WO2023022444A1 - 병리 슬라이드 이미지로부터 예측된 종양 함량에 기초하여 검사와 관련된 가이드를 제공하는 방법 및 장치 - Google Patents

병리 슬라이드 이미지로부터 예측된 종양 함량에 기초하여 검사와 관련된 가이드를 제공하는 방법 및 장치 Download PDF

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ratio
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processor
blood sample
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박가희
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주식회사 루닛
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    • G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders

Definitions

  • a method and apparatus for providing a guide related to examination based on a tumor content predicted from a pathology slide image is a method and apparatus for providing a guide related to examination based on a tumor content predicted from a pathology slide image.
  • the field of digital pathology is a field of obtaining histological information or predicting a prognosis of a patient using a whole slide image generated by scanning a pathological slide image.
  • a pathology slide image can be obtained from a stained tissue sample of a subject.
  • tissue samples can be tested for hematoxylin and eosin, trichrome, periodic acid schiff, autoradiogrphy, enzyme histochemistry, It can be stained by various staining methods such as immuno-fluorescence and immunohistochemistry. Stained tissue samples can be used for histology and biopsy evaluation, thereby providing a basis for determining whether to proceed to molecular profile analysis to understand disease status.
  • liquid biopsy has emerged as a method of genetic testing for patients with rare diseases or cancer patients.
  • liquid biopsy takes a lot of time and money to perform, there is a limitation in that there is no method for selecting a subject to undergo liquid biopsy in the biopsy stage.
  • An object of the present invention is to provide a method and apparatus for providing a guide related to examination based on a tumor content predicted from a pathology slide image.
  • it is to provide a computer-readable recording medium recording a program for executing the method on a computer.
  • the technical problem to be solved is not limited to the technical problems described above, and other technical problems may exist.
  • a computing device includes at least one memory; and at least one processor, wherein the processor analyzes the pathology slide image to obtain information related to tissues or cells represented in the pathology slide image, and to obtain cell free DNA (cell free DNA) based on the information.
  • a ratio of circulating tumor DNA to DNA) is predicted, and a guide related to a follow-up examination is generated based on the ratio.
  • a method of interpreting a pathology slide image includes obtaining information related to tissues or cells represented in the pathology slide image by analyzing the pathology slide image; predicting a ratio of circulating tumor DNA to cell free DNA based on the information; and generating a guide related to a follow-up examination based on the ratio.
  • a system includes the steps of, by a server, analyzing a pathology slide image to obtain information related to tissues or cells represented in the pathology slide image; predicting, by the server, a ratio of circulating tumor DNA to cell free DNA based on the information; generating, by the server, a guide related to a subsequent examination based on the ratio; transmitting, by the server, the generated guide to a user terminal; and providing the generated guide by the user terminal.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining an example of a system for analyzing a pathology slide image according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 2A is a configuration diagram illustrating an example of a user terminal according to an embodiment.
  • 2B is a configuration diagram illustrating an example of a server according to an embodiment.
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating an example of a method of interpreting a pathology slide image, according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 4 is a diagram for explaining an example in which a processor obtains information related to tissues or cells, according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 5 is a diagram for explaining an example in which a processor generates a guide according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 6 is a diagram for explaining another example in which a processor generates a guide according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 7 is a flowchart illustrating another example of a method of interpreting a pathology slide image according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 8 is a diagram for explaining an example of a screen output on a display device according to an exemplary embodiment.
  • FIG. 9 is a block diagram of a system and network for preparing, processing and reviewing slide images of tissue specimens using machine learning according to one embodiment.
  • a computing device includes at least one memory; and at least one processor, wherein the processor analyzes the pathology slide image to obtain information related to tissues or cells represented in the pathology slide image, and to obtain cell free DNA (cell free DNA) based on the information.
  • a ratio of circulating tumor DNA to DNA) is predicted, and a guide related to a follow-up examination is generated based on the ratio.
  • ⁇ unit and “ ⁇ module” described in the specification mean a unit that processes at least one function or operation, which may be implemented as hardware or software or a combination of hardware and software.
  • a 'pathology slide image' may refer to an image obtained by taking a pathology slide fixed and stained through a series of chemical treatment processes for tissue removed from a human body.
  • the pathology slide image may refer to a whole slide image (WSI) including a high-resolution image of the entire slide, and may refer to a part of the entire slide image, for example, one or more patches.
  • WSI whole slide image
  • a pathology slide image may refer to a digital image photographed or scanned through a scanning device (eg, a digital scanner, etc.), and may refer to a specific protein, cell, tissue, and/or structure ( structure) may be included.
  • the pathology image may include one or more patches, and histological information may be applied (eg, tagging) to the one or more patches through an annotation operation.
  • 'medical information' may refer to any medically meaningful information that can be extracted from a medical image. It may include, but is not limited to, diagnostic information, information related to a patient's possibility of developing cancer, and/or medical conclusions related to cancer treatment.
  • medical information may include not only quantified numerical values obtained from medical images, but also information visualizing numerical values, prediction information according to numerical values, image information, statistical information, and the like. The medical information generated in this way may be provided to a user terminal or output or transferred to a display device and displayed.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining an example of a system for analyzing a pathology slide image according to an exemplary embodiment.
  • a system 1 includes a user terminal 10 and a server 20 .
  • the user terminal 10 and the server 20 may be connected in a wired or wireless communication method to transmit and receive data (eg, image data, etc.) between them.
  • FIG. 1 shows that the system 1 includes the user terminal 10 and the server 20, but is not limited thereto.
  • the system 1 may include other external devices (not shown), and the operation of the user terminal 10 and the server 20 to be described below may be performed by a single device (eg, the user terminal 10). Alternatively, it may be implemented by the server 20) or more devices.
  • the user terminal 10 may be a computing device including a display device and a device (eg, a keyboard, mouse, etc.) that receives a user input, and includes a memory and a processor.
  • the user terminal 10 may include a notebook PC, a desktop PC, a laptop, a tablet computer, a smart phone, and the like, but is not limited thereto.
  • the server 20 may be a device that communicates with an external device (not shown) including the user terminal 10 .
  • the server 20 may be a device for storing various data including a pathology slide image, information generated by analyzing the pathology slide image, and information related to a test performed or to be performed (or recommended) on a subject. there is.
  • the server 20 may be a computing device including a memory and a processor and having its own computing capability.
  • the server 20 may perform at least some of the operations of the user terminal 10 to be described later with reference to FIGS. 1 to 8 .
  • the server 20 may be a cloud server, but is not limited thereto.
  • the user terminal 10 outputs a pathology slide image and/or a guide 40 related to a follow-up examination.
  • the guide 40 related to the follow-up examination includes information on a test recommended or to be performed on the examinee thereafter.
  • the guide 40 may be provided in various forms such as files, data, texts, images, and the like that can be output through the user terminal 10 and/or a display device.
  • the pathology slide image may refer to an image obtained by taking a pathology slide fixed and stained through a series of chemical treatments in order to observe a tissue removed from the human body under a microscope.
  • a pathology slide image may refer to a whole slide image including a high-resolution image of the entire slide.
  • a pathology slide image may refer to a portion of such a high-resolution, full-slide image.
  • the pathology slide image may refer to a patch region divided in patch units from an entire slide image.
  • a patch may have a certain area size.
  • a patch may refer to a region including each of included objects within the entire slide.
  • the pathology slide image may refer to a digital image taken using a microscope, and may include information about cells, tissues, and/or structures in the human body.
  • the user terminal 10 may predict a ratio of circulating tumor DNA to cell free DNA based on information related to tissues or cells represented in the pathology slide image. In addition, the user terminal 10 may generate a guide related to a subsequent examination based on the predicted ratio. At this time, the user terminal 10 may generate information related to tissues or cells by analyzing the pathology slide image by itself, and may generate information related to tissues or cells by analyzing the pathology slide image in the server 20. Related information may also be received from the server 20 .
  • Liquid biopsy is performed through the detection of cell-free DNA or cell-free DNA (hereinafter referred to as 'cfDNA'), RNA or protein detected in the bloodstream and bodily fluids.
  • 'cfDNA' cell-free DNA or cell-free DNA
  • RNA or protein detected in the bloodstream and bodily fluids cell-free DNA or cell-free DNA
  • NGS next generation sequencing
  • dPCR precise digital PCR
  • cfDNA analysis is an analysis method that includes all elements necessary for oncology, and heterogeneity of tumors, real-time changes and predictions can be confirmed through cfDNA analysis. Normally, in healthy people, small amounts of cfDNA are contained in the bloodstream.
  • Tumor DNA may refer to a strand of DNA having tumor mutations, and DNA circulating in the blood after tumor DNA is discharged into the blood in the form of small fragments can be referred to as circulating tumor DNA (ctDNA).
  • ctDNA circulating tumor DNA
  • the ratio of ctDNA to total cfDNA can be used as a cancer prognosis, predictive marker, health status monitoring, and the like.
  • the user terminal 10 generates a guide related to a subsequent test based on a ratio of cfDNA to ctDNA. That is, the user terminal 10 can predict the content of the tumor from the stage of biopsy, and the prediction result can be used to select a subject for liquid biopsy. Therefore, cost and time can be reduced compared to the conventional method of selecting subjects for liquid biopsy.
  • the number of patients classified as false negative based on the sequencing result of the blood sample is reduced, and the loss of the sample that may occur in the experimental stage and the sequencing of the blood sample are reduced.
  • the time and cost required can be reduced.
  • a more effective workflow can be provided than the conventional method of measuring tumor content based on genomic mutations by finding out genomic mutations such as single mutation and copy number variation (CNV).
  • the user terminal 10 since the user terminal 10 according to an embodiment may generate and output a guide related to a follow-up examination, the user 30 may use the guide to diagnose a subject or establish a subsequent examination process. there is.
  • the user terminal 10 analyzes the pathology slide image to obtain information related to tissues or cells, predicts the ratio of ctDNA to cfDNA, and guides related to subsequent examinations. It has been described as generating, but is not limited thereto. For example, at least some of the operations performed by the user terminal 10 may be performed by the server 20 .
  • the server 20 may obtain information related to tissues or cells by analyzing a pathology slide image, predict a ratio of ctDNA to cfDNA, and generate a guide related to a follow-up examination. And, the server 20 may transmit the generated guide to the user terminal 10 .
  • the server 20 may analyze a pathology slide image to obtain information related to tissues or cells, and predict a ratio of ctDNA to cfDNA. And, the server 20 may transmit the predicted ratio to the user terminal 10 .
  • the server 20 may acquire information related to tissues or cells by analyzing a pathology slide image. And, the server 20 may transmit the obtained information to the user terminal 10 .
  • the operation of the server 20 is not limited to the above.
  • FIG. 2A is a configuration diagram illustrating an example of a user terminal according to an embodiment.
  • the user terminal 100 includes a processor 110, a memory 120, an input/output interface 130, and a communication module 140.
  • a processor 110 the memory 120
  • an input/output interface 130 the input/output interface 130
  • a communication module 140 the communication module 140
  • the processor 110 may process commands of a computer program by performing basic arithmetic, logic, and input/output operations.
  • the command may be provided from the memory 120 or an external device (eg, the server 20).
  • the processor 110 may overall control operations of other components included in the user terminal 100 .
  • the processor 110 analyzes the pathology slide image to obtain information related to tissues or cells represented in the pathology slide image.
  • the processor 110 may analyze the pathology slide image using a predetermined image processing technique or analyze the pathology slide image using a machine learning model.
  • processor 110 predicts a ratio of ctDNA to cfDNA based on information related to tissues or cells. For example, the processor 110 may predict a ratio of ctDNA to cfDNA by combining the total amount of cfDNA including ctDNA and the amount of ctDNA.
  • the processor 110 generates a guide related to a subsequent inspection based on the predicted ratio.
  • the processor 100 may generate guides related to different follow-up examinations based on a comparison result between the predicted ratio and at least one threshold value.
  • the processor 110 controls the display device to output the generated guide.
  • the guide may be output in various forms such as a file, data, text, or image that can be output through a display device.
  • the processor 110 may be implemented as an array of a plurality of logic gates, or may be implemented as a combination of a general-purpose microprocessor and a memory in which programs executable by the microprocessor are stored.
  • the processor 110 may include a general-purpose processor, a central processing unit (CPU), a microprocessor, a digital signal processor (DSP), a controller, a microcontroller, a state machine, and the like.
  • the processor 110 may include an application specific integrated circuit (ASIC), a programmable logic device (PLD), a field programmable gate array (FPGA), or the like.
  • ASIC application specific integrated circuit
  • PLD programmable logic device
  • FPGA field programmable gate array
  • processor 110 may be a combination of a digital signal processor (DSP) and a microprocessor, a combination of a plurality of microprocessors, a combination of one or more microprocessors coupled with a digital signal processor (DSP) core, or any other such combination. It may also refer to a combination of processing devices, such as a combination of configurations.
  • DSP digital signal processor
  • DSP digital signal processor
  • Memory 120 may include any non-transitory computer readable recording medium.
  • the memory 120 may include a permanent mass storage device such as random access memory (RAM), read only memory (ROM), a disk drive, a solid state drive (SSD), and flash memory. device) may be included.
  • a non-perishable mass storage device such as a ROM, SSD, flash memory, or disk drive may be a separate permanent storage device from memory.
  • the memory 210 may store an operating system (OS) and at least one program code (eg, a code for the processor 110 to perform an operation to be described later with reference to FIGS. 3 to 8 ).
  • OS operating system
  • program code eg, a code for the processor 110 to perform an operation to be described later with reference to FIGS. 3 to 8 ).
  • the software components may be loaded from a computer-readable recording medium separate from the memory 120 .
  • the recording medium readable by such a separate computer may be a recording medium that can be directly connected to the user terminal 100, and for example, a floppy drive, a disk, a tape, a DVD/CD-ROM drive, a memory card, etc.
  • a readable recording medium may be included.
  • the software components may be loaded into the memory 120 through the communication module 140 rather than a computer-readable recording medium.
  • at least one program is a computer program installed by files provided by developers or a file distribution system that distributes application installation files through the communication module 140 (eg, FIGS. 3 to 11 It may be loaded into the memory 120 based on a computer program for the processor 110 to perform an operation to be described later with reference to .
  • the input/output interface 130 may be a means for interface with a device (eg, keyboard, mouse, etc.) for input or output that may be connected to the user terminal 100 or included in the user terminal 100 .
  • a device eg, keyboard, mouse, etc.
  • the input/output interface 130 is shown as a separate component from the processor 110 , but is not limited thereto, and the input/output interface 130 may be included in the processor 110 .
  • the communication module 140 may provide a configuration or function for the server 20 and the user terminal 100 to communicate with each other through a network. Also, the communication module 140 may provide a configuration or function for the user terminal 100 to communicate with other external devices. For example, control signals, commands, data, etc. provided under the control of the processor 110 may be transmitted to the server 20 and/or an external device via the communication module 140 and a network.
  • the user terminal 100 may further include a display device.
  • the user terminal 100 may be connected to an independent display device through a wired or wireless communication method to transmit and receive data between them.
  • a pathology slide image, a guide related to a follow-up examination, and the like may be provided to the user 30 through the display device.
  • 2B is a configuration diagram illustrating an example of a server according to an embodiment.
  • the server 200 includes a processor 210 , a memory 220 and a communication module 230 .
  • a processor 210 the server 200 includes a processor 210 , a memory 220 and a communication module 230 .
  • FIG. 2B For convenience of description, only components related to the present invention are shown in FIG. 2B. Therefore, in addition to the components shown in FIG. 2B, other general-purpose components may be further included in the server 200.
  • the processor 210, memory 220, and communication module 230 shown in FIG. 2B may be implemented as independent devices.
  • the processor 210 may acquire a pathology slide image from at least one of the internal memory 220, an external memory (not shown), the user terminal 10, or an external device.
  • the processor 210 analyzes the pathology slide image to obtain information related to tissues or cells, to predict a ratio of cfDNA to ctDNA based on the obtained information, or to provide a guide related to a follow-up examination based on the predicted ratio. generate In other words, at least one of the operations of the processor 110 described above with reference to FIG. 2A may be performed by the processor 210 .
  • the user terminal 10 may output the information transmitted from the server 20 through the display device.
  • processor 210 since an implementation example of the processor 210 is the same as the implementation example of the processor 110 described above with reference to FIG. 2A , a detailed description thereof will be omitted.
  • the memory 220 may store various data such as pathology slide images and data generated according to the operation of the processor 210 . Also, an operating system (OS) and at least one program (eg, a program required for the processor 210 to operate) may be stored in the memory 220 .
  • OS operating system
  • at least one program eg, a program required for the processor 210 to operate
  • the communication module 230 may provide a configuration or function for the server 200 and the user terminal 100 to communicate with each other through a network. Also, the communication module 140 may provide a configuration or function for the server 200 to communicate with other external devices. For example, control signals, commands, data, etc. provided under the control of the processor 210 may be transmitted to the user terminal 100 and/or an external device via the communication module 230 and a network.
  • FIG. 3 is a flowchart illustrating an example of a method of interpreting a pathology slide image, according to an exemplary embodiment.
  • the method of interpreting a pathology slide image is composed of steps sequentially processed by the user terminal 10 or 100 or the processor 110 shown in FIGS. 1 and 2 . Therefore, even if the contents are omitted below, the contents described above regarding the user terminals 10 and 100 or the processor 110 shown in FIGS. 1 and 2 can be applied to the method of interpreting the pathology slide image of FIG. 3. there is.
  • At least one of the steps of the flowchart shown in FIG. 3 may be processed by the server 20 or 200 or the processor 210 .
  • information generated by the steps of the flowchart shown in FIG. 3 may be generated by the server 20 or 200 and/or the user terminal 10 or 100.
  • step 310 the processor 110 or 210 analyzes the pathology slide image to obtain information related to tissues or cells represented in the pathology slide image.
  • the processor 110 or 210 may identify tissues and cells through analysis of a pathology slide image, and predict tumor proliferation, tumor volume, and the like. Through this, the processor 110 or 210 may obtain information about the overall tumor microenvironment of the pathology slide image.
  • FIG. 4 is a diagram for explaining an example in which a processor obtains information related to tissues or cells, according to an exemplary embodiment.
  • the processor 110 or 210 may obtain information 421 , 422 , 423 , and 424 related to tissues or cells by analyzing the pathology slide image 410 .
  • the processor 110 or 210 analyzes the pathology slide image 410 using a predetermined image processing technique, detects regions corresponding to tissues from the pathology slide image 410, and detects a layer representing the tissues. can separate them.
  • the processor 110 or 210 may obtain information related to tissues or cells represented in the pathology slide image 410 by using at least one machine learning model.
  • the machine learning model may be trained to learn information related to the plurality of pathology slide images and tissues or cells represented in the plurality of pathology slide images.
  • the processor 110 or 210 may perform detection of regions corresponding to tissues and separation of layers representing tissues from the pathology slide image 410 by using a machine learning model.
  • the machine learning model detects regions corresponding to tissues in the reference pathology slide images using training data including a plurality of reference pathology slide images and a plurality of reference label information, and creates layers representing the tissues. Can be taught to separate.
  • the processor 110 or 210 may obtain information 421 about types of regions expressed in the pathology slide image 410 .
  • the processor 110 or 210 classifies the pathology slide image 410 into at least one of a cancer area, a cancer stroma area, a necrosis area, and a background area. can do.
  • the background area may include an area representing biological noise and/or an area representing technical noise.
  • a region representing biological noise may include a normal region
  • a region representing technical noise may include a degraded region.
  • the processor 110 or 210 classifies at least a partial region represented in the pathology slide image 410 is not limited to the above description.
  • the processor 110 or 210 may perform at least one representation on the pathology slide image 410 according to various criteria.
  • One area can be classified into a plurality of categories.
  • At least one region represented on the pathology slide image may be classified into a plurality of categories according to a preset criterion or a criterion set by a user.
  • the processor 110 or 210 may obtain information 422 about the type of cells represented in the pathology slide image 410 .
  • the processor 110 or 210 may analyze the pathology slide image 410 to detect cells from the pathology slide image 410 and separate layers representing the cells.
  • a method of separating layers representing cells from the pathology slide image 410 by the processor 110 or 210 is the same as a method of separating layers representing tissues from the pathology slide image 410 .
  • the processor 110 or 210 performs classification on a plurality of cells represented in the pathology slide image 410 .
  • the processor 110 or 210 classifies the cells represented in the pathology slide image 410 into at least one of tumor cells, lymphocytes cells, and other cells.
  • the processor 110 or 210 classifies cells represented in the pathology slide image 410 is not limited to the above description. In other words, the processor 110 or 210 may group cells represented in the pathology slide image 410 according to various criteria for classifying different types of cells.
  • the processor 110 or 210 may obtain other information 423 of cells, regions, or tissues from the pathology slide image 410 .
  • the processor 110 or 210 determines, from the pathology slide image 410, nuclei size, cell density, cell cluster, cell heterogeneity, and cell size. Spatial distances between cells, interactions between cells, and the like can be confirmed.
  • the processor 110 or 210 may obtain information 424 about the tumor microenvironment represented on the pathology slide image 410 .
  • the tumor microenvironment means information about the environment surrounding the tumor, for example, blood vessels, immune cells, fibroblasts, signaling molecules, and extracellular matrix around the tumor.
  • ECM includes information such as existence, location, type, quantity, and area.
  • step 320 the processor 110 or 210 predicts a ratio of cfDNA to ctDNA based on the obtained information.
  • the processor 110 or 210 may determine the total cell area, cancer area (or tumor area), ratio of cancer area (or tumor area) to total cell area, total number of cells, and number of tumor cells in the pathology slide image. , the ratio of tumor cells to the total number of cells, the number of necrotic cells, the area of necrotic cells, the number of apoptotic cells, the area of apoptotic cells, within the cancer area (or tumor area)
  • the ratio of ctDNA to cfDNA can be predicted based on at least one of the density of tumor cells and the ratio of stroma area or normal area.
  • the size of the tumor can be predicted to be larger, which can be predicted as the ratio of ctDNA in cfDNA is higher.
  • the ratio of ctDNA among cfDNA is higher as the ratio of tumor cells to total cells in the pathology slide image is higher.
  • the higher the number of necrotic cells expressed in the pathology slide image the higher the ratio of ctDNA among cfDNA.
  • the ratio of ctDNA among cfDNA increases.
  • the processor 110 or 210 may predict the ratio of cfDNA to ctDNA according to Equation 1 below.
  • the amount of cfDNA means the amount of cfDNA in blood, and ctDNA may be included in cfDNA as described above.
  • cfDNA in the case of a normal person other than a cancer patient, DNA extracted from blood may not contain tumor DNA, so the cfDNA in Equation 1 may be normal cfDNA.
  • the unit representing the amount of DNA may be nanogram (ng), copy number, or human equivalent, and the unit representing the amount of blood may be cc or milliliter (ml).
  • the processor 110 or 210 may apply a predetermined weight in predicting the ratio of cfDNA to ctDNA in consideration of information about the subject.
  • the information about the subject may be the subject's clinical history, but is not limited thereto.
  • the processor 110 or 210 may predict the ratio of cfDNA to ctDNA according to Equation 2 below.
  • the weight ⁇ may be predetermined for various cases or may be adjusted by the user 30 .
  • the weight ( ⁇ ) may be determined according to the subject's age, tumor stage, etc. among the subject's clinical history, but is not limited thereto.
  • the weight ⁇ may be adjusted by the user 30 or the processor 110 or 210.
  • the processor 110 or 210 may adjust the ratio of cfDNA to ctDNA by additionally adding a bias to the ratio of cfDNA to ctDNA.
  • the weight when the subject is elderly, the weight may be set greater than 1 because clonal hematopoiesis of indeterminate potential increases. In addition, as the tumor stage of the subject is higher, the weight may be set greater than 1. Conversely, as the tumor stage of the subject is lower, the weight may be set to be smaller than 1. In addition, when a metastatic status is included in the subject's tumor stage, a weight value may be set greater than 1.
  • the processor 110 or 210 may predict a ratio of cfDNA to ctDNA based on at least one statistical technique and/or at least one machine learning model.
  • the machine learning model includes information related to tissues or cells expressed in pathology slide images obtained from a plurality of subjects. It can be trained to learn the ratio of cfDNA to ctDNA obtained from a plurality of subjects.
  • the input data is data on features extracted from pathology slide images
  • the output data is quantitative information related to ctDNA (e.g., the amount of ctDNA). , the ratio of ctDNA to cfDNA, etc.).
  • the feature extracted from the pathology slide image by the processor 110 or 210 includes information related to tissues or cells described above with reference to step 310 .
  • At least one machine learning model may be a machine learning model in which a pathology slide image is input data and quantitative information related to ctDNA is output data. For example, if the ratio of ctDNA to cfDNA is predicted based on at least one machine learning model, the input data is an image of a pathology slide, and the output data is quantitative information related to ctDNA (e.g., amount of ctDNA, relative to cfDNA). ratio of ctDNA, etc.).
  • the machine learning model described herein refers to a statistical learning algorithm implemented based on the structure of a biological neural network or a structure for executing the algorithm in machine learning technology and cognitive science.
  • the machine learning model as in a biological neural network, nodes, which are artificial neurons that form a network by combining synapses, repeatedly adjust the weights of synapses, and between the correct output corresponding to a specific input and the inferred output By learning to reduce the error of , it is possible to represent a model with problem-solving ability.
  • the machine learning model may include an arbitrary probability model, a neural network model, and the like used in artificial intelligence learning methods such as machine learning and deep learning.
  • a machine learning model may be implemented as a multilayer perceptron (MLP) composed of multilayer nodes and connections between them.
  • the machine learning model according to this embodiment may be implemented using one of various artificial neural network model structures including MLP.
  • a machine learning model includes an input layer that receives input signals or data from the outside, an output layer that outputs output signals or data corresponding to the input data, and a characteristic that is located between the input layer and the output layer and receives signals from the input layer. It may be composed of at least one hidden layer that extracts and delivers to the output layer. The output layer receives signals or data from the hidden layer and outputs them to the outside.
  • the machine learning model may be trained to receive one or more pathology slide images and extract features for one or more objects (eg, cells, objects, structures, etc.) included in the pathology slide images.
  • the machine learning model can be trained to receive one or more pathology slide images and detect tissue regions within the pathology slide images.
  • a machine learning model may receive one or more pathology slide images and be trained to identify tissues and cells in the pathology slide images.
  • the machine learning model may include a classifier to discriminate tissues and cells in one or more pathology slide images.
  • the machine learning model may include a segmentation model that performs labeling on pixels included in one or more pathology slide images.
  • the processor 110 or 210 generates a guide associated with a subsequent inspection based on the predicted ratio.
  • the processor 110 or 210 may generate guides related to different follow-up examinations based on a comparison result between the predicted ratio and at least one threshold value in step 320 .
  • the guide includes information on a test that is recommended to be performed or should be performed on the subject in the future.
  • the processor 110 or 210 may generate a guide by comparing the predicted ratio to a single threshold. In other words, the processor 110 or 210 may generate a first guide or a second guide based on a comparison result between the predicted ratio and the first threshold value. An example in which the processor 110 or 210 generates a guide using a single threshold will be described later with reference to FIG. 5 .
  • the processor 110 or 210 may generate a guide by comparing the predicted ratio with a plurality of threshold values. In other words, the processor 110 or 210 may generate guides related to different follow-up tests according to whether the predicted ratio is included in a range among ranges divided by a plurality of threshold values. An example of generating a guide by using the plurality of threshold values by the processor 110 or 210 will be described later with reference to FIG. 6 .
  • information (eg, guide, quantitative information related to ctDNA, characteristic data, etc.) generated by the processor 210 of the server 20 may be transmitted to the user terminal 10 .
  • the user terminal 10 may display at least one of information generated by the processor 210 of the server 20 to provide the user.
  • FIG. 5 is a flowchart illustrating an example of generating a guide by a processor according to an exemplary embodiment.
  • step 510 the processor 110 or 210 predicts the ratio of ctDNA to cfDNA.
  • step 510 An example of predicting the ratio of ctDNA to cfDNA by the processor 110 or 210 is as described above with reference to FIG. 3 . Therefore, a detailed description of step 510 is omitted.
  • step 520 the processor 110 or 210 determines whether the ratio predicted through step 510 is greater than or equal to a first threshold value.
  • the first threshold value is determined according to the amount of ctDNA included in cfDNA, and may be a criterion for whether or not to perform a precision genetic analysis test on a blood sample already collected from a subject.
  • the first threshold may be predetermined or adjusted by the user 30 .
  • the first threshold may be set to 0.1, but is not limited thereto. If the predicted ratio is greater than or equal to the first threshold, step 530 is performed, and if the predicted ratio is less than the first threshold, step 540 is performed.
  • step 530 the processor 110 or 210 generates a first guide.
  • the processor 110 or 210 may recommend a follow-up test using the previously collected blood sample without additionally collecting the blood sample from the test subject.
  • the first guide may include content recommending precise genetic analysis (eg, targeted sequencing) for previously collected blood samples, but is not limited thereto.
  • precise genetic analysis eg, targeted sequencing
  • step 540 the processor 110 or 210 generates a second guide.
  • the processor 110 or 210 may recommend a follow-up examination using a previously collected tissue sample from the subject.
  • the second guide may include, but is not limited to, content recommending precise genetic analysis for previously collected tissue samples.
  • FIG. 6 is a diagram for explaining another example in which a processor generates a guide according to an exemplary embodiment.
  • the processor 110 or 210 may determine the type of follow-up examination for the subject based on a single threshold value and generate a guide for the type of follow-up examination. Meanwhile, the processor 110 or 210 may determine the type of follow-up examination for the examinee in more detail according to a plurality of threshold values, and may generate a guide for it.
  • the processor 110 or 210 is illustrated as generating guides 621 , 622 , 623 , 624 , and 625 related to subsequent examinations according to a total of three threshold values 611 , 612 , and 613 .
  • the processor 110 or 210 may variously determine the number of threshold values and their values in consideration of the subject's clinical history, pathology slide image, and other environments.
  • the first threshold 611, the second threshold 612, and the third threshold 613 may be 0.1, 0.05, and 0.01, respectively, but are not limited thereto.
  • the processor 110 or 210 may generate the first guide 621 .
  • the first guide 621 may be a guide for recommending precision genetic analysis for previously collected blood samples.
  • the processor 110 or 210 may generate a third guide 622 .
  • the third guide 622 may be a guide that additionally collects a blood sample from the subject and recommends a precision genetic analysis test on the whole blood sample (ie, the pre-collected blood sample and the additionally collected blood sample). there is.
  • the third guide 622 recommends additionally collecting a blood sample of 10ml, and conducts precise genetic analysis on a total of 20ml (total maximum 8mL of plasma) blood sample. It may be content that recommends inspection, but is not limited thereto.
  • the processor 110 or 210 may generate a fourth guide 623 .
  • the fourth guide 623 may be a guide that additionally collects a blood sample from the subject and recommends precise genetic analysis on the previously collected tissue sample.
  • the pre-collected blood sample is 10 ml
  • the fourth guide 623 may recommend additionally collecting a 40 ml blood sample and recommend precise genetic analysis for the pre-collected tissue sample.
  • the recommendation of precise genetic analysis on previously collected tissue samples may be in preparation for a case where a negative result is obtained when the precise genetic analysis test is performed on a blood sample of 50 ml or less in total.
  • the processor 110 or 210 may generate at least one of the fifth guide 624 and the sixth guide 625 . If the ratio of ctDNA to cfDNA is less than the third threshold 613, it can be considered that the predicted ctDNA ratio is very low. In this case, the processor 110 or 210 may check the current environment and generate a fifth guide 624 or a sixth guide 625 . For example, when it is determined that the current environment is an environment in which a subsequent examination according to the fifth guide 624 cannot be performed, the processor 110 or 210 may generate the sixth guide 625 .
  • the fifth guide 624 additionally collects a blood sample from the subject and recommends the type of precision genetic analysis test for the whole blood sample (ie, the pre-collected blood sample and the additionally collected blood sample).
  • the type of detailed genetic analysis test may be a type in which sequencing is performed using an index as a unique molecular identifier (UMI) adapter among library preparations for sequencing, but is not limited thereto.
  • the sixth guide 625 may be content that recommends only precision genetic analysis of pre-collected tissue samples.
  • FIG. 7 is a flowchart illustrating another example of a method of interpreting a pathology slide image according to an exemplary embodiment.
  • steps 710 to 730 correspond to steps 310 to 330 of FIG. 3 . Accordingly, detailed descriptions of steps 710 to 730 are omitted below.
  • step 740 the processor 110 or 210 outputs the ratio predicted through step 720 and the guide generated through step 730.
  • the processor 110 or 210 may control the display device to output the ratio and guide described above with reference to FIGS. 3 to 6 .
  • the processor 110 or 210 may control the communication module 140 to transmit the above-described ratio and guide to the server 20 or another external device. Also, the processor 110 or 210 may store the ratio and guide described above in the memory 120 .
  • FIG. 8 is a diagram for explaining an example of a screen output on a display device according to an exemplary embodiment.
  • a ratio of cfDNA to ctDNA 820 and a guide 830 may be output on the display device 800 .
  • a pathology slide image 811 and other information 812 and 813 may be output on the display device 800 .
  • the other information 812 and 813 may include information about cancer type, tissue quality, etc., but are not limited thereto.
  • the user 30 can check not only the pathology slide image 811 but also the analysis result therethrough. Accordingly, the user 30 may determine a follow-up examination for the subject.
  • the output contents 811, 812, 813, 820, and 830 shown in FIG. 8 may be generated as separate electronic files, stored in the memory 120, or transmitted to the server 20 or the like.
  • the processor 110 or 210 generates a guide related to a subsequent test based on the ratio of cfDNA to ctDNA. That is, the processor 110 or 210 may predict the content of the tumor from the stage of histological examination, and the prediction result may be used to select a subject for liquid biopsy. Therefore, cost and time can be reduced compared to the conventional method of selecting subjects for liquid biopsy.
  • the processor 110 or 210 the number of patients classified as false negative based on the sequencing result of the blood sample is reduced, and the loss of the sample that may occur in the experimental stage and the time and cost required for sequencing the blood sample are reduced. this may be reduced. As a result, a more effective workflow can be provided than the conventional method of measuring tumor content based on genomic mutations by finding out genomic mutations such as single mutation and copy number variation (CNV).
  • CNV single mutation and copy number variation
  • the processor 110 or 210 may control the display device to generate and output a guide related to a follow-up examination, the user 30 may use the guide to diagnose a subject or establish a subsequent examination process.
  • FIG. 9 is a block diagram of a system and network for preparing, processing and reviewing slide images of tissue specimens using machine learning according to one embodiment.
  • a system 900 includes user terminals 911 and 912, a scanner 920, an image management system 930, an artificial intelligence (AI)-based biomarker analysis system 940, and a laboratory information system 950. ) and server 960.
  • components 911 , 912 , 920 , 930 , 940 , 950 , and 960 included in the system 900 may be connected to each other through a network 970 .
  • the network 970 may be a network in which components 911 , 912 , 920 , 930 , 940 , 950 , and 960 may be connected to each other through wired or wireless communication.
  • the system 900 illustrated in FIG. 9 may include a network that may be connected to servers in hospitals, laboratories, laboratories, and/or user terminals of doctors or researchers.
  • the method described above with reference to FIGS. 1 to 8 includes user terminals 911 and 912, an image management system 930, an AI-based biomarker analysis system 940, and a laboratory information system. 950 and/or hospital or laboratory server 960.
  • the scanner 920 may obtain a digitized image from a tissue sample slide generated using a tissue sample of the subject 50 .
  • a scanner 920, a user terminal 911, 912, an image management system 930, an AI-based biomarker analysis system 940, a laboratory information system 950, and/or a hospital or laboratory server 960 Is connected to a network 970 such as the Internet through one or more computers, servers, and/or mobile devices, respectively, or communicates with the user 30 and/or the subject 50 through one or more computers and/or mobile devices. can do.
  • the user terminals 911 and 912, the image management system 930, the AI-based biomarker analysis system 940, the laboratory information system 950, and/or the hospital or laboratory server 960 are configured to monitor the tissue of one or more subjects 50.
  • a sample, tissue sample slide, digitized images of a tissue sample slide, or any combination thereof may be created or otherwise obtained from another device.
  • the user terminals 911 and 912, the image management system 930, the AI-based biomarker analysis system 940, and the laboratory information system 950 include the subject 50's age, medical history, cancer treatment history, family history, Any combination of subject-specific information such as past biopsy records or disease information of the subject 50 may be obtained.
  • the scanner 920, the user terminals 911 and 912, the image management system 930, the laboratory information system 950, and/or the hospital or laboratory server 960 transmit digitized slide images and/or images through the network 970.
  • subject-specific information may be transmitted to the AI-based biomarker analysis system 940 .
  • the AI-based biomarker analysis system 940 is a scanner 920, a user terminal 911, 912, an image management system 930, a laboratory information system 950, and / or a hospital or laboratory server 960 from at least one of It may include one or more storage devices (not shown) for storing received images and data.
  • the AI-based biomarker analysis system 940 may include an AI model repository that stores AI models trained to process received images and data.
  • the AI-based biomarker analysis system 940 may obtain information about at least one cell, information about at least one region, information related to a biomarker, medical diagnosis information, and/or information about at least one cell from a slide image of the subject 50. It may include an AI model learned and trained to predict at least one of the medical treatment information.
  • the scanner 920, the user terminals 911 and 912, the AI-based biomarker analysis system 940, the laboratory information system 950, and/or the hospital or laboratory server 960 transmit digitized slide images through the network 970. , subject-specific information and/or a result of analyzing the digitized slide image may be transmitted to the image management system 930 .
  • the image management system 930 may include a storage for storing received images and a storage for storing analysis results.
  • information about at least one cell, information about at least one region, information related to a biomarker, medical diagnosis information, and/or medical treatment from a slide image of the subject 50 may be stored and operated in the user terminals 911 and 912 and/or the image management system 930.
  • a slide image processing method, a subject information processing method, a subject group selection method, a clinical trial design method, a biomarker selection method, and / or a reference value setting method for a specific biomarker is not only an AI-based biomarker analysis system 940, but also user terminals 911 and 912, an image management system 930, a laboratory information system 950, and / or a hospital or laboratory It can be performed on server 960 .
  • the above-described method can be written as a program that can be executed on a computer, and can be implemented in a general-purpose digital computer that operates the program using a computer-readable recording medium.
  • the structure of data used in the above-described method can be recorded on a computer-readable recording medium through various means.
  • the computer-readable recording medium includes storage media such as magnetic storage media (eg, ROM, RAM, USB, floppy disk, hard disk, etc.) and optical reading media (eg, CD-ROM, DVD, etc.) do.

Abstract

일 측면에 따른 컴퓨팅 장치는, 적어도 하나의 메모리; 및 적어도 하나의 프로세서;를 포함하고, 상기 프로세서는, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하고, 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다.

Description

병리 슬라이드 이미지로부터 예측된 종양 함량에 기초하여 검사와 관련된 가이드를 제공하는 방법 및 장치
병리 슬라이드 이미지로부터 예측된 종양 함량에 기초하여 검사와 관련된 가이드를 제공하는 방법 및 장치에 관한다.
디지털 병리학(digital pathology) 분야는 병리 슬라이드 이미지(pathological slide image)를 스캔함으로써 생성된 전체 슬라이드 이미지(whole slide image)를 이용하여 해당 환자의 조직학적 정보를 획득하거나 예후를 예측하는 분야이다.
병리 슬라이드 이미지는, 대상체의 염색된 티슈 샘플로부터 획득될 수 있다. 예를 들어, 티슈 샘플은, 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin), 삼색소(trichrome), 과요오드산 쉬프(periodic acid schiff), 자동 방사선 촬영(autoradiogrphy), 효소 조직 화학(enzyme histochemistry), 면역형광(immuno-fluorescence), 및 면역조직화학(immunohistochemistry) 등 다양한 염색 방식으로 염색될 수 있다. 염색된 티슈 샘플은 조직학 및 생검 평가에 이용됨으로써, 질병 상태를 이해하기 위해 분자 프로필 분석으로 넘어갈지 여부를 판단할 근거가 될 수 있다.
한편, 근래에 종양학에서는 액체 생검(liquid biopsy)이 희귀 질환자 또는 암 환자를 대상으로 한 유전자 검사의 방법으로 대두되고 있다. 다만, 액체 생검이 진행되는데 많은 시간 및 비용이 소요되나, 조직 검사의 단계에서 액체 생검을 진행할 피검자를 선발할 수 있는 방법이 부재한 한계가 있다.
병리 슬라이드 이미지로부터 예측된 종양 함량에 기초하여 검사와 관련된 가이드를 제공하는 방법 및 장치를 제공하는 데 있다. 또한, 상기 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램을 기록한 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 제공하는 데 있다. 해결하려는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.
일 측면에 따른 컴퓨팅 장치는, 적어도 하나의 메모리; 및 적어도 하나의 프로세서;를 포함하고, 상기 프로세서는, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하고, 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다.
다른 측면에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법은, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 단계; 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하는 단계; 및 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 단계;를 포함한다.
또 다른 측면에 따른 시스템은, 서버에 의하여, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 단계; 상기 서버에 의하여, 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하는 단계; 상기 서버에 의하여, 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 단계; 상기 서버에 의하여, 상기 생성된 가이드를 사용자 단말로 전송하는 단계; 및 상기 사용자 단말에 의하여, 상기 생성된 가이드를 제공하는 단계;를 포함한다.
도 1은 일 실시예에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 시스템의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 2a는 일 실시예에 따른 사용자 단말의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 2b는 일 실시예에 따른 서버의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 3은 일 실시예에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법의 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 4는 일 실시예에 따른 프로세서가 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 일 실시예에 따른 프로세서가 가이드를 생성하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 일 실시예에 따른 프로세서가 가이드를 생성하는 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 일 실시예에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법의 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 8은 일 실시예에 따른 디스플레이 장치에 출력된 화면의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 일 실시예에 따른 기계 학습을 이용하여 조직 표본들의 슬라이드 이미지들을 준비, 처리 및 검토하기 위한 시스템 및 네트워크의 블록도이다.
일 측면에 따른 컴퓨팅 장치는, 적어도 하나의 메모리; 및 적어도 하나의 프로세서;를 포함하고, 상기 프로세서는, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하고, 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다.
실시 예들에서 사용되는 용어는 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 명세서에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 명세서의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
명세서 전체에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다. 또한, 명세서에 기재된 "~ 유닛", "~ 모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어 또는 소프트웨어로 구현되거나 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.
또한, 명세서에서 사용되는 "제 1" 또는 "제 2" 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용할 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 따르면, '병리 슬라이드 이미지'는, 인체에서 떼어낸 조직 등에 대해 일련의 화학적 처리과정을 거쳐 고정 및 염색된 병리 슬라이드를 촬영한 이미지를 지칭할 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지는 전체 슬라이드에 대한 고 해상도의 이미지를 포함하는 전체 슬라이드 이미지(Whole Slide Image, WSI)를 지칭할 수 있고, 전체 슬라이드 이미지의 일부, 예를 들어 하나 이상의 패치를 지칭할 수도 있다. 예를 들어, 병리 슬라이드 이미지는 스캔 장치(예: 디지털 스캐너 등)를 통해 촬영되거나 스캔된 디지털 이미지를 지칭할 수 있으며, 인체 내의 특정 단백질, 세포(cell), 조직(tissue) 및/또는 구조(structure)에 대한 정보를 포함할 수 있다. 또한, 병리 이미지는 하나 이상의 패치를 포함할 수 있으며, 하나 이상의 패치에는 어노테이션 작업을 통해 조직학적 정보가 적용(예: 태깅)될 수 있다.
일 실시예에 따르면, '의학적 정보'란, 의료 영상으로부터 추출할 수 있는 의학적으로 의미 있는 임의의 정보를 지칭할 수 있는데, 예를 들어, 의료 영상 내의 종양 세포의 영역, 위치, 크기, 암의 진단 정보, 환자의 암의 발병 가능성과 연관된 정보, 및/또는 암 치료와 연관된 의학적 결론 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 의학적 정보는 의료 영상에서 얻을 수 있는 정량화된 수치뿐만 아니라 수치를 시각화한 정보, 수치에 따른 예측 정보, 이미지 정보, 통계학적 정보 등을 포함할 수 있다. 이렇게 생성된 의학적 정보는 사용자 단말에 제공되거나 디스플레이 장치에 출력 또는 전달되어, 표시될 수 있다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고하여 실시 예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 실시 예는 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 예에 한정되지 않는다.
도 1은 일 실시예에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 시스템의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 1을 참조하면, 시스템(1)은 사용자 단말(10) 및 서버(20)를 포함한다. 예를 들어, 사용자 단말(10)과 서버(20)는 유선 또는 무선 통신 방식으로 연결되어 상호 간에 데이터(예를 들어, 영상 데이터 등)를 송수신할 수 있다.
설명의 편의를 위하여, 도 1에는 시스템(1)에 사용자 단말(10) 및 서버(20)가 포함되는 것으로 도시하였으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 시스템(1)에는 다른 외부 디바이스(미도시)가 포함될 수 있으며, 이하에서 설명될 사용자 단말(10) 및 서버(20)의 동작이 단일 디바이스(예를 들어, 사용자 단말(10) 또는 서버(20)) 또는 보다 많은 디바이스들에 의하여 구현될 수도 있다.
사용자 단말(10)은 디스플레이 장치 및 사용자 입력을 수신하는 장치(예를 들어, 키보드, 마우스 등)를 구비하고, 메모리와 프로세서를 포함하는 컴퓨팅 장치일 수 있다. 예를 들어, 사용자 단말(10)은 노트북(notebook) PC, 데스크탑(desktop) PC, 랩탑(laptop), 테블릿 컴퓨터(tablet computer), 스마트 폰 등이 해당될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
서버(20)는, 사용자 단말(10)을 포함하는 외부 디바이스(미도시)와 통신하는 장치일 수 있다. 일 예로서, 서버(20)는 병리 슬라이드 이미지, 병리 슬라이드 이미지의 분석에 의하여 생성된 정보, 피검자에게 수행되었거나 수행될(또는 권고된) 검사와 관련된 정보를 포함하여 다양한 데이터를 저장하는 장치일 수 있다. 또는, 서버(20)는 메모리와 프로세서를 포함하고, 자체적인 연산 능력을 갖춘 컴퓨팅 장치일 수 있다. 서버(20)가 컴퓨팅 장치인 경우, 서버(20)는 도 1 내지 도 8을 참조하여 후술할 사용자 단말(10)의 동작들 중 적어도 일부를 수행할 수 있다. 예를 들어, 서버(20)는 클라우드(cloud) 서버일 수도 있으나, 이에 한정되지 않는다.
사용자 단말(10)은 병리 슬라이드 이미지 및/또는 후속 검사와 관련된 가이드(40)를 출력한다. 여기에서, 후속 검사와 관련된 가이드(40)는 이후에 피검자에게 수행되는 것이 권고되거나 수행되어야 하는 검사에 대한 정보를 포함한다. 예를 들어, 가이드(40)는 사용자 단말(10) 및/또는 디스플레이 장치를 통하여 출력될 수 있는 형태의 파일, 데이터, 텍스트, 이미지 등 다양한 형태로 제공될 수 있다.
병리 슬라이드 이미지는 인체 내에서 떼어낸 조직 등을 현미경으로 관찰하기 위하여 일련의 화학적 처리 과정을 거쳐 고정 및 염색된 병리 슬라이드를 촬영한 이미지를 지칭할 수 있다. 일 예로서, 병리 슬라이드 이미지는 전체 슬라이드에 대한 고해상도의 이미지를 포함하는 전체 슬라이드 이미지(whole slide image)를 지칭할 수 있다. 다른 예로서, 병리 슬라이드 이미지는 이러한 고해상도의 전체 슬라이드 이미지의 일부를 지칭할 수 있다.
한편, 병리 슬라이드 이미지는 전체 슬라이드 이미지에서 패치 단위로 분할된 패치 영역을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 패치는 일정한 영역의 크기를 가질 수 있다. 또는, 패치는 전체 슬라이드 내의 포함된 객체의 각각을 포함하는 영역을 지칭할 수 있다.
또한, 병리 슬라이드 이미지는 현미경을 이용하여 촬영된 디지털 이미지를 지칭할 수 있으며, 인체 내의 세포(cell), 조직(tissue) 및/또는 구조(structure)에 대한 정보를 포함할 수 있다.
사용자 단말(10)은 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측할 수 있다. 그리고, 사용자 단말(10)은 예측된 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성할 수 있다. 이 때, 사용자 단말(10)은 자체적으로 병리 슬라이드 이미지를 분석함으로써 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 생성할 수도 있고, 서버(20)에서 병리 슬라이드 이미지가 분석됨으로써 생성된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 서버(20)로부터 수신할 수도 있다.
액체 생검(liquid biopsy)은 혈류 및 체액에서 검출된 무세포 DNA 또는 세포 유리 DNA(cell-free DNA, 이하 'cfDNA'라고 함), RNA 또는 단백질의 검출을 통해 이루어진다. 차세대 시퀀싱 기반 기술(Next generation sequencing, NGS) 혹은 정밀화 된 디지털 PCR(digital PCR, dPCR)과 같은 기술이 발전되면서, cfDNA를 이용한 유전체 분석이 조직 검사를 대체할 수 있는 바이오 마커로 활용되고 있다.
cfDNA 분석은 종양학에 필요한 모든 요소들이 포함된 분석 방법으로서, cfDNA 분석을 통하여 종양의 이질성, 실시간의 변화와 예측이 확인될 수 있다. 일반적으로, 건강한 사람의 경우 소량의 cfDNA가 혈류에 포함된다.
한편, 암 환자로부터 나오는 돌연변이가 포함된 극소량의 종양 DNA(tumor DNA)를 순환 종양 DNA(circulating tumour DNA, 이하 'ctDNA'라고 함)라고 한다. 종양 DNA(tumor DNA)는 종양의 변이를 가지고 있는 DNA의 가닥을 의미할 수 있으며, 종양 DNA가 작은 조각 등의 형태로 혈액으로 방류되어 혈액 속에 순환하는 DNA를 순환 종양 DNA(ctDNA)라고 할 수 있다. 일반적으로, 건강한 사람의 경우 혈류 내에 ctDNA가 낮은 농도로 유지된다. 그러나, 급성 외상, 뇌경색, 운동, 이식, 감염 및 암 환자와 같은 생리적 현상 혹은 여러 임상적 조건에서 혈류 내의 ctDNA 농도가 증가될 수 있다. 따라서, 총 cfDNA 대비 ctDNA 비율은 암의 예후, 예측 마커, 건강 상태의 모니터링 등으로 활용될 수 있다.
일 실시예에 따른 사용자 단말(10)은 cfDNA 대비 ctDNA 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다. 즉, 사용자 단말(10)은 조직 검사의 단계에서부터 종양의 함량을 예측할 수 있고, 예측 결과는 액체 생검의 대상자를 선발하는데 이용될 수 있다. 따라서, 종래의 방식에 따른 액체 생검 대상자를 선발하는 방식과 비교하여 비용 및 시간이 감소될 수 있다.
또한, 일 실시예에 따른 사용자 단말(10)에 의하면, 혈액 샘플에 대한 시퀀싱 결과에 기초하여 거짓 음성으로 분리되는 환자들의 수가 감소되고, 실험적 단계에서 발생할 수 있는 샘플 상실 및 혈액 샘플에 대한 시퀀싱에 소요되는 시간과 비용이 감소될 수 있다. 그 결과, 기존의 종양 변이(single mutation), 복제 수 변이(Copy Number Variation, CNV) 등 유전체 변이를 알아 내어 유전체 변이 기반으로 종양 함량을 측정하는 방식 보다 효과적인 작업 흐름이 제공될 수 있다.
또한, 일 실시예에 따른 사용자 단말(10)이 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하고, 이를 출력할 수 있는 바, 사용자(30)는 피검자에 대한 진단 또는 이후의 검사 프로세스를 수립하는데 가이드를 활용할 수 있다.
한편, 설명의 편의를 위하여, 명세서의 전반에 걸쳐 사용자 단말(10)이 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측하고, 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 것으로 설명하였으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 사용자 단말(10)에 의하여 수행되는 동작들의 적어도 일부는 서버(20)에 의하여 수행될 수도 있다.
다시 말해, 도 1 내지 도 8을 참조하여 설명되는 사용자 단말(10)의 동작들 중 적어도 일부는 서버(20)에 의하여 수행될 수 있다. 일 예로서, 서버(20)는 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측하고, 후속 검사와 관련된 가이드를 생성할 수 있다. 그리고, 서버(20)는 생성된 가이드를 사용자 단말(10)에 전송할 수 있다. 다른 예로서, 서버(20)는 서버(20)는 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측할 수 있다. 그리고, 서버(20)는 예측된 비율을 사용자 단말(10)에 전송할 수 있다. 또 다른 예로서, 서버(20)는 서버(20)는 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득할 수 있다. 그리고, 서버(20)는 획득된 정보를 사용자 단말(10)에 전송할 수 있다. 다만, 서버(20)의 동작은 상술한 바에 한정되지 않는다.
도 2a는 일 실시예에 따른 사용자 단말의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 2a를 참조하면, 사용자 단말(100)은 프로세서(110), 메모리(120), 입출력 인터페이스(130) 및 통신 모듈(140)을 포함한다. 설명의 편의를 위하여, 도 2a에는 본 발명과 관련된 구성요소들만이 도시되어 있다. 따라서, 도 2a에 도시된 구성요소들 외에 다른 범용적인 구성요소들이 사용자 단말(100)에 더 포함될 수 있다. 또한, 도 2a에 도시된 프로세서(110), 메모리(120), 입출력 인터페이스(130) 및 통신 모듈(140)은 독립된 장치로 구현될 수도 있음은 본 발명과 관련된 기술 분야에서의 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
프로세서(110)는 기본적인 산술, 로직 및 입출력 연산을 수행함으로써, 컴퓨터 프로그램의 명령을 처리할 수 있다. 여기에서, 명령은 메모리(120) 또는 외부 장치(예를 들어, 서버(20) 등)로부터 제공될 수 있다. 또한, 프로세서(110)는 사용자 단말(100)에 포함된 다른 구성요소들의 동작을 전반적으로 제어할 수 있다.
특히, 프로세서(110)는, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여, 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득한다. 예를 들어, 프로세서(110)는 미리 결정된 이미지 처리 기법을 이용하여 병리 슬라이드 이미지를 분석하거나, 기계학습 모델을 이용하여 병리 슬라이드 이미지를 분석할 수 있다.
또한, 프로세서(110)는 조직들 또는 세포들과 관련된 정보에 기초하여 cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측한다. 예를 들어, 프로세서(110)는 ctDNA가 포함된 총 cfDNA의 양과 ctDNA의 양을 조합하여 cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측할 수 있다.
그리고, 프로세서(110)는 예측된 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다. 예를 들어, 프로세서(100)는 예측된 비율과 적어도 하나 이상의 임계값의 비교 결과에 기초하여 서로 다른 후속 검사와 관련된 가이드를 생성할 수 있다.
또한, 프로세서(110)는 생성된 가이드가 출력되도록 디스플레이 장치를 제어한다. 예를 들어, 가이드는 디스플레이 장치를 통하여 출력될 수 있는 형태의 파일, 데이터, 텍스트, 이미지 등 다양한 형태로 출력될 수 있다.
일 실시예에 따른 프로세서(110)가 동작하는 구체적인 예들은 도 3 내지 도 8을 참조하여 설명한다.
프로세서(110)는 다수의 논리 게이트들의 어레이로 구현될 수도 있고, 범용적인 마이크로 프로세서와 이 마이크로 프로세서에서 실행될 수 있는 프로그램이 저장된 메모리의 조합으로 구현될 수도 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 범용 프로세서, 중앙 처리 장치(CPU), 마이크로프로세서, 디지털 신호 프로세서(DSP), 제어기, 마이크로제어기, 상태 머신 등을 포함할 수 한다. 일부 환경에서, 프로세서(110)는 주문형 반도체(ASIC), 프로그램 가능 로직 디바이스(PLD), 필드 프로그램 가능 게이트 어레이(FPGA) 등을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 디지털 신호 프로세서(DSP)와 마이크로프로세서의 조합, 복수의 마이크로프로세서들의 조합, 디지털 신호 프로세서(DSP) 코어와 결합된 하나 이상의 마이크로프로세서들의 조합, 또는 임의의 다른 그러한 구성들의 조합과 같은 처리 디바이스들의 조합을 지칭할 수도 있다.
메모리(120)는 비-일시적인 임의의 컴퓨터 판독 가능한 기록매체를 포함할 수 있다. 일 예로서, 메모리(120)는 RAM(random access memory), ROM(read only memory), 디스크 드라이브, SSD(solid state drive), 플래시 메모리(flash memory) 등과 같은 비소멸성 대용량 저장 장치(permanent mass storage device)를 포함할 수 있다. 다른 예로서, ROM, SSD, 플래시 메모리, 디스크 드라이브 등과 같은 비소멸성 대용량 저장 장치는 메모리와는 구분되는 별도의 영구 저장 장치일 수 있다. 또한, 메모리(210)에는 운영체제(OS)와 적어도 하나의 프로그램 코드(예를 들어, 도 3 내지 도 8을 참조하여 후술할 동작을 프로세서(110)가 수행하기 위한 코드)가 저장될 수 있다.
이러한 소프트웨어 구성요소들은 메모리(120)와는 별도의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체로부터 로딩될 수 있다. 이러한 별도의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체는 사용자 단말(100)에 직접 연결될 수 있는 기록 매체일 수 있고, 예를 들어, 플로피 드라이브, 디스크, 테이프, DVD/CD-ROM 드라이브, 메모리 카드 등의 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체를 포함할 수 있다. 또는, 소프트웨어 구성요소들은 컴퓨터에서 판독 가능한 기록매체가 아닌 통신 모듈(140)을 통해 메모리(120)에 로딩될 수도 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 프로그램은 개발자들 또는 어플리케이션의 설치 파일을 배포하는 파일 배포 시스템이 통신 모듈(140)을 통해 제공하는 파일들에 의해 설치되는 컴퓨터 프로그램(예를 들어, 도 3 내지 도 11을 참조하여 후술할 동작을 프로세서(110)가 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램 등)에 기반하여 메모리(120)에 로딩될 수 있다.
입출력 인터페이스(130)는 사용자 단말(100)과 연결되거나 사용자 단말(100)에 포함될 수 있는 입력 또는 출력을 위한 장치(예를 들어, 키보드, 마우스 등)와의 인터페이스를 위한 수단일 수 있다. 도 2에서는 입출력 인터페이스(130)가 프로세서(110)와 별도로 구성된 요소로 도시되었으나, 이에 한정되지 않으며, 입출력 인터페이스(130)가 프로세서(110)에 포함되도록 구성될 수도 있다.
통신 모듈(140)은 네트워크를 통해 서버(20)와 사용자 단말(100)이 서로 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 또한, 통신 모듈(140)은 사용자 단말(100)이 다른 외부 디바이스와 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)의 제어에 따라 제공되는 제어 신호, 명령, 데이터 등이 통신 모듈(140)과 네트워크를 거쳐 서버(20) 및/또는 외부 디바이스로 전송될 수 있다.
한편, 도 2a에는 도시되지 않았으나, 사용자 단말(100)은 디스플레이 장치를 더 포함할 수 있다. 또는, 사용자 단말(100)은 독립적인 디스플레이 장치와 유선 또는 무선 통신 방식으로 연결되어 상호 간에 데이터를 송수신할 수 있다. 예를 들어, 디스플레이 장치를 통하여 병리 슬라이드 이미지, 후속 검사와 관련된 가이드 등이 사용자(30)에게 제공될 수 있다.
도 2b는 일 실시예에 따른 서버의 일 예를 도시한 구성도이다.
도 2b를 참조하면, 서버(200)는 프로세서(210), 메모리(220) 및 통신 모듈(230)을 포함한다. 설명의 편의를 위하여, 도 2b에는 본 발명과 관련된 구성요소들만이 도시되어 있다. 따라서, 도 2b에 도시된 구성요소들 외에 다른 범용적인 구성요소들이 서버(200)에 더 포함될 수 있다. 또한, 도 2b에 도시된 프로세서(210), 메모리(220) 및 통신 모듈(230)은 독립된 장치로 구현될 수도 있음은 본 발명과 관련된 기술 분야에서의 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
프로세서(210)는, 내부 메모리(220), 외부 메모리(미도시), 사용자 단말(10), 또는 외부 장치 중 적어도 하나로부터 병리 슬라이드 이미지를 획득할 수 있다. 프로세서(210)는 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하거나, 획득된 정보에 기초하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측하거나, 예측된 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다. 다시 말해, 도 2a를 참조하여 상술한 프로세서(110)의 동작 중 적어도 하나가 프로세서(210)에 의하여 수행될 수 있다. 이 경우, 사용자 단말(10)은 서버(20)로부터 전송된 정보를 디스플레이 장치를 통하여 출력할 수 있다.
한편, 프로세서(210)의 구현 예는 도 2a를 참조하여 상술한 프로세서(110)의 구현 예와 동일하므로, 구체적인 설명은 생략한다.
메모리(220)에는 병리 슬라이드 이미지, 프로세서(210)의 동작에 따라 생성된 데이터 등 다양한 데이터가 저장될 수 있다. 또한, 메모리(220)에는 운영체제(OS)와 적어도 하나의 프로그램(예를 들어, 프로세서(210)가 동작하는데 필요한 프로그램 등)이 저장될 수 있다.
한편, 메모리(220)의 구현 예는 도 2a를 참조하여 상술한 메모리(220)의 구현 예와 동일하므로, 구체적인 설명은 생략한다.
통신 모듈(230)은 네트워크를 통해 서버(200)와 사용자 단말(100)이 서로 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 또한, 통신 모듈(140)은 서버(200)가 다른 외부 디바이스와 통신하기 위한 구성 또는 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(210)의 제어에 따라 제공되는 제어 신호, 명령, 데이터 등이 통신 모듈(230)과 네트워크를 거쳐 사용자 단말(100) 및/또는 외부 디바이스로 전송될 수 있다.
도 3은 일 실시예에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법의 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 3을 참조하면, 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법은 도 1 및 2에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에서 시계열적으로 처리되는 단계들로 구성된다. 따라서, 이하에서 생략된 내용이라고 하더라도 도 1 및 도 2에 도시된 사용자 단말(10, 100) 또는 프로세서(110)에 관하여 이상에서 기술된 내용은 도 3의 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법에도 적용될 수 있다.
또한, 도 1 및 도 2를 참조하여 상술한 바와 같이, 도 3에 도시된 흐름도의 단계들 중 적어도 하나는 서버(20, 200) 또는 프로세서(210)에서 처리될 수 있다. 또한, 도 3에 도시된 흐름도의 단계들에 의해 생성되는 정보는 서버(20, 200) 및/또는 사용자 단말(10, 100)에 의해 생성될 수 있다.
310 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득한다.
예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지의 분석을 통해 조직들 및 세포들을 확인하고, 종양 증식(tumor proliferation), 종양 크기(tumor volume) 등을 예측할 수 있다. 이를 통해, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지의 전체적인 종양 미세환경(tumor microenvironment)에 대한 정보를 획득할 수 있다.
이하, 도 4를 참조하여, 프로세서(110 또는 210)가 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 예를 설명한다.
도 4는 일 실시예에 따른 프로세서가 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)를 분석하여 조직들 또는 세포들과 관련된 정보(421, 422, 423, 424)를 획득할 수 있다.
일 예로서, 프로세서(110 또는 210)는 미리 결정된 이미지 처리 기법을 이용하여 병리 슬라이드 이미지(410)를 분석함으로써, 병리 슬라이드 이미지(410)로부터 조직들에 해당되는 영역들을 검출하고, 조직들을 나타내는 레이어들을 분리할 수 있다.
다른 예로서, 프로세서(110 또는 210)는 적어도 하나의 기계학습 모델을 이용하여 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득할 수 있다. 이 경우, 기계학습 모델은 복수의 병리 슬라이드 이미지들 및 복수의 병리 슬라이드 이미지들에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 학습하도록 훈련될 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 기계학습 모델을 이용하여 병리 슬라이드 이미지(410)로부터 조직들에 해당되는 영역들의 검출 및 조직들을 나타내는 레이어들의 분리를 수행할 수 있다. 이 경우, 기계학습 모델은 복수의 참조 병리 슬라이드 이미지들 및 복수의 참조 레이블 정보를 포함하는 학습 데이터를 이용하여, 참조 병리 슬라이드 이미지들 내의 조직들에 해당되는 영역을 검출하고, 조직들을 나타내는 레이어들을 분리하도록 학습될 수 있다.
프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 영역들의 유형에 대한 정보(421)를 획득할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)를 암 영역(cancer area), 암 기질 영역(cancer stroma area), 괴사 영역(necrosis area) 및 백그라운드 영역(background) 중 적어도 하나로 분류할 수 있다. 여기에서, 백그라운드 영역은 생물학적 노이즈(biological noise)를 나타내는 영역 및/또는 기술적 노이즈(technical noise)를 나타내는 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 노이즈를 나타내는 영역은 정상 영역을 포함하고, 기술적 노이즈를 나타내는 영역은 저하 영역을 포함할 수 있다.
다만, 프로세서(110 또는 210)가 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현되는 적어도 일부 영역을 분류하는 예는 상술한 바에 한정되지 않는다. 다시 말해, 상술한 네 종류의 영역들(암 영역, 암 기질 영역, 괴사 영역 및 백그라운드 영역)에 한정됨이 없이, 프로세서(110 또는 210)는 다양한 기준에 의하여 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현되는 적어도 하나의 영역을, 복수의 카테고리로 분류할 수 있다. 병리 슬라이드 이미지에 표현되는 적어도 하나의 영역은, 미리 설정된 기준 또는 사용자가 설정한 기준에 따라 복수의 카테고리로 분류될 수 있다.
프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 세포들의 유형에 관한 정보(422)를 획득할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)를 분석하여, 병리 슬라이드 이미지(410)로부터 세포들을 검출하고, 세포들을 나타내는 레이어들을 분리할 수 있다. 프로세서(110 또는 210)가 병리 슬라이드 이미지(410)로부터 세포들을 나타내는 레이어들을 분리하는 방법은 병리 슬라이드 이미지(410)로부터 조직들을 나타내는 레이어들을 분리하는 방법과 동일하다.
그리고, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 복수의 세포들에 대하여 분류를 수행한다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 세포들을 종양 세포(tumor cell), 림프구 세포(lymphocytes cell) 및 기타 세포 중 적어도 하나로 분류한다. 다만, 프로세서(110 또는 210)가 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 세포들을 분류하는 예는 상술한 바에 한정되지 않는다. 다시 말해, 프로세서(110 또는 210)는 서로 다른 종류의 세포들을 분류하는 다양한 기준에 따라 병리 슬라이드 이미지(410)에 표현된 세포들을 그룹핑 할 수 있다.
프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410)로부터 세포, 영역 또는 조직의 기타 정보(423)를 획득할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는, 병리 슬라이드 이미지(410)로부터, 핵 크기(nuclei size), 세포 밀도(cell Density), 세포 클러스터(cell cluster), 세포 이질성(cell heterogeneity), 세포들 간의 공간적 거리(spatial distances between cells), 세포들 간의 상호 작용(interaction between cells) 등을 확인할 수 있다.
프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지(410) 상에 표현되는 종양 미세환경(tumor microenvironment)에 관한 정보(424)를 획득할 수 있다. 여기에서, 종양 미세환경은 종양을 둘러싼 환경에 대한 정보를 의미하며, 예를 들어, 종양 주변의 혈관, 면역 세포, 섬유아세포(fibroblast), 신호 분자(signaling molecule) 및 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)의 존재 유무, 위치, 종류, 수량, 면적 등의 정보를 포함한다.
다시 도 3을 참조하면, 320 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 획득된 정보에 기초하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측한다.
예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 병리 슬라이드 이미지의 전체 세포 영역, 암 영역(또는 종양 영역), 전체 세포 영역 대비 암 영역(또는 종양 영역)의 비율, 전체 세포들의 수, 종양 세포들의 수, 전체 세포들의 수 대비 종양 세포의 비율, 괴사 세포(necrosis cell)의 수, 괴사 세포 영역의 넓이, 사멸 세포(apoptotic cell)의 수, 사멸 세포 영역의 넓이, 암 영역(또는 종양 영역) 내에서 종양 세포의 밀도, 및 기질 영역(stroma area) 또는 정상 영역(normal area)의 비율 중 적어도 하나에 기초하여, cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측할 수 있다.
예를 들어, 병리 슬라이드 이미지의 전체 영역 대비 암 영역(또는 종양 영역)의 비율이 높을수록 종양 크기가 크다고 예측될 수 있고, 이는 cfDNA 중에서 ctDNA의 비율이 높다고 예측될 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지의 전체 세포들 대비 종양 세포의 비율이 높을수록 cfDNA 중에서 ctDNA의 비율이 높다고 예측될 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지에 표현된 괴사 세포(necrosis cell)의 수가 많을수록 cfDNA 중에서 ctDNA의 비율이 높다고 예측될 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지에 표현된 사멸 세포(apoptotic cell)의 수가 많을수록 cfDNA 중에서 ctDNA의 비율이 높다고 예측될 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지의 암 영역(또는 종양 영역) 내에서 종양 세포의 밀도가 높을수록 cfDNA 중에서 ctDNA의 비율이 높다고 예측될 수 있다. 또한, 병리 슬라이드 이미지 내에서 기질 영역(stroma area) 또는 정상 영역(normal area)의 비율이 높을수록 cfDNA 중에서 ctDNA의 비율이 낮다고 예측될 수 있다.
예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 아래의 수학식 1에 따라 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측할 수 있다.
Figure PCTKR2022012061-appb-img-000001
수학식 1에서, cfDNA의 양은 혈액 내의 cfDNA의 양을 의미하며, cfDNA 내에는 ctDNA가 포함될 수 있음은 상술한 바와 같다. 예를 들어, 암 환자가 아닌 일반적인 사람의 경우 혈액으로부터 추출된 DNA에는 종양 DNA가 포함되어 있지 않을 수 있는바, 수학식 1의 cfDNA는 정상 cfDNA(normal cfDNA)일 수 있다.
또한, DNA의 양을 나타내는 단위는 나노그램(ng), copy number 또는 human equivalent일 수 있고, 혈액의 양을 나타내는 단위는 cc 또는 밀리리터(ml)일 수 있다.
한편, 프로세서(110 또는 210)는 피검자에 대한 정보를 고려하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측함에 있어서 소정의 가중치를 적용할 수도 있다. 예를 들어, 피검자에 대한 정보는 피검자의 임상 병력일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 아래의 수학식 2에 따라 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측할 수 있다.
Figure PCTKR2022012061-appb-img-000002
수학식 2에서 가중치(α)는 다양한 경우에 대하여 미리 결정되어 있을 수도 있고, 사용자(30)에 의하여 조정될 수도 있다. 예를 들어, 가중치(α)는 피검자의 임상 병력 중 피검자의 나이, 종양 단계(tumor stage) 등에 의하여 결정될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또는, 피검자가 말기(예를 들어, Stage 4)의 상태이나 ctDNA가 발견되지 않은 경우, 가중치(α)는 사용자(30) 또는 프로세서(110 또는 210)에 의해 조정될 수 있다. 수학식 2를 참조하여 상술한 바에 따르면, cfDNA 대비 ctDNA의 비율에 가중치를 곱함으로써 cfDNA 대비 ctDNA의 비율이 조정되는 예가 설명되어 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 cfDNA 대비 ctDNA의 비율에 바이어스(bias)를 추가로 가산함으로써 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 조정할 수도 있다.
예를 들어, 피검자가 고령인 경우, 혈구세포에서 생길 수 있는 변이가 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) 높아지기 때문에 가중치를 1보다 크게 설정할 수 있다. 또한, 피검자의 종양 단계가 높을수록 가중치를 1보다 크게 설정할 수 있다. 반대로, 피검자의 종양 단계가 낮을수록 가중치를 1보다 작게 설정할 수 있다. 또한, 피검자의 종양 단계에 전이 상태(metastatic status)가 포함되어 있는 경우 가중치를 1보다 크게 설정할 수 있다.
예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 적어도 하나의 통계적 기법 및/또는 적어도 하나의 기계학습 모델에 기반하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 예측할 수 있다.
예를 들어, 적어도 하나의 기계학습 모델에 기반하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율이 예측되는 경우, 기계학습 모델은 복수의 대상체들로부터 획득된 병리 슬라이드 이미지들에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보와 복수의 대상체들로부터 획득된 cfDNA 대비 ctDNA의 비율을 학습하도록 훈련될 수 있다. 적어도 하나의 기계학습 모델에 기반하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율이 예측되는 경우, 입력 데이터는 병리 슬라이드 이미지로부터 추출된 특징에 대한 데이터이고, 출력 데이터는 ctDNA와 관련된 정량적 정보(예를 들어, ctDNA의 양, cfDNA 대비 ctDNA의 비율 등)일 수 있다. 여기에서, 프로세서(110 또는 210)가 병리 슬라이드 이미지로부터 추출된 특징은 310 단계를 참조하여 상술한 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 포함한다.
한편, 실시예들에 따른 적어도 하나의 기계학습 모델은 병리 슬라이드 이미지가 입력 데이터이고 ctDNA와 관련된 정량적 정보가 출력 데이터인 기계학습 모델일 수도 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 기계학습 모델에 기반하여 cfDNA 대비 ctDNA의 비율이 예측되는 경우, 입력 데이터는 병리 슬라이드 이미지이고, 출력 데이터는 ctDNA와 관련된 정량적 정보(예를 들어, ctDNA의 양, cfDNA 대비 ctDNA의 비율 등)일 수 있다.
본 명세서에서 설명하는 기계학습 모델은, 기계학습(Machine Learning) 기술과 인지과학에서, 생물학적 신경망의 구조에 기초하여 구현된 통계학적 학습 알고리즘 또는 그 알고리즘을 실행하는 구조를 의미한다.
예를 들어, 기계학습 모델은 생물학적 신경망에서와 같이 시냅스의 결합으로 네트워크를 형성한 인공 뉴런인 노드(Node)들이 시냅스의 가중치를 반복적으로 조정하여, 특정 입력에 대응한 올바른 출력과 추론된 출력 사이의 오차가 감소되도록 학습함으로써, 문제 해결 능력을 가지는 모델을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 기계학습 모델은 기계학습, 딥러닝 등의 인공지능 학습법에 사용되는 임의의 확률 모델, 뉴럴 네트워크 모델 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 기계학습 모델은 다층의 노드들과 이들 사이의 연결로 구성된 다층 퍼셉트론(MLP: multilayer perceptron)으로 구현될 수 있다. 본 실시예에 따른 기계학습 모델은 MLP를 포함하는 다양한 인공신경망 모델 구조들 중의 하나를 이용하여 구현될 수 있다. 예를 들어, 기계학습 모델은 외부로부터 입력 신호 또는 데이터를 수신하는 입력층, 입력 데이터에 대응한 출력 신호 또는 데이터를 출력하는 출력층, 입력층과 출력층 사이에 위치하며 입력층으로부터 신호를 받아 특성을 추출하여 출력층으로 전달하는 적어도 하나의 은닉층으로 구성될 수 있다. 출력층은 은닉층으로부터 신호 또는 데이터를 수신하여 외부로 출력한다.
따라서, 기계학습 모델은 하나 이상의 병리 슬라이드 이미지를 수신하고, 병리 슬라이드 이미지에 포함된 하나 이상의 객체(예를 들어, 세포, 객체, 구조 등)에 대한 특징을 추출하도록 학습될 수 있다. 또는, 기계학습 모델은 하나 이상의 병리 슬라이드 이미지를 수신하고, 병리 슬라이드 이미지 내의 조직 영역을 검출하도록 학습될 수 있다.
예를 들어, 310 단계 및 320 단계를 수행하기 위하여, 기계학습 모델은 하나 이상의 병리 슬라이드 이미지를 수신하고, 병리 슬라이드 이미지 내의 조직들 및 세포들을 확인하도록 학습될 수 있다. 일 예로서, 기계학습 모델은 하나 이상의 병리 슬라이드 이미지 내의 조직들 및 세포들을 판별하기 위한 분류기를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 기계학습 모델은 하나 이상의 병리 슬라이드 이미지에 포함된 픽셀들에 대한 레이블링을 수행하는 세그멘테이션 모델을 포함할 수 있다.
330 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 예측된 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다.
예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 320 단계를 통하여 예측된 비율과 적어도 하나 이상의 임계값의 비교 결과에 기초하여 서로 다른 후속 검사와 관련된 가이드를 생성할 수 있다. 여기에서, 가이드는 이후에 피검자에게 수행되는 것이 권고되거나 수행되어야 하는 검사에 대한 정보를 포함한다.
일 예로서, 프로세서(110 또는 210)는 예측된 비율과 단일 임계값을 비교하여 가이드를 생성할 수 있다. 다시 말해, 프로세서(110 또는 210)는 예측된 비율과 제1 임계값의 비교 결과에 기초하여 제1 가이드 또는 제2 가이드를 생성할 수 있다. 프로세서(110 또는 210)가 단일 임계값을 이용하여 가이드를 생성하는 예는 도 5를 참조하여 후술한다.
다른 예로서, 프로세서(110 또는 210)는 예측된 비율과 복수의 임계값들을 비교하여 가이드를 생성할 수 있다. 다시 말해, 프로세서(110 또는 210)는 예측된 비율이 복수의 임계값들에 의하여 구분되는 범위들 중 어느 범위에 포함되는지 여부에 따라 서로 다른 후속 검사와 관련된 가이드를 생성할 수 있다. 프로세서(110 또는 210)가 복수의 임계값들을 이용하여 가이드를 생성하는 예는 도 6을 참조하여 후술한다.
한편, 서버(20)의 프로세서(210)에서 생성된 정보(예를 들어, 가이드, ctDNA와 관련된 정량적 정보, 특징 데이터 등) 는 사용자 단말(10)로 전송될 수 있다. 사용자 단말(10)은 서버(20)의 프로세서(210)에서 생성된 정보 중 적어도 하나를 사용자에게 제공하도록 디스플레이할 수 있다.
도 5는 일 실시예에 따른 프로세서가 가이드를 생성하는 일 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
510 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측한다.
프로세서(110 또는 210)가 cfDNA 대비 ctDNA 비율을 예측하는 예는 도 3을 참조하여 상술한 바와 같다. 따라서, 510 단계에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
520 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 510 단계를 통하여 예측된 비율이 제1 임계값 이상인지 여부를 판단한다.
제1 임계값은 cfDNA 내에 포함된 ctDNA의 양에 따라 결정되며, 피검자로부터 이미 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 진행할지 여부에 대한 기준이 될 수 있다. 제1 임계값은 미리 결정되어 있을 수도 있고, 사용자(30)에 의하여 조정될 수도 있다. 예를 들어, 제1 임계값은 0.1로 설정될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 만약, 예측된 비율이 제1 임계값 이상인 경우에는 530 단계로 진행되고, 예측된 비율이 제1 임계값 미만인 경우에는 540 단계로 진행된다.
530 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 제1 가이드를 생성한다.
cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제1 임계값 이상인 경우, ctDNA의 비율이 충분히 높은 것으로 볼 수 있다. 이 경우, 프로세서(110 또는 210)는 피검자로부터 혈액 샘플을 추가적으로 수집함이 없이, 기 수집된 혈액 샘플을 이용한 후속 검사를 권고할 수 있다.
예를 들어, 제1 가이드는 기 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사(예를 들어, targeted sequencing)를 추천하는 내용을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
540 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 제2 가이드를 생성한다.
cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제1 임계값 미만인 경우, 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 진행하더라도 정확한 결과가 도출되지 않을 수도 있다. 이 경우, 프로세서(110 또는 210)는 피검자로부터 기 수집된 조직 샘플을 이용한 후속 검사를 권고할 수 있다.
예를 들어, 제2 가이드는 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 추천하는 내용을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
도 6은 일 실시예에 따른 프로세서가 가이드를 생성하는 다른 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 5를 참조하여 상술한 바와 같이, 프로세서(110 또는 210)는 단일 임계값을 기준으로 피검자에 대한 후속 검사의 종류를 판단하고, 이에 대한 가이드를 생성할 수 있다. 한편, 프로세서(110 또는 210)는 복수의 임계값들에 따라 피검자에 대한 후속 검사의 종류를 보다 세부적으로 판단하고, 이에 대한 가이드를 생성할 수도 있다.
도 6을 참조하면, 프로세서(110 또는 210)는 총 3개의 임계값들(611, 612, 613)에 따라 후속 검사와 관련된 가이드(621, 622, 623, 624, 625)를 생성하는 것으로 도시되어 있으나, 이에 한정되지 않는다. 다시 말해, 프로세서(110 또는 210)는 피검자의 임상 병력, 병리 슬라이드 이미지, 기타 환경 등을 고려하여 임계값들의 수 및 그 수치를 다양하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 제1 임계값(611), 제2 임계값(612) 및 제3 임계값(613)은 각각 0.1, 0.05, 0.01일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제1 임계값(611) 이상인 경우, ctDNA의 비율이 충분히 높은 것으로 볼 수 있다. 이 경우, 프로세서(110 또는 210)는 제1 가이드(621)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 제1 가이드(621)는 기 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 추천하는 가이드일 수 있다.
cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제1 임계값(611) 미만이며 제2 임계값(612) 이상인 범위에 포함되는 경우, 예측된 비율이 어느 정도 신뢰할 수 있으나, 위음성으로 분리될 가능성이 높다고 볼 수 있다. 이 경우, 프로세서(110 또는 210)는 제3 가이드(622)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 제3 가이드(622)는 피검자로부터 혈액 샘플을 추가적으로 수집하고, 전체 혈액 샘플(즉, 기 수집된 혈액 샘플과 추가 수집된 혈액 샘플)에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 권고하는 가이드일 수 있다. 예를 들어, 기 수집된 혈액 샘플이 10ml인 경우, 제3 가이드(622)는 추가적으로 10ml의 혈액 샘플을 수집할 것을 권고하고, 총 20ml(총 maximum 8mL of plasma)의 혈액 샘플에 대하여 정밀 유전자 분석 검사를 권고하는 내용일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제2 임계값(612) 미만이며 제3 임계값(613) 이상인 범위에 포함되는 경우, 예측된 ctDNA 비율이 낮은 것으로 볼 수 있다. 이 경우, 프로세서(110 또는 210)는 제4 가이드(623)을 생성할 수 있다. 예를 들어, 제4 가이드(623)는 피검자로부터 혈액 샘플을 추가적으로 수집하고, 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 권고하는 가이드일 수 있다. 예를 들어, 기 수집된 혈액 샘플이 10ml인 경우, 제4 가이드(623)는 추가적으로 40ml의 혈액 샘플을 수집할 것을 권고하고, 기 수집된 조직 샘플에 대하여 정밀 유전자 분석 검사를 권고하는 내용일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 여기에서, 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사를 권고하는 것은 총 50ml 이하의 혈액 샘플에 대하여 정밀 유전자 분석 검사를 실시했을 때, 음성의 결과가 나올 경우를 대비하는 것일 수 있다.
cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제3 임계값(613) 미만인 경우, 프로세서(110 또는 210)는 제5 가이드(624) 및 제6 가이드(625) 중 적어도 하나를 생성할 수 있다. cfDNA 대비 ctDNA 비율이 제3 임계값(613) 미만인 것은 예측된 ctDNA 비율이 매우 낮은 것으로 볼 수 있다. 이 경우, 프로세서(110 또는 210)는 현재의 환경을 확인하고, 제5 가이드(624) 또는 제6 가이드(625)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 현재의 환경이 제5 가이드(624)에 따른 후속 검사가 수행될 수 없는 환경이라고 판단된 경우, 프로세서(110 또는 210)는 제6 가이드(625)를 생성할 수 있다. 예를 들어, 제5 가이드(624)는 피검자로부터 혈액 샘플을 추가적으로 수집하고, 전체 혈액 샘플(즉, 기 수집된 혈액 샘플과 추가 수집된 혈액 샘플)에 대한 정밀 유전자 분석 검사의 유형을 권고하는 내용일 수 있다. 여기에서, 정밀 유전자 분석 검사의 유형은 시퀀싱의 library preparation 중 index를 unique molecular identifier (UMI) adapter로 하여 시퀀싱을 진행하는 유형일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 한편, 제6 가이드(625)는 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석만 권고하는 내용일 수 있다.
도 7은 일 실시예에 따른 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법의 다른 예를 설명하기 위한 흐름도이다.
도 7을 참조하면, 710 단계 내지 730 단계는 도 3의 310 단계 내지 330 단계에 대응된다. 따라서, 이하에서는, 710 단계 내지 730 단계에 대한 구체적인 설명은 생락한다.
740 단계에서, 프로세서(110 또는 210)는 720 단계를 통하여 예측된 비율 및 730 단계를 통하여 생성된 가이드를 출력한다. 예를 들어, 프로세서(110 또는 210)는 도 3 내지 도 6을 참조하여 상술한 비율 및 가이드를 출력하도록 디스플레이 장치를 제어할 수 있다.
또한, 도 7에는 도시되지 않았으나, 프로세서(110 또는 210)는 상술한 비율 및 가이드를 서버(20) 또는 다른 외부 장치로 전송하도록 통신 모듈(140)을 제어할 수도 있다. 또한, 프로세서(110 또는 210)는 상술한 비율 및 가이드를 메모리(120)에 저장할 수도 있다.
도 8은 일 실시예에 따른 디스플레이 장치에 출력된 화면의 일 예를 설명하기 위한 도면이다.
도 8을 참조하면, 디스플레이 장치(800)에는 cfDNA 대비 ctDNA 비율(820) 및 가이드(830)이 출력될 수 있다. 추가적으로, 디스플레이 장치(800)에는 병리 슬라이드 이미지(811) 및 기타 정보(812, 813)가 출력될 수 있다. 예를 들어, 기타 정보(812, 813)는 암의 유형, 조직의 품질 등에 대한 정보가 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
디스플레이 장치(800)에 cfDNA 대비 ctDNA 비율(820) 및 가이드(830)가 출력됨에 따라, 사용자(30)는 병리 슬라이드 이미지(811) 뿐만 아니라 이를 통한 분석 결과를 함께 확인할 수 있다. 따라서, 사용자(30)는 피검자에 대한 후속 검사를 결정할 수 있다.
한편, 도 8에 도시된 출력 내용들(811, 812, 813, 820, 830)은 별도의 전자 파일로 생성되어 메모리(120)에 저장될 수 있고, 서버(20) 등에 전송될 수도 있다.
상술한 바에 따르면, 프로세서(110 또는 210)는 cfDNA 대비 ctDNA 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성한다. 즉, 프로세서(110 또는 210)는 조직 검사의 단계에서부터 종양의 함량을 예측할 수 있고, 예측 결과는 따라 액체 생검의 대상자를 선발하는데 이용될 수 있다. 따라서, 종래의 방식에 따른 액체 생검 대상자를 선발하는 방식과 비교하여 비용 및 시간이 감소될 수 있다.
또한, 프로세서(110 또는 210)에 의하면 혈액 샘플에 대한 시퀀싱 결과에 기초하여 거짓 음성으로 분리되는 환자들의 수가 감소되고, 실험적 단계적에서 발생할 수 있는 샘플 상실 및 혈액 샘플에 대한 시퀀싱에 소요되는 시간과 비용이 감소될 수 있다. 그 결과, 기존의 종양 변이(single mutation), 복제 수 변이(Copy Number Variation, CNV) 등 유전체 변이를 알아 내어 유전체 변이 기반으로 종양 함량을 측정하는 방식 보다 효과적인 작업 흐름이 제공될 수 있다.
또한, 프로세서(110 또는 210)가 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하고, 이를 출력하도록 디스플레이 장치를 제어할 수 있는 바, 사용자(30)는 피검자에 대한 진단 또는 이후의 검사 프로세스를 수립하는데 가이드를 활용할 수 있다.
도 9는 일 실시예에 따른 기계 학습을 이용하여 조직 표본들의 슬라이드 이미지들을 준비, 처리 및 검토하기 위한 시스템 및 네트워크의 블록도이다.
도 9를 참조하면, 시스템(900)은 사용자 단말(911, 912), 스캐너(920), 이미지 관리 시스템(930), AI(artificial　intelligence) 기반 바이오마커 분석 시스템(940), 실험실 정보 시스템(950) 및 서버(960)를 포함한다. 또한, 시스템(900)에 포함된 구성요소들(911, 912, 920, 930, 940, 950, 960)은 네트워크(970)를 통하여 서로 연결될 수 있다. 예를 들어, 네트워크(970)는 유선 또는 무선 통신 방식으로 구성요소들(911, 912, 920, 930, 940, 950, 960)이 서로 연결될 수 있는 네트워크일 수 있다. 예를 들어, 도 9에 도시된 시스템(900)은 병원, 연구실, 실험실들 등에 있는 서버들, 및/또는 의사 또는 연구원들의 사용자 단말에 접속될 수 있는 네트워크를 포함할 수 있다.
본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 도 1 내지 도 8을 참조하여 상술한 방법은 사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960)에서 수행될 수 있다.
스캐너(920)는 피검자(50)의 조직 샘플을 이용하여 생성된 조직 샘플 슬라이드로부터 디지털화된 이미지를 획득할 수 있다. 예를 들어, 스캐너(920), 사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960)는 각각 하나 이상의 컴퓨터, 서버, 및/또는 모바일 디바이스를 통해 인터넷과 같은 네트워크(970)에 접속되거나, 하나 이상의 컴퓨터, 및/또는 모바일 디바이스를 통해 사용자(30) 및/또는 피검자(50)와 통신할 수 있다.
사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960)는 하나 이상의 피검자(50)의 조직 샘플, 조직 샘플 슬라이드, 조직 샘플 슬라이드의 디지털화된 이미지들, 또는 이들의 임의의 조합을 생성하거나, 그렇지 않은 경우 다른 장치로부터 획득할 수 있다. 또한, 사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940), 실험실 정보 시스템(950)은 피검자(50)의 연령, 병력, 암 치료 이력, 가족 이력, 과거 생검 기록 또는 피검자(50)의 질병 정보 등과 같은 피검자 특정 정보의 임의의 조합을 획득할 수 있다.
스캐너(920), 사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960)는 네트워크(970)를 통해 디지털화된 슬라이드 이미지들 및/또는 피검자 특정 정보를 AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940)에 송신할 수 있다. AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940)은 스캐너(920), 사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960) 중 적어도 하나로부터 수신된 이미지들 및 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 저장 디바이스(미도시)를 포함할 수 있다. 또한, AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940)은 수신된 이미지들 및 데이터를 처리하도록 훈련된 AI 모델을 저장하는 AI 모델 저장소를 포함할 수 있다. 예를 들어, AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940)은 피검자(50)의 슬라이드 이미지로부터 적어도 하나의 세포에 관한 정보, 적어도 하나의 영역에 관한 정보, 바이오마커와 관련된 정보, 의학적 진단 정보 및/또는 의학적 치료 정보 중 적어도 하나를 예측하기 위하여 학습되고 훈련된 AI 모델을 포함할 수 있다.
스캐너(920), 사용자 단말(911, 912), AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960)는 네트워크(970)를 통해 디지털화된 슬라이드 이미지, 피검자 특정 정보 및/또는 디지털화된 슬라이드 이미지를 분석한 결과를 이미지 관리 시스템(930)에 송신할 수 있다. 이미지 관리 시스템(930)은 수신된 이미지를 저장하기 위한 저장소 및 분석 결과를 저장하기 위한 저장소를 포함할 수 있다.
또한, 본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 피검자(50)의 슬라이드 이미지로부터 적어도 하나의 세포에 관한 정보, 적어도 하나의 영역에 관한 정보, 바이오마커와 관련된 정보, 의학적 진단 정보 및/또는 의학적 치료 정보 중 적어도 하나를 예측하기 위하여 학습되고 훈련된 AI 모델은 사용자 단말(911, 912) 및/또는 이미지 관리 시스템(930)에 저장되어 동작할 수 있다.
본 개시의 다양한 실시예들에 따르면, 도 1 내지 도 8을 참조하여 상술한 방법 뿐만 아니라, 슬라이드 이미지 처리 방법, 피검자 정보 처리 방법, 피검자군 선별 방법, 임상 시험 설계 방법, 바이오마커 선별 방법, 및/또는 특정 바이오마커에 대한 기준값 설정 방법은 AI 기반 바이오마커 분석 시스템(940)뿐만 아니라, 사용자 단말(911, 912), 이미지 관리 시스템(930), 실험실 정보 시스템(950) 및/또는 병원 또는 연구실 서버(960)에서 수행될 수 있다.
한편, 상술한 방법은 컴퓨터에서 실행될 수 있는 프로그램으로 작성 가능하고, 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체를 이용하여 상기 프로그램을 동작시키는 범용 디지털 컴퓨터에서 구현될 수 있다. 또한, 상술한 방법에서 사용된 데이터의 구조는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체에 여러 수단을 통하여 기록될 수 있다. 상기 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록매체는 마그네틱 저장매체(예를 들면, 롬, 램, USB, 플로피 디스크, 하드 디스크 등), 광학적 판독 매체(예를 들면, 시디롬, 디브이디 등)와 같은 저장매체를 포함한다.
본 실시예와 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기된 기재의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 방법들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 하며, 권리 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점을 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (20)

  1. 적어도 하나의 메모리; 및
    적어도 하나의 프로세서;를 포함하고,
    상기 프로세서는,
    병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하고, 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하고, 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 컴퓨팅 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보는 제1 기계학습 모델을 이용하여 획득되고,
    상기 제1 기계학습 모델은 복수의 병리 슬라이드 이미지들 및 상기 복수의 병리 슬라이드 이미지들에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 학습하도록 훈련되는 컴퓨팅 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 조직들 또는 세포들과 관련된 정보는 핵 크기(nuclei size), 세포 밀도(cell Density), 세포 클러스터(cell cluster), 세포 이질성(cell heterogeneity), 세포들 간의 공간적 거리(spatial distances between cells), 및 세포들 간의 상호 작용(interaction between cells) 중 적어도 하나를 포함하는 컴퓨팅 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 세포 유리 DNA 대비 순환 종양 DNA의 비율은 제2 기계학습 모델을 이용하여 예측되고,
    상기 제2 기계학습 모델은 복수의 대상체들로터 획득된 복수의 병리 슬라이드 이미지들에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보 및 상기 복수의 대상체들로부터 획득된 세포 유리 DNA 대비 순환 종양 DNA의 비율을 학습하도록 훈련되는 컴퓨팅 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 비율과 적어도 하나 이상의 임계값의 비교 결과에 기초하여 서로 다른 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 컴퓨팅 장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 비율과 제1 임계값의 비교 결과에 기초하여 기 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제1 가이드 또는 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제2 가이드를 생성하는 컴퓨팅 장치.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 비율이 상기 제1 임계값 미만이며 제2 임계값 이상인 범위에 포함되는 경우, 혈액 샘플의 추가 수집 및 상기 기 수집된 혈액 샘플과 상기 추가 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제3 가이드를 생성하는 컴퓨팅 장치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 비율이 상기 제2 임계값 미만이며 제3 임계값 이상인 범위에 포함되는 경우, 상기 혈액 샘플의 추가 수집 및 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제4 가이드를 생성하는 컴퓨팅 장치.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 프로세서는,
    상기 비율이 상기 제3 임계값 미만인 경우, 상기 혈액 샘플의 추가 수집 및 상기 기 수집된 혈액 샘플과 상기 추가 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사의 유형을 권고하는 제5 가이드 및 상기 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제6 가이드 중 적어도 하나를 생성하는 컴퓨팅 장치.
  10. 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 단계;
    상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하는 단계; 및
    상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 단계;를 포함하는 병리 슬라이드 이미지를 해석하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보는 제1 기계학습 모델을 이용하여 획득되고,
    상기 제1 기계학습 모델은 복수의 병리 슬라이드 이미지들 및 상기 복수의 병리 슬라이드 이미지들에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 학습하도록 훈련되는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 조직들 또는 세포들과 관련된 정보는 핵 크기(nuclei size), 세포 밀도(cell Density), 세포 클러스터(cell cluster), 세포 이질성(cell heterogeneity), 세포들 간의 공간적 거리(spatial distances between cells), 및 세포들 간의 상호 작용(interaction between cells) 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    세포 유리 DNA 대비 순환 종양 DNA의 비율은 제2 기계학습 모델을 이용하여 예측되고,
    상기 제2 기계학습 모델은 복수의 대상체들로터 획득된 복수의 병리 슬라이드 이미지들에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보 및 상기 복수의 대상체들로부터 획득된 세포 유리 DNA 대비 순환 종양 DNA의 비율을 학습하도록 훈련되는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 생성하는 단계는,
    상기 비율과 적어도 하나 이상의 임계값의 비교 결과에 기초하여 서로 다른 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 생성하는 단계는,
    상기 비율과 제1 임계값의 비교 결과에 기초하여 기 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제1 가이드 또는 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제2 가이드를 생성하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 생성하는 단계는,
    상기 비율이 상기 제1 임계값 미만이며 제2 임계값 이상인 범위에 포함되는 경우, 혈액 샘플의 추가 수집 및 상기 기 수집된 혈액 샘플과 상기 추가 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제3 가이드를 생성하는 단계;를 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 생성하는 단계는,
    상기 비율이 상기 제2 임계값 미만이며 제3 임계값 이상인 범위에 포함되는 경우, 상기 혈액 샘플의 추가 수집 및 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제4 가이드를 생성하는 단계;를 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 생성하는 단계는,
    상기 비율이 상기 제3 임계값 미만인 경우, 상기 혈액 샘플의 추가 수집 및 상기 기 수집된 혈액 샘플과 상기 추가 수집된 혈액 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사의 유형을 권고하는 제5 가이드 및 상기 기 수집된 조직 샘플에 대한 정밀 유전자 분석 검사와 관련된 제6 가이드 중 적어도 하나를 생성하는 방법.
  19. 제 10 항에 있어서,
    상기 세포 유리 DNA에 대한 순환 종양 DNA의 비율 및 상기 가이드를 출력하는 단계;를 더 포함하는 방법.
  20. 서버에 의하여, 병리 슬라이드 이미지를 분석하여 상기 병리 슬라이드 이미지에 표현된 조직들 또는 세포들과 관련된 정보를 획득하는 단계;
    상기 서버에 의하여, 상기 정보에 기초하여 세포 유리 DNA(cell free DNA) 대비 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)의 비율을 예측하는 단계;
    상기 서버에 의하여, 상기 비율에 기초하여 후속 검사와 관련된 가이드를 생성하는 단계;
    상기 서버에 의하여, 상기 생성된 가이드를 사용자 단말로 전송하는 단계; 및
    상기 사용자 단말에 의하여, 상기 생성된 가이드를 제공하는 단계;를 포함하는 시스템.
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