m/m HEMA, 25% m/m water plus residual hydrochloric acid and ethanol.
[052] Na Figura 4 apresenta-se dispositivos de microamostragem de urina seca impressos em 3D utilizando uma impressora DLP photon S (anycubic) e 100 g da resina da presente invenção. [052] Figure 4 shows 3D printed dry urine microsampling devices using a DLP photon S printer (anycubic) and 100 g of the resin of the present invention.
[053] Na Figura 5 apresentam-se as curvas de liberação de NO em tempo real e de liberação de NO cumulativa de discos de 6 mm de diâmetro e 1 mm de espessura impressos em 3D utilizando uma impressora do tipo DLP photon S (anycubic) fabricados com 100 g da resina da presente invenção em diferentes formulações. [053] Figure 5 shows the curves of NO release in real time and cumulative NO release from 6 mm diameter and 1 mm thick discs printed in 3D using a DLP photon S printer (anycubic) manufactured with 100 g of the resin of the present invention in different formulations.
Descrição detalhada da invenção Detailed description of the invention
[054] A presente invenção se refere a uma resina hibrida para impressão 3D fotoinduzida de dispositivos omnifilicos de interesse para a medicina personalizada. A resina é composta por uma fração orgânica, composta pelo monômero 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) e o copolimero poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) -poli (etileno glicol) (PEO-PPO-PEO) , e uma fração inorgânica composta por estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu . O teor de HEMA modula a taxa de permeação de água e fluidos corpóreos e, por consequência, a taxa de liberação de eventuais fármacos incorporados. [054] The present invention relates to a hybrid resin for photoinduced 3D printing of devices omniphiles of interest to personalized medicine. The resin is composed of an organic fraction, composed of the monomer 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA) and the copolymer poly (ethylene glycol) -poly (propylene glycol) -poly (ethylene glycol) (PEO-PPO-PEO), and an inorganic fraction composed of in-situ generated silsesquioxane structures. The HEMA content modulates the rate of permeation of water and body fluids and, consequently, the rate of release of any incorporated drugs.
[055] O polímero gerado pela fotopolimerização do HEMA é responsável por conferir rigidez ao dispositivo impresso. A adição do PEO-PPO-PEO modificado garante a incorporação de fármacos hidrof óbicos , auxilia no controle da difusão dos mesmos pela matriz, afetando suas taxas de liberação, e confere flexibilidade ao dispositivo impresso. [055] The polymer generated by the photopolymerization of HEMA is responsible for giving rigidity to the printed device. The addition of modified PEO-PPO-PEO ensures the incorporation of hydrophobic drugs, helps control their diffusion through the matrix, affecting their release rates, and gives flexibility to the printed device.
[056] As estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu conferem resistência à abrasão e à fadiga, além de garantir o comportamento omnifilico (hidrof ilico/hidrof óbico ) do dispositivo impresso, permitindo a retenção de fármacos e metabolites hidrofilicos e hidrofóbicos simultaneamente. Além disso, outras vantagens da sintese ín-sítu são: redução significativa do tempo de preparo das resinas, passando de dias para apenas 6 horas; total ausência de solventes orgânicos; total eliminação da geração de residues; redução significativa dos custos e a possibilidade de imobilizar fármacos, como doadores de óxido nitrico (NO) , aumentando assim a estabilidade dos mesmos. A estratégia de combinar copolimeros anfifilicos hibridos com monômeros hibridos para a formação ín-sítu das estruturas de silsesquioxano é uma estratégia inédita na modulação das propriedades mecânicas de dispositivos impressos em 3D com aplicação médica e biotecnológica . [056] The in-situ generated silsesquioxane structures provide resistance to abrasion and fatigue, in addition to ensuring the omniphilic (hydrophilic/hydrophobic) behavior of the printed device, allowing the retention of hydrophilic and hydrophobic drugs and metabolites simultaneously. In addition, other advantages of in-situ synthesis are: significant reduction in resin preparation time, from days to just 6 hours; total absence of organic solvents; total elimination of waste generation; significant cost reduction and the possibility of immobilizing drugs, such as nitric oxide (NO) donors, thus increasing their stability. The strategy of combining hybrid amphiphilic copolymers with hybrid monomers for the in-situ formation of silsesquioxane structures is an unprecedented strategy in modulation of the mechanical properties of 3D printed devices with medical and biotechnological application.
[057] Na presente invenção, a denominação "monômero hibrido" [HEMA-TES] se refere ao 2-hidroxietilmetacrilato [HEMA] modificado quimicamente por 3-isocianatopropil trietóxisilano [IPTES] para conter grupos trietoxisilil [TES] pendentes; a denominação "copolimero hibrido" [TES- PEO-PPO-PEO-TES ] se refere a um copolimero do tipo (poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol ) -poli ( etileno glicol) (PEO-PPO-PEO) ) , conhecido comercialmente como Pluroníc cujas pontas de cadeia foram modificadas quimicamente com IPTES para conter grupos TES. [057] In the present invention, the designation "hybrid monomer" [HEMA-TES] refers to 2-hydroxyethylmethacrylate [HEMA] chemically modified by 3-isocyanatopropyl triethoxysilane [IPTES] to contain pendant triethoxysilyl [TES] groups; the designation "hybrid copolymer" [TES-PEO-PPO-PEO-TES] refers to a copolymer of the type (poly (ethylene glycol) -poly (propylene glycol) -poly (ethylene glycol) (PEO-PPO-PEO)) , known commercially as Pluronic whose chain ends have been chemically modified with IPTES to contain TES groups.
[058] A composição da resina hibrida para manufatura aditiva de dispositivos médicos compreende: [058] The composition of the hybrid resin for additive manufacturing of medical devices comprises:
0,01 a 20% m/m, preferencialmente 15 % m/m de estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu a partir da co-condensação do monômero hibrido 2- trietóxisililetilmetacrilato (HEMA-TES) , do copolimero hibrido poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) - poli (etileno glicol ) ditrietóxisilil ( TES-PEO-PPO-PEO-TES ) e de organotrialcóxisilanos de cadeia curta, 0.01 to 20% m/m, preferably 15% m/m of in-situ generated silsesquioxane structures from the co-condensation of the hybrid monomer 2-triethoxysilylethylmethacrylate (HEMA-TES), of the hybrid poly(ethylene glycol) copolymer -poly (propylene glycol) - poly (ethylene glycol) ditriethoxysilyl ( TES-PEO-PPO-PEO-TES ) and short-chain organotrialkoxysilanes,
0,01 a 20 % m/m, preferencialmente 15 % m/m, do copolimero PEO-PPO-PEO; 0.01 to 20% m/m, preferably 15% m/m, PEO-PPO-PEO copolymer;
- 20 a 30 % m/m, preferencialmente 25 % m/m de água acidificada a pH 2, utilizada como solvente; - 20 to 30% m/m, preferably 25% m/m of water acidified to pH 2, used as solvent;
- 1 a 5 % m/m, preferencialmente 1,0 % m/m, do sistema f otossensivel composto por f otoiniciador e f otobloqueador em uma razão molar f otoiniciador : f otobloqueador na faixa de 50:1 a 150:1, preferencialmente 90:1; - 0,01 a 5,0 % de componentes residuais como ácido clorídrico e etanol, preferencialmente 2 %; - 1 to 5% m/m, preferably 1.0% m/m, of the photosensitive system composed of photoinitiator and photoblocker in a photoinitiator: photoblocker molar ratio in the range of 50:1 to 150:1, preferably 90 :1; - 0.01 to 5.0% of residual components such as hydrochloric acid and ethanol, preferably 2%;
- pelo menos 20% m/m, podendo atingir até 78,88 % m/m, preferencialmente 42% m/m, de 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) , sendo o teor de HEMA utilizado para atingir 100 % da massa da resina; e - at least 20% m/m, reaching up to 78.88% m/m, preferably 42% m/m, of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA), the HEMA content being used to reach 100% of the mass of the resin; It is
- em que o teor destes organotrialcóxisilanos é igual ou inferior a 20 % m/m do total de precursores inorgânicos geradores das estruturas de silsesquioxano, visto que parte dessa massa é perdida na forma de etanol. Os organotrialcóxisilanos de cadeia curta são selecionados a partir de 3-mercaptopropiltrimetóxisilano ; 3- mercaptopropiltrietóxisilano ; 3-aminopropiltrietóxisilano ; 3-aminopropiltrimetóxisilano ; 3- metacriloilpropiltrietóxisilano e/ou 3- metacriloilpropiltrimetóxisilano . [059] O processo para obtenção da composição de resinas hibridas omnifilicas para manufatura aditiva de dispositivos compreende as seguintes subetapas : Etapa 1 - Obtenção do monômero hibrido: - in which the content of these organotrialkoxysilanes is equal to or less than 20% m/m of the total inorganic precursors that generate the silsesquioxane structures, since part of that mass is lost in the form of ethanol. Short chain organotrialkoxysilanes are selected from 3-mercaptopropyltrimethoxysilane; 3-mercaptopropyltriethoxysilane; 3-aminopropyltriethoxysilane; 3-aminopropyltrimethoxysilane; 3-methacryloylpropyltriethoxysilane and/or 3-methacryloylpropyltrimethoxysilane. [059] The process for obtaining the composition of omniphilic hybrid resins for additive manufacturing of devices comprises the following substeps: Step 1 - Obtaining the hybrid monomer:
1.1) Borbulhar um gás inerte seco no monômero orgânico HEMA contido em um frasco selável, como um balão de fundo redondo com septo de borracha, por um periodo de 30 a 90 minutos, preferencialmente 40 minutos. 1.1) Bubble a dry inert gas into the HEMA organic monomer contained in a sealable vial, such as a round bottom flask with a rubber septum, for a period of 30 to 90 minutes, preferably 40 minutes.
1.2) Borbulhar um gás inerte seco no precursor inorgânico IPTES contido em um frasco selável, como um balão de fundo redondo com septo de borracha, por um periodo de 30 a 90 minutos, preferencialmente 40 minutos. 1.2) Bubble a dry inert gas into the IPTES inorganic precursor contained in a sealable vial, such as a round bottom flask with a rubber septum, for a period of 30 to 90 minutes, preferably 40 minutes.
1.3) Selar os frascos e adicionar o precursor inorgânico IPTES no frasco contendo o monômero orgânico HEMA, utilizando preferencialmente uma seringa de vidro seca acoplada a uma agulha metálica. 1.3) Seal the vials and add the IPTES inorganic precursor to the vial containing the organic monomer HEMA, preferably using a dry glass syringe attached to a metallic needle.
1.4) Aquecer o sistema selado a uma temperatura na faixa de 40 a 90 °C, preferencialmente 70 °C, e manter sob agitação magnética na faixa de 100 a 500 rpm, preferencialmente 250 rpm, por um periodo de 2 a 24 horas, preferencialmente 5 horas. 1.4) Heat the sealed system to a temperature in the range of 40 to 90 °C, preferably 70 °C, and keep it under magnetic stirring in the range of 100 to 500 rpm, preferably 250 rpm, for a period of 2 to 24 hours, preferably 5 hours.
[060] Ressalta-se que o gás inerte seco utilizado nas etapas 1.1 e 1.2 pode ser nitrogênio ou argônio. Na etapa 1.3, a adição do precursor inorgânico deve ser feita numa proporção molar HEMA: IPTES na faixa de 1:0,75 a 1:5, preferencialmente 1:1. Já na etapa 1.4, o monômero hibrido deve ser mantido em atmosfera inerte até o uso. [060] It should be noted that the dry inert gas used in steps 1.1 and 1.2 can be nitrogen or argon. In step 1.3, the addition of the inorganic precursor should be done in a HEMA:IPTES molar ratio in the range of 1:0.75 to 1:5, preferably 1:1. In step 1.4, the hybrid monomer must be kept in an inert atmosphere until use.
Etapa 2 - Obtenção do copolimero hibrido: Step 2 - Obtaining the hybrid copolymer:
2.1) Secar a vácuo o copolimero comercial PEO-PPO-PEO por um periodo de 12 a 24 horas, preferencialmente 12 h. 2.1) Vacuum dry the commercial PEO-PPO-PEO copolymer for a period of 12 to 24 hours, preferably 12 hours.
2.2) Fundir o copolimero em frasco selável mediante aquecimento a uma temperatura na faixa de 55 a 75 °C, preferencialmente 70 °C, borbulhando gás inerte seco por um periodo entre 30 e 90 minutos, preferencialmente 40 minutos . 2.2) Melt the copolymer in a sealable vial by heating it to a temperature in the range of 55 to 75 °C, preferably 70 °C, bubbling dry inert gas for a period between 30 and 90 minutes, preferably 40 minutes.
2.3) Borbulhar um gás inerte seco no precursor inorgânico IPTES contido em um frasco selável, como um balão de fundo redondo com septo de borracha, por um periodo entre 30 e 90 minutos, preferencialmente 40 minutos . 2.3) Bubble a dry inert gas into the IPTES inorganic precursor contained in a sealable flask, such as a round bottom flask with a rubber septum, for a period between 30 and 90 minutes, preferably 40 minutes.
2.4) Selar os frascos e adicionar o precursor inorgânico IPTES no frasco contendo o copolimero orgânico PEO-PPO-PEO, utilizando uma seringa de vidro seca acoplada a uma agulha metálica. 2.5) Manter o sistema selado a uma temperatura na faixa de 40 a 90 °C, preferencialmente 70 °C, sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, por um periodo de 2 a 9 horas, preferencialmente 5 horas . 2.4) Seal the vials and add the inorganic precursor IPTES to the vial containing the PEO-PPO-PEO organic copolymer, using a dry glass syringe attached to a metal needle. 2.5) Keep the system sealed at a temperature in the range of 40 to 90 °C, preferably 70 °C, under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, for a period of 2 to 9 hours, preferably 5 hours .
[061] Ressalta-se que o gás inerte deve ser seco, preferencialmente nitrogênio ou argônio, e pode ser borbulhado diretamente na massa fundida. Além disso, na etapa 2.4, a adição do precursor inorgânico deve ser feita numa proporção molar PEO-PPO-PEO : IPTES na faixa de 1:2 a 1:10, preferencialmente 1:2,5. Já na etapa 2.5, o copolimero hibrido deve ser mantido em atmosfera inerte até o uso . [061] It should be noted that the inert gas must be dry, preferably nitrogen or argon, and can be bubbled directly into the melt. Furthermore, in step 2.4, the addition of the inorganic precursor must be done in a PEO-PPO-PEO : IPTES molar ratio in the range of 1:2 to 1:10, preferably 1:2.5. Already in step 2.5, the hybrid copolymer must be kept in an inert atmosphere until use.
Etapa 3 - Formulação da resina: Step 3 - Resin formulation:
3.1) Misturar o monômero hibrido HEMA-TES e o copolimero hibrido TES-PEO-PPO-PEO-TES a uma temperatura na faixa de 40 a 70 °C, preferencialmente 70 °C, sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, até a completa homogeneização do sistema. 3.1) Mix the HEMA-TES hybrid monomer and the TES-PEO-PPO-PEO-TES hybrid copolymer at a temperature in the range of 40 to 70 °C, preferably 70 °C, under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, until complete homogenization of the system.
3.2) Adicionar o monômero orgânico HEMA, e outros organoalcóxisilanos de cadeia curta a uma temperatura na faixa de 40 a 70 °C, preferencialmente 70 °C, sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, até a completa homogeneização do sistema. 3.2) Add the HEMA organic monomer, and other short-chain organoalkoxysilanes at a temperature in the range of 40 to 70 °C, preferably 70 °C, under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, until complete homogenization of the system.
3.3) Desligar o aquecimento, adicionar água acidificada com ácido clorídrico (pH 2) e manter o sistema sob agitação magnética na faixa de 1000 a 1500 rpm, preferencialmente 1200 rpm, até cessar o borbulhamento . 3.3) Turn off the heating, add water acidified with hydrochloric acid (pH 2) and keep the system under magnetic stirring in the range of 1000 to 1500 rpm, preferably 1200 rpm, until bubbling ceases.
3.4) Transferir o liquido transparente e viscoso resultante para um frasco hermético e protegido da luz, mantendo sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, até o completo resfriamento. 3.4) Transfer the resulting transparent and viscous liquid to an airtight bottle, protected from light, keeping under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, until complete cooling.
3.5) Em um frasco separado, preparar uma suspensão do f otoiniciador , preferencialmente f enilbis ( 2 , 4 , 6- trimetilbenzoil ) fosf ina, e do f otobloqueador , preferencialmente tartrazina, em pequena quantidade de etanol (inferior a 2 % m/m da massa total de resina) . 3.5) In a separate flask, prepare a suspension of the photoinitiator, preferably phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine, and the photoblocker, preferably tartrazine, in a small amount of ethanol (less than 2% m/m of the total mass of resin).
3.6) Adicionar o sistema f otoiniciador/ f otobloqueador à resina hibrida em temperatura ambiente e manter sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, protegida da luz por pelo menos 24 horas, para a completa dissolução do f otoiniciador . 3.6) Add the photoinitiator/photoblock system to the hybrid resin at room temperature and keep it under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, protected from light for at least 24 hours, for complete dissolution of the photoinitiator.
[062] Com relação à etapa 3.1, ressalta-se que TES- PEO-PPO-PEO-TES é sólido a temperatura ambiente e um liquido viscoso na temperatura de trabalho, dessa forma é preferível adicionar HEMA-TES ao frasco contendo TES-PEO- PPO-PEO-TES. As proporções desses reagentes devem ser calculadas com base na concentração final da resina. TES- PEO-PPO-PEO-TES pode compor de 0,01 a 20 % m/m, preferencialmente 15 % m/m, da massa total de resina. [062] Regarding step 3.1, it should be noted that TES-PEO-PPO-PEO-TES is solid at room temperature and a viscous liquid at working temperature, therefore it is preferable to add HEMA-TES to the vial containing TES-PEO - PPO-PEO-TES. The proportions of these reagents must be calculated based on the final concentration of the resin. TES-PEO-PPO-PEO-TES can compose from 0.01 to 20% m/m, preferably 15% m/m, of the total mass of resin.
[063] Com relação à etapa 3.2, ressalta-se que organoalcóxisilanos possuem a função de modificar a superfície das estruturas de silsesquioxano, formadas ín- sítu, para conter grupos funcionais de interesse como tiol, amino ou metacrilato e podem compor até 20 % m/m do conteúdo de precursores inorgânicos utilizados na obtenção das estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu . HEMA é pelo menos 20 % m/m, preferencialmente 42 % m/m da massa total da resina. [064] Com relação à etapa 3.3, ressalta-se que a água acidificada deve estar presente na razão molar minima de 1:3 água acidificada : precursores inorgânicos, mas sua composição total na resina não pode ser superior a 30 % m/m, sendo preferencialmente 25 % m/m. [063] Regarding step 3.2, it should be noted that organoalkoxysilanes have the function of modifying the surface of silsesquioxane structures, formed in situ, to contain functional groups of interest such as thiol, amino or methacrylate and can compose up to 20% m /m of the content of inorganic precursors used to obtain the in-situ generated silsesquioxane structures. HEMA is at least 20% m/m, preferably 42% m/m of the total mass of the resin. [064] Regarding step 3.3, it should be noted that acidified water must be present in the minimum molar ratio of 1:3 acidified water: inorganic precursors, but its total composition in the resin cannot exceed 30% m/m, preferably being 25% m/m.
[065] Com relação à etapa 3.6, ressalta-se que o sistema f otoiniciador/ f otobloqueador pode compor de 1,0 a 5,0 % m/m, preferencialmente 1,0 % m/m, do conteúdo total da resina e deve ser preparado a uma razão molar f otoiniciador : f otobloqueador na faixa de 50:1 a 150:1, preferencialmente 90:1. [065] Regarding step 3.6, it should be noted that the photoinitiator/photoblock system can compose from 1.0 to 5.0% m/m, preferably 1.0% m/m, of the total resin content and it should be prepared at a photoinitiator: photoblock molar ratio in the range of 50:1 to 150:1, preferably 90:1.
[066] Deve-se considerar ainda que na etapa 1: [066] It should also be considered that in step 1:
- A formação de sólido branco durante a sintese do monômero hibrido indica perda da atmosfera inerte e formação de polisilsesquioxano de cadeia longa e tamanho na faixa de centenas de micrometres, portanto, deve ser evitada; - The formation of a white solid during the synthesis of the hybrid monomer indicates loss of the inert atmosphere and formation of polysilsesquioxane with a long chain and a size in the range of hundreds of micrometers, therefore, it should be avoided;
- Devido à volatilidade do monômero, o aquecimento só deve ser realizado após a selagem do frasco, para evitar perdas . - Due to the volatility of the monomer, heating should only be carried out after sealing the vial, to avoid losses.
[067] Deve-se considerar ainda que na etapa 2: [067] It should also be considered that in step 2:
- Pode ser utilizado qualquer copolimero tribloco da classe dos poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) - poli (etileno glicol) (PEO-PPO-PEO) , comercialmente conhecidos como Pluroníc . Preferencialmente, na presente invenção é utilizado poli (etileno glicol ) ioo-poli (propileno glicol ) 65-poli ( etileno glicol) ioo, comercialmente conhecido como Pluroníc F127. No entanto, não podem ser utilizados outros copolimeros anfifilicos ou mesmo os homopolimeros poli (etileno glicol) ou poli (propileno glicol) . A substituição do copolimero Pluronic F127, por outros Pluroníc , também conhecidos comercialmente como poloxamers ou synperonícs , kolliphor poloxaleno ou poloxâmero visa modular as propriedades mecânicas e o balanço hidrof ilico/hidrof óbico dos dispositivos impressos, de forma a adaptar a resina à aplicação pretendida. Entretanto, a utilização de homopolimeros ou de outros copolimeros anfifilicos pode impedir a modificação quimica utilizando IPTES e alterar ou prevenir a formação dos agregados micelares e de sua respectiva organização supramolecular , que é corresponsável pela modulação da f armacocinética e das propriedades mecânicas dos dispositivos impressos; - Any triblock copolymer of the poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol) (PEO-PPO-PEO) class, commercially known as Pluronic, can be used. Preferably, poly(ethylene glycol) 100-poly(propylene glycol) 65-poly(ethylene glycol) 100, commercially known as Pluronic F127, is used in the present invention. However, other amphiphilic copolymers or even homopolymers poly(ethylene glycol) or poly(propylene glycol) cannot be used. A Replacement of the Pluronic F127 copolymer with other Pluronic , also known commercially as poloxamers or synperonics , kolliphor poloxalene or poloxamer aims to modulate the mechanical properties and the hydrophilic/hydrophobic balance of the printed devices, in order to adapt the resin to the intended application. However, the use of homopolymers or other amphiphilic copolymers can prevent chemical modification using IPTES and alter or prevent the formation of micellar aggregates and their respective supramolecular organization, which is co-responsible for modulating the pharmacokinetics and mechanical properties of printed devices;
A temperatura de trabalho deve ser superior à temperatura de fusão do copolimero, mas inferior à temperatura de degradação. Se a temperatura utilizada for muito alta, será observado o amarelamento da solução devido à degradação do copolimero. [068] Deve-se considerar que na etapa 3: The working temperature must be higher than the melting temperature of the copolymer, but lower than the degradation temperature. If the temperature used is too high, yellowing of the solution due to degradation of the copolymer will be observed. [068] It should be considered that in step 3:
- O f otoiniciador pode ser substituído por quaisquer compostos com elevado coeficiente de absortividade no comprimento de onda utilizado para impressão 3D (na faixa de 365 a 405 nm) , que sofram cisão homolitica gerando radicais livres que propagam a reação radicalar de fotopolimerização dos grupamentos metacrilato (HEMA e HEMA- TES) . São exemplos: Irgacure 2959 ( 1- [ 4- ( 2-hidroxietoxi ) - f enil ] -2-hidroxi-2-metil-l-propano-l-ona) , Irgacure 1700 (25% óxido de bis ( 2 , 6-dimetoxibenzoil ) -2 , 4 , 4- trimetilpentilfosf ina e 75% 2-hidroxi-2-metil-l-f enil- propan-l-ona) , Irgacure 500 (50 1-hidroxi- ciclohexil- fenil-cetona e 50 % benzofenona) , Acetofenona e- The photoinitiator can be replaced by any compounds with a high absorptivity coefficient at the wavelength used for 3D printing (in the range of 365 to 405 nm), which undergo homolytic scission generating free radicals that propagate the radical photopolymerization reaction of the methacrylate groups (HEMA and HEMATES) . Examples are: Irgacure 2959 (1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propan-1-one), Irgacure 1700 (25% bis(2,6) oxide -dimethoxybenzoyl)-2,4,4-trimethylpentylphosphine and 75% 2-hydroxy-2-methyl-phenyl-propan-1-one), Irgacure 500 (50 1-hydroxy-cyclohexyl- phenyl ketone and 50% benzophenone), Acetophenone and
Benzof enona . Benzophenone .
- A concentração máxima de f otoiniciador na resina deve considerar seu limite de solubilidade em água. - The maximum concentration of photoinitiator in the resin must consider its solubility limit in water.
- O f otobloqueador pode ser substituído por quaisquer compostos que absorvam energia luminosa na faixa de 365 a 405 nm sem sofrer cisão homolitica. São exemplos: Sudan Red G (ametoxibenzenazo-p-naftol) , Amarelo de quinoleina (2- ( 1 , 3-dioxoindan-2-il ) quinolinodissulfonato de sódio) ,- The photoblocker can be replaced by any compound that absorbs light energy in the range of 365 to 405 nm without undergoing homolytic scission. Examples are: Sudan Red G (amethoxybenzenazo-p-naphthol), Quinoline Yellow (sodium 2-(1,3-dioxoindan-2-yl)quinolinedisulfonate),
Clorofilina e Benetex OB+Chlorophyllin and Benetex OB+
(2, 5-Tiof enodiilbis ( 5-terc-butil-l , 3-benzoxazol ) ) . (2,5-Thiophenediylbis(5-tert-butyl-1,3-benzoxazole)).
Exemplos de concretização Examples of implementation
[069] Para comprovar a sintese das resinas e a sua capacidade de fabricar dispositivos personalizados de interesse médico e biotecnológico por impressão 3D fotoinduzida os seguintes experimentos foram realizados. EXEMPLO 1: Sintese da resina hibrida e impressão 3D de stents vasculares [069] To prove the synthesis of resins and their ability to manufacture personalized devices of medical and biotechnological interest by photoinduced 3D printing, the following experiments were carried out. EXAMPLE 1: Synthesis of hybrid resin and 3D printing of vascular stents
[070] Inicialmente, 22,5 g de poli (etileno glicol)ioo- poli (propileno glicol ) es-poli ( etileno glicol)ioo foi seco a vácuo por 12 horas. Em seguida, o copolimero seco foi adicionado a um balão de fundo redondo de 250 mL e aquecido a 70 °C, sob atmosfera de nitrogênio, até a completa fusão. Separadamente, 15 g de HEMA foram adicionados em um balão de fundo redondo de 100 mL, a temperatura ambiente, e foi borbulhado nitrogênio gasoso com o auxilio de uma agulha metálica por 30 minutos, para remoção de oxigênio e água residual . [070] Initially, 22.5 g of poly(ethylene glycol)ioo-poly(propylene glycol)es-poly(ethylene glycol)ioo was dried under vacuum for 12 hours. Then, the dry copolymer was added to a 250 mL round bottom flask and heated to 70 °C, under a nitrogen atmosphere, until complete melting. Separately, 15 g of HEMA were added to a 100 mL round bottom flask, at room temperature, and gaseous nitrogen was bubbled through with the aid of a metallic needle for 30 minutes, to remove oxygen and residual water.
[071] Em outro balão de fundo redondo, de 50 mL, foram adicionados 24 g de IPTES e o mesmo procedimento de purga com nitrogênio gasoso foi realizado. Após a purga, os balões foram selados utilizando septo de borracha. O IPTES foi transferido para os balões contendo HEMA e poli (etileno glicol) ioo-b-poli (propileno glicol) es-b-poli (etileno glicol)ioo com o auxilio de uma seringa de vidro seca. Ao balão contendo poli (etileno glicol ) ioo-b-poli (propileno glicol ) 65-b-poli ( etileno glicol) 100 foi adicionado 1 g de IPTES e ao balão contendo HEMA foi adicionado 23 g de IPTES . [071] In another 50 mL round bottom flask, 24 g of IPTES were added and the same purge procedure with gaseous nitrogen was carried out. After purging, the flasks were sealed using a rubber septum. The IPTES was transferred to flasks containing HEMA and poly(ethylene glycol)ioo-b-poly(propylene glycol) and es-b-poly(ethylene glycol)ioo using a dry glass syringe. To the flask containing poly(ethylene glycol) 100-b-poly(propylene glycol) 65-b-poly(ethylene glycol) 100 was added 1 g of IPTES and to the flask containing HEMA was added 23 g of IPTES.
[072] Após a homogeneização dos reagentes, as misturas foram mantidas a 70 °C sob agitação magnética a 300 rpm por 5 horas, ou até o consumo total dos grupos isocianato presentes no IPTES, fato verificado pelo desaparecimento da banda em 2274 cnr1 nos espectros de ATR-FTIR (Figura 1 e Figura 2 ) . [072] After homogenizing the reagents, the mixtures were kept at 70 °C under magnetic stirring at 300 rpm for 5 hours, or until the total consumption of the isocyanate groups present in the IPTES, a fact verified by the disappearance of the band at 2274 cnr 1 in the ATR-FTIR spectra (Figure 1 and Figure 2).
[073] Após a completude das reações, o monômero hibrido HEMA-TES foi adicionado ao balão contendo poli (etileno glicol ) ioo-b-poli (propileno glicol) es-b- poli (etileno glicol ) looditrietóxisilil . Em seguida, foram adicionados 56 g de HEMA e 37 g de água acidificada com ácido clorídrico até atingir pH 2. Imediatamente após a adição de água o aquecimento foi desligado e verificou-se um borbulhamento intenso da solução, devido à evolução de etanol provocada pela hidrólise dos grupos trietóxisilil . [073] After completion of the reactions, the HEMA-TES hybrid monomer was added to the flask containing poly (ethylene glycol) ioo-b-poly (propylene glycol) and es-b-poly (ethylene glycol) looditriethoxysilyl. Then, 56 g of HEMA and 37 g of water acidified with hydrochloric acid until reaching pH 2 were added. hydrolysis of triethoxysilyl groups.
[074] O sistema foi mantido sob agitação vigorosa, a 1200 rpm, até cessar a evolução de etanol e em seguida a resina foi transferida para um frasco hermético e protegido de luz. O liquido viscoso e transparente foi mantido sob agitação magnética branda, a 100 rpm, por pelo menos 2 h ou até atingir a temperatura ambiente. [075] Finalmente, foram adicionados à resina 1,5 g do f otoiniciador óxido de f enilbis ( 2 , 4 , 6- trimetilbenzoil ) fosf ina e 25 mg do f otobloqueador tartrazina, previamente suspensos em 5 mL de etanol. Após a adição do sistema f otoiniciador/ f otobloqueador , a resina adquiriu uma coloração amarelada e foi mantida sob agitação branda e protegida da luz, fechada em frasco hermético coberto com papel alumínio, por 24 h para completa dissolução do f otoiniciador . Após a completa dissolução a resina pode ser mantida em geladeira (8 °C) por até 18 meses antes do uso. [074] The system was kept under vigorous agitation, at 1200 rpm, until the evolution of ethanol ceased and then the resin was transferred to an airtight flask and protected from light. The viscous and transparent liquid was maintained under mild magnetic stirring at 100 rpm for at least 2 h or until it reached room temperature. [075] Finally, 1.5 g of the photoinitiator phenylbis oxide (2, 4, 6-trimethylbenzoyl) phosphine and 25 mg of the photoblocker tartrazine, previously suspended in 5 mL of ethanol, were added to the resin. After the addition of the photoinitiator/photoblock system, the resin acquired a yellowish color and was kept under mild agitation and protected from light, closed in an airtight flask covered with aluminum foil, for 24 h for complete dissolution of the photoinitiator. After complete dissolution, the resin can be kept in a refrigerator (8°C) for up to 18 months before use.
[076] Para a impressão 3D fotoinduzida dos stents vasculares apresentados na Figura 3, 100 g da resina foram adicionadas ao tanque de impressão de uma impressora DLP photon S (anycubic) . O modelo computacional foi construído utilizando o software Blender (Editor 3D, 2.79b) e 54 cópias foram dispostas na plataforma de impressão utilizando o software Chitubox (versão 18.1) . [076] For photoinduced 3D printing of the vascular stents shown in Figure 3, 100 g of the resin were added to the printing tank of a DLP photon S printer (anycubic). The computational model was built using Blender software (Editor 3D, 2.79b) and 54 copies were placed on the printing platform using Chitubox software (version 18.1).
[077] Os 54 stents foram impressos simultaneamente utilizando camadas de 50 pm de espessura e 12 segundos de exposição de cada camada. Para auxiliar a fixação dos modelos na plataforma, as 5 primeiras camadas da estrutura de suporte foram impressas com 45 segundos de exposição. Após o término da impressão, a plataforma contendo os stents foi imersa em isopropanol para lavagem sob agitação magnética por 6 min. Em seguida, os stents foram removidos da plataforma e dos suportes de impressão, dispostos sobre papel alumínio e expostos à luz UV (365 nm) por 4 min. EXEMPLO 2: Sintese da resina hibrida e impressão 3D de dispositivos de microamostragem de urina seca [078] Inicialmente, 8 g de HEMA foram adicionados em um balão de fundo redondo de 250 mL, a temperatura ambiente, e foi borbulhado nitrogênio gasoso com o auxilio de uma agulha metálica por 40 minutos, para remoção de oxigênio e água residual. Em outro balão de fundo redondo, de 50 mL, foram adicionados 15 g de IPTES e o mesmo procedimento de purga com nitrogênio gasoso foi realizado. [077] The 54 stents were printed simultaneously using 50 µm thick layers and 12 seconds of exposure for each layer. To help fix the models on the platform, the first 5 layers of the support structure were printed with 45 seconds of exposure. After finishing printing, the platform containing the stents was immersed in isopropanol for washing under magnetic stirring for 6 min. Then, the stents were removed from the platform and printing supports, placed on aluminum foil and exposed to UV light (365 nm) for 4 min. EXAMPLE 2: Hybrid Resin Synthesis and 3D Printing of Dry Urine Microsampling Devices [078] Initially, 8 g of HEMA were added to a 250 mL round bottom flask at room temperature, and gaseous nitrogen was bubbled with the aid of a metallic needle for 40 minutes to remove oxygen and residual water. In another 50 mL round bottom flask, 15 g of IPTES were added and the same purge procedure with nitrogen gas was performed.
[079] Após a purga completa, os balões foram selados utilizando septo de borracha e todo o IPTES foi transferido para o balão contendo HEMA com o auxilio de uma seringa de vidro seca. Após a homogeneização dos reagentes, a mistura foi aquecida a 70 °C e mantida sob agitação magnética a 300 rpm por 5 horas, ou até o consumo total dos grupos isocianato presentes no IPTES, fato verificado pelo desaparecimento da banda em 2274 cnr1 nos espectros ATR- FTIR ( Figura 1 ) . [079] After complete purging, the flasks were sealed using a rubber septum and all the IPTES was transferred to the flask containing HEMA with the aid of a dry glass syringe. After homogenizing the reagents, the mixture was heated to 70 °C and kept under magnetic stirring at 300 rpm for 5 hours, or until the total consumption of the isocyanate groups present in the IPTES, a fact verified by the disappearance of the band at 2274 cnr 1 in the spectra ATR-FTIR (Figure 1).
[080] Em seguida, foram adicionados 52 g de HEMA e 25 g de água acidificada com ácido clorídrico para atingir pH 2. Imediatamente após a adição de água o aquecimento foi desligado e verificou-se um borbulhamento intenso da solução, devido à evolução de etanol provocada pela hidrólise dos grupos trietóxisilil . [080] Then, 52 g of HEMA and 25 g of water acidified with hydrochloric acid were added to reach pH 2. Immediately after the addition of water, the heating was turned off and there was intense bubbling of the solution, due to the evolution of ethanol caused by hydrolysis of triethoxysilyl groups.
[081] O sistema foi mantido sob agitação vigorosa, a 1200 rpm, até cessar a evolução de etanol e em seguida a resina foi transferida para um frasco hermético e protegido da luz. O liquido transparente foi mantido sob agitação magnética branda, a 100 rpm, por pelo menos 2 h ou até atingir a temperatura ambiente. [081] The system was kept under vigorous agitation, at 1200 rpm, until the evolution of ethanol ceased and then the resin was transferred to an airtight flask and protected from light. The clear liquid was maintained under mild magnetic stirring at 100 rpm for at least 2 h or until it reached room temperature.
[082] Finalmente, foram adicionados à resina 1 g do f otoiniciador óxido de f enilbis ( 2 , 4 , 6- trimetilbenzoil ) fosf ina e 15 mg do f otobloqueador tartrazina, previamente suspensos em 5 mL de etanol. Após a adição do sistema fotoiniciador/ f otobloqueador , a resina adquiriu uma coloração amarelada e foi mantida sob agitação branda e protegida da luz, fechada em frasco hermético coberto com papel alumínio, por 24 h para completa dissolução do fotoiniciador. Após a completa dissolução a resina pode ser mantida em geladeira (8 °C) por até 18 meses antes do uso. [082] Finally, 1 g of the photoinitiator phenylbis oxide (2, 4, 6- trimethylbenzoyl)phosphine and 15 mg of the photoblocker tartrazine, previously suspended in 5 mL of ethanol. After the addition of the photoinitiator/photoblock system, the resin acquired a yellowish color and was kept under mild agitation and protected from light, closed in an airtight flask covered with aluminum foil, for 24 h for complete dissolution of the photoinitiator. After complete dissolution, the resin can be kept in a refrigerator (8°C) for up to 18 months before use.
[083] Para a impressão 3D fotoinduzida dos dispositivos de microamostragem de urina seca apresentados na Figura 4, 100 g da resina foram adicionadas ao tanque de impressão de uma impressora DLP photon S (anycubíc) . O modelo computacional foi construído utilizando o software Blender (Editor 3D, 2.79b) e 15 cópias, de diferentes tamanhos, foram dispostas na plataforma de impressão utilizando o software Chítubox (versão 18.1) . [083] For photoinduced 3D printing of the dry urine microsampling devices shown in Figure 4, 100 g of the resin were added to the printing tank of a DLP photon S printer (anycubic). The computational model was built using the Blender software (Editor 3D, 2.79b) and 15 copies, of different sizes, were placed on the printing platform using the Chítubox software (version 18.1).
[084] Os dispositivos de microamostragem de urina seca foram impressos simultaneamente utilizando camadas de 50 pm de espessura e 15 s de exposição de cada camada. Para auxiliar a fixação dos modelos na plataforma, as 3 primeiras camadas da estrutura de suporte foram impressas com 43 s de exposição. [084] The dry urine microsampling devices were printed simultaneously using layers of 50 µm thickness and 15 s of exposure of each layer. To help fix the models on the platform, the first 3 layers of the support structure were printed with 43 s of exposure.
[085] Após o término da impressão, os dispositivos foram removidos da plataforma e dos suportes e imersos em isopropanol para lavagem com ultrassom por 12 min. Em seguida, os dispositivos foram dispostos sobre papel alumínio e expostos à luz UV (365 nm) por 6 min. EXEMPLO 3: Sintese da resina hibrida e impressão 3D de discos liberadores de óxido nitrico [086] Inicialmente, 34 g de poli (etileno glicol ) ioo-b- poli (propileno glicol ) es-b-poli ( etileno glicol) ioo foi seco a vácuo por 12 horas. Em seguida, o copolimero seco foi adicionado a um balão de fundo redondo de 250 mL e aquecido a 70 °C sob atmosfera de nitrogênio até a completa fusão. Separadamente, 43,5 g de HEMA foram adicionados em um balão de fundo redondo de 100 mL, a temperatura ambiente, e foi borbulhado nitrogênio gasoso com o auxilio de uma agulha metálica por 40 minutos, para remoção de oxigênio e água residual . [085] After finishing printing, the devices were removed from the platform and supports and immersed in isopropanol for ultrasound washing for 12 min. Then, the devices were placed on aluminum foil and exposed to UV light (365 nm) for 6 min. EXAMPLE 3: Hybrid resin synthesis and 3D printing of nitric oxide releasing disks [086] Initially, 34 g of poly(ethylene glycol) ioo-b-poly(propylene glycol) es-b-poly(ethylene glycol)ioo was dried under vacuum for 12 hours. Then, the dried copolymer was added to a 250 mL round bottom flask and heated at 70 °C under a nitrogen atmosphere until complete melting. Separately, 43.5 g of HEMA were added to a 100 mL round bottom flask, at room temperature, and gaseous nitrogen was bubbled through with the aid of a metallic needle for 40 minutes, to remove oxygen and residual water.
[087] Em um terceiro balão de fundo redondo, de 100 mL, foram adicionados 70 g de IPTES e o mesmo procedimento de purga com nitrogênio gasoso foi realizado. Após a purga, os balões foram selados utilizando septo de borracha. O IPTES foi transferido para os balões contendo HEMA e poli (etileno glicol ) loo-poli (propileno glicol) 65- poli (etileno glicol) ioo com o auxilio de uma seringa de vidro seca acoplada a uma agulha metálica. Ao balão contendo poli (etileno glicol ) loo-poli (propileno glicol) 65- poli (etileno glicol) ioo foi adicionado 2 g de IPTES e ao balão contendo HEMA foi adicionado 65 g de IPTES. [087] In a third 100 mL round bottom flask, 70 g of IPTES were added and the same purge procedure with nitrogen gas was performed. After purging, the flasks were sealed using a rubber septum. The IPTES was transferred to flasks containing HEMA and poly (ethylene glycol) 10-poly (propylene glycol) 65-poly (ethylene glycol) 10 with the aid of a dry glass syringe coupled to a metallic needle. To the flask containing poly(ethylene glycol) 10-poly(propylene glycol) 65-poly(ethylene glycol) 100 was added 2g of IPTES and to the flask containing HEMA was added 65g of IPTES.
[088] Após a homogeneização dos reagentes, as misturas foram mantidas a 70 °C sob agitação magnética a 300 rpm por 5 horas, ou até o consumo total dos grupos isocianato presentes no IPTES, fato verificado pelo desaparecimento da banda em 2274 cirr1 nos espectros de ATR-FTIR (Figura 1 e Figura 2 ) . [088] After homogenizing the reagents, the mixtures were kept at 70 °C under magnetic stirring at 300 rpm for 5 hours, or until the total consumption of the isocyanate groups present in the IPTES, a fact verified by the disappearance of the band at 2274 cirr 1 in the ATR-FTIR spectra (Figure 1 and Figure 2).
[089] Após a completude das reações, em um frasco hermético com agitação magnética a 1200 rpm foram adicionados 33 g do monômero hibrido HEMA-TES e 24 g do copolimero híbrido poli (etileno glicol ) loo-b-poli (propileno glicol ) 65-b-poli ( etileno glicol ) looditrietóxisilil . Em seguida, foram adicionados 1,5 g de 3- mercaptopropiltrimetóxisilano (MPTMS) , 56 g de HEMA e 37 g de água acidificada com ácido clorídrico para atingir pH 2. Imediatamente após a adição de água verificou-se um borbulhamento intenso da solução, devido à evolução de etanol provocada pela hidrólise dos grupos trietóxisilil . Na Figura 5 essa resina foi denominada 15% F127, 1% MPTMS. [089] After completion of the reactions, in an airtight flask with magnetic stirring at 1200 rpm were added 33 g of HEMA-TES hybrid monomer and 24 g of poly(ethylene glycol) 1o-b-poly(propylene glycol) 65-b-poly(ethylene glycol) looditriethoxysilyl hybrid copolymer. Then, 1.5 g of 3-mercaptopropyltrimethoxysilane (MPTMS), 56 g of HEMA and 37 g of water acidified with hydrochloric acid to reach pH 2 were added. Immediately after the addition of water there was intense bubbling of the solution, due to the evolution of ethanol caused by the hydrolysis of the triethoxysilyl groups. In Figure 5 this resin was named 15% F127, 1% MPTMS.
[090] Em um frasco hermético com agitação magnética a 1200 rpm foram adicionados 34 g do monômero híbrido HEMA- TES e 8 g do copolimero híbrido poli (etileno glicol ) ioo-b- poli (propileno glicol) 65-b-poli (etileno glicol ) looditrietóxisilil . Em seguida, foram adicionados 1,5 g de 3-mercaptopropiltrimetóxisilano (MPTMS) , 71 g de HEMA e 37 g de água acidificada com ácido clorídrico para atingir pH 2. Imediatamente após a adição de água verificou-se um borbulhamento intenso da solução, devido à evolução de etanol provocada pela hidrólise dos grupos trietóxisilil. Na Figura 5 essa resina foi denominada 5% F127, 1% MPTMS. [090] In a hermetic flask with magnetic stirring at 1200 rpm were added 34 g of hybrid monomer HEMATES and 8 g of hybrid copolymer poly (ethylene glycol) ioo-b-poly (propylene glycol) 65-b-poly (ethylene glycol) looditriethoxysilyl. Then, 1.5 g of 3-mercaptopropyltrimethoxysilane (MPTMS), 71 g of HEMA and 37 g of water acidified with hydrochloric acid to reach pH 2 were added. Immediately after the addition of water there was intense bubbling of the solution, due to the evolution of ethanol caused by the hydrolysis of the triethoxysilyl groups. In Figure 5 this resin was named 5% F127, 1% MPTMS.
[091] As resinas foram mantidas sob agitação vigorosa, a 1200 rpm, até cessar a evolução de etanol. Os líquidos viscosos e transparentes foram mantidos sob agitação magnética branda, a 100 rpm, por pelo menos 2 h ou até atingir a temperatura ambiente. [091] The resins were kept under vigorous agitation, at 1200 rpm, until the evolution of ethanol ceased. The viscous and transparent liquids were maintained under mild magnetic stirring at 100 rpm for at least 2 h or until reaching room temperature.
[092] Finalmente, foram adicionados a cada resina 1,5 g do f otoiniciador óxido de f enilbis ( 2 , 4 , 6- trimetilbenzoil ) fosf ina e 25 mg do f otobloqueador tartrazina, previamente suspensos em 5 mL de etanol. Após a adição do sistema f otoiniciador/ f otobloqueador , as resinas adquiriram uma coloração amarelada e foram mantidas sob agitação branda e protegida da luz, fechada em frasco hermético coberto com papel alumínio, por 24 h para completa dissolução do f otoiniciador . Após a completa dissolução as resinas podem ser mantidas em geladeira (8 °C) por até 18 meses antes do uso. [092] Finally, 1.5 g of the photoinitiator photoinitiator phenylbis oxide (2, 4, 6-trimethylbenzoyl)phosphine and 25 mg of the photoblocker tartrazine, previously suspended in 5 mL of ethanol, were added to each resin. After addition of the photoinitiator/photoblock system, the resins acquired a yellowish color and were kept under mild agitation and protected from light, closed in an airtight flask covered with aluminum foil, for 24 h for complete dissolution of the photoinitiator. After complete dissolution, the resins can be kept in a refrigerator (8°C) for up to 18 months before use.
[093] A impressão 3D fotoinduzida dos discos liberadores de óxido nitrico (NO) foi feita separadamente para cada resina. Para isso, 100 g da resina de interesse foram adicionadas ao tanque de impressão de uma impressora DLP photon S (anycubíc) . O modelo computacional foi construído utilizando o software Blender (Editor 3D, 2.79b) e 60 cópias foram dispostas na plataforma de impressão utilizando o software Chítubox (versão 18.1) . O arquivo * .photons proveniente do fatiamento das camadas foi salvo em um dispositivo móvel (pen drive) e carregado na impressora . [093] Photoinduced 3D printing of discs releasing nitric oxide (NO) was done separately for each resin. For this, 100 g of the resin of interest were added to the printing tank of a DLP photon S printer (anycubíc). The computational model was built using the Blender software (Editor 3D, 2.79b) and 60 copies were placed on the printing platform using the Chítubox software (version 18.1). The *.photons file resulting from layer slicing was saved on a mobile device (pen drive) and loaded onto the printer.
[094] Os 60 discos de cada resina foram impressos simultaneamente utilizando camadas de 50 pm de espessura e 10 s de exposição de cada camada. Para auxiliar a fixação dos modelos na plataforma, as 5 primeiras camadas da estrutura de suporte foram impressas com 45 s de exposição. Após o término da impressão, a plataforma contendo os discos foi imersa em isopropanol para lavagem sob agitação magnética por 6 min. Em seguida, os discos foram removidos da plataforma e dos suportes de impressão, dispostos sobre papel alumínio e expostos à luz UV (365 nm) por 6 min. [094] The 60 disks of each resin were printed simultaneously using layers of 50 µm thickness and 10 s of exposure of each layer. To help fix the models on the platform, the first 5 layers of the support structure were printed with 45 s of exposure. After finishing printing, the platform containing the discs was immersed in isopropanol for washing under magnetic stirring for 6 min. Then, the disks were removed from the platform and printing supports, placed on aluminum foil and exposed to UV light (365 nm) for 6 min.
[095] Para promover a propriedade de liberação de NO, os discos foram subsequentemente imersos em um béquer contendo 80 mL de uma solução ácida de nitrito de sódio 20 mM por 10 min. Em seguida, os discos foram removidos da solução de nitrito de sódio, imersos rapidamente em água deionisada para lavagem, congelados rapidamente em nitrogênio liquido e liofilizados por um periodo de pelo menos 48 h utilizando uma pressão de 50 mTorr (6, 67 Pa) . [095] To promote the release property of NO, the discs were subsequently immersed in a beaker containing 80 mL of an acidic solution of sodium nitrite 20 mM for 10 min. Then, the disks were removed from the sodium nitrite solution, quickly immersed in deionized water for washing, quickly frozen in liquid nitrogen and lyophilized for a period of at least 48 h using a pressure of 50 mTorr (6.67 Pa).
[096] Os discos secos foram mantidos resfriados a - 20 °C até a análise por quimiluminescência da cinética de liberação de óxido nitrico, apresentada na Figura 5. [096] The dry disks were kept cooled at -20 °C until the chemiluminescence analysis of the kinetics of nitric oxide release, shown in Figure 5.

Claims

34 REIVINDICAÇÕES 34 CLAIMS
1. Composição de resina hibrida omnifilica para manufatura aditiva de dispositivos médicos caracterizada por compreender: 1. Omniphilic hybrid resin composition for additive manufacturing of medical devices characterized by comprising:
0,01 a 20% m/m de estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu; 0.01 to 20% w/w of in-situ generated silsesquioxane structures;
0,01 a 20 % m/m do copolimero tribloco de poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) -poli (etileno glicol ) ; 0.01 to 20% w/w of poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol) triblock copolymer;
- 20 a 30 % m/m de água acidificada a pH 2; - 20 to 30% m/m of water acidified to pH 2;
- 1 a 5 % m/m do sistema f otoiniciador/ f otobloqueador preparado em uma razão molar f otoiniciador : f otobloqueador na faixa de 50:1 a 150:1; - 1 to 5% m/m of the photoinitiator/photoblock system prepared in a photoinitiator: photoblock molar ratio in the range of 50:1 to 150:1;
- 0,01 a 5,0 % m/m de componentes residuais como ácido clorídrico e etanol; e - 0.01 to 5.0% m/m of residual components such as hydrochloric acid and ethanol; It is
20% m/m a 78, 88 % m/m do monômero orgânico 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA) . 20% m/m to 78.88% m/m organic monomer 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA).
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as estruturas de silsesquioxano geradas ín-sítu estão presentes preferencialmente em uma quantidade de 15 % m/m. 2. Composition according to claim 1, characterized by the fact that the in-situ generated silsesquioxane structures are preferably present in an amount of 15% m/m.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o copolimero tribloco de poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) -poli (etileno glicol) está presente preferencialmente em uma quantidade de 15 % m/m. 3. Composition according to claim 1, characterized in that the poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol) triblock copolymer is preferably present in an amount of 15% m/m.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a água acidificada a pH 2 está presente preferencialmente em uma quantidade de 25 % m/m. 35 4. Composition according to claim 1, characterized by the fact that acidified water at pH 2 is preferably present in an amount of 25% m/m. 35
5 . Composição , de acordo com reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de que o sistema f otoiniciador/ f otobloqueador está presente preferencialmente em uma quantidade de 1 % m/m da massa total da resina e em uma razão molar f otoiniciador : f otobloqueador de 90 : 1 . 5 . Composition according to claim 1, characterized in that the photoinitiator/photoblocker system is preferably present in an amount of 1% m/m of the total mass of the resin and in a molar ratio photoinitiator: photoblocker of 90: 1 .
6 . Composição , de acordo com reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de que os componentes residuais como ácido clorídrico e etanol estão preferencialmente presentes em uma quantidade de 2 % m/m . 6 . Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the residual components such as hydrochloric acid and ethanol are preferably present in an amount of 2% m/m.
7 . Composição , de acordo com reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de que o monômero orgânico 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA) está presente preferencialmente em uma quantidade de 42 % m/m . 7 . Composition, according to claim 1, characterized by the fact that the organic monomer 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA) is preferably present in an amount of 42% m/m.
8 . Composição , de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de que as estruturas de silsesquioxano geradas ín-sí tu são obtidas pela co- condensação do copolimero hibrido poli ( etileno glicol ) - poli (propileno glicol ) -poli ( etileno glicol ) ditrietóxisilil com o monômero hibrido 2-trietóxisililetilmetacrilato e organotrialcóxisilanos de cadeia curta . 8 . Composition according to claim 1, characterized in that the in-situ generated silsesquioxane structures are obtained by co-condensing the hybrid poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol)ditriethoxysilyl copolymer with the hybrid monomer 2-triethoxysilylethylmethacrylate and short-chain organotrialkoxysilanes.
9 . Composição , de acordo com a reivindicação 8 , caracterizada pelo fato de que os organotrialcóxisilanos selecionados a partir de 3-mercaptopropiltrimetóxisilano ; 3-mercaptopropiltrietóxisilano ; 3- aminopropiltrietóxisilano ; 3-aminopropiltrimetóxisilano ; 3- metacriloilpropiltrietóxisilano e/ou 3- metacriloilpropiltrimetóxisilano estão presentes em uma quantidade de até 20% m/m dos precursores inorgânicos utilizados para a formação in-situ das estruturas de silsesquioxano . 9 . Composition according to claim 8, characterized in that the organotrialkoxysilanes selected from 3-mercaptopropyltrimethoxysilane; 3-mercaptopropyltriethoxysilane; 3-aminopropyltriethoxysilane; 3-aminopropyltrimethoxysilane; 3-methacryloylpropyltriethoxysilane and/or 3-methacryloylpropyltrimethoxysilane are present in an amount of up to 20% m/m of the inorganic precursors used for in-situ formation of silsesquioxane structures.
10. Composição, de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de o f otoiniciador ser selecionado dentre: 1- [4- (2-hidroxietoxi) -fenil] -2-hidroxi- 2-metil-l-propano-l-ona) , uma mistura de 25% óxido de bis ( 2 , 6-dimetoxibenzoil ) -2 , 4 , 4- trimetilpentilfosf ina e 75% 2-hidroxi-2-metil-l-f enil-propan-l-ona) , uma mistura de 50% 1-hidroxi- ciclohexil-f enil-cetona e 50% benzofenona, Acetofenona, Benzofenona e f enilbis ( 2 , 4 , 6- trimetilbenzoil ) fosfina. 10. Composition according to claims 1 to 9, characterized in that the photoinitiator is selected from: 1-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-l-propane-1 -one), a mixture of 25% bis(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,4,4-trimethylpentylphosphine oxide and 75% 2-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-1-one), a mixture of 50% 1-hydroxycyclohexylphenylketone and 50% benzophenone, acetophenone, benzophenone and phenylbis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phosphine.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o f otoiniciador ser preferencialmente óxido de f enilbis ( 2 , 4 , 6- trimetilbenzoil ) fosfina. 11. Composition according to claim 10, characterized in that the photoinitiator is preferably phenylbis oxide (2, 4, 6-trimethylbenzoyl) phosphine.
12. Composição, de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de o f otobloqueador ser selecionado dentre: ametoxibenzenazo-p-naftol, 2— (l,3— dioxoindan-2-il ) quinolinodissulfonato de sódio) ,Clorofilina, (2, 5-Tiof enodiilbis ( 5-terc-butil-l , 3-ben zoxazol) ) e tartrazina. 12. Composition according to claims 1 to 9, characterized in that the photoblocker is selected from: amethoxybenzenazo-p-naphthol, 2- (1,3- dioxoindan-2-yl) sodium quinolinedisulfonate), Chlorophyllin, ( 2,5-Thiophenediylbis (5-tert-butyl-1,3-benzoxazole)) and tartrazine.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de o f otobloqueador ser preferencialmente tartrazina. 13. Composition according to claim 12, characterized in that the photoblocker is preferably tartrazine.
14. Processo para obtenção de resina hibrida utilizando uma composição, conforme definida nas reivindicações 1 a 13, caracterizado por compreender as seguintes etapas: 14. Process for obtaining hybrid resin using a composition, as defined in claims 1 to 13, characterized in that it comprises the following steps:
Etapa 1: obter um monômero hibrido; Step 1: obtain a hybrid monomer;
Etapa 2: obter um copolimero hibrido; Etapa 3: formular a resina; e Step 2: obtain a hybrid copolymer; Step 3: formulate the resin; It is
- em que a referida Etapa 1 compreende as subetapas :- wherein said Step 1 comprises the sub-steps:
1.1) borbulhar um gás inerte seco no monômero orgânico HEMA contido em um frasco selável, por um periodo de 30 a 90 minutos, preferencialmente 40 minutos; 1.1) bubble a dry inert gas in the HEMA organic monomer contained in a sealable bottle, for a period of 30 to 90 minutes, preferably 40 minutes;
1.2) borbulhar um gás inerte seco no precursor inorgânico 3-isocianatopropil trietóxisilano (IPTES) contido em um frasco selável, por um periodo de 30 a 90 minutos, preferencialmente 40 minutos; 1.2) bubble a dry inert gas in the inorganic precursor 3-isocyanatopropyl triethoxysilane (IPTES) contained in a sealable flask, for a period of 30 to 90 minutes, preferably 40 minutes;
1.3) selar os frascos e adicionar o precursor inorgânico IPTES no frasco contendo o monômero orgânico HEMA, utilizando preferencialmente uma seringa de vidro seca acoplada a uma agulha metálica; 1.3) seal the flasks and add the inorganic precursor IPTES to the flask containing the HEMA organic monomer, preferably using a dry glass syringe coupled to a metallic needle;
1.4) aquecer o sistema selado a uma temperatura na faixa de 40 a 90 °C, preferencialmente 70 °C, e manter sob agitação magnética na faixa de 100 a 500 rpm, preferencialmente 250 rpm, por um periodo de 2 a 24 horas, preferencialmente 5 horas; 1.4) heat the sealed system to a temperature in the range of 40 to 90 °C, preferably 70 °C, and keep it under magnetic stirring in the range of 100 to 500 rpm, preferably 250 rpm, for a period of 2 to 24 hours, preferably 5 hours;
- em que a referida Etapa 2 compreende as subetapas:- wherein said Step 2 comprises the sub-steps:
2.1) secar a vácuo o copolimero tribloco de poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) -poli (etileno glicol) , por um periodo de 12 a 24 horas preferencialmente 12 h; 2.1) vacuum dry the poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol) triblock copolymer, for a period of 12 to 24 hours, preferably 12 hours;
2.2) fundir o copolimero em frasco selável mediante aquecimento a uma temperatura na faixa de 55 a 75 °C preferencialmente 70 °C, borbulhando gás inerte seco por um periodo entre 30 e 90 minutos, preferencialmente 40 minutos ; 2.2) melt the copolymer in a sealable vial by heating it to a temperature in the range of 55 to 75 °C, preferably 70 °C, bubbling dry inert gas for a period between 30 and 90 minutes, preferably 40 minutes;
2.3) borbulhar um gás inerte seco no precursor inorgânico IPTES contido em um frasco selável, por um 38 período entre 30 e 90 minutos, preferencialmente 40 minutos ; 2.3) bubble a dry inert gas into the IPTES inorganic precursor contained in a sealable vial, for a 38 period between 30 and 90 minutes, preferably 40 minutes;
2.4) selar os frascos e adicionar o precursor inorgânico IPTES no frasco contendo o copolimero tribloco de poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol ) -poli ( etileno glicol) , utilizando uma seringa de vidro seca acoplada a uma agulha metálica; 2.4) seal the vials and add the inorganic precursor IPTES to the vial containing the poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol) triblock copolymer, using a dry glass syringe coupled to a metal needle;
2.5) manter o sistema selado a uma temperatura na faixa de 40 a 90 °C, preferencialmente 70 °C, e sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, por um periodo de 2 a 9 horas, preferencialmente 5 horas; e 2.5) keep the system sealed at a temperature in the range of 40 to 90 °C, preferably 70 °C, and under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, for a period of 2 to 9 hours, preferably 5 hours; It is
- em que a referida Etapa 3 compreende as subetapas :- wherein said Step 3 comprises the sub-steps:
3.1) misturar o monômero hibrido 2- trietóxisililetilmetacrilato (HEMA) e o copolimero hibrido poli (etileno glicol ) -poli (propileno glicol) -poli (etileno glicol ) ditrietóxisilil a uma temperatura na faixa de 40 a 70 °C, preferencialmente 70 °C, sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, até a completa homogeneização do sistema; 3.1) mix the hybrid monomer 2-triethoxysilylethylmethacrylate (HEMA) and the hybrid poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol) ditriethoxysilyl copolymer at a temperature in the range of 40 to 70 °C, preferably 70 °C , under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, until complete homogenization of the system;
3.2) adicionar o monômero orgânico HEMA, e outros organoalcóxisilanos de cadeia curta a uma temperatura na faixa de 40 a 70 °C, preferencialmente 70 °C, sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, até a completa homogeneização do sistema; 3.2) add the HEMA organic monomer, and other short-chain organoalkoxysilanes at a temperature in the range of 40 to 70 °C, preferably 70 °C, under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, until complete homogenization of the system;
3.3) desligar o aquecimento e adicionar água acidificada a pH 2 sob agitação magnética na faixa de 1000 a 15000 rpm, preferencialmente 1200 rpm, até cessar o borbulhamento ; 39 3.3) turn off the heating and add acidified water to pH 2 under magnetic stirring in the range of 1000 to 15000 rpm, preferably 1200 rpm, until bubbling ceases; 39
3.4) transferir o liquido transparente e viscoso resultante para um frasco hermético e protegido da luz, mantendo sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, até o completo resfriamento; 3.4) transfer the resulting transparent and viscous liquid to an airtight flask protected from light, keeping it under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, until complete cooling;
3.5) em um recipiente separado, preparar uma suspensão do f otoiniciador fenilbis (2, 4, 6-trimetilbenzoil) fosfina e do f otobloqueador tartrazina em etanol em uma quantidade inferior a 2% m/m da massa total da resina; e 3.5) in a separate container, prepare a suspension of the photoinitiator phenylbis (2, 4, 6-trimethylbenzoyl)phosphine and the photoblocker tartrazine in ethanol in an amount less than 2% m/m of the total mass of the resin; It is
3.6) adicionar o sistema f otoiniciador/ f otobloqueador à resina hibrida em temperatura ambiente e manter sob agitação magnética na faixa de 100 a 300 rpm, preferencialmente 100 rpm, protegida da luz por pelo menos 24 horas. 3.6) add the photoinitiator/photoblock system to the hybrid resin at room temperature and keep it under magnetic stirring in the range of 100 to 300 rpm, preferably 100 rpm, protected from light for at least 24 hours.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o gás inerte seco é selecionado entre nitrogênio e argônio, preferencialmente nitrogênio . 15. Process according to claim 14, characterized in that the dry inert gas is selected from nitrogen and argon, preferably nitrogen.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que, na subetapa 1.3, a adição do precursor inorgânico deve ser feita numa proporção molar HEMA: IPTES na faixa de 1:0,75 a 1:5, preferencialmente 1:1. 16. Process, according to claim 14, characterized by the fact that, in substep 1.3, the addition of the inorganic precursor must be made in a molar proportion HEMA: IPTES in the range of 1:0.75 to 1:5, preferably 1 :1.
17. Processo, de acordo com as reivindicações 14 a17. Process according to claims 14 to
16, caracterizado pelo fato de que, na subetapa 1.4, o monômero hibrido deve ser mantido em atmosfera inerte até o uso . 16, characterized by the fact that, in substep 1.4, the hybrid monomer must be kept in an inert atmosphere until use .
18. Processo, de acordo com as reivindicações 14 a18. Process according to claims 14 to
17, caracterizado pelo fato de que, na subetapa 2.4 a adição do precursor inorgânico deve ser feita numa proporção molar poli (etileno glicol) -poli (propileno 40 glicol ) -poli ( etileno glicol) :IPTES na faixa de 1:2 a 1:10, preferencialmente 1:2,5. 17, characterized by the fact that, in substep 2.4, the addition of the inorganic precursor must be made in a molar ratio poly (ethylene glycol) -poly (propylene 40 glycol)-poly(ethylene glycol):IPTES in the range of 1:2 to 1:10, preferably 1:2.5.
19. Uso da composição de resina hibrida, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser na fabricação de dispositivos médicos por impressão 3D f otoinduzida . 19. Use of the hybrid resin composition, according to claims 1 to 13, characterized in that it is in the manufacture of medical devices by photoinduced 3D printing.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser preferencialmente na fabricação de stents vasculares. 20. Use according to claim 19, characterized in that it is preferably used in the manufacture of vascular stents.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser preferencialmente na fabricação de dispositivos de microamostragem de urina seca. 21. Use according to claim 19, characterized in that it is preferably used in the manufacture of microsampling devices for dry urine.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por ser preferencialmente na fabricação de dispositivos liberadores de óxido nitrico (NO) . 22. Use according to claim 19, characterized in that it is preferably used in the manufacture of nitric oxide (NO) releasing devices.
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014131775A2 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Kautex Textron Gmbh & Co. Kg Arrangement of a fuel container in a passenger vehicle
US20150342763A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 National Taiwan University Intravascular stent with regio-selective materials and structures
WO2019113933A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 苏州聚复高分子材料有限公司 3d printed photocurable composition
US10441689B2 (en) * 2014-08-10 2019-10-15 Louisiana Tech Research Corporation Methods and devices for three-dimensional printing or additive manufacturing of bioactive medical devices
US10822464B2 (en) * 2018-10-08 2020-11-03 Vista Applied Materials, Inc. Formulation composition for 3D additive manufacturing and processing method of the same
AU2020104317A4 (en) * 2020-12-24 2021-03-18 Jinan University Method for Making personalized degradable metal stent or internal fixing device based on 3D printing
US20210301135A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Virginia Commonwealth University Nitric oxide-releasing 3d-printing compositions and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014131775A2 (en) * 2013-03-01 2014-09-04 Kautex Textron Gmbh & Co. Kg Arrangement of a fuel container in a passenger vehicle
US20150342763A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 National Taiwan University Intravascular stent with regio-selective materials and structures
US10441689B2 (en) * 2014-08-10 2019-10-15 Louisiana Tech Research Corporation Methods and devices for three-dimensional printing or additive manufacturing of bioactive medical devices
WO2019113933A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 苏州聚复高分子材料有限公司 3d printed photocurable composition
US10822464B2 (en) * 2018-10-08 2020-11-03 Vista Applied Materials, Inc. Formulation composition for 3D additive manufacturing and processing method of the same
US20210301135A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Virginia Commonwealth University Nitric oxide-releasing 3d-printing compositions and uses thereof
AU2020104317A4 (en) * 2020-12-24 2021-03-18 Jinan University Method for Making personalized degradable metal stent or internal fixing device based on 3D printing

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN YI-PIN, LO TSIA-SHU, LIN YU-TING, CHIEN YU-HAN, LU CHIA-JUNG, LIU SHIH-JUNG: "Fabrication of Drug-Eluting Polycaprolactone/poly(lactic-co-glycolic Acid) Prolapse Mats Using Solution-Extrusion 3D Printing and Coaxial Electrospinning Techniques", POLYMERS, vol. 13, no. 14, 13 July 2021 (2021-07-13), pages 2295, XP093068742, DOI: 10.3390/polym13142295 *
GUERRA ANTONIO J., DE MARIE CATERINA, CERETTI ELISABETTA, CIURANA JOAQUIM: "Real bifurcated vascular grafts manufacturing for tissue engineering", PROCEDIA CIRP, ELSEVIER, NL, vol. 89, 1 January 2020 (2020-01-01), NL , pages 92 - 97, XP093068743, ISSN: 2212-8271, DOI: 10.1016/j.procir.2020.05.123 *
JUN YUE; PEI ZHAO; JENNIFER Y. GERASIMOV; MARIEKE VAN DE LAGEMAAT; ARJEN GROTENHUIS; MINIE RUSTEMA‐ABBING; HENNY C. VAN DER MEI; H: "3D‐Printable Antimicrobial Composite Resins", ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 25, no. 43, 9 October 2015 (2015-10-09), DE , pages 6756 - 6767, XP072410184, ISSN: 1616-301X, DOI: 10.1002/adfm.201502384 *
VAN LITH ROBERT, BAKER EVAN, WARE HENRY, YANG JIAN, FARSHEED ADAM CYRUS, SUN CHENG, AMEER GUILLERMO: "3D-Printing Strong High-Resolution Antioxidant Bioresorbable Vascular Stents", ADVANCED MATERIALS TECHNOLOGIES, WILEY, DE, vol. 1, no. 9, 1 December 2016 (2016-12-01), DE , pages 1600138, XP093068744, ISSN: 2365-709X, DOI: 10.1002/admt.201600138 *
ZHU DEXING, ZHANG JIAN, XU QIAO, LI YAGUO: "3D Printing of Customized Aspheric Lenses for Imaging", POLYMERS, vol. 13, no. 20, 10 October 2021 (2021-10-10), pages 3477, XP093068740, DOI: 10.3390/polym13203477 *

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