WO2023036349A1 - Uso de anticuerpos monoclonales anti-cd6 en la prevención del daño celular y orgánico derivado de una respuesta hiper-inflamatoria - Google Patents
Uso de anticuerpos monoclonales anti-cd6 en la prevención del daño celular y orgánico derivado de una respuesta hiper-inflamatoria Download PDFInfo
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- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
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- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
Definitions
- the present invention relates to the branches of biotechnology and medicine; especially with the use of anti-CD6 monoclonal antibodies (Mabs), the prevention of cellular and organic damage derived from a hyper-inflammatory response that is triggered by, or affects the final result of specific medical procedures.
- Mabs monoclonal antibodies
- extracorporeal organic supports constituted one of the most important advances of the last century in medicine.
- the most frequently used are extracorporeal circulation (ECC) and renal replacement therapies; In both methods there is blood circulation outside the body through artificial circuits.
- ECC extracorporeal circulation
- renal replacement therapies In both methods there is blood circulation outside the body through artificial circuits.
- CPB or cardiopulmonary bypass or heart-lung machine/pump as it is also known, and extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) are applied in different circumstances, such as cardiovascular surgery and patient support with severe cardiorespiratory dysfunction.
- Renal replacement therapies dialysis, hemofiltration, hemodiafiltration and others are widely used in acute and chronic failures (Durmaz I et al. (1999), Thorac Cardiovasc Surg. 118:306-315).
- the use of hemodialysis in patients with chronic kidney disease can be accompanied by elevated levels of inflammatory biomarkers such as IL-6 and C-reactive protein (CRP) compatible with a low-grade inflammatory process (Nowak K and Chonchol M (2016) Semin Dial. 31 (4):388-397).
- inflammatory biomarkers such as IL-6 and C-reactive protein (CRP) compatible with a low-grade inflammatory process
- CRP C-reactive protein
- the organism launches a response with an initial inflammatory phase, mediated by humoral and cellular factors that is characterized by being restricted and localized that tends to limit tissue damage; it isolates, destroys and eliminates infectious microorganisms and activates the repair processes necessary for the return of the damaged organ to its normal function.
- humoral and cellular factors that is characterized by being restricted and localized that tends to limit tissue damage; it isolates, destroys and eliminates infectious microorganisms and activates the repair processes necessary for the return of the damaged organ to its normal function.
- monocytes and endothelial cells initially release, in the injured area, a series of pro-inflammatory cytokines.
- TNFa and IL-1 are the first cytokines secreted after trauma, they stimulate various immunocompetent cells and induce the release of pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-8 and gamma interferon).
- Urinary trypsin inhibitor administered intravenously in the trans and postoperative period decreases the concentrations of TNF-a, IL-1p, IL-6, IL-8 and transaminases with a consequent decrease in the duration of ventilation and time of hospitalization in the Intensive Care Unit (ICU), but it is not known whether the decrease in these parameters decreases the morbidity and mortality of treated patients (Xu H et al. (2017) Euro Rev Medical and Pharmacol Se.; 21 : 2220 -2225;G. He, et al.(2018) Herz h tps;//doLorg/10 ⁇ 1007/300059:018-473 -0) .
- Pexelizumab (anti-C5 mAb) also did not show a significant clinical effect in reducing morbidity and mortality and was not free of adverse reactions, among which infections, including sepsis, stand out. (Shernan SK et al. (2004) Ann Thorac Surg. 77:942-50).
- anti-factor D mAb in monkeys subjected to cardiopulmonary bypass demonstrated inhibition of complement activation, CD11b expression on neutrophils and monocytes, as well as a decreased increase in the concentration of IL-6 in plasma, compared to the control group. who did not receive the mAb; as well as markers of myocardial damage and renal function and creatinine.
- no study in humans was found in the reviewed literature where the use of antifactor D mAb demonstrated the effect on the decrease of cytokines, as prevention and modulation of the hyper-inflammatory response that produces the passage of blood through the extracorporeal circuit. nor its consequent cell damage.
- Patent PCT/IB2021/052793 describes the use of non-depleting anti-CD6 mAbs that specifically bind to domain I of CD6 in the treatment of cytokine storm caused by infectious agents such as viruses and bacteria.
- Patients with pneumonia treated with these mAbs showed a reduction in the levels of IL-6, IL-17, TNFa and CRP, which led to an improvement in lung function parameters, preventing them from evolving to critical or severe stages and to a better their management in the ICU.
- the inventors of the present invention when using the MAbs described here in patients requiring CPB or who suffered trauma, achieved a reduction in the degree of hyper-inflammation through a lower concentration of IL-6, CRP, and function markers and organic damage such as LDH and TGP, with the consequent prevention of cellular and organic damage, impacting from the clinical point of view by reducing general morbidity, multiple organ failure and post-operative mortality.
- the present invention is related to the use of mAbs that specifically recognize CD6, in the prevention of cellular and organic damage derived from a hyper-inflammatory response that is triggered by highly invasive medical procedures, or affects the final result of said procedures. procedures.
- these mAbs are non-depleting and specifically bind to domain 1 of CD6.
- These MAbs comprise the sequences SEQ ID NO 1 and 2 or have 98% identity with them and in this case comprise the sequences SEQ ID NO. 1 and SEQ ID NO. 3.
- these mAbs can comprise the sequences SEQ ID NO 4 and 5 or have 98% identity with them and thus comprise SEQ ID NO. 4 and SEQ ID NO. 6.
- these anti-CD6 mAbs are humanized IgG1 isotypes, preferably the itolizumab mAb.
- the present invention relates to the use of the mAbs described herein to prevent cellular and organic damage derived from the following procedures or medical conditions: cardiac surgery, lung transplant surgery, giant brain aneurysm surgery, vascular surgery, oxygenation extracorporeal membrane, mechanical circulatory assistance, hemofiltration, renal dialysis and hemodiafiltration, damage control surgery, trauma, polytrauma, burns, necrotizing peritonitis, acute inflammatory response syndrome, without being limited to these.
- the present invention provides for the combination of anti-CD6 mAbs with agents selected from the group comprising: anesthetics, sedatives, relaxants, antivirals, antibiotics, emtropoietin, agents that block the interaction between IL-6 and the IL-6 receptor and agents that block the interaction between IL1 and the IL1 receptor. Said administration can be carried out signally or concomitantly.
- the present invention relates to a treatment method for a subject undergoing CPB that comprises the intravenous or subcutaneous administration of the MAbs that comprise the amino acid sequences shown in the sequences SEQ ID NO. 1 and 2 or in the sequences SEQ ID NO. 4 and 5 or of the mAbs with an amino acid sequence having 98% identity therewith and comprising the sequences SEQ ID NO. 1 and SEQ ID NO. 3 or the sequences SEQ ID NO. 4 and SEQ ID NO. 6; in a dose range between 0.3 mg/Kg of weight to 6 mg/Kg of weight.
- Said MAbs are administered to the subject at least once, the time that elapses between two consecutive administrations is between three and seven days.
- the MAbs that are used in the present invention are administered as part of pharmaceutical compositions that contain the MAb as active principle and as an appropriate excipient, buffered physiological solution, similar to others used to formulate MAbs for intravenous or subcutaneous use.
- the itolizumab sequences are described in US patent 6,572,857 B1 and 8,524,233 and are shown in detail in Table 1.
- the present invention relates to the use of anti-CD6 mAbs in the prevention of a hyper-inflammatory response that is triggered by, or affects the end result of specific medical procedures, among which are heart surgery, lung transplant surgery , giant brain aneurysm surgery and, vascular surgery, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), mechanical circulatory assistance (MCA), renal replacement therapies such as hemofiltration, therapy or iterated dialysis, hemodiafiltration, control surgery damage, trauma, polytrauma, burns, necrotizing peritonitis, acute inflammatory response syndrome.
- ECMO extracorporeal membrane oxygenation
- MCA mechanical circulatory assistance
- renal replacement therapies such as hemofiltration, therapy or iterated dialysis, hemodiafiltration, control surgery damage, trauma, polytrauma, burns, necrotizing peritonitis, acute inflammatory response syndrome.
- anti-CD6 mAbs whose amino acid sequence is shown in SEQ ID NO. 1 (heavy chain variable region) and SEQ ID NO. 2 (light chain variable region) or with sequences with 98% identity therewith and comprising SEQ ID NO. 1 (heavy chain variable region) and SEQ ID NO.3 (light chain variable region) according to the present invention.
- anti-CD6 mAbs that have heavy and light chain regions comprising the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO.4 (heavy chain) and SEQ ID NO.5 (light chain) or with sequences with 98% identity with these according to the present invention.
- An anti-CD6 mAb comprising or consisting of SEQ ID NO: 4 and 6 is included in the present invention.
- non-depleting anti-CD6 Ab means a mAb that recognizes CD6 and that, once it binds to it, does not induce Ab-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). complement-dependent cellular cytotoxicity (CDC) or does not otherwise promote lysis or death of CD6-expressing cells. Therefore, an advantage Particular of the proposed treatment is the non-induction of immunodeficiency in the patient, unlike other therapies based on steroids, mAbs or other immunosuppressants. The preservation of certain immuno-competence in the treated patient reduces the possibility of emergency due to other opportunistic infections, very common in intensive care.
- Patients receiving anti-CD6 mAb therapy may be admitted to an intensive care unit, although they may also be in a conventional unit or outpatient clinic.
- Patients receiving anti-CD6 mAb therapy may be admitted to an intensive care unit, although they may also be in a conventional unit or outpatient clinic.
- Adult, pediatric or pregnant patients are eligible for treatment with anti-CD6 mAbs.
- the antibody will be applied to the subjects (these subjects are vertebrates, such as humans), intravenously or subcutaneously, in a dose range between 0.3 mg/Kg of weight and 6 mg/Kg of weight, which correspond between 25 and 420 mg total respectively.
- the antibody will be administered at least once to the patient and the time between two consecutive administrations will be between three and seven days.
- the dose and schedule to be used for different anti-CD6 mAbs may be adjusted by evaluating the concentration of IL-6 or the ability to inhibit in vitro or in vivo the activation of CD6+ T and/or B lymphocytes, or without inducing their elimination. /depletion as in the specific case of mAb itolizumab.
- Anti-CD6 mAbs can be combined with any anesthetic, sedative, relaxant, or antibiotic permitted for human use based on the patient's medical condition.
- Possible antivirals to be combined include, but are not limited to, ribavirin, type 1 and type 2 interferons, as well as protease inhibitors (including but not limited to boceprevir, telaprevir, simeprevir), transcriptase inhibitors reverse (including but not limited to lazidovidine, abacabar, lamivudine, emtricitabine, tenofovir, nevirapine, efavirenz, etravirine), polymerase inhibitors (including but not limited to sofosbuvir, ledipasvir , velpatasvir, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanovir, fosamprenavir, tipranavir, daruna
- serial or concomitant combination of an anti-CD6 mAb with therapeutic agents that block the interaction between IL-6 and IL-6R or between IL-1 and IL-1R is also an object of the present invention.
- Additional therapy treatments should be short enough to contribute to the reduction of hyperinflammation, but without inducing immunosuppression that facilitates the spread of bacteria and viruses in the patient.
- serial or concomitant combination of an anti-CD6 mAb with erythropoietin is the object of the present invention.
- erythropoietin in particular, in the protection of kidney damage, mainly in patients with a dialysis regimen.
- Figure 1 Inflammatory profile (LDH, IL-6 and CRP concentrations) of a patient treated with itolizumab at a dose of 1.6 mg/kg of weight.
- FIG. 1 Comparison of IL-6 concentrations in patients undergoing surgery with CPB without and with treatment with itolizumab at a dose of 1.6 mg/kg of weight.
- FIG. 1 Hepatic profile (ALT, PAL, and total bilirubin concentrations) of a patient treated with itolizumab at a dose of 1.6 mg/kg of weight. Normal values: ALT ⁇ 40 Ul/L, FAL 39-117 Ul/L, total bilirubin ⁇ 20pg/L.
- FIG. Renal profile (creatinine and urea concentrations) of a patient treated with itolizumab at a dose of 1.6 mg/kg of weight. Normal values of creatinine in men: 62-106 pmol/L and women: 44-80 pmol/L, urea: 1.7-8.3 pmol/L.
- Figure 7 IL-6 and LDH concentrations of a patient treated with itolizumab at a dose of 0.3 mg/kg of weight.
- Figure 8 Comparison of IL-6 concentrations in the different conditions evaluated in comparison with treatment with itolizumab at a dose of 0.3 mg/kg of weight.
- Figure 9. IL-6 and lactate concentration in a post-trauma patient who underwent orthopedic surgery treated with itolizumab at a dose of 1.6 mg/kg of weight. Normal lactate values: 0.5-1.6 mmol/L.
- Example 1 Demonstration of the reduction of the degree of hyperinflammation in a patient with mitral valve replacement surgery and CEC treated with itolizumab (1.6 mg/kg of weight).
- a patient undergoing mitral valve replacement surgery was administered 1.6mg/kg body weight of the mAb itolizumab (100mg) in 250mL saline and 2mg midazolam as anesthetic premedication.
- a cannula was placed in the radial artery for invasive blood pressure monitoring.
- Anesthetic induction was performed with lidocaine 70 mg, fentanyl 350 pg, midazolam 8 mg, followed by atracurium 35 mg.
- Laryngoscopy and easy intubation with an 8.0 endotracheal tube was coupled to an anesthesia machine in volume-controlled ventilation.
- a central venous line was placed by percutaneous puncture of the internal jugular vein. Maintenance was performed with balanced anesthesia with isoflurane and a continuous infusion of fentanyl at a rate of 5pg/kg/h, midazolam 0.15 mg/kg/h, and atracurium 0.2 mg/kg on demand. A 4 mg continuous magnesium solution was administered in one hour.
- Example 2 Demonstration of the reduction of the degree of hyper-inflammation in a patient with mitral valve replacement surgery treated with itolizumab (0.3 mg/kg of weight).
- a patient undergoing mitral valve replacement surgery was administered 0.3 mg/kg body weight of the mAb itolizumab (25 mg) in 50 mL saline and 2 mg midazolam as anesthetic premedication.
- a cannula was placed in the radial artery for invasive blood pressure monitoring.
- Anesthetic induction was performed with 80 mg lidocaine, 400 pg fentanyl, 8 mg midazolam, followed by 40 mg atracuno. Langoscopy and easy intubation with an 8.5 endotracheal tube, was coupled to an anesthesia machine in volume-controlled ventilation.
- a central venous line was placed by percutaneous puncture of the internal jugular vein. Maintenance was performed with balanced anesthesia with isofluorane and a continuous infusion of fentanyl at a rate of 5 pg/kg/h, midazolam 0.15 mg/kg/h and atracunio 0.2 mg/kg on demand. A continuous 4mg magnesium solution was administered in one hour. Uncomplicated sternal opening. The ascending aorta and superior and inferior vena cava were cannulated. After 5mg/kg heparinization, CPB was started and a mean flow between 1.8 and 2.4 L/m 2 of body surface was maintained, with a mean arterial pressure between 60 and 70 mmHg.
- Aorta was clamped and hyperkalemic cardioplegia was used for myocardial protection. Prosthetic valve replacement was performed without complications.
- Aortic clamp time 71 minutes. Active patient in sinus rhythm. Internal environment normal, vital signs within physiological parameters, came out of bypass without hemodynamic support. CEC time 95 minutes. Heparin is reversed.
- Treatment with itolizumab attenuated the inflammatory response observed in monitoring the concentration of IL-6 and PCR; which evidenced prevention of cellular and organic damage.
- Example 3 Demonstration of the reduction of the degree of hyper-inflammation prior to surgery in a patient who suffered a traffic accident.
- a patient who suffered a traffic accident was received at the hospital approximately 1 hour later, conscious with great psychomotor agitation, clear and coherent language with pentraumatic amnesia, with stigmata of frontal cranial trauma, and multiple friction burns on the upper limbs. and left shoulder region.
- Respiratory system preserved chest expansibility, no trauma stigma, preserved vesicular murmur, no rales, respiratory rate: 23/min.
- Cardiovascular pale sweaty patient with generalized coldness of skin. Good tone rhythmic tachycardic sounds heart rate 102/min. Abdomen smooth, depressible, painless, no peritoneal reaction.
- Retrograde locked intramedullary nailing of the femur fracture and non-retained locked intramedullary nailing of the tibia fracture were performed using a single infrapatellar approach with a surgical time of 1 h 27 min.
- Serum samples were taken for the determination of IL-6 concentration at: 1 ;3; 6; 12 and 24 hours after the accident.
Landscapes
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Abstract
La presente invención se relaciona con las ramas de la biotecnología y la medicina. En particular describe el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD6 que se unen específicamente al dominio 1 del CD6, en la prevención de la respuesta hiper-inflamatoria que se desencadena por procederes médicos producto del paso de la sangre por circuito extracorpóreo. Los anticuerpos anti-CD6 de la presente invención, muestran una reducción del grado de la hiper-inflamación a través de una menor concentración de IL-6, PCR y LDH; con la consecuente prevención del daño celular y orgánico.
Description
USO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTI-CD6 EN LA PREVENCIÓN DEL DAÑO CELULAR Y ORGÁNICO DERIVADO DE UNA RESPUESTA HIPER-
INFLAMATORIA
CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención se relaciona con las ramas de la biotecnología y la medicina; en especial con el uso de anticuerpos monoclonales (AcM) anti-CD6 la prevención del daño celular y orgánico derivado de una respuesta hiper-inflamatoria que se desencadena por, o afecta el resultado final de procederes médicos específicos.
ANTECEDENTES
La utilización de soportes orgánicos extracorpóreos constituyó uno de los avances más importantes del siglo pasado en la medicina. Los de mayor frecuencia de utilización son la circulación extracorpórea (CEC) y las terapias de remplazo renal; en los dos métodos existe circulación de sangre por fuera del organismo a través de circuitos artificiales.
La CEC o derivación cardiopulmonar o máquina/bomba corazón-pulmón, como también se le conoce, y la oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés) se aplica en diferentes circunstancias, como son la cirugía cardiovascular y el soporte en pacientes con disfunción severa cardiorrespiratoña. Las terapias de remplazo renal (diálisis, hemofiltración, hemodiafiltración y otras), son ampliamente utilizadas en fallos agudos y crónicos (Durmaz I y cois. (1999), Thorac Cardiovasc Surg. 118:306-315).
Diferentes complicaciones se han descrito durante y después de estos procesos, incluida la cirugía cardíaca que por sí sola provoca una respuesta inflamatoria vigorosa, la cual tiene implicaciones clínicas importantes. Desde los inicios de la cirugía cardiaca con utilización de CEC se describieron complicaciones como fiebre, pericarditis y pleuritis (Ribot S y cois. (1971) J Thorac Cardiovasc Surg. 62:59-62).
Además, la inflamación crónica promueve consecuencias adversas importantes. De hecho, la inflamación persistente de bajo grado se reconoce como un contribuyente importante al riesgo de mortalidad, eventos cardiovasculares (incluida la ateroesclerosis precoz), progresión de la enfermedad renal, osteoporosis y otros resultados adversos; tanto en la enfermedad renal crónica como en la diálisis crónica. (Nowak K y Chonchol M (2018) Semin Dial. 31 (4):388-397; (Cobo G y cois. (2018) Nephrol Dial Transplant 33:¡¡¡35-¡¡¡40). En los procesos de remplazo renal las complicaciones pueden presentarse tanto a mediano como a largo plazo.
Después de décadas de investigaciones, en 1981 se describe el síndrome de respuesta inflamatoria post-cirugía cardiaca (SRIpCC). En pacientes de cirugía cardiaca con uso de CEC, el SRIpCC se presenta en mayor frecuencia y gravedad. Existen un grupo de factores como son las técnicas anestésicas, técnicas de perfusión, la exposición o contacto de la sangre con superficies extrañas (circuito de CEC), técnica quirúrgica y cuidados post-operatorios que activan, a través de mediadores, una respuesta inflamatoria. Esta respuesta, en un grupo de pacientes, puede ser contraproducente. Las disfunciones orgánicas provocadas por el síndrome de respuesta inflamatoria que incluye disfunción miocárdica, pulmonar, renal y hepática entre otras, pueden evolucionar a síndrome de disfunción multiorgánica en un 2 - 11% de pacientes intervenidos, con mortalidad entre 41-78% (Uyar IS y cois. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326). Aunque en menor medida, también se describen lesiones neurológicas graves tras la cirugía cardíaca en un 6,1% (3,1% de lesiones focales y un 3% de lesiones difusas); incluso, disfunción del sistema nervioso central (Suárez Gonzalo L y cois. (2002 Med Intensiva 26(6):292-303).
El contacto de la sangre con superficies no endoteliales del circuito de CEC es responsable del inicio del síndrome de respuesta inflamatoria, en el que participan citocinas, factores de coagulación, fibrinólisis, complemento y sistema inmune celular. Diferentes autores han demostrado valores elevados de interleucinas como la IL-1 , IL- 6, IL-8 y de TNF-a en post-operatoho de cirugía cardiaca con uso de CEC, que se han asociado a disfunción miocárdica, inestabilidad hemodinámica, fiebre y lesión pulmonar (Uyar IS y cois. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326; Durmaz I y cois. (1999), Thorac Cardiovasc Surg. 118:306-315). También, la utilización de hemodiálisis en pacientes con enfermedad renal crónica puede acompañarse de niveles elevados de biomarcadores inflamatorios como la IL-6 y la proteína C reactiva (PCR) compatible con proceso inflamatorio de bajo grado (Nowak K y Chonchol M (2018) Semin Dial. 31 (4):388-397). En resumen, la utilización de soportes orgánicos extracorpóreos puede acompañarse de respuesta inflamatoria o hiper-inflamatoña, aguda o persistente, de acuerdo a la frecuencia de uso del soporte, que puede inducir disfunciones orgánicas con resultados adversos.
Ante cualquier agresión, el organismo pone en marcha una respuesta con una fase inicial inflamatoria, mediada por factores humorales y celulares que se caracteriza por ser restringida y localizada que tiende a limitar el daño tisular; aísla, destruye y elimina los microrganismos infecciosos y activa los procesos de reparación necesarios para el retorno del órgano dañado a su función normal. Similar a como ocurre con el circuito de CEC, en la respuesta inmune de los pacientes lesionados, los monocitos y las células endoteliales liberan al inicio, en el área lesionada, una serie de citocinas pro-
inflamatorias. El TNFa y la IL-1 son las primeras citocinas secretadas después de un trauma, estas estimulan a vahas células inmunocompetentes e inducen la liberación de citocinas pro-inflamatorias (IL-6, IL-8 e interferon gamma). En los pacientes lesionados complejos con lesiones óseas y de partes blandas en que se diagnostican un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) existe elevaciones de la IL-6 de hasta 200 ó 300 pg/mL. (Tanaka T y cois. (2016) Immunotherapy 8(8):959-970).
Los avances en las técnicas anestésico-quirúrgicas y el uso de circuitos con mayor biocompatibilidad si bien han mostrado algún beneficio, no han logrado eliminar el SRIpCEC. La anestesia epidural torácica, combinada con anestesia general para puentes aorto-coronahos disminuye la respuesta al estrés peh-operatorio, lo que puede disminuir el daño pulmonary miocárdico post-operatorio. Sin embargo, la anestesia epidural torácica no disminuye de forma significativa la respuesta de citocinas durante la CEC (Molina Méndez FJ. (2004) Arch Cardiol Mex.74 (S-2):505- 508).
Existe un grupo de estrategias medicamentosas para impactar en distintos puntos de la reacción inflamatoria, como son el uso de esferoides, inhibidores de serinproteasa y fosfodiesterasa, antioxidantes (alopurinol, N-acetilcisteina, ácido alfa lipoico) y AcM anti-C5a. Estos fármacos se han utilizado antes, durante o posterior al uso de CEC.También se han realizado acciones tecnológicas como el uso de hemofiltración/hemoperfusión y filtros anti-citocinas. Aunque con estos procedes y fármacos se ha logrado respuestas favorables; no han demostrado la efectividad esperada y aún se continúa informando una alta frecuencia de morbi-mortalidad asociada al uso de la CEC (Ribot S y cois. (1971 ) J Thorac Cardiovasc Surg. 62:59-62; Uyar IS y cois. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326).
El uso de ácido alfa lipoico administrado en la solución principal de la CEC durante el proceder quirúrgico, disminuye las concentraciones de IL-6 y PCR; pero no ha demostrado el impacto clínico sobre la reducción de complicaciones o de la mortalidad (Uyar IS y cois. (2013), Cardiovasc J Afr. 24: 322-326). Tampoco el uso de esferoides de forma peri o intra-operatorios en cirugía cardíaca, reduce las complicaciones más importantes ni la mortalidad a los 30 días. Además, incluye importantes eventos adversos como el riesgo de infecciones y daño miocárdico (Pasquali SK y cois. (2012) Pediatrics. 129(2):e385-e391 ; Whitlock RP y cois. (2015) Lancet 386(10000):1243- 1253; Graham EM y cois. (2019) J Am Coll Cardiol. 74(5):659-668; Lomivorotov V y cois. (2020) JAMA. 323(24):2485-2492).
El inhibidor de tripsina urinaria administrado por vía intravenosa en el trans y post operatorio disminuye las concentraciones de TNF-a, IL-1 p, IL-6, IL-8 y transaminasas con una consiguiente disminución de la duración de la ventilación y del tiempo de
hospitalización en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), pero no se conoce si la disminución de estos parámetros disminuye la morbi-mortalidad de los pacientes tratados (Xu H y cois. (2017) Euro Rev Medical and Pharmacol Se.; 21 : 2220-2225; G. He, y cois. (2018) Herz h tps;//doLorg/10 ■ 1007/300059:018-473 -0) . El pexelizumab (AcM anti-C5), tampoco demostró efecto clínico significativo en la reducción de la morbi-mortalidad y tampoco estuvo exento de reacciones adversas entre las que destacan infecciones incluyendo sepsis. (Shernan SK y cois. (2004) Ann Thorac Surg. 77:942-50).
El uso de AcM anti-factor D en monos sometidos a derivación cardiopulmonar demostró inhibición de la activación del complemento, de la expresión de CD11b en neutrófilos y monocitos así como disminución del incremento de la concentración de IL-6 en plasma, respecto al grupo control que no recibió el AcM; así como los marcadores de daño miocárdico y función renal y creatinina. Sin embargo, no se encontró en la literatura revisada un estudio en humanos donde el uso de AcM antifactor D demostrara el efecto en la disminución de citocinas, como prevención y modulación de la respuesta hiper-inflamatoha que produce el paso de la sangre por circuito extracorpóreo ni de su consecuente daño celular.
La patente PCT/IB2021/052793 describe el uso de AcM anti-CD6 no depletantes que se unen específicamente por el dominio I del CD6 en el tratamiento de la tormenta de citocinas causada por agentes infecciosos tales como virus y bacterias. Los pacientes con neumonía tratados con estos AcM mostraron una reducción en los niveles de IL-6, IL-17, TNFa y PCR, lo que conllevó a una mejoría en los parámetros de funcionamiento pulmonar evitando que evolucionaran a estadios críticos o graves y a un mejor manejo de los mismos en la UCI.
Hasta el momento no existe información previa del uso de AcM contra el CD6, en la prevención del daño celular y orgánico derivado de la respuesta hiper-inflamatoha de origen no infeccioso desencadenada por procederes médicos producto del paso de la sangre por circuito extracorpóreo o por un trauma.
Inesperadamente, los inventores de la presente invención al emplear los AcM aquí descritos en pacientes con necesidad de CEC o que sufrieron un trauma, lograron una reducción del grado de la hiper-inflamación a través de una menor concentración de IL-6, PCR, y de marcadores de función y daño orgánico como LDH y TGP, con la consecuente prevención del daño celular y orgánico, impactando desde el punto de vista clínico al reducir la morbilidad en general, el fallo múltiple de órgano y la mortalidad post-operatoha.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
En una realización la presente invención se relaciona con el uso de AcMs que reconocen específicamente al CD6, en la prevención del daño celular y orgánico derivado de una respuesta hiper-inflamatoria que se desencadena por procederes médicos altamente invasivos, o afecta el resultado final de dichos procederes. Particularmente, estos AcMs son no depletantes y se une específicamente al dominio 1 del CD6. Estos AcM comprenden las secuencias SEQ ID NO 1 y 2 o tiene un 98% de identidad con estas y en este caso comprenden las secuencias SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 3. Alternativamente, estos AcMs pueden comprender las secuencias SEQ ID NO 4 y 5 o tener un 98% de identidad con estas y entonces comprenden las SEQ ID NO. 4 y SEQ ID NO. 6. Particularmente, estos AcMs anti-CD6 son humanizados de ¡sotipo lgG1 , preferentemente, el AcM itolizumab.
Particularmente, la presente invención se relaciona con el uso de los AcMs aquí descritos para prevenir el daño celular y orgánico derivado de los siguientes procederes o condiciones médicas: la cirugía cardíaca, cirugía de trasplante pulmonar, cirugía de aneurisma cerebral gigante, cirugía vascular, oxigenación extracorpórea de membrana, asistencia circulatoria mecánica, hemofiltración, diálisis renal y hemodiafiltración, cirugía de control de daño, trauma, politrauma, quemaduras, peritonitis necrotizante, síndrome de respuesta inflamatoria aguda, sin limitarse a estos.
En un aspecto adicional, la presente invención prevé la combinación de los AcMs anti- CD6 con agentes que se seleccionan del grupo que comprenden: anestésicos, sedantes, relajantes, antivirales, antibióticos, eñtropoyetina, agentes que bloquean la interacción entre la IL-6 y el receptor de IL-6 y agentes que bloquean la interacción entre la IL1 y el receptor de IL1 . Dicha administración se puede realizar de forma señal o concomitante.
En una realización adicional, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de un sujeto sometido a CEC que comprende la administración por vía intravenosa o subcutánea de los AcMs que comprenden las secuencias de aminoácidos mostradas en las secuencias SEQ ID NO. 1 y 2 o en las secuencias SEQ ID NO. 4 y 5 o de los AcMs con una secuencia de aminoácidos que tiene un 98% de identidad con las mismas y que comprende las secuencias SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 3 o las secuencias SEQ ID NO. 4 y SEQ ID NO. 6; en un rango de dosis entre 0.3 mg/Kg de peso a 6 mg/Kg de peso. Dichos AcMs se administran al sujeto al menos una vez, el tiempo que transcurre entre dos administraciones consecutivas es de entre tres y siete días.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Composiciones farmacéuticas
Los AcM que se emplean en la presente invención se administran como parte de composiciones farmacéuticas que contienen al AcM como principio activo y como un excipiente apropiado solución fisiológica tamponada, similar a otras utilizadas para formular AcM para uso endovenoso o subcutáneo. En particular, las secuenciasdel itolizumabse describen en la patente US 6,572,857 B1 y 8,524,233 y se muestran en detalle en la Tabla 1.
Tabla 1. Secuencia de proteínas del itolizumab
Aplicación terapéutica y métodos de tratamiento
La presente invención se relaciona con el uso de los AcM anti-CD6 en la prevención de una respuesta hiper-inflamatoria que se desencadena por, o afecta el resultado final de procederes médicos específicos, entre los que se encentradla cirugía cardíaca, cirugía de trasplante pulmonar, cirugía de aneurisma cerebral gigante y, cirugía vascular, oxigenación extracorpórea de membrana (ECMO por sus siglas en inglés), asistencia circulatoria mecánica (ACM), terapias de reemplazo renal como la hemofiltración, diálisis en terapia o iterada, hemodiafiltración, cirugía de control de daño, trauma, politrauma, quemaduras, peritonitis necrotizante, síndrome de respuesta inflamatoria aguda.
Particularmente, se relaciona con el uso en las condiciones arriba mencionadas de los AcM anti-CD6 cuya secuencia de aminoácidos se muestra en SEQ ID NO. 1 (región variable de cadena pesada) y SEQ ID NO. 2 (región variable de cadena ligera) o con secuencias con un 98% de identidad con estas y que comprenden las SEQ ID NO. 1 (región variable de cadena pesada) y SEQ ID NO.3 (región variable de cadena ligera) de acuerdo a la presente invención. Además, con los AcM anti-CD6 que tienen regions de cadenas pesadas y ligeras que comprenden las secuencias de aminoácidos que se establecen en la las SEQ ID NO.4 (cadena pesada) y SEQ ID NO.5 (cadena ligera) o con secuencias con un 98% de identidad con estas de acuerdo a la presente invención. Un AcM anti-CD6 que comprende o consiste de las SEQ ID NO: 4 y 6 se incluye en la presente invención.
El término de Ac anti-CD6 no depletante, utilizado en la presente invención, significa un AcM que reconoce al CD6 y que una vez que se une a este, no induce citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC, por sus siglas en inglés), citotoxicidad celular dependiente de complemento (CDC por sus siglas en inglés) o no promueve de otra manera lisis o muerte de las células que expresan el CD6. Por lo anterior, una ventaja
particular del tratamiento propuesto es la no inducción de inmuno-deficiencia en el paciente, a diferencia de otras terapias basadas en esferoides, AcM u otros inmunosupresores. La preservación de cierta inmuno-competencia en el paciente tratado reduce la posibilidad de emergencia por otras infecciones oportunistas, muy comunes en las terapias intensivas.
Los pacientes que reciben la terapia con AcM anti-CD6 pueden estar ingresados en una sala de terapia intensiva, aunque también pueden estar en una sala convencional o en consulta ambulatoria. Son tributarios del tratamiento con los AcM anti-CD6 pacientes adultos, pediátricos o embarazadas.
El anticuerpo se aplicará a los sujetos (dichos sujetos son vertebrados, tales como los humanos), por vía intravenosao subcutánea, en un rango de dosis entre 0.3 mg/Kg de peso y 6 mg/Kg de peso, que se corresponden entre 25 y 420 mg totales respectivamente. El anticuerpo se administrará al menos una vez al paciente y el tiempo entre dos administraciones consecutivas estará entre tres y siete días. La dosis y el esquema a utilizar para diferentes AcM anti-CD6 podrá ser ajustada evaluando la concentración de IL-6 o la capacidad de inhibir in vitro o in vivo la activación de los linfocitos T y/o B CD6+, o sin inducir su eliminación/depleción como en el caso específico del AcM itolizumab.
También es objeto de la presente invención la combinación serial o concomitante de los AcM anti-CD6 con anestésicos, sedantes o relajantes así como con terapias antivirales o antibióticos según corresponda con la infección consecuente de la hiper- inflamación como consecuencia de la CEC o del trauma.
Para pacientes en ECMO, asistencia circulatoria mecánica y hemofiltración, se realizará sedación con agentes hipnóticos y en casos necesarios se utilizará relajación muscular con relajantes no despolarizantes.
Los AcM anti-CD6 se pueden combinar con cualquier anestésico, sedante, relajante o antibiótico permitido para uso en humanos según la condición médica del paciente. Entre los antivirales posibles a combinar estarán, entre otros, la ribavirina, los interferones de tipo 1 y tipo 2, así como inhibidores de proteasa (entre los que se encuentran pero no se limitan el boceprevir, telaprevir, simeprevir), inhibidores de la transcriptasa inversa (entre los que se encuentran pero no se limitan lazidovid¡na,abacab¡r, lamivudina, emtricitabina, tenofovir, nevirapina, efavirenz, etravirina), inhibidores de la polimerasa (entre los que se encuentran pero no se limitan el sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanovir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir) y de la proteína NS5A (entre los que se encuentran pero no se limitan el elbasvir/grazoprevir) o combinaciones de estos. Los regímenes de antibióticos o antivirales a utilizar serán aquellos convencionalmente
utilizados para cada droga, mientras el régimen de uso del AcM anti-CD6 responderá a lo arriba descrito.
También es objeto de la presente invención la combinación serial o concomitante de un AcM anti-CD6 con agentes terapéuticos que bloquean la interacción entre la IL-6 y el IL-6R o entre la IL-1 y el IL-1 R. En particular los tratamientos de las terapias adicionales deben ser lo suficientemente cortos como para contribuir alacaída de la hiper-inflamación, pero sin inducir una inmunosupresión que facilite la expansión de bacterias y virus en el paciente.
En otro aspecto, es objeto de la presente invención la combinación serial o concomitante de un AcM anti-CD6 con eritropoyetina. En particular, en la protección del daño renal fundamentalmente en pacientes con régimen de diálisis.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1. Perfil inflamatorio (concentraciones de LDH, IL-6 y PCR) de un paciente tratado con itolizumab a dosis de 1 .6 mg/kg de peso.
Figura 2. Comparación de concentraciones de IL-6 en pacientes sometidos a cirugía con CEC sin y con el tratamiento con itolizumab a dosis de 1 .6 mg/kg de peso.
Figura 3. Concentraciones de PCR en las diferentes condiciones evaluadas en comparación con el tratamiento con itolizumab a dosis de 1.6 mg/Kg de peso. Valor normal <6 pg/L
Figura 4. Concentraciones de LDH en pacientes sometidos a cirugía con CEC no tratados con itolizumab en comparación con el tratamiento con itolizumab a dosis de 1 .6 mg/kg de peso. Rango de referencia: 240-480 Ul/L
Figura 5. Perfil hepático (concentraciones de ALT, PAL y bilirrubina total) de un paciente tratado con itolizumab a dosis de 1 .6 mg/kg de peso. Valores normales: ALT< 40 Ul/L, FAL 39-117 Ul/L, bilirrubina total < 20pg/L.
Figura 6. Perfil renal (concentraciones de creatinina y urea) de un paciente tratado con itolizumab a dosis de 1 .6 mg/kg de peso. Valores normales de creatinina en hombres: 62-106 pmol/L y mujeres: 44-80 pmol/L, urea: 1.7-8.3 pmol/L.
Figura 7. Concentraciones de IL-6 y LDH de un paciente tratado con itolizumab a dosis de 0.3 mg/kg de peso.
Figura 8. Comparación de concentraciones de IL-6 en las diferentes condiciones evaluadas en comparación con el tratamiento con itolizumab a dosis de 0.3 mg/kg de peso.
Figura 9. Concentración de IL-6 y lactato en un paciente post trauma al que se realizó cirugía ortopédica tratado con itolizumab a dosis de 1.6 mg/kg de peso. Valores normales de lactato: 0.5-1.6 mmol/L.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Demostración de la reducción del grado de hiper-inflamación en un paciente con cirugía de sustitución valvular mitral y CEC tratado con itolizumab (1.6 mg/kg de peso).
A un paciente que se sometió a cirugía de sustitución valvular mitral se le administró 1.6mg/kg de peso del AcM itolizumab (100 mg) en 250 mL de solución salina y 2 mg de midazolam como pre-medicación anestésica. Luego de realizada la monitorización básica se colocó una cánula en la arteria radial para monitorización de presión arterial invasiva. Previa monitorización de frecuencia cardíaca, tensión arterial invasiva, electrocardiograma y saturación de oxígeno; se realizó inducción anestésica con lidocaína 70 mg, fentanil 350 pg, midazolam 8 mg, seguido de atracurio 35 mg. Laringoscopía e intubación fácil con tubo endotraqueal 8.0, se acopló a máquina de anestesia en ventilación controlada por volumen. Se colocó una vía venosa central por punción percutánea de la vena yugular interna. El mantenimiento se realizó con anestesia balanceada con isofluorano y una infusión continua de fentanil a razón de 5pg/kg/h, midazolam 0.15 mg/kg/h y atracurio 0.2 mg/kg a demanda. Se administró una solución continua de magnesio 4 mg en una hora.
Apertura esternal sin complicaciones. Se canuló la aorta ascendente y vena cava superior e inferior. Previa heparinización 5mg/kg, se comienza CEC y se mantuvo un flujo medio entre 1.8 y 2.4 L/m2 de superficie corporal, con una presión arterial media entre 60 y 70 mmHg. Se clampeó aorta y para la protección miocárdica se utilizó cardioplejía hiperpotasémica. Se realizó sustitución valvular protésica sin complicaciones. Tiempo de clampeo aórtico de 64 minutos. Paciente activa en ritmo sinusal. Medio interno normal, signos vitales dentro de parámetros fisiológicos, sale de bypass sin apoyo hemodinámico. Tiempo de CEC 156 minutos. Se revierte heparina.
Concluye cirugía satisfactoriamente. Se traslada el paciente a terapia intensiva intubado, estable hemodinámicamente. Frecuencia cardiaca 76 latidos por minuto, tensión arterial 110/60 mmHg, saturación parcial de O2 99%. El paciente evolucionó de forma estable en post-operatorio sin signos ni síntomas de daño orgánico. No hubo infecciones subsecuentes y a los siete días del post-operatorio recibió el alta médica. Para evaluar la concentración de IL-6, LDH y PCR, ALT, FAL, bilirrubina total, creatinina y urea se tomaron muestras previo a cirugía o tratamiento con itolizumab (0 horas), así como a las 12; 24; 48 y 168 horas.
En el perfil inflamatorio, posterior a la intervención quirúrgica con CEC (Figura 1) se observó a las 12 horas una concentración de IL-6 de 18.6 pg/mL, valor que se encuentra por encima de los valores de referencia (< 7 pg/mL); pero muy inferior (9 veces menos) a la media encontrada en el grupo de pacientes sometidos a cirugía con CEC que no recibieron itolizumab (Figura 2) por lo que el tratamiento con itolizumab (1.6 mg/kg de peso) logra controlar el aumento de la concentración de IL-6 que produce la CEC, incluso por debajo de lo que ocurre con la cirugía sola. También, la concentración de PCR aumentó alcanzando el valor máximo a las 24 horas (45.1 pg/L, Figura 1); pero al comparar los resultados con los del grupo de pacientes que necesitaron CEC (Figura 3), se constata que el tratamiento con itolizumaba una dosis de 1 .6 mg/Kg de peso, la concentración de PCR aumenta menos (1 .8 veces menor). Adicionalmente, el tratamiento con itolizumab (1.6 mg/kg de peso) previno el aumento de las concentraciones de LDH por encima del rango superior de referencia como reflejo de que no hubo daño celular ni orgánico, contrario a lo que sucede en pacientes sometidos a cirugía con CEC (Figura 4). Respecto al perfil hepático (Figura 5), las concentraciones de los parámetros medidos (ALT, FAL, bilirrubina total), siempre se mantuvieron dentro del rango de referencia normal, lo que indica que no hubo daño hepático. Las concentraciones de creatinina y urea se mantuvieron dentro del rango de la normalidad, lo que indicativo que no se detectó daño renal (Figura 6).
Ejemplo 2. Demostración de la reducción del grado de hiper-inflamación en un paciente con cirugía de sustitución valvular mitral tratado con itolizumab (0.3 mg/kg de peso).
A un paciente que se sometió a cirugía de sustitución valvular mitral se le administró 0.3 mg/kg de peso del AcM itolizumab (25 mg) en 50 mL de solución salina y 2 mg de midazolam como pre-medicación anestésica. Luego de realizada la monitoñzación básica se colocó una cánula en la arteria radial para monitoñzación de presión arterial invasiva. En salón de operaciones, previa monitoñzación de frecuencia cardíaca, tensión arterial invasiva, electrocardiograma y saturación de oxígeno; se realizó inducción anestésica con lidocaína 80 mg, fentanil 400 pg, midazolam 8 mg, seguido de atracuño 40 mg. Lañngoscopía e intubación fácil con tubo endotraqueal 8.5, se acopló a máquina de anestesia en ventilación controlada por volumen. Se colocó una vía venosa central por punción percutánea de la vena yugular interna. El mantenimiento se realizó con anestesia balanceada con isofluorano y una infusión continua de fentanil a razón de 5 pg/kg/h, midazolam 0.15 mg/kg/h y atracuño 0,2 mg/kg a demanda. Se administró una solución continua de magnesio 4mg en una hora.
Apertura esternal sin complicaciones. Se canuló la aorta ascendente y vena cava superior e inferior. Previa heparinización 5mg/kg, se comienza CEC y se mantuvo un flujo medio entre 1.8 y 2.4 L/m2 de superficie corporal, con una presión arterial media entre 60 y 70 mmHg. Se clampeó aorta y para la protección miocárdica se utilizó cardioplejia hiperpotasémica. Se realizó sustitución valvular protésica sin complicaciones. Tiempo de clampeo aórtico de 71 minutos. Paciente activa en ritmo sinusal. Medio interno normal, signos vitales dentro de parámetros fisiológicos, sale de bypass sin apoyo hemodinámico. Tiempo de CEC 95 minutos. Se revierte heparina.
Concluye cirugía satisfactoriamente. Se traslada el paciente a terapia intensiva intubado, estable hemodinámicamente. Frecuencia cardiaca 80 latidos por minuto, tensión arterial 120/70 mmHg, saturación parcial de O2 100%.
Para determinar la concentración de IL-6 y LDH se tomaron muestras previo a cirugía o tratamiento con itolizumab (0 horas), 12 y 24 horas.
Como se observa en la Figura 7, posterior a la intervención quirúrgica con CEC la concentración de IL-6 aumentó a las 12 horas, mientras que la concentración de LDH se encontró dentro del rango de referencia normal. Al comparar los resultados del efecto del itolizumab (0.3 mg/kg de peso) sobre la concentración de IL-6 respecto a los controles evaluados (Figura 8), también se confirmó una atenuación importante del aumento de esta citocina que produce del proceder quirúrgico por sí solo o que exacerba el paso de la sangre por CEC. No se constataron complicaciones permanentes ni infecciones subsecuentes. A los diez días del post-operatorio el paciente recibe el alta médica.
El tratamiento con itolizumab atenuó la respuesta inflamatoria constatada en el seguimiento de la concentración de IL-6y PCR; lo que evidenció prevención del daño celular y orgánico.
Ejemplo 3. Demostración de la reducción del grado de hiper-inflamación previo a la cirugía en un paciente que sufrió accidente de tránsito.
A un paciente que sufrió accidente de tránsito, se recibió en el hospital, aproximadamente 1 hora después, consciente con gran agitación psicomotora, lenguaje claro y coherente con amnesia pen traumática, con estigmas de trauma craneal frontal, y múltiples quemaduras por fricción en miembros superiores y región de hombro izquierdo. Sistema respiratorio: expansibilidad torácica conservada, no estigma de trauma, murmullo vesicular conservado, no estertores, frecuencia respiratoria: 23/min. Cardiovascular: paciente pálida sudorosa con frialdad de piel generalizada. Ruidos rítmicos taquicárdicos de buen tono frecuencia cardíaca 102/min. Abdomen suave depresible no doloroso no reacción peritoneal. En miembro inferior
izquierdo presenta aumento de volumen con deformidad y angulación a nivel del tercio medio del muslo y la pierna con marcada rotación externa y flexión, acortamiento aparente de dicha extremidad. A la palpación se constata una movilidad anormal a nivel del tercio medio de tibia y fémur. Pulsos presentes filiformes, frialdad y sudoración en las extremidades. Sensibilidad conservada y motilidad activa y pasiva conservada. Al evaluar su estado fisiológico se consideró que se encontraba en un estadio borden-line de los pacientes lesionados complejos y basados en la Conferencia de Consenso entre el American College of Chest Physicians y la Society of CriticalCare Medicine, que define que el diagnóstico del SRIS, se caracteriza por la presencia de dos o más de los siguientes signos: Temperatura < 36 °C ó> 38 °C; Frecuencia cardíaca > 90 lat/min; Frecuencia respiratoria > 20 resp/min ó pCo2< 32 mmHg y Leucocitos > 12.000/mm3ó< 4.000/mm3ó> 10% de formas inmaduras. Se decide administrar el AcM itolizumab (100 mg) a razón 1.6 mg/kg de peso diluido en 250 mL de solución salina fisiológica, en infusión continua con bomba de infusión a durar dos horas en el trans-operatorio. Se realizó enclavado endomedular acerrojado no rimado retrogrado de la fractura de fémur y enclavado endomedular acerrojado no rimado de la fractura de tibia mediante un abordaje único infra rotuliano con un tiempo quirúrgico 1 h 27min.
Se tomaron muestras de suero para la determinación de concentración de IL-6 a: 1 ;3; 6; 12 y 24 horas del accidente.
La disminución de un 50% de la concentración de IL-6 posterior a las 2 horas de la infusión con itolizumab, unido a la estabilización fisiológica del paciente (disminución de la concentración de lactato) permitió realizar una cirugía definitiva en las primeras horas posterior al trauma. En las primeras 24 horas se observó una disminución hasta un 80% de la concentración de IL-6 con mejora de los parámetros humorales, en especial del lactato (Figura 9). Esto unido a la evidente mejoría clínica de la paciente, conllevó a que la paciente no desarrollara un SIRS con la consiguiente prevención de evolución hacia disfunciones orgánicas o fallecimiento. Este hallazgo permite, además, realizar una fijación definitiva entre 48 y 72 horas posteriores al trauma, lo que conlleva a disminuir el tiempo de espera que convencionalmente oscila entre 5 y 10 días; con una correspondiente disminución de la estadía hospitalaria.
Claims
1 . Uso de un anticuerpo monoclonal (AcM) que reconoce específicamente al CD6, para prevenir el daño celular y orgánico derivado de una respuesta hiper- inflamatoña que se desencadena por procederes médicos altamente invasivos, o afecta el resultado final de dichos procederes.
2. Uso según la reivindicación 1 , donde el AcM es no depletante.
3. Uso según la reivindicación 1 , donde el AcM se une específicamente al dominio 1 del CD6 y comprende las secuencias SEQ ID NO 1 y 2 o tiene un 98% de identidad con dichas secuencias 1 y 2.
4. Uso según la reivindicación 3, donde el AcM anti-CD6 que tiene un 98% de identidad con las secuencias SEQ ID NO 1 y 2 comprende las SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 3.
5. Uso según la reivindicación 1 , donde el AcM se une específicamente al dominio 1 del CD6 y comprende las secuencias SEQ ID NO 4 y 5 o que tiene un 98% de identidad con dichas secuencias 4 y 5
6. Uso según la reivindicación 5, donde el AcM anti-CD6 que tiene un 98% de identidad con las secuencias SEQ ID NO 4 y 5 comprende las SEQ ID NO. 4 y SEQ ID NO. 6.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde las condiciones que desencadenan o afectan el resultado final de procederes médicos específicos se seleccionan del grupo que comprenden:
- cirugía cardíaca, cirugía de trasplante pulmonar, cirugía de aneurisma cerebral gigante, cirugía vascular, oxigenación extracorpórea de membrana, asistencia circulatoria mecánica, hemofiltración, diálisis renal y hemodiafiltración, cirugía de control de daño, trauma, politrauma, quemaduras, peritonitis necrotizante, síndrome de respuesta inflamatoria aguda.
8. Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en combinación con agentes que se seleccionan del grupo que comprenden: anestésicos, sedantes, relajantes, antivirales, antibióticos, eñtropoyetina, agentes que bloquean la interacción entre la IL-6 y el receptor de IL-6 y agentes que bloquean la interacción entre la IL1 y el receptor de IL1 .
9. Uso según la reivindicación 8, donde la administración de los agentes a combinar con los AcM anti-CD6 se realiza de forma serial o concomitante.
10. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, donde el AcM anti- CD6 es humanizado de ¡sotipo lgG1.
11. El uso de acuerdo a la reivindicación 10, donde el AcM anti-CD6 es el itolizumab.
12. Un método de tratamiento de un sujeto sometido a CEC que comprende la administración por vía intravenosa o subcutánea del AcM que comprenden las secuencias de aminoácidos mostradas en las SEQ ID NO. 1 y 2 o una secuencia de aminoácidos con un 98% de identidad con las mismas y que comprende las SEQ ID NO. 1 y SEQ ID NO. 3 en un rango de dosis entre 0.3 mg/Kg de peso a 6 mg/Kg de peso.
13. Un método de tratamiento de un sujeto sometido a CEC que comprende la administración por vía intravenosa o subcutánea de los AcM que comprenden las secuencias de aminoácidos mostradas en las SEQ ID NO. 4 y 5 o una secuencia de aminoácidos con un 98% de identidad con las mismas y que comprende las SEQ ID NO. 4 y SEQ ID NO. 6 en un rango de dosis entre 0.3 mg/Kg de peso a 6 mg/kg de peso.
14. El método de tratamiento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 12-13 donde el AcM anti-CD6 se administra al sujeto al menos una vez, el tiempo que transcurre entre dos administraciones consecutivas será entre tres y siete días.
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