WO2022229705A1 - Uso de recambio plasmático terapéutico y recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de un deterioro cognitivo - Google Patents

Uso de recambio plasmático terapéutico y recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de un deterioro cognitivo Download PDF

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WO2022229705A1
WO2022229705A1 PCT/IB2022/000246 IB2022000246W WO2022229705A1 WO 2022229705 A1 WO2022229705 A1 WO 2022229705A1 IB 2022000246 W IB2022000246 W IB 2022000246W WO 2022229705 A1 WO2022229705 A1 WO 2022229705A1
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lvpe
treatment
patient
composition
tpe
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PCT/IB2022/000246
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Victor Grifols Roura
Antonio Manuel Paez Regadera
Laura Nuñez Domenech
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Grifols Worldwide Operations Limited
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the medical sector, in particular to the use of a therapy that combines therapeutic plasma exchange (TPE) and low volume plasma exchange (LVPE) for the treatment of cognitive impairment, in which the plasma is replaced with a solution comprising albumin.
  • TPE therapeutic plasma exchange
  • LVPE low volume plasma exchange
  • LBD and PD are well-known diseases.
  • the DCL is a concept recently proposed by scientists.
  • MCI or mild neurocognitive disorder is an intermediate state (Petersen, RC, Lopez, O, Armstrong, MJ. (2016) Neurology; 90(3): 126-135) between normal aging and dementia. This state can progress to dementia, mainly in the form of Alzheimer's disease (Lopez, OL (2013) Continuum (Minneap Minn);19 (Dementia): 411-424).
  • MCI had been defined with a primary focus on amnesia, but a broader definition covering impairment in a single non-amnestic domain or multiple cognitive domains with or without memory deficits has subsequently been included.
  • the annual rate of progression to dementia is approximately 5%. to 17% (Ganguli, M, et al., (2013) Neurology; 80(23): 2112-2120).
  • Some established biomarkers associated with progression from MCI to Alzheimer's disease are a positive positron emission tomography (PET) scan for amyloid, apolipoprotein E4 genotype, abnormal cerebrospinal fluid (CSF) tau levels, a Positive PEI scan due to tau deposition in the lateral temporal lobe (Cheng, YW, et al., (2017) Neuropsychiatr Dis Treat; 13:491-498).
  • PET positron emission tomography
  • CSF cerebrospinal fluid
  • albumin as a replacement fluid by combining TPE and LVPE helps prevent or delay cognitive decline.
  • the LVPE treatment regimen requires smaller volumes than traditional therapeutic plasma exchange, a shorter duration time, and a single venipuncture, which decreases patient discomfort and reduces adverse effects of treatment.
  • the present invention relates to the use of human albumin in a concentration between 5% (w/v) and 0.25% (w/v) for the treatment of a cognitive impairment in a patient who needs it, in wherein said treatment comprises a combination of conventional therapeutic plasma exchange (TPE) and low volume plasma exchange (LVPE), and wherein said patient has a Mini Mental State Examination (MMSE) greater than or equal to fifteen.
  • TPE conventional therapeutic plasma exchange
  • LVPE low volume plasma exchange
  • MMSE Mini Mental State Examination
  • the term "Mini Mental State Test (MMSE)” refers to a score used to assess cognitive impairment in patients, track changes in cognitive functioning over over time and frequently to assess the effects of therapeutic agents on cognitive function (Folstein MF, et al., (1975) J Psychiatr Res.; 12:189-98).
  • MMSE is the most commonly administered psychometric screening assessment of cognitive functioning.
  • LVPE low volume plasma exchange
  • each round of LVPE involves automated plasma exchange using a single venipuncture.
  • the device may include an inlet port for receiving whole blood from a patient, means for separating plasma from cellular blood components, and means for returning cellular blood components through the inlet port from the blood. which the blood cell components had exited the device and an exit port through which the plasma exits the device.
  • the means for separating the plasma from the cellular components of the blood is a means of centrifugation (ie, a centrifuge). More preferably, the means for separating the plasma from the cellular components of the blood is a filter media (ie, a filter such as is used in double filtration plasma exchange).
  • the treatment regimen comprises administering to the patient three or more x ywaves of LVPE, four or more rounds of LVPE, five or more rounds of LVPE, six or more rounds of LVPE, seven or more rounds of LVPE, eight or more rounds of LVPE, nine or more rounds of LVPE, or ten or more rounds of LVPE, eleven or more rounds of LVPE, or twelve or more rounds of LVPE.
  • each subsequent round of LVPE is carried out 10-45 days after the previous round.
  • each subsequent round of LVPE is carried out 15-35 days after the previous round, plus preferably, it is carried out 30 days after the previous round.
  • said LVPE is carried out with a frequency of 1 LVPE per month.
  • said monthly LVPE is carried out for at least 12 months.
  • said second stage of LVPE is carried out chronically whenever the patient shows a response.
  • between 20 g and 50 g of albumin can be used for substitution in each round of LVPE, preferably 40 g of albumin in each round of LVPE.
  • the plasma is replaced by albumin at a concentration between 18% (w/v) and 25% (w/v), preferably 20% (w/v).
  • previous rounds of conventional therapeutic plasma exchange can be carried out before the LVPE treatment regimen.
  • a TPE regimen can be performed at a frequency of 1 TPE per week, more preferably for at least 6 weeks.
  • TPE refers to a plasma exchange in which 2,000 to 3,000 mL of plasma from the patient with the same volume of replacement fluid.
  • between 100 and 150 g of albumin can be used for substitution in each round of TPE.
  • the plasma is replaced by albumin at a concentration between 4% (w/v) and 6% (w/v). preferably 5% (w/v).
  • said cognitive impairment is selected from the list comprising Alzheimer's disease (AD). Lewy body dementia (LBD). Parkinson's disease (PD) and mild cognitive impairment (MCI), preferably said cognitive impairment is selected from Parkinson's disease Alzheimer's (AD) and mild cognitive impairment (MCI), more preferably said cognitive impairment is mild cognitive impairment (MCI).
  • AD Alzheimer's disease
  • LBD Lewy body dementia
  • PD Parkinson's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • said cognitive impairment is selected from Parkinson's disease Alzheimer's (AD) and mild cognitive impairment (MCI), more preferably said cognitive impairment is mild cognitive impairment (MCI).
  • the patient in need of the treatment of the present invention must meet the following eligibility criteria:
  • MRI Magnetic resonance imaging
  • Class III Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest. Less than usual physical activity causes fatigue, palpitations, dyspnea, or anginal pain.
  • Class IV Unable to perform any physical activity without discomfort. Presence of symptoms of angina or heart failure even at rest.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the reason for this medical care protocol is to guarantee the best care and treatment for patients who are candidates for the AMBAR treatment.
  • the AMBAR treatment consists of two periods of therapeutic apheresis with the following recommendation from the Treatment Supervision Committee (CST):
  • TPE weekly therapeutic plasma replacement
  • LVPE low-volume plasma exchange
  • the medical assistance protocol is divided into four phases: selection phase, prescription phase, application phase and follow-up phase.
  • the objective of the selection phase is to evaluate all the available medical information of the patient and, where appropriate, request more information, in order to assess the suitability of the patient in the next phase, the prescription phase.
  • the selection phase includes a first Neurology/Internal Medicine visit, and different complementary visits.
  • a candidate patient for AMBAR treatment must meet the eligibility criteria described below. Eligibility criteria must be evaluated during the first visit of Neurology/Internal Medicine complemented with the necessary analysis to make a decision in the second visit of Neurology/Internal Medicine, on whether or not said candidate patient is eligible for the AMBAR treatment.
  • the evaluation of the criteria is carried out by both the neurologist and the internist, each one being responsible for fulfilling the criteria (the person responsible for fulfilling each criterion is indicated in parentheses). When deciding whether the patient is eligible or not, both professionals must give their consent.
  • MMSE Mini Mental State Test
  • MRI Magnetic resonance imaging
  • Class III Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest. Less than usual physical activity causes fatigue, palpitations, dyspnea, or anginal pain.
  • Class IV Unable to perform any physical activity without discomfort. Presence of symptoms of angina or heart failure even at rest. - Absence of uncontrolled arterial hypertension. Treatment with beta blockers that determine a heart rate ⁇ 60 bpm (Internal Medicine).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the prerequisites for the visit are that the patient is discharged by administration with the subsequent assignment of a unique AMBAR code.
  • the signature of the general consent for the protection and transfer of personal data will also be obtained.
  • patients Given the current situation or pandemic, patients must have a negative PCR for COVID-19 in order to participate and attend the different visits required by the AMBAR treatment in person. It is also convenient to ask if the patient has been vaccinated against SARS-COV-2 or not.
  • AMBAR general informed consent, consent to obtain biological samples for future research and consent to obtain genetic samples.
  • Complementary visits are intended to obtain additional information to complete the first Neurology/Internal Medicine visit.
  • Complementary visits include both clinical visits and visits for complementary tests, which can be carried out outside the center, and will be the following:
  • a neuropsychological examination will be performed by a qualified professional.
  • Blood tests will be performed to assess the patient's hematologic, biochemical, and coagulation function to determine if the patient meets the eligibility criteria. Blood test must be performed no later than 1 week prior to first TPE treatment and results must be available prior to second visit (Neurology/Internal Medicine) (Eligible/Ineligible) o Ask if patient is fasting. This is a relevant question for the biological samples obtained from the visit. or Hematology
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry o Ferritin o Total protein o Albumin o Globulin o Glycemia o Urea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fibrinogen o Quick Time / Prothrombin Time (PT) o Ketalin Time / Activated Partial Thromboplastin Time ( aPTT) o International Normalized Ratio (INR.
  • Immunoglobulin G IgG
  • Immunoglobulin A IgA
  • Immunoglobulin M IgM
  • Anti-thyroid antibodies o Human immunodeficiency virus (HIV) serology o HIV serology Hepatitis C virus (HCV) o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) o Alkaline phosphatase o Gamma-glutamyl transferase (GGT) o Thyroid tests o T3 o T4 o Free T4 o TSH or Urine or sediment
  • the patient must present at the Neurology/Internal Medicine visit a radiological report of previous MRI studies. If this is not possible, enter the Neurology/Internal Medicine visit and the Neurology/Internal Medicine visit, will order an MRI of the patient's brain.
  • the objective of the prescription phase is to decide whether or not the patient is suitable to receive the AMBAR treatment and, if so, to prepare the patient for the next phase, the application phase.
  • the prescription phase includes a second Neurology/Internal Medicine visit (Eligible/Ineligible).
  • the prerequisites for the visit are that the patient has already made the first visit by Neurology / Internal Medicine, and also all those complementary visits necessary to confirm the eligibility criteria.
  • TPE Application phase - Therapeutic plasma exchange
  • TPE therapeutic plasmapheresis
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry o Biochemistry o Total protein o Albumin o Globulin o Glycemia o Urea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fibrinogen o Quick Time / Prothrombin time (PT) o Cephalin time / Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) o International Normalized Ratio (INR) o Immunology o Immunoglobulin G (IgG) o Immunoglobulin A (IgA) o Immunoglobulin M (IgM) o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) o Alkaline phosphatase o Gamma-glutamyl transferase (GGT) o COVID-19 o PGR S
  • ECG electrocardiogram
  • the internist will perform an evaluation of the patient to determine whether or not the patient can receive the prescribed treatment. To do this, you must:
  • Treatment following the AMBAR standard consists of 6 TPE with substitution of 125-150 g of Albutein® 5% or Plasbumin® 5%. It has to be done once a week for 6 weeks. This pattern can be modified at the discretion of the physician.
  • the TPE procedure will be performed by the nurse under the supervision of the internist.
  • This exploration can be done just before treatment or a maximum of 48 hours before. This exploration consists of:
  • Data related to the patient's estimated blood volume calculated by the TPE machine will be collected. In addition, data related to the TPE process will be collected every 30 minutes.
  • the end time will be recorded, as well as its duration. It is understood as the time that elapses from the time the patient enters the center until they leave it. It will also be collected whether or not the procedure has been carried out (and the reasons why it has not been carried out).
  • the nurse will perform an examination of the patient to verify the patient's condition after receiving the treatment.
  • This exploration will consist of:
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry o Biochemistry o Total protein o Albumin o Globulin o Glucose o Urea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fibrinogen o Quick Time / Prothrombin time (PT) o Time of Cephalin / Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) o International Normalized Ratio (INR) o Immunology o Immunoglobulin G (IgG) o Immunoglobulin A (IgA) o Immunoglobulin M (IgM) o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) or Alkaline phosphatase or Gamma-glutamyl transferase (GGT)
  • the internist will evaluate the patient at the end of the treatment and will administer the medication, if necessary, until the next visit.
  • TPE treatment will continue according to AMBAR standards or as prescribed by the internist.
  • TPE follow-up visit a second neurology visit
  • the objective of the follow-up phase is to assess the tolerance and efficacy of the treatment in order to decide whether to continue it and move on to the LVPE phase. Likewise, follow-up visits will be used to collect clinical and biological information. of treatment with AMBAR.
  • the internist doctor may, at his discretion, request the complementary visits described below to obtain additional information and, finally, a second Neurology/Medicine visit will be carried out to decide on the continuity of the AMBAR treatment.
  • a neuropsychological examination will be carried out by a qualified professional.
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry o Biochemistry o Ferritin o Total proteins o Albumin o Globulin o Glycemia o Irea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fibrinogen o Quick Time / Prothrombin Time (PT) o Ketalin Time / Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) o Normalized ratio (INR) o Immunology o Immunoglobulin G (IgG) o Immunoglobulin A (IgA) o Immunoglobulin M (IgM) o Antithyroid antibodies o Human immunodeficiency virus (HIV) serology o Hepatitis C virus (HCV) serology o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) o
  • LVPE low volume plasma exchange
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry o Biochemistry o Total protein o Albumin o Globulin o Glucose o Urea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fibrinogen o Quick Time / Prothrombin time (PT) o Time of Cephalin / Activated brownish thromboplastin time (aPTT) o International normalized ratio (INR) o Immunology o Immunoglobulin G (IgG) o Immunoglobulin A (IgA) o Immunoglobulin M (IgM) o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) or Alkaline phosphatase o Gamma-glutamyl transferase (GGT) o COVID-19 o PCR SARS-
  • ECG electrocardiogram
  • the Internist doctor will perform an evaluation of the patient to determine whether or not the patient can receive the prescribed treatment. To do this, you must:
  • the internist will place the peripheral venous line in order to connect the patient to the LVPE machine.
  • Treatment following the AMBAR standard consists of 1 LVPE procedure with substitution of 40 g of Albutein® 20% or Plasbumin® 20%. It will be performed once a month during the time prescribed by the internist. This guideline can be modified according to medical criteria. Each procedure will replace between 890 and 880 ml of plasma, depending on the weight of the patient.
  • the LVPE procedure will be performed by the nurse under the supervision of the internist.
  • Treatment can continue whether the patient is fasting or not. This question is relevant to the biological samples obtained from the visit.
  • Data related to the patient's estimated blood volume calculated by the LVPE machine will be collected.
  • data related to the LVPE process will be collected every 30 minutes.
  • saline may be infused at any time during the procedure.
  • the end time will be recorded, as well as its duration. It is understood as the time that elapses from the time the patient enters the center until they leave it. It will also be collected whether or not the procedure has been carried out (and the reasons why it has not been carried out).
  • the nurse will perform an examination of the patient to verify the patient's condition after receiving the treatment.
  • This exploration will consist of:
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry o Biochemistry o Total protein o Albumin o Globulin o Glucose o Urea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fibrinogen o Quick Time / Prothrombin time (PT) o Time of Catalin / Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) o International Normalized Ratio (INR) o Immunology o Immunoglobulin G (IgG) o Immunoglobulin A (IgA) o Immunoglobulin M (IgM) o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) or Alkaline phosphatase or Gamma-glutamyl transferase (GGT)
  • the internist will evaluate the patient at the end of the treatment and will administer the medication, if necessary, until the next visit.
  • the internist doctor will prepare the medical report of the LVPE. If the LVPE is number 3 (or if no more than 3 months have passed since the last neurological visit) has not been completed, treatment of the LVPE will continue, according to AMBAR standards or as prescribed by the internist. In the event that LVPE number 3 has been completed (or if more than 3 months have elapsed since the last neurological visit), a second neurology visit (follow-up LVPE visit) will be performed.
  • the center will make a control call to the patient, if possible the same day in the afternoon or the next day.
  • the objective of the follow-up phase is to evaluate the tolerance and efficacy of the AMBAR medical treatment to decide whether to continue it during the treatment phase.
  • LVPE LVPE.
  • follow-up visits will be used to collect clinical and biological information on treatment with AMBAR.
  • the internist may, at his discretion, request the complementary visits described below to obtain additional information and finally a second Neurology/Medicine visit will be made to decide on the continuity of the AMBAR treatment.
  • Follow-up visits during the LVPE phase will take place approximately every 3 months.
  • a neuropsychological examination will be carried out by a qualified professional.
  • ESR Erythrocyte sedimentation rate
  • Biochemistry Albumin o Globulin o Glycemia o Urea o Creatinine o Sodium o Potassium o Calcium o Chloride o Magnesium o Coagulation o Fbrinogen o Quick Time / Prothrombin Time (PT) o Cephalin Time / Activated Pardal Thromboplastin Time (aPTT) o Normalized Ratio (INR) o Immunology o Immunoglobulin G (IgG) o Immunoglobulin A (IgA) o Immunoglobulin M (IgM) o Antithyroid antibodies o Human immunodeficiency virus (HIV) serology o Hepatitis C virus (HCV) serology o Liver enzymes o Aspartate aminotransferase (AST/GOT) o Alanine aminotransferase (ALT/GPT) o Alkaline phosphatase
  • Example 1 Safety and effectiveness of therapeutic plasma exchange in combination with low-volume plasma exchange
  • the initial mean of the MMSE value (for its acronym in English, Mini Mental State Examination) of this group was 19.0 +/- 5.2 ( 95 CI: 17.4-20.6), while at the end of the treatment the mean was _18.0 + /- 6.2 ( 96 CI: 16.4-19.6), indicating a generalized stabilization considering that Alzheimer's is a highly neurodegenerative disease that usually decreases MMSE values much faster, even reaching 5-6 points per year (Mittal S, Singh J, Pathania M, Goal A (2017) Up in Anns against Alzheimer fe Disease, J Neurol Exp Neural Sci 2017: JNNS-127). A more meticulous observation of this behavior reveals that 34 of the 40 patients (85%) showed an improvement or at least stability in the MMSE value (all variations equal to or less than 3 points are considered stable).
  • Table 2 Change in MMSE values of patients under treatment. Patients who showed stabilization or improvement (34 of 40, 85%, 95 % CI: 70.1-94.4%) have been highlighted.
  • the total number of therapeutic plasma exchanges (TPE) performed was 240, of which 224 (93.3%, 95 % CI: 89.0-96.0%) were performed without complications.
  • the most common adverse effects were very rare: hypotension (4 cases), discomfort (4 cases), syncopal episodes (2 cases), hypogammaglobullnemla (2 cases) and paresthesia (1 case).

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende albúmina humana a una concentración entre 5 % (p/v) y 25 % (p/v) para el tratamiento del deterioro cognitivo mediante recambio plasmático terapéutico (TPE, por sus siglas en inglés) y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE, por sus siglas en inglés) en un paciente que lo necesite, en el que dicho paciente tiene una Mini prueba del estado mental (MMSE, por sus siglas en inglés) mayor o igual a 15.

Description

USO DE RECAMBIO PLASMÁTICO TERAPÉUTICO Y RECAMBIO PLASMÁTICO DE BAJO VOLUMEN PARA EL TRATAMIENTO DE UN DETERIORO COGNITIVO
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere al sector médico, en particular al uso de una terapia que combina el recambio plasmático terapéutico (TPE, therapeutic plasma exchange) y el recambio plasmático de bajo volumen (LVPE) para el tratamiento de un deterioro cognitivo, en el que el plasma se sustituye con una solución que comprende albúmina.
Recientemente, ios inventores de la presente invención han desarrollado un tratamiento que combina TPE y LVPE específico para la enfermedad de Alzheimer (EA) leve y moderada (Patente WO 2020/084346 A1). Actualmente, se ha descubierto que un tratamiento similar pero con un enfoque diferente es útil para el tratamiento de otros deterioros cognitivos, taies como, por ejemplo, la demencia con cuerpos de Lewy (LBD, Lewy Body Dementia), la enfermedad de Parkinson (EP) y el deterioro cognitivo leve (DCL).
Las LBD y EP son enfermedades muy conocidas. Sin embargo, el DCL es un concepto propuesto recientemente por científicos. El DCL o trastorno neurocognitivo leve es un estado intermedio (Petersen, RC, Lopez, O, Armstrong, MJ. (2018) Neurology; 90(3): 126-135) entre el envejecimiento normal y la demencia. Este estado puede progresar a demencia, principalmente en forma de enfermedad de Alzheimer (Lopez, OL (2013) Continuum (Minneap Minn);19 (Dementia): 411-424).
La prevalencia del DCL en adultos mayores de 60 años es, aproximadamente, de 6,7 % a 25,2 %. Aumenta con la edad y el menor nivel educativo, y es más prevalente en hombres que en mujeres (Petersen, RC, et al., (2018) Neurology; 90(3): 126-135).
Anteriormente, el DCL se había definido centrándose principalmente en la amnesia, pero posteriormente se ha incluido una definición más amplia que cubre el deterioro en un solo dominio no amnésico o diversos dominios cognitivos con o sin déficit de memoria. La tasa anual de progresión a la demencia es, aproximadamente, de 5 % a 17 % (Ganguli, M, et al., (2013) Neurology; 80(23): 2112-2120). Algunos biomarcadores establecidos asociados con la progresión del DCL a la enfermedad de Alzheimer son una tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) positiva para amiloide, genotipo E4 de apolipoproteína, niveles anormales de tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR), una exploración PEI positiva debido a la deposición de tau en el lóbulo temporal lateral (Cheng, YW, et al., (2017) Neuropsychiatr Dis Treat; 13: 491-498).
Desafortunadamente, en la actualidad, no hay medicamentos aprobados por la Administración de Fármacos y Alimentas (FDA, Food and Drug Administration) para el tratamiento del deterioro cognitivo leve. Los medicamentos aprobados para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer no han mostrado ningún beneficio duradero para retrasar o prevenir la progresión del DCL a la demencia.
Es deseable identificar la disfunción cognítiva en estos individuos lo antes posible para que las estrategias de tratamiento apropiadas se puedan implementar más temprano en el curso de la enfermedad.
Por lo tanta, existe todavía la necesidad de tratamientos exitosos del deterioro cognitivo en un paciente que le necesite. Los inventores de la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, el uso de albúmina como fluido de sustitución combinando TPE y LVPE ayuda a prevenir o retrasar el deterioro cognitivo.
El régimen de tratamiento de LVPE requiere volúmenes más pequeñas que el recambia plasmático terapéutico tradicional, un tiempo de duración más corto y una sola venopunción, lo que disminuye la incomodidad del paciente y reduce los efectos adversos del tratamiento.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de albúmina humana en una concentración entre 5 % (p/v) y .25 % (p/v) para el tratamiento de un deteriora cognitivo en un paciente que lo necesite, en el que dicho tratamiento comprende una combinación de recambio plasmático terapéutico (TPE) convencional y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE), y en el que dicho paciente tiene una Mini prueba del estado mental (MMSE, Mini Mental State Examination) mayor o igual a 15. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "Mini prueba del estado mental (MMSE)" se refiere a una puntuación usada para evaluar el deterioro cognitivo de los pacientes, realizar un seguimiento de los cambios en el funcionamiento cognitivo a lo largo del tiempo y, frecuentemente, para evaluar los efectos de los agentes terapéuticos en la función cognitiva (Folstein MF, et al., (1975) J Psychiatr Res.; 12:189 98). MMSE es la evaluación de detección psicométrica más comúnmente administrada del funcionamiento cognitivo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "recambio plasmático de bajo volumen" o "LVPE" se refiere a tratamientos de recambio plasmático que implican volúmenes de sangre entre 600 mi y 900 mi.
Según realizaciones particulares, cada ronda de LVPE implica un recambio plasmático automatizado usando una única venopunción. Según la presente invención, se puede usar cualquier dispositivo de recambio plasmático extracorpóreo conocido en la técnica. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir un puerto de entrada para recibir la sangre completa de un paciente, medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre y un medio para devolver los componentes celulares de la sangre a través del puerto de entrada desde el que los componentes celulares sanguíneos habían salido del dispositivo y un puerto de salida por el que el plasma sale del dispositivo. Preferentemente, los medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre son medios de centrifugación (es decir, una centrifuga). Más preferentemente, los medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre son medios de filtración (es decir, un filtro como el que se usa en el recambio plasmático de doble filtración).
Según realizaciones particulares, el régimen de tratamiento comprende administrar al paciente tres o más x yondas de LVPE, cuatro o más rondas de LVPE, cinco o más rondas de LVPE, seis o más rondas de LVPE, siete o más rondas de LVPE, ocho o más rondas de LVPE, nueve o más rondas de LVPE, o diez o más rondas de LVPE, once o más rondas de LVPE, o doce o más rondas de LVPE.
Según realizaciones particulares, cada ronda posterior de LVPE se lleva a cabo 10-45 días después de la ronda anterior. Preferentemente, cada ronda posterior de LVPE se lleva a cabo 15-35 días después de la ronda anterior, más preferentemente, se lleva a cabo 30 días después de la ronda anterior.
En una realización, dicho LVPE se lleva a cabo con una frecuencia de 1 LVPE por mes.
En una realización, dicho LVPE mensual se realiza, como mínimo, durante 12 meses.
En una realización, dicha segunda etapa de LVPE se lleva a cabo de forma crónica siempre que el paciente muestre una respuesta.
Según realizaciones particulares, se pueden usar entre 20 g y 50 g de albúmina para sustitución en cada ronda de LVPE, preferentemente, 40 g de albúmina en cada ronda de LVPE.
Según realizaciones particulares, en dicho régimen de LVPE se sustituye el plasma por albúmina a una concentración entre 18 % (p/v) y 25 % (p/v), preferentemente, 20 % (p/v).
En otra realización particular, antes del régimen de tratamiento de LVPE se pueden realizar rondas previas de recambio plasmático terapéutico (TPE) convencional. Preferentemente, dicho régimen de TPE se puede realizar con una frecuencia de 1 TPE por semana, más preferentemente, como mínimo, durante 6 semanas El término "TPE" se refiere a un recambio plasmático en el que se sustituyeron 2.000 a 3.000 mi de plasma del paciente con el mismo volumen de líquido de sustitución.
Según realizaciones particulares, se pueden usar entre 100 y 150 g de albúmina para sustitución en cada ronda de TPE.
Según realizaciones particulares, en dicho régimen de TPE el plasma se sustituye por albúmina a una concentración entre 4 % (p/v) y 6 % (p/v). preferentemente, 5 % (p/v).
En una realización, dicho deterioro oognitivo se selecciona entre la lista que comprende la enfermedad de Alzheimer (EA). la demencia con cuerpos de Lewy (LBD). la enfermedad de Parkinson (EP) y el deterioro oognitivo leve (DCL), preferentemente, dicho deterioro oognitivo se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo leve (DCL), más preferentemente, dicho deterioro cognitivo es deterioro cognitivo leve (DCL).
En una realización, el paciente que necesita el tratamiento de la presente invención debe cumplir los siguientes criterios de elegibilidad:
- PCR negativo para COVID-19 o vacunado para SARS-CoV-2.
- Edad entre 50 y 85 arios.
- Resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro en los últimos 6 meses, para descartar patología cerebral relevante (Neurología).
- Ausencia de enfermedad neurológica o psiquiátrica.
- Ausencia de enfermedad hematológica conocida.
- Pacientes con tratamiento anticoagulante que deben ser valorados individualmente para modificar, si es posible, la pauta anticoagulante o descartar aquellos con antecedentes de diátesis hemorrágica con riesgo de sangrado durante el procedimiento.
- Ausencia de enfermedad hepática o renal significativa.
- Ausencia de infecciones agudas activas.
- Ausencia de insuficiencia cardiaca clase III y IV (clasificación según la New York Heart Association): a. Clase III: Marcada limitación de la actividad física. Cómodo en reposo. La actividad física inferior a la habitual provoca fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. b. Clase IV: Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Presencia de síntomas de angina o insuficiencia cardiaca incluso en reposo.
- Ausencia de hipertensión arterial no controlada.
- Ausencia de diabetes u otra enfermedad de descompensación metabólica.
- Ausencia de alteraciones del ritmo o conducción cardiaca con riesgo de muerte súbita.
- Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con necesidad de oxígeno o terapia crónica.
- Buen acceso venoso para la realización de la aféresis terapéutica.
- Posibilidad de asistir a la terapia.
- Ausencia de trasplante renal, hepático, cardíaco o pulmonar que requiera inmunosupresión con dclosporina o fármacos similares susceptibles de ser alterados con plasmaféresis. - Ausencia de alergia a la albúmina sérica humana.
Ejemplo 1. Protocolo de asistencia médica
El motivo de este protocolo de asistencia médica es garantizar la mejor atención y tratamiento a los pacientes candidatos a redbir el tratamiento AMBAR.
El tratamiento AMBAR consta de dos períodos de aféresis terapéutica con la siguiente recomendación del Comité de Supervisión del Tratamiento (CST):
- Se realizará un procedimiento de sustitución de plasma terapéutico (TPE) semanal con una pauta inicial de 6 semanas de TPE. Se realizará un recambio de volumen plasmático con sustitución de entre 125 y 150 g de Albutein® 5 % o Plasbumin® 5 %.
- Una vez finalizado el período de TPE, se evaluará la continuación con recambio plasmático de bajo volumen (LVPE) con una frecuencia de 1 LVPE mensual, según los criterios del CST. El LVPE consiste en un recambio de entre 690 y 880 mi de plasma con sustitución de 40 g de Albutein® 20 % o Plasbumin® 20 %.
El protocolo de asistencia médica se divide en cuatro fases: fase de selección, fase de prescripción, fase de aplicación y fase de seguimiento.
Fase de selección
El objetivo de la fase de selección es evaluar toda la información médica disponible del paciente y, en su caso, solicitar más información, con el fin de evaluar la idoneidad del paciente en la siguiente fase, la fase de prescripción.
La fase de selección comprende una primera visita de Neurología/Medlcina intema, y diferentes visitas complementarias.
Criterio de elegibilldad
Un paciente candidato para el tratamiento AMBAR debe cumplir con los criterios de elegibilidad que se describen a continuación. Los criterios de elegbilidad deben ser evaluados durante la primera visita de Neurologla/Medicina Interna complementados con el análisis necesario para tomar una decisión en la segunda visita de Neurologla/Medicina Interna, sobre si dicho paciente candidato es o no elegible para el tratamiento AMBAR.
La evaluación de los criterios la realiza tanto el neurólogo como el médico internista, siendo cada uno responsable del cumplimiento de criterios (entre paréntesis se indica el responsable del cumplimiento de cada criterio). Al momento de decidir si el paciente es elegíale o no elegible, ambos profesionales deben dar su conformidad.
- PCR negativa para COVID-19 o vacunado para SARS-CoV-2 (Neurología).
- Firma de hoja informativa del paciente y consentimiento informado
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por parte del paciente, familiar o tutor legal (Neurologia/Medicina Interna).
- Presencia de deterioro cognitivo de dominio único o múltiple con una Mini prueba del estado mental (MMSE) basal 15 (Neurología).
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- Edad entre 50 y 85 altos (Neurología).
- Resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro en los últimos 6 meses, para descartar patología cerebral relevante (Neurología).
- Ausencia de enfermedad necrológica o psiquiátrica que, según los médicos responsables del tratamiento, Impida la realización del mismo.
- Ausencia de enfermedad hematológica conocida que, según los criterios del CST, ponga en riesgo al paciente.
- Pacientes con tratamiento anticoagulante que deben ser valorados Individualmente por el CST para modificar, si es posible, la pauta anticoagulante o descartar aquellos con antecedentes de diátesis hemorrágica con riesgo de sangrado durante el procedimiento (Medicina Interna).
- Ausencia de enfermedad hepática o renal significativa que el CST considere de riesgo.
- Ausencia de infecciones agudas activas (Medicina Interna).
- Ausencia de insuficiencia cardiaca clase III y IV (clasificación según New York Heart Association): (Medicina Interna) a. Clase III: Marcada limitación de la actividad física. Cómodo en reposo. La actividad física inferior a la habitual provoca fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso. b. Clase IV: Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Presencia de síntomas de angina o insuficiencia cardiaca incluso en reposo. - Ausencia de hipertensión arterial no controlada. Tratamiento con bloqueadores beta que determinen una frecuencia cardiaca <60 Ipm (Medicina Interna).
- Ausencia de diabetes u otra enfermedad metabólica descompensada (Medicina Interna).
- Ausencia de alteraciones del ritmo o conducción cardiaca con riesgo de muerte súbita.
- Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con necesidad de oxígeno o terapia crónica (Medicina Interna).
- Buen acceso venoso para la realización de la aféresis terapéutica (Medicina Interna).
- Posibilidad de asistir a las visitas y pruebas definidas en este protocolo (Neurología/Medidna Interna).
- Ausencia de trasplante renal, hepático, cardíaco o pulmonar que requiera inmunosupresión con ddosporina o fármacos similares susceptibles de ser alterados con plasmaféresis (Mediana Interna).
- Ausencia de alergia a la albúmina sérica humana (Medicina Interna).
Criterios de interrupción
A k) largo del tratamiento AMBAR existen motivos definidos de interrupdón de un paciente, siempre bajo supervisión y los criterios del CST. En concreto, un paciente finalizará su particlpadón en el protocolo de asistencia médica AMBAR:
1. Desarrollando un acceso venoso inadecuado que no pueda ser mitigado e impida la realizadón de la aféresis terapéutica.
2. Aparición de patología Incompatble con el tratamiento.
3. Progresión mayor a la esperada del deterioro cognitivo y funcional.
Retiro del consentimiento por parte del paciente.
Primera visita de Neurología y Medicina Interna
Los pacientes elegibles para el tratamiento AMBAR serán citados a las instalaciones para una primera visita para una evaluación de Neurología y Medicina Interna.
Los requisitos previos para la visita son que el paclente sea dado de alta por administradón con la consiguiente asignación de un único código AMBAR. También se obtendrá la firma del consentimiento general de protección y cesión de datos personales. Dada la situación o pandemia actual, los pacientes deben tener una PCR negativa para COVID-19 para poder participar y asistir de manera presencial a las diferentes visitas que requiere el tratamiento AMBAR. También conviene preguntar si el paciente ha sido vacunado o no frente al SARS-COV-2.
Los procedimientos a realizar en la primera visita de Neurologla/Medicina Interna son: Neurología
- Obtención del consentimiento informado general AMBAR, consentimiento para la obtención de muestras biológicas para futuras Investigaciones y consentimiento para la obtención de muestras genéticas.
- Recopilación de antecedentes clínicos previos y realización de exploración neurológlca. Se tiene que hacer una valoración médica global y conocer la historia neurológlca del paciente, incluyendo la medicación que recibe el paciente.
- Realización de las pruebas MMSE y CDR.
- Valoración de pruebas de resonancia magnética nuclear (RMN) previas si procede, y en caso de que no se disponga de ninguna prueba de RMN, solicitar una visita complementarla (ver apartado siguiente)
- Revisión de criterios de idoneidad
- Preguntar sobre alergias y obtener una lista de medicamentos anteriores.
- Generación de informe de la visita y solicitud de pruebas complementarlas (visita de neuropsicología, etc.)
Enfermería
- Obtención de datos de enfermería (peso, talla, Indice de masa corporal, signos vitales, electrocardiograma [ECG]).
- Evaluación del acceso venoso: determinar cuántos puntos de punción en los brazos izquierdo y derecho son compatibles con la aféresis terapéutica y el calibre del acceso venoso que se usará.
Medicina Interna
- Confirmar la obtención del consentimiento informado general AMBAR, consentimiento para la obtención de muestras biológicas para futuras Investigaciones y consentimiento para la obtención de muestras genéticas.
- Preguntar sobre alergias y obtener una lista de medicación previa.
- Exploración de Medicina Interna sobre el estado de salud. - Generación de informe de visita y solicitud de pruebas complementarias.
Visitas complementarias
Las visitas complementarias tienen como objetivo obtener Información adicional para completar la primera visita de Neurologla/Medicina Interna. Las visitas complementarias incluyen tanto las visitas clínicas como las visitas de pruebas complementarias, que se pueden realizar fuera del centro, y serán las siguientes:
Evaluación neuropsicológica y funcional
Una exploración neuropsicológica será realizada por un profesional cualificado.
Prueba sanguíneas
Se realizarán análisis de sangre para evaluar la función hematológica, bioquímica y de coagulación del paciente con el fin de saber si el paciente cumple con los criterios de elegibilidad. El análisis de sangre debe realizarse como máximo 1 semana antes del primer tratamiento de TPE y los resultados deben estar disponibles antes de la segunda visita (Neurologla/Medicina interna) (Elegible/No elegible) o Preguntar si el paciente está en ayunas. Esta es una pregunta relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita. o Hematología
- Hemograma completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MCV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófilos o Linfocitos o Monochos o Eosinófilos o Basófilos o Plaquetas
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Ferritina o Proteínas totales o Albúmina o Globulina o Glucemia o Urea o Creatinina o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Fibrinógeno o Quick Time / Tiempo de protrombina (TP) o Tiempo de cetalina / Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o Razón Internacional Normalizada (INR. International Normalized ratio) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Anticuerpos antiliroideos o Serologla del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o Serologla del virus de la hepatitis C (VHC) o Enzimas hepáticas o Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) o Alanina aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatasa alcalina o Gamma-glutamil transferasa (GGT) o Pruebas de tiroides o T3 o T4 o T4 libre o TSH o Orina o Sedimento
Resonancia magnética nuclear cerebral (RMN)
Para cumplir con el criterio de idoneidad “Resonancia magnética nuclear cerebral en los últimos 6 meses para descartar patología cerebral relevante", el paciente deberá presentar en la
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visita de Neurología/Medicina Interna un informe radiológico de estudios de RMN previos. Si esto no es posible, entre la
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visita de Neurología/Medicina Interna y la visita de Neurología/Medicina Interna, se
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solicitará una RMN de cerebro al paciente.
En esta visita adicional para comprobar la prueba de RMN se debe indicar que en el informe radiológico se tienen que valorar las siguientes escalas:
- Escala de atrofia cortical global (Pasquier)
- Escala de atrofia parietal (Koadam)
- Escala de atrofia temporal medial (Scheltens)
- Escala Vascular (Fazekas)
- Presencia y cantidad de microhemorragias y siderosis superficial
Si no es posible, las dos escalas más importantes para registrar son Scheltens y Fazekas.
Fase de Prescripción
El objetivo de la fase de prescripción es decidir si el paciente es apto o no para redbir el tratamiento AMBAR y, en caso afirmativo, preparar al paciente para la siguiente fase, la fase de aplicación.
La fase de prescripción comprende una segunda visita de Neurología/Medicina Interna (Elegible/No elegible).
Segunda visita de Neurología y Medicina Interna
Los pacientes elegibes para el tratamiento AMBAR serán citados en las instalaciones para una segunda visita de evaluación por parte de Neurología y Medicina Interna.
Los requisitos previos para la visita son que el paciente ya haya realizado la primera visita por Neurologla/Medicina Interna, y también todas aquellas visitas complementarias necesarias para confirmar los criterios de elegibilidad.
Dada la situación o pandemia actual, los pacientes deben tener una POR negativa para COVID-19. También conviene preguntar si el paciente ha sido vacunado frente al SARS-COV-2.
Los procedimientos a realizar durante la
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visita de Neurologla/Medicina Interna son:
- Evaluar toda la información disponible del paciente generada durante la primera visita del paciente a Neurologla/Medicina Interna y/u obtenida en las visitas complementarias.
- Valorar la medicación previa y actual. Restablecer el patrón de la terapia actual según el fármaco y la dosificación.
- Ser conforme a los criterios de idoneidad.
- Decidir si el paciente es apto o no apto para el tratamiento médico AMBAR.
- En caso afirmativo, obtener el consentimiento informado del paciente para iniciar el tratamiento.
- Prescribir el tratamiento de aféresis terapéutica AMBAR.
- Generar el informe de tratamiento prescrito para el médico de referencia y el paciente.
Fase de aplicación - Recambio plasmático terapéutico (TPE)
Antes de la TPE
Enfermería
Antes de cualquier procedimiento de plasmaféresis terapéutica (TPE) el enfermero/aferista explorará al paciente para verificar que el paciente pueda rector el tratamiento. Esta exploración se puede realizar justo antes del tratamiento o como máximo 48 horas antes. Esta exploración consiste en:
- Preguntar al paciente sí está en ayunas. El paciente puede recibir tratamiento esté o no en ayunas. Esta pregunta es relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita.
- Registro del peso, talla y volumen sanguíneo, calculado por la máquina de aféresis para calcular la cantidad de plasma a Intercambiar.
- Realización de un análisis de sangre - Previo a TPE o Hematología - Hemograms completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MCV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófilos o Linfocitos o Monocitos o Eosinófilos o Basófilos o Plaquetas
Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Proteínas totales o Albúmina o Globulina o Glucemia o Urea o Creatinina o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Fibrinógeno o Quick Time / Tiempo de protrombina (TP) o Tiempo de cefalina / Tiempo de tromboplastins parcial activada (TTPa) o Razón Internacional Normalizada (INR) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Enzimas hepáticas o Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) o Alanlna aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatasa alcalina o Gamma-glutamil transferasa (GGT) o COVID-19 o PGR SARS-COV-2 o Orina o Sedimento
- Recoger muestra biológica antes del procedimiento. Se realizará al mismo tiempo que la extracción de sangre para análisis.
Realizar un electrocardiograma (ECG) Toma de signos vitales - Pre LVPE o Presión arterial sistólica y diastólica o Ritmo cardiaco o Frecuencia respiratoria o Temperatura o Pulsioximetría para medir la saturación parcial de oxígeno
Intemista
Posteriormente, el médico internista realizará una evaluación del paciente para determinar si el paciente puede o no recibir el tratamiento prescrito. Para ello, debe:
- Llevar una anamnesis de procesos recientes.
- Revisar la exploración realizada por el enfermero.
- Evaluar los nuevos tratamientos potenciales iniciados desde la última visita.
Iniciar el procedimiento
Una vez que el médico internista haya concluido que el paciente es apio para el tratamiento, el enfermero/aferista colocará 2 accesos venosos periféricos para conectar al páctente a la máquina de TPE. El tratamiento siguiendo el estándar AMBAR consiste en 6 TPE con sustitución de 125-150 g de Albutein® 5 % o Plasbumin® 5 %. Se tiene que realizar una vez por semana durante 6 semanas. Este patrón puede modificarse según el criterio del médico.
En las pantallas de toma de datos se registrará si se ha iniciado o no el procedimiento (y por qué no se ha iniciado), tiempo, además de toda la Información relacionada con la máquina, soluciones y materiales usados para el TPE.
El procedimiento de TPE será realizado por el enfermero bajo la supervisión del médico internista.
Si el médico internista considera que el paciente no está en condiciones de recibir el tratamiento, el paciente pasará directamente a la segunda visita de Neurología (visita de seguimiento de TPE).
De presentarse alguna situación que requiera de urgencia médica al paciente, se deberá consultar el protocolo establecido.
Durante el TPE
Enfermería
Durante el procedimiento de TPE, el enfermero/aferista explorará al paciente para verificar que el paciente pueda continuar recibiendo el tratamiento. Esta exploración se puede realizar justo antes del tratamiento o como máximo 48 horas antes. Esta exploración consiste en:
- Preguntar al paciente si está en ayunas. El paciente puede recibir tratamiento esté o no en ayunas. Esta pregunta es relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita.
- Realizar análisis de sangre: durante la TPE será opcional a criterio del médico y se puede realizar más veces dependiendo de la condición del paciente. o Hematología o Hemoglobina o Bioquímica o Glucemia o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Equilibrio de coagulación ácido/base
- Recoger signos vitales. Durante el TPE, estos se tomarán 3 veces durante el TPE y se deben registrar en la hoja de evaluación. o Presión arterial sistólica y diastólica o Ritmo cardiaco o Frecuencia respiratoria o Temperatura o Pulsioximetria para medir la saturación parcial de oxígeno
Se recopilarán datos relacionados con el volumen de sangre estimado del paciente calculado por la máquina TPE. Además, se recopilarán datos relacionados con el proceso de TPE cada 30 minutos.
Se evaluarán y recogerán todas las Incidencias y eventos adversos que puedan ocurrir durante el procedimiento ya sea por un problema con la máquina, por un error humano, problemas con la medicación o tratamiento o por cualquier otra razón. Se registrará también cualquier medicación administrada al paciente para solucionar dicho evento adverso.
Después del TPE
Una vez finalizado el procedimiento, se anotará la hora de finalización, asi como la duración del mismo. Se entiende como el tiempo que transcurre desde que el paciente entra en el centro hasta que sale del mismo. También se recogerá si se ha realizado o no el procedimiento (y los motivos por los que no se ha realizado).
El enfermero realizará una exploración al paciente para verificar el estado del mismo después de recibir el tratamiento. Esta exploración consistirá en:
- Preguntar si el paciente esté en ayunas. Esta es una pregunta relevante para las muestras biológicas obtenidas en la visita.
- Analítica - Post TPE o Hematología
- Hemograma completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MOV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófilos o Linfocitos o Monocitos o Eosinófilos o Basófilos o Pleguetes
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Proteínas totales o Albúmina o Globulina o Glucemia o Urea o Creatinina o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Fibrinógeno o Quick Time / Tiempo de protrombina (TP) o Tiempo de cefalina / Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o Razón normalizada Intemacional (INR) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Enzimas hepáticas o Aspartate aminotransferasa (AST/GOT) o Alanina aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatasa alcalina o Gamma-glutamil transferase (GGT)
- Recoger muestra biológica después del procedimiento. Se realizará al mismo tiempo que la extracción de sangre para análisis.
- Tomar signos vitales - Post LVPE o Presión arterial sistóllca y diastólica o Ritmo cardiaco o Frecuencia respiratoria o Temperatura o Pulsloximetria para medir la saturación parcial de oxigeno
También se recopilarán datos del proceso TPE una vez que se haya completado.
Se evaluarán y recogerán todas las incidencias y eventos adversos que puedan ocurrir una vez finalizado el procedimiento, ya sea por un problema con la máquina, por un error humano, por problemas con la medicación y el tratamiento o por cualquier otra razón. También se anotará cualquier medicamento administrado al paciente para resolver dicho evento adverso.
Internista
El médico internista evaluará al paciente al finalizar el tratamiento y le administrará la medicación, si es necesario, hasta la próxima visita.
El médico internista realizará también el informe médico del TPE. Si el TPE número 6 (o el TPE final de la pauta establecida) no es completado, se continuará con el tratamiento del TPE según los estándares de AMBAR o según lo prescrito por el médico internista. En el caso de que se haya completado la TPE número 6 (o el TPE final del patrón establecido), se realizará una segunda visita de neurología (visita de seguimiento del TPE).
Administración
Desde el centro se realizará una llamada de control al paciente, a ser posible el mismo día por la tarde o todos los días siguientes.
Fase de seguimiento - Recambio plasmático terapéutico (TPE)
El objetivo de la fase de seguimiento es evaluar la tolerancia y eficacia del tratamiento para decidir su continuación y pasar a la fase LVPE. Asimismo, se aprovecharán las visitas de seguimiento para recoger información clínica y biológica del tratamiento con AMBAR.
Para ello, el médico intemista podrá, a su criterio, solicitar las visitas complementarias que se describen a continuación para obtener información adicional y, finalmente, se realizará una segunda visita de Neurología/Medicina para decidir sobre la continuidad del tratamiento AMBAR.
Visita de seguimiento del TPE complementaria
Evaluación neuropsioológica y funcional
Se realizará una exploración neuropsioológica por un profesional cualificado.
Enfermería
- Obtención de datos de enfermería (peso, talla, índice de masa corporal, signos vitales, electrocardiograma [ECQ], tanlta y vicorder)
- Realizar análisis de sangre o Preguntar si el paciente está en ayunas. Esta es una pregunta relevante para las muestras biológicas obtenidas en la visita. o Hematología
- Hemograma completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MCV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófilos o Linfocitos o Monocitos o Eosinófilos o Basófiios o Plaquetas
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Ferritina o Proteínas totales o Albúmina o Globulina o Glucemia o llrea o Creatlnlna o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Fibrinógeno o Quick Time / Tiempo de protrombina (TP) o Tiempo de cetalina / Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o Razón normalizada internacional (INR) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Anticuerpos antitiroideos o Serología del virus de la inmunodefidencia humana (VIH) o Serología del virus de la hepatitis C (VHC) o Enzimas hepáticas o Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) o Alanina aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatasa alcalina o Gamma-glutamil transferase (GGT) o Pruebas de tiroides o T3 o T4 o T4 libre o TSH o Orina o Sedimento Segunda visita de Neurología/Medicina Interna (visita de seguimiento de TPE)
- Valorar toda la información disponible sobre el paciente generada durante las visitas de seguimiento complementario (Neuropsicología y analítica)
Nota: Si se delectan niveles de Neurología/Medicina Interna durante las visitas de seguimiento a Neurología/Medicina Interna, inmunoglobulinas endógenas por debajo del limite inferior de la normalidad, el médico puede decidir la administración de inmunoglobulina intravenosa para normalizar estos niveles.
- Valorar medicación previa y actual. Reajustar el régimen de tratamiento actual según el fármaco y la dosis.
- Valorar si continuar o no el tratamiento: o En caso de terminación del tratamiento, describir el motivo y redactar un informe final de todo el tratamiento recibido por el paciente que será entregado al médico internista referente, al paciente y/o familiar/tutor. o En caso de continuación, programar el tratamiento del LVPE y redactar un informe de seguimiento para ser entregado al médico internista referente, al paciente y/b familiar/tutor.
Fase de aplicación - Recambio plasmático de baio volumen (LVPE)
Antes del LVPE
Enfermería
Antes de cualquier procedimiento de recambio plasmático de bajo volumen (LVPE). el enfermero practicante explorará al paciente para verificar que pueda recibir tratamiento. Esta exploración puede ser justo antes del tratamiento o como máximo 48 horas antes. Esta exploración consistirá en:
- Preguntar si el paciente está en ayunas. El tratamiento se puede recibir con el paciente en ayunas o no. Esta pregunta es relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita.
- Recoger el peso, la altura y el volumen, calculados por la máquina de aféresis. Para calcular la cantidad de plasma a intercambiar.
- Analítica - Pre LVPE o Hematología
- Hemograma completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MCV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófllos o Linfocitos o Monocitos o Eosinófllos o Basófilos o Plaquetas
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Proteínas totales o Albúmina o Globulina o Glucemia o Urea o Creatinina o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Fibrinógeno o Quick Time / Tiempo de protrombina (TP) o Tiempo de cefalina / Tiempo de tromboplastina pardal activada (TTPa) o Razón normalizada internacional (INR) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Enzimas hepáticas o Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) o Alanina aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatasa alcalina o Gamma-glutamil transferasa (GGT) o COVID-19 o PCR SARS-COV-2 o Orina o Sedimento
- Recoger muestra biológica antes del procedimiento. Se realizará al mismo tiempo que la extracción de sangre para análisis.
- Realizar un electrocardiograma (ECG)
- Toma de signos vitales - Pre LVPE o Presión arterial sistólica y diastólica o Ritmo cardiaco o Frecuencia respiratoria o Temperatura o Pulsioximetría para medir la saturación parcial de oxigeno
Internista
Posteriormente, el médico Internista realizará una evaluación del paciente para determinar si el paciente puede o no recibir el tratamiento prescrito. Para ello, debe:
- Llevar una anamnesis de procesos recientes
- Revisar la exploración realizada por el enfermero
- Valorar posibles nuevos tratamientos iniciados desde la última visita
Iniciar el procedimiento
Una vez que el médico internista concluye que el paciente es apto para recibir el tratamiento, el médico Internista colocará la linea venosa periférica para poder conectar al paciente a la máquina de LVPE.
El tratamiento siguiendo el estándar AMBAR consiste en 1 procedimiento de LVPE con sustitución de 40 g de Albutein® 20 % o Plasbumin® 20 %. Se realizará una vez al mes durante el tiempo prescrito por el médico internista. Esta pauta se puede modificar según criterio médico. Cada procedimiento repondrá entre 890 y 880 mi de plasma, dependiendo del peso del paciente.
En las pantallas de toma de datos se anotará si se ha iniciado o no el procedimiento (y el motivo por el cual no se ha iniciado), el tiempo, además de toda la información referente a la máquina, soluciones y material usado para el LVPE.
El procedimiento de LVPE será realizado por el enfermero bajo la supervisión del médico internista.
En el caso de que el médico internista considere que el paciente no es apto para recibir tratamiento, se acudirá directamente a la segunda visita de neurología (visita de seguimiento del LVPE).
En caso de que ocurra alguna situación que requiera una emergencia médica al paciente, se seguirá el protocolo establecido para ello.
Durante el LVPE
Enfermería
Durante el LVPE, el enfermero practicante realizará una exploración del paciente para verificar que el paciente puede continuar redblendo el tratamiento. Esta exploración consistirá en:
- Preguntar si el paciente está en ayunas. El tratamiento puede continuar tanto si el paciente está en ayunas como si no. Esta pregunta es relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita.
- Realizar un análisis - Durante el LVPE será opcional a criterio médico y se podrán realizar más veces dependiendo del estado del paciente. o Hematología o Hemoglobina o Bioquímica o Glucemia o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación en equilibrio ácido/base
- Recoger signos vitales. Tres veces durante LVPE. o Presión arterial sistóllca y dlastóllca o Ritmo cardiaco o Frecuencia respiratoria o Temperatura o Pulsioximetría para medir la saturación parcial de oxigeno
Se recopilarán datos relacionados con el volumen de sangre estimado del paciente calculado por la máquina LVPE. Además, se recopilarán datos relacionados con el proceso de LVPE cada 30 minutos.
Para evitar posibles eventos adversos relacionados con hipovolemia/hipotensión, se puede infundir hasta un máximo de 500 mi de solución salina en cualquier momento durante el procedimiento.
Se evaluarán y recogerán todas las incidencias y eventos adversos que puedan ocurrir durante el procedimiento, ya sea por un problema con la máquina, por un error humano, por problemas con la medicación o, por el tratamiento o por cualquier otra razón. También se anotará cualquier medicamento administrado al paciente para resolver dicho evento adverso.
Después de la LVPE
Enfermería
Una vez finalizado el procedimiento, se anotará la hora de finalización, así como la duración del mismo. Se entiende como el tiempo que transcurre desde que el paciente entra en el centro hasta que sale del mismo. También se recogerá si se ha realizado o no el procedimiento (y los motivos por los que no se ha realizado).
El enfermero realizará una exploración al paciente para verificar el estado del mismo después de recibir el tratamiento. Esta exploración consistirá en:
- Preguntar si el paciente está en ayunas. Esta es una pregunta relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita.
- Analítica - Post LVPE o Hematología
- Hemograma completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MCV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófios o Linfocitos o Monocitos
5 o Eosinófilos o Basófilos o Plaquetas
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Proteínas totales o Albúmina o Globulina o Glucemia o Urea o Creatinina o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Fibrinógeno o Quick Time / Tiempo de protrombina (TP) o Tiempo de catalina / Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o Razón normalizada internacional (INR) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Enzimas hepáticas o Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) o Alanina aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatase alcalina o Gamma-glutamil transferasa (GGT)
- Recoger muestra biológica después del procedimiento Se realizará al mismo tiempo que la extracción de sangre para análisis.
- Tomar signos vitales - Post LVPE o Presión arterial sistólica y diastólica o Ritmo cardiaco o Frecuencia respiratoria o Temperatura o Pulsioximetria para medir la saturación pardal de oxígeno
También se recogerán datos del proceso LVPE una vez finalizado.
Se evaluarán y recogerán todas las incidencias y eventos adversos que puedan ocurrir una vez finalizado el procedimiento, ya sea por un problema con la máquina, por un error humano, por problemas con la medicación y el tratamiento o por cualquier otra razón. Se anotará también cualquier medicamento administrado al paciente para resolver dicho evento adverso.
Internista
El médico internista evaluará al paciente al finalizar el tratamiento y le administrará la medicación, si es necesario, hasta la próxima visita.
Asimismo, el médico internista realizará el informe médico del LVPE. Si el LVPE es número 3 (o si no han pasado más de 3 meses desde la última visita neurológica) no ha sido completado, se continuará con el tratamiento del LVPE, según los estándares de AMBAR o según lo prescrito por el médico internista. En el caso de que se haya completado el LVPE número 3 (o sí transcurren más de 3 meses desde la última visita neurológica), se realizará una segunda visita de neurología (visita de seguimiento del LVPE).
Administración
Desde el centro se realizará una llamada de control al paciente, a ser posible el mismo día por la tarde o el día siguiente.
Fase de seguimiento: recambio plasmático de balo volumen (LVPE)
El objetivo de la fase de seguimiento es evaluar la tolerancia y eficacia del tratamiento médico AMBAR para decidir la continuación del mismo durante la fase de LVPE. Asimismo, se aprovecharán las visitas de seguimiento para recoger información clínica y biológica del tratamiento con AMBAR.
Para ello, el médico internista podrá, a su criterio, solicitar las visitas complementarias que se describen a continuación para obtener información adicional y para finalizar se realizará una Segunda visita de Neurología/Medicina para decidir sobre la continuidad del tratamiento AMBAR. Las visitas de seguimiento durante la fase de LVPE se realizarán aproximadamente cada 3 meses.
Visita de seguimiento complementaria del LVPE
Evaluación neuropsicológica y funcional
Se realizará una exploración neuropsicológica por un profesional cualificado.
Enfermería
- Obtención de datos de enfermería (peso, talla, índice de masa corporal, signos vitales, electrocardiograma [ECG], tanita y vicorder)
- Realizar análisis de sangre o Preguntar si el paciente está en ayunas. Esta es una pregunta relevante para las muestras biológicas obtenidas a partir de la visita. o Hematología
- Hemograma completo o Glóbulos rojos sanguíneos o Hematocrito o Hemoglobina o Volumen corpuscular promedio (MCV) o Hemoglobina corpuscular promedio (HCM) o Leucocito o Neutrófilos o Linfocitos o Monocitos o Eosinófilos o Basófilos o Plaquetas
- Velocidad de sedimentación globular (VSG) o Bioquímica o Albúmina o Globulina o Glucemia o Urea o Creatinina o Sodio o Potasio o Calcio o Cloruro o Magnesio o Coagulación o Flbrinógeno o Quick Time / Tiempo de protromblna (TP) o Tiempo de cefallna / Tiempo de tromboplastina pardal activada (TTPa) o Razón normalizada internacional (INR) o Inmunología o Inmunoglobulina G (IgG) o Inmunoglobulina A (IgA) o Inmunoglobulina M (IgM) o Anticuerpos antitiroideos o Serología del virus de la inmunodefldencia humana (VIH) o Serología del virus de la hepatitis C (VHC) o Enzimas hepáticas o Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) o Alanina aminotransferasa (ALT/GPT) o Fosfatasa alcalina o Gamma-glutamil transferasa (GGT) o Pruebas de tiroides o T3 oT4 o T4 libre o TSH o Orina o Sedimento Segunda visita de Neurologla/Medicina Interna (visita de seguimiento del LVPE)
• Valorar toda la información disponible sobre el paciente generada durante las visitas de seguimiento complementario (Neuropelcologla y analítica)
Nota: Si se detectan niveles de Neurología/Medidna Interna durante las visitas de seguimiento a Neurologla/Medidna Interna, Inmunoglobulinas endógenas por debajo del límite inferior de la normalidad, el médico puede decidir la administración de inmunogbbulina intravenosa para normalizar estos niveles.
- Valorar medicación previa y actual. Reajustar el régimen de tratamiento actual según el fármaco y la dosis.
- Valorar si continuar o no el tratamiento: o En caso de terminación del tratamiento, describir el motivo y redactor un informe final de todo el tratamiento recibido por el paciente que será entregado al médico internista referente, al paciente y/o familiar/tutor. o En caso de continuación, programar el tratamiento del LVPE y redactar un informe de seguimiento para ser entregado al médico Internista referente, al paciente y/o familiar/tutor.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 : Seguridad v efectividad del recambio plasmático terapéutico en combinación con recambio plasmático de balo volumen
99 pacientes con Alzheimer fueron seleccionados y evaluados para comenzar un tratamiento que incluyó 6 periodos Intensivos recambios plasmáticos terapéuticos (TPE) de forma bisemanal, seguidos de, por lo menos 12 periodos mensuales de mantenimiento con recambios plasmáticos de bajo volumen (LVPE). Con el objetivo de evaluar la seguridad y el progreso del tratamiento, todos los pacientes recibieron evaluaciones neurológicas, neuropslcológicas y médicas al comienzo del tratamiento, al cabo de 12 semanas y casa 6 meses.
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Tabla 1. Distribución de género y edad de los 40 pacientes que completaron el tratamiento.
De los 99 sujetos, 76 fueron elegibles para comenzar el tratamiento, y únicamente 40 han completado la parte del análisis correspondiente hasta la fecha (el tratamiento no está finalizado). Del grupo de 40 personas que completaron el tratamiento, la edad media de los pacientes fue de alrededor de 71 años, con una representación similar de ambos géneros (tabla 1). La media inicial del valor MMSE (por sus siglas en inglés, Mini Mental State Examination) de dicho grupo fue de 19.0 +/- 5.2 (IC95: 17.4-20.6), mientras que al final del tratamiento la media fue de_18.0 +/- 6.2 (IC96: 16.4-19.6), indicando una estabilización generalizada teniendo en cuenta que el Alzheimer es una enfermedad altamente neurodegenerativa que habitualmente disminuye los valores de MMSE a una velocidad mucho mayor, llegando incluso a alcanzar los 5-6 puntos por año (Mittal S, Singh J, Pathania M, Goal A (2017) Up in Anns against Alzheimer fe Disease, J Neurol Exp Neural Sci 2017: JNNS-127). Una observación más meticulosa a este comportamiento revela que 34 de los 40 pacientes (85%) mostró una mejora o por lo menos una estabilidad en el valor MMSE (es considerada estabilidad toda aquella variación igual o menor a 3 puntos)
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Tabla 2: Cambio de los valorea MMSE de loa pacientes bajo tratamiento. Pacientes que mostraron estabilización o mejora (34 de 40, 85 %, IC95 :70.1-94.4 %) han sido resaltados. El número total de recambios plasmáticos terapéuticos (TPE) realizados fue 240. de los cuales 224 (93.3 %, IC95:89.0-96.0 %) fue llevado a cabo sin complicaciones. Los efectos adversos más comunes fueron muy escasos: hipotensión (4 casos), incomodidad (4 casos), episodios sincopales (2 casos), hipogammaglobullnemla (2 casos) y parestesia (1 caso). Sin embargo, ninguno de dichos efectos adversos mencionados requirió detener el tratamiento por parte del paciente, evidenciando así la seguridad del tratamiento, junto con la eficacia previamente probada, demostrando que el recambio de plasma junto con recambio de albúmina en pacientes de Alzheimer es seguro y efectivo para la práctica clínica, y muestra una tendencia en estabilización cognitiva incluso en exposiciones cortas y muestras poblacionales reducidas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende abúmina humana a una concentración entre 5 % (p/v) y 25 % (p/v) para el tratamiento de un deterioro cognitivo en un paciente que lo necesite, en la que dicho tratamiento comprende una combinación de recambio plasmático terapéutico (TPE) convencional y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE), y en la que dicho paciente tiene una Mini prueba del estado mental (MMSE) mayor o igual a 15.
2. Composición para su uso, según la reivindicación 1 , caracterizada por que dicho régimen de LVPE implica volúmenes de sangre entre 600 mi y 900 mi.
3. Composición para su uso, según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que dicho régimen de TPE Implica volúmenes de sangre entre 2.000 y 3.000 mi.
4. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que antes del régimen de tratamiento de LVPE se realizan rondas previas de TPE.
5. Composición para su uso. según la reivindicación 4, caracterizada por que dicho régimen de TPE se puede realizar con una frecuencia de 1 TPE por semana.
6. Composición para su uso. según la reivindicación 4 o 5, caracterizada por que dicho régimen de TPE se realiza, como mínimo, durante 6 semanas.
7. Composición para su uso, según las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada por que en dicho régimen de TPE se sustituye el plasma por albúmina a una concentración entre 4 % (p/v) y 6 % (p/v), preferentemente, 5 % (p/v).
8. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que cada ronda posterior de LVPE se realiza 10-45 días después de la ronda anterior.
9. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho LVPE se realiza con una frecuencia de 1 LVPE al mes.
10. Composición para su uso, según la reivindicación 9, caracterizada por que dicho LVPE mensual se realiza, como mínimo, durante 12 meses.
11. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se usan entre 20 g y 50 g de albúmina para sustitución en cada ronda de LVPE.
12. Composición para su uso, según la reivindicación 11, caracterizada por que se usan 40 g de albúmina para sustitución en cada ronda de LVPE.
13. Composición para su uso. según las reivindicaciones 8 a 12, caracterizada por que en dicho régimen de LVPE se sustituye el plasma por albúmina a una concentración entre 18 % (p/v) y 25 % (p/v), preferentemente, 20 % (p/v).
14. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho deterioro cognitivo se selecciona de la lista que comprende la Enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD), la Enfermedad de Parkinson (EP) y el deterioro cognitivo leve (DCL).
15. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho deterioro cognitivo es el deterioro cognitivo leve (DCL).
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