WO2022234867A1 - Sulfonamide having mmp 7-inhibiting action - Google Patents
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Abstract
The present invention provides a compound represented by formula [I] having an MMP 7-inhibiting action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Description
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ７（以下、適宜に「ＭＭＰ７」と略記する。）を阻害する作用を有する、特定のアリール又はヘテロアリールスルホンアミドに関する。
The present invention relates to a specific aryl or heteroarylsulfonamide that has an inhibitory effect on matrix metalloproteinase 7 (hereinafter abbreviated as "MMP7" as appropriate).
マトリックスメタロプロテアーゼは亜鉛を活性中心に持つエンドペプチダーゼであり、２４種類の遺伝子が知られている。ＭＭＰはコラーゲンやゼラチン等の細胞外マトリックスを分解することから、骨リモデリングや創傷治癒など生理現象のみならず、炎症や癌の進行などの病的過程にも関与している（非特許文献１参照）。
これまでにＭＭＰ阻害による抗癌作用に着目し、複数のＭＭＰ阻害剤の臨床試験が実施されたが、各種ＭＭＰサブタイプに対して非選択的な阻害作用が原因と考えられる骨格筋痛等の副作用や癌転移助長の可能性により断念されている（非特許文献２及び３参照）。
ＭＭＰ７の活性化は、腫瘍転移及び炎症過程において重要な働きをしていることが報告されている（非特許文献４参照）。ＭＭＰ７は正常組織では発現が低い一方で、腺腫から癌組織で広く発現が認められ、特に乳癌、食道癌、大腸癌、大腸腺腫、膵癌、肺癌、皮膚癌などの上皮性腫瘍で同定されている。ＭＭＰ７は他のＭＭＰとは異なり、上皮由来の腫瘍細胞で産生されて、腫瘍細胞自身の浸潤や転移に関わると考えられる（非特許文献５参照）。また、腫瘍細胞の転移は悪性腫瘍の予後に関わる重要な因子であることから、ＭＭＰ７活性を抑制することは癌制御において有効な治療手段となり得る。一方で、ＭＭＰ７は非腫瘍性疾患においても病態の形成に関与していることが報告されている。
各種腎障害では、ＭＭＰ７が尿細管基底膜の構造を変換することによって尿細管の上皮間葉移行等を引き起こして線維化を誘発することや糸球体上皮細胞の構造を変換することによって糸球体ろ過バリア機能を破綻させてアルブミン尿排泄を誘発することが報告されている（非特許文献６参照）。さらに、糖尿病性腎症患者及び慢性腎臓病患者では血液中及び尿中におけるＭＭＰ７濃度の上昇が認められている（非特許文献７及び８参照）。また、ＭＭＰ７遺伝子欠損動物では、片側尿管結紮によって誘導される腎臓の線維化やアンジオテンシンＩＩによって誘導されるアルブミン尿排泄が抑制されることが報告されている（非特許文献８及び９参照）。このことから、各種腎障害の病態進展を制御するためにＭＭＰ７活性を抑制することは有効な治療手段となり得る。
さらに、特発性肺線維症、大動脈瘤、左心室肥大、心筋梗塞、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、デュピュイトラン拘縮、炎症性筋疾患、変形性関節症、子宮内膜症、全身性エリテマトーデス、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、大腸炎などの非腫瘍性疾患においてはＭＭＰ７との関連が示唆されている（非特許文献１０、１１、１２及び１３参照）。
これらのことから、ＭＭＰ７を阻害する手段を見出すことは、ＭＭＰ７が関与する疾患の有効な治療法を確立するための実現性の高いアプローチである。 Matrix metalloprotease is an endopeptidase having zinc as its active center, and 24 kinds of genes are known. Since MMPs degrade extracellular matrices such as collagen and gelatin, they are involved not only in physiological phenomena such as bone remodeling and wound healing, but also in pathological processes such as inflammation and cancer progression (Non-Patent Document 1). reference).
Focusing on the anticancer effects of MMP inhibition, clinical trials of multiple MMP inhibitors have been conducted so far, but skeletal muscle pain etc., which are thought to be caused by non-selective inhibitory effects on various MMP subtypes. It has been abandoned due to the possibility of side effects and promotion of cancer metastasis (see Non-Patent Documents 2 and 3).
Activation of MMP7 has been reported to play an important role in tumor metastasis and inflammatory processes (see Non-Patent Document 4). While MMP7 expression is low in normal tissues, it is widely expressed in adenoma and cancer tissues, and has been identified in epithelial tumors such as breast cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, colorectal adenoma, pancreatic cancer, lung cancer, and skin cancer. . Unlike other MMPs, MMP7 is produced in epithelial-derived tumor cells and is thought to be involved in the invasion and metastasis of the tumor cells themselves (see Non-Patent Document 5). In addition, since metastasis of tumor cells is an important factor related to the prognosis of malignant tumors, suppression of MMP7 activity can be an effective therapeutic means for cancer control. On the other hand, it has been reported that MMP7 is also involved in the pathogenesis of non-neoplastic diseases.
In various renal disorders, MMP7 induces fibrosis by changing the structure of the renal tubular basement membrane, causing epithelial-mesenchymal transition of renal tubules, etc., and glomerular filtration by changing the structure of glomerular epithelial cells. It has been reported that it disrupts the barrier function and induces urinary excretion of albumin (see Non-Patent Document 6). Furthermore, in patients with diabetic nephropathy and patients with chronic kidney disease, elevated levels of MMP7 in blood and urine have been observed (see Non-Patent Documents 7 and 8). In addition, it has been reported that kidney fibrosis induced by unilateral ureteral ligation and albumin excretion induced by angiotensin II are suppressed in MMP7 gene-deficient animals (see Non-Patent Documents 8 and 9). Therefore, suppression of MMP7 activity can be an effective therapeutic means for controlling the progression of pathological conditions of various renal disorders.
In addition, idiopathic pulmonary fibrosis, aortic aneurysm, left ventricular hypertrophy, myocardial infarction, HIV-associated neurocognitive disorders, multiple sclerosis, Dupuytren's contracture, inflammatory muscle disease, osteoarthritis, endometriosis, systemic Non-neoplastic diseases such as lupus erythematosus, non-alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis and colitis are suggested to be associated with MMP7 (see Non-Patent Documents 10, 11, 12 and 13).
From these facts, finding a means to inhibit MMP7 is a highly feasible approach for establishing an effective therapeutic method for diseases associated with MMP7.
これまでにＭＭＰ阻害による抗癌作用に着目し、複数のＭＭＰ阻害剤の臨床試験が実施されたが、各種ＭＭＰサブタイプに対して非選択的な阻害作用が原因と考えられる骨格筋痛等の副作用や癌転移助長の可能性により断念されている（非特許文献２及び３参照）。
ＭＭＰ７の活性化は、腫瘍転移及び炎症過程において重要な働きをしていることが報告されている（非特許文献４参照）。ＭＭＰ７は正常組織では発現が低い一方で、腺腫から癌組織で広く発現が認められ、特に乳癌、食道癌、大腸癌、大腸腺腫、膵癌、肺癌、皮膚癌などの上皮性腫瘍で同定されている。ＭＭＰ７は他のＭＭＰとは異なり、上皮由来の腫瘍細胞で産生されて、腫瘍細胞自身の浸潤や転移に関わると考えられる（非特許文献５参照）。また、腫瘍細胞の転移は悪性腫瘍の予後に関わる重要な因子であることから、ＭＭＰ７活性を抑制することは癌制御において有効な治療手段となり得る。一方で、ＭＭＰ７は非腫瘍性疾患においても病態の形成に関与していることが報告されている。
各種腎障害では、ＭＭＰ７が尿細管基底膜の構造を変換することによって尿細管の上皮間葉移行等を引き起こして線維化を誘発することや糸球体上皮細胞の構造を変換することによって糸球体ろ過バリア機能を破綻させてアルブミン尿排泄を誘発することが報告されている（非特許文献６参照）。さらに、糖尿病性腎症患者及び慢性腎臓病患者では血液中及び尿中におけるＭＭＰ７濃度の上昇が認められている（非特許文献７及び８参照）。また、ＭＭＰ７遺伝子欠損動物では、片側尿管結紮によって誘導される腎臓の線維化やアンジオテンシンＩＩによって誘導されるアルブミン尿排泄が抑制されることが報告されている（非特許文献８及び９参照）。このことから、各種腎障害の病態進展を制御するためにＭＭＰ７活性を抑制することは有効な治療手段となり得る。
さらに、特発性肺線維症、大動脈瘤、左心室肥大、心筋梗塞、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、デュピュイトラン拘縮、炎症性筋疾患、変形性関節症、子宮内膜症、全身性エリテマトーデス、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、大腸炎などの非腫瘍性疾患においてはＭＭＰ７との関連が示唆されている（非特許文献１０、１１、１２及び１３参照）。
これらのことから、ＭＭＰ７を阻害する手段を見出すことは、ＭＭＰ７が関与する疾患の有効な治療法を確立するための実現性の高いアプローチである。 Matrix metalloprotease is an endopeptidase having zinc as its active center, and 24 kinds of genes are known. Since MMPs degrade extracellular matrices such as collagen and gelatin, they are involved not only in physiological phenomena such as bone remodeling and wound healing, but also in pathological processes such as inflammation and cancer progression (Non-Patent Document 1). reference).
Focusing on the anticancer effects of MMP inhibition, clinical trials of multiple MMP inhibitors have been conducted so far, but skeletal muscle pain etc., which are thought to be caused by non-selective inhibitory effects on various MMP subtypes. It has been abandoned due to the possibility of side effects and promotion of cancer metastasis (see Non-Patent Documents 2 and 3).
Activation of MMP7 has been reported to play an important role in tumor metastasis and inflammatory processes (see Non-Patent Document 4). While MMP7 expression is low in normal tissues, it is widely expressed in adenoma and cancer tissues, and has been identified in epithelial tumors such as breast cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, colorectal adenoma, pancreatic cancer, lung cancer, and skin cancer. . Unlike other MMPs, MMP7 is produced in epithelial-derived tumor cells and is thought to be involved in the invasion and metastasis of the tumor cells themselves (see Non-Patent Document 5). In addition, since metastasis of tumor cells is an important factor related to the prognosis of malignant tumors, suppression of MMP7 activity can be an effective therapeutic means for cancer control. On the other hand, it has been reported that MMP7 is also involved in the pathogenesis of non-neoplastic diseases.
In various renal disorders, MMP7 induces fibrosis by changing the structure of the renal tubular basement membrane, causing epithelial-mesenchymal transition of renal tubules, etc., and glomerular filtration by changing the structure of glomerular epithelial cells. It has been reported that it disrupts the barrier function and induces urinary excretion of albumin (see Non-Patent Document 6). Furthermore, in patients with diabetic nephropathy and patients with chronic kidney disease, elevated levels of MMP7 in blood and urine have been observed (see Non-Patent Documents 7 and 8). In addition, it has been reported that kidney fibrosis induced by unilateral ureteral ligation and albumin excretion induced by angiotensin II are suppressed in MMP7 gene-deficient animals (see Non-Patent Documents 8 and 9). Therefore, suppression of MMP7 activity can be an effective therapeutic means for controlling the progression of pathological conditions of various renal disorders.
In addition, idiopathic pulmonary fibrosis, aortic aneurysm, left ventricular hypertrophy, myocardial infarction, HIV-associated neurocognitive disorders, multiple sclerosis, Dupuytren's contracture, inflammatory muscle disease, osteoarthritis, endometriosis, systemic Non-neoplastic diseases such as lupus erythematosus, non-alcoholic steatohepatitis, liver cirrhosis and colitis are suggested to be associated with MMP7 (see Non-Patent Documents 10, 11, 12 and 13).
From these facts, finding a means to inhibit MMP7 is a highly feasible approach for establishing an effective therapeutic method for diseases associated with MMP7.
さて、ＭＭＰ７阻害作用を有する低分子化合物として、ヒドロキサム酸やカルボン酸を亜鉛キレーターとして導入した化合物の報告がある（非特許文献１４参照）。また、ニトロを亜鉛キレーターとして導入した化合物の報告もある。（非特許文献１５参照）。しかし、本願発明化合物であるアリール又はヘテロアリールスルホンアミドの開示は未だ無い。
As a low-molecular-weight compound having an MMP7 inhibitory action, there is a report of a compound into which a hydroxamic acid or a carboxylic acid is introduced as a zinc chelator (see Non-Patent Document 14). There are also reports of compounds incorporating nitro as a zinc chelator. (See Non-Patent Document 15). However, there is no disclosure of aryl or heteroaryl sulfonamides, which are compounds of the present invention.
本発明の目的は、ＭＭＰ７を阻害する作用を有する新規化合物を提供することである。
An object of the present invention is to provide a novel compound that has an inhibitory effect on MMP7.
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と記載することもある。）が、ＭＭＰ７を阻害する作用を有することを見出した。
The present inventors have made intensive studies to achieve the above objects, and found that a compound represented by the following formula [I] (hereinafter sometimes referred to as compound [I]) inhibits MMP7. It was found to have an effect.
以下、本発明を詳細に説明する。
The present invention will be described in detail below.
すなわち、本発明の態様は、以下の通りである。
That is, aspects of the present invention are as follows.
（１）本発明のひとつの態様は、
下記式［Ｉ］ (1) One aspect of the present invention is
The following formula [I]
下記式［Ｉ］ (1) One aspect of the present invention is
The following formula [I]
環Ａは、芳香環又はヘテロ芳香環を示し、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
アリール、ヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ（該アリールカルボニルアミノのアリール及びヘテロアリールカルボニルアミノのヘテロアリールは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、
モノＣ１‐６アルキルアミノ、又はジＣ１‐６アルキルアミノ
を示し、
ＺＢＧは、
カルボキシ、
テトラゾリル、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル、又はハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
を示し、
ＲＺＢＧは、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮ１は、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示し、
ここで、
ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］
Ring A represents an aromatic ring or heteroaromatic ring,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
aryl, heteroaryl (the aryl and heteroaryl may be substituted with one halogen atom),
arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino (the aryl of arylcarbonylamino and the heteroaryl of heteroarylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy,
represents mono-C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino,
ZBG is
Carboxy,
tetrazolyl,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, haloC 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl,
represents C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, or haloC 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG represents a hydrogen atom or methyl,
R N1 represents a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
here,
R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
環Ｂ１１は、窒素原子を含む５~６員の飽和のヘテロ環を示し、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
を示し、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
Ring B 11 represents a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
R N2 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - indicates
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 12a -OL 12b - the structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、Ｃ３‐６シクロアルカン、４~６員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
Ring B 21 represents a C 3-6 cycloalkane, a 4- to 6-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
L 12c and L 12d independently represent a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
and,
L 12a and L 12b independently represent a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl (the chain C 1-5 alkanediyl may be substituted with 1 methyl) of the formula -L 13a -OL 13b - the structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following formula [II-3]
環Ｂ２２は、Ｃ３‐６シクロアルカン、４~６員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮ３は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
そして、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１６ａ‐Ｏ‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１６ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐４］
Ring B 22 represents a C 3-6 cycloalkane, a 4- to 6-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
L 13c and L 13d independently represent a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R N3 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 13a represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 13b represents a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N2 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 16a -OL 16b - the structure represented by the formula -L 16a -NR N4 -L 16b -, or the following formula [II-4]
環Ｂ２３は、Ｃ３‐６シクロアルカン、４~６員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｌ１６ｃ及びＬ１６ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
そして、
Ｌ１６ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
Ｌ１６ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
Ｚは、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
を示し、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー、
（ｉｉｉ）式‐ＡＡｒＸ’‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｖ）式‐ＶＸ’‐で表されるジカルボン酸リンカー
を示し、
ここで、
Ｘ’は、２~７の整数を示し、
ＲＺは、
（ｉ）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ）式‐ＲＺＮで表される基
を示し、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であるとき、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基、
（ｉ‐３）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉ‐４）式‐ＡＡ２‐Ｗ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉ‐５）式‐ＡＡ２‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉ‐６）式‐Ｗ２‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）
を示し、
また、
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であるとき、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉｉ‐４）式‐ＡＡｒ２‐Ｖ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉｉ‐５）式‐ＡＡｒ２‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉｉ‐６）式‐Ｖ２‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）
を示し、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉｉ‐２）式‐ＡＡ５‐Ｗ６‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐２）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐Ｗ７‐ＲＺＮで表される基
を示し、
そして、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基、
（ｖｉ‐１）式‐ＡＡｒ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｖｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ５‐ＡＡｒ６‐ＲＺＮで表される基、
（ｖｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ５‐Ｖ６‐ＲＺＣで表される基、
（ｖｉｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ５‐ＡＡｒ６‐ＡＡｒ７‐ＲＺＮで表される基、又は
（ｖｉｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ５‐ＡＡｒ６‐Ｖ７‐ＲＺＣで表される基
を示し、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］のいずれかで表されるアミノカルボン酸リンカー
を示し、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 23 represents a C 3-6 cycloalkane, a 4- to 6-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
L 16c and L 16d independently represent chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R N2 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 16a represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 16b represents a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ;
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -;
(ii) a diamine linker of formula -W X' -;
(iii) a carboxyamine linker of formula -AA rX' - or (iv) a dicarboxylic acid linker of formula -V X' -;
here,
X ' represents an integer of 2 to 7,
RZ is
(i) a group represented by the formula -R ZC , or (ii) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
When L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
(i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ;
(i-3) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond);
(i-4) a group represented by the formula -AA 2 -W 3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond);
(i-5) a group represented by the formula -AA 2 -R ZC (at this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond), or (i-6) a group represented by the formula -W 2 -R ZN (At this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond.)
shows
again,
When L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ;
(ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond),
(ii-4) a group represented by the formula -AA r2 -V 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond),
(ii-5) a group represented by the formula -AA r2 -R ZN (at this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond), or (ii-6) a group represented by the formula -V 2 -R ZC (At this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond.)
shows
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC ,
(iii-2) a group represented by the formula -AA 5 -W 6 -R ZN ,
(iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC or (iv-2) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -W 7 -R ZN ,
and,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
(vi-1) a group represented by the formula -AA r5 -R ZN ,
(vi-2) a group represented by the formula -V 5 -R ZC ,
(vii-1) a group represented by the formula -AA r5 -AA r6 -R ZN ,
(vii-2) a group represented by the formula -AA r5 -V 6 -R ZC ,
(viii-1) a group represented by the formula -AA r5 -AA r6 -AA r7 -R ZN or (viii- 2 ) a group represented by the formula -AA r5 -AA r6 -V -R ZC ,
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, or (iii) represented by any of formulas [III-4] to [III-5] below shows an aminocarboxylic acid linker that
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
R AAb represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルカン、スピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, C 8-10 cycloalkane with condensed ring structure, C 7-11 cycloalkane with spiro ring structure, 4-8 membered saturated hetero ring, containing nitrogen atom a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
L AAa and L AAb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン及び４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼン、５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ただし、式［ＩＩＩ‐２］で表される構造において、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
the C3-8 cycloalkane, 4-8 membered saturated heterocycle, benzene, and 5-6 membered heteroaromatic ring optionally substituted with one oxo;
the C 3-8 cycloalkane and the 4-8 membered saturated heterocycle may be bridged by a C 1-3 alkanediyl;
The benzene, a 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom, and L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the Chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl.)
However, in the structure represented by formula [III-2], LAAa and LAAb do not simultaneously represent a chain C 1-2 alkanediyl. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環、又はジヒドロピリジンを示し、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、１個のオキソで置換されてもよく、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
Ring B 33 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom or dihydropyridine, and the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom may be substituted with one oxo. ,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
the dihydropyridine is optionally substituted with one oxo,
L AAc represents a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formulas [III-4] to [III-5],
The linkers are each:
環Ｂ３４は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
上記式［ＩＩＩ‐５］中、
環Ｂ３５は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 34 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aryl, and oxo 1 ), indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo may be replaced with.)
L AAb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [III-5],
Ring B 35 is a 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms is selected from hydroxy, amino, aryl, and oxo may be substituted with one group selected from the group consisting of
L AAb represents a single bond or chained C 1-2 alkanediyl (the chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
may form one structure selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by formulas [IV-1] to [IV-13],
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-13] are each represented by the following formula [IV-1]
ＬＡＡｇは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
L AAg represents a chain C 4-7 alkanediyl (the chain C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino),
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Ｑ１は、式‐Ｏ‐、式‐Ｓ‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）２‐、又は式‐ＮＲＮ４‐で表される構造を示し、
ｎ１は、１~３の整数を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
Q 1 represents a structure represented by the formula -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, or -NR N4 -;
n 1 represents an integer of 1 to 3,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＲＡＡａ’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
RAAa ' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
R AAb ' represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb independently represent a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-4] below
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造を示し、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
Q 2 represents a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -,
R N5 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ｂ４２は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、及び窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてよく、
ＬＡＡｆは、単結合、又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造を示し、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキル示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐７］
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
Ring B 42 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl); a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
The 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, and the saturated 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom The heterocycle of may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl It may be substituted with a group of.)
Q 2 represents a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -,
R N5 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-7]
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ｂ４３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、及び窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
Ring B 43 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl); a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
The 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, and the saturated 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom The heterocycle of may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-4 alkyl,
L AAa represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-8] below
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ｂ４４は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、及び窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms is bridged by C 1-3 alkanediyl ), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
The 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing two nitrogen atoms, the saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, and the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having is optionally substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１０］
ring B 45 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4-8 membered saturated heterocycle, benzene, or a 5-6 membered heteroaromatic ring;
L AAa and L AAb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-10]
環Ｂ４６は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
Ring B 46 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
L AAa represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAc represents a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
環Ｂ４７は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキル示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
Ring B 47 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
L AAb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
環Ｂ４８は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
Ring B 48 represents a 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms,
L AAb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
ＲＡＡａ’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
を示し、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを示し、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
RAAa'' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl represents 1-4 alkyl,
RAAb'' represents a hydrogen atom or methyl,
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
shows an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X represents an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
ＲＡＡａ’’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、これらの間に存在する構造と一緒になって、環状構造を形成してもよく、
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
を示し、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルを示し、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示し、
上記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RAAa''' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
RAAb''' represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z C and AA X (where X represents an integer of 1 to 7) may form a cyclic structure together with the structure existing therebetween,
W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(ii) a diamine linker represented by formula [V-1] below,
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W represents a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb independently represent a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(ii) In the diamine linker represented by formula [V-1],
The linker is
環Ｂ５１は、Ｃ３‐８シクロアルカン（該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロ環（該４~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
ＬＷａ及びＬＷｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示す。）
で表される構造を示し、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 51 is a C 3-8 cycloalkane (the C 3-8 cycloalkane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), a 4-8 membered saturated heterocyclic ring (the 4-8 The saturated membered heterocycle may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), benzene, or 5- represents a 6-membered heteroaromatic ring,
L Wa and L Wb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NWa and R NWb independently represent a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
shows the structure represented by
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
環Ｂ５２は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示し、
ＬＷａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示す。）
で表される構造を示し、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下の式
Ring B 52 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo and may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl.)
L Wa represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNWa represents a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
shows the structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker has the formula
環Ｂ５３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示し、
ＬＷｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示す。）
で表される構造を示し、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 53 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo and may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl.)
L Wb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNWa represents a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
shows the structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
環Ｂ５４は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示す。）又はジアザスピロオクタン
で表される構造を示し、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］のいずれかで表されるカルボキシアミンリンカー
を示し、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｒｂは、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＶＩ‐１］
Ring B 54 is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms is selected from the group consisting of carbamoyl and oxo optionally substituted with one group and optionally bridged by C 1-3 alkanediyl.). ) or a structure represented by diazaspirooctane,
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ;
(ii) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-L AAr -NR NAAr -, or represented by any of the following formulas (iii) [VI-4] to [VI-5] indicates a carboxamine linker,
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R A Ara is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
RAArb represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAr represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
The following formula [VI-1]
環Ｂ６１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルカン、スピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造、
下記式［ＩＶ‐２］
Ring B 61 is C 3-8 cycloalkane, C 8-10 cycloalkane with condensed ring structure, C 7-11 cycloalkane with spiro ring structure, 4-8 membered saturated hetero ring, containing nitrogen atom a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
L AAra and L AArb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [IV-2] below
環Ｂ６２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、及び５~６員のヘテロ芳香環）は、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン及び４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造、又は
下記式［ＶＩ‐３］
Ring B 62 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
the C3-8 cycloalkane, 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, and 5- to 6-membered heteroaromatic ring) optionally substituted with one oxo;
the C 3-8 cycloalkane and the 4-8 membered saturated heterocycle may be bridged by a C 1-3 alkanediyl;
L AAra and L AArb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
or the following formula [VI-3]
環Ｂ６３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、１個のオキソで置換されてもよく、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＡＡｒｃは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、該リンカーは、それぞれ以下
Ring B 63 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be substituted with one oxo,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
L AArc represents a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R NAAr represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the carboxamine linkers represented by formulas [VI-4] to [VI-5] above (iii), the linkers are each:
環Ｂ６４は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
上記式［ＶＩ‐５］中、
環Ｂ６５は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカー、又は
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
を示し、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＶは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルを示し、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 64 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aryl, and oxo 1 ), indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo may be replaced with.)
L AAra represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [VI-5],
Ring B 65 is a 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms is selected from hydroxy, amino, aryl, and oxo may be substituted with one group selected from the group consisting of
L AAra represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently
(i) a dicarboxylic acid linker represented by the formula -C(=O)-L V -C(=O)- or (ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
In the dicarboxylic acid linker represented by the formula (i) -C(=O)-L V -C(=O)-,
LV represents a chain C 1-3 alkanediyl,
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
環Ｂ７１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
該Ｃ３‐８シクロアルカン及び４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＶａ及びＬＶｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノアリールアミノ、
モノヘテロアリールアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ヘテロアリール、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を形成してもよく、
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
Ring B 71 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
the C 3-8 cycloalkane and the 4-8 membered saturated heterocycle may be bridged by a C 1-3 alkanediyl;
L Va and L Vb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
shows the structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl. ), aryl, heteroaryl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoazaspiroheptanylamino,
monoarylamino,
monoheteroarylamino,
Di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl, heteroaryl, mono-C 1-6 alkylamino, and di-C 1 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of -6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in the di-C 1-6 alkylamino is, together with the nitrogen atom to which it is attached, a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (nitrogen atom The 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a nitrogen may form a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing atoms,
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom, the saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and amino), C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of 6 alkylcarbonylamino and oxo. ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、１~８の整数を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示す。）
で表される基
を示し、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びアリール（該アリールは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、８~１０員の縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルキル、又はスピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロシクリル、又は７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロシクリル、
アリール、ヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及び４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及び４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アリール（該アリールは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及び４~８員の飽和のヘテロシクリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル（該アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
を示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することであり、
この態様において、好ましくは、
上記式［ＩＩＩ‐３］中、
環Ｂ３３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、１個のオキソで置換されてもよく、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
上記式［ＩＩＩ‐４］中、
環Ｂ３４は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
上記式［ＩＶ‐６］において、
ＬＡＡｆは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］中、
環Ｂ５４は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］において、
環Ｂ６４は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、そして
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、
モノアリールアミノ、
モノヘテロアリールアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ヘテロアリール、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を形成してもよく、
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
n 2 represents an integer of 1 to 8,
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
represents a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and aryl (wherein said aryl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl, C 8-10 cycloalkyl having an 8-10 membered condensed ring structure, or C 7-11 cycloalkyl having a spiro ring structure,
4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be bridged by C 1-3 alkanediyl), 8- to 10-membered saturated heterocyclyl having a condensed ring structure, or saturated heterocyclyl having a 7- to 11-membered spiro ring structure,
Aryl, heteroaryl (the aryl and heteroaryl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl is 1 may be substituted with one oxo.) may be substituted with one group selected from the group consisting of
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy, amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:), and optionally substituted with one group selected from the group consisting of 4-8 membered saturated heterocyclylcarbonyl), saturated heterocyclylcarbonyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl may be substituted with one amino), aryl (the aryl may be substituted with one halogen atom) , and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino and guanidinyl substituted by 1 to 2 groups which are the same or different. is also good.),
4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl optionally substituted with one amino);
arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl (the arylcarbonyl and heteroarylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
indicates )
is to provide a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
In this aspect, preferably
In the above formula [III-3],
Ring B 33 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be substituted with one oxo,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
In the above formula [III-4],
Ring B 34 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aryl, and oxo 1 may be substituted with one group.)
In the above formula [IV-6],
L AAf is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
In the above formula (v) [V-4],
Ring B 54 is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms is selected from the group consisting of carbamoyl and oxo optionally substituted with one group and optionally bridged by a C 1-3 alkanediyl),
In the above (iii) formulas [VI-4] to [VI-5],
Ring B 64 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aryl, and oxo 1 may be substituted with one group), and R ZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl. ), aryl, heteroaryl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with 1 to 2 oxo);
monoarylamino,
monoheteroarylamino,
Di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl, heteroaryl, mono-C 1-6 alkylamino, and di-C 1 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of -6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in the di-C 1-6 alkylamino is, together with the nitrogen atom to which it is attached, a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (nitrogen atom The 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a nitrogen may form a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing atoms,
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and amino), C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of 6 alkylcarbonylamino and oxo. ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、１~８の整数を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示す。）
で表される基を示す。
n 2 represents an integer of 1 to 8,
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
represents a group represented by
（２）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル、ピリジル（該フェニル及びピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニル及びピリジルカルボニルアミノのピリジルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、
モノＣ１‐６アルキルアミノ、又はジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
テトラゾリル、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル、又はハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］ (2) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl, pyridyl (the phenyl and pyridyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino (the phenyl in phenylcarbonylamino and the pyridyl in pyridylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy,
mono-C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino,
ZBG is
Carboxy,
tetrazolyl,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, haloC 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, or haloC 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル、ピリジル（該フェニル及びピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニル及びピリジルカルボニルアミノのピリジルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、
モノＣ１‐６アルキルアミノ、又はジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
テトラゾリル、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル、又はハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］ (2) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl, pyridyl (the phenyl and pyridyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino (the phenyl in phenylcarbonylamino and the pyridyl in pyridylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy,
mono-C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino,
ZBG is
Carboxy,
tetrazolyl,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, haloC 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, or haloC 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
環Ｂ１１は、ピロリジン又はピペリジンであり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
Ring B 11 is pyrrolidine or piperidine;
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - and
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 12a -OL 12b - the structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ベンゼン、トリアゾール、又はピリジンであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
Ring B 21 is cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, benzene, triazole, or pyridine;
L 12c and L 12d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are each independently a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl (the chain C 1-5 alkanediyl may be substituted with 1 methyl) of the formula -L 13a -OL 13b - the structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following formula [II-3]
環Ｂ２２は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ベンゼン、トリアゾール、又はピリジンであり、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１６ａ‐Ｏ‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１６ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐４］
Ring B 22 is cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, benzene, triazole, or pyridine;
L 13c and L 13d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R N3 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 13a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 13b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 16a -OL 16b - the structure represented by the formula -L 16a -NR N4 -L 16b -, or the following formula [II-4]
環Ｂ２３は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ベンゼン、トリアゾール、又はピリジンであり、
Ｌ１６ｃ及びＬ１６ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１６ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１６ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］のいずれかで表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
ring B 23 is cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, benzene, triazole, or pyridine;
L 16c and L 16d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 16a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 16b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, or (iii) represented by any of formulas [III-4] to [III-5] below is an aminocarboxylic acid linker that
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、アゼパン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン、又はジヒドロピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、アゼパン、及びジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼン、チアゾール、及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであることは無い。）で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, azepane, benzene, thiazole, pyridine, or dihydropyridine;
the C3-8 cycloalkanes, pyrrolidines, azepanes , and dihydropyridines are optionally substituted with one oxo;
The C 3-8 cycloalkanes, pyrrolidines and azepanes may be bridged by C 1-3 alkanediyls,
the benzene, thiazole, and pyridine may be substituted with one halogen atom;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
However, LAAa and LAAb are not chained C 1-2 alkanediyl at the same time. ), or the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、又はジヒドロピリジンであり、
該ピペリジン及びアゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該ピペリジン及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、該リンカーは、それぞれ以下
Ring B 33 is piperidine, azepane, or dihydropyridine;
the piperidine and azepane are optionally substituted with one oxo;
The piperidine and azepane may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl,
the dihydropyridine is optionally substituted with one oxo,
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linkers represented by formulas [III-4] to [III-5], the linkers are
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記式［ＩＩＩ‐５］中、
環Ｂ３５は、ピペラジン又はジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are hydroxy, amino, phenyl , and may be substituted with one group selected from the group consisting of oxo.)
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [III-5],
Ring B 35 is piperazine or diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo);
L AAb is a single bond or chained C 1-2 alkanediyl (the chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
may form one structure selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by formulas [IV-1] to [IV-13],
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-13] are each represented by the following formula [IV-1]
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
L AAb is a linear C 4-7 alkanediyl (the linear C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Ｑ１は、式‐Ｏ‐、式‐Ｓ‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）２‐、又は式‐ＮＲＮ４‐で表される構造であり、
ｎ１は、１~３の整数であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
Q 1 is a structure represented by the formula -O-, the formula -S-, the formula -S(=O)-, the formula -S(=O) 2 -, or the formula -NR N4 -;
n 1 is an integer of 1 to 3,
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＡＡａ’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
であり、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
RAAa ' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl ,
and
R AAb ' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb are independently a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-4]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -,
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４２は、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタン、又はアザスピロヘプタンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アザビシクロオクタン、アザスピロヘプタン、及びアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合、又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐７］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 42 is pyrrolidine, piperidine, azepane (the pyrrolidine, piperidine and azepane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), azabicyclooctane, or azaspiroheptane;
The pyrrolidine, piperidine, azepane, azabicyclooctane, azaspiroheptane, and azaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl It may be substituted with a group of
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-7]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４３は、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタン、アザスピロヘプタン、又はアザスピロノナンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アザビシクロオクタン、アザスピロヘプタン、及びアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 43 is pyrrolidine, piperidine, azepane (the pyrrolidine, piperidine and azepane may be bridged by C 1-3 alkanediyl), azabicyclooctane, azaspiroheptane, or azaspirononane;
The pyrrolidine, piperidine, azepane, azabicyclooctane, azaspiroheptane, and azaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl,
L AAa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-8]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４４は、ピペラジン、ジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、又はジアザスピロノナンであり、
該ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、及びジアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is piperazine, diazepane (the piperazine and diazepane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), diazabicyclooctane, diazaspiroheptane, or diazaspirononane;
The piperazine, diazepane, diazabicyclooctane, diazaspiroheptane and diazaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピペリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１０］
Ring B 45 is C 3-8 cycloalkane, piperidine, benzene, or pyridine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-10]
環Ｂ４６は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
Ring B 46 is piperidine,
L AAa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
環Ｂ４７は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
Ring B 47 is piperidine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
環Ｂ４８は、ピペラジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
Ring B 48 is piperazine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
ＲＡＡａ’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーであり、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
RAAa'' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb'' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
is an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
ＲＡＡａ’’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、ピロリジンであり、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、これらの間に存在する構造と一緒になって、環状構造を形成してもよく、
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RAAa''' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb''' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 is pyrrolidine,
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) may form a cyclic structure together with the structure existing therebetween,
W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(ii) a diamine linker represented by formula [V-1] below,
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(ii) In the diamine linker represented by formula [V-1],
The linker is
環Ｂ５１は、Ｃ３‐８シクロアルカン（該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＷａ及びＬＷｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 51 is a C 3-8 cycloalkane (the C 3-8 cycloalkane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), benzene, or pyridine;
L Wa and L Wb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane (the azetidine, pyrrolidine, piperidine and azepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and C 1-3 may be crosslinked by an alkanediyl.)
L Wa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
環Ｂ５３は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 53 is azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane (the azetidine, pyrrolidine, piperidine and azepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and C 1-3 may be crosslinked by an alkanediyl.)
L Wb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］のいずれかで表されるカルボキシアミンリンカー
であり、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＶＩ‐１］
Ring B 54 is piperazine, diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and may be bridged by C 1-3 alkanediyl. ) or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ;
(ii) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-L AAr -NR NAAr -, or represented by any of the following formulas (iii) [VI-4] to [VI-5] a carboxamine linker,
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R A Ara is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
RAArb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAr is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
The following formula [VI-1]
環Ｂ６１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、
下記式［ＶＩ‐２］
Ring B 61 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAra and L AArb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
The following formula [VI-2]
環Ｂ６２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロピリジン（該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ベンゼン、ピリジン、及びジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）であり、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、又は
下記式［ＶＩ‐３］
Ring B 62 is a C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, piperidine, azepane, benzene, pyridine, or dihydropyridine (the C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, piperidine, azepane, benzene, pyridine, and dihydropyridine are optionally substituted with oxo and optionally bridged by a C 1-3 alkanediyl);
L AAra and L AArb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
or the following formula [VI-3]
環Ｂ６３は、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼパンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、また、該ピロリジン、ピペリジン、アゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＡＡｒｃは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
Ring B 63 is pyrrolidine, piperidine, or azepane;
the pyrrolidine, piperidine, azepane may be substituted with one oxo, and the pyrrolidine, piperidine, azepane may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
L AArc is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R NAAr is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the carboxamine linker represented by (iii) formulas [VI-4] to [VI-5],
The linkers are each:
環Ｂ６４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記式［ＶＩ‐５］中、
環Ｂ６５は、ピペラジン又はジアゼパンであり、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカー、又は
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＶは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 64 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
the azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline optionally substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo;
L AAra is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [VI-5],
ring B 65 is piperazine or diazepane;
L AAra is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently
(i) a dicarboxylic acid linker represented by the formula -C(=O)-L V -C(=O)- or a dicarboxylic acid linker represented by the following formula (ii) [VII-1],
here,
In the dicarboxylic acid linker represented by the formula (i) -C(=O)-L V -C(=O)-,
LV is a chain C 1-3 alkanediyl,
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
環Ｂ７１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、及びピペラジンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＶａ及びＬＶｂは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
モノピリジルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ピラゾリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
Ring B 71 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, benzene, or pyridine;
The C 3-8 cycloalkanes, pyrrolidines, piperidines and piperazines may be bridged by C 1-3 alkanediyls,
L Va and L Vb are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl.) , phenyl, pyrazolyl, pyridyl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
monopyridylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being amino, C 3-8 cycloalkyl, pyrazolyl, mono-C 1-6 alkylamino, and di - C 1-6 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、１~８の整数であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表される基であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、８~１０員の縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルキル、又はスピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルキル、
ピペリジニル（該ピペリジニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、
フェニル、ピリジニル、イソキノリル（該フェニル、ピリジニル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ及びアミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びピペリジニル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
である。）
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することであり、
この態様において、好ましくは、
上記式［ＩＩＩ‐３］中、
環Ｂ３３は、ピペリジン、又はアゼパンを示し、
該ピペリジン及びアゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該ピペリジン及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
上記式［ＩＶ‐６］において、
ＬＡＡｆは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、そして
上記式［Ｖ‐４］中、
環Ｂ５４は、ピペラジン又はジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示す。
n 2 is an integer of 1 to 8,
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
is a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl, C 8-10 cycloalkyl having an 8-10 membered condensed ring structure, or C 7-11 cycloalkyl having a spiro ring structure,
piperidinyl (which piperidinyl may be bridged by a C 1-3 alkanediyl),
phenyl, pyridinyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridinyl and isoquinolyl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is optionally substituted with one oxo); optionally substituted with one group selected from the group consisting of:), and dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy and amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:) and piperidinylcarbonyl.), piperidinylcarbonyl (the piperidinyl carbonyl optionally substituted with 1 amino), phenyl (wherein the phenyl is optionally substituted with 1 halogen atom), and piperidinyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1 -6 alkylamino and guanidinyl, which may be substituted with 1 to 2 groups that are the same or different and are selected from the group consisting of ),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
is. )
is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1),
In this aspect, preferably
In the above formula [III-3],
Ring B 33 represents piperidine or azepane,
the piperidine and azepane are optionally substituted with one oxo;
The piperidine and azepane may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl,
In the above formula [IV-6],
L AAf is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl ), and in the above formula [V-4],
Ring B 54 is piperazine or diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and may be bridged by C 1-3 alkanediyl. ).
（３）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］ (3) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl (the phenyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl, or C 1- 6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］ (3) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl (the phenyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl, or C 1- 6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
環Ｂ１１は、ピロリジンであり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
Ring B 11 is pyrrolidine,
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - and
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 12a -OL 12b - the structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are each independently a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl (the chain C 1-5 alkanediyl may be substituted with 1 methyl) of the formula -L 13a -OL 13b - the structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following formula [II-3]
環Ｂ２２は、ピロリジンであり、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１６ａ‐Ｏ‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、又は式‐Ｌ１６ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１６ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１６ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］のいずれかで表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 22 is pyrrolidine,
L 13c and L 13d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R N3 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 13a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 13b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 16a -OL 16b - or a structure represented by the formula -L 16a -NR N4 -L 16b -,
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 16a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 16b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, or (iii) represented by any of formulas [III-4] to [III-5] below is an aminocarboxylic acid linker that
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atoms, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl (the pyrazolyl is one C 1-4 alkyl from the group consisting of C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy optionally substituted with 1 to 3 groups selected the same or different), C 1-4 alkyl substituted with
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with one C 1-6 alkyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、アゼパン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン、又はジヒドロピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、及びジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼン、チアゾール、及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであることは無い。）で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, azepane, benzene, thiazole, pyridine, or dihydropyridine;
the C3-8 cycloalkanes, pyrrolidines and dihydropyridines are optionally substituted with one oxo;
The C 3-8 cycloalkanes, pyrrolidines and azepanes may be bridged by C 1-3 alkanediyls,
the benzene, thiazole, and pyridine may be substituted with one halogen atom;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
However, LAAa and LAAb are not chained C 1-2 alkanediyl at the same time. ), or the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、又はジヒドロピリジンであり、
該ピペリジン及びアゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
Ring B 33 is piperidine, azepane, or dihydropyridine;
the piperidine and azepane are optionally substituted with one oxo;
the dihydropyridine is optionally substituted with one oxo,
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formulas [III-4] to [III-5],
The linkers are each:
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記式［ＩＩＩ‐５］中、
環Ｂ３５は、ピペラジン又はジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are hydroxy, amino, phenyl , and may be substituted with one group selected from the group consisting of oxo.)
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [III-5],
Ring B 35 is piperazine or diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo);
L AAb is a single bond or chained C 1-2 alkanediyl (the chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
may form one structure selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by the following formulas [IV-1] to [IV-13],
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-13] are each represented by the following formula [IV-1]
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
L AAb is a linear C 4-7 alkanediyl (the linear C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Ｑ１は、式‐Ｏ‐で表される構造であり、
ｎ１は、１~３の整数であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
Q 1 is a structure represented by the formula -O-,
n 1 is an integer of 1 to 3,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＡＡｂ’は、チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R AAb ' is C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl,
R AAb ' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb are independently a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-4] below
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
Ring B 41 is benzene,
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-4 alkyl; ) and
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
Ring B 41 is benzene,
RNAAa is a hydrogen atom. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４２は、ピロリジン、ピペリジン、又はアザスピロヘプタンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、及びアザスピロヘプタンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合、又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom);
Ring B 42 is pyrrolidine, piperidine, or azaspiroheptane;
The pyrrolidine, piperidine and azaspiroheptane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl It may be substituted with a group of
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-8] below
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４４は、ピペラジン（該ピペラジンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、又はジアザスピロヘプタンであり、
該ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、及びジアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is piperazine (which piperazine may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), diazepane, diazabicyclooctane, or diazaspiroheptane;
The piperazine, diazepane, diazabicyclooctane, diazaspiroheptane and diazaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピペリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
Ring B 45 is C 3-8 cycloalkane, piperidine, benzene, or pyridine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
環Ｂ４７は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
Ring B 47 is piperidine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and benzyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
環Ｂ４８は、ピペラジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
Ring B 48 is piperazine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
ＲＡＡａ’’は、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーであり、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
R AAa″ is C 1-6 alkyl;
RAAb'' is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
is an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
ＲＡＡａ’’’は、１個のアミノで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、ピロリジンであり、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺとＡＡＸは、これらの間に存在する構造と一緒になって、下記式［ＩＶ‐１６‐１］
R AAa''' is C 1-4 alkyl substituted with 1 amino,
RAAb''' is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 is pyrrolidine;
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z and AA X , together with the structure existing between them, are represented by the following formula [IV-16-1]
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(ii) a diamine linker represented by formula [V-1] below,
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(ii) In the diamine linker represented by formula [V-1],
The linker is
環Ｂ５１は、Ｃ３‐８シクロアルカンであり、
ＬＷａ及びＬＷｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 51 is a C 3-8 cycloalkane,
L Wa and L Wb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン（該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, piperidine (the azetidine, pyrrolidine and piperidine may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo);
L Wa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo);
L Wb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であり、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
１個のピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又は
１個のヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＶＩ‐２］
Ring B 54 is piperazine, diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo), or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- is a carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R A Ara is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with 1 pyridyl or C 1-4 alkyl substituted with 1 hydroxy,
RAArb is a hydrogen atom,
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one pyridyl). ), or the following formula [VI-2]
環Ｂ６２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 62 is benzene,
L AAra and L AArb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
is a structure represented by
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
モノピリジルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ピラゾリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl), phenyl, pyrazolyl , pyridyl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1-6 alkylamino may be substituted with 1 to 3 groups selected identically or differently from the group consisting of
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
monopyridylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being amino, C 3-8 cycloalkyl, pyrazolyl, mono-C 1-6 alkylamino, and di - C 1-6 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、２又は７であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表される基
であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、
ピペリジニル、
フェニル、ピリジニル、イソキノリル（該フェニル、ピリジニル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ピペリジニル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
である。）
である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することであり、
この態様において、好ましくは、
上記式［ＩＩＩ‐３］中、
環Ｂ３３は、ピペリジン、又はアゼパンを示し、
該ピペリジン及びアゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、そして
上記式［ＩＶ‐６］において、
ＬＡＡｆは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示す。
n2 is 2 or 7;
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
is a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl,
piperidinyl,
phenyl, pyridinyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridinyl and isoquinolyl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is optionally substituted with one oxo); optionally substituted with one group selected from the group consisting of:), and dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy, amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:) and piperidinylcarbonyl.), phenyl (the phenyl is one optionally substituted with a halogen atom), piperidinyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino and guanidinyl, substituted with 1 to 2 groups that are the same or different may be.),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
is. )
is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2),
In this aspect, preferably
In the above formula [III-3],
Ring B 33 represents piperidine or azepane,
The piperidine and azepane may be substituted with one oxo, and in formula [IV-6] above,
L AAf is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used).
（４）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、若しくは
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
であるか、又は
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基
である、（１）~（３）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。 (4) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN or L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN , or (ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC , (1) to (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記式［Ｉ］において、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、若しくは
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
であるか、又は
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基
である、（１）~（３）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。 (4) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN or L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN , or (ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC , (1) to (3), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（５）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ (5) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methylamino (the methylamino The methyl of may be substituted with one azetidinyl.) substituted with methyl, methylamino (the methyl of methylamino may be substituted with one phenyl). n-butyl substituted with methyl, methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl) n-butyl substituted with ), methyl substituted with isopropylamino, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl). methyl substituted, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino , n-butyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, ethyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is one selected from the group consisting of carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); may be substituted with a group.),
Formula [III-1] below
前記式［Ｉ］において、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ (5) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methylamino (the methylamino The methyl of may be substituted with one azetidinyl.) substituted with methyl, methylamino (the methyl of methylamino may be substituted with one phenyl). n-butyl substituted with methyl, methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl) n-butyl substituted with ), methyl substituted with isopropylamino, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl). methyl substituted, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino , n-butyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, ethyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is one selected from the group consisting of carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); may be substituted with a group.),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａは、単結合であり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, oxetane, or piperidine;
L AAa is a single bond,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、チアゾール、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, thiazole, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
the piperidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
また、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
again,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-6] may be formed,
where the linker is
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、フッ素原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又はメタンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表される構造であり、
Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom and methyl,
L AAf is a single bond or methanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
W 4 , W 5 , W 6 and W 7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is ethane-1,2-diyl,
R NWa and R NWb are hydrogen atoms,
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン（該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合又はメタンジイルであり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, piperidine (the azetidine, pyrrolidine and piperidine may be substituted with one oxo);
L Wa is a single bond or methanediyl,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one carbamoyl);
L Wb is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であり、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
であり、
Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 54 is piperazine, diazepane, or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- is a carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl)); can be,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
and
V 4 , V 5 , V 6 and V 7 are independently
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造
である、（１）~（４）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are identically a single bond. )
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (4), which is a structure represented by
（６）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、又は
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
である、（１）~（５）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。 (6) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN , (1) to (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記式［Ｉ］において、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、又は
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
である、（１）~（５）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。 (6) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN , (1) to (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（７）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン又はピリジンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
メトキシ、ジフルオロメトキシ、又は
ジメチルアミノ
であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルのエチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、又はトリフルオロエチルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルであり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］ (7) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene or pyridine,
R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl,
phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms),
methoxy, difluoromethoxy, or dimethylamino;
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl,
methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl (ethyl in said ethylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), or trifluoroethylaminocarbonyl;
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or methyl,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is a structure represented by
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl,
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン又はピリジンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
メトキシ、ジフルオロメトキシ、又は
ジメチルアミノ
であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルのエチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、又はトリフルオロエチルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルであり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］ (7) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene or pyridine,
R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl,
phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms),
methoxy, difluoromethoxy, or dimethylamino;
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl,
methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl (ethyl in said ethylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), or trifluoroethylaminocarbonyl;
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or methyl,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is a structure represented by
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl,
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、ピロリジン又はトリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルである。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルであり、
ＲＮ４は、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル又は式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
そして、
Ｌ１３ａは、メタンジイルであり、
Ｌ１３ｂは、エタン‐１，２‐ジイルであり、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、
カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 21 is pyrrolidine or triazole;
L 12c and L 12d are independently methanediyl or ethane-1,2-diyl. )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are independently methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl;
R N4 is a hydrogen atom or methyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is n-butane-1,4-diyl or a structure represented by the formula -L 13a -OL 13b -;
R N3 is a hydrogen atom,
and,
L 13a is methanediyl,
L 13b is ethane-1,2-diyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl,
methyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms);
methyl substituted by imidazolyl, methyl substituted by pyridyl,
methyl substituted with hydroxy,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino,
methyl substituted with carboxy, or ethyl substituted with carboxy,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); ) may be substituted with one group selected from the group consisting of
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン又はシクロペンタンであり、
ＬＡＡａは、単結合であり、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane or cyclopentane,
L AAa is a single bond,
L AAb is a single bond. )
or the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ１とＡＡ２は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 1 and AA 2 together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又はｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造
である、（１）~（６）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。
L AAb is n-pentane-1,5-diyl or n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6), which is a structure represented by
（８）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
ＡＡ２が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、
シクロヘキシル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、
メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］ (8) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)- or (ii) the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O) - is an aminocarboxylic acid linker represented by
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl,
cyclohexyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (wherein said pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl and methoxy); optionally substituted) methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy,
ethyl substituted with methylsulfanyl,
methyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the above formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, L AAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), or Formula [III-2]
前記式［Ｉ］において、
ＡＡ２が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、
シクロヘキシル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、
メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］ (8) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)- or (ii) the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O) - is an aminocarboxylic acid linker represented by
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl,
cyclohexyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (wherein said pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl and methoxy); optionally substituted) methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy,
ethyl substituted with methylsulfanyl,
methyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the above formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, L AAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), or Formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐アミル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with 1 group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino is 1 azetidinyl) substituted with n-butyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl) methyl, methyl substituted with isopropylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-butyl substituted with dimethylamino, n-substituted with guanidinyl propyl RAAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａは、単結合であり、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, or piperidine;
L AAa is a single bond,
L AAb is a single bond. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、ベンゼン又はチアゾールであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルであることは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
ring B 32 is benzene or thiazole;
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb are not methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 33 is azepane (the azepane is optionally substituted with one oxo) and L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造
であり、
ＡＡ４は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
フェニルで置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイル及びｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
AA 4 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted by phenyl,
methyl substituted with imidazolyl,
methyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl); n-butyl substituted with ), n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (The ethane-1,2-diyl and n-propane-1,3-diyl may be substituted with one amino.) ,
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、オキセタンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is oxetane,
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
の構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ４とＡＡ５は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is the structure of
here,
Adjacent AA 4 and AA 5 , together,
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
また、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
again,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-6] may be formed,
where the linker is
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、フッ素原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又はメタンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表される構造
である、（１）~（７）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene optionally substituted with one chlorine atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom and methyl,
L AAf is a single bond or methanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7), which is a structure represented by
（９）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｚが、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、５~７の整数であり、
ＲＺは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基であり、
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉ）‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］ (9) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ,
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 5 , Y 6 and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -, or (ii) a diamine linker represented by the formula -W X' -,
here,
X' is an integer of 5 to 7,
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC or (ii-1) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
In the aminocarboxylic acid linker represented by (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
前記式［Ｉ］において、
Ｚが、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、５~７の整数であり、
ＲＺは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基であり、
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉ）‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］ (9) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ,
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 5 , Y 6 and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -, or (ii) a diamine linker represented by the formula -W X' -,
here,
X' is an integer of 5 to 7,
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC or (ii-1) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
In the aminocarboxylic acid linker represented by (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）、
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. ),
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
Ｗ５は、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
W5 is
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
環Ｂ５２は、アゼチジン又はピペリジンであり、
ＬＷａは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はメチルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 52 is azetidine or piperidine;
LWa is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom or methyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one carbamoyl);
L Wb is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、１個のピラゾリル、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
Ring B 54 is piperazine, diazepane, or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (the mono C 1-12 alkylamino is optionally substituted with amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with 1 amino); ), azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl), phenyl, pyrazolyl, pyridyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of diC 1-6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being the same or different selected from the group consisting of one pyrazolyl and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with 1 to 2 groups,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、２又は７であり、
ＲＮ４は、水素原子である。）
で表される基
であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、ピリジル、イソキノリル（該フェニル、ピリジル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
である、（１）~（８）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。
n2 is 2 or 7;
RN4 is a hydrogen atom. )
is a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
piperidinyl,
phenyl, pyridyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridyl, and isoquinolyl are selected from the group consisting of halogen atoms, haloC 1-6 alkyl, and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl may be substituted with one oxo); optionally substituted with one group), and dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is amino ( said amino is C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is the group consisting of amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from) and piperidinylcarbonyl.), piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl is , optionally substituted with 1 amino), phenyl (the phenyl may be substituted with 1 halogen atom), di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl identically or may be substituted with 1 to 2 differently selected groups),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (8).
（１０）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）
であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ又は
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐（ＣＨ２）‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）３‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）２‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）３‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ (10) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms).
and
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is
carboxy or a group represented by the formula -CO-NH-OH,
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is methanediyl or ethane-1,2-diyl,
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -(CH 2 )-N(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -, the formula a structure represented by -( CH2 ) 2 -N( CH3 )-( CH2 )-, a structure represented by the formula -( CH2 ) 2 -N( CH3 )-( CH2 ) 2- , A structure represented by the formula -(CH 2 ) 3 -N(CH 3 )-(CH 2 )- or the following formula [II-2-1]
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）
であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ又は
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐（ＣＨ２）‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）３‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）２‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）３‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ (10) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms).
and
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is
carboxy or a group represented by the formula -CO-NH-OH,
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is methanediyl or ethane-1,2-diyl,
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -(CH 2 )-N(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -, the formula a structure represented by -( CH2 ) 2 -N( CH3 )-( CH2 )-, a structure represented by the formula -( CH2 ) 2 -N( CH3 )-( CH2 ) 2- , A structure represented by the formula -(CH 2 ) 3 -N(CH 3 )-(CH 2 )- or the following formula [II-2-1]
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル又は式‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
Ｚが、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、２~７の整数であり、
ＲＺは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐３）のいずれかで表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基であり、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
ＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであり、
ここで、
ＲＡＡａは、水素原子、又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡ２は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであり、
ここで、
ＲＡＡａは、
イソブチル、
フェニル（該フェニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されているメチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、又はピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡｂ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐２‐１］~式［ＩＩＩ‐２‐３］のいずれか
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is n-butane-1,4-diyl or a structure represented by the formula -(CH 2 )-O-(CH 2 ) 2 -,
R N3 is a hydrogen atom,
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ;
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -, or (ii) a diamine linker represented by the formula -W X' -,
here,
X' is an integer of 2 to 7,
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC or (ii-1) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
L 1 is a structure represented by any of the above (i-1) to (i-3),
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
here,
R AAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
here,
RAAa is
isobutyl,
methyl substituted with phenyl, which phenyl is optionally substituted with one hydroxy;
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (the pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy optionally substituted with) is methyl substituted with
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAb )(R AAb )-C(=O)-;
here,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with methylsulfanyl,
isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Any of the following formulas [III-2-1] to formula [III-2-3]
シクロブタンは、メタンジイルで架橋されてもよい。）
で表される構造
であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Cyclobutanes may be bridged with methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6-1]
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下のいずれか
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is either
Ｗ５は、
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
該式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーは、以下
W5 is
(v) a diamine linker represented by the following formula [V-4],
here,
The diamine linker represented by the formula [V-4] has the following
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
１個のシクロブチル（該シクロブチルは、１個のアミノで置換されている。）で置換されているメチルアミノ、１個のアミノで置換されているエチルアミノ、１個のジメチルアミノで置換されているエチルアミノ、
１個のアミノで置換されているシクロブチルアミノ、又は
１個のアミノで置換されているピロリジニル
であり、
ＲＺＮは、
１個のアミノで置換されているｎ‐プロピル、又は１~２個のアミノで置換されているｎ‐ペンチル
である、（１）~（９）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。
RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino substituted with 1 cyclobutyl (the cyclobutyl is substituted with 1 amino), ethylamino substituted with 1 amino, substituted with 1 dimethylamino ethylamino,
cyclobutylamino substituted with 1 amino, or pyrrolidinyl substituted with 1 amino;
RZN is
The compound according to any one of (1) to (9), which is n-propyl substituted with one amino, or n-pentyl substituted with 1 to 2 aminos, or pharmaceuticals thereof to provide a commercially acceptable salt.
（１１）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、水素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されている。）であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ (11) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A1 and R A2 are independently hydrogen atom, chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、水素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されている。）であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ (11) As another aspect of the present invention,
In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A1 and R A2 are independently hydrogen atom, chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基であり、
ＺＣが、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２］~［ＩＩＩ‐２‐３］
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is n-butane-1,4-diyl,
R N3 is a hydrogen atom,
the group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula (i-1) -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
L Aaa is represented by the following formulas [III-2-2] to [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6-1]
ＡＡ５は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
AA 5 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ＡＡ６は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡ７は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
AA 6 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb the hydrogen atom is methyl,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
AA 7 is
(i) an amino carboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-, or an amino represented by the following (iii) formula [III-4] a carboxylic acid linker,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ｗ５は、下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
該式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーは、以下
W5 is a diamine linker represented by the following (v) formula [ V -4],
here,
The diamine linker represented by the formula [V-4] has the following
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
メチルアミノ（該メチルアミノは、１個のアミノで置換されたシクロブチルで置換されている。）、
エチルアミノ（該エチルアミノは、アミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
シクロブチルアミノ（該シクロブチルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジノ（該ピロリジノは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である、（１）~（１０）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩
を提供することである。
RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino (wherein the methylamino is substituted with cyclobutyl substituted with one amino),
ethylamino (the ethylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and dimethylamino),
cyclobutylamino (the cyclobutylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidino (the pyrrolidino is substituted with 1 amino)
and
RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
It is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10).
（１２）本発明の他の態様としては、
（１）~（１１）のいずれかひとつに記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩： (12) As another aspect of the present invention,
(1) to (11), the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
（１）~（１１）のいずれかひとつに記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩： (12) As another aspect of the present invention,
(1) to (11), the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
（１３）本発明の他の態様としては、
（１）~（１２）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬
を提供することである。 (13) As another aspect of the present invention,
An object of the present invention is to provide a medicament containing, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（１）~（１２）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬
を提供することである。 (13) As another aspect of the present invention,
An object of the present invention is to provide a medicament containing, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（１４）本発明の他の態様としては、
（１）~（１２）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＭＭＰ７阻害剤
を提供することである。 (14) As another aspect of the present invention,
An object of the present invention is to provide an MMP7 inhibitor containing the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
（１）~（１２）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＭＭＰ７阻害剤
を提供することである。 (14) As another aspect of the present invention,
An object of the present invention is to provide an MMP7 inhibitor containing the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
（１５）本発明の他の態様としては、
（１）~（１２）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状の予防薬又は治療薬
を提供することである。 (15) As another aspect of the present invention,
One or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, containing the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. , or to provide prophylactic or therapeutic agents for symptoms associated with these.
（１）~（１２）のいずれかひとつに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状の予防薬又は治療薬
を提供することである。 (15) As another aspect of the present invention,
One or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, containing the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. , or to provide prophylactic or therapeutic agents for symptoms associated with these.
本発明の化合物（以下、「本発明化合物」と記載することもある。）は、ＭＭＰ７を阻害する作用を有する。また、本発明化合物の中には、ＭＭＰ７を選択的に阻害する作用を有するものもある。
The compound of the present invention (hereinafter sometimes referred to as the "compound of the present invention") has an inhibitory effect on MMP7. In addition, some of the compounds of the present invention have the activity of selectively inhibiting MMP7.
本発明は、ＭＭＰ７を阻害する作用を有する前記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに限定されない。 The present invention provides a compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an MMP7 inhibitory action.
The compounds of the present invention are described in more detail below, but the present invention is not limited to the exemplified ones.
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに限定されない。 The present invention provides a compound represented by the above formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an MMP7 inhibitory action.
The compounds of the present invention are described in more detail below, but the present invention is not limited to the exemplified ones.
本明細書中において、「アミノ酸」とは、広義にはアミノとカルボキシの両方の官能基を持つ有機化合物である。一方、狭義には（特に生化学の分野）、生体のタンパク質の構成ユニットとなる「α‐アミノ酸」（該α‐アミノ酸は、カルボキシが結合している炭素（α炭素）にアミノも結合しているアミノ酸のことである。）を指す。
本明細書におけるアミノ酸としては、例えば、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸；天然非タンパク原性アミノ酸；非天然アミノ酸が挙げられる。ここで、非天然アミノ酸としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸のＤ体；アミノ酸変異体及び誘導体などの化学修飾されたアミノ酸；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物などが挙げられる。
本明細書中において、「アミノ酸」を、例えば３文字表記や１文字表記等のように略さずに、その名称を記載する場合は、Ｌ体若しくはＤ体、又はその両方を含むアミノ酸を示す。
本明細書中において、「アミノ酸」を、３文字表記や１文字表記等によって略して記載する場合は、Ｌ体のアミノ酸を示す。「アミノ酸」の直前に「Ｌ」や「ｌ」を付して、Ｌ体のアミノ酸であることを明確にする場合もある。
本明細書中において、「アミノ酸」の直前に「Ｄ」や「ｄ」を付する場合は、Ｄ体のアミノ酸を示す。 As used herein, an "amino acid" is broadly defined as an organic compound having both amino and carboxy functional groups. On the other hand, in a narrow sense (especially in the field of biochemistry), "α-amino acid", which is a structural unit of biological proteins It refers to the amino acids that contain
Amino acids herein include, for example, naturally occurring proteinogenic L-amino acids; naturally occurring non-proteinogenic amino acids; non-naturally occurring amino acids. As used herein, unnatural amino acids include D-forms of naturally occurring proteinogenic L-amino acids; chemically modified amino acids, such as amino acid mutants and derivatives; and chemically modified amino acids having properties known in the art that are characteristic of amino acids. Synthesized compounds and the like are included.
In the present specification, when the name of an "amino acid" is written without abbreviations such as three-letter code or one-letter code, it indicates an amino acid containing L-configuration, D-configuration, or both.
In the present specification, when an "amino acid" is abbreviated by a three-letter code, a one-letter code, or the like, it indicates an L-form amino acid. In some cases, "L" or "l" is added just before "amino acid" to clarify that it is an L-form amino acid.
In the present specification, when "D" or "d" is added immediately before "amino acid", it indicates a D-form amino acid.
本明細書におけるアミノ酸としては、例えば、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸；天然非タンパク原性アミノ酸；非天然アミノ酸が挙げられる。ここで、非天然アミノ酸としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸のＤ体；アミノ酸変異体及び誘導体などの化学修飾されたアミノ酸；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物などが挙げられる。
本明細書中において、「アミノ酸」を、例えば３文字表記や１文字表記等のように略さずに、その名称を記載する場合は、Ｌ体若しくはＤ体、又はその両方を含むアミノ酸を示す。
本明細書中において、「アミノ酸」を、３文字表記や１文字表記等によって略して記載する場合は、Ｌ体のアミノ酸を示す。「アミノ酸」の直前に「Ｌ」や「ｌ」を付して、Ｌ体のアミノ酸であることを明確にする場合もある。
本明細書中において、「アミノ酸」の直前に「Ｄ」や「ｄ」を付する場合は、Ｄ体のアミノ酸を示す。 As used herein, an "amino acid" is broadly defined as an organic compound having both amino and carboxy functional groups. On the other hand, in a narrow sense (especially in the field of biochemistry), "α-amino acid", which is a structural unit of biological proteins It refers to the amino acids that contain
Amino acids herein include, for example, naturally occurring proteinogenic L-amino acids; naturally occurring non-proteinogenic amino acids; non-naturally occurring amino acids. As used herein, unnatural amino acids include D-forms of naturally occurring proteinogenic L-amino acids; chemically modified amino acids, such as amino acid mutants and derivatives; and chemically modified amino acids having properties known in the art that are characteristic of amino acids. Synthesized compounds and the like are included.
In the present specification, when the name of an "amino acid" is written without abbreviations such as three-letter code or one-letter code, it indicates an amino acid containing L-configuration, D-configuration, or both.
In the present specification, when an "amino acid" is abbreviated by a three-letter code, a one-letter code, or the like, it indicates an L-form amino acid. In some cases, "L" or "l" is added just before "amino acid" to clarify that it is an L-form amino acid.
In the present specification, when "D" or "d" is added immediately before "amino acid", it indicates a D-form amino acid.
本明細書中において、「天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸」とは、タンパク質を構成する、天然に存在するＬ体のアミノ酸であり、例えば、ＧｌｙやＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇなどが挙げられる。
As used herein, the term "naturally occurring proteinogenic L-amino acid" refers to naturally occurring L-form amino acids that constitute proteins, such as Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, His, Trp, Tyr, Ser, Thr, Met, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln, Lys, Arg and the like.
本明細書中において、「天然タンパク原性Ｌ−アミノ酸のＤ体」とは、前記の天然タンパク原性Ｌ−アミノ酸の鏡像体を指す。グリシン以外の天然タンパク原性Ｌ−アミノ酸は、少なくとも１つの不斉炭素を持ち、光学的に活性である。グリセルアルデヒドのＬ体、Ｄ体の構造に準じて、これらのアミノ酸の構造は、Ｌ体、Ｄ体と区別される。
なお、天然タンパク原性Ｌ−アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｄ体のアミノ酸は存在しうる。 As used herein, "the D form of a natural proteinogenic L-amino acid" refers to the enantiomer of the natural proteinogenic L-amino acid. Naturally occurring proteinogenic L-amino acids other than glycine have at least one asymmetric carbon and are optically active. The structures of these amino acids are distinguished into L- and D-forms according to the structures of L- and D-forms of glyceraldehyde.
Amino acids other than natural proteinogenic L-amino acids may also have D-form amino acids.
なお、天然タンパク原性Ｌ−アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｄ体のアミノ酸は存在しうる。 As used herein, "the D form of a natural proteinogenic L-amino acid" refers to the enantiomer of the natural proteinogenic L-amino acid. Naturally occurring proteinogenic L-amino acids other than glycine have at least one asymmetric carbon and are optically active. The structures of these amino acids are distinguished into L- and D-forms according to the structures of L- and D-forms of glyceraldehyde.
Amino acids other than natural proteinogenic L-amino acids may also have D-form amino acids.
本明細書中において、「天然非タンパク原性アミノ酸」とは、タンパク質を構成しない、天然に存在するアミノ酸であり、例えば、Ｌ‐ノルロイシン（以下、Ｎｌｅと記載することもあり；なお、以下、本明細書において「括弧書きの併記」は略記を示す。）やβ‐アラニン（β‐Ａｌａ）、Ｌ‐オルニチン（Ｏｒｎ）が挙げられる。
なお、天然非タンパク原性アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。また、天然非タンパク原性アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｌ体とＤ体は存在しうる。 As used herein, the term “natural non-proteinogenic amino acid” refers to a naturally occurring amino acid that does not constitute a protein. In the present specification, "parenthetical combination" indicates an abbreviation.), β-alanine (β-Ala), and L-ornithine (Orn).
When a natural non-proteinogenic amino acid has an asymmetric carbon, the amino acid has an L-form and a D-form. In addition, amino acids other than natural non-proteinogenic amino acids may also exist in L- and D-forms.
なお、天然非タンパク原性アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。また、天然非タンパク原性アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｌ体とＤ体は存在しうる。 As used herein, the term “natural non-proteinogenic amino acid” refers to a naturally occurring amino acid that does not constitute a protein. In the present specification, "parenthetical combination" indicates an abbreviation.), β-alanine (β-Ala), and L-ornithine (Orn).
When a natural non-proteinogenic amino acid has an asymmetric carbon, the amino acid has an L-form and a D-form. In addition, amino acids other than natural non-proteinogenic amino acids may also exist in L- and D-forms.
本明細書中において、「非天然アミノ酸」とは、タンパク質を構成しておらず、主に人工的に製造されたアミノ酸であり、前述の「天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸及び天然非タンパク原性アミノ酸」以外のアミノ酸を指す。非天然アミノ酸として、例えば、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸のＤ体（Ｄ‐Ｃｙｓ、Ｄ‐Ｓｅｒなど）；α‐メチルアミノ酸（２‐アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）など）；側鎖に余分のメチレンを有するアミノ酸（Ｌ‐β‐ホモプロリン（β‐Ｈｅｐ又はβ‐ｈｏｍｏＰｒｏ）、Ｌ‐ホモセリン（Ｈｅｓ又はｈｏｍｏＳｅｒ）、Ｌ‐ホモシステイン（Ｈｅｃ又はｈｏｍｏＣｙｓ）、Ｌ‐ホモプロリン（ｈｏｍｏＰｒｏ）、Ｌ‐ホモグルタミン酸（ｈｏｍｏＧｌｕ）などの「ホモ」アミノ酸）；側鎖中のカルボン酸官能基アミノ酸がスルホン酸基で置換されるアミノ酸（Ｌ‐システイン酸など）；アミノ酸変異体及び誘導体などの化学修飾されたアミノ酸（ヒドロキシプロリン、Ｌ‐２，３‐ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｌ‐２，４‐ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、Ｎ‐メチルグリシンなど）；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物（４‐アミノ安息香酸など）が挙げられる。
なお、非天然アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。 As used herein, the term “non-natural amino acid” refers to an amino acid that does not constitute a protein and is mainly artificially produced. It refers to amino acids other than "amino acids". Examples of unnatural amino acids include D-forms of natural proteinogenic L-amino acids (D-Cys, D-Ser, etc.); α-methyl amino acids (2-aminoisobutyric acid (Aib), etc.); amino acids (L-β-homoproline (β-Hep or β-homoPro), L-homoserine (Hes or homoSer), L-homocysteine (Hec or homoCys), L-homoproline (homoPro), L-homoglutamic acid (homoGlu ); amino acids in which the carboxylic acid functional amino acid in the side chain is replaced with a sulfonic acid group (such as L-cysteic acid); chemically modified amino acids such as amino acid variants and derivatives (hydroxyproline , L-2,3-diaminopropionic acid (Dap), L-2,4-diaminobutyric acid (Dab), N-methylglycine, etc.); Synthesized compounds (4-aminobenzoic acid, etc.) can be mentioned.
In addition, when an unnatural amino acid has an asymmetric carbon, the amino acid has an L-form and a D-form.
なお、非天然アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。 As used herein, the term “non-natural amino acid” refers to an amino acid that does not constitute a protein and is mainly artificially produced. It refers to amino acids other than "amino acids". Examples of unnatural amino acids include D-forms of natural proteinogenic L-amino acids (D-Cys, D-Ser, etc.); α-methyl amino acids (2-aminoisobutyric acid (Aib), etc.); amino acids (L-β-homoproline (β-Hep or β-homoPro), L-homoserine (Hes or homoSer), L-homocysteine (Hec or homoCys), L-homoproline (homoPro), L-homoglutamic acid (homoGlu ); amino acids in which the carboxylic acid functional amino acid in the side chain is replaced with a sulfonic acid group (such as L-cysteic acid); chemically modified amino acids such as amino acid variants and derivatives (hydroxyproline , L-2,3-diaminopropionic acid (Dap), L-2,4-diaminobutyric acid (Dab), N-methylglycine, etc.); Synthesized compounds (4-aminobenzoic acid, etc.) can be mentioned.
In addition, when an unnatural amino acid has an asymmetric carbon, the amino acid has an L-form and a D-form.
なお、本明細書におけるアミノ酸のペプチド結合に関与する窒素原子は、アルキル化されていてもよい。そのような場合、当該アミノ酸は「Ｎ‐アルキルアミノ酸」とも呼ばれる。ここで、当該アルキルとしては、例えば、メチルやエチル、アミノで置換されているＣ１‐４アルキル、フェニルで置換されているＣ１‐４アルキルが挙げられる。
Nitrogen atoms involved in peptide bonds of amino acids herein may be alkylated. In such cases the amino acid is also referred to as an "N-alkylamino acid". Here, the alkyl includes, for example, C 1-4 alkyl substituted with methyl, ethyl, amino, and C 1-4 alkyl substituted with phenyl.
本明細書中において、「β‐Ａｓｐ」と記載されている場合は、下記表に示す式［ＩＸ‐１‐１］で表される構造に示す通り、側鎖のカルボキシを介して主鎖のアミド結合に関与するアスパラギン酸を意味する。同様に、「β‐（ｄ）‐Ａｓｐ」、「γ‐Ｇｌｕ」、「γ‐（ｄ）‐Ｇｌｕ」と記載されている場合は、それぞれ、下記表に示す式［ＩＸ‐１‐２］~［ＩＸ‐１‐４］で表される構造を意味する。さらに、同様に、「β‐Ｄａｐ」、「β‐（ｄ）‐Ｄａｐ」、「γ‐Ｄａｂ」、「γ‐（ｄ）‐Ｄａｂ」、「γ‐Ｏｒｎ」、「γ‐（ｄ）‐Ｏｒｎ」、「ε‐Ｌｙｓ」、「ε‐（ｄ）‐Ｌｙｓ」と記載されている場合は、それぞれ、下記表に示す式［ＩＸ‐１‐５］~［ＩＸ‐１‐１２］で表される構造を意味する。
In this specification, when “β-Asp” is described, as shown in the structure represented by the formula [IX-1-1] shown in the table below, the main chain via the side chain carboxy Denotes aspartic acid that participates in an amide bond. Similarly, when "β-(d)-Asp", "γ-Glu", and "γ-(d)-Glu" are described, the formula [IX-1-2] shown in the table below is ~ means a structure represented by [IX-1-4]. Furthermore, similarly, “β-Dap”, “β-(d)-Dap”, “γ-Dab”, “γ-(d)-Dab”, “γ-Orn”, “γ-(d)- Orn", "ε-Lys", and "ε-(d)-Lys" are represented by the formulas [IX-1-5] to [IX-1-12] shown in the table below, respectively. means a structure that is
本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
As used herein, "n" is normal, "i" is iso, "s" and "sec" are secondary, "t" and "tert" are tertiary, "c" is cyclo, "o" indicates ortho, "m" indicates meta, and "p" indicates para.
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
"Halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
「Ｃ１‐２アルキル」とは、炭素原子を１~２個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチルが挙げられる。
「Ｃ１‐３アルキル」とは、炭素原子を１~３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピルが挙げられる。
「Ｃ１‐４アルキル」とは、炭素原子を１~４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルが挙げられる。
「Ｃ２‐４アルキル」とは、炭素原子を２~４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキル」とは、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ｎ‐ヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１‐７アルキル」とは、炭素原子を１~７個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチルが挙げられる。
「Ｃ１‐１２アルキル」とは、炭素原子を１~１２個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、ｎ‐デシル、ｎ‐ウンデシル、ｎ‐ドデシルが挙げられる。 「Ｃ２‐６アルケニル」とは、炭素原子を２~６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、（Ｅ）‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、（Ｚ）‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル、ブタ‐３‐エン‐１‐イル、ペンタ‐４‐エン‐１‐イル、ヘキサ‐５‐エン‐１‐イル、１‐メチルエテニルが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルキニル」とは、炭素原子を２~６個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、エチニル、プロパ‐１‐イン‐１‐イル、プロパ‐２‐イン‐１‐イル、ブタ‐３‐イン‐１‐イル、ペンタ‐４‐イン‐１‐イル、ヘキサ‐５‐イン‐１‐イルが挙げられる。 “C 1-2 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 2 carbon atoms. Examples include methyl and ethyl.
“C 1-3 alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
“C 1-4 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
“C 2-4 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms. Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
“C 1-6 alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-amyl, n-hexyl.
“C 1-7 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-amyl, n-hexyl, n-heptyl.
“C 1-12 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n- nonyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl. “C 2-6 alkenyl” means straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms. For example, ethenyl, (E)-prop-1-en-1-yl, (Z)-prop-1-en-1-yl, prop-2-en-1-yl, but-3-en-1- yl, pent-4-en-1-yl, hex-5-en-1-yl, 1-methylethenyl.
“C 2-6 alkynyl” refers to linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms. For example, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, but-3-yn-1-yl, penta-4-yn-1-yl, hex-5-yn- 1-yl can be mentioned.
「Ｃ１‐３アルキル」とは、炭素原子を１~３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピルが挙げられる。
「Ｃ１‐４アルキル」とは、炭素原子を１~４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルが挙げられる。
「Ｃ２‐４アルキル」とは、炭素原子を２~４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキル」とは、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ｎ‐ヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１‐７アルキル」とは、炭素原子を１~７個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチルが挙げられる。
「Ｃ１‐１２アルキル」とは、炭素原子を１~１２個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、ｎ‐デシル、ｎ‐ウンデシル、ｎ‐ドデシルが挙げられる。 「Ｃ２‐６アルケニル」とは、炭素原子を２~６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、（Ｅ）‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、（Ｚ）‐プロパ‐１‐エン‐１‐イル、プロパ‐２‐エン‐１‐イル、ブタ‐３‐エン‐１‐イル、ペンタ‐４‐エン‐１‐イル、ヘキサ‐５‐エン‐１‐イル、１‐メチルエテニルが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルキニル」とは、炭素原子を２~６個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、エチニル、プロパ‐１‐イン‐１‐イル、プロパ‐２‐イン‐１‐イル、ブタ‐３‐イン‐１‐イル、ペンタ‐４‐イン‐１‐イル、ヘキサ‐５‐イン‐１‐イルが挙げられる。 “C 1-2 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 2 carbon atoms. Examples include methyl and ethyl.
“C 1-3 alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
“C 1-4 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
“C 2-4 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms. Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl.
“C 1-6 alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-amyl, n-hexyl.
“C 1-7 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-amyl, n-hexyl, n-heptyl.
“C 1-12 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n- nonyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl. “C 2-6 alkenyl” means straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms. For example, ethenyl, (E)-prop-1-en-1-yl, (Z)-prop-1-en-1-yl, prop-2-en-1-yl, but-3-en-1- yl, pent-4-en-1-yl, hex-5-en-1-yl, 1-methylethenyl.
“C 2-6 alkynyl” refers to linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms. For example, ethynyl, prop-1-yn-1-yl, prop-2-yn-1-yl, but-3-yn-1-yl, penta-4-yn-1-yl, hex-5-yn- 1-yl can be mentioned.
「ハロＣ１‐４アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１‐フルオロエチル、１，１‐ジフルオロエチル、２‐フルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１，１，２，２，２‐ペンタフルオロエチル、３，３，３‐トリフルオロプロピル、４，４，４‐トリフルオロブチルが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１‐フルオロエチル、１，１‐ジフルオロエチル、２‐フルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１，１，２，２，２‐ペンタフルオロエチル、３，３，３‐トリフルオロプロピル、４，４，４‐トリフルオロブチル、５，５，５‐トリフルオロペンチル、６，６，６‐トリフルオロヘキシルが挙げられる。 “HaloC 1-4 alkyl” denotes linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which is substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2- pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl.
“HaloC 1-6 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2- pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluorohexyl.
「ハロＣ１‐６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１‐フルオロエチル、１，１‐ジフルオロエチル、２‐フルオロエチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、１，１，２，２，２‐ペンタフルオロエチル、３，３，３‐トリフルオロプロピル、４，４，４‐トリフルオロブチル、５，５，５‐トリフルオロペンチル、６，６，６‐トリフルオロヘキシルが挙げられる。 “HaloC 1-4 alkyl” denotes linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms which is substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2- pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl.
“HaloC 1-6 alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2- pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 6,6,6-trifluorohexyl.
「Ｃ３‐６シクロアルカン」とは、炭素原子を３~６個有する炭化水素の環を示す。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐６シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環が挙げられる。
「Ｃ３‐８シクロアルカン」とは、炭素原子を３~８個有する炭化水素の環を示す。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環が挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環が挙げられる。
「縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルカン」とは、炭素原子を８~１０個有する縮環構造を有する炭化水素の環を示す。例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタン環が挙げられる。
「スピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルカン」とは、炭素原子を３~８個有するスピロ縮構造を有する炭化水素の環を示す。例えば、スピロ［３．３］ヘプタン環、スピロ［３．５］ノナン環、スピロ［４．４］ノナン環が挙げられる。
「Ｃ３‐６シクロアルキル」とは、炭素原子を３~６個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐６シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
「Ｃ３‐８シクロアルキル」とは、炭素原子を３~８個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐８シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、が挙げられる。 “C 3-6 cycloalkane” denotes a hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, and cyclohexane ring.
Furthermore, the C 3-6 cycloalkane may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, such as bicyclo[1.1.1]pentane ring, bicyclo[2.2.1]heptane ring. .
“C 3-8 cycloalkane” denotes a hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, and cyclooctane ring.
Furthermore, the C 3-8 cycloalkane may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, such as bicyclo[1.1.1]pentane ring, bicyclo[2.2.1]heptane ring. .
" C8-10 cycloalkane having a condensed ring structure" refers to a hydrocarbon ring having a condensed ring structure having 8 to 10 carbon atoms. For example, a bicyclo[4.2.0]octane ring is included.
“C 7-11 cycloalkane having a spiro ring structure” refers to a hydrocarbon ring having a spiro-condensed structure having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include spiro[3.3]heptane ring, spiro[3.5]nonane ring and spiro[4.4]nonane ring.
“C 3-6 cycloalkyl” refers to cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Furthermore, said C 3-6 cycloalkyl may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, eg bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl.
“C 3-8 cycloalkyl” refers to cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
Additionally, the C 3-8 cycloalkyl may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, for example bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl.
さらに、該Ｃ３‐６シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環が挙げられる。
「Ｃ３‐８シクロアルカン」とは、炭素原子を３~８個有する炭化水素の環を示す。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環が挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環が挙げられる。
「縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルカン」とは、炭素原子を８~１０個有する縮環構造を有する炭化水素の環を示す。例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタン環が挙げられる。
「スピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルカン」とは、炭素原子を３~８個有するスピロ縮構造を有する炭化水素の環を示す。例えば、スピロ［３．３］ヘプタン環、スピロ［３．５］ノナン環、スピロ［４．４］ノナン環が挙げられる。
「Ｃ３‐６シクロアルキル」とは、炭素原子を３~６個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐６シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
「Ｃ３‐８シクロアルキル」とは、炭素原子を３~８個有する環状のアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐８シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、が挙げられる。 “C 3-6 cycloalkane” denotes a hydrocarbon ring having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, and cyclohexane ring.
Furthermore, the C 3-6 cycloalkane may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, such as bicyclo[1.1.1]pentane ring, bicyclo[2.2.1]heptane ring. .
“C 3-8 cycloalkane” denotes a hydrocarbon ring having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, and cyclooctane ring.
Furthermore, the C 3-8 cycloalkane may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, such as bicyclo[1.1.1]pentane ring, bicyclo[2.2.1]heptane ring. .
" C8-10 cycloalkane having a condensed ring structure" refers to a hydrocarbon ring having a condensed ring structure having 8 to 10 carbon atoms. For example, a bicyclo[4.2.0]octane ring is included.
“C 7-11 cycloalkane having a spiro ring structure” refers to a hydrocarbon ring having a spiro-condensed structure having 3 to 8 carbon atoms. Examples thereof include spiro[3.3]heptane ring, spiro[3.5]nonane ring and spiro[4.4]nonane ring.
“C 3-6 cycloalkyl” refers to cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Furthermore, said C 3-6 cycloalkyl may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, eg bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl.
“C 3-8 cycloalkyl” refers to cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
Additionally, the C 3-8 cycloalkyl may be bridged with a C 1-3 alkanediyl, for example bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl.
「４~６員の飽和のヘテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と３~５個の炭素原子からなる４~６員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、イミダゾリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環が挙げられる。
さらに、該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン環、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられる。
「４~８員の飽和のヘテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と３~７個の炭素原子からなる４~８員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、イミダゾリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジアゼパン環が挙げられる。
さらに、該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン環、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられる。 "4- to 6-membered saturated heterocyclic ring" means a 4- to 6-membered monocyclic ring consisting of one atom and 3 to 5 carbon atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom represents a saturated heterocyclic ring, wherein in addition to the aforementioned oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen atoms; . Examples include oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, tetrahydrothiopyran ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, oxazolidine ring, thiazolidine ring, imidazolidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and piperazine ring.
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[1.1.1]pentane ring, azabicyclo[2.1.1]hexane ring , azabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring, oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring, diazabicyclo[4 .2.1] nonane ring.
"4- to 8-membered saturated heterocyclic ring" means a 4- to 8-membered monocyclic ring consisting of one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom and 3 to 7 carbon atoms represents a saturated heterocyclic ring, wherein in addition to the aforementioned oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen atoms; . For example, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, tetrahydrothiopyran ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, azepane ring, oxazolidine ring, thiazolidine ring, imidazolidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, diazepane ring.
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[1.1.1]pentane ring, azabicyclo[2.1.1]hexane ring , azabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring, oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring, diazabicyclo[4 .2.1] nonane ring.
さらに、該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン環、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられる。
「４~８員の飽和のヘテロ環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と３~７個の炭素原子からなる４~８員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、イミダゾリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジアゼパン環が挙げられる。
さらに、該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン環、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられる。 "4- to 6-membered saturated heterocyclic ring" means a 4- to 6-membered monocyclic ring consisting of one atom and 3 to 5 carbon atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom represents a saturated heterocyclic ring, wherein in addition to the aforementioned oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen atoms; . Examples include oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, tetrahydrothiopyran ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, oxazolidine ring, thiazolidine ring, imidazolidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and piperazine ring.
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[1.1.1]pentane ring, azabicyclo[2.1.1]hexane ring , azabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring, oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring, diazabicyclo[4 .2.1] nonane ring.
"4- to 8-membered saturated heterocyclic ring" means a 4- to 8-membered monocyclic ring consisting of one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom and 3 to 7 carbon atoms represents a saturated heterocyclic ring, wherein in addition to the aforementioned oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen atoms; . For example, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, tetrahydrothiopyran ring, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, azepane ring, oxazolidine ring, thiazolidine ring, imidazolidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, diazepane ring.
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[1.1.1]pentane ring, azabicyclo[2.1.1]hexane ring , azabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring, oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring, diazabicyclo[4 .2.1] nonane ring.
「窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と３~７個の炭素原子からなる４~８員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジアゼパン環が挙げられ、他の例として、ピペラジン環、チアゾリジン環も挙げられる。
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン環、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられ、他の例として、アザビシクロオクタン、ジアザビシクロオクタンも挙げられる。
「窒素原子を含む５~６員の飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と４~５個の炭素原子からなる５~６員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環が挙げられる。
さらに、窒素原子を含む該５~６員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環が挙げられる。
「窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と７~９個の炭素原子からなる８~１０員の縮環構造を有する飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アザビシクロ［４．２．０］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン環が挙げられる。
「窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と６~１０個の炭素原子からなる７~１１員のスピロ環構造を有する飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アザスピロ［３．３］ヘプタン環、アザスピロ［３．５］ノナン環、アザスピロ［４．４］ノナン環、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環、ジアザスピロ［３．５］ノナン環、ジアザスピロ［４．４］ノナン環が挙げられ、他の例として、アザスピロヘプタン環、アザスピロノナン環、ジアザスピロヘプタン環、ジアザスピロノナン環が挙げられる。 "A 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom" refers to a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic ring consisting of one nitrogen atom and 3 to 7 carbon atoms, In addition to the nitrogen atoms described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Examples include azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, azepane ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring and diazepane ring, and other examples include piperazine ring and thiazolidine ring.
Further, the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[1.1.1]pentane ring, azabicyclo[2.1. 1] hexane ring, azabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring, oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring , diazabicyclo[4.2.1]nonane ring, and other examples include azabicyclooctane and diazabicyclooctane.
The term "5- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom" refers to a 5- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic ring consisting of one nitrogen atom and 4 to 5 carbon atoms, In addition to the nitrogen atoms described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Examples include pyrrolidine ring, piperidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and piperazine ring.
Furthermore, said 5-6 membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[2.1.1]hexane ring, azabicyclo[2.2. 1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring and oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring.
"A saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom" means a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure consisting of one nitrogen atom and 7 to 9 carbon atoms. represents a ring, wherein in addition to the aforementioned nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Examples include azabicyclo[4.2.0]octane ring and diazabicyclo[4.2.0]octane ring.
"A saturated heterocyclic ring having a 7-11 membered spiro ring structure containing a nitrogen atom" means a saturated hetero ring having a 7-11 membered spiro ring structure consisting of one nitrogen atom and 6 to 10 carbon atoms. represents a ring, wherein in addition to the aforementioned nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. For example, azaspiro[3.3]heptane ring, azaspiro[3.5]nonane ring, azaspiro[4.4]nonane ring, diazaspiro[3.3]heptane ring, diazaspiro[3.5]nonane ring, diazaspiro[4 .4] nonane ring, and other examples include azaspiroheptane ring, azaspirononane ring, diazaspiroheptane ring, and diazaspirononane ring.
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンタン環、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられ、他の例として、アザビシクロオクタン、ジアザビシクロオクタンも挙げられる。
「窒素原子を含む５~６員の飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と４~５個の炭素原子からなる５~６員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環が挙げられる。
さらに、窒素原子を含む該５~６員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン環、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン環が挙げられる。
「窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と７~９個の炭素原子からなる８~１０員の縮環構造を有する飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アザビシクロ［４．２．０］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン環が挙げられる。
「窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と６~１０個の炭素原子からなる７~１１員のスピロ環構造を有する飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アザスピロ［３．３］ヘプタン環、アザスピロ［３．５］ノナン環、アザスピロ［４．４］ノナン環、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環、ジアザスピロ［３．５］ノナン環、ジアザスピロ［４．４］ノナン環が挙げられ、他の例として、アザスピロヘプタン環、アザスピロノナン環、ジアザスピロヘプタン環、ジアザスピロノナン環が挙げられる。 "A 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom" refers to a 4- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic ring consisting of one nitrogen atom and 3 to 7 carbon atoms, In addition to the nitrogen atoms described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Examples include azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, azepane ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring and diazepane ring, and other examples include piperazine ring and thiazolidine ring.
Further, the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[1.1.1]pentane ring, azabicyclo[2.1. 1] hexane ring, azabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring, oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring , diazabicyclo[4.2.1]nonane ring, and other examples include azabicyclooctane and diazabicyclooctane.
The term "5- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom" refers to a 5- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic ring consisting of one nitrogen atom and 4 to 5 carbon atoms, In addition to the nitrogen atoms described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Examples include pyrrolidine ring, piperidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring and piperazine ring.
Furthermore, said 5-6 membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example, azabicyclo[2.1.1]hexane ring, azabicyclo[2.2. 1]heptane ring, diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3.2.1]octane ring and oxa-azabicyclo[3.2.1]octane ring.
"A saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom" means a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure consisting of one nitrogen atom and 7 to 9 carbon atoms. represents a ring, wherein in addition to the aforementioned nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Examples include azabicyclo[4.2.0]octane ring and diazabicyclo[4.2.0]octane ring.
"A saturated heterocyclic ring having a 7-11 membered spiro ring structure containing a nitrogen atom" means a saturated hetero ring having a 7-11 membered spiro ring structure consisting of one nitrogen atom and 6 to 10 carbon atoms. represents a ring, wherein in addition to the aforementioned nitrogen atoms, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. For example, azaspiro[3.3]heptane ring, azaspiro[3.5]nonane ring, azaspiro[4.4]nonane ring, diazaspiro[3.3]heptane ring, diazaspiro[3.5]nonane ring, diazaspiro[4 .4] nonane ring, and other examples include azaspiroheptane ring, azaspirononane ring, diazaspiroheptane ring, and diazaspirononane ring.
「２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環」とは、２個の窒素原子と３~６個の炭素原子からなる５~８員の単環式飽和複素環を示す。例えば、ピペラジン環、ジアゼパン環が挙げられる。
さらに、２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられる。
「２個の窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、２個の窒素原子と６~８個の炭素原子からなる８~１０員の縮環構造を有する飽和複素環を示す。例えば、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン環が挙げられる。
「２個の窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、２個の窒素原子と５~９個の炭素原子からなる７~１１員のスピロ環構造を有する飽和複素環を示す。例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環、ジアザスピロ［３．５］ノナン環、ジアザスピロ［４．４］ノナン環が挙げられ、他の例として、ジアザスピロオクタン環が挙げられる。
「４~８員の飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と３~７個の炭素原子からなる４~８員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニルが挙げられる。
さらに、該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニルが挙げられる。 "5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms" means a 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic ring consisting of 2 nitrogen atoms and 3 to 6 carbon atoms. Examples include piperazine ring and diazepane ring.
Furthermore, said 5-8 membered saturated heterocycle containing two nitrogen atoms may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3 .2.1]octane ring and diazabicyclo[4.2.1]nonane ring.
"Saturated heterocyclic ring having an 8-10 membered condensed ring structure containing 2 nitrogen atoms" means an 8-10 membered condensed ring structure consisting of 2 nitrogen atoms and 6-8 carbon atoms shows a saturated heterocycle with For example, a diazabicyclo[4.2.0]octane ring is included.
"Saturated heterocyclic ring having a 7-11 membered spiro ring structure containing 2 nitrogen atoms" means a 7-11 membered spiro ring structure consisting of 2 nitrogen atoms and 5-9 carbon atoms. shows a saturated heterocycle with Examples thereof include diazaspiro[3.3]heptane ring, diazaspiro[3.5]nonane ring and diazaspiro[4.4]nonane ring, and other examples include diazaspirooctane ring.
"4- to 8-membered saturated heterocyclyl" means a 4- to 8-membered monocyclic ring consisting of one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom and 3 to 7 carbon atoms represents a saturated heterocyclic group, wherein in addition to the oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. . Examples include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, diazepanyl.
Furthermore, said 4-8 membered saturated heterocyclyl may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example azabicyclo[1.1.1]pentyl, azabicyclo[2.1.1]hexyl, azabicyclo[ 2.2.1]heptyl, diazabicyclo[2.2.1]heptyl, diazabicyclo[3.2.1]octyl, oxa-azabicyclo[3.2.1]octyl, diazabicyclo[4.2.1]nonyl mentioned.
さらに、２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン環が挙げられる。
「２個の窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、２個の窒素原子と６~８個の炭素原子からなる８~１０員の縮環構造を有する飽和複素環を示す。例えば、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン環が挙げられる。
「２個の窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環」とは、２個の窒素原子と５~９個の炭素原子からなる７~１１員のスピロ環構造を有する飽和複素環を示す。例えば、ジアザスピロ［３．３］ヘプタン環、ジアザスピロ［３．５］ノナン環、ジアザスピロ［４．４］ノナン環が挙げられ、他の例として、ジアザスピロオクタン環が挙げられる。
「４~８員の飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と３~７個の炭素原子からなる４~８員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニルが挙げられる。
さらに、該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよく、例えば、アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサ‐アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニルが挙げられる。 "5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms" means a 5- to 8-membered monocyclic saturated heterocyclic ring consisting of 2 nitrogen atoms and 3 to 6 carbon atoms. Examples include piperazine ring and diazepane ring.
Furthermore, said 5-8 membered saturated heterocycle containing two nitrogen atoms may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example diazabicyclo[2.2.1]heptane ring, diazabicyclo[3 .2.1]octane ring and diazabicyclo[4.2.1]nonane ring.
"Saturated heterocyclic ring having an 8-10 membered condensed ring structure containing 2 nitrogen atoms" means an 8-10 membered condensed ring structure consisting of 2 nitrogen atoms and 6-8 carbon atoms shows a saturated heterocycle with For example, a diazabicyclo[4.2.0]octane ring is included.
"Saturated heterocyclic ring having a 7-11 membered spiro ring structure containing 2 nitrogen atoms" means a 7-11 membered spiro ring structure consisting of 2 nitrogen atoms and 5-9 carbon atoms. shows a saturated heterocycle with Examples thereof include diazaspiro[3.3]heptane ring, diazaspiro[3.5]nonane ring and diazaspiro[4.4]nonane ring, and other examples include diazaspirooctane ring.
"4- to 8-membered saturated heterocyclyl" means a 4- to 8-membered monocyclic ring consisting of one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom and 3 to 7 carbon atoms represents a saturated heterocyclic group, wherein in addition to the oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen atom described above, it may further contain one atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. . Examples include oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, diazepanyl.
Furthermore, said 4-8 membered saturated heterocyclyl may be bridged with C 1-3 alkanediyl, for example azabicyclo[1.1.1]pentyl, azabicyclo[2.1.1]hexyl, azabicyclo[ 2.2.1]heptyl, diazabicyclo[2.2.1]heptyl, diazabicyclo[3.2.1]octyl, oxa-azabicyclo[3.2.1]octyl, diazabicyclo[4.2.1]nonyl mentioned.
「芳香環」とは、炭素原子を６~１４個有する単環式芳香族炭化水素環又は縮合多環式芳香族炭化水素環を示す。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子を６~１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたアリールも「アリール」に含まれる。同様のことは、芳香環にもあてはまる。「部分的に飽和されたアリール」、及びそれに対応する芳香環である「部分的に飽和された芳香環」とは、炭素原子を６~１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基が部分的に飽和された基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロインデン環、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレン環等が挙げられる。 "Aromatic ring" means a monocyclic aromatic hydrocarbon ring or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms. Examples thereof include benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring and the like.
"Aryl" denotes a monocyclic aromatic hydrocarbon group or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl and the like.
"Aryl" also includes partially saturated aryl. Similar considerations apply to aromatic rings. “Partially saturated aryl” and the corresponding aromatic ring “partially saturated aromatic ring” refer to a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a condensed poly A partially saturated cyclic aromatic hydrocarbon group is shown, as well as rings having such structures. Examples include dihydroindenyl, dihydroindene ring, tetrahydronaphthalenyl, tetrahydronaphthalene ring and the like.
「アリール」とは、炭素原子を６~１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたアリールも「アリール」に含まれる。同様のことは、芳香環にもあてはまる。「部分的に飽和されたアリール」、及びそれに対応する芳香環である「部分的に飽和された芳香環」とは、炭素原子を６~１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基が部分的に飽和された基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロインデン環、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレン環等が挙げられる。 "Aromatic ring" means a monocyclic aromatic hydrocarbon ring or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 14 carbon atoms. Examples thereof include benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring and the like.
"Aryl" denotes a monocyclic aromatic hydrocarbon group or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Examples include phenyl, naphthyl, anthryl and the like.
"Aryl" also includes partially saturated aryl. Similar considerations apply to aromatic rings. “Partially saturated aryl” and the corresponding aromatic ring “partially saturated aromatic ring” refer to a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a condensed poly A partially saturated cyclic aromatic hydrocarbon group is shown, as well as rings having such structures. Examples include dihydroindenyl, dihydroindene ring, tetrahydronaphthalenyl, tetrahydronaphthalene ring and the like.
「ヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~６個の炭素原子からなる５~７員の単環式芳香族複素環又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~１３個の炭素原子からなる９~１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環を示す。この内、５~６員の単環式芳香族複素環を「５~６員のヘテロ芳香環」とも呼ぶ。例えば、イミダゾール環、ピラゾール環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、ピロール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、インドール環、ベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環が挙げられる。他の例としては、フラン環、ベンゾチアゾール環が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~６個の炭素原子からなる５~７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~１３個の炭素原子からなる９~１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル等が挙げられる。他の例としては、フラニル、ベンゾチアゾリルが挙げられる。
また、部分的に飽和されたヘテロアリールも「ヘテロアリール」に含まれる。同様のことは、ヘテロ芳香環にも当てはまる。「部分的に飽和されたヘテロアリール」、及びそれに対応するヘテロ芳香環である「部分的に飽和されたヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~６個の炭素原子からなる５~７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~１３個の炭素原子からなる９~１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、オキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル、オキサゾリジン環、チアゾリン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロベンゾフラン環、クロマン環、ジヒドロピラノピリジン環、ジヒドロフロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾジオキシン環、テトラヒドロトリアゾロアゼピン環等が挙げられる。他の例としては、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、及びそれらに対応する環が挙げられる。 "Heteroaromatic ring" means a 5- to 7-membered monocyclic ring consisting of one or more atoms selected identically or differently from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms and 1 to 6 carbon atoms Condensation composed of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms with one or more atoms selected the same or different from the group consisting of aromatic heterocycles or oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms Indicates a polycyclic aromatic heterocycle. Among them, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic hetero ring is also called a "5- to 6-membered hetero aromatic ring". For example, imidazole ring, pyrazole ring, thiophene ring, thiazole ring, isothiazole ring, thiadiazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, oxadiazole ring, pyrrole ring, triazole ring, tetrazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring , pyridazine ring, triazine ring, indole ring, benzopyrazole ring, benzotriazole ring, benzofuran ring, benzothiophene ring, quinoline ring, isoquinoline ring and quinoxaline ring. Other examples include furan rings and benzothiazole rings.
“Heteroaryl” means a 5- to 7-membered monocyclic aromatic ring consisting of one or more atoms selected the same or different from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom and 1 to 6 carbon atoms. a group heterocyclic group or a condensed group consisting of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms and one or more atoms selected the same or different from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms Indicates a polycyclic aromatic heterocyclic group. For example imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothio phenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl and the like. Other examples include furanyl, benzothiazolyl.
"Heteroaryl" also includes partially saturated heteroaryl. Similar considerations apply to heteroaromatic rings. "Partially saturated heteroaryl" and the corresponding heteroaromatic ring "partially saturated heteroaromatic ring" are the same or different from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms. and a 5- to 7-membered partially saturated monocyclic heterocyclic group consisting of one or more atoms selected from 1 to 6 carbon atoms, or the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. or a partially saturated condensed polycyclic heterocyclic group composed of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms and one or more atoms selected differently, and such structures shows a ring with For example, oxazolidinyl, thiazolinyl, dihydropyridinyl, dihydrobenzofuranyl, chromanyl, dihydropyranopyridinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydroquinolyl, dihydrobenzodioxinyl, tetrahydrotriazoloazepinyl, oxazolidine ring, Thiazoline ring, dihydropyridine ring, dihydrobenzofuran ring, chroman ring, dihydropyranopyridine ring, dihydrofuropyridine ring, tetrahydroquinoline ring, dihydrobenzodioxin ring, tetrahydrotriazoloazepine ring and the like. Other examples include dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, and their corresponding rings.
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~６個の炭素原子からなる５~７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~１３個の炭素原子からなる９~１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル等が挙げられる。他の例としては、フラニル、ベンゾチアゾリルが挙げられる。
また、部分的に飽和されたヘテロアリールも「ヘテロアリール」に含まれる。同様のことは、ヘテロ芳香環にも当てはまる。「部分的に飽和されたヘテロアリール」、及びそれに対応するヘテロ芳香環である「部分的に飽和されたヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~６個の炭素原子からなる５~７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１~１３個の炭素原子からなる９~１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、オキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル、オキサゾリジン環、チアゾリン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロベンゾフラン環、クロマン環、ジヒドロピラノピリジン環、ジヒドロフロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾジオキシン環、テトラヒドロトリアゾロアゼピン環等が挙げられる。他の例としては、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、及びそれらに対応する環が挙げられる。 "Heteroaromatic ring" means a 5- to 7-membered monocyclic ring consisting of one or more atoms selected identically or differently from the group consisting of oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms and 1 to 6 carbon atoms Condensation composed of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms with one or more atoms selected the same or different from the group consisting of aromatic heterocycles or oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms Indicates a polycyclic aromatic heterocycle. Among them, a 5- to 6-membered monocyclic aromatic hetero ring is also called a "5- to 6-membered hetero aromatic ring". For example, imidazole ring, pyrazole ring, thiophene ring, thiazole ring, isothiazole ring, thiadiazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, oxadiazole ring, pyrrole ring, triazole ring, tetrazole ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring , pyridazine ring, triazine ring, indole ring, benzopyrazole ring, benzotriazole ring, benzofuran ring, benzothiophene ring, quinoline ring, isoquinoline ring and quinoxaline ring. Other examples include furan rings and benzothiazole rings.
“Heteroaryl” means a 5- to 7-membered monocyclic aromatic ring consisting of one or more atoms selected the same or different from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom and 1 to 6 carbon atoms. a group heterocyclic group or a condensed group consisting of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms and one or more atoms selected the same or different from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms Indicates a polycyclic aromatic heterocyclic group. For example imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothio phenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl and the like. Other examples include furanyl, benzothiazolyl.
"Heteroaryl" also includes partially saturated heteroaryl. Similar considerations apply to heteroaromatic rings. "Partially saturated heteroaryl" and the corresponding heteroaromatic ring "partially saturated heteroaromatic ring" are the same or different from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms. and a 5- to 7-membered partially saturated monocyclic heterocyclic group consisting of one or more atoms selected from 1 to 6 carbon atoms, or the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. or a partially saturated condensed polycyclic heterocyclic group composed of 9 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms and one or more atoms selected differently, and such structures shows a ring with For example, oxazolidinyl, thiazolinyl, dihydropyridinyl, dihydrobenzofuranyl, chromanyl, dihydropyranopyridinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydroquinolyl, dihydrobenzodioxinyl, tetrahydrotriazoloazepinyl, oxazolidine ring, Thiazoline ring, dihydropyridine ring, dihydrobenzofuran ring, chroman ring, dihydropyranopyridine ring, dihydrofuropyridine ring, tetrahydroquinoline ring, dihydrobenzodioxin ring, tetrahydrotriazoloazepine ring and the like. Other examples include dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, and their corresponding rings.
「Ｃ１‐４アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐４アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ‐プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ‐ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ‐プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ‐ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニル、ｎ‐ペンチルカルボニル、ｎ‐ヘキシルカルボニルが挙げられる。 “C 1-4 alkylcarbonyl” means a group in which the above “C 1-4 alkyl” and carbonyl are bonded. Methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl.
“C 1-6 alkylcarbonyl” means a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl” and carbonyl are bonded. Examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl.
「Ｃ１‐６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ‐プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ‐ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニル、ｎ‐ペンチルカルボニル、ｎ‐ヘキシルカルボニルが挙げられる。 “C 1-4 alkylcarbonyl” means a group in which the above “C 1-4 alkyl” and carbonyl are bonded. Methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl.
“C 1-6 alkylcarbonyl” means a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl” and carbonyl are bonded. Examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl.
「４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前述の「４~８員の飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、テトラヒドロチオピラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アゼパニルカルボニル、オキサゾリジニルカルボニル、チアゾリジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ジアゼパニルカルボニルが挙げられる。
また、該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。
「アリールカルボニル」とは、前述の「アリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたアリールカルボニルも「アリールカルボニル」に含まれる。
「ヘテロアリールカルボニル」とは、前述の「ヘテロアリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンゾピラゾリルカルボニル、ベンゾトリアゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、キノキサリルカルボニル等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたヘテロアリールカルボニルも「ヘテロアリールカルボニル」に含まれる。 “4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl” means a group in which the above “4- to 8-membered saturated heterocyclyl” and carbonyl are bonded. For example, oxetanylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, tetrahydrothiopyranylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, azepanylcarbonyl, oxazolidinylcarbonyl, thiazolidinyl Carbonyl, imidazolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, diazepanylcarbonyl.
The 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may also be bridged with C 1-3 alkanediyl.
"Arylcarbonyl" means a group in which the above "aryl" and carbonyl are bonded. Examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl and the like.
Also included in "arylcarbonyl" are partially saturated arylcarbonyls.
“Heteroarylcarbonyl” means a group in which the above “heteroaryl” and carbonyl are bonded. For example imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, thienylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, oxadiazolylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, triazolylcarbonyl , tetrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, triazinylcarbonyl, indolylcarbonyl, benzopyrazolylcarbonyl, benzotriazolylcarbonyl, benzofuranylcarbonyl, benzothiophenyl carbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, quinoxalylcarbonyl and the like.
Also included in "heteroarylcarbonyl" are partially saturated heteroarylcarbonyls.
また、該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。
「アリールカルボニル」とは、前述の「アリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたアリールカルボニルも「アリールカルボニル」に含まれる。
「ヘテロアリールカルボニル」とは、前述の「ヘテロアリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピロリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンゾピラゾリルカルボニル、ベンゾトリアゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、キノキサリルカルボニル等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたヘテロアリールカルボニルも「ヘテロアリールカルボニル」に含まれる。 “4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl” means a group in which the above “4- to 8-membered saturated heterocyclyl” and carbonyl are bonded. For example, oxetanylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, tetrahydrothiopyranylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, azepanylcarbonyl, oxazolidinylcarbonyl, thiazolidinyl Carbonyl, imidazolidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, diazepanylcarbonyl.
The 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may also be bridged with C 1-3 alkanediyl.
"Arylcarbonyl" means a group in which the above "aryl" and carbonyl are bonded. Examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl and the like.
Also included in "arylcarbonyl" are partially saturated arylcarbonyls.
“Heteroarylcarbonyl” means a group in which the above “heteroaryl” and carbonyl are bonded. For example imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, thienylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, oxadiazolylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, triazolylcarbonyl , tetrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, triazinylcarbonyl, indolylcarbonyl, benzopyrazolylcarbonyl, benzotriazolylcarbonyl, benzofuranylcarbonyl, benzothiophenyl carbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, quinoxalylcarbonyl and the like.
Also included in "heteroarylcarbonyl" are partially saturated heteroarylcarbonyls.
「Ｃ１‐４アルコキシ」とは、炭素原子を１~４個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルコキシ」とは、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ｎ‐ペンチルオキシ、ｎ‐ヘキシルオキシが挙げられる。
「ハロＣ１‐４アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~４個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１‐フルオロエトキシ、１，１‐ジフルオロエトキシ、２‐フルオロエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２‐ペンタフルオロエトキシ、３，３，３‐トリフルオロプロポキシ、４，４，４‐トリフルオロブトキシが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１‐フルオロエトキシ、１，１‐ジフルオロエトキシ、２‐フルオロエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、２，２，２‐ペンタフルオロエトキシ、３，３，３‐トリフルオロプロポキシ、４，４，４‐トリフルオロブトキシ、５，５，５‐トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６‐トリフルオロヘキシルオキシが挙げられる。
「Ｃ２‐４アルケニルオキシ」とは、炭素原子を２~４個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルオキシを示す。例えば、アリルオキシが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルケニルオキシ」とは、炭素原子を２~６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルオキシを示す。例えば、アリルオキシが挙げられる。 “C 1-4 alkoxy” means linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
“C 1-6 alkoxy” means linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy.
“HaloC 1-4 alkoxy” refers to linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2,2- pentafluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy.
“HaloC 1-6 alkoxy” means straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-pentafluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, 5,5,5-trifluoropentyloxy, 6,6,6-trifluorohexyloxy.
“C 2-4 alkenyloxy” refers to linear or branched alkenyloxy having 2 to 4 carbon atoms. Examples include allyloxy.
“C 2-6 alkenyloxy” means a linear or branched alkenyloxy having 2 to 6 carbon atoms. Examples include allyloxy.
「Ｃ１‐６アルコキシ」とは、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ｎ‐ペンチルオキシ、ｎ‐ヘキシルオキシが挙げられる。
「ハロＣ１‐４アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~４個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１‐フルオロエトキシ、１，１‐ジフルオロエトキシ、２‐フルオロエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２‐ペンタフルオロエトキシ、３，３，３‐トリフルオロプロポキシ、４，４，４‐トリフルオロブトキシが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１~６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１~５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１‐フルオロエトキシ、１，１‐ジフルオロエトキシ、２‐フルオロエトキシ、２，２，２‐トリフルオロエトキシ、２，２，２‐ペンタフルオロエトキシ、３，３，３‐トリフルオロプロポキシ、４，４，４‐トリフルオロブトキシ、５，５，５‐トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６‐トリフルオロヘキシルオキシが挙げられる。
「Ｃ２‐４アルケニルオキシ」とは、炭素原子を２~４個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルオキシを示す。例えば、アリルオキシが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルケニルオキシ」とは、炭素原子を２~６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルオキシを示す。例えば、アリルオキシが挙げられる。 “C 1-4 alkoxy” means linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
“C 1-6 alkoxy” means linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy.
“HaloC 1-4 alkoxy” refers to linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1,2,2,2- pentafluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy.
“HaloC 1-6 alkoxy” means straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms and substituted with a halogen atom. The number of substituted halogen atoms is preferably 1 to 5, and the preferred halogen atom is a fluorine atom. For example monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 1,1-difluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-pentafluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, 5,5,5-trifluoropentyloxy, 6,6,6-trifluorohexyloxy.
“C 2-4 alkenyloxy” refers to linear or branched alkenyloxy having 2 to 4 carbon atoms. Examples include allyloxy.
“C 2-6 alkenyloxy” means a linear or branched alkenyloxy having 2 to 6 carbon atoms. Examples include allyloxy.
「４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ」とは、前述の「４~８員の飽和のヘテロシクリル」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼパニルオキシ、オキサゾリジニルオキシ、チアゾリジニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、ピペラジニルオキシ、ジアゼパニルオキシが挙げられる。
また、該４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。
「アリールオキシ」とは、前述の「アリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ等が挙げられる。 “4- to 8-membered saturated heterocyclyloxy” means a group in which the above-mentioned “4- to 8-membered saturated heterocyclyl” is bonded to an oxygen atom. For example, oxetanyloxy, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, azepanyloxy, oxazolidinyloxy, thiazolidinyloxy, imidazo lysinyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperazinyloxy, diazepanyloxy;
The 4- to 8-membered saturated heterocyclyloxy may also be bridged with C 1-3 alkanediyl.
"Aryloxy" represents a group in which the above "aryl" and an oxygen atom are bonded. Examples include phenyloxy, naphthyloxy, anthryloxy and the like.
また、該４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。
「アリールオキシ」とは、前述の「アリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ等が挙げられる。 “4- to 8-membered saturated heterocyclyloxy” means a group in which the above-mentioned “4- to 8-membered saturated heterocyclyl” is bonded to an oxygen atom. For example, oxetanyloxy, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, azepanyloxy, oxazolidinyloxy, thiazolidinyloxy, imidazo lysinyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, piperazinyloxy, diazepanyloxy;
The 4- to 8-membered saturated heterocyclyloxy may also be bridged with C 1-3 alkanediyl.
"Aryloxy" represents a group in which the above "aryl" and an oxygen atom are bonded. Examples include phenyloxy, naphthyloxy, anthryloxy and the like.
「Ｃ１‐６アルキルスルファニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とスルファニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ‐プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ‐ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ‐ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルファニル、ｎ‐ペンチルスルファニル、ｎ‐ヘキシルスルファニルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキルスルフィニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とスルフィニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ‐プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ‐ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ‐ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル、ｎ‐ペンチルスルフィニル、ｎ‐ヘキシルスルフィニルが挙げられる。
「Ｃ１‐４アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１‐４アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ‐ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ‐ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ‐ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ‐ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル、ｎ‐ペンチルスルホニル、ｎ‐ヘキシルスルホニルが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルキルスルホニル」とは、前述の「ハロＣ１‐６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、１‐フルオロエチルスルホニル、１，１‐ジフルオロエチルスルホニル、２‐フルオロエチルスルホニル、２，２，２‐トリフルオロエチルスルホニルが挙げられる。 “C 1-6 alkylsulfanyl” refers to a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl” and sulfanyl are bonded. Examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, n-pentylsulfanyl, n-hexylsulfanyl.
“C 1-6 alkylsulfinyl” refers to a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl” and sulfinyl are bonded. Examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, n-hexylsulfinyl.
“C 1-4 alkylsulfonyl” represents a group in which the above “C 1-4 alkyl” and sulfonyl are bonded. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl.
“C 1-6 alkylsulfonyl” means a group in which the above “C 1-6 alkyl” and sulfonyl are bonded. Examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl.
“HaloC 1-6 alkylsulfonyl” means a group in which the aforementioned “haloC 1-6 alkyl ” and sulfonyl are bonded. Examples include monofluoromethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, 1-fluoroethylsulfonyl, 1,1-difluoroethylsulfonyl, 2-fluoroethylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl.
「Ｃ１‐６アルキルスルフィニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とスルフィニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ‐プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ‐ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ‐ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルフィニル、ｎ‐ペンチルスルフィニル、ｎ‐ヘキシルスルフィニルが挙げられる。
「Ｃ１‐４アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１‐４アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ‐ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ‐ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ‐プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ‐ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ‐ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニル、ｎ‐ペンチルスルホニル、ｎ‐ヘキシルスルホニルが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルキルスルホニル」とは、前述の「ハロＣ１‐６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、１‐フルオロエチルスルホニル、１，１‐ジフルオロエチルスルホニル、２‐フルオロエチルスルホニル、２，２，２‐トリフルオロエチルスルホニルが挙げられる。 “C 1-6 alkylsulfanyl” refers to a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl” and sulfanyl are bonded. Examples include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n-butylsulfanyl, isobutylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, n-pentylsulfanyl, n-hexylsulfanyl.
“C 1-6 alkylsulfinyl” refers to a group in which the aforementioned “C 1-6 alkyl” and sulfinyl are bonded. Examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, n-hexylsulfinyl.
“C 1-4 alkylsulfonyl” represents a group in which the above “C 1-4 alkyl” and sulfonyl are bonded. Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl.
“C 1-6 alkylsulfonyl” means a group in which the above “C 1-6 alkyl” and sulfonyl are bonded. Examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl.
“HaloC 1-6 alkylsulfonyl” means a group in which the aforementioned “haloC 1-6 alkyl ” and sulfonyl are bonded. Examples include monofluoromethylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, 1-fluoroethylsulfonyl, 1,1-difluoroethylsulfonyl, 2-fluoroethylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl.
「モノＣ１‐４アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐４アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノが挙げられる。
「モノＣ１‐６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ｎ‐ペンチルアミノ、ｎ‐ヘキシルアミノが挙げられる。
「モノＣ１‐１２アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐１２アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ｎ‐ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｔｅｒｔ‐アミルアミノ、ｎ‐ヘキシルアミノ、ｎ‐ヘプチルアミノ、ｎ‐オクチルアミノ、ｎ‐ノニルアミノ、ｎ‐デシルアミノ、ｎ‐ウンデシルアミノ、ｎ‐ドデシルアミノが挙げられる。 “Mono-C 1-4 alkylamino” means amino having one of the above-mentioned “C 1-4 alkyl” as a substituent. Examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino.
“Mono-C 1-6 alkylamino” means amino having one of the above-mentioned “C 1-6 alkyl” as a substituent. Examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino.
“Mono-C 1-12 alkylamino” means amino having one of the aforementioned “C 1-12 alkyl” as a substituent. For example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, tert- Amylamino, n-hexylamino, n-heptylamino, n-octylamino, n-nonylamino, n-decylamino, n-undecylamino, n-dodecylamino.
「モノＣ１‐６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ｎ‐ペンチルアミノ、ｎ‐ヘキシルアミノが挙げられる。
「モノＣ１‐１２アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐１２アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ‐プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ‐ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ、ｎ‐ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ｔｅｒｔ‐アミルアミノ、ｎ‐ヘキシルアミノ、ｎ‐ヘプチルアミノ、ｎ‐オクチルアミノ、ｎ‐ノニルアミノ、ｎ‐デシルアミノ、ｎ‐ウンデシルアミノ、ｎ‐ドデシルアミノが挙げられる。 “Mono-C 1-4 alkylamino” means amino having one of the above-mentioned “C 1-4 alkyl” as a substituent. Examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino.
“Mono-C 1-6 alkylamino” means amino having one of the above-mentioned “C 1-6 alkyl” as a substituent. Examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino.
“Mono-C 1-12 alkylamino” means amino having one of the aforementioned “C 1-12 alkyl” as a substituent. For example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, tert- Amylamino, n-hexylamino, n-heptylamino, n-octylamino, n-nonylamino, n-decylamino, n-undecylamino, n-dodecylamino.
「モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ３‐８シクロアルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノが挙げられる。
さらに、該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノのＣ３‐８シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。
「モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ」とは、前述の「４~８員の飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、オキセタニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロチオピラニルアミノ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、アゼパニルアミノ、オキサゾリジニルアミノ、チアゾリジニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、ピペラジニルアミノ、ジアゼパニルアミノが挙げられる。
さらに、該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。 “Mono-C 3-8 cycloalkylamino” means amino having one of the aforementioned “C 3-8 cycloalkyl” as a substituent. Examples include cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino.
Additionally, the C 3-8 cycloalkyl of said mono C 3-8 cycloalkylamino may be bridged with a C 1-3 alkanediyl.
"Mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino" refers to amino having one of the above-mentioned "4- to 8-membered saturated heterocyclyl" as a substituent. For example, oxetanylamino, tetrahydrofuranylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrothiopyranylamino, azetidinylamino, pyrrolidinylamino, piperidinylamino, azepanylamino, oxazolidinylamino, thiazolidinylamino, imidazo Lysinylamino, morpholinylamino, thiomorpholinylamino, piperazinylamino, diazepanylamino.
Further, the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be bridged with C 1-3 alkanediyl.
さらに、該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノのＣ３‐８シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。
「モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ」とは、前述の「４~８員の飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、オキセタニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロチオピラニルアミノ、アゼチジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、アゼパニルアミノ、オキサゾリジニルアミノ、チアゾリジニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、ピペラジニルアミノ、ジアゼパニルアミノが挙げられる。
さらに、該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。 “Mono-C 3-8 cycloalkylamino” means amino having one of the aforementioned “C 3-8 cycloalkyl” as a substituent. Examples include cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino.
Additionally, the C 3-8 cycloalkyl of said mono C 3-8 cycloalkylamino may be bridged with a C 1-3 alkanediyl.
"Mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino" refers to amino having one of the above-mentioned "4- to 8-membered saturated heterocyclyl" as a substituent. For example, oxetanylamino, tetrahydrofuranylamino, tetrahydropyranylamino, tetrahydrothiopyranylamino, azetidinylamino, pyrrolidinylamino, piperidinylamino, azepanylamino, oxazolidinylamino, thiazolidinylamino, imidazo Lysinylamino, morpholinylamino, thiomorpholinylamino, piperazinylamino, diazepanylamino.
Further, the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be bridged with C 1-3 alkanediyl.
「モノアリールアミノ」とは、前述の「アリール」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノが挙げられる。
「モノヘテロアリールアミノ」とは、前述の「ヘテロアリール」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チエニルアミノ、チアゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、ピロリルアミノ、トリアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、トリアジニルアミノ、インドリルアミノ、ベンゾピラゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンゾチオフェニルアミノ、キノリルアミノ、イソキノリルアミノ、キノキサリルアミノが挙げられる。 "Monoarylamino" means amino having one of the above-mentioned "aryl" as a substituent. Examples include phenylamino, naphthylamino and anthrylamino.
"Monoheteroarylamino" means amino having one of the above-mentioned "heteroaryl" as a substituent. For example, imidazolylamino, pyrazolylamino, thienylamino, thiazolylamino, isothiazolylamino, thiadiazolylamino, oxazolylamino, isoxazolylamino, oxadiazolylamino, pyrrolylamino, triazolylamino, tetrazolylamino , pyridylamino, pyrimidinylamino, pyrazinylamino, pyridazinylamino, triazinylamino, indolylamino, benzopyrazolylamino, benzotriazolylamino, benzofuranylamino, benzothiophenylamino, quinolylamino, isoquinolylamino, and quinoxalylamino.
「モノヘテロアリールアミノ」とは、前述の「ヘテロアリール」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チエニルアミノ、チアゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、ピロリルアミノ、トリアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピラジニルアミノ、ピリダジニルアミノ、トリアジニルアミノ、インドリルアミノ、ベンゾピラゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ベンゾチオフェニルアミノ、キノリルアミノ、イソキノリルアミノ、キノキサリルアミノが挙げられる。 "Monoarylamino" means amino having one of the above-mentioned "aryl" as a substituent. Examples include phenylamino, naphthylamino and anthrylamino.
"Monoheteroarylamino" means amino having one of the above-mentioned "heteroaryl" as a substituent. For example, imidazolylamino, pyrazolylamino, thienylamino, thiazolylamino, isothiazolylamino, thiadiazolylamino, oxazolylamino, isoxazolylamino, oxadiazolylamino, pyrrolylamino, triazolylamino, tetrazolylamino , pyridylamino, pyrimidinylamino, pyrazinylamino, pyridazinylamino, triazinylamino, indolylamino, benzopyrazolylamino, benzotriazolylamino, benzofuranylamino, benzothiophenylamino, quinolylamino, isoquinolylamino, and quinoxalylamino.
「ジＣ１‐６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ‐プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ‐プロピル）アミノが挙げられる。
「Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ」とは、前述の「Ｃ３‐８シクロアルキル」及び「Ｃ１‐３アルキル」を置換基としてそれぞれ有するアミノを示す。例えば、シクロプロピル（メチル）アミノ、シクロブチル（メチル）アミノ、シクロペンチル（メチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノが挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノのＣ３‐８シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。 “Di-C 1-6 alkylamino” means amino having two identical or different “C 1-6 alkyl” as substituents. Examples include dimethylamino, diethylamino, di(n-propyl)amino, di(isopropyl)amino, ethylmethylamino, methyl(n-propyl)amino.
“C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino” means amino having the aforementioned “C 3-8 cycloalkyl” and “C 1-3 alkyl” as substituents, respectively. Examples include cyclopropyl(methyl)amino, cyclobutyl(methyl)amino, cyclopentyl(methyl)amino and cyclohexyl(methyl)amino.
Further, the C3-8 cycloalkyl of said C3-8 cycloalkyl( C1-3 alkyl)amino may be bridged with a C1-3 alkanediyl.
「Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ」とは、前述の「Ｃ３‐８シクロアルキル」及び「Ｃ１‐３アルキル」を置換基としてそれぞれ有するアミノを示す。例えば、シクロプロピル（メチル）アミノ、シクロブチル（メチル）アミノ、シクロペンチル（メチル）アミノ、シクロヘキシル（メチル）アミノが挙げられる。
さらに、該Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノのＣ３‐８シクロアルキルは、Ｃ１‐３アルカンジイルで架橋されてもよい。 “Di-C 1-6 alkylamino” means amino having two identical or different “C 1-6 alkyl” as substituents. Examples include dimethylamino, diethylamino, di(n-propyl)amino, di(isopropyl)amino, ethylmethylamino, methyl(n-propyl)amino.
“C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino” means amino having the aforementioned “C 3-8 cycloalkyl” and “C 1-3 alkyl” as substituents, respectively. Examples include cyclopropyl(methyl)amino, cyclobutyl(methyl)amino, cyclopentyl(methyl)amino and cyclohexyl(methyl)amino.
Further, the C3-8 cycloalkyl of said C3-8 cycloalkyl( C1-3 alkyl)amino may be bridged with a C1-3 alkanediyl.
「Ｃ１‐４アルコキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐４アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ‐ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ‐ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルコキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ‐ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ‐ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、ｎ‐ペンチルオキシカルボニル、ｎ‐ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル」とは、前述の「ハロＣ１‐６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、１‐フルオロエトキシカルボニル、１，１‐ジフルオロエトキシカルボニル、２‐フルオロエトキシカルボニル、２，２，２‐トリフルオロエトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ２‐６アルケニルオキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アリルオキシカルボニルが挙げられる。 “C 1-4 alkoxycarbonyl” refers to a group in which the aforementioned “C 1-4 alkoxy” and carbonyl are bonded. Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl.
“C 1-6 alkoxycarbonyl” means a group in which the aforementioned “C 1-6 alkoxy” and carbonyl are bonded. Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl. .
“HaloC 1-6 alkoxycarbonyl” refers to a group in which the aforementioned “haloC 1-6 alkoxy ” and carbonyl are bonded. Examples include monofluoromethoxycarbonyl, difluoromethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 1-fluoroethoxycarbonyl, 1,1-difluoroethoxycarbonyl, 2-fluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl.
“C 2-6 alkenyloxycarbonyl” means a group in which the aforementioned “C 2-6 alkenyloxy” and carbonyl are bonded. Examples include allyloxycarbonyl.
「Ｃ１‐６アルコキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ‐プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ‐ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ‐ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、ｎ‐ペンチルオキシカルボニル、ｎ‐ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル」とは、前述の「ハロＣ１‐６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、１‐フルオロエトキシカルボニル、１，１‐ジフルオロエトキシカルボニル、２‐フルオロエトキシカルボニル、２，２，２‐トリフルオロエトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ２‐６アルケニルオキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アリルオキシカルボニルが挙げられる。 “C 1-4 alkoxycarbonyl” refers to a group in which the aforementioned “C 1-4 alkoxy” and carbonyl are bonded. Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl.
“C 1-6 alkoxycarbonyl” means a group in which the aforementioned “C 1-6 alkoxy” and carbonyl are bonded. Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl. .
“HaloC 1-6 alkoxycarbonyl” refers to a group in which the aforementioned “haloC 1-6 alkoxy ” and carbonyl are bonded. Examples include monofluoromethoxycarbonyl, difluoromethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 1-fluoroethoxycarbonyl, 1,1-difluoroethoxycarbonyl, 2-fluoroethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl.
“C 2-6 alkenyloxycarbonyl” means a group in which the aforementioned “C 2-6 alkenyloxy” and carbonyl are bonded. Examples include allyloxycarbonyl.
「Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐４アルキルカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ‐プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ‐ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルアミノが挙げられる。
「Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキルカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ‐プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ‐ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルアミノ、ｎ‐ペンチルカルボニルアミノ、ｎ‐ヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
「アリールカルボニルアミノ」とは、前述の「アリールカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたアリールカルボニルアミノも「アリールカルボニルアミノ」に含まれる。
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」とは、前述の「ヘテロアリールカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、チアジアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、オキサジアゾリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、トリアゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、トリアジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、ベンゾピラゾリルカルボニルアミノ、ベンゾトリアゾリルカルボニルアミノ、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチオフェニルカルボニルアミノ、キノリルカルボニルアミノ、イソキノリルカルボニルアミノ、キノキサリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたヘテロアリールカルボニルアミノも「ヘテロアリールカルボニルアミノ」に含まれる。 “C 1-4 alkylcarbonylamino” means amino having one of the above-mentioned “C 1-4 alkylcarbonyl” as a substituent. Methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino.
“C 1-6 alkylcarbonylamino” refers to amino having one of the aforementioned “C 1-6 alkylcarbonyl” as a substituent. For example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino, n- and hexylcarbonylamino.
"Arylcarbonylamino" means amino having one of the above-mentioned "arylcarbonyl" as a substituent. Examples include phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, anthrylcarbonylamino and the like.
Also included in "arylcarbonylamino" are partially saturated arylcarbonylamino.
“Heteroarylcarbonylamino” means amino having one of the above-mentioned “heteroarylcarbonyl” as a substituent. For example, imidazolylcarbonylamino, pyrazolylcarbonylamino, thienylcarbonylamino, thiazolylcarbonylamino, isothiazolylcarbonylamino, thiadiazolylcarbonylamino, oxazolylcarbonylamino, isoxazolylcarbonylamino, oxadiazolylcarbonylamino , pyrrolylcarbonylamino, triazolylcarbonylamino, tetrazolylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino, pyrimidinylcarbonylamino, pyrazinylcarbonylamino, pyridazinylcarbonylamino, triazinylcarbonylamino, indolylcarbonylamino, benzopyrazolylcarbonylamino, benzotriazolylcarbonylamino, benzofuranylcarbonylamino, benzothiophenylcarbonylamino, quinolylcarbonylamino, isoquinolylcarbonylamino, quinoxalylcarbonylamino and the like.
Also included in "heteroarylcarbonylamino" are partially saturated heteroarylcarbonylamino.
「Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキルカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ‐プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ‐ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ‐ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニルアミノ、ｎ‐ペンチルカルボニルアミノ、ｎ‐ヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
「アリールカルボニルアミノ」とは、前述の「アリールカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたアリールカルボニルアミノも「アリールカルボニルアミノ」に含まれる。
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」とは、前述の「ヘテロアリールカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、チアジアゾリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、オキサジアゾリルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、トリアゾリルカルボニルアミノ、テトラゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、トリアジニルカルボニルアミノ、インドリルカルボニルアミノ、ベンゾピラゾリルカルボニルアミノ、ベンゾトリアゾリルカルボニルアミノ、ベンゾフラニルカルボニルアミノ、ベンゾチオフェニルカルボニルアミノ、キノリルカルボニルアミノ、イソキノリルカルボニルアミノ、キノキサリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
また、部分的に飽和されたヘテロアリールカルボニルアミノも「ヘテロアリールカルボニルアミノ」に含まれる。 “C 1-4 alkylcarbonylamino” means amino having one of the above-mentioned “C 1-4 alkylcarbonyl” as a substituent. Methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino.
“C 1-6 alkylcarbonylamino” refers to amino having one of the aforementioned “C 1-6 alkylcarbonyl” as a substituent. For example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, isobutylcarbonylamino, sec-butylcarbonylamino, tert-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino, n- and hexylcarbonylamino.
"Arylcarbonylamino" means amino having one of the above-mentioned "arylcarbonyl" as a substituent. Examples include phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino, anthrylcarbonylamino and the like.
Also included in "arylcarbonylamino" are partially saturated arylcarbonylamino.
“Heteroarylcarbonylamino” means amino having one of the above-mentioned “heteroarylcarbonyl” as a substituent. For example, imidazolylcarbonylamino, pyrazolylcarbonylamino, thienylcarbonylamino, thiazolylcarbonylamino, isothiazolylcarbonylamino, thiadiazolylcarbonylamino, oxazolylcarbonylamino, isoxazolylcarbonylamino, oxadiazolylcarbonylamino , pyrrolylcarbonylamino, triazolylcarbonylamino, tetrazolylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino, pyrimidinylcarbonylamino, pyrazinylcarbonylamino, pyridazinylcarbonylamino, triazinylcarbonylamino, indolylcarbonylamino, benzopyrazolylcarbonylamino, benzotriazolylcarbonylamino, benzofuranylcarbonylamino, benzothiophenylcarbonylamino, quinolylcarbonylamino, isoquinolylcarbonylamino, quinoxalylcarbonylamino and the like.
Also included in "heteroarylcarbonylamino" are partially saturated heteroarylcarbonylamino.
「Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、前述の「Ｃ１‐６アルキルスルホニル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ‐プロピルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、ｎ‐ブチルスルホニルアミノカルボニル、イソブチルスルホニルアミノカルボニル、ｓｅｃ‐ブチルスルホニルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ‐ペンチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ‐ヘキシルスルホニルアミノカルボニルが挙げられる。
「ハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、前述の「ハロＣ１‐６アルキルスルホニル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、ジフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、１‐フルオロエチルスルホニルアミノカルボニル、１，１‐ジフルオロエチルスルホニルアミノカルボニル、２‐フルオロエチルスルホニルアミノカルボニル、２，２，２‐トリフルオロエチルスルホニルアミノカルボニルが挙げられる。 “C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl” means a group in which amino and carbonyl having one “C 1-6 alkylsulfonyl” as a substituent are bonded. For example, methylsulfonylaminocarbonyl, ethylsulfonylaminocarbonyl, n-propylsulfonylaminocarbonyl, isopropylsulfonylaminocarbonyl, n-butylsulfonylaminocarbonyl, isobutylsulfonylaminocarbonyl, sec-butylsulfonylaminocarbonyl, tert-butylsulfonylaminocarbonyl, Examples include n-pentylsulfonylaminocarbonyl and n-hexylsulfonylaminocarbonyl.
“Halo-C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl” means a group in which amino and carbonyl are bonded having one of the above-mentioned “halo-C 1-6 alkylsulfonyl” as a substituent. For example, monofluoromethylsulfonylaminocarbonyl, difluoromethylsulfonylaminocarbonyl, trifluoromethylsulfonylaminocarbonyl, 1-fluoroethylsulfonylaminocarbonyl, 1,1-difluoroethylsulfonylaminocarbonyl, 2-fluoroethylsulfonylaminocarbonyl, 2, 2,2-trifluoroethylsulfonylaminocarbonyl may be mentioned.
「ハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル」とは、前述の「ハロＣ１‐６アルキルスルホニル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、ジフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル、１‐フルオロエチルスルホニルアミノカルボニル、１，１‐ジフルオロエチルスルホニルアミノカルボニル、２‐フルオロエチルスルホニルアミノカルボニル、２，２，２‐トリフルオロエチルスルホニルアミノカルボニルが挙げられる。 “C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl” means a group in which amino and carbonyl having one “C 1-6 alkylsulfonyl” as a substituent are bonded. For example, methylsulfonylaminocarbonyl, ethylsulfonylaminocarbonyl, n-propylsulfonylaminocarbonyl, isopropylsulfonylaminocarbonyl, n-butylsulfonylaminocarbonyl, isobutylsulfonylaminocarbonyl, sec-butylsulfonylaminocarbonyl, tert-butylsulfonylaminocarbonyl, Examples include n-pentylsulfonylaminocarbonyl and n-hexylsulfonylaminocarbonyl.
“Halo-C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl” means a group in which amino and carbonyl are bonded having one of the above-mentioned “halo-C 1-6 alkylsulfonyl” as a substituent. For example, monofluoromethylsulfonylaminocarbonyl, difluoromethylsulfonylaminocarbonyl, trifluoromethylsulfonylaminocarbonyl, 1-fluoroethylsulfonylaminocarbonyl, 1,1-difluoroethylsulfonylaminocarbonyl, 2-fluoroethylsulfonylaminocarbonyl, 2, 2,2-trifluoroethylsulfonylaminocarbonyl may be mentioned.
「Ｃ１‐６アルコキシカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１‐６アルコキシカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ‐プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ‐ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｓｅｃ‐ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ、ｎ‐ペンチルオキシカルボニルアミノ、ｎ‐ヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
「Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、アリルオキシカルボニルアミノが挙げられる。 “C 1-6 alkoxycarbonylamino” refers to amino having one of the aforementioned “C 1-6 alkoxycarbonyl” as a substituent. For example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino , n-hexyloxycarbonylamino.
“C 2-6 alkenyloxycarbonylamino” means amino having one of the aforementioned “C 2-6 alkenyloxycarbonyl” as a substituent. Examples include allyloxycarbonylamino.
「Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、アリルオキシカルボニルアミノが挙げられる。 “C 1-6 alkoxycarbonylamino” refers to amino having one of the aforementioned “C 1-6 alkoxycarbonyl” as a substituent. For example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino, sec-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentyloxycarbonylamino , n-hexyloxycarbonylamino.
“C 2-6 alkenyloxycarbonylamino” means amino having one of the aforementioned “C 2-6 alkenyloxycarbonyl” as a substituent. Examples include allyloxycarbonylamino.
「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。したがって、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１個のオキソが１個の硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２個のオキソが１個の硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。
オキソで置換されている飽和のヘテロシクリルとしては、例えば、２‐オキソピロリジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソピペラジニル、１，１‐ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１‐オキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラニル、１，１‐ジオキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラニル、１，１‐ジオキシドイソチアゾリジニル、２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジニル、２‐オキソ‐１，３‐オキサジナニルが挙げられる。
また、オキソで置換されている部分的に飽和されたヘテロアリールとしては、例えば、６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリジニル、６‐オキソ‐１，１‐ジヒドロピリダジニル、２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリル、２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキナゾリル、１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリルが挙げられる。 "Oxo" denotes a substituent (=O) substituted with an oxygen atom through a double bond. Therefore, when oxo is substituted for a carbon atom, it forms a carbonyl together with the carbon atom, and when one oxo substitutes for one sulfur atom, it forms a sulfinyl together with the sulfur atom. and when two oxo are substituted for one sulfur atom, they form sulfonyl together with the sulfur atom.
Saturated heterocyclyl substituted with oxo includes, for example, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopiperazinyl, 1,1-dioxidotetrahydrothiophenyl, 1-oxidetetrahydro- 2H-thiopyranyl, 1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyranyl, 1,1-dioxideisothiazolidinyl, 2-oxo-1,3-oxazolidinyl, 2-oxo-1,3-oxazinanyl.
Partially saturated heteroaryl substituted with oxo includes, for example, 6-oxo-1,6-dihydropyridinyl, 6-oxo-1,1-dihydropyridazinyl, 2- oxo-1,2-dihydroquinolyl, 2-oxo-1,2-dihydroquinazolyl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl.
オキソで置換されている飽和のヘテロシクリルとしては、例えば、２‐オキソピロリジニル、２‐オキソピペリジニル、２‐オキソピペラジニル、１，１‐ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１‐オキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラニル、１，１‐ジオキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラニル、１，１‐ジオキシドイソチアゾリジニル、２‐オキソ‐１，３‐オキサゾリジニル、２‐オキソ‐１，３‐オキサジナニルが挙げられる。
また、オキソで置換されている部分的に飽和されたヘテロアリールとしては、例えば、６‐オキソ‐１，６‐ジヒドロピリジニル、６‐オキソ‐１，１‐ジヒドロピリダジニル、２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキノリル、２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロキナゾリル、１‐オキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリルが挙げられる。 "Oxo" denotes a substituent (=O) substituted with an oxygen atom through a double bond. Therefore, when oxo is substituted for a carbon atom, it forms a carbonyl together with the carbon atom, and when one oxo substitutes for one sulfur atom, it forms a sulfinyl together with the sulfur atom. and when two oxo are substituted for one sulfur atom, they form sulfonyl together with the sulfur atom.
Saturated heterocyclyl substituted with oxo includes, for example, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopiperazinyl, 1,1-dioxidotetrahydrothiophenyl, 1-oxidetetrahydro- 2H-thiopyranyl, 1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyranyl, 1,1-dioxideisothiazolidinyl, 2-oxo-1,3-oxazolidinyl, 2-oxo-1,3-oxazinanyl.
Partially saturated heteroaryl substituted with oxo includes, for example, 6-oxo-1,6-dihydropyridinyl, 6-oxo-1,1-dihydropyridazinyl, 2- oxo-1,2-dihydroquinolyl, 2-oxo-1,2-dihydroquinazolyl, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl.
「Ｃ１‐７アルカンジイル」とは、炭素原子を１~７個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン‐１，１‐ジイル、エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，１‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイル、プロパン‐２，２‐ジイル、ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイル、ペンタン‐２，５‐ジイル、２‐メチルブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイル、ヘプタン‐１，７‐ジイルが挙げられる。
“C 1-7 alkanediyl” refers to a divalent hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 7 carbon atoms. For example, methanediyl, ethane-1,1-diyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4- diyl, pentane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, pentane-2,5-diyl, 2-methylbutane-1,4-diyl, n-hexane-1,6-diyl, heptane-1, 7-diyl may be mentioned.
「直鎖状のＣ１‐２アルカンジイル」とは、炭素原子を１~２個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ１‐３アルカンジイル」とは、炭素原子を１~３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ２‐３アルカンジイル」とは、炭素原子を２~３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ１‐５アルカンジイル」とは、炭素原子を１~５個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイル、ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ４‐５アルカンジイル」とは、炭素原子を４~５個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ４‐７アルカンジイル」とは、炭素原子を４~７個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイル、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイル、ヘプタン‐１，７‐ジイルが挙げられる。
「Ｃ３‐６アルカンジイル」とは、炭素原子を３~６個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、プロパン‐１，１‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイル、プロパン‐２，２‐ジイル、ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイル、ペンタン‐２，５‐ジイル、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイル、２‐メチルブタン‐１，４‐ジイル、２‐メチルペンタン‐２，５‐ジイル、４‐メチルペンタン‐１，４‐ジイルが挙げられる。
本発明に関連して本明細書において記載される二以上の価数を有する構造式、例えば式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐は、別途定義されない限り、左右反転させることなく式［Ｉ］の構造に適用される。 “Straight-chain C 1-2 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 2 carbon atoms. methanediyl, ethane-1,2-diyl;
“Straight-chain C 1-3 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 3 carbon atoms. methanediyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl.
“Straight-chain C 2-3 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 2 to 3 carbon atoms. ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl.
“Straight-chain C 1-5 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 5 carbon atoms. methanediyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl.
"Straight-chain C4-5 alkanediyl" refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 4 to 5 carbon atoms. butane-1,4-diyl and pentane-1,5-diyl.
“Straight-chain C 4-7 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 4 to 7 carbon atoms. butane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, n-hexane-1,6-diyl, heptane-1,7-diyl.
“C 3-6 alkanediyl” refers to a divalent hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 3 to 6 carbon atoms. For example, propane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4-diyl, pentane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, pentane-2,5-diyl, n-hexane-1,6-diyl, 2-methylbutane-1,4-diyl, 2-methylpentane-2,5-diyl, 4-methylpentane-1,4-diyl mentioned.
Structural formulas with two or more valences described herein in connection with the present invention, such as the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -, unless otherwise defined, are It applies to the structure of formula [I].
「直鎖状のＣ１‐３アルカンジイル」とは、炭素原子を１~３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ２‐３アルカンジイル」とは、炭素原子を２~３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ１‐５アルカンジイル」とは、炭素原子を１~５個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイル、ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ４‐５アルカンジイル」とは、炭素原子を４~５個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイルが挙げられる。
「直鎖状のＣ４‐７アルカンジイル」とは、炭素原子を４~７個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイル、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイル、ヘプタン‐１，７‐ジイルが挙げられる。
「Ｃ３‐６アルカンジイル」とは、炭素原子を３~６個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、プロパン‐１，１‐ジイル、プロパン‐１，３‐ジイル、プロパン‐２，２‐ジイル、ブタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，４‐ジイル、ペンタン‐１，５‐ジイル、ペンタン‐２，５‐ジイル、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイル、２‐メチルブタン‐１，４‐ジイル、２‐メチルペンタン‐２，５‐ジイル、４‐メチルペンタン‐１，４‐ジイルが挙げられる。
本発明に関連して本明細書において記載される二以上の価数を有する構造式、例えば式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐は、別途定義されない限り、左右反転させることなく式［Ｉ］の構造に適用される。 “Straight-chain C 1-2 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 2 carbon atoms. methanediyl, ethane-1,2-diyl;
“Straight-chain C 1-3 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 3 carbon atoms. methanediyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl.
“Straight-chain C 2-3 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 2 to 3 carbon atoms. ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl.
“Straight-chain C 1-5 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 1 to 5 carbon atoms. methanediyl, ethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, butane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl.
"Straight-chain C4-5 alkanediyl" refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 4 to 5 carbon atoms. butane-1,4-diyl and pentane-1,5-diyl.
“Straight-chain C 4-7 alkanediyl” refers to a divalent straight-chain hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 4 to 7 carbon atoms. butane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, n-hexane-1,6-diyl, heptane-1,7-diyl.
“C 3-6 alkanediyl” refers to a divalent hydrocarbon group obtained by removing one hydrogen atom from alkyl having 3 to 6 carbon atoms. For example, propane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-2,2-diyl, butane-1,4-diyl, pentane-1,4-diyl, pentane-1,5-diyl, pentane-2,5-diyl, n-hexane-1,6-diyl, 2-methylbutane-1,4-diyl, 2-methylpentane-2,5-diyl, 4-methylpentane-1,4-diyl mentioned.
Structural formulas with two or more valences described herein in connection with the present invention, such as the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -, unless otherwise defined, are It applies to the structure of formula [I].
本発明の化合物のひとつの好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、 One preferred embodiment of the compound of the present invention is as follows.
A compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
前記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、 One preferred embodiment of the compound of the present invention is as follows.
A compound represented by the formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
好ましい環Ａは、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
より好ましい環Ａは、ベンゼン又はピリジンであり、
さらに好ましい環Ａは、ベンゼンである。 Preferred ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
more preferred ring A is benzene or pyridine,
A more preferred ring A is benzene.
より好ましい環Ａは、ベンゼン又はピリジンであり、
さらに好ましい環Ａは、ベンゼンである。 Preferred ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
more preferred ring A is benzene or pyridine,
A more preferred ring A is benzene.
好ましい環Ａは、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
より好ましい環Ａは、ベンゼン又はピリジンであり、
さらに好ましい環Ａは、ベンゼンである。 Preferred ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
more preferred ring A is benzene or pyridine,
A more preferred ring A is benzene.
より好ましい環Ａは、ベンゼン又はピリジンであり、
さらに好ましい環Ａは、ベンゼンである。 Preferred ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
more preferred ring A is benzene or pyridine,
A more preferred ring A is benzene.
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３につき、ひとつの好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ここで、より好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
そして、さらに好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
さらに、ひとつの特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、１個のカルバモイルで置換されている。）
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
また、他の特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、前記式［Ｉ］中、下記式［Ｉ‐Ａ‐１］ One preferred embodiment of R A1 , R A2 and R A3 is as follows.
Preferred R A1 , R A2 and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl (the phenyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
Here, more preferable R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further preferred R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms).
and
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Furthermore, one particularly preferred R A1 , R A2 is independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of said phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl).
and
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further, other particularly preferable R A1 and R A2 are represented by the following formula [IA-1] in the above formula [I]
好ましいＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ここで、より好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
そして、さらに好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
さらに、ひとつの特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、１個のカルバモイルで置換されている。）
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
また、他の特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、前記式［Ｉ］中、下記式［Ｉ‐Ａ‐１］ One preferred embodiment of R A1 , R A2 and R A3 is as follows.
Preferred R A1 , R A2 and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl (the phenyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
Here, more preferable R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further preferred R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms).
and
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Furthermore, one particularly preferred R A1 , R A2 is independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of said phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl).
and
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further, other particularly preferable R A1 and R A2 are represented by the following formula [IA-1] in the above formula [I]
以下
Less than
このとき、ＲＡ３は、水素原子である。
At this time, R A3 is a hydrogen atom.
また、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３につき、他の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ここで、より好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
そして、さらに好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
さらに、ひとつの特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、
メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
また、他の特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、前記式［Ｉ］中、下記式［Ｉ‐Ａ‐１］ Other preferred embodiments of R A1 , R A2 and R A3 are as follows.
Preferred R A1 , R A2 and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
Here, more preferable R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further preferred R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl,
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Furthermore, one particularly preferred R A1 , R A2 is independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom,
methyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl,
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further, other particularly preferable R A1 and R A2 are represented by the following formula [IA-1] in the above formula [I]
好ましいＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ここで、より好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
そして、さらに好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
さらに、ひとつの特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、
メチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル
であり、
このとき、ＲＡ３は、水素原子であり、
また、他の特に好ましいＲＡ１、ＲＡ２は、前記式［Ｉ］中、下記式［Ｉ‐Ａ‐１］ Other preferred embodiments of R A1 , R A2 and R A3 are as follows.
Preferred R A1 , R A2 and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
Here, more preferable R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further preferred R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl,
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Furthermore, one particularly preferred R A1 , R A2 is independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom,
methyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl,
At this time, R A3 is a hydrogen atom,
Further, other particularly preferable R A1 and R A2 are represented by the following formula [IA-1] in the above formula [I]
以下
Less than
このとき、ＲＡ３は、水素原子である。
At this time, R A3 is a hydrogen atom.
好ましいＺＢＧは、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
より好ましいＺＢＧは、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、又はハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル
であり、
さらに好ましいＺＢＧは、
カルボキシ又は
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基
であり、
特に好ましいＺＢＧは、
カルボキシ
であり、 A preferred ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl, or C 1- 6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
A more preferred ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), or haloC 1-6 alkylaminocarbonyl;
A more preferred ZBG is
carboxy or a group represented by the formula -CO-NH-OH,
A particularly preferred ZBG is
is carboxy,
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
より好ましいＺＢＧは、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、又はハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル
であり、
さらに好ましいＺＢＧは、
カルボキシ又は
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基
であり、
特に好ましいＺＢＧは、
カルボキシ
であり、 A preferred ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl, or C 1- 6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
A more preferred ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), or haloC 1-6 alkylaminocarbonyl;
A more preferred ZBG is
carboxy or a group represented by the formula -CO-NH-OH,
A particularly preferred ZBG is
is carboxy,
好ましいＲＺＢＧは、水素原子又はメチルであり、
より好ましいＲＺＢＧは、水素原子である。
ここで、
前記式［Ｉ］中、下記式［Ｉ‐Ａ‐２］ A preferred R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
A more preferred R ZBG is a hydrogen atom.
here,
In the above formula [I], the following formula [IA-2]
より好ましいＲＺＢＧは、水素原子である。
ここで、
前記式［Ｉ］中、下記式［Ｉ‐Ａ‐２］ A preferred R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
A more preferred R ZBG is a hydrogen atom.
here,
In the above formula [I], the following formula [IA-2]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
好ましいＲＮ１は、
水素原子若しくはＣ１‐２アルキルであるか、又は
隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって、下記式［ＩＩ‐１］ A preferred R N1 is
is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl, or together with the adjacent structure represented by the formula -N-C-L 1 -, the following formula [II-1]
水素原子若しくはＣ１‐２アルキルであるか、又は
隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって、下記式［ＩＩ‐１］ A preferred R N1 is
is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl, or together with the adjacent structure represented by the formula -N-C-L 1 -, the following formula [II-1]
環Ｂ１１は、ピロリジンであり、
ＲＮ２は、水素原子であり、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成し、
より好ましいＲＮ１は、
水素原子若しくはメチルであるか、又は
隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって、下記式［ＩＩ‐１‐１ａ］
Ring B 11 is pyrrolidine,
R N2 is a hydrogen atom,
AA r1 is as described later. )
to form a structure represented by
A more preferred R N1 is
is a hydrogen atom or methyl, or together with the adjacent structure represented by the formula -N-C-L 1 -, the following formula [II-1-1a]
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成し、
さらに好ましいＲＮ１は、
水素原子
である。
AA r1 is as described later. )
to form a structure represented by
Further preferred RN1 is
It is a hydrogen atom.
好ましいＬ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、 A preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - and
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、 A preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - and
ひとつのより好ましいＬ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
さらに好ましいＬ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
そして、このとき、
ひとつの特に好ましいＬ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造
であり、
他の特に好ましいＬ１は、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
他の特に好ましいＬ１は、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、 One more preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is a structure represented by
Further preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
And at this time
One particularly preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
Other particularly preferred L 1 are
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
Other particularly preferred L 1 are
(i-3) a structure represented by the formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
さらに好ましいＬ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
そして、このとき、
ひとつの特に好ましいＬ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造
であり、
他の特に好ましいＬ１は、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
他の特に好ましいＬ１は、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、 One more preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is a structure represented by
Further preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
And at this time
One particularly preferred L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
Other particularly preferred L 1 are
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
Other particularly preferred L 1 are
(i-3) a structure represented by the formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
また、
他のより好ましいＬ１は、
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造又は
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
そして、このとき、
ひとつのさらに好ましいＬ１は、
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造
であり、
他のさらに好ましいＬ１は、
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
である。 again,
Other more preferred L 1 are
(ii-1) a structure represented by the formula -L 15 -NR N2 -AA r1 - or (ii-2) a structure represented by the formula -L 16 -NR N2 -, and at this time,
One more preferred L 1 is
(ii-1) a structure represented by the formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
Other more preferred L 1 is
(ii-2) A structure represented by the formula -L 16 -NR N2 -.
他のより好ましいＬ１は、
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造又は
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
そして、このとき、
ひとつのさらに好ましいＬ１は、
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造
であり、
他のさらに好ましいＬ１は、
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
である。 again,
Other more preferred L 1 are
(ii-1) a structure represented by the formula -L 15 -NR N2 -AA r1 - or (ii-2) a structure represented by the formula -L 16 -NR N2 -, and at this time,
One more preferred L 1 is
(ii-1) a structure represented by the formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
Other more preferred L 1 is
(ii-2) A structure represented by the formula -L 16 -NR N2 -.
好ましいＬ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
より好ましいＬ１１は、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルであり、
さらに好ましいＬ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、 Preferred L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
more preferred L 11 is methanediyl or ethane-1,2-diyl,
more preferred L 11 is ethane-1,2-diyl,
より好ましいＬ１１は、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルであり、
さらに好ましいＬ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、 Preferred L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
more preferred L 11 is methanediyl or ethane-1,2-diyl,
more preferred L 11 is ethane-1,2-diyl,
好ましいＬ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
Preferred L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl, a structure represented by the formula -L 12a -OL 12b -, a structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following Formula [II-2]
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮ４は、Ｃ１‐３アルキルであり、
より好ましいＬ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are independently a chain C 1-3 alkanediyl,
R N4 is C 1-3 alkyl;
More preferred L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl, a structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮ４は、Ｃ１‐３アルキルであり、
さらに好ましいＬ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐（ＣＨ２）‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）３‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）２‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）３‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２‐１］
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are independently a chain C 1-3 alkanediyl,
R N4 is C 1-3 alkyl;
More preferred L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -(CH 2 )-N(CH 3 )-(CH 2 ) 3 - , a structure represented by the formula -(CH 2 ) 2 -N(CH 3 )-(CH 2 )-, a structure represented by the formula -(CH 2 ) 2 -N(CH 3 )-(CH 2 ) 2 - structure, a structure represented by the formula -(CH 2 ) 3 -N(CH 3 )-(CH 2 )-, or the following formula [II-2-1]
そして、
特に好ましいＬ１２は、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］
and,
Particularly preferred L 12 is n-pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
好ましいＬ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
Preferred L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl, a structure represented by the formula -L 13a -OL 13b -, a structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following Formula [II-3]
環Ｂ２２は、ピロリジンであり、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイルであり、
ＲＮ４は、Ｃ１‐３アルキルであり、
より好ましいＬ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３‐１］
Ring B 22 is pyrrolidine,
L 13c and L 13d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
here,
L 13a is a chain C 1-3 alkanediyl,
L 13b is a chain C 2-3 alkanediyl,
R N4 is C 1-3 alkyl;
More preferred L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl, a structure represented by the formula -L 13a -OL 13b -, or the following formula [II-3-1]
環Ｂ２２は、ピロリジンであり、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイルであり、
さらに好ましいＬ１３は、エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、式‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３‐１］
Ring B 22 is pyrrolidine,
L 13c and L 13d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
here,
L 13a is a chain C 1-3 alkanediyl,
L 13b is a chain C 2-3 alkanediyl,
More preferred L 13 is ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl, n-butane-1,4-diyl, of the formula -( CH2 )-O-( CH2 ) 2- represented structure, or the following formula [II-3-1]
特に好ましいＬ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイルであり、
Particularly preferred L 13 is n-butane-1,4-diyl,
好ましいＬ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
より好ましいＬ１４は、エタン‐１，２‐ジイルであり、 Preferred L 14 is a chain C 1-3 alkanediyl,
more preferred L 14 is ethane-1,2-diyl,
より好ましいＬ１４は、エタン‐１，２‐ジイルであり、 Preferred L 14 is a chain C 1-3 alkanediyl,
more preferred L 14 is ethane-1,2-diyl,
好ましいＬ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
より好ましいＬ１５は、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルである。 Preferred L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl,
More preferred L 15 is methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl.
より好ましいＬ１５は、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルである。 Preferred L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl,
More preferred L 15 is methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl.
好ましいＬ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイルであり、
より好ましいＬ１６は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイルである。 A preferred L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl,
A more preferred L 16 is n-butane-1,4-diyl.
より好ましいＬ１６は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイルである。 A preferred L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl,
A more preferred L 16 is n-butane-1,4-diyl.
好ましいＺは、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、 A preferred Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ,
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、 A preferred Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ,
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であるとき、
好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基、
（ｉ‐３）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉ‐４）式‐ＡＡ２‐Ｗ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉ‐５）式‐ＡＡ２‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）
であり、
より好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基、
（ｉ‐３）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉ‐４）式‐ＡＡ２‐Ｗ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）
であり、
さらに好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、又は
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
であり、
特に好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
また、
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であるとき、
好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉｉ‐５）式‐ＡＡｒ２‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）
であり、
より好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）であり、
さらに好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、又は
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基であり、
特に好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基
であり、 When L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
A preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
(i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ;
(i-3) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond);
(i-4) a group represented by the formula -AA 2 -W 3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond), or (i-5) a group represented by the formula -AA 2 -R ZC (At this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond.)
and
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
(i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ;
(i-3) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond), or (i-4) the formula -AA 2 -W 3 -R A group represented by ZN (at this time, Y 4 represents a single bond.)
and
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC , or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ; ,
A particularly preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
again,
When L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
A preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ;
(ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond), or (ii-5) a group represented by the formula -AA r2 -R ZN (At this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond.)
and
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC , or (ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond.)
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN , or (ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ; ,
A particularly preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基、
（ｉ‐３）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉ‐４）式‐ＡＡ２‐Ｗ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉ‐５）式‐ＡＡ２‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）
であり、
より好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基、
（ｉ‐３）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉ‐４）式‐ＡＡ２‐Ｗ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）
であり、
さらに好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、又は
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
であり、
特に好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
また、
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であるとき、
好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉｉ‐５）式‐ＡＡｒ２‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）
であり、
より好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）であり、
さらに好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、又は
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基であり、
特に好ましい式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基
であり、 When L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
A preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
(i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ;
(i-3) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond);
(i-4) a group represented by the formula -AA 2 -W 3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond), or (i-5) a group represented by the formula -AA 2 -R ZC (At this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond.)
and
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
(i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ;
(i-3) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond), or (i-4) the formula -AA 2 -W 3 -R A group represented by ZN (at this time, Y 4 represents a single bond.)
and
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC , or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ; ,
A particularly preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
again,
When L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
A preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ;
(ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond), or (ii-5) a group represented by the formula -AA r2 -R ZN (At this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond.)
and
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC , or (ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond.)
A more preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN , or (ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ; ,
A particularly preferred group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
ここで、
好ましいＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基であり、
ひとつのより好ましいＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基であり、
他のより好ましいＺＣは、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基であり、 here,
A preferred ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
One more preferred Z C is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
Other more preferred Z C are
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
好ましいＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基であり、
ひとつのより好ましいＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基であり、
他のより好ましいＺＣは、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基であり、 here,
A preferred ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
One more preferred Z C is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
Other more preferred Z C are
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
好ましいＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基又は
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基
であり、
ひとつのより好ましいＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
他のより好ましいＺＮは、
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基
であり、
好ましいＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３‐８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、及びＣ１‐４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ１‐４アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルホニルで置換されているＣ１‐４アルキル、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、グアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキル、
カルボキシで置換されているＣ１‐６アルキル、カルバモイルで置換されているＣ１‐６アルキル、又はＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ A preferred ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN or (vi- 2 ) a group represented by the formula -V -R ZC ,
One more preferred ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
Other more preferred ZN are
(vi-2) a group represented by the formula -V 5 -R ZC ,
Preferred AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom;
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy is substituted with one phenyl) may be substituted with), C 2-4 alkenyloxy, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of phenyloxy.) substituted with C 1- 4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl (said C 1-4 alkyl optionally substituted with one phenyl), C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl, triazolyl (said triazolyl is , C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, C 1-4 alkylcarbonyl, and C 1-4 alkoxycarbonyl.) C 1-4 alkyl, pyridyl substituted with 1, wherein the pyridyl is identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl substituted with (optionally substituted with ~2 groups),
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, amino substituted C 1-6 alkyl, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl ) substituted with C 1-6 alkyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with 1 C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl substituted with mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1 C 1-6 alkyl substituted with -6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
C 1-6 alkyl substituted with carboxy, C 1-6 alkyl substituted with carbamoyl, or C 1-6 alkyl substituted with C 2-6 alkenyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino, and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one pyridyl) may be substituted with one group selected from the group consisting of:),
Formula [III-1] below
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基又は
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基
であり、
ひとつのより好ましいＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
他のより好ましいＺＮは、
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基
であり、
好ましいＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３‐８シクロアルキル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、及びＣ１‐４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ１‐４アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルホニルで置換されているＣ１‐４アルキル、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、グアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキル、
カルボキシで置換されているＣ１‐６アルキル、カルバモイルで置換されているＣ１‐６アルキル、又はＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ A preferred ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN or (vi- 2 ) a group represented by the formula -V -R ZC ,
One more preferred ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
Other more preferred ZN are
(vi-2) a group represented by the formula -V 5 -R ZC ,
Preferred AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom;
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy is substituted with one phenyl) may be substituted with), C 2-4 alkenyloxy, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of phenyloxy.) substituted with C 1- 4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl (said C 1-4 alkyl optionally substituted with one phenyl), C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl, triazolyl (said triazolyl is , C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, C 1-4 alkylcarbonyl, and C 1-4 alkoxycarbonyl.) C 1-4 alkyl, pyridyl substituted with 1, wherein the pyridyl is identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl substituted with (optionally substituted with ~2 groups),
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, amino substituted C 1-6 alkyl, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl ) substituted with C 1-6 alkyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with 1 C 1-6 alkyl) C 1-6 alkyl substituted with mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1 C 1-6 alkyl substituted with -6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
C 1-6 alkyl substituted with carboxy, C 1-6 alkyl substituted with carbamoyl, or C 1-6 alkyl substituted with C 2-6 alkenyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino, and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one pyridyl) may be substituted with one group selected from the group consisting of:),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ベンゼン、チアゾール、又はピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルメタンを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, benzene, thiazole, or pyridine;
The C 3-8 cycloalkane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAa and L AAb are independently single-bonded or linear C 1-2 alkanediyl,
However, L AAa and L AAb do not simultaneously represent chain C 1-2 alkanediylmethane. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐６］、［ＩＶ‐８］~［ＩＶ‐９］、［ＩＶ‐１１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐６］、［ＩＶ‐８］~［ＩＶ‐９］、［ＩＶ‐１１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by the following formulas [IV-1] to [IV-6], [IV-8] to [IV-9], [IV-11] to [IV-13]; may form a single structure that
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-6], [IV-8] to [IV-9], [IV-11] to [IV-13] are each represented by the following Formula [IV-1] below
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
L AAb is a linear C 4-7 alkanediyl (the linear C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Ｑ１は、式‐Ｏ‐で表される構造であり、
ｎ１は、１~３の整数であり、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
Q 1 is a structure represented by the formula -O-,
n 1 is an integer of 1 to 3,
R NAAa and R NAAb are independently a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＡＡｂ’は、チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R AAb ' is C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl,
R AAb ' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb are independently a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-4] below
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
Ring B 41 is benzene,
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-4 alkyl; ) and
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
Ring B 41 is benzene,
RNAAa is a hydrogen atom. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４２は、ピロリジン、ピペリジン、又はアザスピロヘプタンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、及びアザスピロヘプタンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、好ましくは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 42 is pyrrolidine, piperidine, or azaspiroheptane;
The pyrrolidine, piperidine and azaspiroheptane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be substituted with a group), preferably chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is from hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be substituted with one group selected from the group consisting of
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-8] below
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４４は、ピペラジン（該ピペラジンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、又はジアザスピロヘプタンであり、
該ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、及びジアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is piperazine (which piperazine may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), diazepane, diazabicyclooctane, or diazaspiroheptane;
The piperazine, diazepane, diazabicyclooctane, diazaspiroheptane and diazaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピペリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
Ring B 45 is C 3-8 cycloalkane, piperidine, benzene, or pyridine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
環Ｂ４７は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
Ring B 47 is piperidine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and benzyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
環Ｂ４８は、ピペラジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
Ring B 48 is piperazine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
ＲＡＡａ’’は、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
R AAa″ is C 1-6 alkyl;
RAAb'' is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
is an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
ＲＡＡａ’’’は、１個のアミノで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、ピロリジンであり、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺとＡＡＸは、これらの間に存在する構造と一緒になって、下記式［ＩＶ‐１６］
R AAa''' is C 1-4 alkyl substituted with 1 amino,
RAAb''' is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 is pyrrolidine;
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z and AA X , together with the structure existing between them, are represented by the following formula [IV-16]
ＲＡＡａ’’’’は、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＬＺ‐ＡＡｘａは、鎖状のＣ１‐６アルカンジイルであり、
ＬＺ‐ＡＡｘａは、鎖状のＣ１‐６アルカンジイルである。）
で表される環状構造を形成してもよく、
より好ましいＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
RAAa'''' is C1-4alkyl substituted with pyridyl,
L Z-AAxa is a chain C 1-6 alkanediyl,
L Z-AAxa is a chain C 1-6 alkanediyl. )
may form a cyclic structure represented by
More preferred AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methylamino (the methylamino The methyl of may be substituted with one azetidinyl.) substituted with methyl, methylamino (the methyl of methylamino may be substituted with one phenyl). n-butyl substituted with methyl, methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl) n-butyl substituted with ), methyl substituted with isopropylamino, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl). methyl substituted, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino , n-butyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, ethyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is one selected from the group consisting of carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); may be substituted with a group.),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, oxetane, or piperidine;
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、チアゾール、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, thiazole, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピリジン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane, dihydropyridine (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）が一緒になって形成するアミノカルボン酸リンカー、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）が一緒になって形成する基、ＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）がこれらの間に存在する構造と一緒になって形成する環状構造につき、
ひとつのより好ましい態様は以下であり、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
the piperidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
An aminocarboxylic acid linker formed by two AA X (where X is an integer of 1 to 7) together, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7). represents an integer) together forms a group, Z C and AA X (wherein X is an integer of 1 to 7) together with a structure existing therebetween per cyclic structure,
One more preferred embodiment is
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、又はｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
また、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), or n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
again,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-6] may be formed,
where the linker is
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、フッ素原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又はメタンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表される構造を形成してもよく、
また、他のより好ましい態様は以下であり、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐６］、［ＩＶ‐８］~［ＩＶ‐９］、［ＩＶ‐１１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐６］、［ＩＶ‐８］~［ＩＶ‐９］、［ＩＶ‐１１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom and methyl,
L AAf is a single bond or methanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
may form a structure represented by
In addition, other more preferable embodiments are as follows,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by the following formulas [IV-1] to [IV-6], [IV-8] to [IV-9], [IV-11] to [IV-13]; may form a single structure that
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-6], [IV-8] to [IV-9], [IV-11] to [IV-13] are each represented by the following Formula [IV-1] below
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２‐１］~［ＩＶ‐２‐２］
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formulas [IV-2-1] to [IV-2-2] below
下記式［ＩＶ‐３‐１］
The following formula [IV-3-1]
下記式［ＩＶ‐４‐１］~［ＩＶ‐４‐３］
Formulas [IV-4-1] to [IV-4-3] below
下記式［ＩＶ‐５‐１］
The following formula [IV-5-1]
下記式［ＩＶ‐６‐１］~［ＩＶ‐６‐４］
Formulas [IV-6-1] to [IV-6-4] below
ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ピロリジンは、ハロゲン原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８‐１］~［ＩＶ‐８‐５］
benzene may be optionally substituted with one halogen atom,
Pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and methyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formulas [IV-8-1] to [IV-8-5] below
下記式［ＩＶ‐９‐１］
The following formula [IV-9-1]
下記式［ＩＶ‐１１‐１］~［ＩＶ‐１１‐２］
Formulas [IV-11-1] to [IV-11-2] below
下記式［ＩＶ‐１２‐１］
The following formula [IV-12-1]
下記式［ＩＶ‐１３‐１］
であり、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４‐１］~［ＩＶ‐１４‐２］又は［ＩＶ‐１５‐１］
In addition, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14-1] to [IV-14-2] or [IV-15-1]
さらに、ＺとＡＡＸは、これらの間に存在する構造と一緒になって、下記式［ＩＶ‐１６‐１］
Furthermore, Z and AA X , together with the structure existing between them, are represented by the following formula [IV-16-1]
さらに好ましいＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル（該フェニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されているメチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Further preferred AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
methyl substituted with phenyl, which phenyl is optionally substituted with one hydroxy;
thiazolyl-substituted methyl, triazolyl (the triazolyl being optionally substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; ) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl is substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy ethyl substituted with methylhydroxy substituted with ), isopropyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with methylsulfanyl,
isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl,
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、又はベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, or benzene;
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
The following formula [IV-6-1]
特に好ましいＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
チアゾリルで置換されているメチルメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、
スルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］、［ＩＩＩ‐２‐２ａ］、又は［ＩＩＩ‐２‐３］
Particularly preferred AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl,
methylmethyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), methyl substituted with pyridyl,
ethyl substituted with sulfanyl,
n-butyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl,
and
R AAb the hydrogen atom is methyl,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is the following formula [III-1-1], [III-2-2a], or [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１ａ］
here,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
Formula [IV-6-1a] below
ここで、
下記式［Ｉ‐Ａ‐３］
here,
The following formula [IA-3]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
また、
下記式［Ｉ‐Ａ‐４］
again,
The following formula [IA-4]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
さて、
ＡＡ１につき、ひとつの好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノで置換されているＣ１‐４アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐４アルキル、又は
カルボキシで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ Now,
One preferred embodiment for AA 1 is as follows.
A preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups the same or different selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms),
C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with amino, C 1-4 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, or C 1-4 alkyl substituted with carboxy;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl),
Formula [III-1] below
ＡＡ１につき、ひとつの好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノで置換されているＣ１‐４アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐４アルキル、又は
カルボキシで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ Now,
One preferred embodiment for AA 1 is as follows.
A preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups the same or different selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms),
C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with amino, C 1-4 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, or C 1-4 alkyl substituted with carboxy;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is a C 3-8 cycloalkane,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
において、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ１とＡＡ２は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 1 and AA 2 together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
より好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］アミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、
カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
L AAbs are linear C4-7 alkanediyls,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
A more preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or (iii) formula [III-4] aminocarboxylic acid linker described below;
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl,
methyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms);
methyl substituted by imidazolyl, methyl substituted by pyridyl,
methyl substituted with hydroxy,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino,
methyl substituted with carboxy, or ethyl substituted with carboxy,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); ) may be substituted with one group selected from the group consisting of
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、又はシクロペンタンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane or cyclopentane,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ１とＡＡ２は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 1 and AA 2 together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又はｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
さらに好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
特に好ましいＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
L AAb is n-pentane-1,5-diyl or n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
Further preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
Particularly preferred AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
また、ＡＡ１につき、他の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ Further, other preferable aspects of AA 1 are as follows.
A preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with carboxy, ethyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl may be substituted with one carboxyl),
Formula [III-1] below
好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ Further, other preferable aspects of AA 1 are as follows.
A preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with carboxy, ethyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl may be substituted with one carboxyl),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, oxetane, or piperidine;
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、チアゾール、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, thiazole, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピリジン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane, dihydropyridine (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
より好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
又は
カルボキシで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のカルボキシで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and phenyl,
the piperidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
A more preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups the same or different selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms),
C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
or C 1-4 alkyl substituted with carboxy,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
linear C 2-3 alkanediyl (the linear C 2-3 alkanediyl may be substituted with one carboxyl),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is a C 3-8 cycloalkane,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
において、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ１とＡＡ２は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 1 and AA 2 together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
さらに好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］アミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
L AAbs are linear C4-7 alkanediyls,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
Further preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or (iii) formula [III-4] aminocarboxylic acid linker described below;
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl,
methyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms);
methyl substituted by imidazolyl, methyl substituted by pyridyl,
methyl substituted with hydroxy,
methyl substituted with carboxy, or ethyl substituted with carboxy,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); ) may be substituted with one group selected from the group consisting of
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、又はシクロペンタンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane or cyclopentane,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ１とＡＡ２は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 1 and AA 2 together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
ＬＡＡｂは、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又はｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
このとき、ひとつの特に好ましいＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
特に好ましいＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。
ここで、ＡＡ１につき、
下記式［Ｉ‐Ａ‐３］
L AAb is n-pentane-1,5-diyl or n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
At this time, one particularly preferred AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
Particularly preferred AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom.
where, per AA 1 ,
The following formula [IA-3]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
好ましいＡＡ２は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルキニル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、トリアゾリル（該トリアゾリルは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、及びＣ１‐４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ１‐４アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、グアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキル、
カルボキシで置換されているＣ１‐６アルキル、カルバモイルで置換されているＣ１‐６アルキル、又はＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルで置換されているＣ１‐６アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］ A preferred AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)- or (ii) the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O) - is an aminocarboxylic acid linker represented by
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl,
C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy is substituted with one phenyl) may be substituted with), C 2-4 alkenyloxy, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of phenyloxy.) substituted with C 1- 4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl (said C 1-4 alkyl optionally substituted with one phenyl), triazolyl (said triazolyl is C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo optionally substituted with one group selected from the group consisting of alkyl, phenyl, pyridyl, C 1-4 alkylcarbonyl, and C 1-4 alkoxycarbonyl.) substituted with C 1-4 alkyl, pyridyl (The pyridyl may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy. ) substituted with C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl,
C 1-6 alkyl substituted with amino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
C 1-6 alkyl substituted with carboxy, C 1-6 alkyl substituted with carbamoyl, or C 1-6 alkyl substituted with C 2-6 alkenyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one pyridyl). ), or the following formula [III-2]
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルキニル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、トリアゾリル（該トリアゾリルは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、及びＣ１‐４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、及びＣ１‐４アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、グアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキル、
カルボキシで置換されているＣ１‐６アルキル、カルバモイルで置換されているＣ１‐６アルキル、又はＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルで置換されているＣ１‐６アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］ A preferred AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)- or (ii) the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O) - is an aminocarboxylic acid linker represented by
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl,
C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy (the C 1-4 alkoxy is substituted with one phenyl) may be substituted with), C 2-4 alkenyloxy, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of phenyloxy.) substituted with C 1- 4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl (said C 1-4 alkyl optionally substituted with one phenyl), triazolyl (said triazolyl is C 1-6 alkyl, C 3-8 cyclo optionally substituted with one group selected from the group consisting of alkyl, phenyl, pyridyl, C 1-4 alkylcarbonyl, and C 1-4 alkoxycarbonyl.) substituted with C 1-4 alkyl, pyridyl (The pyridyl may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy. ) substituted with C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl,
C 1-6 alkyl substituted with amino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
C 1-6 alkyl substituted with carboxy, C 1-6 alkyl substituted with carbamoyl, or C 1-6 alkyl substituted with C 2-6 alkenyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one pyridyl). ), or the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡ２は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、
シクロヘキシル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、
メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
A more preferred AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)- or (ii) the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O) - is an aminocarboxylic acid linker represented by
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl,
cyclohexyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (wherein said pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl and methoxy); optionally substituted) methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy,
ethyl substituted with methylsulfanyl,
methyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), or Formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、
イソブチル、
フェニル（該フェニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されているメチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、又はピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
特に好ましいＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ここで、ＡＡ２につき、
下記式［Ｉ‐Ａ‐３］
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
A more preferred AA 2 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-
RAAa is
isobutyl,
methyl substituted with phenyl, which phenyl may be substituted with one hydroxy,
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (the pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy optionally substituted with) is methyl substituted with
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
A particularly preferred AA 2 is (i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
Now, for AA 2 ,
The following formula [IA-3]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
より好ましい立体配置は、以下
A more preferred configuration is
ＡＡ３につき、ひとつの好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３‐８シクロアルキル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルホニルで置換されているＣ１‐４アルキル、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、又はグアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］ One preferred embodiment for AA 3 is as follows.
A preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, amino substituted C 1-6 alkyl,
substituted with mono-C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono-C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl) C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkyl, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one azetidinyl ). C 1-6 alkyl substituted with 6 alkyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with 1 C 1-6 alkyl), mono C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl substituted with amino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３‐８シクロアルキル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルホニルで置換されているＣ１‐４アルキル、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、又はグアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］ One preferred embodiment for AA 3 is as follows.
A preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, amino substituted C 1-6 alkyl,
substituted with mono-C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono-C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl) C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkyl, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one azetidinyl ). C 1-6 alkyl substituted with 6 alkyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with 1 C 1-6 alkyl), mono C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl substituted with amino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane or piperidine;
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、ベンゼン又はチアゾールであり、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであることは無い。）で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
ring B 32 is benzene or thiazole;
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAa and L AAb are independently single-bonded or linear C 1-2 alkanediyl,
However, LAAa and LAAb are not chained C 1-2 alkanediyl at the same time. ), or the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 33 is an azepane (the azepane may be substituted with one oxo) and L AAc is a C 1-2 alkanediyl chain. )
is a structure represented by
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
より好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐アミル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
A more preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with 1 group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino is 1 azetidinyl) substituted with n-butyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl) methyl, methyl substituted with isopropylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-butyl substituted with dimethylamino, or n substituted with guanidinyl - is propyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, or piperidine;
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、ベンゼン又はチアゾールであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルであることは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
ring B 32 is benzene or thiazole;
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb are not methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 33 is azepane (the azepane may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
さらに好ましいＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
特に好ましいＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。
Ring B 34 is pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
Further preferred AA 3 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with methylsulfanyl,
isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
A particularly preferred AA 3 is (i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom.
また、ＡＡ３につき、他の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ Further, other preferred aspects of AA 3 are as follows.
A preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methylamino (the methylamino The methyl of may be substituted with one azetidinyl.) substituted with methyl, methylamino (the methyl of methylamino may be substituted with one phenyl). n-butyl substituted with methyl, methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl) n-butyl substituted with ), methyl substituted with isopropylamino, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl). methyl substituted, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino , n-butyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is one selected from the group consisting of carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); may be substituted with a group.),
Formula [III-1] below
好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ Further, other preferred aspects of AA 3 are as follows.
A preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methylamino (the methylamino The methyl of may be substituted with one azetidinyl.) substituted with methyl, methylamino (the methyl of methylamino may be substituted with one phenyl). n-butyl substituted with methyl, methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl) n-butyl substituted with ), methyl substituted with isopropylamino, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl). methyl substituted, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino , n-butyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is one selected from the group consisting of carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); may be substituted with a group.),
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, oxetane, or piperidine;
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、チアゾール、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, thiazole, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピリジン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane, dihydropyridine (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
より好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ３‐８シクロアルキル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルホニルで置換されているＣ１‐４アルキル、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、ジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキル、又はグアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
the piperidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
A more preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl), C 3-8 cycloalkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfonyl, amino substituted C 1-6 alkyl,
substituted with mono-C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono-C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl) C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkyl, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one azetidinyl ). C 1-6 alkyl substituted with 6 alkyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with 1 C 1-6 alkyl), mono C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl substituted with amino, C 1-6 alkyl substituted with mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino or C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane or piperidine;
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、ベンゼン又はチアゾールであり、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであることは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
ring B 32 is benzene or thiazole;
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAa and L AAb are independently single-bonded or linear C 1-2 alkanediyl,
However, LAAa and LAAb are not chained C 1-2 alkanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 33 is azepane (the azepane may be substituted with one oxo);
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
さらに好ましいＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐アミル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
Further preferred AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with 1 group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino is 1 azetidinyl) substituted with n-butyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl) methyl, methyl substituted with isopropylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-butyl substituted with dimethylamino, or n substituted with guanidinyl - is propyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, or piperidine;
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、ベンゼン又はチアゾールであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルであることは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
ring B 32 is benzene or thiazole;
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb are not methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 33 is azepane (the azepane may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
このとき、ひとつの特に好ましいＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
他の特に好ましいＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ここで、ＡＡ３につき、
下記式［Ｉ‐Ａ‐３］
Ring B 34 is pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
At this time, one particularly preferred AA 3 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NRNAAa -C( RAAa )( RAAb )-C(=O)-,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with methylsulfanyl,
isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
Another particularly preferred AA 3 is (i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
Now, for AA 3 ,
The following formula [IA-3]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
より好ましい立体配置は、以下
A more preferred configuration is
このとき、
好ましいＡＡ４は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
フェニル、
フェニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのモノＣ１‐６アルキルは、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、グアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルバモイルで置換されているＣ１‐６アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ At this time,
A preferred AA 4 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl,
C 1-6 alkyl substituted with amino,
substituted with mono-C 1-6 alkylamino (mono-C 1-6 alkyl of said mono-C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of azetidinyl and pyrrolidinyl) C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl, or C 1-6 alkyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one amino);
Formula [III-1] below
好ましいＡＡ４は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
フェニル、
フェニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
イミダゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのモノＣ１‐６アルキルは、アゼチジニル及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐６アルキル、グアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルバモイルで置換されているＣ１‐６アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］ At this time,
A preferred AA 4 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with imidazolyl,
C 1-4 alkyl substituted with hydroxy,
C 1-4 alkyl substituted with sulfanyl,
C 1-6 alkyl substituted with amino,
substituted with mono-C 1-6 alkylamino (mono-C 1-6 alkyl of said mono-C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of azetidinyl and pyrrolidinyl) C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl, or C 1-6 alkyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one amino);
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、オキセタンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is oxetane,
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルメタンを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, benzene, or pyridine;
The C 3-8 cycloalkane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAa and L AAb are independently single-bonded or linear C 1-2 alkanediyl,
However, L AAa and L AAb do not simultaneously represent chain C 1-2 alkanediylmethane. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピリジン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane, dihydropyridine (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ４とＡＡ５は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 4 and AA 5 , together,
Formula [IV-1] below
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
また、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］
L AAb is a linear C 4-7 alkanediyl (the linear C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino);
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
may form an aminocarboxylic acid linker represented by
again,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼン又はピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
より好ましいＡＡ４は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
フェニルで置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイル及びｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene or pyridine may be substituted with one halogen atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl,
L AAf is single-bonded or chained C 1-3 alkanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
may form an aminocarboxylic acid linker represented by
A more preferred AA 4 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted by phenyl,
methyl substituted with imidazolyl,
methyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl); n-butyl substituted with ), n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (The ethane-1,2-diyl and n-propane-1,3-diyl may be substituted with one amino.) ,
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、オキセタンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 31 is oxetane,
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、ジヒドロピリジン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ring B 33 is piperidine, azepane, dihydropyridine (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ４及びＡＡ５は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１］
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 4 and AA 5 are together represented by the following formula [IV-1]
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、又はｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
また、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐６］
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), or n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl. )
may form an aminocarboxylic acid linker represented by
again,
Adjacent AA 3 and AA 4 together are represented by the following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、フッ素原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又はメタンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
さらに好ましいＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom and methyl,
L AAf is a single bond or methanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
may form an aminocarboxylic acid linker represented by
A further preferred AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-2] below
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、又はベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, or benzene;
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
is a structure represented by
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAb is a single bond or methanediyl. ) is a structure represented by
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6-1]
特に好ましいＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２ａ］又は［ＩＩＩ‐２‐３］
A particularly preferred AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L Aaa -C(=O)-,
L Aaa is the following formula [III-2-2a] or [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、下記
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１ａ］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
Formula [IV-6-1a] below
ここで、ＡＡ４につき、
下記式［Ｉ‐Ａ‐３］
where, for AA 4 ,
The following formula [IA-3]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
より好ましい立体配置は、以下
A more preferred configuration is
また、
下記式［Ｉ‐Ａ‐４］
again,
The following formula [IA-4]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
より好ましい立体配置は、以下
A more preferred configuration is
このとき、
好ましいＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルバモイルで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］ At this time,
Preferred AA 5 , AA 6 , AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
C 1-6 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of amino, mono C 1-6 alkylcarbonylamino, mono C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, and guanidinyl, or substituted with carbamoyl is C 1-4 alkyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
好ましいＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルバモイルで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］ At this time,
Preferred AA 5 , AA 6 , AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
C 1-6 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of amino, mono C 1-6 alkylcarbonylamino, mono C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, and guanidinyl, or substituted with carbamoyl is C 1-4 alkyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）、
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. ),
is a structure represented by
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
より好ましいＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one amino,
L AAbs are single-bonded or chained C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
More preferred AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）、
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. ),
is a structure represented by
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
さらに好ましいＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
アミノで置換されているｎ‐ブチル又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
Further preferred AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造であり、
このとき、
ひとつの特に好ましい態様は、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７が、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one amino,
L AAb is a single bond. )
is a structure represented by
At this time,
In one particularly preferred embodiment, AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb the hydrogen atom is methyl,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
The following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linkers are each:
また、
他の特に好ましい態様は、
ＡＡ５が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
again,
Another particularly preferred embodiment is
AA 5 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
The following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ＡＡ６が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡ７が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
AA 6 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb the hydrogen atom is methyl,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
AA 7 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-, or an amino represented by the following (iii) formula [III-4] a carboxylic acid linker,
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
ここで、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７につき、
下記式［Ｉ‐Ａ‐３］
Here, for AA 5 , AA 6 and AA 7 ,
The following formula [IA-3]
ひとつの好ましい立体配置は、以下
One preferred configuration is
他の好ましい立体配置は、以下
Other preferred configurations are
より好ましい立体配置は、以下
A more preferred configuration is
好ましいＷ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
また、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下 Preferred W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently:
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
again,
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
また、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下 Preferred W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently:
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
again,
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン（該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, or piperidine (the azetidine, pyrrolidine, and piperidine may be substituted with one oxo);
LWa is a single bond,
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one carbamoyl);
L Wb is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造でありであり、
Ring B 54 is piperazine, diazepane, or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
より好ましいＷ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］ More preferred W 2 , W 3 , W 4 , W 5 , W 6 , and W 7 are independently
The following (v) formula [V-4]
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］ More preferred W 2 , W 3 , W 4 , W 5 , W 6 , and W 7 are independently
The following (v) formula [V-4]
環Ｂ５４は、ピペラジンを示す。）
で表されるジアミンリンカーであり、
Ring B 54 represents a piperazine. )
is a diamine linker represented by
さらに好ましいＷ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｖ）下記式［Ｖ‐４‐１］ Further preferred W 2 , W 3 , W 4 , W 5 , W 6 and W 7 are independently
(v) the following formula [V-4-1]
（ｖ）下記式［Ｖ‐４‐１］ Further preferred W 2 , W 3 , W 4 , W 5 , W 6 and W 7 are independently
(v) the following formula [V-4-1]
である。
好ましいＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルである。 Preferred AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl,
RAArb is a hydrogen atom,
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is substituted with one pyridyl may be replaced.)
and
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
More preferred AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl)); can be,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl.
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルである。 Preferred AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl,
RAArb is a hydrogen atom,
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is substituted with one pyridyl may be replaced.)
and
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
More preferred AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl)); can be,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl.
ここで、
好ましいＡＡｒ１は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、水素原子であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡｒ１は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、水素原子であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、 here,
A preferred AA r1 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
RAAra is a hydrogen atom,
RAArb is a hydrogen atom;
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
A more preferred AA r1 is (i) a carboxyamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
RAAra is a hydrogen atom,
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom or methyl,
好ましいＡＡｒ１は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、水素原子であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡｒ１は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、水素原子であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、 here,
A preferred AA r1 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
RAAra is a hydrogen atom,
RAArb is a hydrogen atom;
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
A more preferred AA r1 is (i) a carboxyamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
RAAra is a hydrogen atom,
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom or methyl,
好ましいＡＡｒ２は、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡｒ２は、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）
であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、 A preferred AA r2 is
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl,
RAArb is a hydrogen atom;
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is substituted with one pyridyl may be replaced.)
and
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
A more preferred AA r2 is
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isobutyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, methyl substituted with hydroxy,
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl).)
and
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
より好ましいＡＡｒ２は、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）
であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、 A preferred AA r2 is
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl,
RAArb is a hydrogen atom;
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is substituted with one pyridyl may be replaced.)
and
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
A more preferred AA r2 is
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isobutyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, methyl substituted with hydroxy,
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl).)
and
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
好ましいＡＡｒ３は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、Ｃ１‐６アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
より好ましいＡＡｒ３は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、 A preferred AA r3 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom,
A more preferred AA r3 is (i) a carboxyamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom,
であって、
ＲＡＡｒａは、Ｃ１‐６アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
より好ましいＡＡｒ３は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、 A preferred AA r3 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom,
A more preferred AA r3 is (i) a carboxyamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom,
好ましいＡＡｒ４は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
より好ましいＡＡｒ４は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、イソブチル、又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子である。 A preferred AA r4 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is C 1-6 alkyl;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom,
A more preferred AA r4 is (i) a carboxyamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is isobutyl or tert-butyl;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom.
であって、
ＲＡＡｒａは、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
より好ましいＡＡｒ４は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ＲＡＡｒａは、イソブチル、又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子である。 A preferred AA r4 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is C 1-6 alkyl;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom,
A more preferred AA r4 is (i) a carboxyamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr-
R AAra is isobutyl or tert-butyl;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom.
好ましいＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下 Preferred V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently:
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下 Preferred V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently:
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
より好ましいＶ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are identically a single bond. )
is a structure represented by
More preferred V 2 , V 3 , V 4 , V 5 , V 6 , and V 7 are
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
好ましいＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
モノピリジルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ピラゾリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］ A preferred RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl), phenyl, pyrazolyl , pyridyl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1-6 alkylamino may be substituted with 1 to 3 groups selected identically or differently from the group consisting of
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
monopyridylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being amino, C 3-8 cycloalkyl, pyrazolyl, mono-C 1-6 alkylamino, and di - C 1-6 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
モノピリジルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ピラゾリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］ A preferred RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl), phenyl, pyrazolyl , pyridyl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1-6 alkylamino may be substituted with 1 to 3 groups selected identically or differently from the group consisting of
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
monopyridylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being amino, C 3-8 cycloalkyl, pyrazolyl, mono-C 1-6 alkylamino, and di - C 1-6 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、２又は７であり、
ＲＮ４は、水素原子である。）
で表される基
であり、
より好ましいＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されている。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
さらに好ましいＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
メチルアミノ（該メチルアミノは、１個のアミノで置換されたシクロブチルで置換されている。）、
エチルアミノ（該エチルアミノは、アミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
シクロブチルアミノ（該シクロブチルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
n2 is 2 or 7;
RN4 is a hydrogen atom. )
is a group represented by
A more preferred RZC is
hydroxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein the mono C 1-12 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl (wherein the C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino), and di substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkylamino),
mono-C 3-8 cycloalkylamino (the mono-C 3-8 cycloalkylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
A more preferred RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino (wherein the methylamino is substituted with cyclobutyl substituted with one amino),
ethylamino (the ethylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and dimethylamino),
cyclobutylamino (the cyclobutylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
好ましいＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、
ピペリジニル、
フェニル、ピリジニル、イソキノリル（該フェニル、ピリジニル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ピペリジニル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
であり、
より好ましいＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１~２個のアミノで置換されている。）
であり、
さらに好ましいＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である。 A preferred R ZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl,
piperidinyl,
phenyl, pyridinyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridinyl and isoquinolyl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is optionally substituted with one oxo); optionally substituted with one group selected from the group consisting of), dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy, amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:) and piperidinylcarbonyl.), phenyl (the phenyl is one optionally substituted with a halogen atom), piperidinyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino and guanidinyl, substituted with 1 to 2 groups that are the same or different may be.),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) May be replaced with.)
and
A more preferred RZN is
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1-2 aminos)
and
A more preferred RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
is.
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、
ピペリジニル、
フェニル、ピリジニル、イソキノリル（該フェニル、ピリジニル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ピペリジニル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
であり、
より好ましいＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１~２個のアミノで置換されている。）
であり、
さらに好ましいＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である。 A preferred R ZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl,
piperidinyl,
phenyl, pyridinyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridinyl and isoquinolyl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is optionally substituted with one oxo); optionally substituted with one group selected from the group consisting of), dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy, amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:) and piperidinylcarbonyl.), phenyl (the phenyl is one optionally substituted with a halogen atom), piperidinyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino and guanidinyl, substituted with 1 to 2 groups that are the same or different may be.),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) May be replaced with.)
and
A more preferred RZN is
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1-2 aminos)
and
A more preferred RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
is.
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子である、
下記式［Ｉ‐Ｂ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
The following formula [IB]
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子である、
下記式［Ｉ‐Ｂ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
The following formula [IB]
ＲＡ１、ＲＡ２、Ｌ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＺの好ましい態様は、前述の通りである。
Preferred aspects of R A1 , R A2 , L 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 and Z are as described above.
ここで、
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物が、下記式［Ｉ‐Ｂ‐１］ here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IB] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
The compound represented by the above formula [IB] is represented by the following formula [IB-1]
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物が、下記式［Ｉ‐Ｂ‐１］ here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IB] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
The compound represented by the above formula [IB] is represented by the following formula [IB-1]
ＲＡ１及びＲＡ２は、独立して、
ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、又はハロＣ１‐６アルキルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル又は下記式［ＩＩ‐２］
R A1 and R A2 are independently
a halogen atom, C 1-6 alkyl, or haloC 1-6 alkyl,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、Ｃ１‐６アルキル、チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されている。）で置換されているＣ１‐４アルキル、又はピリジルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl,
R N3 is a hydrogen atom,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl is substituted with 1 C 1-4 alkylcarbonyl) substituted C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with pyridyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, or C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
L Aaa is represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン又はベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane or benzene;
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAbs are linear C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
環Ｂ４２は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｆは、単結合であり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）、
で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ＲＺＣは、ヒドロキシ又はアミノ
である。
Ring B 41 is benzene,
Ring B 42 is piperidine,
L AAf is a single bond,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. ),
may form an aminocarboxylic acid linker represented by
R ZC is hydroxy or amino.
そして、
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物が、前述の式［Ｉ‐Ｂ‐１］で表される化合物であり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ and,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IB] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
The compound represented by the formula [IB] is the compound represented by the above formula [IB-1],
R A1 and R A2 are independently a chlorine atom, methyl, or trifluoromethyl;
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物が、前述の式［Ｉ‐Ｂ‐１］で表される化合物であり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ and,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IB] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
The compound represented by the formula [IB] is the compound represented by the above formula [IB-1],
R A1 and R A2 are independently a chlorine atom, methyl, or trifluoromethyl;
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２ａ］又は［ＩＩＩ‐２‐３］
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is butane-1,4-diyl,
R N3 is a hydrogen atom,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
L Aaa is the following formula [III-2-2a] or [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、下記式［ＩＩＩ‐４‐２ａ］
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker has the following formula [III-4-2a]
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１ａ］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6-1a]
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、又は
アミノ
である。
RZC is
hydroxy or amino.
さらに、
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物の
特に好ましい態様は、以下のいずれかである。 moreover,
A particularly preferred embodiment of the compound represented by the above formula [IB] is any one of the following.
上記式［Ｉ‐Ｂ］で表される化合物の
特に好ましい態様は、以下のいずれかである。 moreover,
A particularly preferred embodiment of the compound represented by the above formula [IB] is any one of the following.
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子である、
下記式［Ｉ‐Ｃ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
The following formula [I-C]
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子である、
下記式［Ｉ‐Ｃ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
The following formula [I-C]
このとき、
ＺＣ”が、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、
ＲＡ１、ＲＡ２、Ｌ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、Ｗ５、ＲＺＣ、及びＲＺＮの好ましい態様は、前述の通りである。
At this time,
Z C ″ is
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC , a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Preferred aspects of R A1 , R A2 , L 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 , AA 7 , W 5 , R ZC and R ZN are as described above.
ここで、
上記式［Ｉ‐Ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２は、独立して、
ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、又はハロＣ１‐６アルキルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル又は下記式［ＩＩ‐２］ here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IC] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently
a halogen atom, C 1-6 alkyl, or haloC 1-6 alkyl,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl or the following formula [II-2]
上記式［Ｉ‐Ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２は、独立して、
ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、又はハロＣ１‐６アルキルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル又は下記式［ＩＩ‐２］ here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IC] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently
a halogen atom, C 1-6 alkyl, or haloC 1-6 alkyl,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl,
R N3 is a hydrogen atom,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-4 alkyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is (ii) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)-
L Aaa is represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、又はグアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl substituted with amino or C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1]
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造であり、
Ｗ５は、下記（ｖ）式［Ｖ‐４］
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
the pyrrolidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond. )
is a structure represented by
W 5 is the following (v) formula [V-4]
環Ｂ５４は、ピペラジンである。）
で表されるジアミンリンカーであり、
ＲＺＣは、
アミノ、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノは、１個のアミノで置換されたＣ３‐８シクロアルキルで置換されている。）、
モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１~２個のアミノで置換されている。）
である。
Ring B 54 is piperazine. )
is a diamine linker represented by
RZC is
amino,
mono C 1-6 alkylamino (the mono C 1-6 alkylamino is substituted with C 3-8 cycloalkyl substituted with 1 amino),
mono-C 1-6 alkylamino (the mono-C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and di-C 1-6 alkylamino),
mono-C 3-8 cycloalkylamino (the mono-C 3-8 cycloalkylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
RZN is
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1-2 aminos)
is.
そして、
上記式［Ｉ‐Ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ and,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IC] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently a chlorine atom, methyl, or trifluoromethyl;
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記式［Ｉ‐Ｃ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ and,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IC] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently a chlorine atom, methyl, or trifluoromethyl;
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２ａ］又は［ＩＩＩ‐２‐３］
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is butane-1,4-diyl,
R N3 is a hydrogen atom,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
L Aaa is the following formula [III-2-2a] or [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、下記式［ＩＩＩ‐４‐１ａ］
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) The aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4] is represented by the following formula [III-4-1a]
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１ａ］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
Formula [IV-6-1a] below
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ｗ５は、（ｖ）下記式［Ｖ‐４‐１］
W 5 is (v) the following formula [V-4-1]
ＲＺＣは、
アミノ、
メチルアミノ（該メチルアミノは、１個のアミノで置換されたシクロブチルで置換されている。）、
エチルアミノ（該エチルアミノは、アミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
シクロブチルアミノ（該シクロブチルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である。
RZC is
amino,
methylamino (wherein the methylamino is substituted with cyclobutyl substituted with one amino),
ethylamino (the ethylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and dimethylamino),
cyclobutylamino (the cyclobutylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
is.
さらに、
上記式［Ｉ‐Ｃ］で表される化合物において、
特に好ましい態様は、以下のいずれかである。 moreover,
In the compound represented by the above formula [I-C],
A particularly preferred embodiment is any of the following.
上記式［Ｉ‐Ｃ］で表される化合物において、
特に好ましい態様は、以下のいずれかである。 moreover,
In the compound represented by the above formula [I-C],
A particularly preferred embodiment is any of the following.
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
Ｙ２がＡＡｒ２であり、
下記式［Ｉ‐Ｄ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
Y 2 is AA r2 ,
The following formula [ID]
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
Ｙ２がＡＡｒ２であり、
下記式［Ｉ‐Ｄ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
Y 2 is AA r2 ,
The following formula [ID]
このとき、
式‐ＡＡｒ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基、又は
（ｉｉ‐５）式‐ＡＡｒ２‐ＲＺＮで表される基であり、
ここで、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基、又は
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基
であり、
そして、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＮ１、Ｌ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、Ｖ４、Ｖ５、ＲＺＣ、及びＲＺＮの好ましい態様は、前述の通りである。
At this time,
The group represented by the formula -AA r2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ;
(ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN , or (ii-5) a group represented by the formula -AA r2 -R ZN ,
here,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN or (vi- 2 ) a group represented by the formula -V -R ZC ,
and,
Preferred aspects of R A1 , R A2 , R N1 , L 1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , V 4 , V 5 , R ZC and R ZN are as described above.
ここで、
上記式［Ｉ‐Ｄ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２は、独立して、
ハロゲン原子又はハロＣ１‐６アルキルであり、
ＲＮ１は、水素原子であり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］ here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [ID] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently
a halogen atom or haloC 1-6 alkyl,
R N1 is a hydrogen atom,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -N-C-L 1 -
上記式［Ｉ‐Ｄ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２は、独立して、
ハロゲン原子又はハロＣ１‐６アルキルであり、
ＲＮ１は、水素原子であり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］ here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [ID] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently
a halogen atom or haloC 1-6 alkyl,
R N1 is a hydrogen atom,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -N-C-L 1 -
環Ｂ１１は、ピロリジンであり、
ＲＮ２は、水素原子であり、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１は、
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイルであり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
Ｚは、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ５は、
（ｉｖ）式‐ＶＸ’‐で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、５であり、
ＡＡｒ１は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
ＲＡＡｒａは、水素原子であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ＡＡｒ２は、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡｒ３は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
ＲＡＡｒａは、Ｃ１‐６アルキル、ピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
ＡＡｒ４は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
ＲＡＡｒａは、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
Ｖ４は、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下
Ring B 11 is pyrrolidine,
R N2 is a hydrogen atom,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L1 is
(ii-1) a structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) a structure represented by formula -L 16 -NR N2 -,
here,
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl,
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl,
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z , or ( ii) a group represented by the formula -Y -R Z ,
Y5 is
(iv) a dicarboxylic acid linker of formula -V X' -;
here,
X' is 5;
AA r1 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
here,
RAAra is a hydrogen atom,
RAArb is a hydrogen atom,
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
AA r2 is
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl,
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is substituted with one pyridyl may be substituted.) and
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
AA r3 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
here,
R AAra is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with pyridyl, or C 1-4 alkyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom,
AA r4 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
here,
R AAra is C 1-6 alkyl;
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom,
V4 is
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
Ｖ５は、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are identically a single bond. )
is a structure represented by
V5 is
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、アミノであり、
ＲＺＮは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、フェニルカルボニル、又はピリダジニルカルボニル
である。
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are identically a single bond. )
is a structure represented by
R ZC is amino;
R ZN is C 1-6 alkylcarbonyl (the C 1-6 alkylcarbonyl may be substituted with one amino), phenylcarbonyl, or pyridazinylcarbonyl.
そして、
上記式［Ｉ‐Ｄ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子又はトリフルオロメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１‐１ａ］ and,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [ID] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently a chlorine atom or trifluoromethyl;
R N1 is a hydrogen atom,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1-1a] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
上記式［Ｉ‐Ｄ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子又はトリフルオロメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１‐１ａ］ and,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [ID] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
R A1 and R A2 are independently a chlorine atom or trifluoromethyl;
R N1 is a hydrogen atom,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1-1a] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造を形成してもよく、
Ｌ１は、
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、
ここで、
Ｌ１５は、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルであり、
ＲＮ２は、水素原子又はメチルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
であり、
Ｌ１６は、ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ２は、水素原子又はメチルであり、
Ｚは、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ５は、
（ｉｖ）式‐ＶＸ’‐で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、５であり、
さらに、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基、又は
（ｉｉ‐５）式‐ＡＡｒ２‐ＲＺＮで表される基、であり、
ここで、
ＲＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基、又は
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基
であり、
そして、
ＲＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
ＡＡｒ１は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
ＲＡＡｒａは、水素原子であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡｒ２は、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡｒ３は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
ＲＡＡｒａは、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
ＡＡｒ４は、（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であって、
ここで、
ＲＡＡｒａは、イソブチル、又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子であり、
Ｖ４は、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L1 is
(ii-1) a structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) a structure represented by formula -L 16 -NR N2 -,
here,
L 15 is methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl,
R N2 is a hydrogen atom or methyl,
AA r1 is as described below,
and
L 16 is butane-1,4-diyl,
R N2 is a hydrogen atom or methyl,
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z , or ( ii) a group represented by the formula -Y -R Z ,
Y5 is
(iv) a dicarboxylic acid linker of formula -V X' -;
here,
X' is 5;
moreover,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ;
(ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN , or (ii-5) a group represented by the formula -AA r2 -R ZN ,
here,
RZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN or (vi- 2 ) a group represented by the formula -V -R ZC ,
and,
RZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
AA r1 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
here,
RAAra is a hydrogen atom,
RAArb is a hydrogen atom,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
AA r2 is
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- A carboxyamine linker represented by
here,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (i) -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isobutyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl)); can be,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
AA r3 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
here,
R AAra is isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom,
AA r4 is (i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
here,
R AAra is isobutyl or tert-butyl;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom,
V4 is
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
Ｖ５は、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーは、以下
V5 is
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
The dicarboxylic acid linker represented by the above formula [VII-1] is
ＲＺＣは、アミノであり、
ＲＺＮは、メチルカルボニル、イソブチルカルボニル（該イソブチルカルボニルは、１個のアミノで置換されている。）、フェニルカルボニル、又はピリダジニルカルボニル
である。
R ZC is amino;
R ZN is methylcarbonyl, isobutylcarbonyl (wherein the isobutylcarbonyl is substituted with one amino), phenylcarbonyl, or pyridazinylcarbonyl.
本発明の化合物の他の好ましい態様は、
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基ある、下記式［Ｉ‐Ｅ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is (i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -Z C , represented by the following formula [IE ]
前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基ある、下記式［Ｉ‐Ｅ］ Another preferred embodiment of the compounds of the invention is
In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is (i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -Z C , represented by the following formula [IE ]
ＲＡ１、ＲＡ２、Ｌ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、及びＺＣの好ましい態様は、前述の通りである。
Preferred embodiments of R A1 , R A2 , L 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 and Z C are as described above.
ここで、
上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。 here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IE] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。 here,
More preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IE] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
ＲＡ１及びＲＡ２は、独立して、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、又はフェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されている。）であり、 R A1 and R A2 are independently
a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, or phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、又はフェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されている。）であり、 R A1 and R A2 are independently
a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, or phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
Ｌ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル又は下記式［ＩＩ‐２］ L1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl or the following formula [II-2]
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル又は下記式［ＩＩ‐２］ L1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl or the following formula [II-2]
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子である。
ＺＣは
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、Ｃ１‐６アルキル、チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されている。）で置換されているＣ１‐４アルキル、又はピリジルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６アルキルスルファニルで置換されているＣ１‐４アルキル、又はジＣ１‐６アルキルアミノで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２］
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are independently a chain C 1-2 alkanediyl. )
is a structure represented by
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl,
RN3 is a hydrogen atom.
Z C is (i-1) a group represented by the formula -R ZC ;
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl is substituted with 1 C 1-4 alkylcarbonyl) substituted C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with pyridyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with C 1-6 alkylsulfanyl, or C 1-6 alkyl substituted with di-C 1-6 alkylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L Aaa -C(=O)-,
L Aaa is represented by the following formula [III-2]
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン又はベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane or benzene;
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAbs are linear C 1-2 alkanediyls. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6]
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
環Ｂ４２は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｆは、単結合であり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているＣ１‐６アルキル、又はグアニジニルで置換されているＣ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１］
Ring B 41 is benzene,
Ring B 42 is piperidine,
L AAf is a single bond,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
may form an aminocarboxylic acid linker represented by
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is C 1-6 alkyl substituted with amino or C 1-6 alkyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1]
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造であり、
Ｗ５は、下記（ｖ）式［Ｖ‐４］
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
the pyrrolidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond. )
is a structure represented by
W 5 is the following (v) formula [V-4]
環Ｂ５４は、ピペラジンである。）
で表されるジアミンリンカーであり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されている。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１~２個のアミノで置換されている。）
である。
そして、
上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、
ひとつのさらに好ましい態様は、以下の通りである。
Ring B 54 is piperazine. )
is a diamine linker represented by
RZC is
hydroxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein the mono C 1-12 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl (wherein the C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino), and di substituted with one group selected from the group consisting of C 1-6 alkylamino),
mono-C 3-8 cycloalkylamino (the mono-C 3-8 cycloalkylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
RZN is
C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is substituted with 1-2 aminos)
is.
and,
In the compound represented by the above formula [IE] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
One more preferred aspect is as follows.
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、水素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、又はフェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されている。）であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ R A1 and R A2 are independently a hydrogen atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ R A1 and R A2 are independently a hydrogen atom, a chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
ＺＣが、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２ａ］又は［ＩＩＩ‐２‐３］
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is butane-1,4-diyl,
R N3 is a hydrogen atom,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L Aaa -C(=O)-,
L Aaa is the following formula [III-2-2a] or [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、下記式［ＩＩＩ‐４‐１ａ］
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker has the following formula [III-4-1a]
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１ａ］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
Formula [IV-6-1a] below
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom or methyl, and in the aminocarboxylic acid linker represented by the above formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ｗ５は、（ｖ）下記式［Ｖ‐４‐１］
W 5 is (v) the following formula [V-4-1]
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
メチルアミノ（該メチルアミノは、１個のアミノで置換されたシクロブチルで置換されている。）、
エチルアミノ（該エチルアミノは、アミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
シクロブチルアミノ（該シクロブチルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である。
RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino (wherein the methylamino is substituted with cyclobutyl substituted with one amino),
ethylamino (the ethylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and dimethylamino),
cyclobutylamino (the cyclobutylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
is.
さらに、このとき、
特に好ましい態様は、上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である。 Furthermore, at this time
A particularly preferred embodiment is a case where the compound represented by the above formula [IE] is any one of the following.
特に好ましい態様は、上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である。 Furthermore, at this time
A particularly preferred embodiment is a case where the compound represented by the above formula [IE] is any one of the following.
また、
上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、他のさらに好ましい態様は、以下の通りである。 again,
Other more preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IE] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩において、他のさらに好ましい態様は、以下の通りである。 again,
Other more preferred embodiments of the compound represented by the above formula [IE] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows.
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、塩素原子、メチル、又はトリフルオロメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ R A1 and R A2 are independently a chlorine atom, methyl, or trifluoromethyl;
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］ R A1 and R A2 are independently a chlorine atom, methyl, or trifluoromethyl;
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
ＺＣが、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２ａ］又は［ＩＩＩ‐２‐３］
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is butane-1,4-diyl,
R N3 is a hydrogen atom,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L Aaa -C(=O)-,
L Aaa is the following formula [III-2-2a] or [III-2-3]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、下記式［ＩＩＩ‐４‐１ａ］
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker has the following formula [III-4-1a]
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１ａ］
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
Formula [IV-6-1a] below
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］ AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom or methyl, and in the aminocarboxylic acid linker represented by the above formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］ AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom or methyl, and in the aminocarboxylic acid linker represented by the above formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ｗ５は、（ｖ）下記式［Ｖ‐４‐１］
W 5 is (v) the following formula [V-4-1]
であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
メチルアミノ（該メチルアミノは、１個のアミノで置換されたシクロブチルで置換されている。）、
エチルアミノ（該エチルアミノは、アミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
シクロブチルアミノ（該シクロブチルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である。
RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino (wherein the methylamino is substituted with cyclobutyl substituted with one amino),
ethylamino (the ethylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and dimethylamino),
cyclobutylamino (the cyclobutylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is substituted with 1 amino)
and
RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
is.
さらに、このとき、
特に好ましい態様は、上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である。 Furthermore, at this time
A particularly preferred embodiment is a case where the compound represented by the above formula [IE] is any one of the following.
特に好ましい態様は、上記式［Ｉ‐Ｅ］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である。 Furthermore, at this time
A particularly preferred embodiment is a case where the compound represented by the above formula [IE] is any one of the following.
本発明の化合物は、スルホンアミドを基本骨格とする構造（該構造は、マトリックスメタロプロテアーゼ７（ＭＭＰ７）と作用するカルボキシ又はその等価体を有する。）を有し、当該化合物は、その製薬学的に許容される塩の形態をとっても良い。
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。 The compound of the present invention has a structure with a sulfonamide as a basic skeleton (the structure has a carboxy or its equivalent that acts with matrix metalloprotease 7 (MMP7)), and the compound has a pharmaceutical acceptable salt form.
Pharmaceutically acceptable salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate, nitrate, methanesulfonate, ethanesulfone sulfonates such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate, oxalates, tartrates, citrates, maleates, succinates, acetates, Acid addition salts such as organic acid salts such as fluoroacetate, benzoate, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malate, glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, Amino acid salts such as glutamate, aspartate, or inorganic salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonium salts such as triethylamine, diisopropylamine, cyclohexylamine salts. Salts with organic bases are included. The salt includes a hydrous salt.
The compounds of the present invention may have asymmetric centers and thus exist in various optical isomers. Accordingly, the compounds of the invention can exist as separate (R) and (S) optically active forms and as racemates or (RS) mixtures. Further, in the case of a compound having two or more asymmetric centers, diastereomers due to each optical isomerism also exist. Compounds of the invention also include mixtures containing all these forms in any proportion. For example, diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemical techniques well known for this purpose. can. In addition, the compounds of the present invention may have geometric isomers such as cis isomers and trans isomers. Furthermore, the compounds of the present invention have tautomerism and exist in various tautomers. The compounds of the present invention also include those isomers and mixtures containing these isomers in any proportion.
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。 The compound of the present invention has a structure with a sulfonamide as a basic skeleton (the structure has a carboxy or its equivalent that acts with matrix metalloprotease 7 (MMP7)), and the compound has a pharmaceutical acceptable salt form.
Pharmaceutically acceptable salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate, nitrate, methanesulfonate, ethanesulfone sulfonates such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate, oxalates, tartrates, citrates, maleates, succinates, acetates, Acid addition salts such as organic acid salts such as fluoroacetate, benzoate, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malate, glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, Amino acid salts such as glutamate, aspartate, or inorganic salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium or ammonium salts such as triethylamine, diisopropylamine, cyclohexylamine salts. Salts with organic bases are included. The salt includes a hydrous salt.
The compounds of the present invention may have asymmetric centers and thus exist in various optical isomers. Accordingly, the compounds of the invention can exist as separate (R) and (S) optically active forms and as racemates or (RS) mixtures. Further, in the case of a compound having two or more asymmetric centers, diastereomers due to each optical isomerism also exist. Compounds of the invention also include mixtures containing all these forms in any proportion. For example, diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemical techniques well known for this purpose. can. In addition, the compounds of the present invention may have geometric isomers such as cis isomers and trans isomers. Furthermore, the compounds of the present invention have tautomerism and exist in various tautomers. The compounds of the present invention also include those isomers and mixtures containing these isomers in any proportion.
さらに、本発明の化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
Furthermore, when the compounds of the present invention or salts thereof form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the compounds of the present invention or salts thereof.
「マトリックスメタロプロテアーゼ７（ＭＭＰ７）」とは、亜鉛を活性中心に持つエンドペプチダーゼの１種である。
さて、前述のように、ＭＭＰ７はコラーゲンやエラスチン等の細胞外マトリックスを分解することから、腫瘍転移及び炎症過程などに関与しており、癌疾患又は非腫瘍性疾患の病態に関与している。
したがって、ＭＭＰ７を阻害することによって、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状を予防又は治療することができる。 “Matrix metalloprotease 7 (MMP7)” is a type of endopeptidase having zinc as its active center.
As described above, MMP7 degrades extracellular matrices such as collagen and elastin, and thus is involved in tumor metastasis, inflammatory processes, and the like, and is involved in the pathology of cancer and non-neoplastic diseases.
Therefore, one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, or symptoms related thereto can be prevented or treated by inhibiting MMP7.
さて、前述のように、ＭＭＰ７はコラーゲンやエラスチン等の細胞外マトリックスを分解することから、腫瘍転移及び炎症過程などに関与しており、癌疾患又は非腫瘍性疾患の病態に関与している。
したがって、ＭＭＰ７を阻害することによって、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状を予防又は治療することができる。 “Matrix metalloprotease 7 (MMP7)” is a type of endopeptidase having zinc as its active center.
As described above, MMP7 degrades extracellular matrices such as collagen and elastin, and thus is involved in tumor metastasis, inflammatory processes, and the like, and is involved in the pathology of cancer and non-neoplastic diseases.
Therefore, one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, or symptoms related thereto can be prevented or treated by inhibiting MMP7.
本発明の化合物は、ＭＭＰ７を阻害する作用を有する。よって、本発明の化合物は、ＭＭＰ７阻害剤の有効成分、そして、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患の予防薬又は治療薬の有効成分として用いることができる。
また、本発明の化合物は、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患に関連する症状の予防薬又は治療薬の有効成分として用いることもできる。 The compounds of the present invention have the activity of inhibiting MMP7. Therefore, the compound of the present invention can be used as an active ingredient of an MMP7 inhibitor, and an active ingredient of a prophylactic or therapeutic drug for one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases.
The compound of the present invention can also be used as an active ingredient of a prophylactic or therapeutic drug for symptoms associated with one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases.
また、本発明の化合物は、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患に関連する症状の予防薬又は治療薬の有効成分として用いることもできる。 The compounds of the present invention have the activity of inhibiting MMP7. Therefore, the compound of the present invention can be used as an active ingredient of an MMP7 inhibitor, and an active ingredient of a prophylactic or therapeutic drug for one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases.
The compound of the present invention can also be used as an active ingredient of a prophylactic or therapeutic drug for symptoms associated with one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases.
ここで、「癌疾患」とは、乳癌、食道癌、大腸癌、大腸腺腫、膵癌、肺癌、皮膚癌等の上皮性腫瘍等が挙げられる。また、「癌疾患に関連する症状」としては、新生細胞増加や腫瘍増殖に伴う痛み、体重減少、腫瘍随伴症候群等が挙げられる。
Here, "cancer disease" includes epithelial tumors such as breast cancer, esophageal cancer, colon cancer, colon adenoma, pancreatic cancer, lung cancer, and skin cancer. In addition, "symptoms associated with cancer disease" include neoplastic cell proliferation and pain associated with tumor growth, weight loss, paraneoplastic syndrome, and the like.
また、「非腫瘍性疾患」とは、前述の「癌疾患」や「癌疾患に関連する症状」以外の非腫瘍性の疾患を指し、例えば、腎疾患、臓器線維症、大動脈瘤、左心室肥大、心筋梗塞、ＨＩＶ関連神経認知障害、多発性硬化症、デュピュイトラン拘縮、炎症性筋疾患、変形性関節症、子宮内膜症、全身性エリテマトーデス、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、大腸炎が挙げられる。
In addition, "non-neoplastic disease" refers to non-neoplastic diseases other than the above-mentioned "cancer disease" and "symptoms related to cancer disease", such as renal disease, organ fibrosis, aortic aneurysm, left ventricular disease Hypertrophy, myocardial infarction, HIV-associated neurocognitive disorders, multiple sclerosis, Dupuytren's contracture, inflammatory muscle disease, osteoarthritis, endometriosis, systemic lupus erythematosus, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, colon Fire is included.
「腎疾患」とは、ネフローゼ症候群、慢性腎臓病、その他の腎疾患である。
「ネフローゼ症候群」とは腎糸球体係蹄障害によるタンパク透過性亢進に基づく大量の尿タンパクとこれに伴う低タンパク血症を特徴とする症候群であり、一次性ネフローゼ及び二次性ネフローゼに分類される。
「一次性ネフローゼ」とは、微小糸球体変化型、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症等の明らかな原因疾患がないネフローゼである。
「二次性ネフローゼ」とは、糖尿病性腎症、ループス腎炎、アミロイド腎症、アルポート症候群、薬剤性腎症等の原因疾患を有するネフローゼである。
「慢性腎臓病」とは、糖尿病、高血圧、腎炎等により糸球体ろ過量が４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以下になる状態、尿中アルブミン排泄が３０ｍｇ／ｍｇ日又は３０ｍｇ／ｇクレアチニン以上になる状態あるいは尿中タンパク排泄が０．１５ｇ／日又は０．１５ｇ／ｇクレアチニン以上になる状態であり、糖尿病や高血圧に伴う疾患として糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症等が挙げられる。
「その他の腎疾患」とは、腎硬化症、多発性嚢胞腎、ＩｇＡ腎症、水腎症等、上記の分類に属さない腎疾患である。 "Kidney disease" is nephrotic syndrome, chronic kidney disease, and other kidney diseases.
"Nephrotic syndrome" is a syndrome characterized by a large amount of urinary protein based on increased protein permeability due to renal glomerular loop disorder and accompanying hypoproteinemia, and is classified into primary nephrosis and secondary nephrosis. be.
“Primary nephrosis” is nephrosis that has no obvious causative disease such as microglomerular tangles, membranous nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis, focal segmental glomerulosclerosis, and the like.
"Secondary nephrosis" is nephrosis having a causative disease such as diabetic nephropathy, lupus nephritis, amyloid nephropathy, Alport's syndrome, drug-induced nephropathy, or the like.
“Chronic kidney disease” refers to a state in which the glomerular filtration rate is 45 mL/min/1.73 m 2 or less due to diabetes, hypertension, nephritis, etc., and urinary albumin excretion is 30 mg/mg day or 30 mg/g creatinine or more. or a state in which urinary protein excretion is 0.15 g/day or 0.15 g/g creatinine or more, and diseases associated with diabetes and hypertension include diabetic kidney disease, diabetic nephropathy, and the like.
"Other renal diseases" are renal diseases that do not belong to the above classification, such as nephrosclerosis, polycystic kidney disease, IgA nephropathy, and hydronephrosis.
「ネフローゼ症候群」とは腎糸球体係蹄障害によるタンパク透過性亢進に基づく大量の尿タンパクとこれに伴う低タンパク血症を特徴とする症候群であり、一次性ネフローゼ及び二次性ネフローゼに分類される。
「一次性ネフローゼ」とは、微小糸球体変化型、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症等の明らかな原因疾患がないネフローゼである。
「二次性ネフローゼ」とは、糖尿病性腎症、ループス腎炎、アミロイド腎症、アルポート症候群、薬剤性腎症等の原因疾患を有するネフローゼである。
「慢性腎臓病」とは、糖尿病、高血圧、腎炎等により糸球体ろ過量が４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以下になる状態、尿中アルブミン排泄が３０ｍｇ／ｍｇ日又は３０ｍｇ／ｇクレアチニン以上になる状態あるいは尿中タンパク排泄が０．１５ｇ／日又は０．１５ｇ／ｇクレアチニン以上になる状態であり、糖尿病や高血圧に伴う疾患として糖尿病性腎臓病、糖尿病性腎症等が挙げられる。
「その他の腎疾患」とは、腎硬化症、多発性嚢胞腎、ＩｇＡ腎症、水腎症等、上記の分類に属さない腎疾患である。 "Kidney disease" is nephrotic syndrome, chronic kidney disease, and other kidney diseases.
"Nephrotic syndrome" is a syndrome characterized by a large amount of urinary protein based on increased protein permeability due to renal glomerular loop disorder and accompanying hypoproteinemia, and is classified into primary nephrosis and secondary nephrosis. be.
“Primary nephrosis” is nephrosis that has no obvious causative disease such as microglomerular tangles, membranous nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis, focal segmental glomerulosclerosis, and the like.
"Secondary nephrosis" is nephrosis having a causative disease such as diabetic nephropathy, lupus nephritis, amyloid nephropathy, Alport's syndrome, drug-induced nephropathy, or the like.
“Chronic kidney disease” refers to a state in which the glomerular filtration rate is 45 mL/min/1.73 m 2 or less due to diabetes, hypertension, nephritis, etc., and urinary albumin excretion is 30 mg/mg day or 30 mg/g creatinine or more. or a state in which urinary protein excretion is 0.15 g/day or 0.15 g/g creatinine or more, and diseases associated with diabetes and hypertension include diabetic kidney disease, diabetic nephropathy, and the like.
"Other renal diseases" are renal diseases that do not belong to the above classification, such as nephrosclerosis, polycystic kidney disease, IgA nephropathy, and hydronephrosis.
「臓器線維症」とは、間質性肺炎、特発性肺線維症、骨化性線維異形成症等である。
"Organ fibrosis" includes interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis, and fibrodysplasia ossificans.
なお、本発明の化合物のＭＭＰ７を阻害する作用を評価するには、例えば、後述の本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
It should be noted that the MMP7 inhibitory action of the compound of the present invention can be evaluated according to a known method such as the method described in the test examples of the present specification, for example.
本発明に係る医薬について、含有する本発明の化合物であるＭＭＰ７を阻害する作用を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩は、単独に、又は薬学的或いは薬剤学的に許容される添加剤と共に投与することができる。
添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ‐Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ‐Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。
本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。
本発明に係る医薬は、本発明の化合物に、前述の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。
また、本発明に係る医薬は、本発明の化合物と、α、β、若しくはγ‐シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等とで包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明に係る医薬は、本発明の化合物と併用可能な化合物について、単一の製剤（配合剤）、又は別々に製剤化して得られる２種以上の製剤（併用剤）とすることができる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該２種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種の製剤とする場合は、同時に、又は極めて短い間隔で投与する場合もあり、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して２種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。
本発明の化合物をＭＭＰ７阻害剤などとして使用する場合は、投与形態は特に制限されず、本発明の化合物をそのまま経口投与又は非経口投与することができる。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与又は非経口投与してもよい。
また、本発明の化合物を癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状の予防薬又は治療薬として使用する場合も、本発明の化合物をそのまま経口投与又は非経口投与することができる。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与又は非経口投与してもよい。
ここで、非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与、又は経皮投与するのが好ましい。
また、非経口投与する場合の剤型としては、注射剤、点滴用剤、埋め込み剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤等が挙げられ、マイクロスフェア製剤であってもよい。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与又は非経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ~１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ~２００ｍｇであり、この量を、１日に１回~３回、又は２日~３日に１回投与するのが望ましい。 For the medicament according to the present invention, the compound of the present invention that has an inhibitory effect on MMP7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or as a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable additive. can be administered with an agent.
Additives include commonly used excipients or diluents, and if necessary, commonly used binders, disintegrants, lubricants, coating agents, sugar coating agents, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous Solvents can be used. Specifically, water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, corn starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup, methyl cellulose, polyvinyl Pyrrolidone, alkyl parahydroxybenzoate, talc, stearic acid, magnesium stearate, agar, pectin, gum arabic, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil cocoa butter, ethylene glycol, low viscosity hydroxypropyl cellulose (HPC-L), microcrystals. Cellulose, carboxymethyl cellulose (CMC), carboxymethyl cellulose sodium (CMC-Na), etc. and other commonly used materials can be mentioned.
The medicament according to the present invention may be in any form of solid composition, liquid composition and other compositions, and the most suitable one is selected according to need.
The medicament according to the present invention can be prepared by adding the aforementioned excipients to the compound of the present invention and preparing tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, liquids, emulsions, suspensions, It can be prepared as an injection or the like.
In addition, the medicament according to the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with the compound of the present invention and α-, β-, or γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin, or the like.
The medicament according to the present invention can be a single formulation (combination drug) or two or more formulations obtained by separately formulating a compound that can be used in combination with the compound of the present invention (combination drug).
When these compounds are formulated separately to form two or more formulations, the individual formulations can be administered simultaneously or at regular intervals. In this case, it does not matter which one is administered first. The two or more formulations can also be administered at different times per day. The two or more formulations can also be administered by different routes.
When these compounds are formulated separately to form two formulations, they may be administered at the same time or at very short intervals. It is preferable to describe that the
It is also preferable to formulate these active ingredients separately to form a kit comprising two formulations.
When the compound of the present invention is used as an MMP7 inhibitor or the like, the mode of administration is not particularly limited, and the compound of the present invention can be directly administered orally or parenterally. Alternatively, a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient may be administered orally or parenterally.
In addition, when the compound of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, or symptoms related thereto, the compound of the present invention can be used as it is. It can be administered orally or parenterally. Alternatively, a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient may be administered orally or parenterally.
Here, parenteral administration is preferably intravenous administration, subcutaneous administration, or transdermal administration.
Dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, implants, percutaneous absorption agents, transmucosal absorption agents, patches, and the like, and may be microsphere preparations.
The dosage of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, etc. For example, when administered orally or parenterally to an adult patient, the dosage is usually 0.1 mg to 1000 mg per dose. , preferably 1 mg to 200 mg, and this amount is desirably administered once to three times a day, or once every two to three days.
添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ‐Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ‐Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。
本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。
本発明に係る医薬は、本発明の化合物に、前述の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。
また、本発明に係る医薬は、本発明の化合物と、α、β、若しくはγ‐シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等とで包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明に係る医薬は、本発明の化合物と併用可能な化合物について、単一の製剤（配合剤）、又は別々に製剤化して得られる２種以上の製剤（併用剤）とすることができる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該２種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種の製剤とする場合は、同時に、又は極めて短い間隔で投与する場合もあり、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して２種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。
本発明の化合物をＭＭＰ７阻害剤などとして使用する場合は、投与形態は特に制限されず、本発明の化合物をそのまま経口投与又は非経口投与することができる。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与又は非経口投与してもよい。
また、本発明の化合物を癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状の予防薬又は治療薬として使用する場合も、本発明の化合物をそのまま経口投与又は非経口投与することができる。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与又は非経口投与してもよい。
ここで、非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与、又は経皮投与するのが好ましい。
また、非経口投与する場合の剤型としては、注射剤、点滴用剤、埋め込み剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤等が挙げられ、マイクロスフェア製剤であってもよい。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与又は非経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ~１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ~２００ｍｇであり、この量を、１日に１回~３回、又は２日~３日に１回投与するのが望ましい。 For the medicament according to the present invention, the compound of the present invention that has an inhibitory effect on MMP7 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or as a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable additive. can be administered with an agent.
Additives include commonly used excipients or diluents, and if necessary, commonly used binders, disintegrants, lubricants, coating agents, sugar coating agents, pH adjusters, solubilizers, or aqueous or non-aqueous Solvents can be used. Specifically, water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, corn starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup, methyl cellulose, polyvinyl Pyrrolidone, alkyl parahydroxybenzoate, talc, stearic acid, magnesium stearate, agar, pectin, gum arabic, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil cocoa butter, ethylene glycol, low viscosity hydroxypropyl cellulose (HPC-L), microcrystals. Cellulose, carboxymethyl cellulose (CMC), carboxymethyl cellulose sodium (CMC-Na), etc. and other commonly used materials can be mentioned.
The medicament according to the present invention may be in any form of solid composition, liquid composition and other compositions, and the most suitable one is selected according to need.
The medicament according to the present invention can be prepared by adding the aforementioned excipients to the compound of the present invention and preparing tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, liquids, emulsions, suspensions, It can be prepared as an injection or the like.
In addition, the medicament according to the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with the compound of the present invention and α-, β-, or γ-cyclodextrin, methylated cyclodextrin, or the like.
The medicament according to the present invention can be a single formulation (combination drug) or two or more formulations obtained by separately formulating a compound that can be used in combination with the compound of the present invention (combination drug).
When these compounds are formulated separately to form two or more formulations, the individual formulations can be administered simultaneously or at regular intervals. In this case, it does not matter which one is administered first. The two or more formulations can also be administered at different times per day. The two or more formulations can also be administered by different routes.
When these compounds are formulated separately to form two formulations, they may be administered at the same time or at very short intervals. It is preferable to describe that the
It is also preferable to formulate these active ingredients separately to form a kit comprising two formulations.
When the compound of the present invention is used as an MMP7 inhibitor or the like, the mode of administration is not particularly limited, and the compound of the present invention can be directly administered orally or parenterally. Alternatively, a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient may be administered orally or parenterally.
In addition, when the compound of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, or symptoms related thereto, the compound of the present invention can be used as it is. It can be administered orally or parenterally. Alternatively, a drug containing the compound of the present invention as an active ingredient may be administered orally or parenterally.
Here, parenteral administration is preferably intravenous administration, subcutaneous administration, or transdermal administration.
Dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, implants, percutaneous absorption agents, transmucosal absorption agents, patches, and the like, and may be microsphere preparations.
The dosage of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms, etc. For example, when administered orally or parenterally to an adult patient, the dosage is usually 0.1 mg to 1000 mg per dose. , preferably 1 mg to 200 mg, and this amount is desirably administered once to three times a day, or once every two to three days.
本発明の化合物の製剤の製造例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ‐Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ‐Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒）した後、乾燥する。得られる乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られる散剤はカプセルに充填することができる。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ‐Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ‐Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られる乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られる顆粒はカプセルに充填することができる。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ＣＭＣ‐Ｎａ。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ‐Ｎａをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
製剤例５
以下の成分を含有する注射剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、精製卵黄レシチン、オレイン酸、精製大豆油、グリセリン、注射用水。
式［Ｉ］で表される化合物と精製卵黄レシチンとオレイン酸を精製大豆油に加え、溶解後、グリセリンを混合した注射用水を添加し、乳化機により乳化する。これに注射用水を添加し、アンプルに分注、封入、滅菌して注射剤を得る。 Preparation examples of formulations of the compounds of the present invention are shown below.
Formulation example 1
A granule containing the following ingredients is prepared.
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, corn starch, HPC-L.
A compound represented by the formula [I] and lactose are passed through a sieve. Sift the cornstarch through a sieve. These are mixed in a mixer. An aqueous HPC-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated (extrusion granulated), and then dried. The resulting dry granules are sieved with a vibrating sieve to obtain granules.
Formulation example 2
A capsule filling powder is prepared containing the following ingredients:
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, corn starch, magnesium stearate.
A compound represented by the formula [I] and lactose are passed through a sieve. Sift the cornstarch through a sieve. These are mixed with magnesium stearate in a mixer to obtain a powder. The resulting powder can be filled into capsules.
Formulation example 3
A granule for capsule filling is prepared containing the following ingredients.
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, corn starch, HPC-L.
A compound represented by the formula [I] and lactose are passed through a sieve. Sift the cornstarch through a sieve. These are mixed in a mixer. An aqueous HPC-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and then dried. The resulting dry granules are sieved with a vibrating sieve and sized to obtain granules. The granules obtained can be filled into capsules.
Formulation example 4
A tablet containing the following ingredients is manufactured.
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, CMC-Na.
The compound represented by the formula [I], lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na are passed through a sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for formulation. The mixed powder is directly compressed to obtain tablets.
Formulation example 5
An injection containing the following ingredients is manufactured.
Ingredients: compound represented by formula [I], refined egg yolk lecithin, oleic acid, refined soybean oil, glycerin, water for injection.
The compound represented by formula [I], purified egg yolk lecithin and oleic acid are added to purified soybean oil, dissolved, water for injection mixed with glycerin is added, and emulsified with an emulsifier. Water for injection is added to this, and the mixture is dispensed into ampoules, sealed, and sterilized to obtain an injection.
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ‐Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ‐Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒）した後、乾燥する。得られる乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られる散剤はカプセルに充填することができる。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ‐Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ‐Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られる乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られる顆粒はカプセルに充填することができる。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ＣＭＣ‐Ｎａ。
式［Ｉ］で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ‐Ｎａをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
製剤例５
以下の成分を含有する注射剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物、精製卵黄レシチン、オレイン酸、精製大豆油、グリセリン、注射用水。
式［Ｉ］で表される化合物と精製卵黄レシチンとオレイン酸を精製大豆油に加え、溶解後、グリセリンを混合した注射用水を添加し、乳化機により乳化する。これに注射用水を添加し、アンプルに分注、封入、滅菌して注射剤を得る。 Preparation examples of formulations of the compounds of the present invention are shown below.
Formulation example 1
A granule containing the following ingredients is prepared.
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, corn starch, HPC-L.
A compound represented by the formula [I] and lactose are passed through a sieve. Sift the cornstarch through a sieve. These are mixed in a mixer. An aqueous HPC-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated (extrusion granulated), and then dried. The resulting dry granules are sieved with a vibrating sieve to obtain granules.
Formulation example 2
A capsule filling powder is prepared containing the following ingredients:
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, corn starch, magnesium stearate.
A compound represented by the formula [I] and lactose are passed through a sieve. Sift the cornstarch through a sieve. These are mixed with magnesium stearate in a mixer to obtain a powder. The resulting powder can be filled into capsules.
Formulation example 3
A granule for capsule filling is prepared containing the following ingredients.
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, corn starch, HPC-L.
A compound represented by the formula [I] and lactose are passed through a sieve. Sift the cornstarch through a sieve. These are mixed in a mixer. An aqueous HPC-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and then dried. The resulting dry granules are sieved with a vibrating sieve and sized to obtain granules. The granules obtained can be filled into capsules.
Formulation example 4
A tablet containing the following ingredients is manufactured.
Ingredients: compound represented by formula [I], lactose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, CMC-Na.
The compound represented by the formula [I], lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na are passed through a sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for formulation. The mixed powder is directly compressed to obtain tablets.
Formulation example 5
An injection containing the following ingredients is manufactured.
Ingredients: compound represented by formula [I], refined egg yolk lecithin, oleic acid, refined soybean oil, glycerin, water for injection.
The compound represented by formula [I], purified egg yolk lecithin and oleic acid are added to purified soybean oil, dissolved, water for injection mixed with glycerin is added, and emulsified with an emulsifier. Water for injection is added to this, and the mixture is dispensed into ampoules, sealed, and sterilized to obtain an injection.
以下、本発明に係る化合物［Ｉ］の一般的な製造方法を説明するが、製造方法は例示されたものに特に限定されない。また、製造に使用する溶媒も、各反応を阻害しない溶媒であればよく、特に下記の記載に限定されない。
化合物［Ｉ］の製造においては、当該製造における工程順序を、適宜入れ替えることが可能である。
なお、当該製造において、原料化合物は塩として用いてもよく、塩としては、「本明細書における『製薬学的に許容される塩』やギ酸塩などが挙げられる。
化合物［Ｉ］は、固相合成若しくは液相合成又はこれらの組み合わせにより製造することができる。
また、化合物［Ｉ］は、製造法１~製造法１４に記載の方法又はこれらの方法の組み合わせにより製造することができる。
ここで、化合物［Ｉ］を形成する「ＡＡＸ」（Ｘは、１~７の整数を示す）で表されるアミノカルボン酸化合物においては、その側鎖は官能基を有する場合があり、該官能基は保護基で保護されていてもよい。 A general method for producing the compound [I] according to the present invention will be described below, but the production method is not particularly limited to those exemplified. Also, the solvent used in the production is not particularly limited to those described below as long as it does not interfere with each reaction.
In the production of compound [I], the order of steps in the production can be changed as appropriate.
In the production, the raw material compound may be used as a salt, and examples of the salt include "a pharmaceutically acceptable salt" and a formate salt in the present specification.
Compound [I] can be produced by solid-phase synthesis, liquid-phase synthesis, or a combination thereof.
In addition, compound [I] can be produced by the methods described in Production Methods 1 to 14 or a combination of these methods.
Here, in the aminocarboxylic acid compound represented by "AA X " (X is an integer of 1 to 7) forming the compound [I], the side chain may have a functional group. A functional group may be protected with a protecting group.
化合物［Ｉ］の製造においては、当該製造における工程順序を、適宜入れ替えることが可能である。
なお、当該製造において、原料化合物は塩として用いてもよく、塩としては、「本明細書における『製薬学的に許容される塩』やギ酸塩などが挙げられる。
化合物［Ｉ］は、固相合成若しくは液相合成又はこれらの組み合わせにより製造することができる。
また、化合物［Ｉ］は、製造法１~製造法１４に記載の方法又はこれらの方法の組み合わせにより製造することができる。
ここで、化合物［Ｉ］を形成する「ＡＡＸ」（Ｘは、１~７の整数を示す）で表されるアミノカルボン酸化合物においては、その側鎖は官能基を有する場合があり、該官能基は保護基で保護されていてもよい。 A general method for producing the compound [I] according to the present invention will be described below, but the production method is not particularly limited to those exemplified. Also, the solvent used in the production is not particularly limited to those described below as long as it does not interfere with each reaction.
In the production of compound [I], the order of steps in the production can be changed as appropriate.
In the production, the raw material compound may be used as a salt, and examples of the salt include "a pharmaceutically acceptable salt" and a formate salt in the present specification.
Compound [I] can be produced by solid-phase synthesis, liquid-phase synthesis, or a combination thereof.
In addition, compound [I] can be produced by the methods described in Production Methods 1 to 14 or a combination of these methods.
Here, in the aminocarboxylic acid compound represented by "AA X " (X is an integer of 1 to 7) forming the compound [I], the side chain may have a functional group. A functional group may be protected with a protecting group.
ここで該保護基としては、例えば、カルバモイルに対してはＴｒｔが、フェノール性のヒドロキシに対してはｔ‐Ｂｕ（又はｔｅｒｔ‐Ｂｕ）が、チオール（スルファニル）に対してはｔ‐Ｂｕが、イミダゾリルに対してはＴｒｔが、インドリルに対してはＢｏｃが、グアニジノに対してはＰｂｆが挙げられる。
なお、これらの保護基はいずれも酸で処理することで、脱保護することができる。 Examples of the protecting group here include Trt for carbamoyl, t-Bu (or tert-Bu) for phenolic hydroxy, t-Bu for thiol (sulfanyl), Trt for imidazolyl, Boc for indolyl and Pbf for guanidino.
Any of these protecting groups can be deprotected by treating with an acid.
なお、これらの保護基はいずれも酸で処理することで、脱保護することができる。 Examples of the protecting group here include Trt for carbamoyl, t-Bu (or tert-Bu) for phenolic hydroxy, t-Bu for thiol (sulfanyl), Trt for imidazolyl, Boc for indolyl and Pbf for guanidino.
Any of these protecting groups can be deprotected by treating with an acid.
また、ヒドロキシに対しては例えば以下のものが挙げられる。（ｉ）ｔ‐Ｂｕ、（ｉｉ）ＭｅやＥｔ、及び（ｉｉｉ）Ｂｎ。
なお、これらの保護基はいずれも文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。 Examples of hydroxy include the following. (i) t-Bu, (ii) Me and Et, and (iii) Bn.
Any of these protecting groups can be deprotected by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, by Peter GM Wuts) or a method based thereon.
なお、これらの保護基はいずれも文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。 Examples of hydroxy include the following. (i) t-Bu, (ii) Me and Et, and (iii) Bn.
Any of these protecting groups can be deprotected by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, by Peter GM Wuts) or a method based thereon.
アミノに対しては例えば以下のものが挙げられる。（ｉ）Ｆｍｏｃ、（ｉｉ）Ｂｏｃ、（ｉｉｉ）Ａｌｌｏｃ、及び（ｉｖ）Ｃｂｚ、Ｂｎ。
（ｉ）に対しては塩基を作用させることで脱保護することができる。
本反応に用いられる塩基としては、例えば、ピペリジンが挙げられる。塩基は２０~４０％に希釈した溶液２０‐３０ｖ／ｍｏｌ（なお、ｖはｖｏｌｕｍｅを示す）を用い、希釈溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒を用いる。本反応に用いられる溶媒としては例えばＤＭＦやＮＭＰなどが挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
本反応は氷冷温度~室温で、１分~１時間で行うことができ、固相合成において好ましくは室温で１~５分及び１５~３０分の２回作用させることで行うことができる。
（ｉｉ）に対しては酸を作用させることで脱保護することができる。
本反応に用いられる酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸は適宜必要に応じて溶媒で希釈して用い、溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒や水を用いる。本反応に用いられる有機溶媒としては例えばクロロホルム、１，４‐ジオキサン、ＤＭＦなどが挙げられる。
本反応は氷冷温度~室温で、３０分~５時間で行うことができる。
（ｉｉｉ）に対しては金属触媒及び求核剤存在下、反応を阻害しない溶媒中で脱保護することができる。
本反応に用いられる金属触媒としては例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）の組み合わせ等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は、０．００１~１当量であり、好ましくは０．０１~０．５当量である。
本反応に用いられる求核剤としては例えばフェニルシラン、モルホリン、１，３‐ジメチルバルビツール酸等が挙げられる。用いられる求核剤の量は、１~５０当量である。固相合成において好ましくは１０~２０当量であり、液相合成において好ましくは１．５~１０当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
（ｉｖ）に対しては金属触媒及び水素源の存在下、反応を阻害しない溶媒中で脱保護することができる。
本反応に用いられる金属触媒としては、例えば、パラジウム‐炭素、水酸化パラジウム‐炭素等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は、０．００１~１当量であり、好ましくは０．０１~０．５当量である。
本反応に用いられる水素圧は常圧~１０気圧であり、好ましくは常圧~４気圧である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
本反応は通常室温から還流温度で１~２４時間で行うことができる。
その他、これらの保護基はいずれも文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。 Examples of amino include: (i) Fmoc, (ii) Boc, (iii) Alloc, and (iv) Cbz, Bn.
(i) can be deprotected by the action of a base.
Bases used in this reaction include, for example, piperidine. A base diluted to 20 to 40% is used in a solution of 20 to 30 v/mol (where v indicates volume), and an organic solvent that does not inhibit the reaction is used as a dilution solvent. Solvents used in this reaction include, for example, DMF and NMP, and these solvents may be appropriately mixed and used.
This reaction can be carried out at ice-cold temperature to room temperature for 1 minute to 1 hour, and in solid-phase synthesis, it can be carried out preferably at room temperature for 1 to 5 minutes and 15 to 30 minutes twice.
(ii) can be deprotected by the action of an acid.
Acids used in this reaction include, for example, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. The acid is used after diluting with a solvent if necessary, and an organic solvent or water that does not inhibit the reaction is used as the solvent. Examples of the organic solvent used in this reaction include chloroform, 1,4-dioxane, DMF and the like.
This reaction can be carried out at ice-cold temperature to room temperature for 30 minutes to 5 hours.
(iii) can be deprotected in the presence of a metal catalyst and a nucleophile in a solvent that does not inhibit the reaction.
Examples of metal catalysts used in this reaction include a combination of Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 and 1,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb). The amount of metal catalyst used is 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent.
Examples of the nucleophilic agent used in this reaction include phenylsilane, morpholine, 1,3-dimethylbarbituric acid and the like. The amount of nucleophile used is 1 to 50 equivalents. It is preferably 10 to 20 equivalents in solid phase synthesis, and preferably 1.5 to 10 equivalents in liquid phase synthesis.
Solvents used in this reaction include, for example, chloroform and tetrahydrofuran, and these solvents may be appropriately mixed and used.
For (iv), deprotection can be performed in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source in a solvent that does not inhibit the reaction.
Examples of the metal catalyst used in this reaction include palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon and the like. The amount of metal catalyst used is 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent.
The hydrogen pressure used in this reaction is normal pressure to 10 atmospheres, preferably normal pressure to 4 atmospheres.
Solvents used in this reaction include, for example, methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and these solvents may be appropriately mixed and used.
This reaction can usually be carried out at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
In addition, any of these protecting groups can be deprotected by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, by Peter GM Wuts) or a method according thereto.
（ｉ）に対しては塩基を作用させることで脱保護することができる。
本反応に用いられる塩基としては、例えば、ピペリジンが挙げられる。塩基は２０~４０％に希釈した溶液２０‐３０ｖ／ｍｏｌ（なお、ｖはｖｏｌｕｍｅを示す）を用い、希釈溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒を用いる。本反応に用いられる溶媒としては例えばＤＭＦやＮＭＰなどが挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
本反応は氷冷温度~室温で、１分~１時間で行うことができ、固相合成において好ましくは室温で１~５分及び１５~３０分の２回作用させることで行うことができる。
（ｉｉ）に対しては酸を作用させることで脱保護することができる。
本反応に用いられる酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸は適宜必要に応じて溶媒で希釈して用い、溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒や水を用いる。本反応に用いられる有機溶媒としては例えばクロロホルム、１，４‐ジオキサン、ＤＭＦなどが挙げられる。
本反応は氷冷温度~室温で、３０分~５時間で行うことができる。
（ｉｉｉ）に対しては金属触媒及び求核剤存在下、反応を阻害しない溶媒中で脱保護することができる。
本反応に用いられる金属触媒としては例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）の組み合わせ等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は、０．００１~１当量であり、好ましくは０．０１~０．５当量である。
本反応に用いられる求核剤としては例えばフェニルシラン、モルホリン、１，３‐ジメチルバルビツール酸等が挙げられる。用いられる求核剤の量は、１~５０当量である。固相合成において好ましくは１０~２０当量であり、液相合成において好ましくは１．５~１０当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
（ｉｖ）に対しては金属触媒及び水素源の存在下、反応を阻害しない溶媒中で脱保護することができる。
本反応に用いられる金属触媒としては、例えば、パラジウム‐炭素、水酸化パラジウム‐炭素等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は、０．００１~１当量であり、好ましくは０．０１~０．５当量である。
本反応に用いられる水素圧は常圧~１０気圧であり、好ましくは常圧~４気圧である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
本反応は通常室温から還流温度で１~２４時間で行うことができる。
その他、これらの保護基はいずれも文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。 Examples of amino include: (i) Fmoc, (ii) Boc, (iii) Alloc, and (iv) Cbz, Bn.
(i) can be deprotected by the action of a base.
Bases used in this reaction include, for example, piperidine. A base diluted to 20 to 40% is used in a solution of 20 to 30 v/mol (where v indicates volume), and an organic solvent that does not inhibit the reaction is used as a dilution solvent. Solvents used in this reaction include, for example, DMF and NMP, and these solvents may be appropriately mixed and used.
This reaction can be carried out at ice-cold temperature to room temperature for 1 minute to 1 hour, and in solid-phase synthesis, it can be carried out preferably at room temperature for 1 to 5 minutes and 15 to 30 minutes twice.
(ii) can be deprotected by the action of an acid.
Acids used in this reaction include, for example, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. The acid is used after diluting with a solvent if necessary, and an organic solvent or water that does not inhibit the reaction is used as the solvent. Examples of the organic solvent used in this reaction include chloroform, 1,4-dioxane, DMF and the like.
This reaction can be carried out at ice-cold temperature to room temperature for 30 minutes to 5 hours.
(iii) can be deprotected in the presence of a metal catalyst and a nucleophile in a solvent that does not inhibit the reaction.
Examples of metal catalysts used in this reaction include a combination of Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 and 1,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb). The amount of metal catalyst used is 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent.
Examples of the nucleophilic agent used in this reaction include phenylsilane, morpholine, 1,3-dimethylbarbituric acid and the like. The amount of nucleophile used is 1 to 50 equivalents. It is preferably 10 to 20 equivalents in solid phase synthesis, and preferably 1.5 to 10 equivalents in liquid phase synthesis.
Solvents used in this reaction include, for example, chloroform and tetrahydrofuran, and these solvents may be appropriately mixed and used.
For (iv), deprotection can be performed in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source in a solvent that does not inhibit the reaction.
Examples of the metal catalyst used in this reaction include palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon and the like. The amount of metal catalyst used is 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent.
The hydrogen pressure used in this reaction is normal pressure to 10 atmospheres, preferably normal pressure to 4 atmospheres.
Solvents used in this reaction include, for example, methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, and ethyl acetate, and these solvents may be appropriately mixed and used.
This reaction can usually be carried out at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
In addition, any of these protecting groups can be deprotected by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, by Peter GM Wuts) or a method according thereto.
カルボキシに対しては例えば（ｉ）ｔ‐Ｂｕ、又は（ｉｉ）Ａｌｌｙｌが挙げられる。
（ｉ）に対しては酸を作用させることで脱保護することができる。本反応に用いられる酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸は適宜必要に応じて溶媒で希釈して用い、溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒や水を用いる。本反応に用いられる有機溶媒としては例えばクロロホルム、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどが挙げられる。
本反応は氷冷温度~室温で、３０分~５時間で行うことができる。
（ｉｉ）に対しては金属触媒及び求核剤存在下、反応を阻害しない溶媒中で脱保護することができる。
本反応に用いられる金属触媒としては例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）の組み合わせ等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は、０．００１~１当量であり、好ましくは０．０１~０．５当量である。
本反応に用いられる求核剤としては例えばフェニルシラン、モルホリン、１，３‐ジメチルバルビツール酸等が挙げられる。用いられる求核剤の量は、１~５０当量である。固相合成において好ましくは１０~２０当量であり、液相合成において好ましくは１．５~１０当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
これらの保護基はいずれも文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
また、該アミノ酸は、側鎖の官能基が保護されていなくても製造に使用することができる。 For carboxy, for example, (i) t-Bu, or (ii) Allyl.
(i) can be deprotected by the action of an acid. Acids used in this reaction include, for example, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. The acid is used after diluting with a solvent if necessary, and an organic solvent or water that does not inhibit the reaction is used as the solvent. Examples of the organic solvent used in this reaction include chloroform, 1,4-dioxane, DMF and the like.
This reaction can be carried out at ice-cold temperature to room temperature for 30 minutes to 5 hours.
(ii) can be deprotected in the presence of a metal catalyst and a nucleophile in a solvent that does not inhibit the reaction.
Examples of metal catalysts used in this reaction include a combination of Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 and 1,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb). The amount of metal catalyst used is 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent.
Examples of the nucleophilic agent used in this reaction include phenylsilane, morpholine, 1,3-dimethylbarbituric acid and the like. The amount of nucleophile used is 1 to 50 equivalents. It is preferably 10 to 20 equivalents in solid phase synthesis, and preferably 1.5 to 10 equivalents in liquid phase synthesis.
Solvents used in this reaction include, for example, chloroform and tetrahydrofuran, and these solvents may be appropriately mixed and used.
Any of these protecting groups can be deprotected by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, by Peter GM Wuts) or a method based thereon.
Also, the amino acid can be used for production even if the side chain functional groups are not protected.
（ｉ）に対しては酸を作用させることで脱保護することができる。本反応に用いられる酸としては、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸は適宜必要に応じて溶媒で希釈して用い、溶媒としては反応を阻害しない有機溶媒や水を用いる。本反応に用いられる有機溶媒としては例えばクロロホルム、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどが挙げられる。
本反応は氷冷温度~室温で、３０分~５時間で行うことができる。
（ｉｉ）に対しては金属触媒及び求核剤存在下、反応を阻害しない溶媒中で脱保護することができる。
本反応に用いられる金属触媒としては例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）の組み合わせ等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は、０．００１~１当量であり、好ましくは０．０１~０．５当量である。
本反応に用いられる求核剤としては例えばフェニルシラン、モルホリン、１，３‐ジメチルバルビツール酸等が挙げられる。用いられる求核剤の量は、１~５０当量である。固相合成において好ましくは１０~２０当量であり、液相合成において好ましくは１．５~１０当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜混合して用いても良い。
これらの保護基はいずれも文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
また、該アミノ酸は、側鎖の官能基が保護されていなくても製造に使用することができる。 For carboxy, for example, (i) t-Bu, or (ii) Allyl.
(i) can be deprotected by the action of an acid. Acids used in this reaction include, for example, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. The acid is used after diluting with a solvent if necessary, and an organic solvent or water that does not inhibit the reaction is used as the solvent. Examples of the organic solvent used in this reaction include chloroform, 1,4-dioxane, DMF and the like.
This reaction can be carried out at ice-cold temperature to room temperature for 30 minutes to 5 hours.
(ii) can be deprotected in the presence of a metal catalyst and a nucleophile in a solvent that does not inhibit the reaction.
Examples of metal catalysts used in this reaction include a combination of Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 and 1,4-bis(diphenylphosphino)butane (dppb). The amount of metal catalyst used is 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.5 equivalent.
Examples of the nucleophilic agent used in this reaction include phenylsilane, morpholine, 1,3-dimethylbarbituric acid and the like. The amount of nucleophile used is 1 to 50 equivalents. It is preferably 10 to 20 equivalents in solid phase synthesis, and preferably 1.5 to 10 equivalents in liquid phase synthesis.
Solvents used in this reaction include, for example, chloroform and tetrahydrofuran, and these solvents may be appropriately mixed and used.
Any of these protecting groups can be deprotected by the method described in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, by Peter GM Wuts) or a method based thereon.
Also, the amino acid can be used for production even if the side chain functional groups are not protected.
製造法１
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［１‐ｈ］で表される化合物の製造をスキーム１に示す。
《スキーム１》 Manufacturing method 1
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
Scheme 1 shows the preparation of a compound represented by the following formula [1-h], wherein ZBG is carboxy, R 2 ZBG is a hydrogen atom, and R 2 N1 is a hydrogen atom.
《Scheme 1》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［１‐ｈ］で表される化合物の製造をスキーム１に示す。
《スキーム１》 Manufacturing method 1
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
Scheme 1 shows the preparation of a compound represented by the following formula [1-h], wherein ZBG is carboxy, R 2 ZBG is a hydrogen atom, and R 2 N1 is a hydrogen atom.
《Scheme 1》
本スキームにおいては、ＡＡＸは、前述のＡＡ２、ＡＡ３、又はＡＡ４を示し、
ＰＧ１はカルボキシの保護基を示し、
ＰＧ２はアミノの保護基を示し、
また、化合物［１−ａ］としては、例えば、Ｆｍｏｃ‐Ｒｉｎｋ‐Ａｍｉｄｅ ＡＭ樹脂、Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ樹脂、Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＭＢＨＡ樹脂等が挙げられる。）
In this scheme, AA X represents AA 2 , AA 3 or AA 4 as described above,
PG 1 indicates a protecting group for carboxy,
PG 2 represents an amino protecting group,
Examples of compound [1-a] include Fmoc-Rink-Amide AM resin, Fmoc-NH-SAL-PEG resin, Fmoc-NH-SAL-MBHA resin, and the like. )
（１）（工程１−１）
樹脂上にＦｍｏｃで保護されたアミノを有する化合物［１−ａ］に対し、塩基を用いて脱Ｆｍｏｃ化を行う。
本工程で用いることができる塩基としては、例えばピペリジンを挙げることができる。
（２）（工程１−２）
上記（１）で得られる樹脂のアミノと、保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［１−ｂ］のカルボキシを反応させアミドを形成させる。
ＰＧ２としては、例えばＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられる。
（３）（工程１−３）
上記（２）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（４）
上記（２）と（３）を繰り返すことにより、化合物［１−ｃ］を製造することができる。
（５）（工程１−４）
上記（４）で得られる化合物［１−ｃ］のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノと、保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［１−ｄ］のカルボキシを反応させアミドを形成させる。
（６）（工程１−５）
上記（５）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することにより、化合物［１−ｅ］を製造することができる。
（７）（工程１−６）
上記（６）で得られる化合物［１−ｅ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１−ｇ］を製造することができる。
（８）（工程１−７）
上記（７）で得られる化合物［１−ｇ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１−ｈ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（５）で用いたアミノカルボン酸化合物［１−ｄ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。 (1) (Step 1-1)
Compound [1-a] having an Fmoc-protected amino on the resin is subjected to de-Fmoc conversion using a base.
Examples of the base that can be used in this step include piperidine.
(2) (Step 1-2)
The amino of the resin obtained in the above (1) is reacted with the carboxy of the aminocarboxylic acid compound [1-b] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) to form an amide.
PG 2 includes, for example, Fmoc, Boc, Cbz, and Alloc.
(3) (Step 1-3)
The amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (2) above is deprotected.
(4)
Compound [1-c] can be produced by repeating the above (2) and (3).
(5) (Step 1-4)
The amino of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of compound [1-c] obtained in (4) above is reacted with the carboxyl of aminocarboxylic acid compound [1-d] in which amino is protected with a protecting group (PG 2 ). Form an amide.
(6) (Step 1-5)
Compound [1-e] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (5) above.
(7) (Step 1-6)
Compound [1-g] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [1-e] obtained in (6) above to sulfonylate it.
(8) (Step 1-7)
The compound of the present invention represented by formula [1-h] can be produced by cleaving the bond with the resin of compound [1-g] obtained in (7) above with an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the aminocarboxylic acid compound [1-d] used in (5) above can be deprotected at the same time.
樹脂上にＦｍｏｃで保護されたアミノを有する化合物［１−ａ］に対し、塩基を用いて脱Ｆｍｏｃ化を行う。
本工程で用いることができる塩基としては、例えばピペリジンを挙げることができる。
（２）（工程１−２）
上記（１）で得られる樹脂のアミノと、保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［１−ｂ］のカルボキシを反応させアミドを形成させる。
ＰＧ２としては、例えばＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられる。
（３）（工程１−３）
上記（２）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（４）
上記（２）と（３）を繰り返すことにより、化合物［１−ｃ］を製造することができる。
（５）（工程１−４）
上記（４）で得られる化合物［１−ｃ］のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノと、保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［１−ｄ］のカルボキシを反応させアミドを形成させる。
（６）（工程１−５）
上記（５）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することにより、化合物［１−ｅ］を製造することができる。
（７）（工程１−６）
上記（６）で得られる化合物［１−ｅ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１−ｇ］を製造することができる。
（８）（工程１−７）
上記（７）で得られる化合物［１−ｇ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１−ｈ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（５）で用いたアミノカルボン酸化合物［１−ｄ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。 (1) (Step 1-1)
Compound [1-a] having an Fmoc-protected amino on the resin is subjected to de-Fmoc conversion using a base.
Examples of the base that can be used in this step include piperidine.
(2) (Step 1-2)
The amino of the resin obtained in the above (1) is reacted with the carboxy of the aminocarboxylic acid compound [1-b] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) to form an amide.
PG 2 includes, for example, Fmoc, Boc, Cbz, and Alloc.
(3) (Step 1-3)
The amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (2) above is deprotected.
(4)
Compound [1-c] can be produced by repeating the above (2) and (3).
(5) (Step 1-4)
The amino of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of compound [1-c] obtained in (4) above is reacted with the carboxyl of aminocarboxylic acid compound [1-d] in which amino is protected with a protecting group (PG 2 ). Form an amide.
(6) (Step 1-5)
Compound [1-e] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (5) above.
(7) (Step 1-6)
Compound [1-g] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [1-e] obtained in (6) above to sulfonylate it.
(8) (Step 1-7)
The compound of the present invention represented by formula [1-h] can be produced by cleaving the bond with the resin of compound [1-g] obtained in (7) above with an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the aminocarboxylic acid compound [1-d] used in (5) above can be deprotected at the same time.
本工程で用いることができる酸としては、例えばＴＦＡを挙げることができる。
またこのとき、上記（２）で用いたアミノカルボン酸化合物［１−ｂ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合であって、当該官能基の保護基が酸条件で脱保護可能なものであれば、同時にこれを脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１−ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１−ａ］、化合物［１−ｂ］、化合物［１−ｄ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、上記のアミノカルボン酸化合物［１−ｂ］及び化合物［１−ｄ］としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸、天然非タンパク原性アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸、及び非天然アミノ酸を使用することもできる。さらに、これらアミノ酸の他、別途合成した様々なアミノカルボン酸化合物を使用することもできる。そして、該様々なアミノカルボン酸化合物としては、化合物［１−ｂ］として、例えば、式ＰＧ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表されるような、２つ以上のアミノカルボン酸化合物がアミド化された化合物を使用することができる。
また、化合物［１−ｈ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１−ｈ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＮＨ２で表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１に記載の方法に準じて製造することができる。 Examples of the acid that can be used in this step include TFA.
Further, at this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound [1-b] used in (2) above, the protective group for the functional group is removed under acidic conditions. If it can be protected, it can be deprotected at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [1-h] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 1 above, compound [1-a], compound [1-b], compound [1-d], and compound [1-f] used as starting compounds are It can be produced by the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Here, as the above aminocarboxylic acid compound [1-b] and compound [1-d], natural proteinogenic L-amino acids, natural non-proteinogenic amino acids, D-amino acids, and non-natural amino acids are used. can also In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used. As the various aminocarboxylic acid compounds, the compound [1-b] includes, for example, two or more aminocarboxylic acid compounds represented by the formula PG 2 -AA 3 -AA 4 -OH. compounds can be used.
In compound [1-h], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -NH 2 and a group represented by formula -AA 2 - A compound represented by NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 1.
Furthermore, in the compound [1-h], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -NH 2 , a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -NH 2 , and a group represented by the formula - A compound represented by AA 5 -NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 1.
またこのとき、上記（２）で用いたアミノカルボン酸化合物［１−ｂ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合であって、当該官能基の保護基が酸条件で脱保護可能なものであれば、同時にこれを脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１−ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１−ａ］、化合物［１−ｂ］、化合物［１−ｄ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、上記のアミノカルボン酸化合物［１−ｂ］及び化合物［１−ｄ］としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸、天然非タンパク原性アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸、及び非天然アミノ酸を使用することもできる。さらに、これらアミノ酸の他、別途合成した様々なアミノカルボン酸化合物を使用することもできる。そして、該様々なアミノカルボン酸化合物としては、化合物［１−ｂ］として、例えば、式ＰＧ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表されるような、２つ以上のアミノカルボン酸化合物がアミド化された化合物を使用することができる。
また、化合物［１−ｈ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１−ｈ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＮＨ２で表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１に記載の方法に準じて製造することができる。 Examples of the acid that can be used in this step include TFA.
Further, at this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound [1-b] used in (2) above, the protective group for the functional group is removed under acidic conditions. If it can be protected, it can be deprotected at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [1-h] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 1 above, compound [1-a], compound [1-b], compound [1-d], and compound [1-f] used as starting compounds are It can be produced by the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Here, as the above aminocarboxylic acid compound [1-b] and compound [1-d], natural proteinogenic L-amino acids, natural non-proteinogenic amino acids, D-amino acids, and non-natural amino acids are used. can also In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used. As the various aminocarboxylic acid compounds, the compound [1-b] includes, for example, two or more aminocarboxylic acid compounds represented by the formula PG 2 -AA 3 -AA 4 -OH. compounds can be used.
In compound [1-h], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -NH 2 and a group represented by formula -AA 2 - A compound represented by NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 1.
Furthermore, in the compound [1-h], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -NH 2 , a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -NH 2 , and a group represented by the formula - A compound represented by AA 5 -NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 1.
製造法２
ここで、前記式［１−ｈ］で表される化合物において、Ｌ１ａが式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造である下記式［２−ｅ］で表される化合物は、スキーム２によっても製造することができる。
《スキーム２》 Manufacturing method 2
Here, in the compound represented by the formula [1-h], L 1a is represented by the following formula [2-e], which is a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 - can also be prepared by Scheme 2.
《Scheme 2》
ここで、前記式［１−ｈ］で表される化合物において、Ｌ１ａが式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造である下記式［２−ｅ］で表される化合物は、スキーム２によっても製造することができる。
《スキーム２》 Manufacturing method 2
Here, in the compound represented by the formula [1-h], L 1a is represented by the following formula [2-e], which is a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 - can also be prepared by Scheme 2.
《Scheme 2》
（１）（工程２−１）
前述の製造法１における（４）で得られる化合物［１−ｃ］のアミノと保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［２−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（２）（工程２−２）
上記（１）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することで化合物［２−ｂ］を製造することができる。
（３）（工程２−３）
上記（２）で得られる化合物［２−ｂ］のアミノと保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［２−ｃ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（４）（工程２−４）
上記（３）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することで化合物［２−ｄ］を製造することができる。
（５）（工程２−５）及び（工程２−６）
上記（４）で得られる化合物［２−ｄ］に対し、スキーム１の（工程１−６）に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［１−ｆ］を反応させ、続いてスキーム１の（工程１−７）に記載された方法又はこれに準ずる方法で、酸を用いることで、式［２−ｅ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（３）で用いたアミノカルボン酸化合物［２−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
本工程で用いることができる酸としては、例えばＴＦＡを挙げることができる。
また、このとき、上記（１）で用いた化合物［１−ｃ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物及びアミノカルボン酸化合物［２−ａ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要ものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［２−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム２に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［２−ａ］、［２−ｃ］、及び［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、上記のアミノカルボン酸化合物である化合物［２−ａ］及び化合物［２−ｃ］としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸、天然非タンパク原性アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸及び非天然アミノ酸を使用することもできる。さらに、これらアミノ酸の他、別途合成した様々なアミノカルボン酸化合物を使用することもできる。
また、化合物［２−ｅ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 2-1)
The amino of compound [1-c] obtained in (4) in Production Method 1 described above is reacted with the carboxy of aminocarboxylic acid compound [2-a] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) to form an amide. form.
(2) (Step 2-2)
Compound [2-b] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (1) above.
(3) (Step 2-3)
The amino of compound [2-b] obtained in the above (2) and the carboxy of aminocarboxylic acid compound [2-c] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) are reacted to form an amide.
(4) (Step 2-4)
Compound [2-d] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (3) above.
(5) (Step 2-5) and (Step 2-6)
The compound [2-d] obtained in (4) above is reacted with the compound [1-f] by the method described in (Step 1-6) of Scheme 1 or a method analogous thereto, followed by the scheme The compound of the present invention represented by formula [2-e] can be produced by the method described in 1 (Step 1-7) or a method analogous thereto, using an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the aminocarboxylic acid compound [2-c] used in (3) above can be deprotected at the same time.
Examples of the acid that can be used in this step include TFA.
At this time, in the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of the compound [1-c] used in (1) above and in the aminocarboxylic acid compound [2-a], the functional group protected by the side chain is present, the protecting group of the functional group can be deprotected at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter GM Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [2-e] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 2 above, compounds [2-a], [2-c], and [1-f] used as starting compounds are produced by known methods or the methods described in Reference Examples, Or it can be obtained by purchasing a commercial product.
Here, the compound [2-a] and the compound [2-c], which are aminocarboxylic acid compounds, include natural proteinogenic L-amino acids, natural non-proteinogenic amino acids, D-amino acids and unnatural amino acids. can also be used. In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used.
In compound [2-e], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -NH 2 and a group represented by formula -AA 2 - A compound represented by NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 1.
製造法３
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［３−ｈ］で表される化合物の製造をスキーム３に示す。
《スキーム３》 Manufacturing method 3
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
Scheme 3 shows the preparation of a compound represented by the following formula [3-h], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 3》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［３−ｈ］で表される化合物の製造をスキーム３に示す。
《スキーム３》 Manufacturing method 3
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
Scheme 3 shows the preparation of a compound represented by the following formula [3-h], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 3》
本スキームにおいては、ＡＡＸは、前述のＡＡ２又はＡＡ３を示し、
樹脂上にＲ’を有する化合物［３−ａ］は例えば２‐クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、及びＨＭＰＡ‐ＰＥＧＡ樹脂等を示す。）
（１）（工程３−１）
樹脂上に、ハロゲン化アルキルを有する化合物［３−ａ］に、保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［３−ｂ］を反応させる。
（２）（工程３−２）
上記（１）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することにより、化合物［３−ｃ］を製造することができる。
（３）（工程３−３）
上記（２）で得られる化合物［３−ｃ］のアミノと保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［３−ｄ］のカルボキシを反応させアミドを形成させる。
（４）（工程３−４）
上記（３）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（５）
上記（３）と（４）を繰り返すことにより、化合物［３−ｅ］を製造することができる。
（６）（工程３−５）
上記（５）で得られる化合物［３−ｅ］のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノと、保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［１−ｄ］を反応させアミドを形成させる。
（７）（工程３−６）
上記（６）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することにより、化合物［３−ｆ］を製造することができる。
（８）（工程３−７）
上記（７）で得られる化合物［３−ｆ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［３−ｇ］を製造することができる。
（９）（工程３−８）
上記（８）で得られる化合物［３−ｇ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［３−ｈ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（６）で用いたアミノカルボン酸化合物［１−ｄ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）及び（３）で用いたアミノカルボン酸化合物［３−ｂ］及び化合物［３−ｄ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、酸条件以外の条件で脱保護することが必要な保護基を有する化合物である場合は、前述の記載の方法又は文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
また、酸条件以外の条件で脱保護が必要な場合は、基本的には始めに当該条件にて脱保護反応を行った後に、酸条件によりその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［３−ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム３に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［３−ｂ］、化合物［３−ｄ］、化合物［１−ｄ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、上記のアミノカルボン酸化合物［３−ｂ］、化合物［３−ｄ］、及び化合物［１−ｄ］としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸、天然非タンパク原性アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸及び非天然アミノ酸を使用することもできる。さらに、これらアミノ酸の他、別途合成した様々なアミノカルボン酸化合物を使用することもできる。そして、該様々なアミノカルボン酸化合物としては、化合物［３−ｂ］及び化合物［３−ｄ］として、例えば、式ＰＧ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表されるような、２つ以上のアミノカルボン酸化合物がアミド化された化合物を使用することができる。
また、化合物［３−ｈ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム３に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［３−ｈ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＯＨで表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム３に記載の方法に準じて製造することができる。
In this scheme, AA X represents the aforementioned AA 2 or AA 3 ,
Compound [3-a] having R' on the resin indicates, for example, 2-chlorotrityl chloride resin, Wang resin, HMPA-PEGA resin, and the like. )
(1) (Step 3-1)
A compound [3-a] having an alkyl halide is reacted with an aminocarboxylic acid compound [3-b] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) on a resin.
(2) (Step 3-2)
Compound [3-c] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (1) above.
(3) (Step 3-3)
The amino of compound [3-c] obtained in the above (2) and the carboxy of aminocarboxylic acid compound [3-d] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) are reacted to form an amide.
(4) (Step 3-4)
The amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (3) above is deprotected.
(5)
Compound [3-e] can be produced by repeating the above (3) and (4).
(6) (Step 3-5)
The amino of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound [3-e] obtained in (5) above is reacted with the aminocarboxylic acid compound [1-d] in which the amino is protected with a protecting group (PG 2 ) to form an amide. form.
(7) (Step 3-6)
Compound [3-f] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (6) above.
(8) (Step 3-7)
Compound [3-g] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [3-f] obtained in (7) above to sulfonylate it.
(9) (Step 3-8)
The present compound represented by the formula [3-h] can be produced by cleaving the bond with the resin of the compound [3-g] obtained in the above (8) using an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the aminocarboxylic acid compound [1-d] used in (6) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound [3-b] and compound [3-d] used in (1) and (3) above, The protecting group of the functional group can be deprotected.
In addition, if the compound has a protective group that needs to be deprotected under conditions other than acid conditions, the method described above or the literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter GM Wuts) or a method analogous thereto.
In addition, when deprotection is required under conditions other than acid conditions, basically the deprotection reaction is first performed under the conditions, and then deprotection of other protecting groups and bonding with the resin are performed under acid conditions. Make a cut.
The compound [3-h] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 3 above, compound [3-b], compound [3-d], compound [1-d], and compound [1-f] used as starting compounds are prepared by known methods or It can be produced by the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Here, the above aminocarboxylic acid compound [3-b], compound [3-d] and compound [1-d] include natural proteinogenic L-amino acids, natural non-proteinogenic amino acids and D-amino acids. and unnatural amino acids can also be used. In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used. As the various aminocarboxylic acid compounds, compound [3-b] and compound [3-d], for example, two or more represented by the formula PG 2 -AA 3 -AA 4 -OH A compound in which the aminocarboxylic acid compound of is amidated can be used.
Further, in the compound [3-h], the group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -OH and a group represented by the formula -AA 2 -OH The compound represented by the group can also be produced according to the method described in Scheme 3.
Furthermore, in the compound [3-h], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -OH, a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -OH, and a group represented by the formula -AA 5 A compound that is a group represented by —OH can also be produced according to the method described in Scheme 3.
製造法４
ここで、前記式［３−ｈ］で表される化合物において、Ｌ１ａが式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造である下記式［４−ｃ］で表される化合物は、スキーム４によっても製造することができる。
《スキーム４》 Manufacturing method 4
Here, in the compound represented by the formula [3-h], L 1a is a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 - represented by the following formula [4-c] can also be prepared by Scheme 4.
《Scheme 4》
ここで、前記式［３−ｈ］で表される化合物において、Ｌ１ａが式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造である下記式［４−ｃ］で表される化合物は、スキーム４によっても製造することができる。
《スキーム４》 Manufacturing method 4
Here, in the compound represented by the formula [3-h], L 1a is a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 - represented by the following formula [4-c] can also be prepared by Scheme 4.
《Scheme 4》
（１）（工程４−１）
前述の製造法３における（５）で得られる化合物［３−ｅ］のアミノと保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［２−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（２）（工程４−２）
上記（１）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することで化合物［４−ａ］を製造することができる。
（３）（工程４−３）
上記（２）で得られる化合物［４−ａ］のアミノと保護基（ＰＧ２）でアミノが保護されたアミノカルボン酸化合物［２−ｃ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（４）（工程４−４）
上記（３）で得られる化合物のＮ末端アミノカルボン酸化合物のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護することで化合物［４−ｂ］を製造することができる。
（５）（工程４−５）及び（工程４−６）
上記（４）で得られる化合物［４−ｂ］に対し、スキーム１の（工程１−６）に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［１−ｆ］を反応させ、続いてスキーム１の（工程１−７）に記載された方法又はこれに準ずる方法で、酸を用いることで、式［４−ｃ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（３）で用いたアミノカルボン酸化合物［２−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
本工程で用いることができる酸としては、例えばＴＦＡを挙げることができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［３−ｅ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物及びアミノカルボン酸化合物［２−ａ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［４−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム４に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［２−ａ］、化合物［２−ｃ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、上記のアミノカルボン酸化合物である化合物［２−ａ］及び化合物［２−ｃ］としては、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸、天然非タンパク原性アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸及び非天然アミノ酸を使用することもできる。さらに、これらアミノ酸の他、別途合成した様々なアミノカルボン酸化合物を使用することもできる。
また、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム３に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 4-1)
The amino of compound [3-e] obtained in (5) in Production Method 3 described above is reacted with the carboxy of aminocarboxylic acid compound [2-a] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) to form an amide. form.
(2) (Step 4-2)
Compound [4-a] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (1) above.
(3) (Step 4-3)
The amino of compound [4-a] obtained in the above (2) and the carboxy of aminocarboxylic acid compound [2-c] whose amino is protected with a protecting group (PG 2 ) are reacted to form an amide.
(4) (Step 4-4)
Compound [4-b] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 2 ) of the N-terminal aminocarboxylic acid compound of the compound obtained in (3) above.
(5) (Step 4-5) and (Step 4-6)
Compound [4-b] obtained in (4) above is reacted with compound [1-f] by the method described in (Step 1-6) of Scheme 1 or a method analogous thereto, followed by the scheme The compound of the present invention represented by formula [4-c] can be produced by the method described in 1 (Step 1-7) or a method analogous thereto, using an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the aminocarboxylic acid compound [2-c] used in (3) above can be deprotected at the same time.
Examples of the acid that can be used in this step include TFA.
At this time, the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of the compound [3-e] used in (1) above and the functional group protected on the side chain of the aminocarboxylic acid compound [2-a] are If present, the protecting group for that functional group can be deprotected at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [4-c] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 4 above, compound [2-a], compound [2-c], and compound [1-f] used as starting compounds are prepared by a known method or the method described in Reference Examples. It can be obtained by manufacturing or by purchasing a commercial product.
Here, the compound [2-a] and the compound [2-c], which are aminocarboxylic acid compounds, include natural proteinogenic L-amino acids, natural non-proteinogenic amino acids, D-amino acids and non-natural amino acids. can also be used. In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used.
In addition, compounds in which the group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -OH and a group represented by the formula -AA 2 -OH It can be produced according to the method described in Scheme 3.
製造法５
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［１−ｈ］で表される化合物の製造をスキーム５に示す。
《スキーム５》 Manufacturing method 5
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
Scheme 5 shows the preparation of a compound represented by the following formula [1-h], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 5》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［１−ｈ］で表される化合物の製造をスキーム５に示す。
《スキーム５》 Manufacturing method 5
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
Scheme 5 shows the preparation of a compound represented by the following formula [1-h], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 5》
（１）（工程５−１）
前述の製造法１における（４）で得られる化合物［１−ｃ］のアミノと環Ａとスルホンアミドを形成するカルボン酸化合物［５−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させることにより、化合物［１−ｇ］を製造することができる。
（２）（工程５−２）
上記（１）で得られる化合物［１−ｇ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１−ｈ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（１）で用いたカルボン酸化合物［５−ａ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。またこのとき、上記（１）で用いた化合物［１−ｃ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物及びカルボン酸化合物［５−ａ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１−ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム５に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１−ｃ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
また、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム５に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 5-1)
By reacting the amino of the compound [1-c] obtained in (4) in the above-mentioned production method 1 with the carboxy of the carboxylic acid compound [5-a] that forms a sulfonamide with the ring A to form an amide, Compound [1-g] can be produced.
(2) (Step 5-2)
The compound [1-g] obtained in the above (1) is cleaved with an acid to produce the compound of the present invention represented by the formula [1-h]. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the carboxylic acid compound [5-a] used in (1) above can be deprotected at the same time. At this time, the aminocarboxylic acid compound and the carboxylic acid compound [5-a] bound to the resin of the compound [1-c] used in (1) above have a protected functional group on the side chain. In that case, the protecting group of the functional group can be deprotected at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [1-h] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 5 above, compound [1-c] used as a starting compound can be produced by a known method or the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
In addition, compounds in which the group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -OH and a group represented by the formula -AA 2 -OH It can be produced according to the method described in Scheme 5.
製造法６
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［３−ｈ］で表される化合物の製造をスキーム６に示す。
《スキーム６》 Manufacturing method 6
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
Scheme 6 shows the preparation of a compound represented by the following formula [3-h], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 6》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［３−ｈ］で表される化合物の製造をスキーム６に示す。
《スキーム６》 Manufacturing method 6
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)- L 1a showing the structure represented,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
Scheme 6 shows the preparation of a compound represented by the following formula [3-h], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 6》
（１）（工程６−１）
前述の製造法３における（５）で得られる化合物［３−ｅ］のアミノと環Ａとスルホンアミドを形成するカルボン酸化合物［５−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させることにより、化合物［３−ｇ］を製造することができる。
（２）（工程６−２）
上記（１）で得られる化合物［３−ｇ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［３−ｈ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（１）で用いたカルボン酸化合物［５−ａ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［３−ｅ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物及びカルボン酸化合物［５−ａ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［３−ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム６に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［３−ｅ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
また、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム６に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 6-1)
By reacting the amino of the compound [3-e] obtained in (5) in the above production method 3 with the carboxy of the carboxylic acid compound [5-a] that forms a sulfonamide with the ring A to form an amide, Compound [3-g] can be produced.
(2) (Step 6-2)
The compound of the present invention represented by the formula [3-h] can be produced by cleaving the bond with the resin of the compound [3-g] obtained in the above (1) using an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in the carboxylic acid compound [5-a] used in (1) above can be deprotected at the same time.
At this time, a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound and carboxylic acid compound [5-a] bound to the resin of compound [3-e] used in (1) above. In that case, the protecting group of the functional group can be deprotected at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [3-h] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 6 above, compound [3-e] used as a starting compound can be produced by a known method or the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Further, a compound in which the group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -OH and a group represented by the formula -AA 2 -OH It can be produced according to the method described in Scheme 6.
製造法７
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐で表される構造が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐で表される基であり、
Ｚが
（ｉ）式‐ＲＺで表される基であって、そして、
ＲＺが、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基であって、さらに、
ＲＺＣが
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、
モノアリールアミノ、
モノヘテロアリールアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ヘテロアリール、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を形成してもよく、
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］ Manufacturing method 7
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is L 1a representing a structure represented by
the structure represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 - is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -,
Z is (i) a group of formula -R Z , and
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC , further comprising
R ZC is amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl. ), aryl, heteroaryl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with 1 to 2 oxo);
monoarylamino,
monoheteroarylamino,
Di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl, heteroaryl, mono-C 1-6 alkylamino, and di-C 1 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of -6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in the di-C 1-6 alkylamino is, together with the nitrogen atom to which it is attached, a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (nitrogen atom The 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a nitrogen may form a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing atoms,
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and amino), C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of 6 alkylcarbonylamino and oxo. ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が下記
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
を示すＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐で表される構造が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐で表される基であり、
Ｚが
（ｉ）式‐ＲＺで表される基であって、そして、
ＲＺが、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基であって、さらに、
ＲＺＣが
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、
モノアリールアミノ、
モノヘテロアリールアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ヘテロアリール、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を形成してもよく、
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］ Manufacturing method 7
In the above compound [I],
a structure in which L 1 is represented by the following formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is L 1a representing a structure represented by
the structure represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 - is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -,
Z is (i) a group of formula -R Z , and
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC , further comprising
R ZC is amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl. ), aryl, heteroaryl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with 1 to 2 oxo);
monoarylamino,
monoheteroarylamino,
Di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl, heteroaryl, mono-C 1-6 alkylamino, and di-C 1 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of -6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in the di-C 1-6 alkylamino is, together with the nitrogen atom to which it is attached, a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (nitrogen atom The 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a nitrogen may form a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing atoms,
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and amino), C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of 6 alkylcarbonylamino and oxo. ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
ｎ２は、１~８の整数を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示す。）
で表される基
であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子であり、ＲＮ１が水素原子である、下記式［７−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム７に示す。
《スキーム７》
n 2 represents an integer of 1 to 8,
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
is a group represented by
Scheme 7 shows the preparation of a compound represented by the following formula [7-c], wherein ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and RN1 is a hydrogen atom.
《Scheme 7》
（１）（工程７−１）
前述の製造法３における（８）で得られる化合物［３−ｇ］に対し、弱酸を用いてカルボキシの保護基（ＰＧ１）を脱保護することなく選択的に樹脂との結合を切断することで化合物［７−ａ］を製造することができる。ここで弱酸としては例えばＨＦＩＰ若しくはその希釈液を挙げることができる。
（２）（工程７−２）
上記（１）で得られる化合物［７−ａ］のＣ末端アミノカルボン酸化合物のカルボキシと化合物［７−ｂ］のアミノを反応させ、アミドを形成させる。
（３）（工程７−３）
上記（２）で得られる化合物のＰＧ１を脱保護することで式［７−ｃ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（１）で用いた化合物［３−ｇ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物及びアミノ化合物［７−ｂ］においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［７−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム７に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［７−ｂ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
なお、Ｚが製造法７に関して上記したとおりであって、式‐ＯＲ１で表される基である化合物もスキーム７に記載の方法に準じてや自体公知の方法に従って製造することができる。
また、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐で表される構造が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐で表される構造及び式‐ＡＡ２‐で表される構造である化合物もスキーム７に記載の方法に準じて製造することができる。
なお、上記式［７−ｃ］で表される化合物において、Ｚが、式‐ＡＡ５‐Ｒ６Ｃで表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐Ｒ７Ｃで表される基、又は式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐Ｒ８Ｃで表される基である化合物は、本製造法に記載の方法と前述の製造法３に記載の方法又はこれらに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。
また、上記式［７−ｃ］で表される化合物において、Ｚが、式‐Ｗ５‐Ｒ６Ｎで表される基である化合物は、スキーム７の工程７−２において、式Ｈ‐Ｒ５Ｎで表される化合物（化合物［７−ｂ］）の代わりに「式Ｈ‐Ｗ５‐Ｒ６Ｎで表される化合物」を用いて、本製造法に記載の方法又はこれに準じる方法によって、製造することができる。
そして、上記式［７−ｃ］で表される化合物において、Ｚが式‐ＡＡ５‐Ｗ６‐Ｒ７Ｎで表される基又は式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐Ｗ７‐Ｒ８Ｎで表される基である化合物は、本製造法に記載の方法と前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。
(1) (Step 7-1)
Using a weak acid to selectively cleave the bond with the resin without deprotecting the carboxy-protecting group (PG 1 ) of the compound [3-g] obtained in (8) in Production Method 3 above. can produce compound [7-a]. Examples of the weak acid include HFIP or its diluted solution.
(2) (Step 7-2)
The carboxy of the C-terminal aminocarboxylic acid compound of compound [7-a] obtained in (1) above and the amino of compound [7-b] are reacted to form an amide.
(3) (Step 7-3)
The compound of the present invention represented by formula [7-c] can be produced by deprotecting PG 1 of the compound obtained in (2) above. At this time, when there is a protected functional group on the side chain of the resin-bonded aminocarboxylic acid compound [3-g] used in (1) above and the amino compound [7-b] can deprotect the protective group of the functional group at the same time.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [7-c] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 7 above, compound [7-b] used as a starting compound can be produced by a known method or the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Compounds in which Z is a group represented by the formula -OR 1 as described above with respect to production method 7 can also be produced according to the method described in scheme 7 or by a method known per se.
Further, the compound whose structure represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 - is the structure represented by the formula -AA 2 -AA 3 - and the structure represented by the formula -AA 2 - are also shown in Scheme 7. It can be produced according to the described method.
In the compound represented by the above formula [7-c], Z is a group represented by the formula -AA 5 -R 6C , a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R 7C , or the formula The compound represented by -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R 8C is produced by combining the method described in this production method with the method described in the above-mentioned production method 3 or a method analogous thereto. be able to.
In the compound represented by the above formula [7-c], Z is a group represented by the formula -W 5 -R 6N . Using the "compound represented by the formula H- W5-R6N " instead of the compound represented by (compound [7-b]), by the method described in this manufacturing method or a method analogous thereto. can do.
And in the compound represented by the above formula [7-c], Z is a group represented by the formula -AA 5 -W 6 -R 7N or a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -W 7 -R 8N can be produced by combining the method described in this production method with the method described in the above-described production method or a method analogous thereto.
製造法８
後述の式［９−ｃ］及び［１０−ｃ］で表される化合物の製造に使用する原料であって、下記スキーム中の式［８−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム８に示す。
《スキーム８》 Manufacturing method 8
Scheme 8 shows the production of a compound represented by formula [8-c] in the following scheme, which is a raw material used for the manufacture of compounds represented by formulas [9-c] and [10-c] described later. show.
《Scheme 8》
後述の式［９−ｃ］及び［１０−ｃ］で表される化合物の製造に使用する原料であって、下記スキーム中の式［８−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム８に示す。
《スキーム８》 Manufacturing method 8
Scheme 8 shows the production of a compound represented by formula [8-c] in the following scheme, which is a raw material used for the manufacture of compounds represented by formulas [9-c] and [10-c] described later. show.
《Scheme 8》
ＰＧ３は、アミノの保護基を示す。）
（１）（工程８−１）
化合物［８−ａ］のアミノの保護基（ＰＧ３）を脱保護することで化合物［８−ｂ］を製造することができる。
ＰＧ３としては、例えばＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、ｔ‐Ｂｕなどが挙げられる。
（２）（工程８−２）
上記（１）で得られる化合物［８−ｂ］のアミノヘクロロギ酸４‐ニトロフェニル（ＣｌＯＣＯ‐Ｐｈ‐ＮＯ２）を反応させることにより、化合物［８−ｃ］を製造することができる。
このようにして得られる化合物［８−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム８に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［８−ａ］は、公知の方法又は参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
PG 3 represents an amino protecting group. )
(1) (Step 8-1)
Compound [8-b] can be produced by deprotecting the amino-protecting group (PG 3 ) of compound [8-a].
PG 3 includes, for example, Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, and t-Bu.
(2) (Step 8-2)
Compound [8-c] can be produced by reacting compound [8-b] obtained in (1) above with 4-nitrophenyl aminohechloroformate (ClOCO-Ph-NO 2 ).
The compound [8-c] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 8 above, compound [8-a] used as a starting compound can be produced by a known method or the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
製造法９
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が前述のＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子、ＲＮ３が水素原子である、下記式［９−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム９に示す。
《スキーム９》 Manufacturing method 9
In the above compound [I],
L 1 is the aforementioned L 1a ,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
Scheme 9 shows the preparation of a compound represented by the following formula [9-c], wherein ZBG is carboxy, RZBG is a hydrogen atom, RN1 is a hydrogen atom, and RN3 is a hydrogen atom.
《Scheme 9》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が前述のＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子、ＲＮ３が水素原子である、下記式［９−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム９に示す。
《スキーム９》 Manufacturing method 9
In the above compound [I],
L 1 is the aforementioned L 1a ,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
Scheme 9 shows the preparation of a compound represented by the following formula [9-c], wherein ZBG is carboxy, RZBG is a hydrogen atom, RN1 is a hydrogen atom, and RN3 is a hydrogen atom.
《Scheme 9》
（１）（工程９−１）
前述の製造法１における（４）で得られる化合物［１−ｃ］のアミノへ、前記製造法８で得られる化合物［８−ｃ］を反応させ、ウレアを形成させる。
（２）（工程９−２）
上記（１）で得られる化合物のＮ末端側のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（３）（工程９−３）
上記（２）で得られる化合物［９−ａ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［９−ｂ］を製造することができる。
（４）（工程９−４）
上記（３）で得られる化合物［９−ｂ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［９−ｃ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（１）で用いた化合物［８−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［１−ｃ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［９−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム９に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、化合物［９−ｃ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム９に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［９−ｃ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＮＨ２で表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム９に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 9-1)
The amino of compound [1-c] obtained in (4) in Production Method 1 described above is reacted with compound [8-c] obtained in Production Method 8 described above to form urea.
(2) (Step 9-2)
The N-terminal amino-protecting group (PG 2 ) of the compound obtained in (1) above is deprotected.
(3) (Step 9-3)
Compound [9-b] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [9-a] obtained in (2) above to sulfonylate it.
(4) (Step 9-4)
The compound [9-b] obtained in the above (3) is cleaved with an acid to produce the compound of the present invention represented by the formula [9-c]. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in compound [8-c] used in (1) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of compound [1-c] used in (1) above, at the same time, the functional group can be deprotected.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [9-c] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 9 above, compound [1-f] used as a starting compound can be produced by a known method or the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Here, in compound [9-c], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -NH 2 and a group represented by formula -AA 2 A compound represented by —NH 2 can also be prepared according to the method described in Scheme 9.
Furthermore, in the compound [9-c], Z is a group represented by the formula -AA5 -AA6- AA7 - NH2 , a group represented by the formula -AA5 - AA6- NH2 , and a group represented by the formula - A compound represented by AA 5 -NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 9.
製造法１０
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が前述のＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子、ＲＮ３が水素原子である、
下記式［１０−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム１０に示す。
《スキーム１０》 Manufacturing method 10
In the above compound [I],
L 1 is the aforementioned L 1a ,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, R N1 is a hydrogen atom, and R N3 is a hydrogen atom;
Scheme 10 shows the production of a compound represented by the following formula [10-c].
《Scheme 10》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が前述のＬ１ａであり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子、ＲＮ３が水素原子である、
下記式［１０−ｃ］で表される化合物の製造をスキーム１０に示す。
《スキーム１０》 Manufacturing method 10
In the above compound [I],
L 1 is the aforementioned L 1a ,
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, R N1 is a hydrogen atom, and R N3 is a hydrogen atom;
Scheme 10 shows the production of a compound represented by the following formula [10-c].
《Scheme 10》
（１）（工程１０−１）
前述の製造法３における（５）で得られる化合物［３−ｅ］のアミノへ、前記製造法８で得られる化合物［８−ｃ］を反応させ、ウレアを形成させる。
（２）（工程１０−２）
上記（１）で得られる化合物のＮ末端側のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（３）（工程１０−３）
上記（２）で得られる化合物［１０−ａ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１０−ｂ］を製造することができる。
（４）（工程１０−４）
上記（３）で得られる化合物［１０−ｂ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１０−ｃ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（１）で用いた化合物［８−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［３−ｅ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１０−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１０に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、化合物［１０−ｃ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム１０に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１０−ｃ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＯＨで表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム１０に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 10-1)
The amino of compound [3-e] obtained in (5) in Production Method 3 is reacted with compound [8-c] obtained in Production Method 8 to form urea.
(2) (Step 10-2)
The N-terminal amino-protecting group (PG 2 ) of the compound obtained in (1) above is deprotected.
(3) (Step 10-3)
Compound [10-b] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [10-a] obtained in (2) above for sulfonylation.
(4) (Step 10-4)
The compound of the present invention represented by the formula [10-c] can be produced by cleaving the bond with the resin of the compound [10-b] obtained in (3) above with an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in compound [8-c] used in (1) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of the compound [3-e] used in (1) above, at the same time, the functional group can be deprotected.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [10-c] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 10 above, compound [1-f] used as a starting compound can be produced by a known method or the method described in Reference Examples, or can be obtained by purchasing a commercially available product.
Here, in the compound [10-c], a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -OH, and a group represented by the formula -AA 2 - A compound represented by OH can also be produced according to the method described in Scheme 10.
Furthermore, in the compound [10-c], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -OH, a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -OH, and a group represented by the formula -AA 5 A compound that is a group represented by —OH can also be produced according to the method described in Scheme 10.
製造法１１
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は下記式［ＩＩ‐２‐２］ Manufacturing method 11
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is the following formula [II-2-2]
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は下記式［ＩＩ‐２‐２］ Manufacturing method 11
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is the following formula [II-2-2]
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子である、
下記式［１１−ｆ］で表される化合物の製造をスキーム１１に示す。
《スキーム１１》
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and R N1 is a hydrogen atom;
Scheme 11 shows the production of a compound represented by the following formula [11-f].
《Scheme 11》
（１）（工程１１−１）
前述の製造法１における（４）で得られる化合物［１−ｃ］のアミノへ、化合物［１１−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（２）（工程１１−２）
上記（１）で得られる化合物［１１−ｂ］のアジドと化合物［１１−ｃ］のエチニルを反応させ、トリアゾール環を形成させる。
（３）（工程１１−３）
上記（２）で得られる化合物のＮ末端側のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（４）（工程１１−４）
上記（３）で得られる化合物［１１−ｄ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１１−ｅ］を製造することができる。
（５）（工程１１−５）
上記（４）で得られる化合物［１１−ｅ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１１−ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（２）で用いた化合物［１１−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［１−ｃ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１１−ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１１に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１１−ａ］、化合物［１１−ｃ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、化合物［１１−ｆ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１１に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１１−ｆ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＮＨ２で表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１１に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 11-1)
The carboxy of compound [11-a] is reacted with the amino of compound [1-c] obtained in (4) in Production Method 1 described above to form an amide.
(2) (Step 11-2)
The azide of compound [11-b] obtained in (1) above and the ethynyl of compound [11-c] are reacted to form a triazole ring.
(3) (Step 11-3)
The N-terminal amino-protecting group (PG 2 ) of the compound obtained in (2) above is deprotected.
(4) (Step 11-4)
Compound [11-e] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [11-d] obtained in (3) above for sulfonylation.
(5) (Step 11-5)
The compound of the present invention represented by formula [11-f] can be produced by cleaving the bond with the resin of compound [11-e] obtained in (4) above with an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in compound [11-c] used in (2) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of compound [1-c] used in (1) above, at the same time, the functional group can be deprotected.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [11-f] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 11 above, compound [11-a], compound [11-c], and compound [1-f] used as starting compounds are prepared by a known method or the method described in Reference Examples. It can be obtained by manufacturing or by purchasing a commercial product.
Here, in compound [11-f], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -NH 2 and a group represented by formula -AA 2 A compound represented by —NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 11.
Furthermore, in the compound [11-f], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -NH 2 , a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -NH 2 , and a group represented by the formula - A compound represented by AA 5 -NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 11.
製造法１２
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は前述の式［ＩＩ‐２‐２］で表される構造であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子である、
下記式［１２−ｄ］で表される化合物の製造をスキーム１２に示す。
《スキーム１２》 Manufacturing method 12
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a structure represented by the above formula [II-2-2],
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and R N1 is a hydrogen atom;
Scheme 12 shows the production of a compound represented by the following formula [12-d].
《Scheme 12》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は前述の式［ＩＩ‐２‐２］で表される構造であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子である、
下記式［１２−ｄ］で表される化合物の製造をスキーム１２に示す。
《スキーム１２》 Manufacturing method 12
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a structure represented by the above formula [II-2-2],
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and R N1 is a hydrogen atom;
Scheme 12 shows the production of a compound represented by the following formula [12-d].
《Scheme 12》
（１）（工程１２−１）
前述の製造法３における（５）で得られる化合物［３−ｅ］のアミノへ、化合物［１１−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（２）（工程１２−２）
上記（１）で得られる化合物［１２−ａ］のアジドと化合物［１１−ｃ］のエチニルを反応させ、トリアゾール環を形成させる。
（３）（工程１２−３）
上記（２）で得られる化合物のＮ末端側のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（４）（工程１２−４）
上記（３）で得られる化合物［１２−ｂ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１２−ｃ］を製造することができる。
（５）（工程１２−５）
上記（４）で得られる化合物［１２−ｃ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１２−ｄ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（２）で用いた化合物［１１−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［３−ｅ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１２−ｄ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１２に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１１−ａ］、化合物［１１−ｃ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、化合物［１２−ｄ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム１２に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１２−ｄ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＯＨで表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム１２に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 12-1)
The carboxy of compound [11-a] is reacted with the amino of compound [3-e] obtained in (5) in Production Method 3 described above to form an amide.
(2) (Step 12-2)
The azide of compound [12-a] obtained in (1) above and the ethynyl of compound [11-c] are reacted to form a triazole ring.
(3) (Step 12-3)
The N-terminal amino-protecting group (PG 2 ) of the compound obtained in (2) above is deprotected.
(4) (Step 12-4)
Compound [12-c] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [12-b] obtained in (3) above for sulfonylation.
(5) (Step 12-5)
The compound [12-c] obtained in the above (4) is cleaved with an acid to produce the compound of the present invention represented by the formula [12-d]. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in compound [11-c] used in (2) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of the compound [3-e] used in (1) above, at the same time, the functional group can be deprotected.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [12-d] thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 12 above, compound [11-a], compound [11-c], and compound [1-f] used as starting compounds are prepared by a known method or the method described in Reference Examples. It can be obtained by manufacturing or by purchasing a commercial product.
Here, in the compound [12-d], a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -OH, and a group represented by the formula -AA 2 - A compound represented by OH can also be produced according to the method described in Scheme 12.
Furthermore, in the compound [12-d], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -OH, a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -OH, and a group represented by the formula -AA 5 A compound represented by -OH can also be produced according to the method described in Scheme 12.
製造法１３
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は下記式［ＩＩ‐２‐３］ Manufacturing method 13
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 has the following formula [II-2-3]
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は下記式［ＩＩ‐２‐３］ Manufacturing method 13
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 has the following formula [II-2-3]
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＮＨ２で表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子である、
下記式［１３−ｆ］で表される化合物の製造をスキーム１３に示す。
《スキーム１３》
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -NH 2 ,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and R N1 is a hydrogen atom;
Scheme 13 shows the production of a compound represented by the following formula [13-f].
《Scheme 13》
（１）（工程１３−１）
前述の製造法１における（４）で得られる化合物［１−ｃ］のアミノへ、化合物［１３−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（２）（工程１３−２）
上記（１）で得られる化合物［１３−ｂ］のエチニルと化合物［１３−ｃ］のアジドを反応させ、トリアゾール環を形成させる。
（３）（工程１３−３）
上記（２）で得られる化合物のＮ末端側のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（４）（工程１３−４）
上記（３）で得られる化合物［１３−ｄ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１３−ｅ］を製造することができる。
（５）（工程１３−５）
上記（４）で得られる化合物［１３−ｅ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１３−ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（２）で用いた化合物［１３−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［１−ｃ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１３−ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１３に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１３−ａ］、化合物［１３−ｃ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、化合物［１３−ｆ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１３に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１３−ｆ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＮＨ２で表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＮＨ２で表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＮＨ２で表される基である化合物もスキーム１３に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 13-1)
The carboxy of compound [13-a] is reacted with the amino of compound [1-c] obtained in (4) in Production Method 1 described above to form an amide.
(2) (Step 13-2)
The ethynyl of compound [13-b] obtained in (1) above and the azide of compound [13-c] are reacted to form a triazole ring.
(3) (Step 13-3)
The N-terminal amino-protecting group (PG 2 ) of the compound obtained in (2) above is deprotected.
(4) (Step 13-4)
Compound [13-e] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [13-d] obtained in (3) above to sulfonylate the compound.
(5) (Step 13-5)
The compound of the present invention represented by the formula [13-f] can be produced by cleaving the bond with the resin of the compound [13-e] obtained in (4) above with an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in compound [13-c] used in (2) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of compound [1-c] used in (1) above, at the same time, the functional group can be deprotected.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [13-f] thus obtained can be isolated and purified by known means for separation and purification, such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 13 above, compound [13-a], compound [13-c], and compound [1-f] used as starting compounds are prepared by a known method or the method described in Reference Examples. It can be obtained by manufacturing or by purchasing a commercial product.
Here, in compound [13-f], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -NH 2 and a group represented by formula -AA 2 A compound represented by —NH 2 can also be prepared according to the method described in Scheme 13.
Furthermore, in the compound [13-f], Z is a group represented by the formula -AA5 -AA6- AA7 - NH2 , a group represented by the formula -AA5 - AA6- NH2 , and a group represented by the formula - A compound represented by AA 5 -NH 2 can also be produced according to the method described in Scheme 13.
製造法１４
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は前述の式［ＩＩ‐２‐３］で表される構造であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子である、
下記式［１４−ｄ］で表される化合物の製造をスキーム１４に示す。
《スキーム１４》 Manufacturing method 14
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a structure represented by the above formula [II-2-3],
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and R N1 is a hydrogen atom;
Scheme 14 shows the production of a compound represented by the following formula [14-d].
《Scheme 14》
上記化合物［Ｉ］において、
Ｌ１が（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造であって、
Ｌ１２は前述の式［ＩＩ‐２‐３］で表される構造であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＯＨで表される基であり、
ＺＢＧがカルボキシであり、ＲＺＢＧが水素原子、ＲＮ１が水素原子である、
下記式［１４−ｄ］で表される化合物の製造をスキーム１４に示す。
《スキーム１４》 Manufacturing method 14
In the above compound [I],
L 1 is a structure represented by formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a structure represented by the above formula [II-2-3],
a group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -OH,
ZBG is carboxy, R ZBG is a hydrogen atom, and R N1 is a hydrogen atom;
Scheme 14 shows the production of a compound represented by the following formula [14-d].
《Scheme 14》
（１）（工程１４−１）
前述の製造法３における（５）で得られる化合物［３−ｅ］のアミノへ、化合物［１３−ａ］のカルボキシを反応させ、アミドを形成させる。
（２）（工程１４−２）
上記（１）で得られる化合物［１４−ａ］のエチニルと化合物［１３−ｃ］のアジドを反応させ、トリアゾール環を形成させる。
（３）（工程１４−３）
上記（２）で得られる化合物のＮ末端側のアミノの保護基（ＰＧ２）を脱保護する。
（４）（工程１４−４）
上記（３）で得られる化合物［１４−ｂ］に対し、化合物［１−ｆ］を反応させスルホニル化することにより、化合物［１４−ｃ］を製造することができる。
（５）（工程１４−５）
上記（４）で得られる化合物［１４−ｃ］に対し、酸を用いて樹脂との結合を切断することで式［１４−ｄ］で表される本発明化合物を製造することができる。このとき、上記（２）で用いた化合物［１３−ｃ］におけるカルボキシの保護基（ＰＧ１）を同時に脱保護することができる。
またこのとき、上記（１）で用いた化合物［３−ｅ］の樹脂に結合しているアミノカルボン酸化合物においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行う。
このようにして得られる化合物［１４−ｄ］は、公知の分離精製手段、例えば、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記スキーム１４に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［１３−ａ］、化合物［１３−ｃ］、及び化合物［１−ｆ］は、公知の方法若しくは参考例に記載の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
ここで、化合物［１４−ｄ］において、式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ２‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム１４に記載の方法に準じて製造することができる。
さらに、化合物［１４−ｄ］において、Ｚが式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＯＨで表される基、式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＯＨで表される基、及び式‐ＡＡ５‐ＯＨで表される基である化合物もスキーム１４に記載の方法に準じて製造することができる。
(1) (Step 14-1)
The carboxy of compound [13-a] is reacted with the amino of compound [3-e] obtained in (5) in Production Method 3 above to form an amide.
(2) (Step 14-2)
The ethynyl of compound [14-a] obtained in (1) above is reacted with the azide of compound [13-c] to form a triazole ring.
(3) (Step 14-3)
The N-terminal amino-protecting group (PG 2 ) of the compound obtained in (2) above is deprotected.
(4) (Step 14-4)
Compound [14-c] can be produced by reacting compound [1-f] with compound [14-b] obtained in (3) above for sulfonylation.
(5) (Step 14-5)
The compound of the present invention represented by the formula [14-d] can be produced by cleaving the bond with the resin of the compound [14-c] obtained in (4) above with an acid. At this time, the carboxy-protecting group (PG 1 ) in compound [13-c] used in (2) above can be deprotected at the same time.
At this time, when a protected functional group is present in the side chain of the aminocarboxylic acid compound bound to the resin of the compound [3-e] used in (1) above, at the same time, the functional group can be deprotected.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and bond is cut.
The compound [14-d] thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization and chromatography.
In the method described in Scheme 14 above, compound [13-a], compound [13-c], and compound [1-f] used as starting compounds are prepared by a known method or the method described in Reference Examples. It can be obtained by manufacturing or by purchasing a commercial product.
Here, in compound [14-d], a group represented by formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by formula -AA 2 -AA 3 -OH, and a group represented by formula -AA 2 - A compound having a group represented by OH can also be produced according to the method described in Scheme 14.
Furthermore, in the compound [14-d], Z is a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -OH, a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -OH, and a group represented by the formula -AA 5 A compound represented by -OH can also be produced according to the method described in Scheme 14.
前述のスキーム１~１４に示す、本発明に係る化合物［Ｉ］の製造方法において、アミノカルボン酸としては全てのアミノ酸を用いることができ、天然タンパク原性Ｌ‐アミノ酸、天然非タンパク原性アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸及び非天然アミノ酸を使用することもできる。さらに、これらアミノ酸の他、別途合成した様々なアミノカルボン酸化合物を使用することもできる。ここで、該様々なアミノカルボン酸化合物としては、例えば、２つ以上のアミノカルボン酸化合物がアミド化された化合物を使用することができる。
脂溶性保護基としては、例えば、９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、アリル（Ａｌｌｙｌ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アセチル（Ａｃ）等のカーボネート系、アミド系、又はアルキル系の保護基を挙げることができる。アミノ酸に脂溶性保護基を導入するには、例えばＦｍｏｃを導入する場合には、９‐フルオレニルメチル‐Ｎ‐スクシニジルカーボネートと炭酸水素ナトリウムを加えて反応を行うことにより導入できる。反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１~５時間程度行うのが良い。
樹脂（レジン）としては、通常、固相合成で使用する樹脂であればよく、例えば、塩素原子で官能化された２‐クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＨＭＰＡ‐ＰＥＧＡ樹脂、アミノで官能化されたＡｍｉｎｏ‐ＰＥＧＡ樹脂を用いることができる。
ペプチドＣ末端のアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するのがよい。例えば、Ｒｉｎｋ‐Ａｍｉｄｅ‐ＡＭ樹脂、ＳＡＬ‐ＰＥＧ樹脂、ＳＡＬ‐ＭＢＨＡ樹脂、Ｒｉｎｋ‐Ａｍｉｄｅ‐ＰＥＧＡ樹脂を用いることができる。これらの樹脂とペプチドを酸で切断することにより、ペプチドＣ末端のアミド体を得ることができる。
脂溶性保護基でアミノが保護されたアミノ酸と樹脂の結合は、例えば、ヒドロキシを有する樹脂や塩素原子で官能化された樹脂を使用する場合には、アミノ酸のカルボキシを樹脂にエステル結合させることにより、結合することができる。
また、アミノで官能化された樹脂を使用する場合には、アミノ酸のカルボキシを樹脂にアミド結合させることにより、結合することができる。
２‐クロロトリチルクロリド樹脂を用いる場合、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いることでエステル化を行うことができる。
ヒドロキシを有する樹脂を用いる場合、エステル化触媒として、例えば、１‐（メシチレン‐２‐スルホニル）‐３‐ニトロ‐１，２，４‐トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）等の公知の脱水縮合剤を用いることができる。アミノ酸と脱水縮合剤との使用割合は、前者１当量に対して、後者が、通常１~１０当量、好ましくは２~５当量である。
エステル化反応は、例えば、固相カラムに樹脂を入れ、この樹脂を溶媒で洗浄し、その後アミノ酸の溶液を加えることにより行うのが好ましい。洗浄用溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２‐プロパノール、ジクロロメタン等を挙げることができる。アミノ酸を溶解する溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ジクロロメタン等を挙げることができる。エステル化反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１０分~３０時間程度、好ましくは１５分~２４時間程度行うのが良い。
この時固相上の未反応のヒドロキシを、アルコール・塩基によって処理することも好ましい。
脂溶性保護基の脱離は、例えば、塩基で処理することにより行うことができる。塩基としては、例えば、ピペリジン、モルホリン等を挙げることができる。その際、溶媒の存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール等を挙げることができる。
遊離したアミノと、脂溶性保護基でアミノが保護された任意のアミノ酸のカルボキシとのアミド化反応は、活性化剤及び溶媒の存在下行うのが好ましい。
活性化剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐エチル‐３‐（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ／ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ−トリス ピロリジノホスホニウム（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノ−ル（Ｐｆｐ‐ＯＨ）、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐５‐クロロ‐１Ｈ‐ベンソトリアゾリウム ３‐オキド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート（ＨＡＴＵ）、Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、３，４‐ジヒドロ‐３‐ヒドロジ‐４‐オキサ‐１，２，３‐ベンゾトリアジン（Ｄｈｂｔ）、Ｎ‐［１‐（シアノ‐２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等を挙げることができる。
活性化剤の使用量は、脂溶性の保護基でアミノが保護された任意のアミノ酸に対して、１~２０当量、好ましくは１~１０当量、さらに好ましくは、１~５当量とするのが好ましい。
溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１０分~３０時間程度、好ましくは１５分~２時間程度行うのが良い。
この時反応の進行率が低いものについては、アミド化の操作を繰り返すことによって進行率を上げることができる。
またこの時、固相上の未反応のアミノを、無水酢酸等を用いてアセチル化してキャッピングすることも好ましい。
樹脂からペプチド鎖を切断する場合には、酸による処理で行うことができる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素（ＨＦ）、ヘキサフルオロ‐２‐プロパノール（ＨＦＩＰ）を挙げることができる。脱樹脂反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１０分~１０時間程度、好ましくは３０分~４時間程度行うのが良い。 In the method for producing compound [I] according to the present invention shown in Schemes 1 to 14 above, all amino acids can be used as the aminocarboxylic acid, including natural proteinogenic L-amino acids and natural non-proteinogenic amino acids. , D-amino acids and unnatural amino acids can also be used. In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used. Here, as the various aminocarboxylic acid compounds, for example, a compound in which two or more aminocarboxylic acid compounds are amidated can be used.
Fat-soluble protecting groups include, for example, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyl (Bn), allyl (Allyl), allyloxycarbonyl (Alloc), acetyl (Ac) Carbonate-based, amide-based, or alkyl-based protecting groups such as A fat-soluble protecting group can be introduced into an amino acid by adding 9-fluorenylmethyl-N-succinidyl carbonate and sodium hydrogencarbonate and reacting, for example, in the case of introducing Fmoc. The reaction is preferably carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 1 to 5 hours.
As the resin, any resin usually used in solid-phase synthesis may be used, for example, chlorine atom-functionalized 2-chlorotrityl chloride resin, Wang resin, HMPA-PEGA resin, amino-functionalized Amino-PEGA resin can be used.
As a method for obtaining an amide at the C-terminus of a peptide, solid phase synthesis using a resin for synthesizing an amide is preferred. For example, Rink-Amide-AM resin, SAL-PEG resin, SAL-MBHA resin, Rink-Amide-PEGA resin can be used. By cleaving these resins and peptides with an acid, an amide at the C-terminus of the peptide can be obtained.
The binding of an amino acid whose amino is protected with a fat-soluble protective group to a resin is achieved by, for example, ester-bonding the carboxy of the amino acid to the resin when using a resin having a hydroxy group or a resin functionalized with a chlorine atom. , can be combined.
Alternatively, if an amino-functionalized resin is used, the carboxy of the amino acid can be attached via an amide bond to the resin.
When 2-chlorotrityl chloride resin is used, it can be esterified using a base such as diisopropylethylamine (DIPEA), triethylamine, pyridine, or the like.
When using a resin having hydroxy, esterification catalysts such as 1-(mesitylene-2-sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazole (MSNT), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC ) and other known dehydration-condensation agents can be used. The proportion of the amino acid and the dehydration-condensation agent to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, of the latter to 1 equivalent of the former.
The esterification reaction is preferably carried out, for example, by placing the resin in a solid phase column, washing the resin with a solvent, and then adding a solution of amino acids. Examples of washing solvents include chloroform, dimethylformamide (DMF), 2-propanol, and dichloromethane. Solvents that dissolve amino acids include, for example, chloroform, dimethylsulfoxide (DMSO), DMF, and dichloromethane. The esterification reaction is preferably carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 10 minutes to 30 hours, preferably about 15 minutes to 24 hours.
At this time, it is also preferable to treat unreacted hydroxy on the solid phase with an alcohol/base.
Detachment of the fat-soluble protective group can be performed, for example, by treatment with a base. Examples of bases include piperidine and morpholine. At that time, it is preferable to carry out in the presence of a solvent. Examples of solvents include DMF, DMSO, and methanol.
The amidation reaction between free amino and carboxy of any amino acid whose amino is protected with a fat-soluble protecting group is preferably carried out in the presence of an activating agent and a solvent.
Examples of activating agents include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (WSC/HCl), diphenylphosphorylazide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), diethyl Cyanophosphonate (DEPC), benzotriazol-1-yloxy-tris pyrrolidinophosphonium (DIPCI), benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), pentafluorophenol (Pfp-OH), 2-(1H-benzotriazole-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-5-chloro-1H-benzotriazolium 3-oxide hexafluorophosphate (HCTU), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphonate (HATU), O-benzotriazol-1-yl-1,1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 3,4-dihydro-3-hydrodi-4-oxa-1,2,3-benzotriazine (Dhbt), N-[1-(cyano-2 -ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino(morpholino)]uronium hexafluorophosphate (COMU), ethyl cyano(hydroxyimino)acetate (Oxyma), propylphosphonic anhydride (T3P), and the like. .
The amount of the activator used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to any amino acid whose amino is protected with a fat-soluble protecting group. preferable.
Examples of solvents include DMF, DMSO, and dichloromethane. The reaction is carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 10 minutes to 30 hours, preferably about 15 minutes to 2 hours.
If the rate of progress of the reaction is low at this time, the rate of progress can be increased by repeating the amidation operation.
At this time, it is also preferable to acetylate and cap unreacted amino on the solid phase using acetic anhydride or the like.
Cleavage of the peptide chain from the resin can be carried out by treatment with an acid. Acids can include, for example, trifluoroacetic acid (TFA), hydrogen fluoride (HF), hexafluoro-2-propanol (HFIP). The deresin reaction is preferably carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 10 minutes to 10 hours, preferably about 30 minutes to 4 hours.
脂溶性保護基としては、例えば、９‐フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、アリル（Ａｌｌｙｌ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アセチル（Ａｃ）等のカーボネート系、アミド系、又はアルキル系の保護基を挙げることができる。アミノ酸に脂溶性保護基を導入するには、例えばＦｍｏｃを導入する場合には、９‐フルオレニルメチル‐Ｎ‐スクシニジルカーボネートと炭酸水素ナトリウムを加えて反応を行うことにより導入できる。反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１~５時間程度行うのが良い。
樹脂（レジン）としては、通常、固相合成で使用する樹脂であればよく、例えば、塩素原子で官能化された２‐クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＨＭＰＡ‐ＰＥＧＡ樹脂、アミノで官能化されたＡｍｉｎｏ‐ＰＥＧＡ樹脂を用いることができる。
ペプチドＣ末端のアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するのがよい。例えば、Ｒｉｎｋ‐Ａｍｉｄｅ‐ＡＭ樹脂、ＳＡＬ‐ＰＥＧ樹脂、ＳＡＬ‐ＭＢＨＡ樹脂、Ｒｉｎｋ‐Ａｍｉｄｅ‐ＰＥＧＡ樹脂を用いることができる。これらの樹脂とペプチドを酸で切断することにより、ペプチドＣ末端のアミド体を得ることができる。
脂溶性保護基でアミノが保護されたアミノ酸と樹脂の結合は、例えば、ヒドロキシを有する樹脂や塩素原子で官能化された樹脂を使用する場合には、アミノ酸のカルボキシを樹脂にエステル結合させることにより、結合することができる。
また、アミノで官能化された樹脂を使用する場合には、アミノ酸のカルボキシを樹脂にアミド結合させることにより、結合することができる。
２‐クロロトリチルクロリド樹脂を用いる場合、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基を用いることでエステル化を行うことができる。
ヒドロキシを有する樹脂を用いる場合、エステル化触媒として、例えば、１‐（メシチレン‐２‐スルホニル）‐３‐ニトロ‐１，２，４‐トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）等の公知の脱水縮合剤を用いることができる。アミノ酸と脱水縮合剤との使用割合は、前者１当量に対して、後者が、通常１~１０当量、好ましくは２~５当量である。
エステル化反応は、例えば、固相カラムに樹脂を入れ、この樹脂を溶媒で洗浄し、その後アミノ酸の溶液を加えることにより行うのが好ましい。洗浄用溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２‐プロパノール、ジクロロメタン等を挙げることができる。アミノ酸を溶解する溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ジクロロメタン等を挙げることができる。エステル化反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１０分~３０時間程度、好ましくは１５分~２４時間程度行うのが良い。
この時固相上の未反応のヒドロキシを、アルコール・塩基によって処理することも好ましい。
脂溶性保護基の脱離は、例えば、塩基で処理することにより行うことができる。塩基としては、例えば、ピペリジン、モルホリン等を挙げることができる。その際、溶媒の存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール等を挙げることができる。
遊離したアミノと、脂溶性保護基でアミノが保護された任意のアミノ酸のカルボキシとのアミド化反応は、活性化剤及び溶媒の存在下行うのが好ましい。
活性化剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐エチル‐３‐（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ／ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ−トリス ピロリジノホスホニウム（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノ−ル（Ｐｆｐ‐ＯＨ）、２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐５‐クロロ‐１Ｈ‐ベンソトリアゾリウム ３‐オキド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート（ＨＡＴＵ）、Ｏ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、３，４‐ジヒドロ‐３‐ヒドロジ‐４‐オキサ‐１，２，３‐ベンゾトリアジン（Ｄｈｂｔ）、Ｎ‐［１‐（シアノ‐２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等を挙げることができる。
活性化剤の使用量は、脂溶性の保護基でアミノが保護された任意のアミノ酸に対して、１~２０当量、好ましくは１~１０当量、さらに好ましくは、１~５当量とするのが好ましい。
溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１０分~３０時間程度、好ましくは１５分~２時間程度行うのが良い。
この時反応の進行率が低いものについては、アミド化の操作を繰り返すことによって進行率を上げることができる。
またこの時、固相上の未反応のアミノを、無水酢酸等を用いてアセチル化してキャッピングすることも好ましい。
樹脂からペプチド鎖を切断する場合には、酸による処理で行うことができる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素（ＨＦ）、ヘキサフルオロ‐２‐プロパノール（ＨＦＩＰ）を挙げることができる。脱樹脂反応は０~５０℃、好ましくは室温で、約１０分~１０時間程度、好ましくは３０分~４時間程度行うのが良い。 In the method for producing compound [I] according to the present invention shown in Schemes 1 to 14 above, all amino acids can be used as the aminocarboxylic acid, including natural proteinogenic L-amino acids and natural non-proteinogenic amino acids. , D-amino acids and unnatural amino acids can also be used. In addition to these amino acids, various aminocarboxylic acid compounds synthesized separately can also be used. Here, as the various aminocarboxylic acid compounds, for example, a compound in which two or more aminocarboxylic acid compounds are amidated can be used.
Fat-soluble protecting groups include, for example, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), tert-butyloxycarbonyl (Boc), benzyl (Bn), allyl (Allyl), allyloxycarbonyl (Alloc), acetyl (Ac) Carbonate-based, amide-based, or alkyl-based protecting groups such as A fat-soluble protecting group can be introduced into an amino acid by adding 9-fluorenylmethyl-N-succinidyl carbonate and sodium hydrogencarbonate and reacting, for example, in the case of introducing Fmoc. The reaction is preferably carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 1 to 5 hours.
As the resin, any resin usually used in solid-phase synthesis may be used, for example, chlorine atom-functionalized 2-chlorotrityl chloride resin, Wang resin, HMPA-PEGA resin, amino-functionalized Amino-PEGA resin can be used.
As a method for obtaining an amide at the C-terminus of a peptide, solid phase synthesis using a resin for synthesizing an amide is preferred. For example, Rink-Amide-AM resin, SAL-PEG resin, SAL-MBHA resin, Rink-Amide-PEGA resin can be used. By cleaving these resins and peptides with an acid, an amide at the C-terminus of the peptide can be obtained.
The binding of an amino acid whose amino is protected with a fat-soluble protective group to a resin is achieved by, for example, ester-bonding the carboxy of the amino acid to the resin when using a resin having a hydroxy group or a resin functionalized with a chlorine atom. , can be combined.
Alternatively, if an amino-functionalized resin is used, the carboxy of the amino acid can be attached via an amide bond to the resin.
When 2-chlorotrityl chloride resin is used, it can be esterified using a base such as diisopropylethylamine (DIPEA), triethylamine, pyridine, or the like.
When using a resin having hydroxy, esterification catalysts such as 1-(mesitylene-2-sulfonyl)-3-nitro-1,2,4-triazole (MSNT), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC ) and other known dehydration-condensation agents can be used. The proportion of the amino acid and the dehydration-condensation agent to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, of the latter to 1 equivalent of the former.
The esterification reaction is preferably carried out, for example, by placing the resin in a solid phase column, washing the resin with a solvent, and then adding a solution of amino acids. Examples of washing solvents include chloroform, dimethylformamide (DMF), 2-propanol, and dichloromethane. Solvents that dissolve amino acids include, for example, chloroform, dimethylsulfoxide (DMSO), DMF, and dichloromethane. The esterification reaction is preferably carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 10 minutes to 30 hours, preferably about 15 minutes to 24 hours.
At this time, it is also preferable to treat unreacted hydroxy on the solid phase with an alcohol/base.
Detachment of the fat-soluble protective group can be performed, for example, by treatment with a base. Examples of bases include piperidine and morpholine. At that time, it is preferable to carry out in the presence of a solvent. Examples of solvents include DMF, DMSO, and methanol.
The amidation reaction between free amino and carboxy of any amino acid whose amino is protected with a fat-soluble protecting group is preferably carried out in the presence of an activating agent and a solvent.
Examples of activating agents include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (WSC/HCl), diphenylphosphorylazide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), diethyl Cyanophosphonate (DEPC), benzotriazol-1-yloxy-tris pyrrolidinophosphonium (DIPCI), benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), pentafluorophenol (Pfp-OH), 2-(1H-benzotriazole-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-5-chloro-1H-benzotriazolium 3-oxide hexafluorophosphate (HCTU), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphonate (HATU), O-benzotriazol-1-yl-1,1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 3,4-dihydro-3-hydrodi-4-oxa-1,2,3-benzotriazine (Dhbt), N-[1-(cyano-2 -ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino(morpholino)]uronium hexafluorophosphate (COMU), ethyl cyano(hydroxyimino)acetate (Oxyma), propylphosphonic anhydride (T3P), and the like. .
The amount of the activator used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to any amino acid whose amino is protected with a fat-soluble protecting group. preferable.
Examples of solvents include DMF, DMSO, and dichloromethane. The reaction is carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 10 minutes to 30 hours, preferably about 15 minutes to 2 hours.
If the rate of progress of the reaction is low at this time, the rate of progress can be increased by repeating the amidation operation.
At this time, it is also preferable to acetylate and cap unreacted amino on the solid phase using acetic anhydride or the like.
Cleavage of the peptide chain from the resin can be carried out by treatment with an acid. Acids can include, for example, trifluoroacetic acid (TFA), hydrogen fluoride (HF), hexafluoro-2-propanol (HFIP). The deresin reaction is preferably carried out at 0 to 50° C., preferably room temperature, for about 10 minutes to 10 hours, preferably about 30 minutes to 4 hours.
本発明は、以下の参考例、実施例、及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、以下の参考例及び実施例に記載した化合物の他、対応するビルディングブロックは参考例に記載の方法か、市販で入手、若しくは文献公知の方法で得ることができる。また、市販の試薬については適宜保護基を掛け変えて若しくは脱保護して使用することができる。 The present invention will be described in more detail by the following Reference Examples, Examples, and Test Examples, but these do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. .
In addition to the compounds described in the following Reference Examples and Examples, the corresponding building blocks can be obtained by the methods described in Reference Examples, commercially available products, or methods known in the literature. In addition, commercially available reagents can be used by appropriately changing the protective group or deprotecting them.
なお、以下の参考例及び実施例に記載した化合物の他、対応するビルディングブロックは参考例に記載の方法か、市販で入手、若しくは文献公知の方法で得ることができる。また、市販の試薬については適宜保護基を掛け変えて若しくは脱保護して使用することができる。 The present invention will be described in more detail by the following Reference Examples, Examples, and Test Examples, but these do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. .
In addition to the compounds described in the following Reference Examples and Examples, the corresponding building blocks can be obtained by the methods described in Reference Examples, commercially available products, or methods known in the literature. In addition, commercially available reagents can be used by appropriately changing the protective group or deprotecting them.
本明細書中の略語を以下に示す。
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
Ｃｌ：クロロ
ｔ‐Ｂｕ、ｔｅｒｔ‐Ｂｕ：ターシャリーブチル
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＯＭＵ：Ｎ‐［１‐（シアノ‐２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄｂａ：トリス（ジベンジリデンアセトン）
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ‐ｄ６：６重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ‐ｄ：４重水素化メタノール
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｆｍｏｃ：９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＧＡＢＡ：ガンマ−アミノ酪酸
ＨＡＴＵ：Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート
ＨＦＩＰ：ヘキサフルオロ‐２‐プロパノール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＮＭＰ：１‐メチル‐２‐ピロリドン
Ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ｓｅｃ：セカンダリー
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線 Abbreviations used in this specification are shown below.
Allyl: allyl APCI: atmospheric pressure chemical ionization method Cl: chloro t-Bu, tert-Bu: tertiary butyl Boc: tertiary butoxycarbonyl Boc 2 O: di-tert-butyl dicarbonate Cbz: benzyloxycarbonyl COMU: N- [1-(Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino(morpholino)]uronium hexafluorophosphate dba: Tris(dibenzylideneacetone)
DIAD: diisopropyl azodicarboxylate DIPEA: diisopropylethylamine DMF: dimethylformamide DMSO-d6: hexadeuterated dimethyl sulfoxide CDCl3 : deuterated chloroform CD3 OD-d: tetradeuterated methanol ELSD: evaporative light scattering detector ESI: electrospray ionization Fmoc: 9-fluorenylmethyloxycarbonyl GABA: gamma-aminobutyric acid HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphonate HFIP: hexafluoro-2-propanol HPLC: high performance liquid chromatography LCMS: liquid chromatography mass spectrometry NMP: 1-methyl-2-pyrrolidone Oxyma: ethyl cyano(hydroxyimino)acetate sec: secondary tert: tertiary TFA: Trifluoroacetic acid THF: Tetrahydrofuran UV: Ultraviolet
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
Ｃｌ：クロロ
ｔ‐Ｂｕ、ｔｅｒｔ‐Ｂｕ：ターシャリーブチル
Ｂｏｃ：ターシャリーブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＯＭＵ：Ｎ‐［１‐（シアノ‐２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄｂａ：トリス（ジベンジリデンアセトン）
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ‐ｄ６：６重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ‐ｄ：４重水素化メタノール
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｆｍｏｃ：９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＧＡＢＡ：ガンマ−アミノ酪酸
ＨＡＴＵ：Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート
ＨＦＩＰ：ヘキサフルオロ‐２‐プロパノール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＮＭＰ：１‐メチル‐２‐ピロリドン
Ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ｓｅｃ：セカンダリー
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線 Abbreviations used in this specification are shown below.
Allyl: allyl APCI: atmospheric pressure chemical ionization method Cl: chloro t-Bu, tert-Bu: tertiary butyl Boc: tertiary butoxycarbonyl Boc 2 O: di-tert-butyl dicarbonate Cbz: benzyloxycarbonyl COMU: N- [1-(Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy)dimethylamino(morpholino)]uronium hexafluorophosphate dba: Tris(dibenzylideneacetone)
DIAD: diisopropyl azodicarboxylate DIPEA: diisopropylethylamine DMF: dimethylformamide DMSO-d6: hexadeuterated dimethyl sulfoxide CDCl3 : deuterated chloroform CD3 OD-d: tetradeuterated methanol ELSD: evaporative light scattering detector ESI: electrospray ionization Fmoc: 9-fluorenylmethyloxycarbonyl GABA: gamma-aminobutyric acid HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphonate HFIP: hexafluoro-2-propanol HPLC: high performance liquid chromatography LCMS: liquid chromatography mass spectrometry NMP: 1-methyl-2-pyrrolidone Oxyma: ethyl cyano(hydroxyimino)acetate sec: secondary tert: tertiary TFA: Trifluoroacetic acid THF: Tetrahydrofuran UV: Ultraviolet
本明細書中で、「室温」とは、特に断りがない限り、２０~３０℃を指す。
「氷冷下」とは、特に断りがない限り、０~５℃を指す。 As used herein, "room temperature" refers to 20 to 30°C unless otherwise specified.
"Under ice cooling" refers to 0 to 5°C unless otherwise specified.
「氷冷下」とは、特に断りがない限り、０~５℃を指す。 As used herein, "room temperature" refers to 20 to 30°C unless otherwise specified.
"Under ice cooling" refers to 0 to 5°C unless otherwise specified.
本明細書中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲルカートリッジ」には、バイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｓｉｌｉｃａ ＨＣＤ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ ＡｍｉｎｏＤ、ビュッヒ社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ、又はビュッヒ社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｃ１８を使用した。
In this specification, the "silica gel cartridge" when purified using column chromatography includes Biotage (registered trademark) SNAP Ultra, Biotage (registered trademark) Sfar Silica HCD, Biotage (registered trademark) Sfar Amino D, Buchi REVELERIS (registered trademark) Silica, or BUCHI REVELERIS (registered trademark) C18 was used.
ＭＳ分取精製は逆相カラムクロマトグラフィーを使用し、（以下、分取ＬＣＭＳと記載する場合もある）は下記４条件より適宜選択し、精製を行った。
分取装置：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０（イオン化法：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ ３８５‐ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、Ｃ液：０．１％ＴＦＡ含有水、Ｄ液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラムは以下のいずれかを用いた。
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ
Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ
（分取条件Ａ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５‐７．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~２０／８０）
７．５‐７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）
７．９５‐８．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
（分取条件Ｂ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
０．５‐７．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５~５０／５０）
７．５‐７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）
７．９５‐８．０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
（分取条件Ｃ）
０．０‐０．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９０／１０）
０．５‐７．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９０／１０~２０／８０）
７．５‐７．９５分（Ｃ液／Ｄ液＝２０／８０）
７．９５‐８．０分（Ｃ液／Ｄ液＝２０／８０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ｃ液／Ｄ液＝５／９５）
（分取条件Ｄ）
０．０‐０．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９５／５）
０．５‐７．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９５／５~５０／５０）
７．５‐７．９５分（Ｃ液／Ｄ液＝５０／５０）
７．９５‐８．０分（Ｃ液／Ｄ液＝５０／５０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ｃ液／Ｄ液＝５／９５） Reversed-phase column chromatography was used for MS preparative purification, and (hereinafter sometimes referred to as preparative LCMS) was appropriately selected from the following four conditions for purification.
Preparative apparatus: Agilent 1260 Infinity and Agilent 6130 (ionization method: Electron Spray Ionization: ESI) manufactured by Agilent, and Agilent 385-ELSD was used when an ELSD detector was attached.
Solvent: Liquid A: Water containing 0.1% formic acid, Liquid B: acetonitrile containing 0.1% formic acid, Liquid C: water containing 0.1% TFA, Liquid D: acetonitrile containing 0.1% TFA Flow rate: 50 mL/min .
Either of the following columns was used.
Waters XBridge Prep C18, 5 μm, 30×50 mm
Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30×50 mm
(Preparation condition A)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 90/10)
0.5-7.5 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 20/80)
7.5-7.95 minutes (A solution/B solution = 20/80)
7.95-8.0 minutes (A solution/B solution = 20/80 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (A solution/B solution = 5/95)
(Preparation condition B)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 95/5)
0.5-7.5 minutes (A solution/B solution = 95/5 to 50/50)
7.5-7.95 minutes (A solution/B solution = 50/50)
7.95-8.0 minutes (A solution/B solution = 50/50 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (A solution/B solution = 5/95)
(Preparation condition C)
0.0-0.5 minutes (C solution/D solution = 90/10)
0.5-7.5 minutes (C solution/D solution = 90/10 to 20/80)
7.5-7.95 minutes (C solution/D solution = 20/80)
7.95-8.0 minutes (C solution/D solution = 20/80 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (C solution/D solution = 5/95)
(Preparation condition D)
0.0-0.5 minutes (C solution/D solution = 95/5)
0.5-7.5 minutes (C solution/D solution = 95/5 to 50/50)
7.5-7.95 minutes (C solution/D solution = 50/50)
7.95-8.0 minutes (C solution/D solution = 50/50 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (C solution/D solution = 5/95)
分取装置：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０（イオン化法：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ ３８５‐ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、Ｃ液：０．１％ＴＦＡ含有水、Ｄ液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラムは以下のいずれかを用いた。
Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ
Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ
（分取条件Ａ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５‐７．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~２０／８０）
７．５‐７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）
７．９５‐８．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
（分取条件Ｂ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
０．５‐７．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５~５０／５０）
７．５‐７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）
７．９５‐８．０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
（分取条件Ｃ）
０．０‐０．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９０／１０）
０．５‐７．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９０／１０~２０／８０）
７．５‐７．９５分（Ｃ液／Ｄ液＝２０／８０）
７．９５‐８．０分（Ｃ液／Ｄ液＝２０／８０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ｃ液／Ｄ液＝５／９５）
（分取条件Ｄ）
０．０‐０．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９５／５）
０．５‐７．５分（Ｃ液／Ｄ液＝９５／５~５０／５０）
７．５‐７．９５分（Ｃ液／Ｄ液＝５０／５０）
７．９５‐８．０分（Ｃ液／Ｄ液＝５０／５０~５／９５）
８．０‐９．０分（Ｃ液／Ｄ液＝５／９５） Reversed-phase column chromatography was used for MS preparative purification, and (hereinafter sometimes referred to as preparative LCMS) was appropriately selected from the following four conditions for purification.
Preparative apparatus: Agilent 1260 Infinity and Agilent 6130 (ionization method: Electron Spray Ionization: ESI) manufactured by Agilent, and Agilent 385-ELSD was used when an ELSD detector was attached.
Solvent: Liquid A: Water containing 0.1% formic acid, Liquid B: acetonitrile containing 0.1% formic acid, Liquid C: water containing 0.1% TFA, Liquid D: acetonitrile containing 0.1% TFA Flow rate: 50 mL/min .
Either of the following columns was used.
Waters XBridge Prep C18, 5 μm, 30×50 mm
Waters XSelect CSH C18, 5 μm, 30×50 mm
(Preparation condition A)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 90/10)
0.5-7.5 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 20/80)
7.5-7.95 minutes (A solution/B solution = 20/80)
7.95-8.0 minutes (A solution/B solution = 20/80 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (A solution/B solution = 5/95)
(Preparation condition B)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 95/5)
0.5-7.5 minutes (A solution/B solution = 95/5 to 50/50)
7.5-7.95 minutes (A solution/B solution = 50/50)
7.95-8.0 minutes (A solution/B solution = 50/50 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (A solution/B solution = 5/95)
(Preparation condition C)
0.0-0.5 minutes (C solution/D solution = 90/10)
0.5-7.5 minutes (C solution/D solution = 90/10 to 20/80)
7.5-7.95 minutes (C solution/D solution = 20/80)
7.95-8.0 minutes (C solution/D solution = 20/80 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (C solution/D solution = 5/95)
(Preparation condition D)
0.0-0.5 minutes (C solution/D solution = 95/5)
0.5-7.5 minutes (C solution/D solution = 95/5 to 50/50)
7.5-7.95 minutes (C solution/D solution = 50/50)
7.95-8.0 minutes (C solution/D solution = 50/50 to 5/95)
8.0-9.0 minutes (C solution/D solution = 5/95)
逆相分取ＨＰＬＣは逆相カラムクロマトグラフィーを使用し、（以下、分取ＨＰＬＣと記載する場合もある）は下記２条件より適宜選択し、精製を行った。
分取装置：ＧＩＬＳＯＮ、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＳｏｆＴＡ Ｍｏｄｅｌ ３００Ｓ ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸（又はＴＦＡ）含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸（又はＴＦＡ）含有アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラムは以下のいずれかを用いた。
ＹＭＣ‐Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ ３０ｘ５０ｍｍ、
Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ，３０ｘ５０ｍｍ
（分取条件Ｅ）
０．０‐２．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
２．０‐１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~２０／８０）
１１．０‐１２．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０~５／９５）
１２．０‐１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
１３．５‐１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
（分取条件Ｆ）
０．０‐３．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
３．０‐８．５３分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５~８０／２０）
８．５３‐１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
１０．０‐１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０~５０／５０）
１１．０‐１２．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０~５／９５）
１２．２‐１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５） Reversed-phase preparative HPLC used reversed-phase column chromatography (hereinafter sometimes referred to as preparative HPLC) was appropriately selected from the following two conditions for purification.
Preparative device: GILSON, SoftTA Model 300S ELSD was used when an ELSD detector was attached.
Solvent: A solution: water containing 0.1% formic acid (or TFA), B solution: acetonitrile containing 0.1% formic acid (or TFA) Flow rate: 40 mL/min.
Either of the following columns was used.
YMC-Actus Triart C18 5μm 30x50mm,
Xbridge Prep C18 5μm OBD, 30x50mm
(Preparation condition E)
0.0-2.0 minutes (A solution/B solution = 90/10)
2.0-11.0 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 20/80)
11.0-12.0 minutes (A solution/B solution = 20/80 to 5/95)
12.0-13.5 minutes (A solution/B solution = 5/95)
13.5-15.0 minutes (A solution/B solution = 90/10)
(Preparation condition F)
0.0-3.0 minutes (A solution/B solution = 95/5)
3.0-8.53 minutes (A solution/B solution = 95/5 to 80/20)
8.53-10.0 minutes (A solution/B solution = 80/20)
10.0-11.0 minutes (A solution/B solution = 80/20 to 50/50)
11.0-12.2 minutes (A solution/B solution = 50/50 to 5/95)
12.2-13.5 minutes (A solution/B solution = 5/95)
分取装置：ＧＩＬＳＯＮ、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＳｏｆＴＡ Ｍｏｄｅｌ ３００Ｓ ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸（又はＴＦＡ）含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸（又はＴＦＡ）含有アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラムは以下のいずれかを用いた。
ＹＭＣ‐Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ５μｍ ３０ｘ５０ｍｍ、
Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ，３０ｘ５０ｍｍ
（分取条件Ｅ）
０．０‐２．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
２．０‐１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~２０／８０）
１１．０‐１２．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０~５／９５）
１２．０‐１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
１３．５‐１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
（分取条件Ｆ）
０．０‐３．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
３．０‐８．５３分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５~８０／２０）
８．５３‐１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
１０．０‐１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０~５０／５０）
１１．０‐１２．２分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０~５／９５）
１２．２‐１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５） Reversed-phase preparative HPLC used reversed-phase column chromatography (hereinafter sometimes referred to as preparative HPLC) was appropriately selected from the following two conditions for purification.
Preparative device: GILSON, SoftTA Model 300S ELSD was used when an ELSD detector was attached.
Solvent: A solution: water containing 0.1% formic acid (or TFA), B solution: acetonitrile containing 0.1% formic acid (or TFA) Flow rate: 40 mL/min.
Either of the following columns was used.
YMC-Actus Triart C18 5μm 30x50mm,
Xbridge Prep C18 5μm OBD, 30x50mm
(Preparation condition E)
0.0-2.0 minutes (A solution/B solution = 90/10)
2.0-11.0 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 20/80)
11.0-12.0 minutes (A solution/B solution = 20/80 to 5/95)
12.0-13.5 minutes (A solution/B solution = 5/95)
13.5-15.0 minutes (A solution/B solution = 90/10)
(Preparation condition F)
0.0-3.0 minutes (A solution/B solution = 95/5)
3.0-8.53 minutes (A solution/B solution = 95/5 to 80/20)
8.53-10.0 minutes (A solution/B solution = 80/20)
10.0-11.0 minutes (A solution/B solution = 80/20 to 50/50)
11.0-12.2 minutes (A solution/B solution = 50/50 to 5/95)
12.2-13.5 minutes (A solution/B solution = 5/95)
本明細書中記載の各機器データは以下の機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＭｏｎｏｗａｖｅ ３００（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ‐ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ‐ＥＣＡ６００（日本電子）、４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００（ＢＲＵＫＥＲ） Each equipment data described in this specification was measured with the following equipment.
Microwave reactor: Initiator (Biotage) or Monowave 300 (Anton Paar)
NMR spectrum: [ 1 H-NMR] 600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL), 400 MHz: AVANCE III HD 400 (BRUKER)
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＭｏｎｏｗａｖｅ ３００（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ‐ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ‐ＥＣＡ６００（日本電子）、４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００（ＢＲＵＫＥＲ） Each equipment data described in this specification was measured with the following equipment.
Microwave reactor: Initiator (Biotage) or Monowave 300 (Anton Paar)
NMR spectrum: [ 1 H-NMR] 600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL), 400 MHz: AVANCE III HD 400 (BRUKER)
本明細書中の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）及び保持時間（ＲＴ）は、以下に示す条件で測定した。
（測定条件１）
測定機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社 ＬＣＭＳ‐２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲ‐ＯＤＳ、２．２μｍ、２．０×３０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ ｄｕａｌ ｓｏｕｒｃｅ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ．、検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
（分析条件１‐Ａ）
０．０‐１．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~６０／４０）
１．０‐２．０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
２．０‐２．６分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件１‐Ｂ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５‐１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~６０／４０）
１．５‐２．５分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
２．５‐３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件１‐Ｃ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５‐１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~６０／４０）
１．５‐２．５分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
２．５‐５．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（測定条件２）
測定機器：ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０、ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ又はＭｕｌｔｉｍｏｄｅ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、Ｃ液：０．１％ＴＦＡ含有水、Ｄ液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．、検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ ３８５‐ＥＬＳＤを用いた。
（分析条件２‐Ａ）
０．０‐０．８分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５~６０／４０）
０．８‐１．０８分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
１．０８‐１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｂ）
０．０‐１．２分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０~１／９９）
１．２‐１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｃ）
０．０‐０．８分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０~１／９９）
０．８‐１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｄ）
０．０‐０．８分（Ｃ液／Ｄ液＝９５／５~６０／４０）
０．８‐１．０８分（Ｃ液／Ｄ液＝６０／４０~１／９９）
１．０８‐１．３８分（Ｃ液／Ｄ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｅ）
０．０‐１．２分（Ｃ液／Ｄ液＝８０／２０~１／９９）
１．２‐１．４分（Ｃ液／Ｄ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｆ）
０．０‐０．８分（Ｃ液／Ｄ液＝７０／３０~１／９９）
０．８‐１．４分（Ｃ液／Ｄ液＝１／９９） The high performance liquid chromatography mass spectrum (LCMS) and retention time (RT) in this specification were measured under the conditions shown below.
(Measurement condition 1)
Measuring instrument: Shimadzu LCMS-2010EV
Column: Shimadzu XR-ODS, 2.2 μm, 2.0×30 mm
Ionization method: ESI/APCI dual source
Solvent: A solution: water containing 0.1% formic acid, B solution: acetonitrile containing 0.1% formic acid Flow rate: 0.6 mL/min. , Detection method: UV210nm, 254nm
(Analysis conditions 1-A)
0.0-1.0 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 60/40)
1.0-2.0 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
2.0-2.6 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 1-B)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 90/10)
0.5-1.5 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 60/40)
1.5-2.5 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
2.5-3.5 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 1-C)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 90/10)
0.5-1.5 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 60/40)
1.5-2.5 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
2.5-5.0 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Measurement condition 2)
Measuring equipment: LC: Agilent 1290, MS: Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7 μm, 2.1×50 mm
Ionization method: ESI or Multimode (ESI/APCI)
Solvent: A solution: 0.1% formic acid-containing water, B solution: 0.1% formic acid-containing acetonitrile, C solution: 0.1% TFA-containing water, D solution: 0.1% TFA-containing acetonitrile Flow rate: 0.8 mL /min. , Detection method: UV210nm, 254nm
An Agilent 385-ELSD was used when an ELSD detector was attached.
(Analysis conditions 2-A)
0.0-0.8 minutes (A solution/B solution = 95/5 to 60/40)
0.8-1.08 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
1.08-1.38 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-B)
0.0-1.2 minutes (A solution/B solution = 80/20 to 1/99)
1.2-1.4 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-C)
0.0-0.8 minutes (A solution/B solution = 70/30 to 1/99)
0.8-1.4 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-D)
0.0-0.8 minutes (C solution/D solution = 95/5 to 60/40)
0.8-1.08 minutes (C solution/D solution = 60/40 to 1/99)
1.08-1.38 minutes (C solution/D solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-E)
0.0-1.2 minutes (C solution/D solution = 80/20 to 1/99)
1.2-1.4 minutes (C solution/D solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-F)
0.0-0.8 minutes (C solution/D solution = 70/30 to 1/99)
0.8-1.4 minutes (C solution/D solution = 1/99)
（測定条件１）
測定機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社 ＬＣＭＳ‐２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲ‐ＯＤＳ、２．２μｍ、２．０×３０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ ｄｕａｌ ｓｏｕｒｃｅ
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ．、検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
（分析条件１‐Ａ）
０．０‐１．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~６０／４０）
１．０‐２．０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
２．０‐２．６分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件１‐Ｂ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５‐１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~６０／４０）
１．５‐２．５分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
２．５‐３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件１‐Ｃ）
０．０‐０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５‐１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０~６０／４０）
１．５‐２．５分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
２．５‐５．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（測定条件２）
測定機器：ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ社 Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０、ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ又はＭｕｌｔｉｍｏｄｅ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）
溶媒：Ａ液：０．１％ギ酸含有水、Ｂ液：０．１％ギ酸含有アセトニトリル、Ｃ液：０．１％ＴＦＡ含有水、Ｄ液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ．、検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ ３８５‐ＥＬＳＤを用いた。
（分析条件２‐Ａ）
０．０‐０．８分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５~６０／４０）
０．８‐１．０８分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０~１／９９）
１．０８‐１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｂ）
０．０‐１．２分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０~１／９９）
１．２‐１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｃ）
０．０‐０．８分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０~１／９９）
０．８‐１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｄ）
０．０‐０．８分（Ｃ液／Ｄ液＝９５／５~６０／４０）
０．８‐１．０８分（Ｃ液／Ｄ液＝６０／４０~１／９９）
１．０８‐１．３８分（Ｃ液／Ｄ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｅ）
０．０‐１．２分（Ｃ液／Ｄ液＝８０／２０~１／９９）
１．２‐１．４分（Ｃ液／Ｄ液＝１／９９）
（分析条件２‐Ｆ）
０．０‐０．８分（Ｃ液／Ｄ液＝７０／３０~１／９９）
０．８‐１．４分（Ｃ液／Ｄ液＝１／９９） The high performance liquid chromatography mass spectrum (LCMS) and retention time (RT) in this specification were measured under the conditions shown below.
(Measurement condition 1)
Measuring instrument: Shimadzu LCMS-2010EV
Column: Shimadzu XR-ODS, 2.2 μm, 2.0×30 mm
Ionization method: ESI/APCI dual source
Solvent: A solution: water containing 0.1% formic acid, B solution: acetonitrile containing 0.1% formic acid Flow rate: 0.6 mL/min. , Detection method: UV210nm, 254nm
(Analysis conditions 1-A)
0.0-1.0 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 60/40)
1.0-2.0 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
2.0-2.6 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 1-B)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 90/10)
0.5-1.5 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 60/40)
1.5-2.5 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
2.5-3.5 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 1-C)
0.0-0.5 minutes (A solution/B solution = 90/10)
0.5-1.5 minutes (A solution/B solution = 90/10 to 60/40)
1.5-2.5 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
2.5-5.0 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Measurement condition 2)
Measuring equipment: LC: Agilent 1290, MS: Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7 μm, 2.1×50 mm
Ionization method: ESI or Multimode (ESI/APCI)
Solvent: A solution: 0.1% formic acid-containing water, B solution: 0.1% formic acid-containing acetonitrile, C solution: 0.1% TFA-containing water, D solution: 0.1% TFA-containing acetonitrile Flow rate: 0.8 mL /min. , Detection method: UV210nm, 254nm
An Agilent 385-ELSD was used when an ELSD detector was attached.
(Analysis conditions 2-A)
0.0-0.8 minutes (A solution/B solution = 95/5 to 60/40)
0.8-1.08 minutes (A solution/B solution = 60/40 to 1/99)
1.08-1.38 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-B)
0.0-1.2 minutes (A solution/B solution = 80/20 to 1/99)
1.2-1.4 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-C)
0.0-0.8 minutes (A solution/B solution = 70/30 to 1/99)
0.8-1.4 minutes (A solution/B solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-D)
0.0-0.8 minutes (C solution/D solution = 95/5 to 60/40)
0.8-1.08 minutes (C solution/D solution = 60/40 to 1/99)
1.08-1.38 minutes (C solution/D solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-E)
0.0-1.2 minutes (C solution/D solution = 80/20 to 1/99)
1.2-1.4 minutes (C solution/D solution = 1/99)
(Analysis conditions 2-F)
0.0-0.8 minutes (C solution/D solution = 70/30 to 1/99)
0.8-1.4 minutes (C solution/D solution = 1/99)
製造例、参考例、及び実施例中の化合物名は、「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１９．１．２（ＡＣＤＬａｂｓ ２０１９．１．２，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）」により、命名した。
The compound names in Production Examples, Reference Examples, and Examples were named according to "ACD/Name 2019.1.2 (ACD Labs 2019.1.2, Advanced Chemistry Development Inc.)".
なお、参考例及び実施例表の実施例番号に＊がついているものについては、ジアステレオマー混合物である。またその測定データ及び実施例についてその活性値は、ジアステレオマー混合物として測定した値である。
It should be noted that those marked with * in the reference examples and the example numbers in the example table are diastereomeric mixtures. The activity values of the measurement data and examples are the values measured as diastereomeric mixtures.
参考例１−１ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐［２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-1 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-L-alanine
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４２‐１．６１（ｓ，９Ｈ）３．５２‐３．６７（ｍ，２Ｈ）４．１９‐４．２９（ｍ，１Ｈ）４．３０‐４．３８（ｍ，１Ｈ）４．３９‐４．４９（ｍ，２Ｈ）５．５８‐５．７３（ｍ，１Ｈ）７．２７‐７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３７‐７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６８‐７．８７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（５１６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．０１６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｃ））
（２）
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42-1.61 (s, 9H) 3.52-3.67 (m, 2H) 4.19-4.29 (m, 1H)4. 30-4.38 (m, 1H) 4.39-4.49 (m, 2H) 5.58-5.73 (m, 1H) 7.27-7.36 (m, 2H) 7.37- 7.48 (m, 2H) 7.62 (br d, J=7.09Hz, 2H) 7.68-7.87 (m, 2H)
LCMS (516.1 [M+Na] + , 1.016 min. (analysis conditions: 2-C))
(2)
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，９Ｈ）３．０８‐３．２６（ｍ，１Ｈ）４．１６‐４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３２，７．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．７３，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）４．５４‐４．６３（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８‐７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３７‐７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９２７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｃ））
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．５４ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、塩化水素‐１，４‐ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，３ｍＬ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。トルエン、ジエチルエーテル及びｎ‐ヘキサンを用いて固せることにより、標題化合物（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ｐｐｍ ２．９６‐３．０６（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｍ，１Ｈ）４．１０‐４．１８（ｍ，１Ｈ）４．１８‐４．２６（ｍ，２Ｈ）４．２７‐４．３７（ｍ，１Ｈ）７．２０‐７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）７．５５‐７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７７‐７．８２（ｍ，１Ｈ）７．８３‐７．９２（ｍ，３Ｈ）８．６５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０８４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (s, 9H) 3.08-3.26 (m, 1H) 4.16-4.27 (m, 1H) 4.40 (br dd , J = 10.32, 7.02 Hz, 1H) 4.50 (br dd, J = 10.73, 7.43 Hz, 1H) 4.54-4.63 (m, 1H) 5.36 (br d , J=6.19 Hz, 1H) 7.23 (br d, J=4.54 Hz, 1H) 7.28-7.35 (m, 2H) 7.37-7.46 (m, 2H)7. 51 (s, 1H) 7.58 (d, J = 7.43Hz, 2H) 7.78 (br d, J = 7.84Hz, 2H) 8.62 (br d, J = 4.54Hz, 1H)
LCMS (513.3 [M+H] + , 0.927 min. (analysis conditions: 2-C))
(3)
Hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (4 mol/L, 3 mL) was added to a 1,4-dioxane (2 mL) solution of the compound (0.54 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. did. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. Solidification with toluene, diethyl ether and n-hexane gave the title compound (101 mg) as a white solid.
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96-3.06 (m, 1H) 3.26 (m, 1H) 4.10-4.18 (m, 1H) 4.18-4. 26 (m, 2H) 4.27-4.37 (m, 1H) 7.20-7.34 (m, 2H) 7.40 (m, 2H) 7.55-7.65 (m, 2H) 7.77-7.82 (m, 1H) 7.83-7.92 (m, 3H) 8.65 (m, 1H)
LCMS (457.1 [M+H] + , 1.084 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−２ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（３‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-2 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５８７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (403.2 [M+H] + , 0.587 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−３ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（２‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-3 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(2-methylpyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．６１８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (403.3 [M+H] + , 0.618 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−４ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］‐３‐（２‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-4 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl]-3-(2-fluoropyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１．０３５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (407.2 [M+H] + , 1.035 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−５ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（３‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-5 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(3-fluoropyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８５２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (407.2 [M+H] + , 0.852 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−６ ３‐［２‐（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-6 3-[2-(difluoromethoxy)pyridin-4-yl]-N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine
ＬＣＭＳ（４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９６５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (455.2 [M+H] + , 0.965 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−７ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-7 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９９６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (419.2 [M+H] + , 0.996 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−８ ３‐（２，６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-8 3-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl)-L-alanine
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例１−９ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（２‐ｍｅｔｈｏｘｙ‐５‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-9 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(2-methoxy-5-methylpyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０１１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (433.2 [M+H] + , 1.011 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１０ ３‐（２，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-10 3-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine
ＬＣＭＳ（４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５８８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (417.1 [M+H] + , 0.588 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１１ ３‐（２‐ｃａｒｂａｍｏｙｌ‐５‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-11 3-(2-carbamoyl-5-methylpyridin-4-yl)-N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine
ＬＣＭＳ（４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９０３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (446.1 [M+H] + , 0.903 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１２ ３‐［２‐（｛３‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｙｌ｝ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-12 3-[2-({3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl}carbamoyl)pyridin-4-yl]-N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl} -L-alanine
ＬＣＭＳ（５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０６９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (589.2 [M+H] + , 1.069 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１３ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（１‐ｍｅｔｈｙｌ‐２‐ｏｘｏ‐１，２‐ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-13 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８２０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (419.2 [M+H] + , 0.820 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１４ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-14 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyrimidin-2-yl-L-alanine
ＬＣＭＳ（３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９２１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (390.3 [M+H] + , 0.921 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１５ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ‐５‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-15 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyrimidin-5-yl-L-alanine
ＬＣＭＳ（３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８９１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (390.3 [M+H] + , 0.891 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１６ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐［２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ‐５‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-16 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-L-alanine
ＬＣＭＳ（４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２１８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (458.2 [M+H] + , 1.218 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１７ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（５‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-17 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(5-methylpyrimidin-4-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９１２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (404.1 [M+H] + , 0.912 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１８ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄａｚｉｎ‐３‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-18 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridazin-3-yl-L-alanine
ＬＣＭＳ（３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８６８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (390.3 [M+H] + , 0.868 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−１９ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄａｚｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-19 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridazin-4-yl-L-alanine
ＬＣＭＳ（３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．８４７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (390.3 [M+H] + , 0.847 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１−２０ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（４‐ｏｘｏ‐４，５，６，７‐ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ‐１，２‐ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ‐３‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-20 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-yl) -L-alanine
ＬＣＭＳ（４０６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．０９６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (406.2 [M+Na] + , 1.096 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
ＬＣＭＳ（４０３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．０５５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
上記（２）で得られた化合物（２．５ｍｍｏｌ）に塩化水素‐１，４‐ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗体を１，４‐ジオキサン：水（１：１、２０ｍＬ）溶液とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え液性が塩基性であることを確認した。そこへ１‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ‐２，５‐ｄｉｏｎｅ（３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌した。反応終了後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）及び飽和食塩水を用いて酸性とした後に、クロロホルムで３回抽出した。有機相を回収し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲルカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶出条件：ｎ‐ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０~クロロホルム：メタノール＝８５：１５）で精製し、標題化合物（３８９ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ ２．１０‐２．３０（ｍ，２Ｈ）２．４４‐２．６２（ｍ，２Ｈ）２．８９‐３．０８（ｍ，２Ｈ）３．３３‐３．５８（ｍ，２Ｈ）４．１０‐４．４３（ｍ，３Ｈ）４．７２‐４．８６（ｍ，１Ｈ）６．１３‐６．２９（ｍ，１Ｈ）７．２７‐７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７６５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｃ））
LCMS (403.2 [M+Na] + , 1.055 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
A hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (4 mol/L) was added to the compound (2.5 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. A 1,4-dioxane:water (1:1, 20 mL) solution of the resulting crude product was added, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to confirm that the solution was basic. 1-({[(9H-Fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}oxy)pyrrolidine-2,5-dione (3.0 mmol) was added thereto and stirred at room temperature for 72 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was acidified with hydrochloric acid (1 mol/L) and saturated brine, and then extracted with chloroform three times. The organic phase was collected, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (column: silica gel cartridge Biotage SNAP Ultra 25 g, elution conditions: n-hexane:ethyl acetate=50:50-chloroform:methanol=85:15) to give the title compound (389 mg). was obtained as a white powder.
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.10-2.30 (m, 2H) 2.44-2.62 (m, 2H) 2.89-3.08 (m, 2H)3. 33-3.58 (m, 2H) 4.10-4.43 (m, 3H) 4.72-4.86 (m, 1H) 6.13-6.29 (m, 1H) 7.27- 7.33 (m, 2H) 7.38 (br s, 2H) 7.55 (br d, J = 7.02 Hz, 2H) 7.74 (br d, J = 6.61 Hz, 2H)
LCMS (447.1 [M+H]+, 0.765 min. (analytical conditions: 2-C))
参考例１−２１ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（４，５，６，７‐ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ‐１，２‐ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌ‐３‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 1-21 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazol-3-yl)-L-alanine
ＬＣＭＳ（４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８３６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｃ））
LCMS (433.2 [M+H] + , 0.836 min. (analysis conditions: 2-C))
参考例２−１ ［３‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｏｘｅｔａｎ‐３‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 2-1 [3-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)oxetan-3-yl]acetic acid
（２）
上記（１）で得られた反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ加え、ｐＨを８付近に調整した。反応液に１，４‐ジオキサン（０．５ｍＬ）を足し、その後１‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ‐２，５‐ｄｉｏｎｅ（１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。反応液中に析出物が認められたため、ろ別（φ４０、Ｎｏ．５Ｂ）し、残渣を水でよく洗浄した。ろ液を回収し、クロロホルム（３０ｍＬ）で２回分液した。水相を回収し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨを２付近に調整後、クロロホルム（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を回収し、フェーズセパレーターに通した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡ系、分取条件Ｅ）で精製し、標題化合物（３９７ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ ２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．１９（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６３‐４．８０（ｍ，２Ｈ）７．３０‐７．３６（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４７‐７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）
(2)
A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added little by little to the reaction liquid obtained in the above (1) to adjust the pH to around 8. 1,4-dioxane (0.5 mL) was added to the reaction solution, and then 1-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}oxy)pyrrolidine-2,5-dione (1.4 mmol) was added. It was added in portions and stirred overnight at room temperature. Since a precipitate was observed in the reaction solution, it was filtered (φ40, No. 5B) and the residue was thoroughly washed with water. The filtrate was collected and partitioned twice with chloroform (30 mL). The aqueous phase was collected, adjusted to pH around 2 with 1 mol/L hydrochloric acid, and then extracted three times with chloroform (30 mL). The organic phase was collected, passed through a phase separator, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC (Gilson, TFA system, preparative condition E) to give the title compound (397 mg) as a white powder.
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.12 (br s, 1H) 3.21 (br s, 1H) 3.78 (br s, 1H) 4.02 (br s, 1H)4. 19 (m, 1H) 4.41 (br s, 1H) 4.55 (br s, 1H) 4.63-4.80 (m, 2H) 7.30-7.36 (m, 3H)7. 41 (m, 2H) 7.47-7.59 (m, 2H) 7.76 (d, J = 7.46Hz, 2H)
参考例３−１ ４‐［（２Ｓ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐２‐（｛［（ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ）ｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｕｔｏｘｙ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 3-1 4-[(2S)-3-methyl-2-({[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}amino)butoxy]benzoic acid
ＬＣＭＳ（３６０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１７１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (360.3 [M+Na] + , 1.171 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
ＬＣＭＳ（２３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７００ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
（３）
LCMS (238.3 [M+H] + , 0.700 min. (analysis conditions: 2-A))
(3)
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６７‐１．０６（ｍ，６Ｈ）１．８３‐１．９７（ｍ，１Ｈ）３．５９‐３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．００‐４．１１（ｍ，２Ｈ）４．３８‐４．５４（ｍ，２Ｈ）５．０８‐５．２１（ｍ，１Ｈ）５．２２‐５．３５（ｍ，１Ｈ）５．８２‐５．９７（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１１８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（４）
上記（３）で得られた化合物（２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム（３０ｍＬ）及び塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，２０ｍＬ）を加えて攪拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、減圧下溶媒を留去した。残渣として標題化合物（５９５ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ）δ ｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）２．６８‐２．９８（ｍ，１Ｈ）３．７１‐３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０５‐４．２７（ｍ，２Ｈ）４．３６‐４．６１（ｍ，２Ｈ）５．０３‐５．２０（ｍ，１Ｈ）５．２０‐５．３７（ｍ，１Ｈ）５．７９‐６．０４（ｍ，１Ｈ）６．２２‐６．４７（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）１０．７１‐１１．０６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９１６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67-1.06 (m, 6H) 1.83-1.97 (m, 1H) 3.59-3.71 (m, 1H)3. 83 (s, 3H) 4.00-4.11 (m, 2H) 4.38-4.54 (m, 2H) 5.08-5.21 (m, 1H) 5.22-5.35 ( m, 1H) 5.82-5.97 (m, 1H) 7.04 (br d, J = 8.19 Hz, 1H) 7.27 (br d, J = 8.80 Hz, 1H) 7.90 ( br d, J = 8.19Hz, 2H)
LCMS (322.3 [M+H] + , 1.118 min. (analysis conditions: 2-B))
(4)
Potassium hydroxide (11 mmol) was added to a solution of the compound (2.2 mmol) obtained in (3) above in ethanol (5 mL) and water (2.5 mL), and the mixture was stirred at 60° C. for 1 hour. After completion of the reaction, chloroform (30 mL) and hydrochloric acid (1 mol/L, 20 mL) were added and stirred. After separating the organic phase with a phase separator, the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (595 mg) was obtained as a residue as a white powder.
1 H NMR (400 MHz, acetone) δ ppm 1.02 (d, J=6.72 Hz, 6H) 2.68-2.98 (m, 1H) 3.71-3.92 (m, 1H)4. 05-4.27 (m, 2H) 4.36-4.61 (m, 2H) 5.03-5.20 (m, 1H) 5.20-5.37 (m, 1H) 5.79- 6.04 (m, 1H) 6.22-6.47 (m, 1H) 7.05 (br d, J = 8.44 Hz, 2H) 7.98 (br d, J = 8.44 Hz, 2H) 10.71-11.06 (m, 1H)
LCMS (308.2 [M+H] + , 0.916 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例４−１ ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ（２Ｓ）‐２‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐４‐｛［（４‐ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｕｔａｎｏａｔｅ
Reference Example 4-1 prop-2-en-1-yl(2S)-2-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-4-{[(4-nitrophenoxy)carbonyl] amino} butanoate
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．６８‐１．８８（ｍ，１Ｈ）２．００‐２．１３（ｍ，１Ｈ）２．８３‐３．１１（ｍ，１Ｈ）３．２７‐３．５４（ｍ，１Ｈ）４．１４‐４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｍ，３Ｈ）４．５７‐４．７１（ｍ，２Ｈ）４．８７‐５．０６（ｍ，１Ｈ）５．１９‐５．３９（ｍ，２Ｈ）５．４９‐５．６３（ｍ，１Ｈ）５．７１‐６．２１（ｍ，１Ｈ）７．２８‐７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３６‐７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５１‐７．６５（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（５０３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．２１９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9H) 1.68-1.88 (m, 1H) 2.00-2.13 (m, 1H) 2.83-3. 11 (m, 1H) 3.27-3.54 (m, 1H) 4.14-4.29 (m, 1H) 4.42 (m, 3H) 4.57-4.71 (m, 2H) 4.87-5.06 (m, 1H) 5.19-5.39 (m, 2H) 5.49-5.63 (m, 1H) 5.71-6.21 (m, 1H)7. 28-7.36 (m, 2H) 7.36-7.45 (m, 2H) 7.51-7.65 (m, 2H) 7.77 (br d, J=7.46Hz, 2H)
LCMS (503.2 [M+Na] + , 1.219 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ｐｐｍ １．８３‐２．１６（ｍ，２Ｈ）２．７１‐２．９５（ｍ，２Ｈ）４．０８‐４．２８（ｍ，２Ｈ）４．２８‐４．４３（ｍ，２Ｈ）４．５４‐４．６５（ｍ，２Ｈ）５．２６‐５．３９（ｍ，１Ｈ）５．７６‐６．０１（ｍ，１Ｈ）７．２５‐７．３８（ｍ，２Ｈ）７．３８‐７．４９（ｍ，２Ｈ）７．６３‐７．７６（ｍ，２Ｈ）７．８３‐８．０６（ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ（３８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６１４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
４‐ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ（２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷したところへ、上記（２）で得られた化合物（１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁溶液を加え、そのまま１時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム（３０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて攪拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、減圧下溶媒を留去した。残渣として標題化合物（４２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（５６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１８７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-2.16 (m, 2H) 2.71-2.95 (m, 2H) 4.08-4.28 (m, 2H)4. 28-4.43 (m, 2H) 4.54-4.65 (m, 2H) 5.26-5.39 (m, 1H) 5.76-6.01 (m, 1H) 7.25- 7.38 (m, 2H) 7.38-7.49 (m, 2H) 7.63-7.76 (m, 2H) 7.83-8.06 (m, 5H)
LCMS (381.4 [M+H] + , 0.614 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
A solution of 4-nitrophenyl carbonochloridate (2 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was cooled with ice, and a suspension of the compound (1 mmol) obtained in (2) above and DIPEA (2.8 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) was added, The mixture was stirred as it was for 1 hour. After completion of the reaction, chloroform (30 mL) and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (10 mL) were added and stirred. After separating the organic phase with a phase separator, the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (420 mg) was obtained as a residue as a yellow solid.
LCMS (568.2 [M+Na] + , 1.187 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例４−２ ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ Ｎ２‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｎ５‐［（４‐ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｏｒｎｉｔｈｉｎａｔｅ
Reference Example 4-2 prop-2-en-1-yl N2-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-N5-[(4-nitrophenoxy)carbonyl]-L-ornithinate
ＬＣＭＳ（５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２４５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (560.2 [M+H] + , 1.245 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例４−３ ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ Ｎ２‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｎ６‐［（４‐ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｌｙｓｉｎａｔｅ
Reference Example 4-3 prop-2-en-1-yl N2-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-N6-[(4-nitrophenoxy)carbonyl]-L-lysinate
ＬＣＭＳ（５９６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．２６０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (596.2 [M+Na] + , 1.260 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例４−４ ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｏ‐（２‐｛［（４‐ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ）‐Ｌ‐ｓｅｒｉｎａｔｅ
Reference Example 4-4 prop-2-en-1-ylN-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-O-(2-{[(4-nitrophenoxy)carbonyl]amino}ethyl) -L-serinate
ＬＣＭＳ（５９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１８２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (598.2 [M+Na] + , 1.182 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例５−１ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ（２Ｓ）‐２‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐４‐ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ
Reference Example 5-1 tert-butyl(2S)-2-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-4-oxobutanoate
ＬＣＭＳ（４２０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．０８９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で１時間攪拌した。そこへ、チオ硫酸ナトリウム・五水和物の飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、減圧下溶媒を留去し、残渣として標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（４１８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１５２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (420.3 [M+Na] + , 1.089 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
A chloroform (10 mL) solution of the compound (0.68 mmol) obtained in (1) above was ice-cooled, Dess-Martin periodinane (0.82 mmol) was added, and the mixture was stirred at that temperature for 1 hour. A saturated aqueous solution (20 mL) of sodium thiosulfate pentahydrate was added thereto and stirred for 10 minutes. After separating the organic phase with a phase separator, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (225 mg) as a residue.
LCMS (418.2 [M+Na] + , 1.152 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例５−２ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐５‐ｏｘｏ‐Ｌ‐ｎｏｒｖａｌｉｎａｔｅ
Reference Example 5-2 tert-butyl N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-5-oxo-L-norvalinate
ＬＣＭＳ（４３２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、０．８９９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｃ））
LCMS (432.3 [M+Na] + , 0.899 min. (analysis conditions: 2-C))
参考例６−１ ｛［（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 6-1 {[(4S)-5-tert-butoxy-4-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-5-oxopentanoyl]amino}acetic acid
ＬＣＭＳ（４７３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．３１８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
（２）
LCMS (473.2 [M+Na] + , 1.318 min. (analysis conditions: 2-A))
(2)
ＬＣＭＳ（６１５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１７８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
上記（２）で得られた化合物（５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を氷冷したところへ、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えてｐＨを３に調整した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ別後、有機相に珪藻土（３００ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルパッド（Ｎａｃａｒａｉ Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ６０ ＯＨ、２３０‐４００ｍｅｓｈ、４００ｍＬ）を吸引ろ過機に設置し、目的物を含む珪藻土をシリカゲルの上に載せた。酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン（１：３、５００ｍＬ）で洗浄した後に、酢酸エチル（１０００ｍＬ）、及びメタノール：クロロホルム溶液（１：１９、５００ｍＬ）で目的物を溶出した。減圧下溶媒を留去し、残渣として標題化合物（３０．１ｇ）を白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ（５２５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、０．９６１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (615.1 [M+Na] + , 1.178 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
A solution of the compound (59 mmol) obtained in (2) above in tetrahydrofuran (100 mL) was ice-cooled, an aqueous sodium hydroxide solution (1 mol/L, 100 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, 1 mol/L hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (100 mL). The organic phase was collected and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the drying agent, diatomaceous earth (300 mL) was added to the organic phase, and the solvent was distilled off under reduced pressure. A silica gel pad (Nacarai Silicagel60 OH, 230-400 mesh, 400 mL) was placed in a suction filter, and diatomaceous earth containing the desired product was placed on the silica gel. After washing with ethyl acetate:n-hexane (1:3, 500 mL), the desired product was eluted with ethyl acetate (1000 mL) and methanol:chloroform solution (1:19, 500 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (30.1 g) as a residue as a white powder.
LCMS (525.0 [M+Na] + , 0.961 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−１ （２Ｓ）‐２‐（２‐｛［（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ａｃｅｔａｍｉｄｏ）‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-1 (2S)-2-(2-{[(4S)-5-tert-butoxy-4-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-5- oxopentanoyl]amino}acetamide)-3-(pyridin-4-yl)propanoic acid
（２）
(2)
（３）
上記（２）で得られた化合物にＨＦＩＰのクロロホルム溶液（濃度：２５％、２０ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。再度ＨＦＩＰ（１０ｍＬ）で３回洗浄した。樹脂をろ過で取り除いた後に、ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にアセトニトリル水溶液（濃度：５０％）を加えて凍結乾燥することで、標題化合物（１．８ｇ）を褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，０．７１０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
(3)
A chloroform solution of HFIP (concentration: 25%, 20 mL) was added to the compound obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. Washed again with HFIP (10 mL) three times. After removing the resin by filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. An aqueous acetonitrile solution (concentration: 50%) was added to the obtained residue, and the mixture was lyophilized to give the title compound (1.8 g) as a brown solid.
LCMS (651.1 [M+H] + , 0.710 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−２ （２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎ‐１‐ｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-2 (2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7 , 10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa-3,6,9-triazaheptadecan-1-oic acid
ＬＣＭＳ（７６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７３０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (764.2 [M+H] + , 0.730 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−３ （２Ｒ）‐６‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐２‐（｛１‐［４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-3 (2R)-6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-({1-[4-({(2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4 -chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7,10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa- 3,6,9-triazaheptadecanan-1-oyl}amino)benzoyl]piperidine-4-carbonyl}amino)hexanoic acid
ＬＣＭＳ（１２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８２２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (1222.2 [M+H] + , 0.822 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−４ （２Ｒ）‐２‐（｛１‐［４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐［Ｎ’‐（２，２，４，６，７‐ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌ‐２，３‐ｄｉｈｙｄｒｏ‐１‐ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ‐５‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｍｉｄｏ］ｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-4 (2R)-2-({1-[4-({(2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1 -sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7,10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa-3,6,9-triazaheptadecanan-1-oyl }amino)benzoyl]piperidine-4-carbonyl}amino)-5-[N'-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-sulfonyl)carbamimidamido]pentanoic acid
ＬＣ‐ＭＳ（７０１．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、０．８６７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LC-MS (701.8 [M+2H] 2+ , 0.867 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−５ （２Ｓ）‐６‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐２‐（｛１‐［４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐２‐ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-5 (2S)-6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-({1-[4-({(2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4 -chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7,10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa- 3,6,9-triazaheptadecanan-1-oyl}amino)benzoyl]piperidine-4-carbonyl}amino)-2-methylhexanoic acid
ＬＣＭＳ（１２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８４２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (1236.3 [M+H] + , 0.842 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−６ ４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐［１‐（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-6 4-({(2S,5S,13S)-2-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-13-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1 -sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7,10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa-3,6,9-triazaheptadecanan-1-oyl }amino) benzoic acid
ＬＣＭＳ（１０１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８４４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (1010.1 [M+H] + , 0.844 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−７ ４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐［１‐（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐５‐［（３‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-7 4-({(2S,5S,13S)-2-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-13-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1 -sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-5-[(3-methylpyridin-4-yl)methyl]-4,7,10,14-tetraoxo-15-oxa-3,6,9-triazaheptadecanan-1 -oyl} amino) benzoic acid
ＬＣＭＳ（１０２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８３３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (1024.2 [M+H] + , 0.833 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例７−８ （２Ｓ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐５‐［４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ］ｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 7-8 (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-[4-({(2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4-chloro-3 -(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7,10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa-3,6, 9-triazaheptadecanan-1-oyl}amino)benzamide]pentanoic acid
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例８−１ ４‐［（Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
Reference Example 8-1 4-[(N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valyl)amino]benzoic acid
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．０８（ｂｒ ｓ，９Ｈ）１．５９（ｓ，９Ｈ）３．９９‐４．１０（ｍ，１Ｈ）４．１８‐４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３５‐４．５０（ｍ，２Ｈ）５．４４‐５．７１（ｍ，１Ｈ）７．２７‐７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３５‐７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４９‐７．６２（ｍ，４Ｈ）７．６２‐７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７３‐７．７８（ｍ，２Ｈ）７．８９‐７．９８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（５５１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．３９９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
上記（１）で得られた化合物（２０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２１．６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＴＦＡを減圧留去し、得られた残渣にアセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を撹拌しながら、少しずつ水を加え、少量の析出物が確認された後、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、減圧乾燥後することで標題化合物（５．８ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．０８（ｂｒ ｓ，９Ｈ）４．１０‐４．２７（ｍ，２Ｈ）４．３２‐４．５６（ｍ，２Ｈ）５．５８‐５．８０（ｍ，１Ｈ）７．２７‐７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３４‐７．４３（ｍ，２Ｈ）７．５２‐７．６１（ｍ，４Ｈ）７．７１‐７．８０（ｍ，２Ｈ）８．１８‐８．４４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（４９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１５２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (br s, 9H) 1.59 (s, 9H) 3.99-4.10 (m, 1H) 4.18-4.26 (m , 1H) 4.35-4.50 (m, 2H) 5.44-5.71 (m, 1H) 7.27-7.33 (m, 2H) 7.35-7.43 (m, 2H) ) 7.49-7.62 (m, 4H) 7.62-7.70 (m, 1H) 7.73-7.78 (m, 2H) 7.89-7.98 (m, 2H)
LCMS (551.2 [M+Na] + , 1.399 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
TFA (21.6 mL) was added to the compound (20 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. TFA was distilled off under reduced pressure, and acetonitrile (100 mL) was added to the resulting residue. Water was added little by little while stirring the obtained solution, and after a small amount of precipitate was confirmed, the solution was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (5.8 g) as a white powder.
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (br s, 9H) 4.10-4.27 (m, 2H) 4.32-4.56 (m, 2H) 5.58-5 .80 (m, 1H) 7.27-7.32 (m, 2H) 7.34-7.43 (m, 2H) 7.52-7.61 (m, 4H) 7.71-7.80 (m, 2H) 8.18-8.44 (m, 1H)
LCMS (495.1 [M+Na] + , 1.152 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例８−２ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｙｌ‐３‐ｐｙｒａｚｉｎ‐２‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ
Reference Example 8-2 N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycyl-3-pyrazin-2-yl-L-alanine
ＬＣＭＳ（４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８６３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (447.3 [M+H] + , 0.863 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ｛（５Ｒ）‐６‐｛（３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ｝‐６‐ｏｘｏ‐５‐［（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｈｅｘｙｌ｝ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-1 tert-butyl {(5R)-6-{(3S)-3-[(tert-butylcarbonyl)amino]pyrrolidin-1-yl}-6-oxo-5-[(piperidine-4-carbonyl )amino]hexyl}carbamate
ＬＣＭＳ（６３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２０１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (637.3 [M+H] + , 1.201 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
ＬＣＭＳ（４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５２９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
LCMS (415.3 [M+H] + , 0.529 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
ＬＣＭＳ（７７０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１８５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（４）
上記（３）で得られた化合物（１．４ｍｍｏｌ）にピペリジンのアセトニトリル溶液（濃度：４０％、２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて攪拌し、分液した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を集めて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲルカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ＮＨシリカゲル２８ｇ、溶出条件：ｎ‐ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０~クロロホルム：メタノール＝２０：８０）で精製し、標題化合物（５２６ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＬＣＭＳ（５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５５７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (770.3 [M+Na] + , 1.185 min. (analysis conditions: 2-B))
(4)
An acetonitrile solution of piperidine (concentration: 40%, 20 mL) was added to the compound (1.4 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (100 mL) and ethyl acetate (100 mL) were added, and the mixture was stirred and separated. The mixture was extracted three times with ethyl acetate (100 mL), the organic phases were collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (column: silica gel cartridge Biotage NH silica gel 28 g, elution conditions: n-hexane:ethyl acetate=80:20-chloroform:methanol=20:80) to give the title compound (526 mg). was obtained as a white powder.
LCMS (526.3 [M+H] + , 0.557 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−２ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（２Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐１‐ｏｘｏ‐１‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-2 tert-butyl [(2S)-3-[(tert-butylcarbonyl)amino]-1-oxo-1-(piperazin-1-yl)propan-2-yl]carbamate
ＬＣＭＳ（３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４２６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (373.2 [M+H] + , 0.426 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−３ ｄｉ‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（３Ｓ）‐４‐ｏｘｏ‐４‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｂｕｔａｎｅ‐１，３‐ｄｉｙｌ］ｂｉｓｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-3 di-tert-butyl [(3S)-4-oxo-4-(piperazin-1-yl)butane-1,3-diyl]biscarbamate
ＬＣＭＳ（３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４７２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (387.3 [M+H] + , 0.472 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−４ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（２Ｓ）‐５‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐１‐ｏｘｏ‐１‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｐｅｎｔａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-4 tert-butyl [(2S)-5-[(tert-butylcarbonyl)amino]-1-oxo-1-(piperazin-1-yl)pentan-2-yl]carbamate
ＬＣＭＳ（４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５０２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (401.3 [M+H] + , 0.502 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−５ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（２Ｓ）‐６‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐１‐ｏｘｏ‐１‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-5 tert-butyl[(2S)-6-[(tert-butylcarbonyl)amino]-1-oxo-1-(piperazin-1-yl)hexane-2-yl]carbamate
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．２８‐１．７６（ｍ，２４Ｈ）２．７４‐２．９６（ｍ，４Ｈ）３．０１‐３．２１（ｍ，２Ｈ）３．３７‐３．７４（ｍ，４Ｈ）４．５０‐４．７０（ｍ，２Ｈ）５．３９‐５．５４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５２１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28-1.76 (m, 24H) 2.74-2.96 (m, 4H) 3.01-3.21 (m, 2H)3. 37-3.74 (m, 4H) 4.50-4.70 (m, 2H) 5.39-5.54 (m, 1H)
LCMS (415.3 [M+H] + , 0.521 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−６ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐［Ｎ５‐（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）‐Ｌ‐ｏｒｎｉｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-6 tert-butyl 4-[N5-(tert-butylcarbonyl)-L-ornithyl]piperazine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５２２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (401.2 [M + H] +, 0.522 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−７ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐｛［（２Ｓ）‐６‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐１‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-7 tert-butyl 4-{[(2S)-6-(dimethylamino)-1-oxo-1-(piperazine-1-yl)hexane-2-yl]carbamoyl}piperidine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４５１ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (454.3 [M+H] + , 0.451 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−８ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ（３‐｛［（２Ｓ）‐６‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐１‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐３‐ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-8 tert-butyl (3-{[(2S)-6-(dimethylamino)-1-oxo-1-(piperazin-1-yl)hexane-2-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamate
ＬＣＭＳ（４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２４３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (414.3 [M+H] + , 0.243 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−９＊ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐｛１‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐２‐ｏｘｏ‐２‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｅｔｈｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-9* tert-butyl 4-{1-[(tert-butylcarbonyl)amino]-2-oxo-2-(piperazine-1-yl)ethyl}piperidine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５３３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (427.2 [M+H] + , 0.533 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１０ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐４‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-10 tert-butyl 4-[(tert-butylcarbonyl)amino]-4-(piperazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４９６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (413.2 [M+H] + , 0.496 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１１ （９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ（４‐｛［２‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-11 (9H-fluoren-9-yl)methyl(4-{[2-(dimethylamino)ethyl]carbamoyl}piperidin-4-yl)carbamate-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６０７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (437.2 [M+H] + , 0.607 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−１２ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐ａｍｉｎｏ‐４‐（｛２‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐２‐ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ｝ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-12 tert-butyl 4-amino-4-({2-[(tert-butylcarbonyl)amino]-2-methylpropyl}carbamoyl)piperidine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５７３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (415.2 [M+H] + , 0.573 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１３ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐ａｍｉｎｏ‐４‐｛［２‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-13 tert-butyl 4-amino-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]carbamoyl}piperidine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１５６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (315.2 [M+H] + , 0.156 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１４ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ４‐ａｍｉｎｏ‐４‐（｛２‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ｝ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ
Reference Example 9-14 tert-butyl 4-amino-4-({2-[(tert-butylcarbonyl)amino]ethyl}carbamoyl)piperidine-1-carboxylate
ＬＣＭＳ（３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４８５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (387.3 [M+H] + , 0.485 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１５ （９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ［（２Ｓ）‐１‐（４‐ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ）‐６‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-15 (9H-fluoren-9-yl)methyl [(2S)-1-(4-aminopiperidin-1-yl)-6-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl} amino)-1-oxohexane-2-yl]carbamate
ＬＣＭＳ（６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８４０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (673.3 [M+H] + , 0.840 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１６ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ｛（３Ｓ）‐１‐［Ｎ６‐ａｃｅｔｙｌ‐Ｎ２‐（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ）‐Ｄ‐ｌｙｓｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ｝ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-16 tert-butyl {(3S)-1-[N6-acetyl-N2-(piperidine-4-carbonyl)-D-lysyl]pyrrolidin-3-yl}carbamate
ＬＣＭＳ（４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６６４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (468.3 [M+H] + , 0.664 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−１７ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ｛（５Ｒ）‐６‐［（３Ｓ）‐３‐ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐６‐ｏｘｏ‐５‐［（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｈｅｘｙｌ｝ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-17 tert-butyl {(5R)-6-[(3S)-3-acetamidopyrrolidin-1-yl]-6-oxo-5-[(piperidine-4-carbonyl)amino]hexyl}carbamate
ＬＣＭＳ（４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２３９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (468.3 [M+H] + , 0.239 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−１８ Ｎ‐｛（２Ｒ）‐６‐ａｃｅｔａｍｉｄｏ‐１‐［（３Ｓ）‐３‐ａｃｅｔａｍｉｄｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐１‐ｏｘｏｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Reference Example 9-18 N-{(2R)-6-acetamide-1-[(3S)-3-acetamidopyrrolidin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl}piperidine-4-carboxamide
ＬＣＭＳ（４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２３７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (410.2 [M+H] + , 0.237 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−１９ （９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ｛（２Ｓ）‐６‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐［３‐（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐１‐ｏｘｏｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ｝ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-19 (9H-fluoren-9-yl)methyl {(2S)-6-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-1-[3-(methylamino)azetidine -1-yl]-1-oxohexane-2-yl}carbamate
ＬＣＭＳ（６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８３５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (659.2 [M+H] + , 0.835 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−２０ ｄｉ‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（４Ｓ）‐５‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｐｅｎｔａｎｅ‐１，４‐ｄｉｙｌ］ｂｉｓｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-20 di-tert-butyl [(4S)-5-(piperazin-1-yl)pentane-1,4-diyl]biscarbamate
ＬＣＭＳ（４５１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．１１３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (451.0 [M+Na] + , 1.113 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
ＬＣＭＳ（５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６８８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
上記（２）で得られた化合物（４５ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、パラジウム‐炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、セライト（登録商標）ろ過をして、ろ液から溶媒を留去した。残渣として、標題化合物を得た。
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
LCMS (521.3 [M+H] + , 0.688 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
Palladium-carbon (50 mg) was added to an ethanol (1.0 mL) solution of the compound (45 mg) obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off from the filtrate. The title compound was obtained as a residue.
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例９−２１ ２‐［３‐（４，７‐ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］‐１Ｈ‐ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ‐１，３（２Ｈ）‐ｄｉｏｎｅ‐ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-21 2-[3-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-4-yl)propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（３００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６１８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (300.3 [M+H] + , 0.618 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−２２ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［３‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-22 tert-butyl[3-(piperazin-1-yl)propyl]carbamate
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）１．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．２９‐２．５４（ｍ，６Ｈ）２．８３‐３．００（ｍ，４Ｈ）３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２１７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9H) 1.66 (br t, J=6.54 Hz, 2H) 2.29-2.54 (m, 6H) 2.83 -3.00 (m, 4H) 3.19 (br d, J = 5.50Hz, 2H) 5.43 (br s, 1H)
LCMS (244.3 [M+H] + , 0.217 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−２３ ４‐｛［（２Ｓ）‐１‐ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｅｎｚａｍｉｄｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-23 4-{[(2S)-1-aminopropan-2-yl]amino}benzamide-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，０．９５６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (276.3 [M+H] + , 0.956 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に塩化水素‐１，４‐ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去することで、標題化合物を得た。
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
(3)
A hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (4 mol/L, 10 mL) was added to the compound obtained in (2) above, and the mixture was stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the title compound was obtained by distilling off the solvent under reduced pressure.
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例９−２４ ２‐ｃｈｌｏｒｏ‐４‐｛［（３Ｓ）‐ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｅｎｚａｍｉｄｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-24 2-chloro-4-{[(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}benzamide-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１８０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (240.1 [M+H] + , 0.180 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−２５＊ ４‐［（４‐ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ‐ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-25* 4-[(4-methylpyrrolidin-3-yl)amino]benzamide-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１６５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (220.2 [M+H] + , 0.165 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−２６ ４‐｛［（３Ｓ，４Ｓ）‐４‐ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｅｎｚａｍｉｄｅ‐ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-26 4-{[(3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl]amino}benzamide-hydrogen chloride
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例９−２７ ２‐ｃｈｌｏｒｏ‐４‐｛［（３Ｒ）‐ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｅｎｚａｍｉｄｅ‐ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-27 2-chloro-4-{[(3R)-pyrrolidin-3-yl]amino}benzamide-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２４５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (240.3 [M+H] + , 0.245 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−２８ ４‐｛［（３Ｓ）‐ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｅｎｚａｍｉｄｅ
Reference Example 9-28 4-{[(3S)-pyrrolidin-3-yl]amino}benzamide
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて室温で３０分攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１７３ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
(2)
TFA (0.5 mL) was added to a chloroform (2 mL) solution of the compound (0.17 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
LCMS (206.2 [M+H] + , 0.173 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−２９ ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ−４‐［５‐（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）‐２‐ｏｘｏ‐１，３‐ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ
Reference Example 9-29 Formic acid-4-[5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzamide
ＬＣＭＳ（３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５４９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (340.2 [M+H] + , 0.549 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
ＬＣＭＳ（３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６３２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
上記（２）で得られた化合物（２．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、及びエタノール（５ｍＬ）混合溶液に、ヒドラジン一水和物（４．０ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応終了後水を加え、水相を凍結乾燥させた。目的物を含む混合物として標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１８６ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (366.1 [M+H] + , 0.632 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
Hydrazine monohydrate (4.0 mmol) was added to a mixed solution of the compound (2.1 mmol) obtained in (2) above in dimethylformamide (10 mL) and ethanol (5 mL), and the mixture was stirred at 60°C for 3 hours. did. After completion of the reaction, water was added and the aqueous phase was lyophilized. The title compound was obtained as a mixture containing the desired product.
LCMS (236.2 [M+H] + , 0.186 min. (analytical conditions: 2-A))
参考例９−３０＊ ４‐［（３‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ
Reference Example 9-30* 4-[(3-amino-2-hydroxypropyl)amino]benzamide
ＬＣＭＳ（２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１８８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (210.1 [M+H] + , 0.188 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−３１ ｄｉ‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（１Ｓ）‐１‐｛５‐［（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１，３，４‐ｏｘａｄｉａｚｏｌ‐２‐ｙｌ］ｅｔｈａｎｅ‐１，２‐ｄｉｙｌ］ｂｉｓｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-31 di-tert-butyl[(1S)-1-{5-[(methylamino)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethane-1,2-diyl]biscarbamate
ＬＣＭＳ（４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０３２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
LCMS (448.2 [M+H] + , 1.032 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
ＬＣＭＳ（３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７７４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
LCMS (326.2 [M+H] + , 0.774 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
ＬＣＭＳ（６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１０９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（４）
LCMS (634.2 [M+H] + , 1.109 min. (analysis conditions: 2-B))
(4)
ＬＣＭＳ（６１６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．２２４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．５ｍｍｏｌ）にピペリジンのアセトニトリル溶液（濃度：５０％、１．１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲルカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＮＨ １１ｇ、溶出条件：ｎ‐ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０~０：１００）で精製し、標題化合物（１７２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
ＬＣＭＳ（３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４４７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (616.2 [M+Na] + , 1.224 min. (analysis conditions: 2-B))
(5)
An acetonitrile solution of piperidine (concentration: 50%, 1.1 mL) was added to the compound (0.5 mmol) obtained in (4) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (column: silica gel cartridge Biotage SNAP NH 11 g, elution conditions: n-hexane:ethyl acetate=100:0 to 0:100) to give the title compound (172 mg) as a colorless oil. obtained as
LCMS (372.2 [M+H] + , 0.447 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−３２ ｅｔｈｙｌ｛５‐［（１Ｓ）‐１‐ａｍｉｎｏ‐２，２‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ］‐１，３，４‐ｏｘａｄｉａｚｏｌ‐２‐ｙｌ｝ａｃｅｔａｔｅ
Reference Example 9-32 ethyl {5-[(1S)-1-amino-2,2-dimethylpropyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}acetate
ＬＣＭＳ（２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５５４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (242.2 [M+H] + , 0.554 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−３３ ｄｉ‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［（１Ｒ）‐１‐｛５‐［（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１，３，４‐ｏｘａｄｉａｚｏｌ‐２‐ｙｌ｝ｐｅｎｔａｎｅ‐１，５‐ｄｉｙｌ］ｂｉｓｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-33 di-tert-butyl [(1R)-1-{5-[(methylamino)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}pentane-1,5-diyl]biscarbamate
ＬＣＭＳ（４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５３０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (414.2 [M+H] + , 0.530 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−３４ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ−ｂｉｓ［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］［（１Ｒ）‐１‐（５‐｛［（３Ｒ）‐ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝‐１，３，４‐ｏｘａｄｉａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ｐｅｎｔａｎｅ‐１，５‐ｄｉｙｌ］ｂｉｓｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-34 trifluoroacetic acid-bis[(9H-fluoren-9-yl)methyl][(1R)-1-(5-{[(3R)-pyrrolidin-3-yl]methyl}-1,3, 4-oxadiazol-2-yl)pentane-1,5-diyl]biscarbamate
ＬＣＭＳ（６９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８５９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (698.2 [M+H] + , 0.859 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−３５ ｂｉｓ［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］［（１Ｒ）‐１‐｛５‐［（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１，３，４‐ｏｘａｄｉａｚｏｌ‐２‐ｙｌ｝ｐｅｎｔａｎｅ‐１，５‐ｄｉｙｌ］ｂｉｓｃａｒｂａｍａｔｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-35 bis[(9H-fluoren-9-yl)methyl][(1R)-1-{5-[(methylamino)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}pentane-1 ,5-diyl]biscarbamate-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（６５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８５４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (658.3 [M+H] + , 0.854 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−３６ ４‐｛［（２Ｓ）‐２‐ａｍｉｎｏ‐３‐ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｂｅｎｚａｍｉｄｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-36 4-{[(2S)-2-amino-3-methylbutyl]amino}benzamide-hydrogen chloride
（２）
(2)
ＬＣＭＳ（３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８０７ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．５ｍｍｏｌ）に塩化水素‐酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、析出した固体をろ取、洗浄、及び乾燥し、標題化合物（７７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２４４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
LCMS (322.3 [M+H] + , 0.807 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
A hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4 mol/L, 4 mL) was added to the compound (0.5 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the precipitated solid was collected by filtration, washed and dried to give the title compound (77 mg) as a pale yellow solid.
LCMS (222.3 [M+H] + , 0.244 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−３７ （２Ｓ，３Ｒ）‐４‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ）‐３‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐１‐ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｎ‐２‐ａｍｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-37 (2S,3R)-4-(4-carbamoylpiperidin-1-yl)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-amino chloride
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ １．３４（ｓ，９Ｈ）１．６６‐１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８４‐１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９２‐２．０１（ｍ，１Ｈ）２．０９‐２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２５‐２．３５（ｍ，１Ｈ）２．３６‐２．４９（ｍ，２Ｈ）２．７８‐２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９１‐３．０６（ｍ，２Ｈ）３．５３‐３．６８（ｍ，１Ｈ）３．７１‐３．８６（ｍ，１Ｈ）４．４７‐４．６３（ｍ，１Ｈ）５．２１‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．３４‐５．５０（ｍ，１Ｈ）７．１４‐７．３５（ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ（３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４４９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
上記（１）で得られた化合物（２．４ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、塩化水素‐１，４‐ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、析出した固体をろ取、乾燥し、標題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．１６９ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ａ））
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (s, 9H) 1.66-1.84 (m, 2H) 1.84-1.92 (m, 2H) 1.92-2. 01 (m, 1H) 2.09-2.21 (m, 1H) 2.25-2.35 (m, 1H) 2.36-2.49 (m, 2H) 2.78-2.90 ( m, 2H) 2.91-3.06 (m, 2H) 3.53-3.68 (m, 1H) 3.71-3.86 (m, 1H) 4.47-4.63 (m, 1H) 5.21-5.33 (m, 1H) 5.34-5.50 (m, 1H) 7.14-7.35 (m, 5H)
LCMS (392.2 [M+H] + , 0.449 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
Hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (4 mol/L, 10 mL) was added to a 1,4-dioxane (5 mL) solution of the compound (2.4 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. did. After completion of the reaction, the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (1.2 g) as a white solid.
LCMS (292.3 [M+H] + , 0.169 min. (analysis conditions: 2-A))
参考例９−３８ （９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ［（２Ｓ）‐６‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐１‐（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ‐１‐ｙｌ）ｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-38 (9H-fluoren-9-yl)methyl[(2S)-6-(dimethylamino)-1-oxo-1-(piperazin-1-yl)hexan-2-yl]carbamate
（２）
(2)
（３）
(3)
ＬＣＭＳ（５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７４０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（４）
窒素雰囲気下、上記（３）で得られた化合物（０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）溶液に、パラジウム‐炭素（１０ｗｔ％、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を水素置換した後に、室温で２０．５時間攪拌した。パラジウム‐炭素（１０ｗｔ％、０．１４ｍｍｏｌ）を追加し、反応系を水素置換した後に、室温で４．５時間攪拌した。セライト（登録商標）ろ過により不溶物をろ別し、ろ液から減圧下溶媒を留去した。残渣として標題化合物（２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
LCMS (599.2 [M+H] + , 0.740 min. (analysis conditions: 2-B))
(4)
Under a nitrogen atmosphere, palladium-carbon (10 wt%, 0.14 mmol) was added to a solution of the compound (0.05 mmol) obtained in (3) above in methanol (1 mL) and ethanol (1 mL), and the reaction system was replaced with hydrogen. After that, the mixture was stirred at room temperature for 20.5 hours. After adding palladium-carbon (10 wt%, 0.14 mmol) and substituting the reaction system with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. Insoluble materials were separated by filtration through Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The title compound (20 mg) was obtained as a residue as a colorless oil.
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例９−３９ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ６‐（｛［（２Ｓ）‐ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ‐３‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 9-39 tert-butyl 6-({[(2S)-piperidin-2-yl]methyl}amino)pyridine-3-carboxylate-hydrogen chloride
ＬＣＭＳ（３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０５４ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．４ｍｍｏｌ）に塩化水素‐１，４‐ジオキサン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後減圧下溶媒を留去し、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４３０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
LCMS (392.2 [M+H] + , 1.054 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
A hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (2 mol/L) was added to the compound (0.4 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (62 mg).
LCMS (292.3 [M+H] + , 0.430 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例９−４０ ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ［１‐（｛［（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂａｍａｔｅ
Reference Example 9-40 tert-butyl[1-({[(piperidin-4-yl)carbamoyl]amino}methyl)cyclopropyl]carbamate
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ ０．８０（ｓ，３Ｈ）１．１６‐１．３７（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，１０Ｈ）１．８２‐２．０４（ｍ，２Ｈ）２．８０‐３．０９（ｍ，２Ｈ）３．１７‐３．３４（ｍ，１Ｈ）３．５８‐３．８３（ｍ，１Ｈ）３．９７‐４．２３（ｍ，２Ｈ）４．４１‐４．６６（ｍ，１Ｈ）４．９４‐５．０４（ｍ，１Ｈ）５．０６‐５．１９（ｍ，２Ｈ）５．４９‐５．７５（ｍ，１Ｈ）７．２８‐７．４６（ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ（４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９３２ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
上記（１）で得られた化合物（１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム‐炭素（７．５ｗｔ％、１５０ｍｇ）を加え、反応系を水素置換した後に、室温で２１時間攪拌した。反応終了後、セライト（登録商標）ろ過により不溶物をろ別し、ろ液から減圧下溶媒を留去した。残渣として、標題化合物（２８９ｍｇ）を無色ガム状化合物として得た。
ＬＣＭＳ（３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．２２０ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
1 H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 (s, 3H) 1.16-1.37 (m, 2H) 1.42 (s, 10H) 1.82-2.04 (m, 2H) 2.80-3.09 (m, 2H) 3.17-3.34 (m, 1H) 3.58-3.83 (m, 1H) 3.97-4.23 (m, 2H) 4.41-4.66 (m, 1H) 4.94-5.04 (m, 1H) 5.06-5.19 (m, 2H) 5.49-5.75 (m, 1H)7. 28-7.46 (m, 5H)
LCMS (447.3 [M+H] + , 0.932 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
Palladium-carbon (7.5 wt %, 150 mg) was added to a methanol (10 mL) solution of the compound (1.1 mmol) obtained in (1) above, and the reaction system was replaced with hydrogen, followed by stirring at room temperature for 21 hours. After completion of the reaction, the insoluble matter was filtered off by Celite (registered trademark) filtration, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The title compound (289 mg) was obtained as a residue as a colorless gummy compound.
LCMS (313.3 [M+H] + , 0.220 min. (analysis conditions: 2-B))
参考例１０−１ ３，４‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 10-1 3,4-dimethylbenzene-1-sulfonyl chloride
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例１０−２ ４‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 10-2 4-(dimethylamino)-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ ６．９５‐７．０６（ｍ，２Ｈ）７．２７‐７．４３（ｍ，４Ｈ）７．９９‐８．０７（ｍ，１Ｈ）８．０７‐８．１４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１６８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（２）
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.95-7.06 (m, 2H) 7.27-7.43 (m, 4H) 7.99-8.07 (m, 1H)8. 07-8.14 (m, 1H)
LCMS (321.0 [M+H] + , 1.168 min. (analysis conditions: 2-B))
(2)
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ‐ｄ）δ ｐｐｍ ３．００（ｓ，６Ｈ）６．９５‐７．１１（ｍ，３Ｈ）７．２０‐７．３９（ｍ，３Ｈ）７．６９‐７．８３（ｍ，１Ｈ）７．９２‐８．０３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２０８ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（３）
1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.00 (s, 6H) 6.95-7.11 (m, 3H) 7.20-7.39 (m, 3H) 7.69-7. 83 (m, 1H) 7.92-8.03 (m, 1H)
LCMS (346.0 [M+H] + , 1.208 min. (analysis conditions: 2-B))
(3)
ＬＣＭＳ（２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９２５ｍｉｎ．（分析条件：２‐Ｂ））
（４）
上記（３）で得られた化合物（全量）にチオニルクロリド（５５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５滴）を加え、１００℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。クロロホルムで希釈後氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和した。有機相を分けた後、水相からクロロホルムで２回抽出した。全ての有機相を回収後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下溶媒を留去した。残渣として、標題化合物（５０８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
LCMS (270.1 [M+H] + , 0.925 min. (analysis conditions: 2-B))
(4)
Thionyl chloride (55 mmol) and dimethylformamide (5 drops) were added to the compound (whole amount) obtained in the above (3), and the mixture was stirred at 100°C for 2.5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. After diluting with chloroform, the mixture was ice-cooled, and a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added dropwise for neutralization. After separating the organic phase, the aqueous phase was extracted twice with chloroform. After collecting all the organic phases, they were washed with water and saturated brine. After drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (508 mg) was obtained as a residue as a yellow oil.
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例１０−３ ４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 10-3 4-chloro-3-fluorobenzene-1-sulfonyl chloride
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例１０−４ ４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 10-4 4-chloro-3-methylbenzene-1-sulfonyl chloride
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
参考例１０−５ ４‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 10-5 4-(4-carbamoylbenzamide)benzene-1-sulfonyl chloride
得られたＮ‐フェニルテレフタルアミドにクロロスルホン酸（４０７ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合物を氷冷後、氷水に加えた。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（１９８ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５４（ｂｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．９６‐８．０９（ｍ，４Ｈ）８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）
Chlorosulfonic acid (407 mL) was added to the obtained N-phenylterephthalamide, and the mixture was heated with stirring at 60° C. for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled and then added to ice water. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to give the title compound (198 g) as a pale yellow solid.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.54 (bs, 1H) 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 7 .96-8.09 (m, 4H) 8.14 (brs, 1H) 10.46 (s, 1H)
参考例１０−６ ４‐（４‐ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ
Reference Example 10-6 4-(4-chlorobenzamide)benzene-1-sulfonyl chloride
なお、当該化合物につき、物性データは測定せずに次の反応に付した。
実施例１−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｌ‐ｌｅｕｃｙｌ‐Ｌ‐ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ‐Ｌ‐ｐｒｏｌｉｎａｍｉｄｅの合成
The compound was subjected to the next reaction without measuring physical property data.
Example 1-1
Synthesis of N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamyl-L-alanyl-L-leucyl-L-methionyl-L-prolinamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間振とうした後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間振とうして樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した（以降当該操作を、ピペリジン／ＤＭＦ処理と記載することもある。）。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｐｒｏｌｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうし、１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｐｒｏｌｉｎｅを導入した。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｌｅｕｃｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、３ｍＬ）とジチオトレイトール（１０ｍｇ）の混合溶液を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色固体を遠心分離により沈殿させた。ジエチルエーテルを除き、化合物の粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
実施例１−２
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐［２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成
After shaking Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) with piperidine in DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, piperidine in DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL ) for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin (hereinafter this operation may be referred to as piperidine/DMF treatment). The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, 1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-proline (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) ) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added, shaken at room temperature for 40 minutes, and 1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy ]carbonyl}-L-proline was introduced. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-methionine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-leucine , N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine, and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy] carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid was condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.11 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) was added to the compound obtained in (1) above, and Shake for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(3)
To the compound obtained in (2) above, a mixed solution of TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 3 mL) and dithiothreitol (10 mg) was added and shaken at room temperature for 1 hour to remove the resin. Removed by filtration. Cooled diethyl ether was added to the filtrate, and the precipitated white solid was precipitated by centrifugation. A crude product of the compound was obtained by removing the diethyl ether. The resulting crude product was purified by preparative LCMS (preparation condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (2.9 mg) as a white powder.
Example 1-2
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl )-3-methyl-L-valinamide synthesis
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で１分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で５回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間振とうし、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄを導入した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後に、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅを縮合した。本縮合工程は２回繰り返して行った。クロロホルム（３ｍＬ）で洗浄後、無水酢酸のクロロホルム溶液（濃度：２５％、３ｍＬ）を加えて３時間振とうし、アセチルキャッピングを行った。得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物を、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、２ｍＬ）で１分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、２ｍＬ）で２０分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で５回洗浄した。
続いて、参考例１−１で得られたＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐［２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ（０．２ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうし、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐［２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅを導入した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で４回洗浄した。（１）と同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後に、参考例６−１で得られた｛［（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．２ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３７：２：１、３ｍＬ）の混合溶液を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１３．２ｍｇ）を白色粉末として得た。
実施例１−３
Ｎ‐［（２Ｓ）‐１‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 1 minute and then treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 minutes. to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 5 times with DMF (3 mL). This was followed by 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol), Oxyma (0.4 mmol), and DIPEA (0.4 mmol). 8 mmol) in DMF (3 mL) was added, shaken at room temperature for 30 minutes, and 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid was introduced. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times. After similarly deprotecting the Fmoc group, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valine was condensed. This condensation step was repeated twice. After washing with chloroform (3 mL), a chloroform solution of acetic anhydride (concentration: 25%, 3 mL) was added and shaken for 3 hours for acetyl capping. The resulting compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(2)
The compound obtained in (1) above was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 2 mL) for 1 minute and then treated with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 2 mL) for 20 minutes to give an Fmoc group. was deprotected. The resulting compound was washed 5 times with DMF (2 mL).
Subsequently, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-L-alanine(0 .2 mmol), COMU (0.4 mmol), Oxyma (0.4 mmol), and DIPEA (0.8 mmol) in DMF (3 mL) were added, shaken overnight at room temperature, and N-{[(9H-fluoren -9-yl)methoxy]carbonyl}-3-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]-L-alanine was introduced. The resulting compound was washed with DMF (2 mL) four times. After deprotecting the Fmoc group in the same manner as in (1), the {[(4S)-5-tert-butoxy-4-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl ) benzene-1-sulfonyl]amino}-5-oxopentanoyl]amino}acetic acid (0.2 mmol), COMU (0.4 mmol), Oxyma (0.4 mmol), and DIPEA (0.8 mmol) in DMF (3 mL) The solution was added and shaken overnight at room temperature. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (2 mL) three times.
(3)
A mixed solution of TFA:triisopropylsilane:water (37:2:1, 3 mL) was added to the compound obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (13.2 mg) as a white powder.
Example 1-3
N-[(2S)-1-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3- methyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxo-3-(pyridin-4-yl)propan-2-yl]amino}-1-oxopropan-2-yl]-N2-[4-chloro Synthesis of -3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
以下の反応は、メカニカルスターラー（撹拌速度は２２０‐２３０ｒｐｍ）を用いて行った。Ｆｍｏｃ‐Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＡＭ ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．７４ｍｍｏｌ／ｇ，９．４６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１４０ｍＬ）で１分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１４０ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（１４０ｍＬ）で５回洗浄した。
続いて［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（２１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（２１ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分~１時間攪拌し、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄを導入した。得られた化合物をＤＭＦ（１４０ｍＬ）で４回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合した。得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３７：２：１、１４０ｍＬ）の混合溶液を加え、室温で３時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。氷冷したジエチルエーテル（１５００ｍＬ）に対し、脱樹脂液を滴下し、氷浴中で０．５時間攪拌した。得られた沈殿物をろ取し、氷冷したジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した後、室温で減圧乾燥した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）及び水（１９ｍＬ）混合溶液にＤＩＰＥＡ（３７ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。そこへ、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．７ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（４）
上記（３）で得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ‐Ｃ１８‐１２０ｇ、溶出条件：（０．１％ＴＦＡ含有水）：（０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル）＝９０：１０~０：１００）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２．４ｇ）を淡褐色粉末として得た。
The following reactions were carried out using a mechanical stirrer (stirring speed: 220-230 rpm). After treating Fmoc-Rink Amide AM resin HL (0.74 mmol/g, 9.46 g, 7.0 mmol) with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 140 mL) for 1 minute, piperidine in DMF solution (concentration: 20 %, 140 mL) for 20 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed with DMF (140 mL) five times.
followed by [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid (21 mmol), COMU (21 mmol), Oxyma (21 mmol) and DIPEA (42 mmol) DMF (140 mL) solution of is added, stirred at room temperature for 30 minutes to 1 hour, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid introduced. The resulting compound was washed with DMF (140 mL) four times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin -4-yl-L-alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine, and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H- fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid was condensed. The N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
A mixed solution of TFA:triisopropylsilane:water (37:2:1, 140 mL) was added to the compound obtained in (1) above, and the mixture was shaken at room temperature for 3 hours, and the resin was removed by filtration. The resin removal liquid was added dropwise to ice-cooled diethyl ether (1500 mL), and the mixture was stirred in an ice bath for 0.5 hour. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ice-cooled diethyl ether (500 mL), and dried under reduced pressure at room temperature.
(3)
DIPEA (37 mmol) was added to a mixed solution of the compound (3.7 mmol) obtained in (2) above in acetonitrile (13 mL) and water (19 mL) and stirred. A solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (3.7 mmol) in acetonitrile (5.7 mL) was added thereto, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(4)
The residue obtained in (3) above was subjected to reverse phase column chromatography (column: Grace-C18-120 g, elution conditions: (0.1% TFA-containing water): (0.1% TFA-containing acetonitrile) = 90:10 ~0:100). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (2.4 g) as a pale brown powder.
以下の実施例は、実施例１−１、実施例１−２、実施例１−３、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
なお、製造法の５に示したように例えば参考例１−１~３−１、及び参考例６−１~８−２で得られるようなアミノカルボン酸化合物を同様にして縮合することができる。
なお、縮合の際に導入率に低いものについては前述の製造法に記載の通り、アミド化の操作を繰り返すことによって目的の化合物を得ることができる。
また、樹脂から化合物を切り出す際には必ずしもジチオトレイトールを加えなくても目的の化合物を得ることができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 1-1, Example 1-2, Example 1-3, or the above-described production method, or a method according to these.
As shown in Production Method 5, for example, aminocarboxylic acid compounds obtained in Reference Examples 1-1 to 3-1 and Reference Examples 6-1 to 8-2 can be similarly condensed. .
For compounds with a low introduction rate during condensation, the desired compound can be obtained by repeating the amidation operation as described in the above-described production method.
In addition, the target compound can be obtained without necessarily adding dithiothreitol when cutting out the compound from the resin.
なお、製造法の５に示したように例えば参考例１−１~３−１、及び参考例６−１~８−２で得られるようなアミノカルボン酸化合物を同様にして縮合することができる。
なお、縮合の際に導入率に低いものについては前述の製造法に記載の通り、アミド化の操作を繰り返すことによって目的の化合物を得ることができる。
また、樹脂から化合物を切り出す際には必ずしもジチオトレイトールを加えなくても目的の化合物を得ることができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 1-1, Example 1-2, Example 1-3, or the above-described production method, or a method according to these.
As shown in Production Method 5, for example, aminocarboxylic acid compounds obtained in Reference Examples 1-1 to 3-1 and Reference Examples 6-1 to 8-2 can be similarly condensed. .
For compounds with a low introduction rate during condensation, the desired compound can be obtained by repeating the amidation operation as described in the above-described production method.
In addition, the target compound can be obtained without necessarily adding dithiothreitol when cutting out the compound from the resin.
実施例２−１
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐４‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 2-1
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(carboxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl} Synthesis of amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐４‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 2-1
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(carboxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl} Synthesis of amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
２‐クロロトリチルクロリドレジン（０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後に、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうし、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅを導入した。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｌｅｕｃｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で２回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン（１８：１、２ｍＬ）とジチオトレイトール（２０ｍｇ）の水（０．３ｍＬ）溶液との混合溶液を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。クロロホルムで共沸し、ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（３９．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
実施例２−２
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成
After washing 2-chlorotrityl chloride resin (0.2 mmol) with chloroform (3 mL) three times, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl ] A solution of acetic acid (0.1 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (3 mL) was added, and the mixture was shaken at room temperature for 5 hours. The solution was removed and the resin was washed three times with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 3 mL) and three times with chloroform (3 mL).
(2)
The compound obtained in (1) above was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, and then treated with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL) for 12 minutes. to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) ) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added, shaken at room temperature for 40 minutes, and N-{[(9H-fluore-9-yl)methoxy ]carbonyl}-L-valine was introduced. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-leucine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine, and ( 4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid is condensed, and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound is It was deprotected by piperidine/DMF treatment in a similar manner.
(3)
DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.15 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) were added to the compound obtained in (2) above, and Shake for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) twice and chloroform (3 mL) three times.
(4)
To the compound obtained in (3) above, a mixed solution of TFA:triisopropylsilane (18:1, 2 mL) and a solution of dithiothreitol (20 mg) in water (0.3 mL) was added, and the reaction rate was 2.5 at room temperature. Shake for an hour and remove the resin by filtration. After azeotroping with chloroform, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (39.1 mg) as a white powder.
Example 2-2
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carboxyphenyl)-3-methyl -Synthesis of L-valinamide
２‐クロロトリチルクロリドレジン（１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）で２回洗浄した後に、４‐［［（２Ｓ）‐２‐（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐ｂｕｔａｎｏｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、５０ｍＬ）で３回、メタノール（５０ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物を、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、５０ｍＬ）で１分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、５０ｍＬ）で３０分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）で５回、及びクロロホルム（５０ｍＬ）で５回洗浄した。
続いて、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ（２０ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（２０ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、室温で６０分間振とうし、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅを導入した。得られた化合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）で５回、及びクロロホルム（５０ｍＬ）で２回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後に、参考例６−１で得られた｛［（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液と、ＣＯＭＵ（２０ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を混合し氷冷したものを加えて室温で振とうした。そこへゆっくりＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）で５回、クロロホルム（５０ｍＬ）で２回、及びメタノール（５０ｍＬ）で５回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３７：１：１、２．５ｍＬ）の混合溶液を加え、室温で２時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。さらに（分取条件Ｃ）にて再度精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（３．９ｍｇ）を白色粉末として得た。
After washing 2-chlorotrityl chloride resin (10 mmol) twice with chloroform (50 mL), 4-[[(2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3,3-dimethyl-butanoyl]amino ] A solution of benzoic acid (5.0 mmol) and DIPEA (25 mmol) in chloroform (50 mL) was added and shaken overnight at room temperature. The solution was removed and the resin was washed with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 50 mL) three times, methanol (50 mL) three times, and diethyl ether (50 mL) three times.
(2)
The compound obtained in (1) above was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 50 mL) for 1 minute and then treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 50 mL) for 30 minutes to give an Fmoc group. was deprotected. The resulting compound was washed 5 times with DMF (50 mL) and 5 times with chloroform (50 mL).
followed by N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine (20 mmol), COMU (20 mmol), Oxyma (20 mmol), and DIPEA (40 mmol) ) in DMF (50 mL) and shaken at room temperature for 60 minutes to introduce N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine . The resulting compound was washed 5 times with DMF (50 mL) and 2 times with chloroform (50 mL). After deprotecting the Fmoc group in the same manner, {[(4S)-5-tert-butoxy-4-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1 obtained in Reference Example 6-1 -sulfonyl]amino}-5-oxopentanoyl]amino}acetic acid (7.5 mmol) in DMF (10 mL) and COMU (20 mmol) and Oxyma (20 mmol) in DMF (20 mL) were mixed and cooled with ice. In addition, it was shaken at room temperature. DIPEA (40 mmol) was slowly added thereto, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (50 mL) five times, chloroform (50 mL) twice, and methanol (50 mL) five times.
(3)
A mixed solution of TFA: triisopropylsilane: water (37:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours to remove the resin. Removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition A). Furthermore, purification was performed again under (Preparation condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (3.9 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例２−１、実施例２−２、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
なお、製造法の６に示したように例えば参考例１−１~３−１、及び参考例６−１~８−２で得られるようなアミノカルボン酸化合物を同様にして縮合することができる。
なお、縮合の際に導入率に低いものについては前述の製造法に記載の通り、アミド化の操作を繰り返すことによって目的の化合物を得ることができる。
また、樹脂から化合物を切り出す際には必ずしもジチオトレイトールを加えなくても目的の化合物を得ることができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 2-1, Example 2-2, or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
As shown in Production Method 6, for example, aminocarboxylic acid compounds obtained in Reference Examples 1-1 to 3-1 and Reference Examples 6-1 to 8-2 can be similarly condensed. .
For compounds with a low introduction rate during condensation, the desired compound can be obtained by repeating the amidation operation as described in the above-described production method.
In addition, the target compound can be obtained without necessarily adding dithiothreitol when cutting out the compound from the resin.
なお、製造法の６に示したように例えば参考例１−１~３−１、及び参考例６−１~８−２で得られるようなアミノカルボン酸化合物を同様にして縮合することができる。
なお、縮合の際に導入率に低いものについては前述の製造法に記載の通り、アミド化の操作を繰り返すことによって目的の化合物を得ることができる。
また、樹脂から化合物を切り出す際には必ずしもジチオトレイトールを加えなくても目的の化合物を得ることができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 2-1, Example 2-2, or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
As shown in Production Method 6, for example, aminocarboxylic acid compounds obtained in Reference Examples 1-1 to 3-1 and Reference Examples 6-1 to 8-2 can be similarly condensed. .
For compounds with a low introduction rate during condensation, the desired compound can be obtained by repeating the amidation operation as described in the above-described production method.
In addition, the target compound can be obtained without necessarily adding dithiothreitol when cutting out the compound from the resin.
実施例３−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐［６‐（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 3-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-[6-(methanesulfonyl)pyridin-3-yl]-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl )-3-methyl-L-valinamide synthesis
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐［６‐（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 3-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-[6-(methanesulfonyl)pyridin-3-yl]-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl )-3-methyl-L-valinamide synthesis
ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｉｏｄｏ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｔｅ（０．５ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（１粒）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を６０℃で１０分攪拌した。そこへ５‐ｂｒｏｍｏ‐２‐（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ（０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）、及び２‐（２‐ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）‐Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３‐テトラメチル‐ベンゼン‐１，３‐ジアミン（０．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに１時間加熱攪拌した。室温まで放冷し、水と酢酸エチルを加えてセライト（登録商標）ろ過した。得られたろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲルカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ １０ｇ、溶出条件：ｎ‐ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５~０：１００）にて精製した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に対し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えて３０分静置した後、ＴＦＡを減圧下留去した。
（３）
別途実施例１−２（１）で得られた化合物（０．５ｍｍｏｌ）に対し、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％）で１５分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。続いて、上記（２）で得られた化合物（全量）、ＣＯＭＵ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。
同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後に、参考例６−１で得られた｛［（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１．４８ｍｇ）を白色粉末として得た。
tert-butyl N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-iodo-L-alaninate (0.5 mmol), zinc (1.5 mmol), and iodine (1 grain) in DMF ( 1.0 mL) solution was stirred at 60° C. for 10 minutes. Thereto 5-bromo-2-(methanesulfonyl)pyridine (0.75 mmol), palladium acetate (0.05 mmol), and 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-N1,N1,N3,N3-tetramethyl-benzene -1,3-diamine (0.1 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 60°C for an additional hour. The mixture was allowed to cool to room temperature, water and ethyl acetate were added, and the mixture was filtered through Celite (registered trademark). The solvent was distilled off from the resulting filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (column: silica gel cartridge Biotage SNAP Ultra 10 g, elution conditions: n-hexane:ethyl acetate=85:15 to 0:100).
(2)
After TFA (2.0 mL) was added to the compound obtained in (1) above and allowed to stand for 30 minutes, TFA was distilled off under reduced pressure.
(3)
Separately, the compound (0.5 mmol) obtained in Example 1-2(1) was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%) for 15 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times. Subsequently, a DMF (3 mL) solution of the compound obtained in (2) above (total amount), COMU (1.5 mmol), Oxyma (1.5 mmol), and DIPEA (3.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. shaken. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times.
After deprotecting the Fmoc group in the same manner, {[(4S)-5-tert-butoxy-4-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1 obtained in Reference Example 6-1 -sulfonyl]amino}-5-oxopentanoyl]amino}acetic acid (0.5mmol), COMU (0.5mmol), Oxyma (0.5mmol) and DIPEA (1.0mmol) in DMF (3mL) was added, and shaken overnight. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (3 mL) three times.
(4)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2 mL) was added to the compound (0.5 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (1.48 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例３−１、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例３−１に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 3-1, the above-described manufacturing method, or a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 3-1.
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例３−１に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 3-1, the above-described manufacturing method, or a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 3-1.
実施例４−１
（２Ｓ）‐５‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｈｙｄｒａｚｉｎｙｌ）‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄの合成 Example 4-1
(2S)-5-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxo-3-(pyridin-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}hydrazinyl)-2-{[4-chloro-3-( Synthesis of trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-5-oxopentanoic acid
（２Ｓ）‐５‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｈｙｄｒａｚｉｎｙｌ）‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄの合成 Example 4-1
(2S)-5-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3, 3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxo-3-(pyridin-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}hydrazinyl)-2-{[4-chloro-3-( Synthesis of trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-5-oxopentanoic acid
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（振とう時間３時間）、及びＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
別途Ｆｍｏｃ‐ＮＨ２‐ＮＨ２（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、混合液Ａを得た。
上記（１）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）及び前述の混合液Ａ（全量）を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記（１）と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護し、得られた化合物をクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に対し、（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。Ｎ末端Ｆｍｏｃ基を上記（１）と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１１．３ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0 .4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valine (shaking time 3 hours) and N-{[(9H-fluoren- 9-yl)Methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine was condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
Separately, CDI (0.4 mmol) and DIPEA (0.4 mmol) were added to a solution of Fmoc-NH 2 -NH 2 (0.4 mmol) in DMF (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to obtain a mixture A. .
To a DMF (2 mL) solution of the compound (0.2 mmol) obtained in (1) above, DIPEA (0.4 mmol) and the aforementioned mixed solution A (total amount) were added, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (2 mL) three times.
(3)
The N-terminal Fmoc group of the compound (0.2 mmol) obtained in (2) above was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as in (1) above, and the resulting compound was treated with chloroform (2 mL) three times. washed.
(4)
(4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid (0. 4 mmol), HATU (0.4 mmol), and DIPEA (0.4 mmol) in DMF (2 mL) were added and shaken at room temperature for 1 hour. The N-terminal Fmoc group was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as in (1) above.
(5)
DMF (2.0 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.22 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) was added to the compound obtained in (4) above, Shake for 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(6)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.2 mmol) obtained in (5) above, shaken at room temperature for 2 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (11.3 mg) as a white powder.
実施例４−２
Ｎ‐｛［（５Ｓ）‐５‐ｃａｒｂｏｘｙ‐５‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｅｎｔｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 4-2
N-{[(5S)-5-carboxy-5-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}pentyl]carbamoyl}-3-(pyridin-4-yl)-L- Synthesis of alanyl-N-(4-carboxyphenyl)-L-valinamide
Ｎ‐｛［（５Ｓ）‐５‐ｃａｒｂｏｘｙ‐５‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｅｎｔｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 4-2
N-{[(5S)-5-carboxy-5-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}pentyl]carbamoyl}-3-(pyridin-4-yl)-L- Synthesis of alanyl-N-(4-carboxyphenyl)-L-valinamide
２‐クロロトリチルクロリドレジン（０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後に、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅの縮合を行い、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
この時、Ｌ‐ｖａｌｉｎｅの欠損体（上記（１）で得られた、樹脂上の化合物に対して、Ｌ‐ｖａｌｉｎｅが導入できなかった化合物）が生じたが、混合物として進めた。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）及び参考例４−３で得られたｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ Ｎ２‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｎ６‐［（４‐ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｌｙｓｉｎａｔｅ（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）を、ピペリジンのＤＭＦ溶液（３ｍＬ）で３０分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（２５０μＬ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（７）
上記（６）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（３．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
実施例４−３
Ｎ６‐｛［（２Ｓ）‐１‐（４‐ｃａｒｂｏｘｙａｎｉｌｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｌｙｓｉｎｅの合成
After washing 2-chlorotrityl chloride resin (0.2 mmol) three times with chloroform (3 mL), 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.1 mmol) , and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (3 mL) were added and shaken at room temperature for 4 hours. The solution was removed and the resin was washed with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(2)
The compound (0.1 mmol) obtained in (1) above was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, and then a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) ) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of the Fmoc group and condensation of N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine are performed in the same manner, and the N-terminal of the resulting compound The Fmoc group was deprotected by piperidine/DMF treatment in a similar manner as above.
At this time, an L-valine-deficient product (a compound in which L-valine could not be introduced into the compound on the resin obtained in (1) above) was produced, but the mixture was proceeded as a mixture.
(3)
To the compound (0.2 mmol) obtained in (2) above, DIPEA (0.5 mmol) and prop-2-en-1-yl N2-{[(9H-fluoren- A DMF (4 mL) solution of 9-yl)methoxy]carbonyl}-N6-[(4-nitrophenoxy)carbonyl]-L-lysinate (0.25 mmol) was added, and the mixture was shaken at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(4)
The compound (0.2 mmol) obtained in (3) above was treated with a solution of piperidine in DMF (3 mL) for 30 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(5)
DMF (3 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.22 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) in the compound (0.2 mmol) obtained in (4) above was added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(6)
A chloroform (3 mL) solution of tetrakistriphenylphosphine palladium (0.02 mmol) and phenylsilane (250 μL) was added to the compound (0.2 mmol) obtained in (5) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(7)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.2 mmol) obtained in (6) above, shaken at room temperature for 2 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (3.1 mg) as a white powder.
Example 4-3
N6-{[(2S)-1-(4-carboxyanilino)-1-oxo-3-(pyridin-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl) Synthesis of benzene-1-sulfonyl]-L-lysine
標題化合物を、実施例４−２に記載の方法で合成した。実施例４−２（２）で混合したＬ‐ｖａｌｉｎｅ欠損体として実施例４−２（７）まで行い、分取精製することで標題化合物（７．６ｍｇ）を白色粉末として得た。
The title compound was synthesized by the method described in Example 4-2. Using the L-valine-deficient compound mixed in Example 4-2(2), the procedure was carried out up to Example 4-2(7), followed by fractionation and purification to obtain the title compound (7.6 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例４−１、実施例４−２、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例４−１、４−２、及び４−３に示した方法によって合成することができる。
また、実施例４−２においてアミノカルボン酸欠損体が必ずしも生じるものではなく、実施例４−３に示した化合物の合成においては、実施例４−２に示した方法によって単独に合成することも可能である。 The following examples were carried out by the method described in Example 4-1, Example 4-2, or the above-described production method, or by a method based thereon.
Further, it is possible to select the resin used in Example 1 or Example 2 according to the structure of the C-terminal of the compound and synthesize by the methods shown in Examples 4-1, 4-2, and 4-3. can.
In addition, aminocarboxylic acid deficiency does not necessarily occur in Example 4-2, and in the synthesis of the compound shown in Example 4-3, it may be synthesized independently by the method shown in Example 4-2. It is possible.
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例４−１、４−２、及び４−３に示した方法によって合成することができる。
また、実施例４−２においてアミノカルボン酸欠損体が必ずしも生じるものではなく、実施例４−３に示した化合物の合成においては、実施例４−２に示した方法によって単独に合成することも可能である。 The following examples were carried out by the method described in Example 4-1, Example 4-2, or the above-described production method, or by a method based thereon.
Further, it is possible to select the resin used in Example 1 or Example 2 according to the structure of the C-terminal of the compound and synthesize by the methods shown in Examples 4-1, 4-2, and 4-3. can.
In addition, aminocarboxylic acid deficiency does not necessarily occur in Example 4-2, and in the synthesis of the compound shown in Example 4-3, it may be synthesized independently by the method shown in Example 4-2. It is possible.
実施例５−１
Ｎ‐（４‐｛［（２Ｓ）‐２‐ｃａｒｂｏｘｙ‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ］（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ｝ｂｕｔａｎｏｙｌ）‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 5-1
N-(4-{[(2S)-2-carboxy-2-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}ethyl](methyl)amino}butanoyl)-3-(pyridin -4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-L-valinamide
Ｎ‐（４‐｛［（２Ｓ）‐２‐ｃａｒｂｏｘｙ‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ］（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ｝ｂｕｔａｎｏｙｌ）‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 5-1
N-(4-{[(2S)-2-carboxy-2-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}ethyl](methyl)amino}butanoyl)-3-(pyridin -4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-L-valinamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、及び４‐ａｍｉｎｏｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
別途ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｓｅｒｉｎａｔｅ（０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌し混合溶液Ａを得た。
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、前述の混合溶液Ａ（全量）及びトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）で３回、クロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（３０％水溶液２００μＬ）及びトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）で３回、クロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（０．６４ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin -4-yl-L-alanine and 4-aminobutanoic acid were condensed, and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
Separately, Dess-Martin periodinane (0.4 mmol) was added to a solution of tert-butyl N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-serinate (0.4 mmol) in chloroform (2 mL). , and stirred for 1 hour under ice-cooling to obtain a mixed solution A.
To the compound (0.1 mmol) obtained in (1) above was added a solution of mixed solution A (total amount) and triacetoxyborohydride (1.0 mmol) in ethanol (2 mL) and shaken at room temperature for 1 hour. . After completion of the reaction, the obtained compound was washed with ethanol (2 mL) three times, chloroform (2 mL) three times, and DMF (2 mL) three times.
(3)
An ethanol (2 mL) solution of formaldehyde (30% aqueous solution 200 μL) and triacetoxyborohydride (1.0 mmol) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with ethanol (2 mL) three times, chloroform (2 mL) three times, and DMF (2 mL) three times.
(4)
A solution of piperidine (2 mL) in DMF (2 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (2 mL) three times and DMF (2 mL) three times.
(5)
DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.11 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in the compound (0.1 mmol) obtained in (4) above was added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (2 mL) three times and DMF (2 mL) three times.
(6)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (5) above, shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (0.64 mg) as a white powder.
実施例５−２
Ｎ‐［（３Ｓ）‐３‐ｃａｒｂｏｘｙ‐３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ］‐Ｎ‐ｍｅｔｈｙｌ‐β‐ａｌａｎｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 5-2
N-[(3S)-3-carboxy-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}propyl]-N-methyl-β-alanyl-3-(pyridin-4- Synthesis of yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-(dimethylamino)-L-alaninamide
Ｎ‐［（３Ｓ）‐３‐ｃａｒｂｏｘｙ‐３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ］‐Ｎ‐ｍｅｔｈｙｌ‐β‐ａｌａｎｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 5-2
N-[(3S)-3-carboxy-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}propyl]-N-methyl-β-alanyl-3-(pyridin-4- Synthesis of yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-(dimethylamino)-L-alaninamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で３時間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（｛［（ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ）ｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、及びＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｎ‐ｍｅｔｈｙｌ‐β‐ａｌａｎｉｎｅを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、参考例５−１で得られたｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ（２Ｓ）‐２‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐４‐ｏｘｏｂｕｔａｎｏａｔｅ（０．２８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシボロヒドリド（０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）で３回、ＤＭＦ（２ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．００５ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（２５０μＬ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（３０％水溶液、２００μＬ）及びトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）で３回、ＤＭＦ（２ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（７）
上記（６）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｂ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２．９６ｍｇ）を粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 3 hours. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-({[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}amino)-L- alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine, and N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl} -N-methyl-β-alanine was condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
To the compound (0.1 mmol) obtained in (1) above was added tert-butyl(2S)-2-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl} obtained in Reference Example 5-1. Amino)-4-oxobutanoate (0.28 mmol) and triacetoxyborohydride (0.5 mmol) in ethanol (2 mL) were added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with ethanol (2 mL) three times, DMF (2 mL) three times, and chloroform (2 mL) three times.
(3)
A solution of piperidine (2 mL) in DMF (2 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (2 mL) three times and chloroform (2 mL) three times.
(4)
DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.11 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above was added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (2 mL) three times and chloroform (2 mL) three times.
(5)
A chloroform (2 mL) solution of tetrakistriphenylphosphine palladium (0.005 mmol) and phenylsilane (250 μL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (4) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (2 mL) three times and chloroform (2 mL) three times.
(6)
An ethanol (2 mL) solution of formaldehyde (30% aqueous solution, 200 μL) and triacetoxyborohydride (1.0 mmol) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (5) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. . After completion of the reaction, the obtained compound was washed with ethanol (2 mL) three times, DMF (2 mL) three times, and chloroform (2 mL) three times.
(7)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (6) above, shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition B). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluted fraction containing the desired product was collected and lyophilized to obtain the title compound (2.96 mg) as a powder.
以下の実施例は、実施例５−１、実施例５−２、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例５−１又は実施例５−２に示した方法によって合成することができる。
なお、実施例５−２において側鎖修飾が不要である場合は、（５）及び（６）の工程を省略して目的物を得た。 The following examples were carried out by the method described in Example 5-1, Example 5-2, or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 5-1 or Example 5-2.
In Example 5-2, when side chain modification was unnecessary, steps (5) and (6) were omitted to obtain the desired product.
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例５−１又は実施例５−２に示した方法によって合成することができる。
なお、実施例５−２において側鎖修飾が不要である場合は、（５）及び（６）の工程を省略して目的物を得た。 The following examples were carried out by the method described in Example 5-1, Example 5-2, or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 5-1 or Example 5-2.
In Example 5-2, when side chain modification was unnecessary, steps (5) and (6) were omitted to obtain the desired product.
実施例６−１
Ｎ‐［２‐（｛Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］‐３‐（１，３‐ｔｈｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 6-1
N-[2-({N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamyl}amino)ethyl]-3-(1,3-thiazol-4-yl) Synthesis of -L-alanyl-N-(4-carboxyphenyl)-L-valinamide
Ｎ‐［２‐（｛Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］‐３‐（１，３‐ｔｈｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 6-1
N-[2-({N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamyl}amino)ethyl]-3-(1,3-thiazol-4-yl) Synthesis of -L-alanyl-N-(4-carboxyphenyl)-L-valinamide
２‐クロロトリチルクロリドレジン（０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後に、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（１，３‐ｔｈｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅの縮合を行い、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、（１，３‐ｄｉｏｘｏ‐１，３‐ｄｉｈｙｄｒｏ‐２Ｈ‐ｉｓｏｉｎｄｏｌ‐２‐ｙｌ）ａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ（０．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（２ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をメタノール（３ｍＬ）で３回、ＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、エタノール（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びヒドラジン・一水和物（過剰量）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（７）
上記（６）で得られた化合物に、ピペリジン（２ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（８）
上記（７）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（９）
上記（８）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（０．６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
After washing 2-chlorotrityl chloride resin (0.2 mmol) three times with chloroform (3 mL), 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.1 mmol) , and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (3 mL) were added and shaken at room temperature for 4 hours. The solution was removed and the resin was washed with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(2)
The compound obtained in (1) above was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, and then treated with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL) for 12 minutes. to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) ) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of the Fmoc group and condensation of N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-(1,3-thiazol-4-yl)-L-alanine are carried out in the same manner to obtain The N-terminal Fmoc group of the obtained compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(3)
To the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acetaldehyde (0.8 mmol), sodium triacetoxyborohydride ( 0.8 mmol) and chloroform (2 mL) were added and shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with methanol (3 mL) three times, DMF (3 mL) three times, and chloroform (3 mL) three times.
(4)
Ethanol (2 mL), water (0.5 mL), and hydrazine monohydrate (excess) were added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(5)
(4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid (0.3 mmol ), HATU (0.3 mmol), DIPEA (0.3 mmol), and DMF (2 mL) were added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(6)
A solution of Boc 2 O (0.2 mmol) in chloroform (2 mL) was added to the compound obtained in (5) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(7)
A solution of piperidine (2 mL) in DMF (4 mL) was added to the compound obtained in (6) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(8)
A DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.4 mmol) and DIPEA (1.0 mL) was added to the compound obtained in (7) above, and Shake for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(9)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (8) above, shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (0.60 mg) as a white powder.
実施例７−１
Ｎ‐（｛４‐［（２Ｓ）‐２‐ｃａｒｂｏｘｙ‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ］‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｙｌ｝ａｃｅｔｙｌ）‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 7-1
N-({4-[(2S)-2-carboxy-2-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}ethyl]-1H-1,2,3-triazol-1 -yl}acetyl)-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-L-valinamide
Ｎ‐（｛４‐［（２Ｓ）‐２‐ｃａｒｂｏｘｙ‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ］‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｙｌ｝ａｃｅｔｙｌ）‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 7-1
N-({4-[(2S)-2-carboxy-2-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}ethyl]-1H-1,2,3-triazol-1 -yl}acetyl)-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-L-valinamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理してＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で３時間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ、及びＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、アジド酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｍｏｌ）、臭化銅（０．０１ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）、及び（２Ｓ）‐２‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｅｎｔ‐４‐ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル：水（１０：１、４ｍＬ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）、及び４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（７）
上記（６）で得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２．０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 3 hours. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine and N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3- Pyridin-4-yl-L-alanine was condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
Azidoacetic acid (1.0 mmol), DMF (2 mL), HATU (1.0 mmol), and DIPEA (1.0 mmol) were added to the compound (0.1 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. shaken. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(3)
DIPEA (0.57 mmol), sodium ascorbate (0.2 mmol), copper bromide (0.01 mmol) and water (200 μL) were added to a DMF (2 mL) solution of the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above. ), and (2S)-2-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)pent-4-ynoic acid (0.2 mmol) were added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(4)
Piperidine (1.0 mmol) and DMF (2 mL) were added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(5)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (4) above, shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
(6)
After adding acetonitrile:water (10:1, 4 mL) to the compound (0.1 mmol) obtained in (5) above, DIPEA (1.0 mL) and 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1 -sulfonyl chloride (0.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(7)
The residue obtained in (6) above was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (2.0 mg) as a pale yellow powder.
実施例７−２
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐３‐［１‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ‐４‐ｙｌ）‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅの合成 Example 7-2
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-3-[1-(2-{[(2S)-1-(morpholin-4-yl)-1-oxo-3-( Synthesis of pyridin-4-yl)propan-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-L-alanine
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐３‐［１‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ‐４‐ｙｌ）‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅの合成 Example 7-2
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-3-[1-(2-{[(2S)-1-(morpholin-4-yl)-1-oxo-3-( Synthesis of pyridin-4-yl)propan-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-L-alanine
２‐クロロトリチルクロリドレジン（０．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後に、（２Ｒ）‐２‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｅｎｔ‐４‐ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ（０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、５ｍＬ）で３回、メタノール（５ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、アジド酢酸（０．３ｍｍｏｌ）、臭化銅（０．０５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、水（２００μＬ）、及びＤＩＰＥＡ（１００μＬ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、クロロホルム（３ｍＬ）で３回、及びメタノール（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ ３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｔｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．２ｍｍｏｌ）に、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（５００μＬ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（７）
上記（６）で得られた化合物（０．３ｍｍｏｌ）に、モルホリン（０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（８）
上記（７）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。
（９）
上記（８）で得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（７．７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
(2R)-2-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)pent-4 after washing 2-chlorotrityl chloride resin (0.3 mmol) with chloroform (3 mL) three times. -ynoic acid (0.2 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) in chloroform (3 mL) were added and shaken at room temperature for 3 hours. The solution was removed and the resin was washed with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 5 mL) three times, methanol (5 mL) three times, and diethyl ether (5 mL) three times.
(2)
To the compound (0.2 mmol) obtained in (1) above, azidoacetic acid (0.3 mmol), copper bromide (0.05 mmol), sodium ascorbate (0.2 mmol), DMF (4 mL), water (200 μL) ), and DIPEA (100 μL) were added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (3 mL) three times, chloroform (3 mL) three times, and methanol (3 mL) three times.
(3)
To the compound (0.2 mmol) obtained in (2) above, prop-2-en-1-yl 3-pyridin-4-yl-L-alaninate-hydrogen chloride (0.3 mmol), DMF (4 mL), HATU (0.3 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) were added and shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(4)
Piperidine (2 mL) and DMF (4 mL) were added to the compound (0.2 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(5)
A DMF (4 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.3 mmol) and DIPEA (1 mL) was added to the compound obtained in (4) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. shaken. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(6)
A chloroform (4 mL) solution of tetrakistriphenylphosphine palladium (0.05 mmol) and phenylsilane (500 μL) was added to the compound (0.2 mmol) obtained in (5) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(7)
Add morpholine (0.5 mmol), DMF (2 mL), HATU (0.2 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) to the compound (0.3 mmol) obtained in (6) above and shake at room temperature for 1 hour. did. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(8)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (7) above, shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
(9)
The residue obtained in (8) above was purified by preparative LCMS (preparation condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (7.75 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例７−１、実施例７−２、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例７−１に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 7-1, Example 7-2, or the above-described production method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 7-1.
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例７−１に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 7-1, Example 7-2, or the above-described production method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 7-1.
実施例８−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐Ｎ２‐（２‐ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 8-1
Synthesis of N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-N2-(2-phenylethyl)glycinamide
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐Ｎ２‐（２‐ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 8-1
Synthesis of N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-N2-(2-phenylethyl)glycinamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に対して、Ｎ，Ｎ’‐ジイソプロピルカルボジイミド（０．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、１７時間攪拌した。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に対して、フェネチルアミン（３６．３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加えて１．５時間攪拌した。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に対して、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で１分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。同様にしてアミノカルボン酸の縮合とＦｍｏｃ基の脱保護を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８７μＬ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、４ｍＬ）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。
（７）
上記（６）で得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２１．８ｍｇ）を粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 30 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. The N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
A DMF (3 mL) solution of N,N'-diisopropylcarbodiimide (0.4 mmol) and bromoacetic acid (0.4 mmol) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred for 17 hours. Stirred. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (3 mL) three times.
(3)
A DMF (3 mL) solution of phenethylamine (36.3 mg) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was stirred for 1.5 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (3 mL) three times.
(4)
With respect to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) ) and Oxyma (0.4 mmol) and DIPEA (0.8 mmol) in DMF (3 mL) were added and shaken at room temperature for 30 minutes. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times. After treatment with a piperidine in DMF solution (concentration: 20%, 3 mL) for 1 minute, the Fmoc group of the resin was deprotected by treatment with a piperidine in DMF solution (concentration: 20%, 3 mL) for 20 minutes. Condensation of aminocarboxylic acid and deprotection of Fmoc group were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl) sequentially )methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid was condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(5)
After washing the compound (0.1 mmol) obtained in (4) above three times with chloroform (3 mL), 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.13 mmol) and DIPEA ( 87 μL) in chloroform (3 mL) was added and shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(6)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 4 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (5) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
(7)
The residue obtained in (6) above was purified by preparative LCMS (preparation condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluted fraction containing the desired product was collected and lyophilized to obtain the title compound (21.8 mg) as a powder.
以下の実施例は、実施例８−１若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例８−１に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 8-1 or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 8-1.
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例８−１に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 8-1 or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 8-1.
実施例９−１
４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄの合成 Example 9-1
4-({(2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7, Synthesis of 10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa-3,6,9-triazaheptadecanan-1-oyl}amino)benzoic acid
４‐（｛（２Ｓ，５Ｓ，１３Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１６，１６‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐４，７，１０，１４‐ｔｅｔｒａｏｘｏ‐５‐［（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐１５‐ｏｘａ‐３，６，９‐ｔｒｉａｚａｈｅｐｔａｄｅｃａｎａｎ‐１‐ｏｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄの合成 Example 9-1
4-({(2S,5S,13S)-2-tert-butyl-13-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}-16,16-dimethyl-4,7, Synthesis of 10,14-tetraoxo-5-[(pyridin-4-yl)methyl]-15-oxa-3,6,9-triazaheptadecanan-1-oyl}amino)benzoic acid
実施例２−２（２）で得られた化合物（１．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）で３回洗浄した後に、ＨＦＩＰのクロロホルム溶液（濃度：２５％、４０ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。樹脂をろ過で取り除いた後に、ろ液から減圧下溶媒を留去した。クロロホルム（４０ｍＬ）で１回樹脂を洗浄後、再度ＨＦＩＰのクロロホルム溶液（濃度：２５％、４０ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。樹脂をろ過で取り除いた後に、ろ液から減圧下溶媒を留去した。
（２）
上記（１）で得られた残渣（５０ｍｇ）について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
After washing the compound (1.5 mmol) obtained in Example 2-2(2) with chloroform (40 mL) three times, a HFIP chloroform solution (concentration: 25%, 40 mL) was added and shaken at room temperature for 2 hours. I did. After removing the resin by filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. After washing the resin once with chloroform (40 mL), HFIP in chloroform solution (concentration: 25%, 40 mL) was added again and shaken at room temperature for 2 hours. After removing the resin by filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure.
(2)
The residue (50 mg) obtained in (1) above was purified by preparative LCMS (preparation condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluted fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (16 mg) as a white powder.
実施例９−２
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐｛４‐［４‐（｛（２Ｒ）‐６‐ａｍｉｎｏ‐１‐［（３Ｓ）‐３‐ａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐１‐ｏｘｏｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ｝ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 9-2
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-{4-[4-({( 2R)-6-amino-1-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-1-oxohexane-2-yl}carbamoyl)piperidine-1-carbonyl]phenyl}-3-methyl-L-valinamide synthesis
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐｛４‐［４‐（｛（２Ｒ）‐６‐ａｍｉｎｏ‐１‐［（３Ｓ）‐３‐ａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐１‐ｏｘｏｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ｝ｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 9-2
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-{4-[4-({( 2R)-6-amino-1-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-1-oxohexane-2-yl}carbamoyl)piperidine-1-carbonyl]phenyl}-3-methyl-L-valinamide synthesis
実施例９−１（２）で得られた化合物（４．９５ｍｍｏｌ）に、参考例９−１で得られたｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ｛（５Ｒ）‐６‐｛（３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ｝‐６‐ｏｘｏ‐５‐［（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｈｅｘｙｌ｝ｃａｒｂａｍａｔｅ（３．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間攪拌した。実施例９−１（２）で得られた化合物（０．５ｍｍｏｌ）を追加し室温で１時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて攪拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、水相からクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出し、全ての有機相を合わせた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲルカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ，５０ｇ、溶出条件：ｎ‐ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０~クロロホルム：メタノール＝７０：３０）にて精製した。目的物を含む溶出画分を集め減圧下溶媒を留去し、残渣にアセトニトリルを加えて室温で攪拌した。生じた固体をろ取及び風乾し、淡黄色粉体（４．０ｇ）を得た。
（２）
上記（１）で得られた化合物（２．１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。溶液を氷冷し、冷却したジエチルエーテル（１８０ｍＬ）を加えた。析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、ジエチルエーテルを除く操作を行った。同様の操作を更に１回行い、乾燥して化合物の粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１．６８ｇ）を白色粉末として得た。
（３）
上記（２）で得られた化合物（１．１ｇ）を水（３００ｍＬ）に溶解させた後、イオン交換樹脂（ＡＧ １‐Ｘ８）で処理した。化合物の水溶液に膨潤させたイオン交換樹脂（ＡＧ １‐Ｘ８）を加え、５分~１０分おきに振り混ぜることを繰り返し、３０分ごとに樹脂を水（５ｍＬ）で２回洗浄した。同様の操作を５回繰り返し、残った水溶液を凍結乾燥することで、標題化合物の酢酸塩（８６９ｍｇ）を白色粉末として得た。
The compound (4.95 mmol) obtained in Example 9-1(2) was added with the tert-butyl {(5R)-6-{(3S)-3-[(tert- butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin-1-yl}-6-oxo-5-[(piperidine-4-carbonyl)amino]hexyl}carbamate (3.8 mmol), HATU (9.51 mmol), and DIPEA (19 mmol) in chloroform (60 mL) and DMF (6 mL) solutions were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. The compound (0.5 mmol) obtained in Example 9-1(2) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was diluted with chloroform (30 mL), saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (50 mL) was added, and the mixture was stirred. After separating the organic phase with a phase separator, the aqueous phase was extracted with chloroform (30 mL) and all the organic phases were combined. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (column: silica gel cartridge Biotage SNAP Ultra, 50 g, elution conditions: n-hexane:ethyl acetate=50:50 to chloroform:methanol=70:30). did. The eluted fractions containing the desired product were collected, the solvent was distilled off under reduced pressure, acetonitrile was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature. The resulting solid was collected by filtration and air-dried to obtain a pale yellow powder (4.0 g).
(2)
TFA (10 mL) was added to the compound (2.1 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solution was ice-cooled and chilled diethyl ether (180 mL) was added. The precipitated white powder was precipitated by centrifugation, and an operation was performed to remove diethyl ether. The same operation was performed once more and dried to obtain a crude compound. The resulting crude product was purified by preparative LCMS (preparative condition D). The eluate was fractionated in test tubes, and the eluate fractions containing the desired product were collected and lyophilized to give the title compound trifluoroacetate (1.68 g) as a white powder.
(3)
The compound (1.1 g) obtained in (2) above was dissolved in water (300 mL) and then treated with an ion exchange resin (AG 1-X8). A swollen ion exchange resin (AG 1-X8) was added to an aqueous solution of the compound, and the mixture was repeatedly shaken every 5 to 10 minutes, and the resin was washed twice with water (5 mL) every 30 minutes. The same operation was repeated 5 times, and the remaining aqueous solution was freeze-dried to give the title compound acetate (869 mg) as a white powder.
実施例９−３
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｎ‐ｐｒｏｐｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 9-3
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-3-methyl-N-propyl-L-valinamide Synthesis of
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｎ‐ｐｒｏｐｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 9-3
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-3-methyl-N-propyl-L-valinamide Synthesis of
参考例７−２で得られた化合物（０．０３ｍｍｏｌ）にｐｒｏｐａｎ‐１‐ａｍｉｎｅ（０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、減圧下溶媒を留去した。
（２）
上記（１）で得られた化合物にＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（３）
上記（２）で得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１．３４ｍｇ）を白色粉末として得た。
Propan-1-amine (0.06 mmol), DIPEA (0.15 mmol), HATU (0.09 mmol), and chloroform (1 mL) were added to the compound (0.03 mmol) obtained in Reference Example 7-2. and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was diluted with chloroform (10 mL), saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. After separating the organic phase with a phase separator, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(2)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(3)
The residue obtained in (2) above was purified by preparative LCMS (preparation condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (1.34 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例９−２、実施例９−３、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
実施例９−２又は実施例９−３の原料としては、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８の方法で得られた化合物のうち、Ｃ末端の構造がカルボン酸のものに対して行うことができ、また導入するアミノとしては参考例９−１~９−４０に示す別途合成したフラグメントを用いることもできる。
なお、実施例９−２において目的とする化合物の塩に応じて、（３）の工程を省略して目的物を得た。 The following examples were carried out by the method described in Example 9-2, Example 9-3, or the production method described above, or by a method according to these.
As raw materials for Example 9-2 or Example 9-3, Among compounds, this can be carried out on compounds having a C-terminal structure of carboxylic acid, and as the amino to be introduced, separately synthesized fragments shown in Reference Examples 9-1 to 9-40 can also be used.
Depending on the salt of the target compound in Example 9-2, the step (3) was omitted to obtain the target compound.
実施例９−２又は実施例９−３の原料としては、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８の方法で得られた化合物のうち、Ｃ末端の構造がカルボン酸のものに対して行うことができ、また導入するアミノとしては参考例９−１~９−４０に示す別途合成したフラグメントを用いることもできる。
なお、実施例９−２において目的とする化合物の塩に応じて、（３）の工程を省略して目的物を得た。 The following examples were carried out by the method described in Example 9-2, Example 9-3, or the production method described above, or by a method according to these.
As raw materials for Example 9-2 or Example 9-3, Among compounds, this can be carried out on compounds having a C-terminal structure of carboxylic acid, and as the amino to be introduced, separately synthesized fragments shown in Reference Examples 9-1 to 9-40 can also be used.
Depending on the salt of the target compound in Example 9-2, the step (3) was omitted to obtain the target compound.
実施例１０−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐｛４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌ‐４‐［（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐β‐ａｌａｎｙｌ‐Ｄ‐ｌｙｓｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 10-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-{4-carbamoyl-4 Synthesis of -[(N,N-dimethyl-β-alanyl-D-lysyl)amino]piperidine-1-carbonyl}phenyl)-3-methyl-L-valinamide
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐｛４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌ‐４‐［（Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐β‐ａｌａｎｙｌ‐Ｄ‐ｌｙｓｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 10-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-{4-carbamoyl-4 Synthesis of -[(N,N-dimethyl-β-alanyl-D-lysyl)amino]piperidine-1-carbonyl}phenyl)-3-methyl-L-valinamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．２３ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、５ｍＬ）で１分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、５ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）で５回洗浄した。続いて、１‐（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ‐４‐ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）と同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後に、Ｎ２‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｎ６‐［（４‐ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）（ｄｉｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］‐Ｄ‐ｌｙｓｉｎｅ（０．３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（０．９２ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ（０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（１０ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．２３ｍｍｏｌ）に対し、（１）と同様にしてＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物（０．１１ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐β‐ａｌａｎｉｎｅ（０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間振とうした。得られた化合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１１ｍｍｏｌ）に対し、クロロホルム（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をクロロホルム（５ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．１１ｍｍｏｌ）に、別途実施例９−１で得られた化合物（０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（１０ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３７：２：１、５ｍＬ）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（３．７ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.23 mmol) was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 5 mL) for 1 minute and then treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 5 mL) for 20 minutes. to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed with DMF (50 mL) five times. followed by 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)piperidine-4-carboxylic acid (0.35 mmol), HATU (0.46 mmol), and DIPEA (2.3 mmol) in DMF (5 mL) were added and shaken overnight at room temperature. The resulting compound was washed with DMF (5 mL) three times.
(2)
After deprotecting the Fmoc group in the same manner as in (1) above, N2-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-N6-[(4-methylphenyl)(diphenyl)methyl]- A DMF (5 mL) solution of D-lysine (0.3 mmol), COMU (0.92 mmol), Oxyma (0.92 mmol) and DIPEA (1.8 mmol) was added and shaken at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (5 mL) three times and chloroform (10 mL) three times.
(3)
The Fmoc group of the compound (0.23 mmol) obtained in (2) above was deprotected in the same manner as in (1). A chloroform (4 mL) solution of N,N-dimethyl-β-alanine (0.22 mmol), HATU (0.22 mmol), and DIPEA (0.55 mmol) was added to the obtained compound (0.11 mmol), Shake for 2 hours at room temperature. The resulting compound was washed with chloroform (10 mL) three times.
(4)
Chloroform (5 mL) and TFA (0.1 mL) were added to the compound (0.11 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with chloroform (5 mL) three times.
(5)
A DMF (5 mL) solution of the compound (0.13 mmol) separately obtained in Example 9-1 and HATU (0.28 mmol) was added to the compound (0.11 mmol) obtained in (4) above, followed by DIPEA (0.55 mmol) was added and shaken overnight at room temperature. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with DMF (5 mL) three times and chloroform (10 mL) three times.
(6)
TFA:triisopropylsilane:water (37:2:1, 5 mL) was added to the compound (0.11 mmol) obtained in (5) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (3.7 mg) as a white powder.
実施例１１−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｎ‐（４‐｛［１‐（２‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ａｒｇｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 11-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-3-methyl-N-(4-{[ Synthesis of 1-(2-methyl-L-arginyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}phenyl)-L-valinamide
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｎ‐（４‐｛［１‐（２‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ａｒｇｉｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 11-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-3-methyl-N-(4-{[ Synthesis of 1-(2-methyl-L-arginyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}phenyl)-L-valinamide
Ｎ２‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐２‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｎ５‐［Ｎ‐（２，２，４，６，７‐ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌ‐２，３‐ｄｉｈｙｄｒｏ‐１‐ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ‐５‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ］‐Ｌ‐ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ（１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて５分撹拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色の残渣を得た。
（２）
上記（１）で得られた化合物（１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、塩化水素‐酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後に、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄することで淡黄色の固体を得た。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、別途実施例９−１で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、フェーズセパレーターで有機相を分けた。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで茶色の固体を得た。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びジエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色の固体を得た。
（５）
上記（４）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、１ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応終了後溶液を氷冷し、冷却したジエチルエーテルを加えた。析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、ジエチルエーテルを除く操作を行った。同様の操作を更に２回行い、乾燥して化合物の粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１６．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
N2-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-2-methyl-N5-[N-(2,2,4,6,7-pentamethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran- tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (10 mmol) was added to a solution of 5-sulfonyl)carbamimidoyl]-L-ornithine (1.0 mmol), HATU (1.1 mmol), and DIPEA (1.5 mmol) in chloroform (4 mL), Stir at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added and the mixture was stirred for 5 minutes. After separating the organic phase with a phase separator, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow residue.
(2)
A hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4 mol/L, 3 mL) was added to a solution of the compound (1.0 mmol) obtained in (1) in ethyl acetate (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed twice with ethyl acetate (5 mL) to obtain a pale yellow solid.
(3)
To the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, the compound (0.1 mmol) separately obtained in Example 9-1, HATU (0.11 mmol), DIPEA (0.15 mmol), and DMF ( 3 mL) was added and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and chloroform were added, and the organic phase was separated using a phase separator. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with diethyl ether to obtain a brown solid.
(4)
Tetrahydrofuran (3 mL) and diethylamine (1.0 mmol) were added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with diethyl ether to obtain a pale yellow solid.
(5)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 1 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (4) above, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the solution was ice-cooled and cooled diethyl ether was added. The precipitated white powder was precipitated by centrifugation, and an operation was performed to remove diethyl ether. The same operation was repeated twice and dried to obtain a crude compound. The obtained crude product was purified by preparative LCMS (preparation condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (16.1 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例１１−１、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
実施例１１−１の原料としては、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８の方法で得られた化合物のうち、Ｃ末端の構造がカルボン酸のものに対して行うことができ、また導入するアミノとしては参考例９−１~９−４０に示す別途合成したフラグメントを用いることもできる。 The following examples were carried out by the method described in Example 11-1, the above-described manufacturing method, or a method based thereon.
As the starting material for Example 11-1, among the compounds obtained by the methods of Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8, the C-terminal can be carried out on those having a carboxylic acid structure, and as aminos to be introduced, separately synthesized fragments shown in Reference Examples 9-1 to 9-40 can also be used.
実施例１１−１の原料としては、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８の方法で得られた化合物のうち、Ｃ末端の構造がカルボン酸のものに対して行うことができ、また導入するアミノとしては参考例９−１~９−４０に示す別途合成したフラグメントを用いることもできる。 The following examples were carried out by the method described in Example 11-1, the above-described manufacturing method, or a method based thereon.
As the starting material for Example 11-1, among the compounds obtained by the methods of Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8, the C-terminal can be carried out on those having a carboxylic acid structure, and as aminos to be introduced, separately synthesized fragments shown in Reference Examples 9-1 to 9-40 can also be used.
実施例１２−１
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐［４‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐１，４‐ｄｉａｚｅｐａｎ‐１‐ｙｌ］‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅｅの合成 Example 12-1
N-(2-{[(2S)-1-[4-(4-carbamoylphenyl)-1,4-diazepan-1-yl]-1-oxo-3-(pyridin-4-yl)propan-2- Synthesis of yl]amino}-2-oxoethyl)-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐［４‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐１，４‐ｄｉａｚｅｐａｎ‐１‐ｙｌ］‐１‐ｏｘｏ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅｅの合成 Example 12-1
N-(2-{[(2S)-1-[4-(4-carbamoylphenyl)-1,4-diazepan-1-yl]-1-oxo-3-(pyridin-4-yl)propan-2- Synthesis of yl]amino}-2-oxoethyl)-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ １，４‐ｄｉａｚｅｐａｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０ｍｍｏｌ）、４‐ブロモベンズアミド（１．５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１ｍｍｏｌ）、ナトリウム‐ｔｅｒｔ‐ブトキシド（３．０ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を９０℃で１０時間加熱攪拌した。反応終了後、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチルで抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲルカートリッジＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ、溶出条件：ｎ‐ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７~クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製した。目的物を含む溶出画分を集め減圧下溶媒を留去した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（１．０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（１．０ｍｍｏｌ）に、参考例７−１で得られた化合物（０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（４）
上記（３）で得られた残渣の沈殿物をフィルターろ過し、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１．７９ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1 of tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate (1.0 mmol), 4-bromobenzamide (1.5 mmol), XPhos Pd G2 (0.1 mmol), sodium-tert-butoxide (3.0 mmol), A 4-dioxane (10 mL) solution was heated and stirred at 90° C. for 10 hours. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added. After extraction with ethyl acetate, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (column: silica gel cartridge Biotage SNAP Ultra 25 g, elution conditions: n-hexane:ethyl acetate=33:67-chloroform:methanol=90:10). Eluted fractions containing the desired product were collected and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(2)
TFA (5 mL) was added to the compound (1.0 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(3)
To the compound (1.0 mmol) obtained in (2) above, was added the compound (0.05 mmol) obtained in Reference Example 7-1, HATU (0.1 mmol), DIPEA (1.0 mmol), and chloroform (1 mL). ) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(4)
The residue precipitate obtained in (3) above was filtered and purified by preparative LCMS (preparation condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (1.79 mg) as a pale yellow powder.
以下の実施例は、実施例１２−１若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
実施例１２−１の原料としては、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８の方法で得られた化合物のうち、Ｃ末端の構造がカルボン酸のものに対して行うことができ、また導入するアミノとしては参考例９−１~９−４０に示す別途合成したフラグメントを用いることもできる。 The following examples were carried out by the method described in Example 12-1 or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
As the starting material for Example 12-1, among the compounds obtained by the methods of Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8, the C-terminal can be carried out on those having a carboxylic acid structure, and as aminos to be introduced, separately synthesized fragments shown in Reference Examples 9-1 to 9-40 can also be used.
実施例１２−１の原料としては、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例８の方法で得られた化合物のうち、Ｃ末端の構造がカルボン酸のものに対して行うことができ、また導入するアミノとしては参考例９−１~９−４０に示す別途合成したフラグメントを用いることもできる。 The following examples were carried out by the method described in Example 12-1 or the above-described manufacturing method, or by a method based thereon.
As the starting material for Example 12-1, among the compounds obtained by the methods of Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, and 8, the C-terminal can be carried out on those having a carboxylic acid structure, and as aminos to be introduced, separately synthesized fragments shown in Reference Examples 9-1 to 9-40 can also be used.
実施例１３−１
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐３‐（４‐ａｃｅｔｙｌ‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｙｌ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 13-1
N-(2-{[(2S)-3-(4-acetyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-({(2S)-1-[(2S)-2- (2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-N2 Synthesis of -[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐３‐（４‐ａｃｅｔｙｌ‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｙｌ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 13-1
N-(2-{[(2S)-3-(4-acetyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-({(2S)-1-[(2S)-2- (2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl)-N2 Synthesis of -[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）（振とう時間３時間）及び３‐ａｚｉｄｏ‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ（０．３ｍｍｏｌ）を縮合した。
（２）
別途、臭化銅（Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）、ｂｕｔ‐３‐ｙｎ‐２‐ｏｎｅ（０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて混合溶液を調整した。
上記（１）で得られた化合物に、上記で調整した混合溶液を加え、室温で２時間振とうした。一度溶液を除去した後に再度同条件に付し、再度室温で４時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ及びクロロホルムで洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に対して、（１）と同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に対して、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０秒間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で２回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で２回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン（１８：１）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１．６ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0 .4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valine (0.4 mmol) (shaking time 3 h) and 3-azido-N -{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine (0.3 mmol) was condensed.
(2)
Separately, in a solution of copper (I) bromide (0.05 mmol), sodium ascorbate (0.15 mmol) in water (0.5 mL) and DMF (1 mL), triethylamine (0.5 mmol), but-3-yn- 2-one (0.8 mmol) and DMF (1 mL) were added to prepare a mixed solution.
The mixed solution prepared above was added to the compound obtained in (1) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. After removing the solution once, the same conditions were applied again, and the mixture was again shaken at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF and chloroform.
(3)
Deprotection of the Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner as in (1) for the compound obtained in (2) above. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl) sequentially )methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid was condensed.
(4)
The compound obtained in (3) above was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 seconds, and then treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 minutes. The Fmoc group of the resin was deprotected. The resulting compound was washed twice with DMF (3 mL) and twice with chloroform (3 mL).
(5)
A solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.13 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (3 mL) was added to the compound obtained in (4) above. Shake for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(6)
TFA:triisopropylsilane (18:1) was added to the compound obtained in (5) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (1.6 mg) as a pale brown powder.
実施例１３−２
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｙｌ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 13-2
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl}amino)-3-(4-tert-butyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl) Synthesis of -N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｙｌ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 13-2
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl}amino)-3-(4-tert-butyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl) Synthesis of -N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
実施例１３−１（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に対して、実施例１３−１（１）と同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、臭化銅（Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。そこへ、３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｕｔ‐１‐ｙｎｅ（１００μＬ）を加えて室温で２．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に対して、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０秒間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン（１８：１）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２６．６ｍｇ）を白色粉末として得た。
For the compound (0.1 mmol) obtained in Example 13-1(1), deprotection of the Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner as in Example 13-1(1). Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl) sequentially )methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid was condensed.
(2)
The compound obtained in (1) above was added with copper (I) bromide (0.05 mmol), sodium ascorbate (0.15 mmol) in water (0.5 mL), and DIPEA (0.5 mmol) in DMF (2 mL). ) solution was added. 3,3-dimethylbut-1-yne (100 μL) was added thereto and shaken at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(3)
The compound obtained in (2) above was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 seconds, and then treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 minutes. The Fmoc group of the resin was deprotected. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times.
(4)
A solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.12 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) in chloroform (3 mL) was added to the compound obtained in (3) above. Shake for 1.5 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(5)
TFA:triisopropylsilane (18:1) was added to the compound obtained in (4) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (26.6 mg) as a white powder.
実施例１３−３
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐３‐（１‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 13-3
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl}amino)-3-(1-tert-butyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl) Synthesis of -N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐３‐（１‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐１Ｈ‐１，２，３‐ｔｒｉａｚｏｌ‐４‐ｙｌ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 13-3
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl}amino)-3-(1-tert-butyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl) Synthesis of -N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ、（２Ｓ）‐２‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｅｎｔ‐４‐ｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、臭化銅（Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）の水（０．１ｍＬ）溶液、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。そこへ、２‐ａｚｉｄｏ‐２‐ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ（１００μＬ）加えて室温で一晩振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ：水（２：１、３ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に対して、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０秒間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、３ｍＬ）で２０分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で２回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン（１８：１）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（４１．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0 .4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valine, (2S)-2-({[(9H-fluoren-9-yl) )methoxy]carbonyl}amino)pent-4-ynoic acid, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine, and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[( 9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid was condensed.
(2)
To the compound obtained in (1) above, copper (I) bromide (0.05 mmol), a solution of sodium ascorbate (0.15 mmol) in water (0.1 mL), and DIPEA (0.5 mmol) in DMF ( 2 mL) solution was added. 2-Azido-2-methylpropane (100 μL) was added thereto and shaken overnight at room temperature. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF:water (2:1, 3 mL) three times and DMF (3 mL) three times.
(3)
The compound obtained in (2) above was treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 seconds, and then treated with a DMF solution of piperidine (concentration: 20%, 3 mL) for 20 minutes. The Fmoc group of the resin was deprotected. The resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) twice.
(4)
A solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.12 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) in chloroform (2.5 mL) was added to the compound obtained in (3) above, Shake for 1 hour at room temperature. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(5)
TFA:triisopropylsilane (18:1) was added to the compound obtained in (4) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative LCMS (preparative condition C). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (41.4 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例１３−１、実施例１３−２、実施例１３−３、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例１３に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 13-1, Example 13-2, Example 13-3, or the above-described production method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 13.
また、化合物のＣ末端の構造に合わせて、実施例１又は実施例２で使用した樹脂を選択し、実施例１３に示した方法によって合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 13-1, Example 13-2, Example 13-3, or the above-described production method, or by a method based thereon.
Also, the resin used in Example 1 or Example 2 can be selected according to the structure of the C-terminal of the compound, and synthesized by the method shown in Example 13.
実施例１４−１
Ｎ‐［（２Ｓ）‐１‐｛［（２Ｓ）‐３‐ａｃｅｔａｍｉｄｏ‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 14-1
N-[(2S)-1-{[(2S)-3-acetamido-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl ]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]amino}-1-oxopropan-2-yl]-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene -1-sulfonyl]-L-glutamine synthesis
Ｎ‐［（２Ｓ）‐１‐｛［（２Ｓ）‐３‐ａｃｅｔａｍｉｄｏ‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 14-1
N-[(2S)-1-{[(2S)-3-acetamido-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl ]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]amino}-1-oxopropan-2-yl]-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene -1-sulfonyl]-L-glutamine synthesis
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（｛［（ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ）ｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、及びＮ（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で２回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、フェニルシラン（２．０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に、無水酢酸：クロロホルム（１：２、３ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン（３８：１、２ｍＬ）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（２．８ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0 .4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-valine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-( {[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}amino)-L-alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-alanine, and N(4S )-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid is condensed, and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound is was deprotected by piperidine/DMF treatment by the method of .
(2)
DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.15 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) was added to the compound obtained in (1) above, and Shake for 2 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) twice and chloroform (3 mL) three times.
(3)
A chloroform (3 mL) solution of phenylsilane (2.0 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.02 mmol) was added to the compound obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(4)
Acetic anhydride:chloroform (1:2, 3 mL) was added to the compound obtained in (3) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(5)
TFA:triisopropylsilane (38:1, 2 mL) was added to the compound obtained in (4) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (2.8 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例１４−１若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
なお、操作の順番は変更しても目的物を合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 14-1 or the above-described production method, or by a method based thereon.
It should be noted that the object can be synthesized even if the order of operations is changed.
なお、操作の順番は変更しても目的物を合成することができる。 The following examples were carried out by the method described in Example 14-1 or the above-described production method, or by a method based thereon.
It should be noted that the object can be synthesized even if the order of operations is changed.
実施例１５−１
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐３‐｛３‐［１‐（２‐ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）‐１Ｈ‐ｐｙｒａｚｏｌ‐４‐ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 15-1
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl}amino)-3-{3-[1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl}-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl )-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｎ‐（２‐｛［（２Ｓ）‐１‐（｛（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ）‐２‐（２‐ａｍｉｎｏ‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐１‐ｙｌ］‐３，３‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐ｏｘｏｂｕｔａｎ‐２‐ｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐３‐｛３‐［１‐（２‐ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）‐１Ｈ‐ｐｙｒａｚｏｌ‐４‐ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝‐１‐ｏｘｏｐｒｏｐａｎ‐２‐ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝‐２‐ｏｘｏｅｔｈｙｌ）‐Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐ｇｌｕｔａｍｉｎｅの合成 Example 15-1
N-(2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl- 1-oxobutan-2-yl}amino)-3-{3-[1-(2-methylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]phenyl}-1-oxopropan-2-yl]amino}-2-oxoethyl )-N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-glutamine
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、［（２Ｓ）‐１‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐２‐ｙｌ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（振とう時間３時間）、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｉｏｄｏ‐Ｌ‐ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ（振とう時間３時間）、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で１．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、１‐イソブチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（０．４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．５ｍｍｏｌ）、１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、得られた化合物をクロロホルムで洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：２：１、３ｍＬ）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（３１．５ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, [(2S)-1-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}pyrrolidin-2-yl]acetic acid (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0 .4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valine (shaking time 3 hours), N-{[(9H-fluoren-9 -yl)methoxy]carbonyl}-3-iodo-L-phenylalanine (3 hours shaking time), N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine, and (4S)-5-tert -butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid is condensed, and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound is converted to piperidine/ Deprotected by DMF treatment.
(2)
A solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.12 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (3 mL) was added to the compound obtained in (1) above. Shake for 1.5 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with chloroform (3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(3)
1-isobutyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole (0.4 mmol) was added to the compound obtained in (2) above. , tripotassium phosphate (0.5 mmol), 1,4-dioxane (1.5 mL), and water (1.5 mL) were added, and under a nitrogen atmosphere, tetrakistriphenylphosphine palladium (0.03 mmol) was added, The mixture was heated and stirred at 100° C. for 1 hour under microwave irradiation. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with chloroform.
(4)
TFA:triisopropylsilane:water (38:2:1, 3 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (31.5 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例１５−１、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
The following examples were carried out by the method described in Example 15-1, the above-mentioned manufacturing method, or a method based on these.
実施例１６−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐［ｍｅｔｈｙｌ（１‐ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 16-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-[ Synthesis of methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-L-alaninamide
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐［ｍｅｔｈｙｌ（１‐ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 16-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-[ Synthesis of methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-L-alaninamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐（｛［（ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ）ｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。クロロホルム（２ｍＬ）で３回、メタノール（２ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、フェニルシラン（２．０ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に、１‐メチルピペリジン４‐オン（２００μＬ）、酢酸（１００μＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）で３回、クロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、ホルムアルデヒド（０．２ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をエタノール（２ｍＬ）で３回、クロロホルム（２ｍＬ）で３回、及びＤＭＦ（２ｍＬ）で３回洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。ろ液から減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
また、上記の官能基の保護基が酸以外の条件で脱保護することが必要なものである場合は、前述の方法若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第５版，２０１４年，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）記載の方法又はこれに準ずる方法により脱保護することができる。
そして、酸以外の条件で脱保護が必要な場合は、原則、当該条件にて上記の官能基の保護基の脱保護を行った後に、酸条件にてその他の保護基の脱保護及び樹脂との結合の切断を行うことで目的の化合物を合成することができる。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-({[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}amino)-L- alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl} glycine , and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid are condensed, and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in a similar manner as above. Wash with chloroform (2 mL) three times, methanol (2 mL) three times, and diethyl ether (2 mL) three times.
(2)
DMF (2 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.11 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) was added to the compound obtained in (1) above, and Shake for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (2 mL) three times and DMF (2 mL) three times.
(3)
A chloroform (2 mL) solution of phenylsilane (2.0 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.05 mmol) was added to the compound obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (2 mL) three times and DMF (2 mL) three times.
(4)
A solution of 1-methylpiperidin-4-one (200 μL), acetic acid (100 μL), and sodium triacetoxyborohydride (1.0 mmol) in ethanol (2 mL) was added to the compound obtained in (3) above. Time was shaken. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with ethanol (2 mL) three times, chloroform (2 mL) three times, and DMF (2 mL) three times.
(5)
A solution of formaldehyde (0.2 mL), acetic acid (0.1 mL), and sodium triacetoxyborohydride (1.0 mmol) in ethanol (2 mL) was added to the compound obtained in (4) above, and the mixture was shaken at room temperature for 1 hour. I did. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with ethanol (2 mL) three times, chloroform (2 mL) three times, and DMF (2 mL) three times.
(6)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (5) above, shaken at room temperature for 1 hour, and the resin was removed by filtration. rice field. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (1.4 mg) as a white powder.
In addition, when the protective group for the above functional group needs to be deprotected under conditions other than acid, the above-mentioned method or literature (Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, 2014, Peter G. M. Wuts) or a method analogous thereto.
Then, if deprotection is required under conditions other than acid, in principle, after deprotecting the protective group of the above functional group under the conditions, other protective groups are deprotected under acid conditions and the resin and The target compound can be synthesized by cleaving the bond of
実施例１６−２＊
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐｛［（２Ｒ）‐１‐ａｍｉｎｏ‐１‐ｏｘｏ‐６‐｛［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 16-2*
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-{[(2R)- Synthesis of 1-amino-1-oxo-6-{[(pyrrolidin-3-yl)methyl]amino}hexane-2-yl]carbamoyl}phenyl)-3-methyl-L-valinamide
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐｛［（２Ｒ）‐１‐ａｍｉｎｏ‐１‐ｏｘｏ‐６‐｛［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ‐３‐ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｈｅｘａｎ‐２‐ｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 16-2*
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-{[(2R)- Synthesis of 1-amino-1-oxo-6-{[(pyrrolidin-3-yl)methyl]amino}hexane-2-yl]carbamoyl}phenyl)-3-methyl-L-valinamide
実施例９−１（２）で得られた化合物（０．０６ｍｍｏｌ）に、Ｎ６‐（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）‐Ｎ６‐｛［（ｐｒｏｐ‐２‐ｅｎ‐１‐ｙｌ）ｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｄ‐ｌｙｓｉｎａｍｉｄｅ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。フェーズセパレーターで有機相を分けた後、水、及び飽和食塩水を加え、水相からクロロホルムで抽出後、全ての有機相を合わせた。減圧下溶媒を留去した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）懸濁溶液にフェニルシラン（０．６ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３０分後エタノールを少量加えた後に、さらに室温で３０分攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ（３Ｓ）‐３‐ｆｏｒｍｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ‐１‐ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（０．１８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。
（４）
上記（３）で得られた化合物に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３７：１：２、３ｍＬ）を加え、室温で３．５時間振とう攪拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｄ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、ジアステレオマー混合物として標題化合物（６．１ｍｇ）を白色粉末として得た。
N6-(tert-butoxycarbonyl)-N6-{[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}-D- A solution of lysinamide (0.15 mmol), HATU (0.12 mmol) and DIPEA (0.3 mmol) in chloroform (3 mL) was added and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added, and the mixture was stirred. After separating the organic phase with a phase separator, water and saturated brine were added, the aqueous phase was extracted with chloroform, and all the organic phases were combined. The solvent was distilled off under reduced pressure.
(2)
Phenylsilane (0.6 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.012 mmol) were added to a chloroform (3 mL) suspension solution of the compound (0.06 mmol) obtained in (1) above, and the mixture was stirred at room temperature. After 30 minutes, a small amount of ethanol was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(3)
Tert-butyl(3S)-3-formylpyrrolidine-1-carboxylate (0.18 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (0.18 mmol) were added to an ethanol (4 mL) solution of the compound (0.06 mmol) obtained in (2) above. 06 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(4)
TFA:triisopropylsilane:water (37:1:2, 3 mL) was added to the compound obtained in (3) above, and the mixture was shaken and stirred at room temperature for 3.5 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition D). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (6.1 mg) as a white powder as a diastereomer mixture.
以下の実施例は、実施例１６−１、実施例１６−２、若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
The following examples were carried out by the method described in Example 16-1, Example 16-2, or the above-described production method, or by a method based thereon.
実施例１７−１
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐（１‐ｍｅｔｈｙｌ‐１Ｈ‐ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 17-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2 Synthesis of -yl)propyl]-3-pyridin-4-yl-L-alaninamide
Ｎ‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐２，２‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１‐（１‐ｍｅｔｈｙｌ‐１Ｈ‐ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ‐２‐ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 17-1
N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-N-[(1S)-2,2-dimethyl-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2 Synthesis of -yl)propyl]-3-pyridin-4-yl-L-alaninamide
参考例７−２で得られた化合物（０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ１‐ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅ‐１，２‐ｄｉａｍｉｎｅ（０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで反応溶液を希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（全量）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、３ｍＬ）を加え、室温で一晩、６０℃で５時間、及び９０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をアセトニトリル：水（１：１、１．５ｍＬ）で希釈し、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）及び（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（０．２５ｍｇ）を白色粉末として得た。
N1-methylbenzene-1,2-diamine (0.072 mmol), HATU (0.13 mmol) and DIPEA mL (0.13 mmol) were added to a DMF (3 mL) solution of the compound (0.065 mmol) obtained in Reference Example 7-2. 33 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure.
(2)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 3 mL) was added to the compound obtained in (1) above (total amount), and the mixture was stirred overnight at room temperature, 5 hours at 60°C, and 5 hours at 90°C. Stirred. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with acetonitrile:water (1:1, 1.5 mL) and purified by preparative LCMS (preparative condition C) and (preparative condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (0.25 mg) as a white powder.
実施例１８−１
Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｎ‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐Ｌ‐α‐ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｌ‐ｌｅｕｃｙｌ‐Ｌ‐ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ‐Ｌ‐ｐｒｏｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 18-1
Synthesis of N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-N-hydroxy-L-α-glutaminyl-L-alanyl-L-leucyl-L-methionyl-L-prolinamide
Ｎ２‐［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｎ‐ｈｙｄｒｏｘｙ‐Ｌ‐α‐ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｌ‐ｌｅｕｃｙｌ‐Ｌ‐ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ‐Ｌ‐ｐｒｏｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 18-1
Synthesis of N2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-N-hydroxy-L-α-glutaminyl-L-alanyl-L-leucyl-L-methionyl-L-prolinamide
実施例１−１で得られた化合物（０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６２ｍｍｏｌ）、１Ｈ‐ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ‐１‐ｏｌ（０．０２５ｍｍｏｌ）、３‐｛［（ｅｔｈｙｌｉｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］ａｍｉｎｏ｝‐Ｎ，Ｎ‐ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎ‐１‐ａｍｉｎｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＯ‐ｏｘａｎ‐２‐ｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ（０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応終了後、溶液を除去し、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、３ｍＬ）とジチオトレイトール（１０ｍｇ）の混合溶液を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（０．８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
Triethylamine (0.062 mmol), 1H-benzotriazol-1-ol (0.025 mmol), 3-{[(ethylimino) methylidene]amino}-N,N-dimethylpropan-1-amine-hydrogen chloride (0.025 mmol) and O-oxan-2-ylhydroxylamine (0.037 mmol) were added and stirred overnight at room temperature. After completion of the reaction, the solution was removed, and a mixed solution of TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 3 mL) and dithiothreitol (10 mg) was added and shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative LCMS (preparation condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (0.85 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例１８−１又は前述の製造法に記載の方法若しくはこれらに準じた方法で実施した。
The following examples were carried out by the method described in Example 18-1 or the above-mentioned manufacturing method, or by a method based thereon.
実施例１９−１
Ｎ‐［４’‐ｃｈｌｏｒｏ‐２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）［１，１’‐ｂｉｐｈｅｎｙｌ］‐４‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 19-1
N-[4′-chloro-2-(trifluoromethyl)[1,1′-biphenyl]-4-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-pyridin-4-yl-L Synthesis of -alaninamide
Ｎ‐［４’‐ｃｈｌｏｒｏ‐２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）［１，１’‐ｂｉｐｈｅｎｙｌ］‐４‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 19-1
N-[4′-chloro-2-(trifluoromethyl)[1,1′-biphenyl]-4-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-pyridin-4-yl-L Synthesis of -alaninamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄後、クロロホルム（３ｍＬ）溶液とし、４‐ｂｒｏｍｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物に、（４‐ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ（０．５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム一水和物（０．５ｍｍｏｌ）の１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合溶液を加えた。そこへ窒素雰囲気下テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．０３ｍｍｏｌ）を追加し、マイクロウェーブ反応装置にて１００℃で１時間攪拌した。反応終了後溶媒を除去後し、樹脂をクロロホルム（３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回順次洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：２：１、４ｍＬ）を加え、室温で２．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。樹脂をクロロホルム（３ｍＬ）で２回洗浄後ろ液と合わせ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（５．６ｍｇ）を白色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl) methoxy]carbonyl}glycine and (4S)-5-tert-butoxy-4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid are condensed to obtain a compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(2)
The compound (0.1 mmol) obtained in the above (1) was washed with chloroform (3 mL) three times, then made into a chloroform (3 mL) solution, and 4-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0. 12 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (1 mL) were added and shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with chloroform (3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(3)
To the compound obtained in (2) above, (4-chlorophenyl)boronic acid (0.5 mmol) and tripotassium phosphate monohydrate (0.5 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 mL) and water (1.5 mL) of mixed solution was added. Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.03 mmol) was added thereto under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 100° C. for 1 hour in a microwave reactor. After the reaction was completed, the solvent was removed, and the resin was successively washed with chloroform (3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(4)
TFA:triisopropylsilane:water (38:2:1, 4 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, shaken at room temperature for 2.5 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The resin was washed twice with chloroform (3 mL) and combined with the liquid after washing, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (5.6 mg) as a white powder.
実施例２０−１
Ｎ‐［４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 20-1
N-[4-carbamoyl-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-methyl -Synthesis of L-valinamide
Ｎ‐［４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］‐Ｌ‐γ‐ｇｌｕｔａｍｙｌｇｌｙｃｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｐｈｅｎｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 20-1
N-[4-carbamoyl-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]-L-γ-glutamylglycyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-(4-carbamoylphenyl)-3-methyl -Synthesis of L-valinamide
Ｆｍｏｃ‐ＮＨ‐ＳＡＬ‐ＰＥＧ Ｒｅｓｉｎ ＨＬ（０．１ｍｍｏｌ）をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｉｎｅ（振とう時間３時間）、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ、及び（４Ｓ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙ‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐５‐ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（２）
上記（１）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄後、クロロホルム（３ｍＬ）溶液とし、４‐（ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｆｏｎｙｌ）‐２‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間振とうした。反応終了後、得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１５ｍｍｏｌ）に対し、塩化アンモニウム（０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。さらに、塩化アンモニウム（０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｍｏｌ）を追加し、一晩振とうした。反応終了後、得られた化合物をＤＭＦ（３ｍＬ）で３回、及びクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：２：１、４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。樹脂をクロロホルム（４．５ｍＬ）で２回洗浄後ろ液と合わせ、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｃ）、（分取条件Ｂ）、及び（分取条件Ｄ）で順に精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（０．４０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
Fmoc-NH-SAL-PEG Resin HL (0.1 mmol) was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, followed by a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL). for 12 minutes to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, a DMF solution (0.8 mL) of 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)benzoic acid (0.4 mmol), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) were added. 4 mmol) in DMF (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-methyl-L-valine (shaking time 3 hours), N-{[(9H-fluoren-9 -yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-L-alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine, and (4S)-5-tert-butoxy- 4-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino)-5-oxopentanoic acid is condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound is removed by piperidine/DMF treatment in a similar manner as described above. Deprotected.
(2)
After washing the compound (0.1 mmol) obtained in the above (1) with chloroform (3 mL) three times, a chloroform (3 mL) solution was prepared, and 4-(chlorosulfonyl)-2-(trifluoromethyl)benzoic acid (0.12 mmol) , and DIPEA (1.0 mmol) in chloroform (1 mL) were added and shaken at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the obtained compound was washed with chloroform (3 mL) three times.
(3)
Ammonium chloride (0.45 mmol), HATU (0.45 mmol), DIPEA (0.90 mmol) and DMF (4.5 mL) were added to the compound (0.15 mmol) obtained in (2) above, and Shake for 2 hours. Further ammonium chloride (0.45 mmol), HATU (0.45 mmol), and DIPEA (0.90 mmol) were added and shaken overnight. After completion of the reaction, the resulting compound was washed with DMF (3 mL) three times and chloroform (3 mL) three times.
(4)
TFA:triisopropylsilane:water (38:2:1, 4.5 mL) was added to the compound (0.15 mmol) obtained in (3) above, shaken at room temperature for 2 hours, and the resin was removed by filtration. rice field. The resin was washed twice with chloroform (4.5 mL) and combined with the liquid after washing, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified in order by preparative LCMS (preparative condition C), (preparative condition B), and (preparative condition D). The eluate was fractionated in test tubes, and the eluted fractions containing the desired product were collected and lyophilized to give the title compound (0.40 mg) as a pale yellow powder.
実施例２１−１
Ｎ‐ａｃｅｔｙｌ‐Ｌ‐ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ‐Ｌ‐ｓｅｒｙｌ‐Ｎ‐［（３Ｓ）‐３‐ｃａｒｂｏｘｙ‐３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ］ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 21-1
Synthesis of N-acetyl-L-isoleucyl-L-seryl-N-[(3S)-3-carboxy-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}propyl]glycinamide
Ｎ‐ａｃｅｔｙｌ‐Ｌ‐ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ‐Ｌ‐ｓｅｒｙｌ‐Ｎ‐［（３Ｓ）‐３‐ｃａｒｂｏｘｙ‐３‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｒｏｐｙｌ］ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 21-1
Synthesis of N-acetyl-L-isoleucyl-L-seryl-N-[(3S)-3-carboxy-3-{[4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}propyl]glycinamide
２‐クロロトリチルクロリドレジン（０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後に、（２Ｒ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］‐４‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｂｕｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｏ‐ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｙｌ‐Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｓｅｒｉｎｅ、及びＮ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐Ｌ‐ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（３）
上記（２）で得られた化合物をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄後、無水酢酸（０．７５ｍＬ）のクロロホルム（２．２５ｍＬ）溶液を加えて室温で２時間振とうした。反応終了後溶液を除去し、クロロホルム（３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：２：１、２．５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間振とうし、樹脂をろ過で取り除いた。樹脂をクロロホルム（２．５ｍＬ）で２回洗浄後ろ液と合わせ、減圧下溶媒を留去した。
（５）
上記（４）で得られた化合物に、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、アセトニトリル及び水で希釈し、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１．７ｍｇ）を白色粉末として得た。
After washing 2-chlorotrityl chloride resin (0.2 mmol) three times with chloroform (3 mL), (2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-({[(9H-fluoren-9- A solution of yl)methoxy]carbonyl}amino)butanoic acid (0.1 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (2 mL) was added and shaken overnight at room temperature. The solution was removed and the resin was washed with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(2)
The compound obtained in (1) above was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, and then treated with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL) for 12 minutes. to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF Solution (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, O-tert-butyl-N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-L-serine and N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy ]carbonyl}-L-isoleucine was condensed and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(3)
After washing the compound obtained in the above (2) with chloroform (3 mL) three times, a solution of acetic anhydride (0.75 mL) in chloroform (2.25 mL) was added and shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solution was removed and washed with chloroform (3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(4)
TFA:triisopropylsilane:water (38:2:1, 2.5 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (3) above, shaken at room temperature for 1.5 hours, and the resin was filtered. removed with The resin was washed twice with chloroform (2.5 mL) and combined with the liquid after washing, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(5)
DMF (1 mL) solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.12 mmol) and DIPEA (1.0 mmol) was added to the compound obtained in (4) above, and Stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with acetonitrile and water and purified by preparative LCMS (preparation condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (1.7 mg) as a white powder.
以下の実施例は、実施例２１−１若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
The following examples were carried out by the method described in Example 21-1 or the above-mentioned manufacturing method, or by a method based thereon.
実施例２２−１
Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐［（２Ｓ）‐２‐ｃａｒｂｏｘｙ‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ］ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 22-1
N-(4-carbamoylbenzoyl)-3-methyl-L-valyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-[(2S)-2-carboxy-2-{[4-chloro-3 Synthesis of -(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}ethyl]glycinamide
Ｎ‐（４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｌ‐ｖａｌｙｌ‐３‐（ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ）‐Ｌ‐ａｌａｎｙｌ‐Ｎ‐［（２Ｓ）‐２‐ｃａｒｂｏｘｙ‐２‐｛［４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｅｔｈｙｌ］ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅの合成 Example 22-1
N-(4-carbamoylbenzoyl)-3-methyl-L-valyl-3-(pyridin-4-yl)-L-alanyl-N-[(2S)-2-carboxy-2-{[4-chloro-3 Synthesis of -(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl]amino}ethyl]glycinamide
２‐クロロトリチルクロリドレジン（０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）で３回洗浄した後に、Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）‐３‐（｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）‐Ｌ‐ａｌａｎｉｎｅ（０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間振とうした。溶液を除去し、樹脂をクロロホルム：メタノール：ＤＩＰＥＡ（１７：２：１、３ｍＬ）で３回、メタノール（３ｍＬ）で３回、及びジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた化合物をピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：４０％、１．６ｍＬ）で３分間処理した後に、ピペリジンのＤＭＦ溶液（濃度：２０％、１．６ｍＬ）で１２分間処理して樹脂のＦｍｏｃ基を脱保護した。得られた化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で６回洗浄した。続いて、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｇｌｙｃｉｎｅ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、ＣＯＭＵ（０．４ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）、及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４ｍＬ）を加え、室温で４０分間振とうした。得られた化合物をＤＭＦ（２．１ｍＬ）で３回洗浄した。同様にしてＦｍｏｃ基の脱保護とアミノカルボン酸の縮合を繰り返した。具体的には、順次、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｐｙｒｉｄｉｎ‐４‐ｙｌ‐Ｄ‐ａｌａｎｉｎｅ、Ｎ‐｛［（９Ｈ‐ｆｌｕｏｒｅｎ‐９‐ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝‐３‐ｍｅｔｈｙｌ‐Ｄ‐ｖａｌｉｎｅ、及び４‐ｃａｒｂａｍｏｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄを縮合し、得られた化合物のＮ末端Ｆｍｏｃ基を上記と同様の方法でピペリジン／ＤＭＦ処理によって脱保護した。
（３）
上記（２）で得られた化合物（０．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ：トリイソプロピルシラン：水（３８：１：１、３．０ｍＬ）を加え、室温で２時間振とうした。反応終了後、樹脂をろ過で取り除き、減圧下溶媒を留去した。
（４）
上記（３）で得られた化合物にアセトニトリル：水（１：１、４ｍＬ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を加えてしばらく攪拌後、４‐ｃｈｌｏｒｏ‐３‐（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ‐１‐ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２日間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（１４．８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
After washing 2-chlorotrityl chloride resin (0.2 mmol) with chloroform (3 mL) three times, N-(tert-butoxycarbonyl)-3-({[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}amino )-L-alanine (0.1 mmol) and DIPEA (0.5 mmol) in chloroform (3 mL) were added and shaken at room temperature for 4 hours. The solution was removed and the resin was washed with chloroform:methanol:DIPEA (17:2:1, 3 mL) three times, methanol (3 mL) three times, and diethyl ether (3 mL) three times.
(2)
The compound obtained in (1) above was treated with a piperidine DMF solution (concentration: 40%, 1.6 mL) for 3 minutes, and then treated with a piperidine DMF solution (concentration: 20%, 1.6 mL) for 12 minutes. to deprotect the Fmoc group of the resin. The resulting compound was washed 6 times with DMF (2 mL). Subsequently, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}glycine (0.4 mmol) in DMF (0.8 mL), COMU (0.4 mmol) and Oxyma (0.4 mmol) in DMF Solution (0.8 mL) and DIPEA (0.8 mmol) in NMP (0.4 mL) were added and shaken at room temperature for 40 minutes. The resulting compound was washed with DMF (2.1 mL) three times. Deprotection of Fmoc group and condensation of aminocarboxylic acid were repeated in the same manner. Specifically, N-{[(9H-fluoren-9-yl)methoxy]carbonyl}-3-pyridin-4-yl-D-alanine, N-{[(9H-fluoren-9-yl) methoxy]carbonyl}-3-methyl-D-valine and 4-carbamoylbenzoic acid were condensed, and the N-terminal Fmoc group of the resulting compound was deprotected by piperidine/DMF treatment in the same manner as above.
(3)
TFA:triisopropylsilane:water (38:1:1, 3.0 mL) was added to the compound (0.1 mmol) obtained in (2) above, and the mixture was shaken at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the resin was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
(4)
Acetonitrile:water (1:1, 4 mL) was added to the compound obtained in (3) above. After adding DIPEA (1.5 mmol) and stirring for a while, a solution of 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene-1-sulfonyl chloride (0.12 mmol) in acetonitrile (1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 days. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative LCMS (preparative condition A). The eluate was fractionated in a test tube, and the eluate fraction containing the desired product was collected and lyophilized to give the title compound (14.8 mg) as a pale yellow powder.
以下の実施例は、実施例２２−１若しくは前述の製造法に記載の方法又はこれらに準じた方法で実施した。
The following examples were carried out by the method described in Example 22-1 or the above-mentioned manufacturing method, or by a method according to these.
本発明化合物の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）、保持時間（ＲＴ）、及び分析条件を以下の表に示す。
The table below shows the high-performance liquid chromatography mass spectrum (LCMS), retention time (RT), and analysis conditions of the compound of the present invention.
本発明化合物のＭＭＰ７に対する阻害作用を、以下の試験例１−１~１−２に記載した方法により測定した。
The inhibitory action of the compounds of the present invention on MMP7 was measured by the method described in Test Examples 1-1 and 1-2 below.
試験例１−１：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ７に対する阻害作用評価試験（方法１）
各化合物のヒトＭＭＰ７阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定した。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ７酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で１時間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ７を最終濃度１８又は１．８ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置した。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度２２又は５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で１又は２時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 1-1: Evaluation test of inhibitory effect of each compound of the present invention on human MMP7 (Method 1)
The human MMP7 inhibitory activity of each compound was determined by an enzymatic assay using MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 as substrate. 50 μg/mL human recombinant MMP7 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 1 hour. Reaction-activated human MMP7 was poured into a 96-well microplate at a final concentration of 18 or 1.8 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations was added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 was then added to a final concentration of 22 or 5 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 or 2 hours at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) was measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) was calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound was calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ７阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定した。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ７酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で１時間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ７を最終濃度１８又は１．８ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置した。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度２２又は５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で１又は２時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 1-1: Evaluation test of inhibitory effect of each compound of the present invention on human MMP7 (Method 1)
The human MMP7 inhibitory activity of each compound was determined by an enzymatic assay using MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 as substrate. 50 μg/mL human recombinant MMP7 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 1 hour. Reaction-activated human MMP7 was poured into a 96-well microplate at a final concentration of 18 or 1.8 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations was added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 was then added to a final concentration of 22 or 5 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 or 2 hours at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) was measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) was calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound was calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例１—２：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ７に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ７阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定した。２０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ７酵素と１．１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、室温で１時間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ７を最終濃度３．６ｎｇ／ｍＬとなるよう、３８４ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１０分間静置した。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で２時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値
本発明化合物のヒトＭＭＰ７酵素活性に対する阻害作用の結果を以下の表に示す。 Test Example 1-2: Evaluation test of human MMP7 inhibitory action of each compound of the present invention It was measured by an enzymatic assay with NH2 . 20 μg/mL human recombinant MMP7 enzyme and 1.1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23] and allowed to react for 1 hour at room temperature. Reaction-activated human MMP7 was poured into a 384-well microplate at a final concentration of 3.6 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations was added and allowed to stand at room temperature for 10 minutes. Then, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 was added to a final concentration of 10 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 2 hours at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 405 nm) was measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) was calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound was calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added The results of the inhibitory action of the compounds of the present invention on human MMP7 enzyme activity are shown in the table below.
各化合物のヒトＭＭＰ７阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定した。２０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ７酵素と１．１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、室温で１時間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ７を最終濃度３．６ｎｇ／ｍＬとなるよう、３８４ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１０分間静置した。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で２時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値
本発明化合物のヒトＭＭＰ７酵素活性に対する阻害作用の結果を以下の表に示す。 Test Example 1-2: Evaluation test of human MMP7 inhibitory action of each compound of the present invention It was measured by an enzymatic assay with NH2 . 20 μg/mL human recombinant MMP7 enzyme and 1.1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23] and allowed to react for 1 hour at room temperature. Reaction-activated human MMP7 was poured into a 384-well microplate at a final concentration of 3.6 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations was added and allowed to stand at room temperature for 10 minutes. Then, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 was added to a final concentration of 10 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 2 hours at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 405 nm) was measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) was calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound was calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added The results of the inhibitory action of the compounds of the present invention on human MMP7 enzyme activity are shown in the table below.
また、本発明化合物の各ＭＭＰに対する阻害作用は、試験例２~９に記載した方法で測定することができる。
In addition, the inhibitory action of the compound of the present invention on each MMP can be measured by the methods described in Test Examples 2-9.
試験例２：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で２時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１を最終濃度８ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度１１μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 2: Evaluation test of human MMP1 inhibitory activity of each compound of the present invention Measured by enzymatic assay with NH2 . 50 μg/mL human recombinant MMP1 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 2 hours. Human MMP1 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 8 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Then, MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is added to a final concentration of 11 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ１阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で２時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１を最終濃度８ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度１１μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 2: Evaluation test of human MMP1 inhibitory activity of each compound of the present invention Measured by enzymatic assay with NH2 . 50 μg/mL human recombinant MMP1 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 2 hours. Human MMP1 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 8 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Then, MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is added to a final concentration of 11 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例３：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ２に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ２阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。１００μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ２酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で１時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ２を最終濃度０．７又は７ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度５又は１６μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で２時間又は１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 3: Evaluation test of human MMP2 inhibitory action of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 100 μg/mL human recombinant MMP2 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 1 hour. Human MMP2 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 0.7 or 7 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 5 or 16 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 2 hours or 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ２阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。１００μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ２酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で１時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ２を最終濃度０．７又は７ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度５又は１６μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で２時間又は１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 3: Evaluation test of human MMP2 inhibitory action of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 100 μg/mL human recombinant MMP2 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 1 hour. Human MMP2 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 0.7 or 7 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 5 or 16 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 2 hours or 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例４：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ３に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ３阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ａｒｇ‐Ｐｒｏ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｎｖａ‐Ｔｒｐ‐Ａｒｇ‐Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。３μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ３酵素と５μｇ／ｍＬ Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和する。３７℃で３０分間反応させた後、ＰＭＳＦを２ｍｍｏｌ／Ｌになるよう添加し反応を停止させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ３を最終濃度５２ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ａｒｇ‐Ｐｒｏ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｎｖａ‐Ｔｒｐ‐Ａｒｇ‐Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）‐ＮＨ２を最終濃度２６μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 4: Evaluation test of human MMP3 inhibitory action of each compound of the present invention Measured by enzymatic assay with (Dnp) -NH2 . 3 μg/mL human recombinant MMP3 enzyme and 5 μg/mL Chymotrypsin in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23]. mix. After reacting at 37° C. for 30 minutes, PMSF is added to 2 mmol/L to terminate the reaction. Human MMP3 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 52 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp) -NH2 is then added to a final concentration of 26 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ３阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ａｒｇ‐Ｐｒｏ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｎｖａ‐Ｔｒｐ‐Ａｒｇ‐Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。３μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ３酵素と５μｇ／ｍＬ Ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和する。３７℃で３０分間反応させた後、ＰＭＳＦを２ｍｍｏｌ／Ｌになるよう添加し反応を停止させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ３を最終濃度５２ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ａｒｇ‐Ｐｒｏ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｎｖａ‐Ｔｒｐ‐Ａｒｇ‐Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）‐ＮＨ２を最終濃度２６μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 4: Evaluation test of human MMP3 inhibitory action of each compound of the present invention Measured by enzymatic assay with (Dnp) -NH2 . 3 μg/mL human recombinant MMP3 enzyme and 5 μg/mL Chymotrypsin in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23]. mix. After reacting at 37° C. for 30 minutes, PMSF is added to 2 mmol/L to terminate the reaction. Human MMP3 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 52 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp) -NH2 is then added to a final concentration of 26 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例５：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ８に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ８阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。１００μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ８酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で１時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ８を最終濃度１４９ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度２５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 5: Evaluation test of human MMP8 inhibitory activity of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 100 μg/mL human recombinant MMP8 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 1 hour. Human MMP8 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 149 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 25 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ８阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。１００μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ８酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で１時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ８を最終濃度１４９ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度２５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 5: Evaluation test of human MMP8 inhibitory activity of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 100 μg/mL human recombinant MMP8 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 1 hour. Human MMP8 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 149 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 25 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例６：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ９に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ９阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ９酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で２４時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ９を最終濃度５８ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度３μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 6: Evaluation test of human MMP9 inhibitory activity of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 50 μg/mL of human recombinant MMP9 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 24 hours. Human MMP9 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 58 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 3 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ９阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ９酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で２４時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ９を最終濃度５８ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度３μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 6: Evaluation test of human MMP9 inhibitory activity of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 50 μg/mL of human recombinant MMP9 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 24 hours. Human MMP9 activated by the reaction is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 58 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 3 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例７：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１２に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１２阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１２酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で４又は２４時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１２を最終濃度３５又は５．２ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度１４又は５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 7: Human MMP12 inhibitory activity evaluation test of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 50 μg/mL human recombinant MMP12 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 4 or 24 hours. Reaction-activated human MMP12 is poured into 96-well microplates at a final concentration of 35 or 5.2 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 14 or 5 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ１２阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１２酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で４又は２４時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１２を最終濃度３５又は５．２ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度１４又は５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 7: Human MMP12 inhibitory activity evaluation test of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 50 μg/mL human recombinant MMP12 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 4 or 24 hours. Reaction-activated human MMP12 is poured into 96-well microplates at a final concentration of 35 or 5.2 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 14 or 5 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例８：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１３に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１３阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１３酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で２時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１３を最終濃度５ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度６μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 8: Human MMP13 inhibitory action evaluation test of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 50 μg/mL human recombinant MMP13 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 2 hours. Reaction-activated human MMP13 is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 5 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 6 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ１３阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。５０μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１３酵素と１ｍｍｏｌ／Ｌ ４‐Ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌｍｅｒｃｕｒｉｃ ａｃｅｔａｔｅを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和し、３７℃で２時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１３を最終濃度５ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度６μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 8: Human MMP13 inhibitory action evaluation test of each compound of the present invention measured by an enzymatic assay using 50 μg/mL human recombinant MMP13 enzyme and 1 mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate were mixed in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl 2 , 0.05% Brij L23 ] and allowed to react at 37° C. for 2 hours. Reaction-activated human MMP13 is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 5 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is then added to a final concentration of 6 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
試験例９：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１４に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１４阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。１００μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１４酵素と５μｇ／ｍＬ ｔｒｙｐｓｉｎを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、２０μｍｏｌ／Ｌ ＺｎＳＯ４、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和する。室温で２５分間反応させた後、トリプシンインヒビターを２５μｇ／ｍＬになるよう添加し反応を停止させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１４を最終濃度４２又は６ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 9: Evaluation test of inhibitory action of each compound of the present invention on human MMP14 Measured by enzymatic assay with NH2 . 100 μg/mL human recombinant MMP14 enzyme and 5 μg/mL trypsin in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 200 mmol/L NaCl, 5 mmol/L CaCl 2 , 20 μmol/L ZnSO 4 , 0.05 % Brij L23]. After reacting for 25 minutes at room temperature, trypsin inhibitor is added to 25 μg/mL to terminate the reaction. Reaction-activated human MMP14 is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 42 or 6 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Then, MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is added to a final concentration of 5 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
各化合物のヒトＭＭＰ１４阻害作用を、基質としてＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を用いた酵素アッセイによって測定する。１００μｇ／ｍＬのヒトのリコンビナントＭＭＰ１４酵素と５μｇ／ｍＬ ｔｒｙｐｓｉｎを反応液［５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、２０μｍｏｌ／Ｌ ＺｎＳＯ４、０．０５％ Ｂｒｉｊ Ｌ２３］中で混和する。室温で２５分間反応させた後、トリプシンインヒビターを２５μｇ／ｍＬになるよう添加し反応を停止させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１４を最終濃度４２又は６ｎｇ／ｍＬとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、ＭＯＣＡｃ‐Ｌｙｓ‐Ｐｒｏ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ‐Ａ２ｐｒ（Ｄｎｐ）‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐ＮＨ２を最終濃度５μｍｏｌ／Ｌとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ｅｘ ３２０ｎｍ／Ｅｍ ４００ｎｍ）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１‐（Ａ‐Ｂ）／（Ｃ‐Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物及び酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値 Test Example 9: Evaluation test of inhibitory action of each compound of the present invention on human MMP14 Measured by enzymatic assay with NH2 . 100 μg/mL human recombinant MMP14 enzyme and 5 μg/mL trypsin in a reaction solution [50 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5), 200 mmol/L NaCl, 5 mmol/L CaCl 2 , 20 μmol/L ZnSO 4 , 0.05 % Brij L23]. After reacting for 25 minutes at room temperature, trypsin inhibitor is added to 25 μg/mL to terminate the reaction. Reaction-activated human MMP14 is poured into a 96-well microplate at a final concentration of 42 or 6 ng/mL. Furthermore, each compound of the present invention diluted to various concentrations is added and allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Then, MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg- NH2 is added to a final concentration of 5 μmol/L to initiate the enzymatic reaction. After reacting for 1 hour at room temperature, fluorescence intensity (Ex 320 nm/Em 400 nm) is measured with a microplate reader. Using the measured fluorescence value, the enzyme inhibition rate (%) is calculated according to the following formula, and the 50% inhibition concentration ( IC50 value) of each invention compound is calculated.
Enzyme inhibition rate (%) = [1-(A-B)/(C-B)]*100
A: Fluorescence value when compound is added B: Fluorescence value when compound and enzyme are not added C: Fluorescence value when compound is not added
本発明の化合物は優れたＭＭＰ７阻害作用を有し、本発明により、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状等の予防又は治療に有効な医薬品を提供することが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。
The compound of the present invention has an excellent MMP7 inhibitory action, and is effective for the prevention or treatment of one or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, or symptoms related thereto. It is expected that it will be possible to provide pharmaceuticals that are safer, reduce the burden on patients, and contribute to the development of the pharmaceutical industry.
Claims (15)
- 下記式［Ｉ］
環Ａは、芳香環又はヘテロ芳香環を示し、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
アリール、ヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ（該アリールカルボニルアミノのアリール及びヘテロアリールカルボニルアミノのヘテロアリールは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、
モノＣ１‐６アルキルアミノ、又はジＣ１‐６アルキルアミノ
を示し、
ＺＢＧは、
カルボキシ、
テトラゾリル、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル、又はハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
を示し、
ＲＺＢＧは、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮ１は、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示し、
ここで、
ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］
環Ｂ１１は、窒素原子を含む５~６員の飽和のヘテロ環を示し、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１は、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
を示し、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
環Ｂ２１は、Ｃ３‐６シクロアルカン、４~６員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
環Ｂ２２は、Ｃ３‐６シクロアルカン、４~６員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮ３は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
そして、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１６ａ‐Ｏ‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１６ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐４］
環Ｂ２３は、Ｃ３‐６シクロアルカン、４~６員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
Ｌ１６ｃ及びＬ１６ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
そして、
Ｌ１６ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
Ｌ１６ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
Ｚは、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
を示し、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー、
（ｉｉｉ）式‐ＡＡｒＸ’‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｖ）式‐ＶＸ’‐で表されるジカルボン酸リンカー
を示し、
ここで、
Ｘ’は、２~７の整数を示し、
ＲＺは、
（ｉ）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ）式‐ＲＺＮで表される基
を示し、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であるとき、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基、
（ｉ‐３）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉ‐４）式‐ＡＡ２‐Ｗ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉ‐５）式‐ＡＡ２‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉ‐６）式‐Ｗ２‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）を示し、
また、
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であるとき、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基は、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐３）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉｉ‐４）式‐ＡＡｒ２‐Ｖ３‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ４は、単結合を示す。）、
（ｉｉ‐５）式‐ＡＡｒ２‐ＲＺＮで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）、又は
（ｉｉ‐６）式‐Ｖ２‐ＲＺＣで表される基（このとき、Ｙ３及びＹ４は、単結合を示す。）を示し、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉｉ‐２）式‐ＡＡ５‐Ｗ６‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐２）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐Ｗ７‐ＲＺＮで表される基
を示し、
そして、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基、
（ｖｉ‐１）式‐ＡＡｒ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｖｉ‐２）式‐Ｖ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｖｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ５‐ＡＡｒ６‐ＲＺＮで表される基、
（ｖｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ５‐Ｖ６‐ＲＺＣで表される基、
（ｖｉｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ５‐ＡＡｒ６‐ＡＡｒ７‐ＲＺＮで表される基、又は
（ｖｉｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ５‐ＡＡｒ６‐Ｖ７‐ＲＺＣで表される基
を示し、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］のいずれかで表されるアミノカルボン酸リンカー
を示し、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルカン、スピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン及び４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼン、５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ただし、式［ＩＩＩ‐２］で表される構造において、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
環Ｂ３３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環、又はジヒドロピリジンを示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、１個のオキソで置換されてもよく、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
環Ｂ３４は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
上記式［ＩＩＩ‐５］中、
環Ｂ３５は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、
式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
ＬＡＡｇは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
Ｑ１は、式‐Ｏ‐、式‐Ｓ‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）２‐、又は式‐ＮＲＮ４‐で表される構造を示し、
ｎ１は、１~３の整数を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＲＡＡａ’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造を示し、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ｂ４２は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、及び窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてよく、
ＬＡＡｆは、単結合、又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造を示し、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキル示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐７］
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ｂ４３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、及び窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
環Ｂ４１は、ベンゼン又は５~６員のヘテロ芳香環（該ベンゼン及び５~６員のヘテロ芳香環は、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）を示し、
環Ｂ４４は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、及び窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１０］
環Ｂ４６は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
環Ｂ４７は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキル示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
環Ｂ４８は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
ＲＡＡａ’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
を示し、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示す。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーを示し、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
ＲＡＡａ’’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数を示す。）は、これらの間に存在する構造と一緒になって、環状構造を形成してもよく、
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
を示し、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルを示し、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示し、
上記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５１は、Ｃ３‐８シクロアルカン（該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロ環（該４~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
ＬＷａ及びＬＷｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示す。）
で表される構造を示し、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５２は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示し、
ＬＷａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示す。）
で表される構造を示し、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下の式
環Ｂ５３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示し、
ＬＷｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルを示す。）
で表される構造を示し、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５４は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）を示す。）又はジアザスピロオクタン
で表される構造を示し、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］のいずれかで表されるカルボキシアミンリンカー
を示し、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されているＣ１‐４アルキル、
アリール（該アリールは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、アリール、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びアリールオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のアリールで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個の４~８員の飽和のヘテロシクリルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、４~８員の飽和のヘテロシクリルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、アリール及び４~８員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
を示し、
ＲＡＡｒｂは、水素原子又はメチルを示し、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＶＩ‐１］
環Ｂ６１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルカン、スピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を示し、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造、
下記式［ＶＩ‐２］
環Ｂ６２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、及び５~６員のヘテロ芳香環）は、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン及び４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造、又は
下記式［ＶＩ‐３］
環Ｂ６３は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環を示し、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、１個のオキソで置換されてもよく、
窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＡＡｒｃは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はアリールで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、該リンカーは、それぞれ以下
環Ｂ６４は、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示し、
上記式［ＶＩ‐５］中、
環Ｂ６５は、２個の窒素原子を含む５~８員の飽和のヘテロ環（２個の窒素原子を含む該５~８員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、アリール、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカー、又は
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
を示し、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＶは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルを示し、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ７１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、４~８員の飽和のヘテロ環、ベンゼン、又は５~６員のヘテロ芳香環を示し、
該Ｃ３‐８シクロアルカン及び４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＶａ及びＬＶｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）を示す。）
で表される構造を示し、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノアリールアミノ、
モノヘテロアリールアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ヘテロアリール、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４~８員の飽和のヘテロ環（窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環は、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環を形成してもよく、
さらに、窒素原子を含む該４~８員の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
ｎ２は、１~８の整数を示し、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルを示す。）
で表される基
を示し、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒトロキシ、アミノ、及びアリール（該アリールは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、８~１０員の縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルキル、又はスピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルキル、
４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、８~１０員の縮環構造を有する飽和のヘテロシクリル、又は７~１１員のスピロ環構造を有する飽和のヘテロシクリル、
アリール、ヘテロアリール（該アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及び４~８員の飽和のヘテロシクリル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及び４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アリール（該アリールは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及び４~８員の飽和のヘテロシクリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニル（該４~８員の飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル（該アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
を示す。）
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 The following formula [I]
Ring A represents an aromatic ring or heteroaromatic ring,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
aryl, heteroaryl (the aryl and heteroaryl may be substituted with one halogen atom),
arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino (the aryl of arylcarbonylamino and the heteroaryl of heteroarylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy,
represents mono-C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino,
ZBG is
Carboxy,
tetrazolyl,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, haloC 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl,
represents C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, or haloC 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG represents a hydrogen atom or methyl,
R N1 represents a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
here,
R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
Ring B 11 represents a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
R N2 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - shows
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 12a -OL 12b - the structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
Ring B 21 represents a C 3-6 cycloalkane, a 4- to 6-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
L 12c and L 12d independently represent a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
and,
L 12a and L 12b independently represent a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl (the chain C 1-5 alkanediyl may be substituted with 1 methyl) of the formula -L 13a -OL 13b - the structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following formula [II-3]
Ring B 22 represents a C 3-6 cycloalkane, a 4- to 6-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
L 13c and L 13d independently represent a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R N3 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 13a represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 13b represents a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N2 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 16a -OL 16b - the structure represented by the formula -L 16a -NR N4 -L 16b -, or the following formula [II-4]
Ring B 23 represents a C 3-6 cycloalkane, a 4- to 6-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
L 16c and L 16d independently represent chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R N2 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 16a represents a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 16b represents a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ;
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -;
(ii) a diamine linker of formula -W X' -;
(iii) a carboxyamine linker of formula -AA rX' - or (iv) a dicarboxylic acid linker of formula -V X' -;
here,
X ' represents an integer of 2 to 7,
RZ is
(i) a group represented by the formula -R ZC , or (ii) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
When L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
(i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN ;
(i-3) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond);
(i-4) a group represented by the formula -AA 2 -W 3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond);
(i-5) a group represented by the formula -AA 2 -R ZC (at this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond), or (i-6) a group represented by the formula -W 2 -R ZN a group (at this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond),
again,
When L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN ,
(ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC ;
(ii-3) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -R ZN (at this time, Y 4 represents a single bond),
(ii-4) a group represented by the formula -AA r2 -V 3 -R ZC (at this time, Y 4 represents a single bond),
(ii-5) a group represented by the formula -AA r2 -R ZN (at this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond), or (ii-6) a group represented by the formula -V 2 -R ZC a group (at this time, Y 3 and Y 4 represent a single bond),
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC ,
(iii-2) a group represented by the formula -AA 5 -W 6 -R ZN ,
(iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC or (iv-2) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -W 7 -R ZN ,
and,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
(vi-1) a group represented by the formula -AA r5 -R ZN ,
(vi-2) a group represented by the formula -V 5 -R ZC ,
(vii-1) a group represented by the formula -AA r5 -AA r6 -R ZN ,
(vii-2) a group represented by the formula -AA r5 -V 6 -R ZC ,
(viii-1) a group represented by the formula -AA r5 -AA r6 -AA r7 -R ZN or (viii- 2 ) a group represented by the formula -AA r5 -AA r6 -V -R ZC ,
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, or (iii) represented by any of formulas [III-4] to [III-5] below shows an aminocarboxylic acid linker that
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with 1 aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
R AAb represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
Formula [III-1] below
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, C 8-10 cycloalkane with condensed ring structure, C 7-11 cycloalkane with spiro ring structure, 4-8 membered saturated hetero ring, containing nitrogen atom a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
L AAa and L AAb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [III-2] below
Ring B 32 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
the C3-8 cycloalkane, 4-8 membered saturated heterocycle, benzene, and 5-6 membered heteroaromatic ring optionally substituted with one oxo;
the C 3-8 cycloalkane and the 4-8 membered saturated heterocycle may be bridged by a C 1-3 alkanediyl;
The benzene, 5-6 membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom,
L AAa and L AAb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
However, in the structure represented by formula [III-2], LAAa and LAAb do not simultaneously represent a chain C 1-2 alkanediyl. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
Ring B 33 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom, or dihydropyridine,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be substituted with one oxo,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
the dihydropyridine is optionally substituted with one oxo,
L AAc represents a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formulas [III-4] to [III-5],
The linkers are each:
Ring B 34 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aryl, and oxo 1 ), indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo may be replaced with.)
L AAb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [III-5],
Ring B 35 is a 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms is selected from hydroxy, amino, aryl, and oxo may be substituted with one group selected from the group consisting of
L AAb represents a single bond or chained C 1-2 alkanediyl (the chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X represents an integer of 1 to 7) together
may form one structure selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by formulas [IV-1] to [IV-13],
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-13] are each represented by the following formula [IV-1]
L AAg represents a chain C 4-7 alkanediyl (the chain C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino),
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Q 1 represents a structure represented by the formula -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O) 2 -, or -NR N4 -;
n 1 represents an integer of 1 to 3,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
RAAa ' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
R AAb ' represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb independently represent a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-4] below
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
Q 2 represents a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -,
R N5 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
Ring B 42 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl); a saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a saturated heterocycle having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom, and the 4- to 8-membered nitrogen atom-containing saturated heterocycle saturated heterocycles, saturated heterocycles having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, and saturated heterocycles having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom are a halogen atom and C optionally substituted with one group selected from the group consisting of 1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl It may be substituted with a group of.)
Q 2 represents a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -,
R N5 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-7]
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
Ring B 43 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl); a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
The 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, and the saturated 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom The heterocycle of may be substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-4 alkyl,
L AAa represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-8] below
Ring B 41 represents benzene or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring (the benzene and 5- to 6-membered heteroaromatic ring may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms is bridged by C 1-3 alkanediyl ), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
The 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing two nitrogen atoms, the saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, and the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having is optionally substituted with one group selected from the group consisting of a halogen atom and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
ring B 45 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4-8 membered saturated heterocycle, benzene, or a 5-6 membered heteroaromatic ring;
L AAa and L AAb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-10]
Ring B 46 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
L AAa represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAc represents a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
Ring B 47 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
L AAb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
Ring B 48 represents a 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms,
L AAb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.)
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
RAAa'' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl represents 1-4 alkyl,
RAAb'' represents a hydrogen atom or methyl,
RNAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl. )
shows an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X represents an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
RAAa''' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
RAAb''' represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z C and AA X (where X represents an integer of 1 to 7) may form a cyclic structure together with the structure existing therebetween,
W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(ii) a diamine linker represented by formula [V-1] below,
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W represents a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb independently represent a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(ii) In the diamine linker represented by formula [V-1],
The linker is
Ring B 51 is a C 3-8 cycloalkane (the C 3-8 cycloalkane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), a 4-8 membered saturated heterocyclic ring (the 4-8 The saturated membered heterocycle may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), benzene, or 5- represents a 6-membered heteroaromatic ring,
L Wa and L Wb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NWa and R NWb independently represent a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
shows the structure represented by
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
Ring B 52 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo and may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl.)
L Wa represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNWa represents a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
shows the structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker has the formula
Ring B 53 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo and may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl.)
L Wb represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
RNWa represents a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
shows the structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
Ring B 54 is a 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing 2 nitrogen atoms is selected from the group consisting of carbamoyl and oxo optionally substituted with one group and optionally bridged by C 1-3 alkanediyl.). ) or a structure represented by diazaspirooctane,
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ;
(ii) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-L AAr -NR NAAr -, or represented by any of the following formulas (iii) [VI-4] to [VI-5] indicates a carboxamine linker,
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R A Ara is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
4- to 8-membered saturated heterocyclyl,
Aryl,
heteroaryl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted by 4-8 membered saturated heterocyclyl,
Aryl (wherein said aryl is hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, aryl, heteroaryl (wherein said heteroaryl is substituted with one C 1-4 alkyl) ), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one aryl), C 2-4 alkenyloxy, and aryloxy identically or optionally substituted with 1 to 3 groups selected differently), C 1-4 alkyl substituted with
heteroaryl (the heteroaryl is amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atom, C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one aryl), haloC 1-4 alkyl , C 3-8 cycloalkyl, 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), aryl, heteroaryl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy may be substituted with one 4-8 membered saturated heterocyclyl), haloC 1-4 alkoxy, 4-8 membered saturated heterocyclyloxy , C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is substituted with one amino optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of C 1-4 alkylsulfonyl and oxo.) substituted with C 1-4 alkyl ,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino is substituted with one group selected from the group consisting of aryl and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl ), mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino is substituted with one C 1-6 alkyl 1 selected from the group consisting of mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl C 1-6 alkyl substituted with one group, or C substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, and C 2-6 alkenyloxycarbonyl 1-4 alkyl,
shows
RAArb represents a hydrogen atom or methyl,
R NAAr represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
The following formula [VI-1]
Ring B 61 is C 3-8 cycloalkane, C 8-10 cycloalkane with condensed ring structure, C 7-11 cycloalkane with spiro ring structure, 4-8 membered saturated hetero ring, containing nitrogen atom a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure or a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom,
L AAra and L AArb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
The following formula [VI-2]
Ring B 62 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
the C3-8 cycloalkane, 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, and 5- to 6-membered heteroaromatic ring) optionally substituted with one oxo;
the C 3-8 cycloalkane and the 4-8 membered saturated heterocycle may be bridged by a C 1-3 alkanediyl;
L AAra and L AArb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
or the following formula [VI-3]
Ring B 63 represents a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be substituted with one oxo,
the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
L AArc represents a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
R NAAr represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with aryl;
In the carboxamine linkers represented by formulas [VI-4] to [VI-5] above (iii), the linkers are each:
Ring B 64 is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (the 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom is selected from the group consisting of hydroxy, amino, aryl, and oxo 1 ), indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo may be replaced with.)
L AAra represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [VI-5],
Ring B 65 is a 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms (the 5- to 8-membered saturated heterocycle containing 2 nitrogen atoms is selected from hydroxy, amino, aryl, and oxo may be substituted with one group selected from the group consisting of
L AAra represents a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
shows the structure represented by
V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently
(i) a dicarboxylic acid linker represented by the formula -C(=O)-L V -C(=O)- or (ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
here,
In the dicarboxylic acid linker represented by the formula (i) -C(=O)-L V -C(=O)-,
LV represents a chain C 1-3 alkanediyl,
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
Ring B 71 represents a C 3-8 cycloalkane, a 4- to 8-membered saturated heterocycle, benzene, or a 5- to 6-membered heteroaromatic ring;
the C 3-8 cycloalkane and the 4-8 membered saturated heterocycle may be bridged by a C 1-3 alkanediyl;
L Va and L Vb independently represent a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
shows the structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl. ), aryl, heteroaryl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoazaspiroheptanylamino,
monoarylamino,
monoheteroarylamino,
Di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino is amino, C 3-8 cycloalkyl, heteroaryl, mono-C 1-6 alkylamino, and di-C 1 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of -6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in the di-C 1-6 alkylamino is, together with the nitrogen atom to which it is attached, a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom (nitrogen atom The 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing may be bridged by C 1-3 alkanediyl.), a saturated heterocyclic ring having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or a nitrogen may form a saturated heterocyclic ring having a 7- to 11-membered spiro ring structure containing atoms,
Furthermore, the 4- to 8-membered saturated heterocycle containing a nitrogen atom, the saturated heterocycle having an 8- to 10-membered condensed ring structure containing a nitrogen atom, or the 7- to 11-membered spiro ring structure containing a nitrogen atom A saturated heterocyclic ring having hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and amino), C 1- It may be substituted with 1 to 2 groups the same or different selected from the group consisting of 6 alkylcarbonylamino and oxo. ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
n 2 represents an integer of 1 to 8,
R N4 represents a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
represents a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxyloxy, amino, and aryl (wherein said aryl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl, C 8-10 cycloalkyl having an 8-10 membered condensed ring structure, or C 7-11 cycloalkyl having a spiro ring structure,
4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl may be bridged by C 1-3 alkanediyl), 8- to 10-membered saturated heterocyclyl having a condensed ring structure, or saturated heterocyclyl having a 7- to 11-membered spiro ring structure,
Aryl, heteroaryl (the aryl and heteroaryl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl is 1 may be substituted with one oxo.) may be substituted with one group selected from the group consisting of
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy, amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:), and optionally substituted with one group selected from the group consisting of 4-8 membered saturated heterocyclylcarbonyl), saturated heterocyclylcarbonyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl may be substituted with one amino), aryl (the aryl may be substituted with one halogen atom) , and 4- to 8-membered saturated heterocyclyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino and guanidinyl substituted by 1 to 2 groups which are the same or different. is also good.),
4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl (the 4- to 8-membered saturated heterocyclylcarbonyl optionally substituted with one amino);
arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl (the arylcarbonyl and heteroarylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
indicates )
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - 前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル、ピリジル（該フェニル及びピリジルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニル及びピリジルカルボニルアミノのピリジルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、
モノＣ１‐６アルキルアミノ、又はジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
テトラゾリル、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、ハロＣ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル、又はハロＣ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］
環Ｂ１１は、ピロリジン又はピペリジンであり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
環Ｂ２１は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ベンゼン、トリアゾール、又はピリジンであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
環Ｂ２２は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ベンゼン、トリアゾール、又はピリジンであり、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１６ａ‐Ｏ‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１６ａ‐ＮＲＮ４‐１６ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐４］
環Ｂ２３は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ベンゼン、トリアゾール、又はピリジンであり、
Ｌ１６ｃ及びＬ１６ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１６ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１６ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］のいずれかで表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、アゼパン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン、又はジヒドロピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、アゼパン、及びジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼン、チアゾール、及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであることは無い。）で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、又はジヒドロピリジンであり、
該ピペリジン及びアゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該ピペリジン及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルを示し、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、該リンカーは、それぞれ以下
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記式［ＩＩＩ‐５］中、
環Ｂ３５は、ピペラジン又はジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
Ｑ１は、式‐Ｏ‐、式‐Ｓ‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）‐、式‐Ｓ（＝Ｏ）２‐、又は式‐ＮＲＮ４‐で表される構造であり、
ｎ１は、１~３の整数であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＡＡａ’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
であり、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４２は、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタン、又はアザスピロヘプタンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アザビシクロオクタン、アザスピロヘプタン、及びアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合、又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐７］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４３は、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタン、アザスピロヘプタン、又はアザスピロノナンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アザビシクロオクタン、アザスピロヘプタン、及びアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４４は、ピペラジン、ジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、又はジアザスピロノナンであり、
該ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、及びジアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピペリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１０］
環Ｂ４６は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
環Ｂ４７は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
環Ｂ４８は、ピペラジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
ＲＡＡａ’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーであり、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
ＲＡＡａ’’’は、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、ピロリジンであり、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、これらの間に存在する構造と一緒になって、環状構造を形成してもよく、
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５１は、Ｃ３‐８シクロアルカン（該Ｃ３‐８シクロアルカンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＷａ及びＬＷｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５３は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン（該アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］のいずれかで表されるカルボキシアミンリンカー
であり、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
ピリジル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル（該ピラゾリル及びピリジルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＶＩ‐１］
環Ｂ６１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、
下記式［ＶＩ‐２］
環Ｂ６２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロピリジン（該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ベンゼン、ピリジン、及びジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、また、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）であり、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、又は
下記式［ＶＩ‐３］
環Ｂ６３は、ピロリジン、ピペリジン、又はアゼパンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、また、該ピロリジン、ピペリジン、アゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＡＡｒｃは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＶＩ‐４］~［ＶＩ‐５］で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
環Ｂ６４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記式［ＶＩ‐５］中、
環Ｂ６５は、ピペラジン又はジアゼパンであり、
ＬＡＡｒａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカー、又は
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＶ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＶは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ７１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、ピペリジン、及びピペラジンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
ＬＶａ及びＬＶｂは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
モノピリジルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ピラゾリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
ｎ２は、１~８の整数であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表される基であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、８~１０員の縮環構造を有するＣ８‐１０シクロアルキル、又はスピロ環構造を有するＣ７‐１１シクロアルキル、
ピペリジニル（該ピペリジニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、
フェニル、ピリジニル、イソキノリル（該フェニル、ピリジニル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ及びアミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、及びピペリジニル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
である。）
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
Ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl, pyridyl (the phenyl and pyridyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino (the phenyl of phenylcarbonylamino and the pyridyl of pyridylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy,
mono-C 1-6 alkylamino or di-C 1-6 alkylamino,
ZBG is
Carboxy,
tetrazolyl,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, haloC 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl,
C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, or haloC 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
Ring B 11 is pyrrolidine or piperidine;
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - and
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 12a -OL 12b - the structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
Ring B 21 is cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, benzene, triazole, or pyridine;
L 12c and L 12d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are each independently a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl (the chain C 1-5 alkanediyl may be substituted with 1 methyl) of the formula -L 13a -OL 13b - the structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following formula [II-3]
Ring B 22 is cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, benzene, triazole, or pyridine;
L 13c and L 13d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R N3 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 13a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 13b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 16a -OL 16b - the structure represented by the formula -L 16a -NR N4 - 16b -, or the following formula [II-4]
ring B 23 is cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, benzene, triazole, or pyridine;
L 16c and L 16d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 16a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 16b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, or (iii) represented by any of formulas [III-4] to [III-5] below is an aminocarboxylic acid linker that
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
Formula [III-1] below
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [III-2] below
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, azepane, benzene, thiazole, pyridine, or dihydropyridine;
the C3-8 cycloalkanes, pyrrolidines, azepanes , and dihydropyridines are optionally substituted with one oxo;
The C 3-8 cycloalkanes, pyrrolidines and azepanes may be bridged by C 1-3 alkanediyls,
the benzene, thiazole, and pyridine may be substituted with one halogen atom;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
However, LAAa and LAAb are not chained C 1-2 alkanediyl at the same time. ), or the following formula [III-3]
Ring B 33 is piperidine, azepane, or dihydropyridine;
the piperidine and azepane are optionally substituted with one oxo;
The piperidine and azepane may be crosslinked by a C 1-3 alkanediyl,
the dihydropyridine is optionally substituted with one oxo,
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R NAAa represents a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linkers represented by formulas [III-4] to [III-5], the linkers are
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are hydroxy, amino, phenyl , and may be substituted with one group selected from the group consisting of oxo.)
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [III-5],
Ring B 35 is piperazine or diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo);
L AAb is a single bond or chained C 1-2 alkanediyl (the chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
may form one structure selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by formulas [IV-1] to [IV-13],
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-13] are each represented by the following formula [IV-1]
L AAb is a linear C 4-7 alkanediyl (the linear C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Q 1 is a structure represented by the formula -O-, the formula -S-, the formula -S(=O)-, the formula -S(=O) 2 -, or the formula -NR N4 -;
n 1 is an integer of 1 to 3,
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
RAAa ' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl ,
and
R AAb ' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb are independently a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-4] below
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 42 is pyrrolidine, piperidine, azepane (the pyrrolidine, piperidine and azepane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), azabicyclooctane, or azaspiroheptane;
The pyrrolidine, piperidine, azepane, azabicyclooctane, azaspiroheptane, and azaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl It may be substituted with a group of
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-7]
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 43 is pyrrolidine, piperidine, azepane (the pyrrolidine, piperidine and azepane may be bridged by C 1-3 alkanediyl), azabicyclooctane, azaspiroheptane, or azaspirononane;
The pyrrolidine, piperidine, azepane, azabicyclooctane, azaspiroheptane, and azaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl,
L AAa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-8] below
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is piperazine, diazepane (the piperazine and diazepane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), diazabicyclooctane, diazaspiroheptane, or diazaspirononane;
The piperazine, diazepane, diazabicyclooctane, diazaspiroheptane and diazaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
Ring B 45 is C 3-8 cycloalkane, piperidine, benzene, or pyridine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-10]
Ring B 46 is piperidine,
L AAa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
Ring B 47 is piperidine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
Ring B 48 is piperazine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
RAAa'' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb'' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
is an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
RAAa''' is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb''' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 is pyrrolidine;
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) may form a cyclic structure together with the structure existing therebetween,
W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(ii) a diamine linker represented by formula [V-1] below,
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(ii) In the diamine linker represented by formula [V-1],
The linker is
ring B 51 is a C 3-8 cycloalkane (the C 3-8 cycloalkane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), benzene, or pyridine;
L Wa and L Wb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane (the azetidine, pyrrolidine, piperidine and azepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and C 1-3 may be crosslinked by an alkanediyl.)
L Wa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
Ring B 53 is azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane (the azetidine, pyrrolidine, piperidine and azepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and C 1-3 may be crosslinked by an alkanediyl.)
L Wb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
Ring B 54 is piperazine, diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo, and may be bridged by C 1-3 alkanediyl. ) or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ;
(ii) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-L AAr -NR NAAr -, or represented by any of the following formulas (iii) [VI-4] to [VI-5] a carboxamine linker,
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R A Ara is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
pyridyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
Phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl (the pyrazolyl and pyridyl are one C optionally substituted with 1-4 alkyl), C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy is optionally substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy C 1-4 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected the same or different from the group consisting of
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
RAArb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAr is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
The following formula [VI-1]
Ring B 61 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAra and L AArb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
The following formula [VI-2]
Ring B 62 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, piperidine, azepane, benzene, pyridine, or dihydropyridine (the C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, piperidine, azepane, benzene, pyridine, and dihydropyridine are optionally substituted with oxo and optionally bridged by a C 1-3 alkanediyl);
L AAra and L AArb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
or the following formula [VI-3]
Ring B 63 is pyrrolidine, piperidine, or azepane;
the pyrrolidine, piperidine, azepane may be substituted with one oxo, and the pyrrolidine, piperidine, azepane may be bridged by C 1-3 alkanediyl;
L AArc is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R NAAr is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the carboxamine linker represented by (iii) formulas [VI-4] to [VI-5],
The linkers are each:
Ring B 64 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
the azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline optionally substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo;
L AAra is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [VI-5],
ring B 65 is piperazine or diazepane;
L AAra is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently
(i) a dicarboxylic acid linker represented by the formula -C(=O)-L V -C(=O)- or a dicarboxylic acid linker represented by the following formula (ii) [VII-1],
here,
In the dicarboxylic acid linker represented by the formula (i) -C(=O)-L V -C(=O)-,
LV is a chain C 1-3 alkanediyl,
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
Ring B 71 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, benzene, or pyridine;
The C 3-8 cycloalkanes, pyrrolidines, piperidines and piperazines may be bridged by C 1-3 alkanediyls,
L Va and L Vb are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl.) , phenyl, pyrazolyl, pyridyl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1- may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
monopyridylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being amino, C 3-8 cycloalkyl, pyrazolyl, mono-C 1-6 alkylamino, and di - C 1-6 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
n 2 is an integer of 1 to 8,
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
is a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl, C 8-10 cycloalkyl having an 8-10 membered condensed ring structure, or C 7-11 cycloalkyl having a spiro ring structure,
piperidinyl (which piperidinyl may be bridged by a C 1-3 alkanediyl),
phenyl, pyridinyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridinyl and isoquinolyl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is optionally substituted with one oxo); optionally substituted with one group selected from the group consisting of:), and dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy and amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:) and piperidinylcarbonyl.), piperidinylcarbonyl (the piperidinyl carbonyl optionally substituted with 1 amino), phenyl (wherein the phenyl is optionally substituted with 1 halogen atom), and piperidinyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1 -6 alkylamino and guanidinyl, which may be substituted with 1 to 2 groups that are the same or different and are selected from the group consisting of ),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
is. )
The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is - 前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、シアノ、ニトロ、
ハロゲン原子、
Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、
フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシ、ハロＣ１‐６アルコキシ、又は
ジＣ１‐６アルキルアミノ
であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、Ｃ２‐６アルケニルオキシカルボニル、
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルのＣ１‐６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐６アルキルアミノカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルスルホニルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
ここで、ＲＮ１は、隣接する式‐Ｎ‐Ｃ‐Ｌ１‐で表される構造と一緒になって下記式［ＩＩ‐１］
環Ｂ１１は、ピロリジンであり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りである。）
で表される構造
を形成してもよく、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、若しくは
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１２ａ‐Ｏ‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
環Ｂ２１は、トリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、鎖状のＣ１‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、式‐Ｌ１３ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐３］
環Ｂ２２は、ピロリジンであり、
Ｌ１３ｃ及びＬ１３ｄは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１３ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１３ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記（ｉｉ‐１）式‐Ｌ１５‐ＮＲＮ２‐ＡＡｒ１‐で表される構造において、
Ｌ１５は、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡｒ１は、後述の通りであり、
上記（ｉｉ‐２）式‐Ｌ１６‐ＮＲＮ２‐で表される構造において、
Ｌ１６は、鎖状のＣ４‐５アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐５アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）、式‐Ｌ１６ａ‐Ｏ‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造、又は式‐Ｌ１６ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１６ｂ‐で表される構造であり、
ＲＮ２は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
そして、
Ｌ１６ａは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
Ｌ１６ｂは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］のいずれかで表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルキニル、ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のハロＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
ピペリジニルで置換されているＣ１‐４アルキル、
フェニル、ナフチル（該フェニル及びナフチルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル、ハロＣ１‐４アルキル、フェニル、ピラゾリル（該ピラゾリルは、１個のＣ１‐４アルキルで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、Ｃ２‐４アルケニルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル（該フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、及びテトラヒドロベンゾイソオキサゾリルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロゲン原子、Ｃ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルキル、Ｃ３‐８シクロルキル、ピペリジニル、モルホリニル（該ピペリジニル及びモルホリニルは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、フェニル、ピリジル、Ｃ１‐４アルコキシ（該Ｃ１‐４アルコキシは、１個のモルホリニルで置換されてもよい。）、ハロＣ１‐４アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、Ｃ１‐４アルキルカルボニル、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニル（該モノＣ１‐４アルキルアミノカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているＣ１‐４アルキル、
ヒドロキシ及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
スルファニル、Ｃ１‐６アルキルスルファニル、及びＣ１‐６アルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル、
アミノ、モノＣ１‐６アルキルアミノ（該モノＣ１‐６アルキルアミノのＣ１‐６アルキルは、フェニル、アゼチジニル、及びピロリジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノ（該モノ４~８員の飽和のヘテロシクリルアミノの４~８員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１‐６アルキルで置換されてもよい。）、モノＣ１‐６アルキルカルボニルアミノ、モノＣ１‐６アルコキシカルボニルアミノ、モノＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐６アルキル、又は
カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、及びＣ２‐６アルケニルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のＣ１‐４アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、及びＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、Ｃ３‐８シクロアルカン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、アゼパン、ベンゼン、チアゾール、ピリジン、又はジヒドロピリジンであり、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、及びジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該Ｃ３‐８シクロアルカン、ピロリジン、及びアゼパンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼン、チアゾール、及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同時に鎖状のＣ１‐２アルカンジイルであることは無い。）で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン、又はジヒドロピリジンであり、
該ピペリジン及びアゼパンは、１個のオキソで置換されてもよく、
該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよく、
ＬＡＡｃは、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］~［ＩＩＩ‐５］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、それぞれ以下
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリン（該アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、及びテトラヒドロイソキノリンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
上記式［ＩＩＩ‐５］中、
環Ｂ３５は、ピペラジン又はジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーからなる群から選ばれる１個の構造を形成してもよく、
該式［ＩＶ‐１］~［ＩＶ‐１３］で表されるアミノカルボン酸リンカーは、それぞれ以下の
下記式［ＩＶ‐１］
ＬＡＡｂは、鎖状のＣ４‐７アルカンジイル（該鎖状のＣ４‐７アルカンジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐２］
Ｑ１は、式‐Ｏ‐で表される構造であり、
ｎ１は、１~３の整数であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐３］
ＬＡＡｄは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＡＡｂ’は、チアゾリルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂ’は、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａ及びＲＮＡＡｂは、独立して、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐４］
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
該ベンゼンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよく、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐５］
環Ｂ４１は、ベンゼンであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐６］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４２は、ピロリジン、ピペリジン、又はアザスピロヘプタンであり、
該ピロリジン、ピペリジン、及びアザスピロヘプタンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合、又は鎖状のＣ１‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
Ｑ２は、式‐Ｏ‐又は式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐８］
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジン（該ベンゼン及びピリジンは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
環Ｂ４４は、ピペラジン（該ピペラジンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、又はジアザスピロヘプタンであり、
該ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロヘプタン、及びジアザスピロノナンは、ハロゲン原子及びＣ１‐４アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐９］
環Ｂ４５は、Ｃ３‐８シクロアルカン、ピペリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１１］
環Ｂ４７は、ピペリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、
下記式［ＩＶ‐１２］
環Ｂ４８は、ピペラジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｅは、鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐４アルキル、及びベンジルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカー、及び
下記式［ＩＶ‐１３］
ＲＡＡａ’’は、Ｃ１‐６アルキルであり、
ＲＡＡｂ’’は、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルである。）
で表されるアミノカルボン酸リンカーであり、
また、隣り合うＺＣとＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、下記式［ＩＶ‐１４］又は［ＩＶ‐１５］
ＲＡＡａ’’’は、１個のアミノで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
ＲＡＡｂ’’’は、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、Ｃ１‐２アルキル、アミノで置換されているＣ２‐４アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１‐４アルキルであり、
上記式［ＩＶ‐１５］中、
環Ｂ４９は、ピロリジンであり、
ＲＡＡａ’’’及びＲＡＡｂ’’’は、上記式［ＩＶ‐１４］中のそれらと同じである。）
で表される基を形成してもよく、
さらに、ＺとＡＡＸは、これらの間に存在する構造と一緒になって、下記式［ＩＶ‐１６‐１］
で表される環状構造を形成してもよく、
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、鎖状のＣ１‐３アルカンジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式［Ｖ‐１］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５１は、Ｃ３‐８シクロアルカンであり、
ＬＷａ及びＬＷｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、独立して、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン（該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はＣ１‐２アルキルである。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン（該ピペラジン及びジアゼパンは、カルバモイル及びオキソからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であり、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、
水素原子、
Ｃ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキルで置換されているＣ１‐４アルキル、
１個のピリジルで置換されているＣ１‐４アルキル、又は
１個のヒドロキシで置換されているＣ１‐４アルキル
であり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、
鎖状のＣ２‐３アルカンジイル（該鎖状のＣ２‐３アルカンジイルは、１個のＣ１‐４アルキル（該Ｃ１‐４アルキルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＶＩ‐２］
環Ｂ６２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡｒａ及びＬＡＡｒｂは、独立して、単結合又は鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はＣ１‐２アルキルであり、
Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、独立して、鎖状のＣ１‐２アルカンジイル（該鎖状のＣ１‐２アルカンジイルは、１個のメチルで置換されてもよい。）である。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ１‐６アルコキシ（該Ｃ１‐６アルコキシは、１個のアミノで置換されてもよいＣ１‐６アルコキシで置換されてもよい。）、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
モノピリジルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、アミノ、Ｃ３‐８シクロアルキル、ピラゾリル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
ｎ２は、２又は７であり、
ＲＮ４は、水素原子又はＣ１‐３アルキルである。）
で表される基
であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ハロＣ１‐６アルキル、
Ｃ３‐８シクロアルキル、
ピペリジニル、
フェニル、ピリジニル、イソキノリル（該フェニル、ピリジニル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキル、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ピペリジニル、モノＣ１‐６アルキルアミノ、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、ピリジルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルキルスルホニル、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
である。）
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
Ring A is benzene, pyridine, or dihydrobenzofuran,
R A1 , R A2 , and R A3 are independently
hydrogen atom,
carbamoyl, cyano, nitro,
halogen atom,
C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl,
phenyl (the phenyl may be substituted with one halogen atom),
phenylcarbonylamino (phenyl of said phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and halogen atoms),
C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, or di-C 1-6 alkylamino;
ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkenyloxycarbonyl,
C 1-6 alkylaminocarbonyl (C 1-6 alkyl of said C 1-6 alkylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), haloC 1-6 alkylaminocarbonyl, or C 1- 6 alkylsulfonylaminocarbonyl,
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
Here, R N1 is represented by the following formula [II-1] together with the adjacent structure represented by the formula -NC-L 1 -
Ring B 11 is pyrrolidine,
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described later. )
may form a structure represented by
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )-, or (ii-1) the structure represented by formula -L 15 -NR N2 -AA r1 -, or (ii-2) the structure represented by formula -L 16 -NR N2 - and
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 12a -OL 12b - the structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
Ring B 21 is a triazole,
L 12c and L 12d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are each independently a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is a chain C 1-5 alkanediyl (the chain C 1-5 alkanediyl may be substituted with 1 methyl) of the formula -L 13a -OL 13b - the structure represented by the formula -L 13a -NR N4 -L 13b -, or the following formula [II-3]
Ring B 22 is pyrrolidine,
L 13c and L 13d are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
R N3 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 13a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 13b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the structure represented by the formula (ii-1) -L 15 -NR N2 -AA r1 -,
L 15 is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA r1 is as described below,
In the structure represented by the formula (ii-2) -L 16 -NR N2 -,
L 16 is a chain C 4-5 alkanediyl (the chain C 4-5 alkanediyl may be substituted with one methyl), of the formula -L 16a -OL 16b - or a structure represented by the formula -L 16a -NR N4 -L 16b -,
R N2 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
and,
L 16a is a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L 16b is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, or (iii) represented by any of formulas [III-4] to [III-5] below is an aminocarboxylic acid linker that
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one haloC 1-6 alkyl),
piperidinyl,
phenyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with piperidinyl,
phenyl, naphthyl (the phenyl and naphthyl are hydroxy, amino, cyano, nitro, halogen atoms, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, phenyl, pyrazolyl (the pyrazolyl is one C 1-4 alkyl from the group consisting of C 1-4 alkoxy (wherein said C 1-4 alkoxy may be substituted with one phenyl), C 2-4 alkenyloxy, and phenyloxy optionally substituted with 1 to 3 groups selected the same or different), C 1-4 alkyl substituted with
furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, tetrahydrobenzisoxazolyl (the furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl , triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzothiophenyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolyl, dihydrocyclopentapyridinyl, and tetrahydrobenzoisoxazolyl are amino, carbamoyl, sulfamoyl, halogen atoms, C 1-4 alkyl (said C 1-4 alkyl may be substituted with 1 phenyl), haloC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, piperidinyl, morpholinyl (said piperidinyl and morpholinyl may be substituted with 1 C optionally substituted with 1-4 alkylcarbonyl), phenyl, pyridyl, C 1-4 alkoxy (said C 1-4 alkoxy optionally substituted with one morpholinyl), haloC 1-4 alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, mono C 1-4 alkylaminocarbonyl (wherein said mono C 1-4 alkylaminocarbonyl is 1 optionally substituted with amino), C 1-4 alkylsulfonyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of oxo.) C 1-4 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy,
C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of sulfanyl, C 1-6 alkylsulfanyl, and C 1-6 alkylsulfonyl,
amino, mono C 1-6 alkylamino (C 1-6 alkyl of said mono C 1-6 alkylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of phenyl, azetidinyl and pyrrolidinyl.) , mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino (the 4- to 8-membered saturated heterocyclyl of said mono 4- to 8-membered saturated heterocyclylamino may be substituted with one C 1-6 alkyl.) , mono-C 1-6 alkylcarbonylamino, mono-C 1-6 alkoxycarbonylamino, mono-C 2-6 alkenyloxycarbonylamino, di-C 1-6 alkylamino, and one group selected from the group consisting of guanidinyl substituted C 1-6 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with one group selected from the group consisting of carboxy, carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl and C 2-6 alkenyloxycarbonyl and
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one C 1-4 alkylcarbonyl), and C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one group selected from the group consisting of pyridyl),
Formula [III-1] below
Ring B 31 is C 3-8 cycloalkane, oxetane, or piperidine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
A structure represented by
Formula [III-2] below
Ring B 32 is C 3-8 cycloalkane, pyrrolidine, azepane, benzene, thiazole, pyridine, or dihydropyridine;
the C3-8 cycloalkanes, pyrrolidines and dihydropyridines are optionally substituted with one oxo;
The C 3-8 cycloalkanes, pyrrolidines and azepanes may be bridged by C 1-3 alkanediyls,
the benzene, thiazole, and pyridine may be substituted with one halogen atom;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
However, LAAa and LAAb are not chained C 1-2 alkanediyl at the same time. ), or the following formula [III-3]
Ring B 33 is piperidine, azepane, or dihydropyridine;
the piperidine and azepane are optionally substituted with one oxo;
the dihydropyridine is optionally substituted with one oxo,
L AAc is a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formulas [III-4] to [III-5],
The linkers are each:
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline (the azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, morpholine, indoline, isoindoline, and tetrahydroisoquinoline are hydroxy, amino, phenyl , and may be substituted with one group selected from the group consisting of oxo.)
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
In the above formula [III-5],
Ring B 35 is piperazine or diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, phenyl, and oxo);
L AAb is a single bond or chained C 1-2 alkanediyl (the chained C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
may form one structure selected from the group consisting of aminocarboxylic acid linkers represented by the following formulas [IV-1] to [IV-13],
The aminocarboxylic acid linkers represented by the formulas [IV-1] to [IV-13] are each represented by the following formula [IV-1]
L AAb is a linear C 4-7 alkanediyl (the linear C 4-7 alkanediyl may be substituted with one amino);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-2] below
Q 1 is a structure represented by the formula -O-,
n 1 is an integer of 1 to 3,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-3]
L AAd is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R AAb ' is C 1-4 alkyl substituted with thiazolyl,
R AAb ' is a hydrogen atom or methyl,
R NAAa and R NAAb are independently a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-4] below
Ring B 41 is benzene,
the benzene may be substituted with one halogen atom,
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and C 1-4 alkyl; ) and
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-5] below
Ring B 41 is benzene,
RNAAa is a hydrogen atom. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-6]
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 42 is pyrrolidine, piperidine, or azaspiroheptane;
The pyrrolidine, piperidine and azaspiroheptane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C1-4 alkyl,
L AAf is a single bond or a chain C 1-3 alkanediyl (the chain C 1-3 alkanediyl is one selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl It may be substituted with a group of
Q 2 is a structure represented by the formula -O- or the formula -NR N5 -;
R N5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-8] below
Ring B 41 is benzene or pyridine (the benzene and pyridine may be substituted with one halogen atom),
Ring B 44 is piperazine (which piperazine may be bridged by a C 1-3 alkanediyl), diazepane, diazabicyclooctane, or diazaspiroheptane;
The piperazine, diazepane, diazabicyclooctane, diazaspiroheptane and diazaspirononane may be substituted with one group selected from the group consisting of halogen atoms and C 1-4 alkyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-9] below
Ring B 45 is C 3-8 cycloalkane, piperidine, benzene, or pyridine;
L AAa and L AAb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
Formula [IV-11] below
Ring B 47 is piperidine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy and benzyl);
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
an aminocarboxylic acid linker represented by
The following formula [IV-12]
Ring B 48 is piperazine,
L AAb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
L AAe is a chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, and benzyl may be used.) and
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
and an aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-13]
R AAa″ is C 1-6 alkyl;
RAAb'' is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl. )
is an aminocarboxylic acid linker represented by
In addition, adjacent Z C and AA X (where X is an integer of 1 to 7) are combined to form [IV-14] or [IV-15] below.
R AAa''' is C 1-4 alkyl substituted with 1 amino,
RAAb''' is a hydrogen atom,
R NAAa is a hydrogen atom, C 1-2 alkyl, C 2-4 alkyl substituted with amino, or C 1-4 alkyl substituted with phenyl;
In the above formula [IV-15],
Ring B 49 is pyrrolidine;
RAAa''' and RAAb''' are the same as those in formula [IV-14] above. )
may form a group represented by
Furthermore, Z and AA X , together with the structure existing between them, are represented by the following formula [IV-16-1]
may form a cyclic structure represented by
W2, W3 , W4 , W5 , W6 , and W7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(ii) a diamine linker represented by formula [V-1] below,
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is a chain C 1-3 alkanediyl,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
(ii) In the diamine linker represented by formula [V-1],
The linker is
Ring B 51 is a C 3-8 cycloalkane,
L Wa and L Wb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl); ,
R NWa and R NWb are independently a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, piperidine (the azetidine, pyrrolidine and piperidine may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo);
L Wa is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo);
L Wb is a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl);
R NWa is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
Ring B 54 is piperazine, diazepane (the piperazine and diazepane may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and oxo), or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- is a carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R A Ara is
hydrogen atom,
C 1-6 alkyl,
C 1-4 alkyl substituted with C 3-8 cycloalkyl,
C 1-4 alkyl substituted with 1 pyridyl or C 1-4 alkyl substituted with 1 hydroxy,
RAArb is a hydrogen atom,
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is
Chain C 2-3 alkanediyl (the chain C 2-3 alkanediyl may be substituted with one C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl may be substituted with one pyridyl). ), or the following formula [VI-2]
Ring B 62 is benzene,
L AAra and L AArb are independently a single bond or a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). . )
is a structure represented by
R NAAr is a hydrogen atom or C 1-2 alkyl,
V2, V3 , V4 , V5 , V6 , and V7 are independently
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are each independently a chain C 1-2 alkanediyl (the chain C 1-2 alkanediyl may be substituted with one methyl). )
is a structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (wherein said mono C 1-12 alkylamino is hydroxy, carboxy, amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (wherein said C 3-8 cycloalkyl is substituted with 1 amino) ), azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl), phenyl, pyrazolyl , pyridyl, C 1-6 alkoxy (wherein said C 1-6 alkoxy is optionally substituted with C 1-6 alkoxy which is optionally substituted with one amino), and di-C 1-6 alkylamino may be substituted with 1 to 3 groups selected identically or differently from the group consisting of
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
monopyridylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being amino, C 3-8 cycloalkyl, pyrazolyl, mono-C 1-6 alkylamino, and di - C 1-6 optionally substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of 6 alkylamino,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
n2 is 2 or 7;
R N4 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl. )
is a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
haloC 1-6 alkyl,
C 3-8 cycloalkyl,
piperidinyl,
phenyl, pyridinyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridinyl and isoquinolyl are halogen atoms, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl is optionally substituted with one oxo); optionally substituted with one group selected from the group consisting of:), and dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl (said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from hydroxy, amino ( said amino is selected from C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is selected from amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from the group consisting of:) and piperidinylcarbonyl.), phenyl (the phenyl is one optionally substituted with a halogen atom), piperidinyl, mono-C 1-6 alkylamino, di-C 1-6 alkylamino and guanidinyl, substituted with 1 to 2 groups that are the same or different may be.),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl, pyridylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkylsulfonyl,
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
is. )
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, which is - 前記式［Ｉ］において、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、若しくは
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
であるか、又は
Ｌ１が、前述の（ｉｉ‐１）~（ｉｉ‐２）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐ＡＡｒ４‐ＺＮで表される基、若しくは
（ｉｉ‐２）式‐ＡＡｒ２‐ＡＡｒ３‐Ｖ４‐ＲＺＣで表される基
である、請求項１~３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN or L 1 is a structure represented by (ii-1) to (ii-2) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(ii-1) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -AA r4 -ZN , or (ii-2) a group represented by the formula -AA r2 -AA r3 -V 4 -R ZC , a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3. - 前記式［Ｉ］において、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、イミダゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のフェニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルボキシで置換されているエチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、オキセタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａは、単結合であり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、チアゾール、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
また、
隣り合う２つのＡＡＸ（ここで、Ｘは、１~７の整数である。）は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、フッ素原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又はメタンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表される構造であり、
Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６、及びＷ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＷａ‐ＬＷ‐ＮＲＮＷｂ‐で表されるジアミンリンカーにおいて、
ＬＷは、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＲＮＷａ及びＲＮＷｂは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５２は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン（該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＷａは、単結合又はメタンジイルであり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＡＡｒ１、ＡＡｒ２、ＡＡｒ３、ＡＡｒ４、ＡＡｒ５、ＡＡｒ６、及びＡＡｒ７は、独立して、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー、又は
（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカー
であり、
ここで、
（ｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｃ（ＲＡＡｒａ）（ＲＡＡｒｂ）‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＲＡＡｒａは、水素原子、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、又はヒドロキシで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｒｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＬＡＡｒ‐ＮＲＮＡＡｒ‐で表されるカルボキシアミンリンカーにおいて、
ＬＡＡｒは、エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されている。）で置換されている。）であり、
ＲＮＡＡｒは、水素原子又はメチルであり、
であり、
Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、及びＶ７は、独立して、
下記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉｉ）式［ＶＩＩ‐１］で表されるジカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ７１は、ベンゼンであり、
ＬＶａ及びＬＶｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造である、請求項１~４のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
AA 1 , AA 2 , AA 3 , AA 4 , AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
1 selected from the group consisting of thiazolyl-substituted methyl, imidazolyl-substituted methyl, triazolyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl; optionally substituted with one group) substituted with methyl, pyridyl (the pyridyl being the same or different selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy); (may be substituted with 1 to 2 groups represented.) Methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methylamino (the methylamino The methyl of may be substituted with one azetidinyl.) substituted with methyl, methylamino (the methyl of methylamino may be substituted with one phenyl). n-butyl substituted with methyl, methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl) n-butyl substituted with ), methyl substituted with isopropylamino, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl). methyl substituted, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino , n-butyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, ethyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), n- propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is one selected from the group consisting of carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); may be substituted with a group.),
Formula [III-1] below
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, oxetane, or piperidine;
L AAa is a single bond,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, thiazole, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
ring B 33 is piperidine, azepane (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom or methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
the piperidine is optionally substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
again,
Two adjacent AA X (where X is an integer of 1 to 7) are together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-6] may be formed,
where the linker is
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom and methyl,
L AAf is a single bond or methanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
W 4 , W 5 , W 6 and W 7 are independently
(i) a diamine linker of the formula -NR NWa -L W -NR NWb -;
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
In the diamine linker represented by the formula (i) -NR NWa -L W -NR NWb -,
L W is ethane-1,2-diyl,
R NWa and R NWb are hydrogen atoms,
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
Ring B 52 is azetidine, pyrrolidine, piperidine (the azetidine, pyrrolidine and piperidine may be substituted with one oxo);
L Wa is a single bond or methanediyl,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one carbamoyl);
L Wb is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
Ring B 54 is piperazine, diazepane, or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
AA r1 , AA r2 , AA r3 , AA r4 , AA r5 , AA r6 and AA r7 are independently
(i) a carboxamine linker represented by the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- , or (ii) the formula -C(=O) -LAAr - NRNAAr- is a carboxyamine linker represented by
here,
(i) in a carboxyamine linker of the formula -C(=O)-C( RAAra )( RAArb ) -NRNAAr- ,
R AAra is a hydrogen atom, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, methyl substituted with cyclohexyl, methyl substituted with pyridyl, or methyl substituted with hydroxy;
RAArb is a hydrogen atom;
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
In the carboxyamine linker represented by the above formula (ii) -C(=O)-L AAr -NR NAAr -,
L AAr is ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl is substituted with 1 methyl (the methyl is substituted with 1 pyridyl)); can be,
RNAAr is a hydrogen atom or methyl;
and
V 4 , V 5 , V 6 and V 7 are independently
(ii) a dicarboxylic acid linker represented by the following formula [VII-1],
(ii) In the dicarboxylic acid linker represented by formula [VII-1],
The linker is
Ring B 71 is benzene,
L Va and L Vb are identically a single bond. )
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, which is a structure represented by - 前記式［Ｉ］において、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基、又は
（ｉ‐２）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐Ｗ４‐ＲＺＮで表される基
である、請求項１~５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC or (i-2) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -W 4 -R ZN , a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5. - 前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼン又はピリジンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
メトキシ、ジフルオロメトキシ、又は
ジメチルアミノ
であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ、
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基、
ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル（該エチルアミノカルボニルのエチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、又はトリフルオロエチルアミノカルボニル
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子又はメチルであり、
ＲＮ１が、水素原子又はメチルであり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルであり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐Ｌ１２ａ‐ＮＲＮ４‐Ｌ１２ｂ‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２］
環Ｂ２１は、ピロリジン又はトリアゾールであり、
Ｌ１２ｃ及びＬ１２ｄは、独立して、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルである。）
で表される構造であり、
そして、
Ｌ１２ａ及びＬ１２ｂは、独立して、メタンジイル、エタン‐１，２‐ジイル、又はｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルであり、
ＲＮ４は、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル又は式‐Ｌ１３ａ‐Ｏ‐Ｌ１３ｂ‐で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
そして、
Ｌ１３ａは、メタンジイルであり、
Ｌ１３ｂは、エタン‐１，２‐ジイルであり、
上記（ｉ‐４）式‐Ｌ１４‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１４は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
シクロプロピルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ及びハロゲン原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、ピリジルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、
カルボキシで置換されているメチル、又はカルボキシで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、アミノで置換されているエチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、カルボキシ、アミノ（該アミノは、１個のメチルカルボニルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、シクロプロパン又はシクロペンタンであり、
ＬＡＡａは、単結合であり、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ３４は、ピロリジンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ１とＡＡ２は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
ＬＡＡｂは、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又はｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造
である、請求項１~６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
Ring A is benzene or pyridine,
R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl,
phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino may be substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms),
methoxy, difluoromethoxy, or dimethylamino;
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is
Carboxy,
a group represented by the formula -CO-NH-OH,
tert-butoxycarbonyl, allyloxycarbonyl,
methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl (ethyl in said ethylaminocarbonyl may be substituted with one hydroxy), or trifluoroethylaminocarbonyl;
R ZBG is a hydrogen atom or methyl,
R N1 is a hydrogen atom or methyl,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by the formula -L 12 -C(=O)-,
(i-3) structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-, or (i-4) formula -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O )- is a structure represented by
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl,
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -L 12a -NR N4 -L 12b -, or the following formula [II-2]
Ring B 21 is pyrrolidine or triazole;
L 12c and L 12d are independently methanediyl or ethane-1,2-diyl. )
is a structure represented by
and,
L 12a and L 12b are independently methanediyl, ethane-1,2-diyl, or n-propane-1,3-diyl;
R N4 is a hydrogen atom or methyl,
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is n-butane-1,4-diyl or a structure represented by the formula -L 13a -OL 13b -;
R N3 is a hydrogen atom,
and,
L 13a is methanediyl,
L 13b is ethane-1,2-diyl,
In the structure represented by the above formula (i-4) -L 14 -C(=O)-NH-NH-C(=O)-,
L 14 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted with cyclopropyl,
methyl substituted with phenyl (the phenyl may be substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of hydroxy and halogen atoms);
methyl substituted by imidazolyl, methyl substituted by pyridyl,
methyl substituted with hydroxy,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino,
methyl substituted with carboxy, or ethyl substituted with carboxy,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with amino, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (the n-propane-1,3-diyl is carboxy, amino (the amino may be substituted with one methylcarbonyl); ) may be substituted with one group selected from the group consisting of
Formula [III-1] below
Ring B 31 is cyclopropane or cyclopentane,
L AAa is a single bond,
L AAb is a single bond. )
A structure represented by the following formula [III-2]
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ring B 34 is pyrrolidine,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
here,
Adjacent AA 1 and AA 2 together
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
L AAb is n-pentane-1,5-diyl or n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6, which is a structure represented by - 前記式［Ｉ］において、
ＡＡ２が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐アミル、プロパルギル、
シクロヘキシル、
シクロプロピルで置換されているメチル、シクロヘキシルで置換されているメチル、
ピペリジニルで置換されているメチル、
フェニル（該フェニルは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ（該メトキシは、１個のフェニルで置換されてもよい。）、アリルオキシ、及びフェニルオキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、フェニルで置換されているエチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、ピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、ヒドロキシで置換されているエチル、
メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルボキシで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているメチル、カルバモイルで置換されているエチル、又はアリルオキシカルボニルで置換されているエチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイルは、１個のメチル（該メチルは、１個のピリジルで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、又は
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、ベンゼンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３が、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐アミル、トリフルオロエチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
フェニル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、メチルスルホニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、フェニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、ピペリジニルアミノ（該ピペリジニルアミノのピペリジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、イソプロピルアミノで置換されているメチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、ジメチルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子、メチル、フェニルで置換されているエチル、フェニルで置換されているプロピル、又はフェニルで置換されているブチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、又はピペリジンであり、
ＬＡＡａは、単結合であり、
ＬＡＡｂは、単結合である。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、ベンゼン又はチアゾールであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルであることは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
環Ｂ３３は、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ３４は、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリンであり、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造
であり、
ＡＡ４は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、
水素原子、
イソプロピル、イソブチル、
フェニル、
フェニルで置換されているメチル、
イミダゾリルで置換されているメチル、
ヒドロキシで置換されているメチル、
スルファニルで置換されているｎ‐プロピル、
アミノで置換されているメチル、アミノで置換されているエチル、アミノで置換されているｎ‐プロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、
メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のアゼチジニルで置換されてもよい。）で置換されているメチル、メチルアミノ（該メチルアミノのメチルは、１個のピロリジニルで置換されてもよい。）で置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
エタン‐１，２‐ジイル、ｎ‐プロパン‐１，３‐ジイル（該エタン‐１，２‐ジイル及びｎ‐プロパン‐１，３‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、オキセタンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造、
下記式［ＩＩＩ‐２］
環Ｂ３２は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ベンゼン、又はピリジンであり、
該シクロブタンは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよく、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、独立して、単結合又はメタンジイルであり、
ただし、ＬＡＡａ及びＬＡＡｂが、同時にメタンジイルを示すことは無い。）
で表される構造、又は
下記式［ＩＩＩ‐３］
環Ｂ３３は、ピペリジン、アゼパン（該アゼパンは、１個のオキソで置換されてもよい。）、又はジヒドロピリジン（該ジヒドロピリジンは、１個のオキソで置換されてもよい。）であり、
ＬＡＡｃは、メタンジイルである。）
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ３４は、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、インドリン、イソインドリン、又はテトラヒドロイソキノリンであり、
該アゼチジン、ピロリジンは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
の構造であり、
ここで、
隣り合うＡＡ４とＡＡ５は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐１］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
ＬＡＡｂは、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル（該ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、ｎ‐ヘキサン‐１，６‐ジイルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
また、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６］で表されるアミノカルボン酸リンカーを形成してもよく、
ここで、該リンカーは、以下
環Ｂ４１は、ベンゼン又はピリジンであり、
該ベンゼンは、１個の塩素原子で置換されてもよく、
環Ｂ４２は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジンは、フッ素原子及びメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＬＡＡｆは、単結合又はメタンジイルであり、
Ｑ２は、式‐ＮＲＮ５‐で表される構造であり、
ＲＮ５は、水素原子である。）
で表される構造
である、請求項１~７のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)- or (ii) the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O) - is an aminocarboxylic acid linker represented by
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
methyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, tert-amyl, propargyl,
cyclohexyl,
methyl substituted with cyclopropyl, methyl substituted with cyclohexyl,
methyl substituted with piperidinyl,
phenyl (the phenyl is hydroxy, amino, cyano, nitro, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methyl, trifluoromethyl, methoxy (the methoxy may be substituted with one phenyl); , allyloxy, and phenyloxy, which may be substituted with 1 to 3 groups that are the same or different selected from the group consisting of ), methyl substituted with , ethyl substituted with phenyl,
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (wherein said pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl and methoxy); optionally substituted) methyl substituted with
methyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with hydroxy,
ethyl substituted with methylsulfanyl,
methyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carboxy, methyl substituted with carbamoyl, ethyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with allyloxycarbonyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the above formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-, L AAa is
ethane-1,2-diyl (the ethane-1,2-diyl may be substituted with 1 methyl (the methyl may be substituted with 1 pyridyl)), or Formula [III-2]
Ring B 32 is benzene,
LAAa and LAAb are identically a single bond. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, trifluoroethyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
phenyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, n-propyl substituted with sulfanyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, ethyl substituted with methylsulfonyl,
methyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with 1 group selected from the group consisting of phenyl and azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino is 1 azetidinyl) substituted with n-butyl, piperidinylamino (piperidinyl of said piperidinylamino may be substituted with one methyl) methyl, methyl substituted with isopropylamino, methyl substituted with allyloxycarbonylamino, methyl substituted with dimethylamino, n-butyl substituted with dimethylamino, n-substituted with guanidinyl propyl RAAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom, methyl, ethyl substituted with phenyl, propyl substituted with phenyl, or butyl substituted with phenyl;
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
Ring B 31 is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, or piperidine;
L AAa is a single bond,
L AAb is a single bond. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
ring B 32 is benzene or thiazole;
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb are not methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
Ring B 33 is azepane (the azepane is optionally substituted with one oxo) and L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ring B 34 is pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, or morpholine;
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
AA 4 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is
hydrogen atom,
isopropyl, isobutyl,
phenyl,
methyl substituted by phenyl,
methyl substituted with imidazolyl,
methyl substituted with hydroxy,
n-propyl substituted with sulfanyl,
methyl substituted with amino, ethyl substituted with amino, n-propyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino,
methyl substituted with methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one azetidinyl), methylamino (methyl of said methylamino may be substituted with one pyrrolidinyl); n-butyl substituted with ), n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Ethane-1,2-diyl, n-propane-1,3-diyl (The ethane-1,2-diyl and n-propane-1,3-diyl may be substituted with one amino.) ,
Formula [III-1] below
Ring B 31 is oxetane,
LAAa and LAAb are independently a single bond or methanediyl. )
A structure represented by
Formula [III-2] below
Ring B 32 is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, benzene, or pyridine;
The cyclobutane may be bridged by a C 1-3 alkanediyl,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
L AAa and L AAb are independently a single bond or methanediyl;
However, LAAa and LAAb never show methanediyl at the same time. )
or a structure represented by the following formula [III-3]
ring B 33 is piperidine, azepane (the azepane may be substituted with one oxo), or dihydropyridine (the dihydropyridine may be substituted with one oxo);
L AAc is methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ring B 34 is azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, indoline, isoindoline, or tetrahydroisoquinoline;
The azetidine, pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino and phenyl,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is the structure of
here,
Adjacent AA 4 and AA 5 , together,
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-1] may be formed,
where the linker is
L AAbs are n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl (the n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl are ), n-hexane-1,6-diyl,
RNAAa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
again,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
An aminocarboxylic acid linker represented by the following formula [IV-6] may be formed,
where the linker is
Ring B 41 is benzene or pyridine,
the benzene may be optionally substituted with one chlorine atom,
Ring B 42 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine may be substituted with one group selected from the group consisting of a fluorine atom and methyl,
L AAf is a single bond or methanediyl,
Q 2 is a structure represented by the formula -NR N5 -,
RN5 is a hydrogen atom. )
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, which is a structure represented by - 前記式［Ｉ］において、
Ｚが、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、５~７の整数であり、
ＲＺは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐４）で表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基であり、
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、メチルカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、アリルオキシカルボニルアミノで置換されているｎ‐ブチル、グアニジニルで置換されているｎ‐プロピル、
カルバモイルで置換されているメチル、又はカルバモイルで置換されているエチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐１］
環Ｂ３１は、ピペリジンであり、
ＬＡＡａ及びＬＡＡｂは、同一に、単結合である。）、
で表される構造であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ３４は、ピロリジン又はピペリジンであり、
該ピロリジン及びピペリジンは、１個のアミノで置換されてもよく、
ＬＡＡｂは、単結合又はメタンジイルである。）
で表される構造であり、
Ｗ５は、
下記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカー、
下記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカー、又は
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
上記（ｉｉｉ）式［Ｖ‐２］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５２は、アゼチジン又はピペリジンであり、
ＬＷａは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子又はメチルである。）
で表される構造であり、
上記（ｉｖ）式［Ｖ‐３］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５３は、ピペリジン（該ピペリジンは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）であり、
ＬＷｂは、単結合であり、
ＲＮＷａは、水素原子である。）
で表される構造であり、
上記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーにおいて、
該リンカーは、以下
環Ｂ５４は、ピペラジン、ジアゼパン、又はジアザスピロオクタンである。）
で表される構造であり、
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
Ｃ１‐６アルコキシ、
アミノ、
モノＣ１‐１２アルキルアミノ（該モノＣ１‐１２アルキルアミノは、アミノ、ハロゲン原子、Ｃ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（該アゼチジニル、ピペリジニル、及びピペリジニルは、アミノ及びＣ１‐６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~３個の基で置換されてもよい。）、
モノＣ３‐８シクロアルキルアミノ（該モノＣ３‐８シクロアルキルアミノは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノアダマンチルアミノ、モノスピロヘプタニルアミノ、
モノテトラヒドロフラニルアミノ、モノアゼチジニルアミノ、モノチアゾリジニルアミノ（該モノチアゾリジニルアミノは、１~２個のオキソで置換されてもよい。）、モノキヌクリジニルアミノ、モノアザビシクロヘキサニルアミノ、モノアザスピロヘプタニルアミノ、
モノフェニルアミノ、モノジヒドロインデニルアミノ、
ジＣ１‐６アルキルアミノ（該ジＣ１‐６アルキルアミノのそれぞれのＣ１‐６アルキルは、１個のピラゾリル、及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよく、
また、該ジＣ１‐６アルキルアミノにおけるそれぞれのＣ１‐６アルキルは、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル（該ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジアゼパニルは、Ｃ１‐３アルカンジイルによって架橋されてもよい。）、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルを形成してもよく、
さらに、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アザビシクロオクタニル、又はアザスピロノナニルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１‐６アルキルカルボニルアミノ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ３‐８シクロアルキル（Ｃ１‐３アルキル）アミノ、又は
下記式［ＶＩＩＩ‐１］
ｎ２は、２又は７であり、
ＲＮ４は、水素原子である。）
で表される基
であり、
ＲＺＮは、
Ｃ１‐６アルキル（該Ｃ１‐６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びフェニル（該フェニルは、ハロＣ１‐６アルキル及びＣ１‐６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニル、
フェニル、ピリジル、イソキノリル（該フェニル、ピリジル、及びイソキノリルは、ハロゲン原子、ハロＣ１‐６アルキル、及びピロリジニル（該ピロリジニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及びジヒドロベンゾジオキシニル、
Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ（該アミノは、Ｃ１‐６アルキルカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルカルボニルは、アミノ及びジＣ１‐６アルキルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）及びピペリジニルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、フェニル（該フェニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ジＣ１‐６アルキルアミノ、及びグアニジニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）、
ピペリジニルカルボニル（該ピペリジニルカルボニルは、１個のアミノで置換されてもよい。）、
フェニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル（該フェニルカルボニル、及びピリダジニルカルボニルは、１個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
Ｃ１‐６アルコキシカルボニル、又は
Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１‐６アルキルアミノカルボニルは、１個のＣ３‐８シクロアルキル（該Ｃ３‐８シクロアルキルは、１個のアミノで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）
である、請求項１~８のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ;
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 5 , Y 6 and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -, or (ii) a diamine linker represented by the formula -W X' -,
here,
X' is an integer of 5 to 7,
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC or (ii-1) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
L 1 is a structure represented by (i-1) to (i-4) above,
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino, n-butyl substituted with methylcarbonylamino, n-butyl substituted with allyloxycarbonylamino, n-propyl substituted with guanidinyl,
methyl substituted with carbamoyl, or ethyl substituted with carbamoyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Formula [III-1] below
Ring B 31 is piperidine,
LAAa and LAAb are identically a single bond. ),
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
Ring B 34 is pyrrolidine or piperidine,
The pyrrolidine and piperidine may be substituted with one amino,
L AAb is a single bond or methanediyl. )
is a structure represented by
W5 is
(iii) a diamine linker represented by formula [V-2] below,
(iv) a diamine linker represented by formula [V-3] below, or a diamine linker represented by (v) formula [V-4] below,
here,
(iii) In the diamine linker represented by formula [V-2],
The linker is
ring B 52 is azetidine or piperidine;
LWa is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom or methyl. )
is a structure represented by
(iv) In the diamine linker represented by formula [V-3],
The linker is
Ring B 53 is piperidine (the piperidine may be substituted with one carbamoyl);
L Wb is a single bond,
RNWa is a hydrogen atom. )
is a structure represented by
(v) In the diamine linker represented by formula [V-4],
The linker is
Ring B 54 is piperazine, diazepane, or diazaspirooctane. )
is a structure represented by
RZC is
hydroxy,
C 1-6 alkoxy,
amino,
mono C 1-12 alkylamino (the mono C 1-12 alkylamino is optionally substituted with amino, a halogen atom, C 3-8 cycloalkyl (the C 3-8 cycloalkyl is optionally substituted with 1 amino); ), azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl (the azetidinyl, piperidinyl and piperidinyl may be substituted with one group selected from the group consisting of amino and C 1-6 alkyl), phenyl, pyrazolyl, pyridyl, and optionally substituted with 1 to 3 groups identically or differently selected from the group consisting of diC 1-6 alkylamino),
mono C 3-8 cycloalkylamino (wherein said mono C 3-8 cycloalkylamino is optionally substituted with hydroxy, amino and C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl is 1 amino); ), monoadamantylamino, monospiroheptanylamino,
monotetrahydrofuranylamino, monoazetidinylamino, monothiazolidinylamino (the monothiazolidinylamino may be substituted with 1 to 2 oxo), monoquinuclidinylamino, mono azabicyclohexanylamino, monoazaspiroheptanylamino,
monophenylamino, monodihydroindenylamino,
di-C 1-6 alkylamino (each C 1-6 alkyl of said di-C 1-6 alkylamino being the same or different selected from the group consisting of one pyrazolyl and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with 1 to 2 groups,
In addition, each C 1-6 alkyl in said di-C 1-6 alkylamino together with the nitrogen atom to which each is attached is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl (the pyrrolidinyl, piperidinyl , piperazinyl, morpholinyl, and diazepanyl may be bridged by C 1-3 alkanediyls), azabicyclooctanyl, or azaspirononanyl,
Further, said azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, diazepanyl, azabicyclooctanyl or azaspirononanyl is hydroxy, amino, C 1-6 alkyl (wherein said C 1-6 alkyl consists of hydroxy and amino optionally substituted with 1 group selected from the group), C 1-6 alkylcarbonylamino, and optionally substituted with 1 to 2 groups that are identically or differently selected from the group consisting of oxo . ),
C 3-8 cycloalkyl(C 1-3 alkyl)amino, or the following formula [VIII-1]
n2 is 2 or 7;
RN4 is a hydrogen atom. )
is a group represented by
RZN is
C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is substituted with one group selected from the group consisting of hydroxy, amino, and phenyl (wherein said phenyl is haloC 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy; may be substituted with 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of
piperidinyl,
phenyl, pyridyl, isoquinolyl (the phenyl, pyridyl, and isoquinolyl are selected from the group consisting of halogen atoms, haloC 1-6 alkyl, and pyrrolidinyl (the pyrrolidinyl may be substituted with one oxo); optionally substituted with one group), and dihydrobenzodioxinyl,
C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is amino ( said amino is C 1-6 alkylcarbonyl ( said C 1-6 alkylcarbonyl is the group consisting of amino and di-C 1-6 alkylamino optionally substituted with one group selected from) and piperidinylcarbonyl.), piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl is , optionally substituted with 1 amino), phenyl (the phenyl may be substituted with 1 halogen atom), di-C 1-6 alkylamino, and guanidinyl identically or may be substituted with 1 to 2 differently selected groups),
piperidinylcarbonyl (the piperidinylcarbonyl may be substituted with one amino),
phenylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl (the phenylcarbonyl and pyridazinylcarbonyl may be substituted with one halogen atom),
C 1-6 alkoxycarbonyl, or C 1-6 alkylaminocarbonyl (said C 1-6 alkylaminocarbonyl is one C 3-8 cycloalkyl (said C 3-8 cycloalkyl is one amino may be replaced.) may be replaced with
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8, which is - 前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、
水素原子、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又は
フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノのフェニルは、カルバモイル及び塩素原子からなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）
であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、
カルボキシ又は
式‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＯＨで表される基
であり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、メタンジイル又はエタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、後述の通りであり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル、式‐（ＣＨ２）‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）３‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）２‐で表される構造、式‐（ＣＨ２）３‐Ｎ（ＣＨ３）‐（ＣＨ２）‐で表される構造、又は下記式［ＩＩ‐２‐１］
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイル又は式‐（ＣＨ２）‐Ｏ‐（ＣＨ２）２‐で表される構造であり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
Ｚが、
（ｉ）式‐ＲＺで表される基、
（ｉｉ）式‐Ｙ５‐ＲＺで表される基、
（ｉｉｉ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐ＲＺで表される基、又は
（ｉｖ）式‐Ｙ５‐Ｙ６‐Ｙ７‐ＲＺで表される基
であり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、及びＹ７が、独立して、
（ｉ）式‐ＡＡＸ’‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
（ｉｉ）式‐ＷＸ’‐で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
Ｘ’は、２~７の整数であり、
ＲＺは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｉ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
さらに、
Ｌ１が、前述の（ｉ‐１）~（ｉ‐３）のいずれかで表される構造であって、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、
（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基
であり、
ここで、
ＺＣは、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基であり、
ＺＮは、
（ｖ‐１）式‐ＲＺＮで表される基
であり、
ＡＡ１は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
ＲＡＡａは、水素原子、又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡ２は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
ＲＡＡａは、
イソブチル、
フェニル（該フェニルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）で置換されているメチル、
チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、シクロプロピル、ベンジル、フェニル、ピリジル、メチルカルボニル、及びエトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル、又はピリジル（該ピリジルは、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、フッ素原子、塩素原子、メチル、及びメトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１~２個の基で置換されてもよい。）で置換されているメチル
であり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
ＲＡＡａは、
イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、
シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のトリフルオロメチルで置換されてもよい。）、シクロブチル（該シクロブチルは、１個のトリフルオロメチルで置換されている。）、シクロヘキシル、
ヒドロキシで置換されているエチル、ヒドロキシで置換されているイソプロピル、メチルスルファニルで置換されているエチル、
アミノで置換されているイソプロピル、アミノで置換されているｎ‐ブチル、ジメチルアミノで置換されているメチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であり、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、
下記式［ＩＩＩ‐２‐１］~式［ＩＩＩ‐２‐３］のいずれか
シクロブタンは、メタンジイルで架橋されてもよい。）
で表される構造
であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１］
ＡＡ５、ＡＡ６、及びＡＡ７は、独立して、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子又はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下のいずれか
Ｗ５は、
下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
該式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーは、以下
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
１個のシクロブチル（該シクロブチルは、１個のアミノで置換されている。）で置換されているメチルアミノ、１個のアミノで置換されているエチルアミノ、１個のジメチルアミノで置換されているエチルアミノ、
１個のアミノで置換されているシクロブチルアミノ、又は
１個のアミノで置換されているピロリジニル
であり、
ＲＺＮは、
１個のアミノで置換されているｎ‐プロピル、又は１~２個のアミノで置換されているｎ‐ペンチル
である、請求項１~９のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A1 and R A2 are independently
hydrogen atom,
fluorine atom, chlorine atom, bromine atom,
methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or phenylcarbonylamino (the phenyl of the phenylcarbonylamino is substituted with one group selected from the group consisting of carbamoyl and chlorine atoms).
and
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is
carboxy or a group represented by the formula -CO-NH-OH,
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is methanediyl or ethane-1,2-diyl,
AA 1 is as described below;
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-butane-1,4-diyl, n-pentane-1,5-diyl, a structure represented by the formula -(CH 2 )-N(CH 3 )-(CH 2 ) 3 -, the formula a structure represented by -( CH2 ) 2 -N( CH3 )-( CH2 )-, a structure represented by the formula -( CH2 ) 2 -N( CH3 )-( CH2 ) 2- , A structure represented by the formula -(CH 2 ) 3 -N(CH 3 )-(CH 2 )- or the following formula [II-2-1]
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is n-butane-1,4-diyl or a structure represented by the formula -(CH 2 )-O-(CH 2 ) 2 -,
R N3 is a hydrogen atom,
Z is
(i) a group represented by the formula -R Z ;
(ii) a group represented by the formula -Y 5 -R Z ,
(iii) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -R Z , or (iv) a group represented by the formula -Y 5 -Y 6 -Y 7 -R Z ,
Y 2 , Y 3 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , and Y 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -AA X' -, or (ii) a diamine linker represented by the formula -W X' -,
here,
X' is an integer of 2 to 7,
RZ is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC or (ii-1) a group represented by the formula -R ZN ,
moreover,
L 1 is a structure represented by any of the above (i-1) to (i-3),
The group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is
(i-1) a group represented by the formula -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
here,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
ZN is
(v-1) a group represented by the formula -R ZN ,
AA 1 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
here,
R AAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
AA 2 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
here,
RAAa is
isobutyl,
methyl substituted with phenyl, which phenyl is optionally substituted with one hydroxy;
methyl substituted with thiazolyl, triazolyl (the triazolyl may be substituted with one group selected from the group consisting of isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, benzyl, phenyl, pyridyl, methylcarbonyl, and ethoxycarbonyl ) substituted with methyl or pyridyl (the pyridyl is 1 to 2 groups identically or differently selected from the group consisting of amino, carbamoyl, sulfamoyl, fluorine atom, chlorine atom, methyl, and methoxy optionally substituted with) is methyl substituted with
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
here,
RAAa is
isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
cyclopropyl (wherein the cyclopropyl may be substituted with 1 trifluoromethyl), cyclobutyl (wherein the cyclobutyl is substituted with 1 trifluoromethyl), cyclohexyl,
ethyl substituted with hydroxy, isopropyl substituted with hydroxy, ethyl substituted with methylsulfanyl,
isopropyl substituted with amino, n-butyl substituted with amino, methyl substituted with dimethylamino, or n-propyl substituted with guanidinyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4];
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is
Any of the following formulas [III-2-1] to formula [III-2-3]
Cyclobutanes may be bridged with methanediyl. )
is a structure represented by
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6-1]
AA 5 , AA 6 and AA 7 are independently
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom or methyl;
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is either
W5 is
(v) a diamine linker represented by the following formula [V-4],
here,
The diamine linker represented by the formula [V-4] has the following
RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino substituted with 1 cyclobutyl (the cyclobutyl is substituted with 1 amino), ethylamino substituted with 1 amino, substituted with 1 dimethylamino ethylamino,
cyclobutylamino substituted with 1 amino, or pyrrolidinyl substituted with 1 amino;
RZN is
10. The compound according to any one of claims 1 to 9, which is n-propyl substituted with one amino, or n-pentyl substituted with 1 to 2 aminos, or a pharmaceutical preparation thereof permissible salt. - 前記式［Ｉ］において、
環Ａが、ベンゼンであり、
ＲＡ１及びＲＡ２が、独立して、水素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、フェニルカルボニルアミノ（該フェニルカルボニルアミノは、１個のカルバモイルで置換されている。）であり、
ＲＡ３が、水素原子であり、
ＺＢＧが、カルボキシであり、
ＲＺＢＧが、水素原子であり、
ＲＮ１が、水素原子であり、
Ｌ１が、
（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造、
（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造、又は
（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造
であり、
ここで、
上記（ｉ‐１）式‐Ｌ１１‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＡＡ１‐で表される構造において、
Ｌ１１は、エタン‐１，２‐ジイルであり、
ＡＡ１は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉ‐２）式‐Ｌ１２‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１２は、ｎ‐ペンタン‐１，５‐ジイル又は下記式［ＩＩ‐２‐１］
上記（ｉ‐３）式‐Ｌ１３‐ＮＲＮ３‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表される構造において、
Ｌ１３は、ｎ‐ブタン‐１，４‐ジイルであり、
ＲＮ３は、水素原子であり、
式‐Ｙ２‐Ｙ３‐Ｙ４‐Ｚで表される基が、（ｉ‐１）式‐ＡＡ２‐ＡＡ３‐ＡＡ４‐ＺＣで表される基であり、
ＺＣが、
（ｉ‐１）式‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＲＺＣで表される基、
（ｉｉ‐２）式‐Ｗ５‐ＲＺＮで表される基、
（ｉｉｉ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＲＺＣで表される基、又は
（ｉｖ‐１）式‐ＡＡ５‐ＡＡ６‐ＡＡ７‐ＲＺＣで表される基
であり、
ＡＡ２は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソブチル、チアゾリルで置換されているメチル、トリアゾリル（該トリアゾリルは、１個のメチルカルボニルで置換されている。）で置換されているメチル、又はピリジルで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ３は、（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、メチルスルファニルで置換されているエチル、又はジメチルアミノで置換されているメチルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
ＡＡ４は、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡａａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
ここで、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡａａは、下記式［ＩＩＩ‐２‐２］~［ＩＩＩ‐２‐３］
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ここで、
隣り合うＡＡ３及びＡＡ４は、一緒になって、
下記式［ＩＶ‐６‐１］
ＡＡ５は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、
（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐ＬＡＡａ‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＬＡＡａは、下記式［ＩＩＩ‐１‐１］
ＲＮＡＡａは、水素原子であり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
ＡＡ６は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーであって、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子はメチルであり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
ＡＡ７は、
（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカー、又は
後述の（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカー
であって、
上記（ｉ）式‐ＮＲＮＡＡａ‐Ｃ（ＲＡＡａ）（ＲＡＡｂ）‐Ｃ（＝Ｏ）‐で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
ＲＡＡａは、アミノで置換されているｎ‐ブチル、又はグアニジニルで置換されているｎ‐プロピルであり、
ＲＡＡｂは、水素原子であり、
ＲＮＡＡａは、水素原子又はメチルであり、
上記（ｉｉｉ）式［ＩＩＩ‐４］で表されるアミノカルボン酸リンカーにおいて、
該リンカーは、以下
Ｗ５は、下記（ｖ）式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカー
であり、
ここで、
該式［Ｖ‐４］で表されるジアミンリンカーは、以下
ＲＺＣは、
ヒドロキシ、
アミノ、
メチルアミノ（該メチルアミノは、１個のアミノで置換されたシクロブチルで置換されている。）、
エチルアミノ（該エチルアミノは、アミノ及びジメチルアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
シクロブチルアミノ（該シクロブチルアミノは、１個のアミノで置換されている。）、又は
ピロリジノ（該ピロリジノは、１個のアミノで置換されている。）
であり、
ＲＺＮは、
ｎ‐プロピル（該ｎ‐プロピルは、１個のアミノで置換されている。）又は
ｎ‐ペンチル（該ｎ‐ペンチルは、２個のアミノで置換されている。）
である、請求項１~１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 In the formula [I],
Ring A is benzene,
R A1 and R A2 are independently hydrogen atom, chlorine atom, methyl, trifluoromethyl, phenylcarbonylamino (the phenylcarbonylamino is substituted with one carbamoyl);
R A3 is a hydrogen atom,
ZBG is carboxy;
R ZBG is a hydrogen atom,
R N1 is a hydrogen atom,
L 1 is
(i-1) a structure represented by the formula -L 11 -C(=O)-AA 1 -;
(i-2) a structure represented by formula -L 12 -C(=O)-, or (i-3) a structure represented by formula -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
here,
In the structure represented by the formula (i-1) -L 11 -C(=O)-AA 1 -,
L 11 is ethane-1,2-diyl,
AA 1 is (i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
RAAa is a hydrogen atom or methyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
In the structure represented by the formula (i-2) -L 12 -C(=O)-,
L 12 is n-pentane-1,5-diyl or the following formula [II-2-1]
In the structure represented by the formula (i-3) -L 13 -NR N3 -C(=O)-,
L 13 is n-butane-1,4-diyl,
R N3 is a hydrogen atom,
the group represented by the formula -Y 2 -Y 3 -Y 4 -Z is a group represented by the formula (i-1) -AA 2 -AA 3 -AA 4 -ZC ,
ZC is
(i-1) a group represented by the formula -R ZC ,
(ii-1) a group represented by the formula -AA 5 -R ZC ,
(ii-2) a group represented by the formula -W 5 -R ZN ,
(iii-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -R ZC , or (iv-1) a group represented by the formula -AA 5 -AA 6 -AA 7 -R ZC ,
AA 2 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isobutyl, methyl substituted with thiazolyl, methyl substituted with triazolyl (wherein the triazolyl is substituted with one methylcarbonyl), or methyl substituted with pyridyl;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 3 is an aminocarboxylic acid linker of the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is isopropyl, tert-butyl, ethyl substituted with methylsulfanyl, or methyl substituted with dimethylamino;
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom,
AA 4 is
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L Aaa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
here,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
L Aaa is represented by the following formulas [III-2-2] to [III-2-3]
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
here,
Adjacent AA 3 and AA 4 together,
The following formula [IV-6-1]
AA 5 is
(i) an aminocarboxylic acid linker of the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-;
(ii) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -L AAa -C(=O)- or an aminocarboxylic acid linker represented by the following (iii) formula [III-4],
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (ii) -NR NAAa -L AAa -C(=O)-,
LAAa is represented by the following formula [III-1-1]
RNAAa is a hydrogen atom,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
AA 6 is
(i) an aminocarboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb the hydrogen atom is methyl,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
AA 7 is
(i) an amino carboxylic acid linker represented by the formula -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-, or an amino represented by the following (iii) formula [III-4] a carboxylic acid linker,
In the aminocarboxylic acid linker represented by the formula (i) -NR NAAa -C(R AAa )(R AAb )-C(=O)-,
R AAa is n-butyl substituted with amino or n-propyl substituted with guanidinyl,
R AAb is a hydrogen atom,
RNAAa is a hydrogen atom or methyl,
(iii) In the aminocarboxylic acid linker represented by formula [III-4],
The linker is
W5 is a diamine linker represented by the following (v) formula [ V -4],
here,
The diamine linker represented by the formula [V-4] has the following
RZC is
hydroxy,
amino,
methylamino (wherein the methylamino is substituted with cyclobutyl substituted with one amino),
ethylamino (the ethylamino is substituted with one group selected from the group consisting of amino and dimethylamino),
cyclobutylamino (the cyclobutylamino is substituted with 1 amino), or pyrrolidino (the pyrrolidino is substituted with 1 amino)
and
RZN is
n-propyl (the n-propyl is substituted with 1 amino) or n-pentyl (the n-pentyl is substituted with 2 aminos)
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, which is - 請求項１~１１のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
- 請求項１~１２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 A pharmaceutical containing the compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- 請求項１~１２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＭＭＰ７阻害剤。 An MMP7 inhibitor containing the compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- 請求項１~１２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌疾患及び非腫瘍性疾患からなる群から選ばれる１種以上の疾患、又はこれらに関連する症状の予防薬又は治療薬。 One or more diseases selected from the group consisting of cancer diseases and non-neoplastic diseases, containing the compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Or prophylactic or therapeutic agents for symptoms related to these.
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