WO2022200643A1 - Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas - Google Patents
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Abstract
La invención consiste en un dispositivo sensor ( 8 ) que permite llevar a cabo la descomposición de moléculas mediante una reacción redox en electrones y protones, generando este una carga eléctrica específica para cada molécula que se quiere detectar, en función de la especificidad dada al sensor, sensor que se complementa con un equipo de medición (20) o equipo de lectura e interpretación de los valores del sensor que permite mantener un recuento exacto de la cantidad de energía que el sensor está devolviendo y generando una huella digital de la proteína y permitiendo además su cualificación y cuantificación.
Description
DESCRIPCIÓN
Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas.
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere a un sistema para el análisis y digitalización de los biomarcadores de muestras biológicas a través de la conversión en una escala de valores eléctricos que vienen generados por la descomposición de moléculas mediante un proceso químico en protones y electrones.
Esta tecnología permite en función de la especificidad dada al sensor representar en formato digital el valor eléctrico generado por los biomarcadores. Siendo posible su utilización para el diagnóstico rápido en el tratamiento y prevención de enfermedades.
El objeto de la invención es proporcionar unos medios de análisis portátiles, rápidos, fiables, económicos y de aplicación masiva, que permitan reemplazar las actuales técnicas de análisis en laboratorio.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El ámbito de aplicación práctica de la invención hay tecnologías actualmente en distintos estados de desarrollo y de capacidad de llegar al mercado que pueden aportar mejoras en los puntos débiles que ofrece la técnica PCR para el análisis genómico.
Destacan por su gran potencial los dispositivos biosensores. Conceptualmente análogos al sensor de glucosa mundialmente usado hoy en día, hay multitud de configuraciones en distintos estadios de desarrollo (a nivel de laboratorio, o prototipos más avanzados ya comerciales) que pueden contribuir al diagnóstico de enfermedades y en emergencias sanitarias como la actual.
Los biosensores son dispositivos integrados y autónomos constituidos por un chip sensor en contacto con moléculas biológicas selectivas (en la superficie del sensor se colocan por
ejemplo antígenos, anticuerpos o sondas de ADN, específicos para aquella sustancia, molécula o patógeno a detectar).
La captura de la molécula diana produce cambios fisicoquímicos que son detectados por el transductor e inmediatamente procesados en un valor numérico cuantificable.
Las principales ventajas de los dispositivos biosensores son su uso descentralizado (fuera de los laboratorios de análisis) ya sea en centros de atención primaria, o terciaria, en urgencias de un hospital), su potencial para ser manejado por personal no especializado, su elevada sensibilidad, tiempo de análisis relativamente corto (pocos minutos), y su capacidad para ofrecer valores cuantitativos si es necesario.
Además, según el tipo de biosensor puede ofrecer medidas en tiempo real, sin necesidad de amplificar señales o de usar mareajes (ya sean por ejemplo fluorescente o colorimétricos).
Finalmente es importante destacar su elevada versatilidad en cuanto a la variedad de análisis que puede realizar Es posible tener chips sensores con distintos receptores inmovilizados, ya sea sondas de ADN, proteínas, anticuerpos, etc.
En el caso de detección genómica, es posible usar biosensores ópticos (basados en tecnología microelectrónica) para la detección directa de los fragmentos del ARN del virus, sin necesidad de llevar a cabo ciclos de amplificación que retrasan el resultado.
Está tecnología ofrece niveles de sensibilidad extremadamente altos, lo que permite evitar la amplificación, reduciendo tiempo de análisis a pocos minutos, minimizando la influencia de la contaminación (al eludir también la amplificación, aumentando la reproducibilidad), y ofreciendo valores cuantitativos, por tanto, correlacionando el resultado con una mayor o menor cantidad de material genómico, y por tanto, de carga viral.
Sin embargo, esta opción no está todavía en el mercado. Alternativas como el uso de microarrays fluorescentes pueden resultar también útiles, por su capacidad de detectar multitud de secuencias de manera simultánea, o, alternativamente, para detectar gran número de muestras de manera simultánea. Esta tecnología, bien establecida, requiere sin embargo de instrumentación centralizada en laboratorio y de personal especializado para su
interpretación, su sensibilidad puede estar limitada y no ofrecería información cuantitativa, por lo que en comparación con PCR, no es una opción más favorable.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
El sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas que se preconiza resuelve de forma plenamente satisfactoria la problemática anteriormente expuesta.
Para ello, y de forma más concreta, en el sistema de la invención participan dos elementos fundamentales:
• Un dispositivo sensor que permite llevar a cabo la descomposición de moléculas mediante una reacción redox en electrones y protones, generando este una carga eléctrica específica para cada molécula que se quiere detectar, en función de la especificidad dada al sensor.
• Un equipo de medición o equipo de lectura e interpretación de los valores del sensor
Es sistema tiene por objeto identificar la presencia o no, de los biomarcadores que se buscan mediante la especificidad del sensor, en una muestra biológica de manera univoca y en tiempo real con independencia o no de la ausencia de síntomas o señales fisiológicas externas.
En cuanto al sensor, en el mismo participan tres capas, una primera capa es una lámina de sujeción de material FR4 con dos caras una cara superior que da al exterior y que determina un electrodo de lectura del cátodo, en la que se establece una cavidad de deposición de muestra y unión eléctrica materializada en una perforación pasante o THT (Through-Hole Technology ) de la superficie superior a la superficie inferior, superficie inferior que determina un electrodo lámina de cátodo colector de electrones.
La segunda capa, o capa intermedia se materializa en una membrana MEA de polímero con una capa superior con deposición de nanopartículas en función de la especifidad del sensor, y una capa inferior de carbón activo, en la que la capa superior con deposición de
nanopartículas se encuentra en contacto y presión permanente con la lámina de cátodo colector de electrones, estableciéndose entre ambos canales de unión.
En cuanto a la tercera capa, esta se materializa en una lámina de sujeción de material FR4 sobre cuya cara superior se establece un electrodo o lámina cátodo colector de protones en contacto y bajo presión con la capa de carbón activo. La lámina cuenta con perforaciones pasantes o THT (Through-Hole Technology) utilizadas como medio de extracción de gases o fluidos generados en la reacción, rematándose inferiormente en un electrodo de lectura del ánodo.
El sensor se complementa con un dispositivo de recolección de muestras biológicas en forma de saliva u otra dilución insertable en un orificio de deposición de la muestra en el cátodo.
A partir de esta estructuración, el ánodo y el cátodo se conectan a respectivas líneas de lectura del sistema o equipo de medición
Por su parte, el equipo de medición está compuesto por una unidad de control y lógica central, un bloque de memoria de almacenamiento, un bloque de unidad de conectividad inalámbrica LTE/NB/WIFI, un bloque integrado de gestión de alimentación o fuente de alimentación, una pantalla de información y representación en tiempo real, leds RGB de estado y un bloque de alta precisión, unidad de medición de culombios, pico voltios y pico amperios que permite mantener un recuento exacto de la cantidad de energía que el sensor está devolviendo y generando una Huella digital de la proteína y permitiendo además su cualificación y cuantificación.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que seguidamente se va a realizar y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características del invento, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica del mismo, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de planos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
La figura 1.- Muestra un detalle en explosión de la estructura del sensor que participa en un sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas realizado de acuerdo con el objeto de la presente invención.
Las figuras 2 y 3.- Muestran sendas vistas del sensor sobre el que se aplica un dispositivo recolector de muestras biológicas en forma de saliva u otra dilución.
La figura 4 Muestra una vista similar a la de la figura 2, pero en la que sobre el sensor aparecen representadas las líneas de lectura del equipo de medición.
La figura 5.- Muestra un diagrama de bloques de la estructura interna del equipo de medición.
La figura 6.- Muestra un diagrama operativo del sistema.
La figura 7.- Muestra una representación de los resultados de clasificación obtenidos mediante el sistema de la invención.
La figura 8.- Muestra, finalmente, un diagrama esquemático de la vinculación del sistema con una base de datos informática.
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
A la vista de las figuras reseñadas, puede observarse como el sistema de la invención se constituye a partir de un dispositivo sensor y un equipo de medición o equipo de lectura e interpretación de los valores del sensor.
La estructura del sensor ( 8 ) está compuesto por una construcción de 3 capas, diferenciadas como en la figura 1.
La primera capa es una lámina de sujeción de material FR4 ( 1 ) con dos caras una cara superior que da al exterior y que determina el electrodo de lectura del cátodo (9), en esta
superficie encontramos una cavidad de deposición de muestra y unión eléctrica ( 31 ) que es una perforación pasante o THT (Through-Hole Technology ) de la superficie superior a la superficie inferior, que determina un electrodo lamina de cátodo colector de electrones ( 2 ).
La capa intermedia es una membrana MEA ( 4 ) de polímero con una capa superior la superficie MEA superior con deposición de nanopartículas ( 3 ) ( receta de especificidad ) y una inferior una superficie de carbón activo ( 5 ). La capa superior ( 3 ) de la MEA se encuentra en contacto y presión permanente con la cara inferior de la capa primera ( 2 ) para obtener un contacto y una continuidad eléctrica entre las dos caras y así poder transferir los electrones a través de los electrodos y los canales de unión ( 31 ) de la superficie ( 3 ) a la superficie ( 2 ) llevando los electrones a la superficie exterior ( 9 ) y permitiendo a través del cátodo la obtención de la carga negativa generada.
La capa tercera es una lámina de sujeción de material FR4 ( T ) con dos caras, una cara superior que determina el electrodo lamina cátodo colector de protones ( 6 ) que está en contacto y bajo presión con la superficie de carbón activo ( 5 ), además dispone de perforaciones pasantes o THT (Through-Hole Technology) utilizadas como medio de extracción de gases o fluidos generados en la reacción. Otra cara inferior exterior es Electrodo de Lectura del Ánodo ( 10 ).
La Unión por presión entre ( 6 ) y ( 5 ) permite la transferencia de los protones a través de los electrodos, de la cavidad de deposición de muestra y unión eléctrica ( 31 ) desde la superficie ( 5 ) a la superficie ( 6 ) llevando los protones a la superficie exterior ( 10 ) y permitiendo a través del ánodo la obtención de la carga positiva generada. De esta manera obtenemos una señal ( 17 ) que sería la diferencia de potencial entre ( 10 ) y ( 9 ).
De acuerdo con la figura 2, el sensor ( 8 ) una vez construido y dependiendo de la especificidad de superficie MEA superior con deposición de nanopartículas ( receta de especificidad ) ( 3 ) y en algunos casos también en superficie de carbón activo (5 ), permite mediante la recogida con un dispositivo de recolección de muestras biológicas ( 12 ) ( Swab u otro ) la deposición de una muestra biológica ( 14 ) en forma de saliva u otra dilución
La muestra ( 14 ) se coloca en orificio de deposición de la muestra en el cátodo ( 13 ), para que se descomponga, propiciando que se desprendan electrones y protones ( 16 ), al entrar
la muestra en contacto con la superficie MEA superior con deposición de nanopartículas ( receta de especificidad ) ( 3 ) y solo cuando dentro de la muestra se encuentre presencia o rastro de la molécula que se busca, al encontrarse presente se generara una atracción por parte de las nanopartículas de la superficie ( 3 ) que descompondrá la molécula, en electrones y en protones ( 16 ) permitiendo que los protones ( 16 ), dada la configuración de membrana MEA de polímero ( 4 ) se transfieran de la superficie MEA superior con deposición de nanopartículas ( receta de especificidad ) ( 3 ) a la superficie de carbón activo ( 5 ) atravesando la membrana MEA de polímero ( 4 ). Una vez en la superficie de carbón activo ( 5 ) se propicia que los protones ( 16 ) sean recogidos por el electrodo lamina cátodo colector de protones ( 6 ), transfiriendo esos protones a través de los electrodos situados en las superficie ( 10 ) donde se encuentra la conexión física de línea de lectura del sistema de medición del ánodo( 19 ), en caso de los electrones a la superficie electrodo de lectura del cátodo ( 9 ), donde se encuentra la conexión física línea de lectura del sistema de medición del cátodo ( 18 ), tal y como muestra la figura 4.
Los electrones y protones ( 16 ) generados serán recogidos por las líneas de lectura del sistema de medición ( 18 ) y ( 19 ) , estas líneas están conectadas a un equipo de procesado de señales denominado Equipo de medición ( 20 ).
De acuerdo con la figura 5, el equipo de medición está caracterizado por diferentes bloques, estos bloques electrónicos son los que van a permitir tanto la recolección, almacenamiento y envío de los datos como el control y gestión del sensor ( 8 ).
El equipo de medición ( 20 ) está compuesto por una unidad de control y lógica central ( 23 ) que controla y gestiona todas las partes del dispositivo, a nivel de cada uno de los bloques que componen el propio equipo de medición ( 20 ) y dispone de todos los parámetros de configuración para el uso del mismo.
Dentro del equipo de medición ( 20 ) encontramos un bloque de memoria de almacenamiento ( 24 ) donde se almacenan los históricos temporales y la información de configuración del dispositivo, un bloque de unidad de conectividad inalámbrica LTE/NB/WIFI ( 25 ) que permite la conexión de forma autónoma a un sistema cloud API (interfaz de programación de aplicaciones) de recolección y almacenamiento del dato RAW ( en bruto o en crudo ) ( 21 ). Todo este sistema se mantiene activo gracias al bloque integrado de
gestión de alimentación o Fuente de alimentación ( 26 ), todos estos bloques son los que permiten la usabilidad y la gestión de la información, así como el funcionamiento del equipo de medición ( 20 ), además de estos bloques el equipo de medición ( 20 ) dispone de una interface de usuario que se muestra en local en el equipo de medición ( 20 ) mediante su pantalla de información y representación en tiempo real ( 28 ), los estados del dispositivo son representados por unos leds RGB ( 30 ) que en función del color mostrado se entiende un estado u otro para el dispositivo, como puede ser el estado disponible o no para la lectura de las muestras. Como bloque importante dentro del dispositivo de medición ( 20 ) encontramos un bloque de alta precisión, unidad de medición de culombios, pico voltios y pico amperios ( 27 ) este bloque será el encargado de realizar con una alta precisión la lectura y conteo de electrones y protones de las líneas ( 18 ) y ( 19 ) contando la cantidad que está circulando por el circuito y la dirección de los mismos, permitiendo mantener un recuento exacto de la cantidad de energía que el sensor ( 8 ) está devolviendo y generando una Huella digital de la proteína y permitiendo además su cualificación y cuantificación.
De acuerdo con la figura 6, el resultado de la lectura del sensor ( 8 ) será interpretado en primera instancia por el equipo de medición ( 20 ) y mostrara en su Pantalla de información y representación en tiempo real ( 28 ) el resultado rápido del dato, cualificando en Positivo, Negativo u estado de incertidumbre.
El Proceso de obtención y análisis de la muestra ( 36 ) vendrá definido en función del objetivo del análisis, pero el flujo de información viene definido cuando el equipo de medición ( 20 ) realiza todo el proceso de medición de la muestra ( 37 ) generando el dato que es analizado de forma automática en fracción de segundos por el sistema de procesado de las lecturas de medición o algoritmo, a su vez generando en milisegundos una calificación de la medición.
Los resultados de las calificaciones se engloban en 3 estados, el estado de resultado de la medición negativo ( 33 ), donde se determina que si tomamos como referencia un estado de reposo del sensor ( 8 ) estado A1-Reposo con un Valor XAi ( 42 ) , y en el Proceso de obtención y análisis de la muestra ( 36 ) el valor obtenido es igual o inferior a XAi ( 42 ), obtendremos un resultado de la medición negativo ( 33 ) puesto que no se han recibido modificaciones eléctricas en el sensor, si esto sucede significa que no existe rastro de la molécula que se busca. Por lo que nuestro valor XA1 ( 42 ), es Igual a 0=Negativo.
Negativo = No se encuentra rastro de ningún tipo.
Otro de los estados es resultado de la muestra positivo ( 34 ) donde se determina que encontrándose el sensor ( 8 ) en estado A1 -Reposo con un valor XAi( 42 ) , el proceso de obtención y análisis de la muestra ( 36 ) da un valor superior A2-Excitación con un valor YA2 ( 44 ) , por lo que YA2 ( 44 ) > XA1 ( 42 ) , En este caso lo que se determina por la lógica es si el valor YA2 ( 44 ) Está dentro del umbral definido en el algoritmo ( 38 ) para ser considerado como positivo, es decir que la huella digital sea obtenido de forma íntegra y podemos determinar que existe a ciencia cierta una presencia de la molécula que se busca en la muestra por encima de unos valores, por lo que YA2 ( 44 ) es igual a 1= Positivo.
Positivo = Se encuentran trazas considerables por encima del umbral definido de la molécula para la que se ha especificado el sensor.
El ultimo estado contemplado es el estado de no concluyente ( 35 ) o de incertidumbre, donde se determina que encontrándose el sensor en estado A1-Reposo con un Valor XA1 ( 42 ), el proceso de obtención y análisis de la muestra ( 36 ) da un valor A~-lncertidumbre con un Valor ZA~ ( 43 ) que se encuentra entre el valor máximo aceptado de XA1 ( 42 ) y el valor más bajo de YA2 ( 44 ). Por lo que ZA~ ( 43 ) > XA1 ( 42 ) y al mismo tiempo ZA~ ( 43 ) < Y A2 ( 44 ).
No Negativo = se encuentra algo que excita al sensor, pero no es concluyente, por lo que se puede determinar que se realice de nuevo la prueba con una nueva adquisición de muestra o derivarlo a otra prueba más determinante.
En lo referente al estado no concluyente ( 35 ) queda englobado siempre en la parte media de la escala de valores aceptados, ZA~ ( 43 ) nunca puede ser mayor a YA2 ( 44 ), debido a que las características de la especificidad del sensor no permitirá una reacción superior a la determinada en la especificidad, y en caso de que se diera estaría dentro de la categorización de Positivo ( 34 ) . Esta información y los resultados de la primera calificación serán calificados y mostrados al usuario en la pantalla de información y representación en tiempo real ( 28 ) del equipo de medición ( 20 ).
Una vez disponemos de la información generada por el sensor, el equipo de medición ( 20 ) envía la información estructurada a un sistema en Cloud API ( 21 ) que permite su ordenación y su estructuración en una Base de Datos informática, tal como muestra la figura 8.
Esta base de datos permite con posterioridad realizar un proceso de análisis mucho más exhaustivo de las muestras, permitiendo generar una cuantificación de la lectura, que referenciada a una escala de valores determinada por la especificidad del sensor y sus estudios anteriores, permite cuantificar la carga de molécula de una muestra, generando así la cuantificación.
Todo el dato generado de cada muestra queda recogido y registrado, permitiendo con posterioridad un análisis del dato recogido en crudo en todas sus variantes, diferencia de potencial, carga eléctrica, etc ...
Claims
REIVINDICACIONES
1a.- Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas, caracterizado por que está constituido a partir de un dispositivo sensor ( 8 ) dotado de medios para la descomposición de moléculas mediante una reacción redox en electrones y protones, generando este una carga eléctrica específica para cada molécula que se quiere detectar, en función de la especificidad dada al sensor ( 8 ), sensor ( 8 ) que se conecta a un equipo de medición ( 20 ) o equipo de lectura e interpretación de los valores del sensor ( 8 ) dotado de medios para el conteo de electrones y protones de las líneas ( 18 ) y ( 19 ) que lo conectan al sensor ( 8 ), así como de la dirección de los mismos, incluyendo el equipo de medición (20) medios para la generación de una huella digital de la proteína en análisis, cualificable y cuantificable.
2a.- Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas, según reivindicación 1a, caracterizado por que en el sensor ( 8 ) participan tres capas:
• una primera capa es una lámina de sujeción de material FR4 ( 1 ) con dos caras una cara superior que da al exterior y que determina un electrodo de lectura del cátodo (9), en la que se establece una cavidad de deposición de muestra y unión eléctrica ( 31 ) materializada en una perforación pasante o THT (Through-Hole Technology ) de la superficie superior a la superficie inferior, superficie inferior que determina un electrodo lámina de cátodo colector de electrones ( 2 ),
• una capa intermedia materializada en una membrana MEA ( 4 ) de polímero con una capa superior con deposición de nanopartículas ( 3 ) en función de la especifidad del sensor, y una capa inferior de carbón activo ( 5 ), en la que la capa superior con deposición de nanopartículas ( 3 ) se encuentra en contacto y presión permanente con la lámina de cátodo colector de electrones ( 2 ), estableciéndose entre ambos, canales de unión (31),
• una tercera capa materializada en una lámina de sujeción de material FR4 ( T ) sobre cuya cara superior se establece un electrodo o lámina cátodo colector de protones ( 6 ) en contacto y bajo presión con la capa de carbón activo ( 5 ), lámina que cuenta con perforaciones pasantes o THT (Through-Hole Technology) utilizadas
como medio de extracción de gases o fluidos generados en la reacción, rematándose interiormente en un electrodo de lectura del ánodo ( 10 ), estando ánodo y cátodo conectados a respectivas líneas de lectura del sistema de medición ( 18 ) y ( 19 ).
3a.- Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas, según reivindicaciones 1a y 2a, caracterizado por que el sensor ( 8 ) se complementa con un dispositivo de recolección de muestras biológicas ( 12 ) en forma de saliva u otra dilución insertable en un orificio de deposición de la muestra en el cátodo ( 13 ),
4a.- Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas, según reivindicación 1a, caracterizado porque el equipo de medición ( 20 ) está compuesto por una unidad de control y lógica central ( 23 ), un bloque de memoria de almacenamiento ( 24 ), un bloque de unidad de conectividad inalámbrica LTE/NB/WIFI ( 25 ), un bloque integrado de gestión de alimentación o fuente de alimentación ( 26 ), una pantalla de información y representación en tiempo real ( 28 ), leds RGB ( 30 ) de estado y un bloque de alta precisión, unidad de medición de culombios, pico voltios y pico amperios ( 27 ).
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|---|---|---|---|
| PCT/ES2021/070213 WO2022200643A1 (es) | 2021-03-26 | 2021-03-26 | Sistema para el análisis de biomarcadores en muestras biológicas |
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| WO1993010212A1 (en) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Case George D | Thin membrane sensor with biochemical switch |
| EP1182456A2 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-27 | i-SENS, INC. | Biosensors with porous chromatographic membranes |
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-
2021
- 2021-03-26 EP EP21932806.9A patent/EP4317966A1/en active Pending
- 2021-03-26 WO PCT/ES2021/070213 patent/WO2022200643A1/es active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHANG DONGSHENG, WEIXIANG LI, ZHANFANG MA: "Improved sandwich-format electrochemical inmunosensor based on ''smart'' Si02@polydopamine nanocarrier", BIOSENSORS AND BIOELECTRONICS, vol. 109, 1 June 2018 (2018-06-01), pages 171 - 176, XP055974974 * |
Also Published As
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|---|---|
| EP4317966A1 (en) | 2024-02-07 |
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