WO2022181569A1 - Orally disintegrating composition, capsule, film-coated tablet, film preparation, and method for improving ease of oral disintegration - Google Patents
Orally disintegrating composition, capsule, film-coated tablet, film preparation, and method for improving ease of oral disintegration Download PDFInfo
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- WO2022181569A1 WO2022181569A1 PCT/JP2022/007061 JP2022007061W WO2022181569A1 WO 2022181569 A1 WO2022181569 A1 WO 2022181569A1 JP 2022007061 W JP2022007061 W JP 2022007061W WO 2022181569 A1 WO2022181569 A1 WO 2022181569A1
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- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
Definitions
- the lower limit of the amount of HPMC is, for example, 45% by mass, 50% by mass, 55% by mass, or It may be 60% by mass or 65% by mass.
- the upper limit of the amount of HPMC may be, for example, 95% by weight, 90% by weight, 85% by weight, 80% by weight or 75% by weight based on the weight of the orally disintegrating composition.
- a numerical range may be defined by appropriately combining the above lower limit and the above upper limit of the amount of HPMC.
- the amount of HPMC may be 45 to 95% by mass, 50 to 90% by mass, 55 to 85% by mass, 60 to 80% by mass, or 65 to 75% by mass based on the mass of the orally disintegrating composition. good.
- One embodiment of the present invention relates to a film preparation comprising a film containing an orally disintegrating composition and a pharmaceutically active ingredient contained in the film.
- a film formulation is intended to disintegrate on the tongue, and a new film formulation can be provided by using the orally disintegrating composition according to this embodiment.
- HPMC TC-5 (variety: E) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used.
Abstract
The present invention addresses the problem of providing an orally disintegrating composition for manufacturing a novel orally disintegrating preparation. The problem can be solved by an orally disintegrating composition containing hydroxypropyl methylcellulose and a cyclodextrin, the cyclodextrin being one or more substances selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
Description
本発明は、口腔内崩壊性組成物、前記組成物を含むカプセル剤、フィルムコーティング錠及びフィルム製剤、並びに口腔内崩壊性の向上方法に関する。
The present invention relates to an orally disintegrating composition, capsules, film-coated tablets and film formulations containing the composition, and methods for improving orally disintegrating properties.
口腔内崩壊製剤は、口腔内で速やかに水分を吸収して崩壊する製剤である。そのため、水を必要とすることなく服用することができ、また、嚥下力が低下した高齢者でも服用がしやすいといった利点がある。
An orally disintegrating formulation is a formulation that quickly absorbs water and disintegrates in the oral cavity. Therefore, there are advantages that it can be taken without needing water, and that even elderly people with reduced swallowing ability can easily take it.
口腔内崩壊製剤は、様々なものが報告がされている。例えば、特許文献１は、メチルセルロース及びアクリル系ポリマーを含むフィルムコーティング剤でコーティングした、強力な味のマスキング力を有し、かつ、薬物の溶出性に優れた経口固形製剤を開示している。特許文献２は、所定の口腔内崩壊性錠芯と、水溶性高分子を含むフィルムコーティング層とを含む、高い強度を有する口腔内崩壊性フィルムコーティング錠を開示している。
Various oral disintegrating formulations have been reported. For example, Patent Document 1 discloses an oral solid preparation coated with a film coating agent containing methylcellulose and an acrylic polymer, which has strong taste-masking power and excellent drug dissolution. Patent Document 2 discloses an orally disintegrating film-coated tablet having high strength, which comprises a predetermined orally disintegrating tablet core and a film coating layer containing a water-soluble polymer.
特許文献３は、所定の水溶性物質とポリビニルアルコール系樹脂とを含む被覆層で被覆した、高湿度下において吸湿により膨潤した場合においても被覆層に亀裂が生じることが無い、安定な口腔内崩壊性被覆錠剤を開示している。特許文献４は、ヒプロメロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含み、可塑剤を含まないフィルムコーティング用組成物でコーティングした、溶解時間が短く、展延性に優れ、かつ汎用性に優れた口腔内崩壊錠を開示している。
Patent Document 3 describes a stable oral disintegration that is coated with a coating layer containing a predetermined water-soluble substance and a polyvinyl alcohol-based resin, and does not cause cracks in the coating layer even when it swells due to moisture absorption under high humidity. discloses a sex-coated tablet. Patent Document 4 discloses an orally disintegrating tablet having a short dissolution time, excellent spreadability, and excellent versatility, which is coated with a film coating composition containing hypromellose and hydroxypropylcellulose and containing no plasticizer. is doing.
本発明は、新たな口腔内崩壊製剤を製造するための口腔内崩壊性組成物を提供することを課題とする。
An object of the present invention is to provide an orally disintegrating composition for producing a new orally disintegrating preparation.
本発明者等が鋭意検討した結果、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、特定のシクロデキストリンとを組み合わせた組成物が、優れた口腔内崩壊性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
As a result of intensive studies by the present inventors, they found that a composition obtained by combining hydroxypropylmethylcellulose and a specific cyclodextrin has excellent oral disintegration properties, leading to the completion of the present invention.
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
シクロデキストリンと、
を含み、
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上である、口腔内崩壊性組成物。
［２］
前記シクロデキストリンが、２種以上のシクロデキストリンの組み合わせである、［１］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［３］
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンの組み合わせである、［２］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［４］
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの組み合わせである、［２］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［５］
前記シクロデキストリンが、γ－シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの組み合わせである、［２］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［６］
前記シクロデキストリンの総量が、前記口腔内崩壊性組成物を基準として、１０～４５質量％である、［１］～［５］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［７］
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、前記口腔内崩壊性組成物を基準として、５５～９０質量％である、［１］～［６］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［８］
可塑剤を更に含む、［１］～［７］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［９］
崩壊試験における崩壊時間が１２０秒以下である、［１］～［８］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［１０］
［１］～［９］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物を含む、医薬組成物。
［１１］
カプセル皮膜の形状である、［１］～［９］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［１２］
［１１］に記載のカプセル皮膜と、
前記カプセル皮膜に封入されている、医薬有効成分を含む内容物と、
を含む、カプセル剤。
［１３］
フィルムの形状である、［１］～［９］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［１４］
［１３］に記載のフィルムと、
前記フィルムでコーティングされている、医薬有効成分を含む錠剤と、
を含む、フィルムコーティング錠。
［１５］
前記錠剤の単位表面積あたりの前記フィルムの量が、１～１０ｍｇ／ｃｍ２である、［１４］に記載のフィルムコーティング錠。
［１６］
［１３］に記載のフィルムと、
前記フィルムに含有されている医薬有効成分と、
を含む、フィルム製剤。
［１７］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、シクロデキストリンと、を混合すること、を含み、
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上である、組成物の口腔内崩壊性を向上させる方法。 The present invention includes the following embodiments.
[1]
hydroxypropyl methylcellulose;
a cyclodextrin;
including
The orally disintegrating composition, wherein the cyclodextrin is one or more selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[2]
The orally disintegrating composition according to [1], wherein the cyclodextrin is a combination of two or more cyclodextrins.
[3]
The orally disintegrating composition according to [2], wherein the cyclodextrin is a combination of α-cyclodextrin and γ-cyclodextrin.
[4]
The orally disintegrating composition according to [2], wherein the cyclodextrin is a combination of α-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[5]
The orally disintegrating composition according to [2], wherein the cyclodextrin is a combination of γ-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[6]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [5], wherein the total amount of the cyclodextrin is 10 to 45% by mass based on the orally disintegrating composition.
[7]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [6], wherein the amount of the hydroxypropylmethylcellulose is 55 to 90% by mass based on the orally disintegrating composition.
[8]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [7], further comprising a plasticizer.
[9]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [8], which has a disintegration time of 120 seconds or less in a disintegration test.
[10]
A pharmaceutical composition comprising the orally disintegrating composition according to any one of [1] to [9].
[11]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [9], which is in the form of a capsule shell.
[12]
The capsule shell according to [11];
a content containing an active pharmaceutical ingredient, which is enclosed in the capsule shell;
Capsules, including
[13]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [9], which is in the form of a film.
[14]
The film according to [13];
a tablet containing a pharmaceutically active ingredient coated with the film;
Film-coated tablets, including
[15]
The film-coated tablet according to [14], wherein the amount of said film per unit surface area of said tablet is 1-10 mg/cm 2 .
[16]
The film according to [13];
a pharmaceutical active ingredient contained in the film;
A film formulation, comprising:
[17]
mixing hydroxypropyl methylcellulose and cyclodextrin;
A method for improving the oral disintegratability of a composition, wherein the cyclodextrin is one or more selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
［１］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
シクロデキストリンと、
を含み、
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上である、口腔内崩壊性組成物。
［２］
前記シクロデキストリンが、２種以上のシクロデキストリンの組み合わせである、［１］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［３］
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンの組み合わせである、［２］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［４］
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの組み合わせである、［２］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［５］
前記シクロデキストリンが、γ－シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの組み合わせである、［２］に記載の口腔内崩壊性組成物。
［６］
前記シクロデキストリンの総量が、前記口腔内崩壊性組成物を基準として、１０～４５質量％である、［１］～［５］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［７］
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、前記口腔内崩壊性組成物を基準として、５５～９０質量％である、［１］～［６］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［８］
可塑剤を更に含む、［１］～［７］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［９］
崩壊試験における崩壊時間が１２０秒以下である、［１］～［８］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［１０］
［１］～［９］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物を含む、医薬組成物。
［１１］
カプセル皮膜の形状である、［１］～［９］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［１２］
［１１］に記載のカプセル皮膜と、
前記カプセル皮膜に封入されている、医薬有効成分を含む内容物と、
を含む、カプセル剤。
［１３］
フィルムの形状である、［１］～［９］のいずれかに記載の口腔内崩壊性組成物。
［１４］
［１３］に記載のフィルムと、
前記フィルムでコーティングされている、医薬有効成分を含む錠剤と、
を含む、フィルムコーティング錠。
［１５］
前記錠剤の単位表面積あたりの前記フィルムの量が、１～１０ｍｇ／ｃｍ２である、［１４］に記載のフィルムコーティング錠。
［１６］
［１３］に記載のフィルムと、
前記フィルムに含有されている医薬有効成分と、
を含む、フィルム製剤。
［１７］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、シクロデキストリンと、を混合すること、を含み、
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上である、組成物の口腔内崩壊性を向上させる方法。 The present invention includes the following embodiments.
[1]
hydroxypropyl methylcellulose;
a cyclodextrin;
including
The orally disintegrating composition, wherein the cyclodextrin is one or more selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[2]
The orally disintegrating composition according to [1], wherein the cyclodextrin is a combination of two or more cyclodextrins.
[3]
The orally disintegrating composition according to [2], wherein the cyclodextrin is a combination of α-cyclodextrin and γ-cyclodextrin.
[4]
The orally disintegrating composition according to [2], wherein the cyclodextrin is a combination of α-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[5]
The orally disintegrating composition according to [2], wherein the cyclodextrin is a combination of γ-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
[6]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [5], wherein the total amount of the cyclodextrin is 10 to 45% by mass based on the orally disintegrating composition.
[7]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [6], wherein the amount of the hydroxypropylmethylcellulose is 55 to 90% by mass based on the orally disintegrating composition.
[8]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [7], further comprising a plasticizer.
[9]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [8], which has a disintegration time of 120 seconds or less in a disintegration test.
[10]
A pharmaceutical composition comprising the orally disintegrating composition according to any one of [1] to [9].
[11]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [9], which is in the form of a capsule shell.
[12]
The capsule shell according to [11];
a content containing an active pharmaceutical ingredient, which is enclosed in the capsule shell;
Capsules, including
[13]
The orally disintegrating composition according to any one of [1] to [9], which is in the form of a film.
[14]
The film according to [13];
a tablet containing a pharmaceutically active ingredient coated with the film;
Film-coated tablets, including
[15]
The film-coated tablet according to [14], wherein the amount of said film per unit surface area of said tablet is 1-10 mg/cm 2 .
[16]
The film according to [13];
a pharmaceutical active ingredient contained in the film;
A film formulation, comprising:
[17]
mixing hydroxypropyl methylcellulose and cyclodextrin;
A method for improving the oral disintegratability of a composition, wherein the cyclodextrin is one or more selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
本発明によれば、新たな口腔内崩壊製剤を製造するための口腔内崩壊性組成物を提供することができる。
According to the present invention, it is possible to provide an orally disintegrating composition for producing a new orally disintegrating preparation.
以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
Although the embodiments of the present invention will be specifically described below, the present invention is not limited to these, and various modifications are possible without departing from the scope of the invention.
＜口腔内崩壊性組成物＞
本発明の一実施形態は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上のシクロデキストリンとを含む、口腔内崩壊性組成物に関する。これらの組み合わせを使用することにより、優れた口腔内崩壊性を発揮することができる。 <Orally disintegrating composition>
One embodiment of the present invention provides an oral cavity comprising hydroxypropylmethylcellulose and one or more cyclodextrins selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin. It relates to a disintegrating composition. By using these combinations, excellent oral disintegration properties can be exhibited.
本発明の一実施形態は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上のシクロデキストリンとを含む、口腔内崩壊性組成物に関する。これらの組み合わせを使用することにより、優れた口腔内崩壊性を発揮することができる。 <Orally disintegrating composition>
One embodiment of the present invention provides an oral cavity comprising hydroxypropylmethylcellulose and one or more cyclodextrins selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin. It relates to a disintegrating composition. By using these combinations, excellent oral disintegration properties can be exhibited.
本実施形態に係る口腔内崩壊性組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。ＨＰＭＣは、ヒプロメロースとも称される。ＨＰＭＣの種類は特に限定されないが、例えば、所定の粘度又はＭｗ／Ｍｎ（Ｍｗ：重量平均分子量、Ｍｎ：数平均分子量）を有するものを使用してもよい。
The orally disintegrating composition according to this embodiment contains hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). HPMC is also called hypromellose. Although the type of HPMC is not particularly limited, for example, one having a predetermined viscosity or Mw/Mn (Mw: weight average molecular weight, Mn: number average molecular weight) may be used.
例えば、２０℃における２％水溶液粘度が、２～５０ｍＰａ・ｓ又は３～１５ｍＰａ・ｓのＨＰＭＣを使用してもよい。前記粘度は、Ｂ型回転粘度計を用いて、回転数１２ｒｐｍ、測定時間１分の条件で測定した粘度である。
For example, HPMC with a 2% aqueous solution viscosity at 20°C of 2 to 50 mPa·s or 3 to 15 mPa·s may be used. The viscosity is measured using a B-type rotational viscometer under the conditions of 12 rpm of rotation and 1 minute of measurement time.
例えば、Ｍｗ／Ｍｎが、１．５～４であるＨＰＭＣを使用してもよい。前記Ｍｗ及びＭｎは、ゲルクロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー）で測定したものである。ゲルクロマトグラフィーの詳細については、「USP30 The United States Pharmacopeia / NF25 The National Formulary」の「Chromatography」の章の「Size-Exclusion Chromatography」の項の記載を参照することができる。
For example, HPMC with Mw/Mn of 1.5 to 4 may be used. The Mw and Mn are measured by gel chromatography (size exclusion chromatography). For details of gel chromatography, reference can be made to the section "Size-Exclusion Chromatography" in the "Chromatography" chapter of "USP30 The United States Pharmacopeia/NF25 The National Formulary".
商業的に入手可能なＨＰＭＣとしては、例えば、信越化学工業株式会社製のＴＣ－５（品種：Ｅ、Ｍ、Ｒ及びＳ）、ＪＲＳファーマ（ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ ＨＰＭＣ Ｅ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１５、Ｅ５０）を挙げることができる。
Examples of commercially available HPMC include TC-5 (variety: E, M, R and S) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., JRS Pharma (VIVAPHARM HPMC E3, E5, E6, E15, E50). can be mentioned.
ＨＰＭＣの量の下限は、口腔内崩壊性組成物の質量（水等の溶媒を含む場合はこれを除く。以下同じ。）を基準として、例えば、４５質量％、５０質量％、５５質量％、６０質量％又は６５質量％としてもよい。ＨＰＭＣの量の上限は、口腔内崩壊性組成物の質量を基準として、例えば、９５質量％、９０質量％、８５質量％、８０質量％又は７５質量％としてもよい。ＨＰＭＣの量の前記下限及び前記上限を適宜組み合わせて数値範囲を画定してもよい。例えば、ＨＰＭＣの量を、口腔内崩壊性組成物の質量を基準として、４５～９５質量％、５０～９０質量％、５５～８５質量％、６０～８０質量％又は６５～７５質量％としてもよい。
The lower limit of the amount of HPMC is, for example, 45% by mass, 50% by mass, 55% by mass, or It may be 60% by mass or 65% by mass. The upper limit of the amount of HPMC may be, for example, 95% by weight, 90% by weight, 85% by weight, 80% by weight or 75% by weight based on the weight of the orally disintegrating composition. A numerical range may be defined by appropriately combining the above lower limit and the above upper limit of the amount of HPMC. For example, the amount of HPMC may be 45 to 95% by mass, 50 to 90% by mass, 55 to 85% by mass, 60 to 80% by mass, or 65 to 75% by mass based on the mass of the orally disintegrating composition. good.
本実施形態に係る口腔内崩壊性組成物は、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上のシクロデキストリン（ＣＤ）を含む。
The orally disintegrating composition according to this embodiment contains one or more cyclodextrins (CD) selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
ＣＤは、１種を単独で使用してもよいし、２種以上（例えば、２～４種、２若しくは３種、又は２種）を組み合わせて使用してもよい。２種以上のＣＤを組み合わせて使用することにより、崩壊性を更に向上させることができる。
One type of CD may be used alone, or two or more types (eg, 2 to 4 types, 2 or 3 types, or 2 types) may be used in combination. The disintegratability can be further improved by using two or more CDs in combination.
口腔内崩壊性組成物をフィルムの形状として錠剤をコーティングする場合、各製剤ごとのコーティング量にバラつきが生じうるが、２種以上のＣＤを組み合わせて使用することにより、コーティング量が増加することによる崩壊時間の遅延を抑制することができる。
When tablets are coated with an orally disintegrating composition in the form of a film, the amount of coating may vary for each formulation, but by using two or more CDs in combination, the amount of coating increases. Delay of disintegration time can be suppressed.
口腔内崩壊性組成物に含まれるＣＤとその他の成分との組み合わせによっては、これらの成分の相互作用に起因した錠剤の亀裂が生じる可能性があるが、２種以上のＣＤを組み合わせて使用することにより、亀裂の発生を回避することができる。
Depending on the combination of CD and other ingredients contained in the orally disintegrating composition, tablet cracking may occur due to the interaction of these ingredients, but two or more CDs are used in combination. Thereby, the occurrence of cracks can be avoided.
ＣＤの組み合わせとしては、例えば、α－ＣＤとγ－ＣＤとの組み合わせ、α－ＣＤとヒドロキシプロピル－β－ＣＤとの組み合わせ、及びγ－ＣＤとヒドロキシプロピル－β－ＣＤとの組み合わせを挙げることができる。
Combinations of CDs include, for example, α-CD and γ-CD, α-CD and hydroxypropyl-β-CD, and γ-CD and hydroxypropyl-β-CD. can be done.
ＣＤの量の下限は、口腔内崩壊性組成物の質量（水等の溶媒を含む場合はこれを除く。以下同じ。）を基準として、例えば、５質量％、１０質量％、１５質量％、２０質量％又は２５質量％としてもよい。ＣＤの量の上限は、口腔内崩壊性組成物の質量を基準として、例えば、５５質量％、５０質量％、４５質量％、４０質量％又は３５質量％としてもよい。ＣＤの量の前記下限及び前記上限を適宜組み合わせて数値範囲を画定してもよい。例えば、ＣＤの量を、口腔内崩壊性組成物の質量を基準として、５～５５質量％、１０～５０質量％、１５～４５質量％、２０～４０質量％又は２５～３５質量％としてもよい。
The lower limit of the amount of CD is, for example, 5% by mass, 10% by mass, 15% by mass, or It is good also as 20 mass % or 25 mass %. The upper limit of the amount of CD may be, for example, 55% by weight, 50% by weight, 45% by weight, 40% by weight or 35% by weight based on the weight of the orally disintegrating composition. A numerical range may be defined by appropriately combining the above lower limit and the above upper limit of the amount of CD. For example, the amount of CD is 5 to 55% by weight, 10 to 50% by weight, 15 to 45% by weight, 20 to 40% by weight, or 25 to 35% by weight based on the weight of the orally disintegrating composition. good.
本実施形態に係る口腔内崩壊性組成物は、必要に応じてその他の成分を含んでいてもよい。その他の成分は、製造する製剤の種類に応じて適宜選択すればよい。その他の成分としては、例えば、可塑剤、着色剤、隠ぺい剤，甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤、賦形剤を挙げることができる。
The orally disintegrating composition according to this embodiment may contain other ingredients as necessary. Other ingredients may be appropriately selected according to the type of preparation to be manufactured. Other ingredients include, for example, plasticizers, colorants, masking agents, sweeteners, corrigents, fragrances, preservatives and excipients.
本実施形態に係る口腔内崩壊性組成物の崩壊時間は、１２０秒以内であることが好ましく、９０秒以内であることがより好ましく、６０秒以内であることが更に好ましく、３０秒以内であることが特に好ましい。崩壊時間の測定は、下記実施例の［崩壊性試験］の欄に記載に方法で行い、６個のサンプルの測定結果の平均を崩壊時間とする。
The disintegration time of the orally disintegrating composition according to this embodiment is preferably 120 seconds or less, more preferably 90 seconds or less, even more preferably 60 seconds or less, and 30 seconds or less. is particularly preferred. The disintegration time is measured by the method described in the section [Disintegration test] in the following examples, and the average of the measurement results of six samples is taken as the disintegration time.
＜製剤＞
本発明の一実施形態は、前記口腔内崩壊性組成物を含む製剤（医薬組成物）に関する。口腔内崩壊性組成物は、製剤の外表面に存在していることが好ましい。口腔内崩壊性組成物が、製剤の外表面に存在することによって、口腔内で液体と接触しやすくなり、崩壊時間を短縮することができる。 <Formulation>
One embodiment of the present invention relates to a formulation (pharmaceutical composition) comprising the orally disintegrating composition. The orally disintegrating composition is preferably present on the outer surface of the formulation. The presence of the orally disintegrating composition on the outer surface of the formulation facilitates contact with liquids in the oral cavity, thereby shortening the disintegration time.
本発明の一実施形態は、前記口腔内崩壊性組成物を含む製剤（医薬組成物）に関する。口腔内崩壊性組成物は、製剤の外表面に存在していることが好ましい。口腔内崩壊性組成物が、製剤の外表面に存在することによって、口腔内で液体と接触しやすくなり、崩壊時間を短縮することができる。 <Formulation>
One embodiment of the present invention relates to a formulation (pharmaceutical composition) comprising the orally disintegrating composition. The orally disintegrating composition is preferably present on the outer surface of the formulation. The presence of the orally disintegrating composition on the outer surface of the formulation facilitates contact with liquids in the oral cavity, thereby shortening the disintegration time.
口腔内崩壊性組成物は、様々な形状となって製剤を構成することができる。例えば、口腔内崩壊性組成物を、カプセル皮膜、フィルム等の形状とすることができる。
The orally disintegrating composition can be formed into various shapes and constitute formulations. For example, the orally disintegrating composition can be in the form of a capsule shell, film, or the like.
本発明の一実施形態は、口腔内崩壊性組成物を含むカプセル皮膜と、前記カプセル皮膜に封入されている、医薬有効成分を含む内容物と、を含む、カプセル剤に関する。一般的なカプセル剤は、口腔内の粘膜が乾燥していると咽喉にはりつきやすいとの問題、嚥下力が低下した高齢者では飲み込みにくいとの問題等があるが、カプセル皮膜を口腔内崩壊性とすることにより、服用を容易にすることができる。
One embodiment of the present invention relates to a capsule containing a capsule shell containing an orally disintegrating composition and a content containing a pharmaceutically active ingredient enclosed in the capsule shell. General capsules have problems such as sticking to the throat easily if the mucous membrane in the oral cavity is dry, and that it is difficult for elderly people with decreased swallowing ability to swallow. Dosing can be facilitated by
本発明の一実施形態は、口腔内崩壊性組成物を含むフィルムと、前記フィルムでコーティングされている、医薬有効成分を含む錠剤と、を含む、フィルムコーティング錠に関する。フィルムコーティング錠は、抗がん剤への曝露防止や、光分解性成分の保護等の観点から有用であるものの、フィルムの存在によって崩壊時間が延長するとの問題がある。しかし、フィルムを口腔内崩壊性とすることにより、崩壊時間の延長を回避することができる。また、フィルムコーティング錠に含まれる錠剤を細粒剤（顆粒剤）に変更することも可能である。つまり、本発明の一実施形態は、口腔内崩壊性組成物を含むフィルムと、前記フィルムでコーティングされている、医薬有効成分を含む細粒剤と、を含む、フィルムコーティング細粒剤にも関する。
One embodiment of the present invention relates to a film-coated tablet comprising a film containing an orally disintegrating composition and a tablet containing a pharmaceutically active ingredient coated with the film. Film-coated tablets are useful from the viewpoint of preventing exposure to anticancer drugs and protecting photodegradable components, but there is a problem that the presence of the film prolongs the disintegration time. However, by making the film orally disintegrating, the extension of the disintegration time can be avoided. It is also possible to change tablets included in film-coated tablets to fine granules (granules). That is, one embodiment of the present invention also relates to film-coated fine granules comprising a film comprising an orally disintegrating composition and fine granules coated with the film and containing a pharmaceutically active ingredient. .
コーティングの方法としては、フィルムコーティングに加えて、圧縮コーティング、流動層コーティング等を挙げることができる。
In addition to film coating, coating methods include compression coating and fluidized bed coating.
フィルムコーティングは、コーティングパン、流動層コーティング装置等を用いて行うことができる。被膜剤として用いられる高分子の特性に応じて防水膜や腸溶性の膜を作成することが可能である。
Film coating can be performed using a coating pan, fluidized bed coating equipment, etc. Depending on the properties of the polymer used as the coating agent, it is possible to prepare a waterproof membrane or an enteric membrane.
圧縮コーティングでは、中心の固形製剤に外層の粉末を圧縮してコーティングする。配合によって変質する成分を分離することが可能である。また、乾式であるため、水や熱に不安定な薬剤のコーティングに適している。中心の固形製剤を徐放性や腸溶性にして放出制御をすることもできる。
In compression coating, the outer layer powder is compressed and coated on the central solid formulation. It is possible to separate components that deteriorate due to compounding. In addition, since it is a dry type, it is suitable for coating chemicals that are unstable to water and heat. The central solid formulation can be controlled release by making it slow-release or enteric-coated.
流動層コーティングでは、コーティングする芯粒子を流動化させ、そこへワックス等の比較的低融点の微粉体を供給し、温度を制御しながら芯粒子表面に微粉体を付着、積層及び成膜させる。あるいは、低融点被膜物質の溶融液を芯物質にスプレーして被膜する。いずれの方法も溶媒を用いない乾式コーティングである。
In the fluidized bed coating, the core particles to be coated are fluidized, fine powder with a relatively low melting point such as wax is supplied thereto, and the fine powder adheres to the surface of the core particles while controlling the temperature, laminating and forming a film. Alternatively, the core material is coated by spraying a molten liquid of the low melting point coating material. Both methods are dry coatings that do not use solvents.
コーティングされる素錠の製造方法としては、顆粒圧縮法（間接圧縮法）、直接圧縮法等の公知の方法を挙げることができる。
Known methods such as a granule compression method (indirect compression method) and a direct compression method can be mentioned as methods for producing uncoated tablets to be coated.
顆粒圧縮法（間接圧縮法）では、医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混合したものを、適当な方法で顆粒状とした後、圧縮成形する。
In the granule compression method (indirect compression method), the pharmaceutical product as it is or evenly mixed with excipients, binders, disintegrants or other suitable additives is granulated by an appropriate method and then , compression molding.
直接圧縮法では、医薬品をそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤若しくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混合したものを、直接圧縮成形するか、又は予め作成した顆粒に医薬品をそのまま、若しくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成形する。
In the direct compression method, the medicinal product as it is or evenly mixed with excipients, binders, disintegrants or other suitable additives is directly compressed or molded into pre-made granules. The mixture is compression-molded as it is or after being uniformly mixed with appropriate additives.
フィルムコーティング錠において、錠剤（素錠）の単位表面積あたりのフィルムの量は、例えば、１～１０ｍｇ／ｃｍ２、２～１０ｍｇ／ｃｍ２、３～８ｍｇ／ｃｍ２、４～８ｍｇ／ｃｍ２、５～８ｍｇ／ｃｍ２、６～８ｍｇ／ｃｍ２等であってよい。このような量にすることにより、より優れた口腔内崩壊性が発揮される。
In film-coated tablets, the amount of film per unit surface area of a tablet (uncoated tablet) is, for example, 1 to 10 mg/cm 2 , 2 to 10 mg/cm 2 , 3 to 8 mg/cm 2 , 4 to 8 mg/cm 2 , It may be 5-8 mg/cm 2 , 6-8 mg/cm 2 and the like. By using such an amount, more excellent intraorally disintegrating properties are exhibited.
錠剤の単位表面積あたりのフィルムの量は、コーティング前後の質量差を、錠剤の表面積で除することによって算出することができる。錠剤の表面積は、例えば、下記式に基づき算出することができる。
錠剤の表面積＝４πＲｈ＋πＤ（ｄ－２ｈ）
［式中、Ｒは錠剤凸面の半径であり、ｈはキャップ部分の高さであり、Ｄはパンチ径であり、ｄは錠剤厚さである。］
Ｒ、ｈ、Ｄ及びｄは、具体的に図４に記載のとおりである。 The amount of film per unit surface area of the tablet can be calculated by dividing the difference in mass before and after coating by the surface area of the tablet. The surface area of a tablet can be calculated, for example, based on the following formula.
Tablet surface area = 4πRh + πD (d-2h)
where R is the radius of the tablet convexity, h is the height of the cap portion, D is the punch diameter, and d is the tablet thickness. ]
R, h, D and d are specifically as shown in FIG.
錠剤の表面積＝４πＲｈ＋πＤ（ｄ－２ｈ）
［式中、Ｒは錠剤凸面の半径であり、ｈはキャップ部分の高さであり、Ｄはパンチ径であり、ｄは錠剤厚さである。］
Ｒ、ｈ、Ｄ及びｄは、具体的に図４に記載のとおりである。 The amount of film per unit surface area of the tablet can be calculated by dividing the difference in mass before and after coating by the surface area of the tablet. The surface area of a tablet can be calculated, for example, based on the following formula.
Tablet surface area = 4πRh + πD (d-2h)
where R is the radius of the tablet convexity, h is the height of the cap portion, D is the punch diameter, and d is the tablet thickness. ]
R, h, D and d are specifically as shown in FIG.
本発明の一実施形態は、口腔内崩壊性組成物を含むフィルムと、前記フィルムに含有されている医薬有効成分と、を含む、フィルム製剤に関する。フィルム製剤は、舌の上で崩壊させることを目的としたものであり、本実施形態に係る口腔内崩壊性組成物を使用することによって、新たなフィルム製剤を提供することができる。
One embodiment of the present invention relates to a film preparation comprising a film containing an orally disintegrating composition and a pharmaceutically active ingredient contained in the film. A film formulation is intended to disintegrate on the tongue, and a new film formulation can be provided by using the orally disintegrating composition according to this embodiment.
医薬有効成分は、経口摂取可能なものであれば特に限定されず、対象とする疾患に応じて適宜選択すればよい。
The active pharmaceutical ingredient is not particularly limited as long as it can be taken orally, and may be appropriately selected according to the target disease.
本実施形態に係る製剤は、医薬有効成分として、昇華性薬物を含んでいなくともよい。本明細書において「昇華性薬物」とは、１～３０℃で昇華性を有する薬物である。
The formulation according to this embodiment may not contain a sublimable drug as an active pharmaceutical ingredient. As used herein, a “sublimable drug” is a drug that sublimates at 1 to 30°C.
本実施形態に係る製剤は、ギムネマ酸及びギムネマ・シルベスタ抽出物を含んでいなくてもよい。
The formulation according to this embodiment may not contain gymnemic acid and gymnema sylvestre extract.
本実施形態に係る製剤の崩壊時間は、１２０秒以内であることが好ましく、９０秒以内であることがより好ましく、６０秒以内であることが更に好ましく、３０秒以内であることが特に好ましい。崩壊時間の測定は、下記実施例の［崩壊性試験］の欄に記載に方法で行い、６個のサンプルの測定結果の平均を崩壊時間とする。
The disintegration time of the formulation according to this embodiment is preferably within 120 seconds, more preferably within 90 seconds, even more preferably within 60 seconds, and particularly preferably within 30 seconds. The disintegration time is measured by the method described in the section [Disintegration test] in the following examples, and the average of the measurement results of six samples is taken as the disintegration time.
＜口腔内崩壊性の向上方法＞
本発明の一実施形態は、ＨＰＭＣと、α－ＣＤ、γ－ＣＤ、及びヒドロキシプロピル－β－ＣＤからなる群から選択される１種以上のＣＤと、を混合することを含む、組成物の口腔内崩壊性を向上させる方法に関する。ＨＰＭＣ及びＣＤの種類、量等の詳細は、上記＜口腔内崩壊性組成物＞の欄に記載したとおりである。 <Method for Improving Oral Disintegrability>
One embodiment of the present invention is a composition comprising mixing HPMC with one or more CDs selected from the group consisting of α-CD, γ-CD, and hydroxypropyl-β-CD. It relates to a method for improving oral disintegrability. The details such as the types and amounts of HPMC and CD are as described in the section <orally disintegrating composition> above.
本発明の一実施形態は、ＨＰＭＣと、α－ＣＤ、γ－ＣＤ、及びヒドロキシプロピル－β－ＣＤからなる群から選択される１種以上のＣＤと、を混合することを含む、組成物の口腔内崩壊性を向上させる方法に関する。ＨＰＭＣ及びＣＤの種類、量等の詳細は、上記＜口腔内崩壊性組成物＞の欄に記載したとおりである。 <Method for Improving Oral Disintegrability>
One embodiment of the present invention is a composition comprising mixing HPMC with one or more CDs selected from the group consisting of α-CD, γ-CD, and hydroxypropyl-β-CD. It relates to a method for improving oral disintegrability. The details such as the types and amounts of HPMC and CD are as described in the section <orally disintegrating composition> above.
口腔内崩壊性を向上させる組成物としては、例えば、カプセル剤のカプセル皮膜、フィルムコーティング錠のフィルム、フィルムコーティング細粒剤のフィルム、フィルム製剤のフィルム等が挙げられる。カプセル剤、フィルムコーティング錠、フィルムコーティング細粒剤、及びフィルム製剤の詳細は、上記＜製剤＞の欄に記載したとおりである。
Compositions that improve oral disintegration include, for example, capsule shells of capsules, films of film-coated tablets, films of film-coated fine granules, films of film formulations, and the like. The details of capsules, film-coated tablets, film-coated fine granules, and film formulations are as described in the section <Formulations> above.
以下、実施例及び比較例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
The present invention will be described in more detail below using examples and comparative examples, but the technical scope of the present invention is not limited to these.
＜カプセル剤＞
［カプセル皮膜用組成物の調製］
ＣＤの種類及び量を変更しながら、各種のカプセル皮膜用組成物を調製した。前記組成物の組成は表１及び表２に示すとおりである。なお、ＨＰＭＣとして、信越化学工業株式会社製のＴＣ－５（品種：Ｒ）を使用した。ＣＤのαタイプ、ヒドロキシβタイプ、及びγタイプはシクロケム社製のもの、ＣＤのβタイプは日本食品化工株式会社製のものを使用した。色素である食用赤色３号は三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを使用した。 <Capsules>
[Preparation of Capsule Coating Composition]
Various capsule coating compositions were prepared while changing the type and amount of CD. The composition of the composition is as shown in Tables 1 and 2. As HPMC, TC-5 (variety: R) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used. The α-type, hydroxy β-type, and γ-type of CD were manufactured by CycloChem, and the β-type of CD was manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. Food Red No. 3, which is a pigment, used one manufactured by San-Eigen FFI Co., Ltd.
［カプセル皮膜用組成物の調製］
ＣＤの種類及び量を変更しながら、各種のカプセル皮膜用組成物を調製した。前記組成物の組成は表１及び表２に示すとおりである。なお、ＨＰＭＣとして、信越化学工業株式会社製のＴＣ－５（品種：Ｒ）を使用した。ＣＤのαタイプ、ヒドロキシβタイプ、及びγタイプはシクロケム社製のもの、ＣＤのβタイプは日本食品化工株式会社製のものを使用した。色素である食用赤色３号は三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製のものを使用した。 <Capsules>
[Preparation of Capsule Coating Composition]
Various capsule coating compositions were prepared while changing the type and amount of CD. The composition of the composition is as shown in Tables 1 and 2. As HPMC, TC-5 (variety: R) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used. The α-type, hydroxy β-type, and γ-type of CD were manufactured by CycloChem, and the β-type of CD was manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. Food Red No. 3, which is a pigment, used one manufactured by San-Eigen FFI Co., Ltd.
［サンプルの調製］
前記カプセル皮膜用組成物を精製水で懸濁させた後、プラスチックフィルム上に展延し、５０℃の恒温槽中で乾燥させて、厚さが約０．１０ｍｍのフィルムを得た。フィルムから、直径６ｍｍの円形サンプルを切り取った。 [Sample preparation]
After suspending the capsule coating composition in purified water, it was spread on a plastic film and dried in a constant temperature bath at 50° C. to obtain a film with a thickness of about 0.10 mm. A circular sample with a diameter of 6 mm was cut from the film.
前記カプセル皮膜用組成物を精製水で懸濁させた後、プラスチックフィルム上に展延し、５０℃の恒温槽中で乾燥させて、厚さが約０．１０ｍｍのフィルムを得た。フィルムから、直径６ｍｍの円形サンプルを切り取った。 [Sample preparation]
After suspending the capsule coating composition in purified water, it was spread on a plastic film and dried in a constant temperature bath at 50° C. to obtain a film with a thickness of about 0.10 mm. A circular sample with a diameter of 6 mm was cut from the film.
［崩壊性試験］
上記サンプルを使用して崩壊性試験を行い、崩壊時間を測定した。崩壊性試験は、日本薬局方一般試験法崩壊試験法に準じて行った。試験の詳細は以下のとおりである。
崩壊試験器：ＮＴ－２０Ｈ（富山産業株式会社製）
崩壊試験液：精製水（３７±２℃）
試験条件：恒温槽にて崩壊試験液の温度を設定温度に保ちつつ、試験器の６本のガラス管にサンプルを１個ずつ入れ、試験器を振幅５５ｍｍで上下に１分間３０往復させた。色素で着色されたサンプルが崩壊又は溶けてなくなったことを目視で確認できた時点で崩壊したとして、それまでに要した時間を崩壊時間とした。 [Disintegration test]
A disintegration test was performed using the above samples, and the disintegration time was measured. The disintegration test was performed according to the disintegration test method of the Japanese Pharmacopoeia general test method. The details of the test are as follows.
Disintegration tester: NT-20H (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.)
Disintegration test liquid: purified water (37±2°C)
Test conditions: While maintaining the temperature of the disintegration test liquid at the set temperature in a constant temperature bath, one sample was placed in each of the six glass tubes of the tester, and the tester was reciprocated up and down at an amplitude of 55 mm for 30 minutes. The disintegration time was defined as disintegration at the time when it was visually confirmed that the sample colored with the dye had disintegrated or was no longer dissolved.
上記サンプルを使用して崩壊性試験を行い、崩壊時間を測定した。崩壊性試験は、日本薬局方一般試験法崩壊試験法に準じて行った。試験の詳細は以下のとおりである。
崩壊試験器：ＮＴ－２０Ｈ（富山産業株式会社製）
崩壊試験液：精製水（３７±２℃）
試験条件：恒温槽にて崩壊試験液の温度を設定温度に保ちつつ、試験器の６本のガラス管にサンプルを１個ずつ入れ、試験器を振幅５５ｍｍで上下に１分間３０往復させた。色素で着色されたサンプルが崩壊又は溶けてなくなったことを目視で確認できた時点で崩壊したとして、それまでに要した時間を崩壊時間とした。 [Disintegration test]
A disintegration test was performed using the above samples, and the disintegration time was measured. The disintegration test was performed according to the disintegration test method of the Japanese Pharmacopoeia general test method. The details of the test are as follows.
Disintegration tester: NT-20H (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.)
Disintegration test liquid: purified water (37±2°C)
Test conditions: While maintaining the temperature of the disintegration test liquid at the set temperature in a constant temperature bath, one sample was placed in each of the six glass tubes of the tester, and the tester was reciprocated up and down at an amplitude of 55 mm for 30 minutes. The disintegration time was defined as disintegration at the time when it was visually confirmed that the sample colored with the dye had disintegrated or was no longer dissolved.
各組成物（ｎ＝６）について試験を行い、最も短い崩壊時間及び最も長い崩壊時間を記録した。結果を表１及び２並びに図１に示す。この結果は、特定のＣＤを使用することにより、崩壊性が向上することを示している。また、この結果は、２種のＣＤを組み合わせて使用することにより、崩壊性が更に向上することを示している。
Each composition (n = 6) was tested, and the shortest and longest disintegration times were recorded. Results are shown in Tables 1 and 2 and FIG. This result indicates that the disintegration property is improved by using a specific CD. Moreover, this result indicates that the disintegration property is further improved by using two types of CD in combination.
レンボレキサント（有効成分）（５ｍｇ）、乳糖水和物（２０ｍｇ）、シリカ化結晶セルロース（５５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４ｍｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１０ｍｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含むカプセル内容物を製造する。実施例１－１～実施例６－５の各カプセル皮膜用組成物を使用して、手充てんの方法によって、カプセル内容物をカプセル皮膜に封入し、カプセル剤を製造する。得られた各カプセル剤（ｎ＝６）について、上記崩壊性試験を行い、崩壊時間が１２０秒以内であることを確認する。
なお、例えば実施例６－３のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル皮膜は次のように作成する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース４５０ｇを８０℃の水に分散し（水の量は適切な粘度となるように適宜調節する）、これを２５℃に冷却してヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解させる。その後、α－ＣＤ１５０ｇとγ－ＣＤ１５０ｇと赤色３号６ｇを添加して溶解させる。この水溶液を５７℃に加温する。この得られたカプセル皮膜用組成物にカプセル形成用ピンを浸漬し、次いでピンを引き上げて、ピンに付着したカプセル皮膜用組成物を６５℃で乾燥させてカプセル皮膜を作製する。 Lemborexant (active ingredient) (5 mg), lactose hydrate (20 mg), silicified microcrystalline cellulose (55 mg), hydroxypropyl cellulose (4 mg), low-substituted hydroxypropyl cellulose (10 mg), and magnesium stearate (1 mg) ) to produce a capsule content containing Using each of the capsule coating compositions of Examples 1-1 to 6-5, capsule contents are encapsulated in the capsule coating by manual filling to produce capsules. Each obtained capsule (n=6) is subjected to the above disintegration test to confirm that the disintegration time is within 120 seconds.
For example, the hydroxypropylmethylcellulose capsule membrane of Example 6-3 is prepared as follows. 450 g of hydroxypropylmethylcellulose is dispersed in water at 80° C. (the amount of water is adjusted appropriately so as to obtain an appropriate viscosity), and this is cooled to 25° C. to dissolve hydroxypropylmethylcellulose in water. After that, 150 g of α-CD, 150 g of γ-CD and 6 g of Red No. 3 are added and dissolved. The aqueous solution is warmed to 57°C. A capsule-forming pin is immersed in the resulting composition for capsule coating, then the pin is pulled up, and the composition for capsule coating adhering to the pin is dried at 65° C. to form a capsule coating.
なお、例えば実施例６－３のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル皮膜は次のように作成する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース４５０ｇを８０℃の水に分散し（水の量は適切な粘度となるように適宜調節する）、これを２５℃に冷却してヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解させる。その後、α－ＣＤ１５０ｇとγ－ＣＤ１５０ｇと赤色３号６ｇを添加して溶解させる。この水溶液を５７℃に加温する。この得られたカプセル皮膜用組成物にカプセル形成用ピンを浸漬し、次いでピンを引き上げて、ピンに付着したカプセル皮膜用組成物を６５℃で乾燥させてカプセル皮膜を作製する。 Lemborexant (active ingredient) (5 mg), lactose hydrate (20 mg), silicified microcrystalline cellulose (55 mg), hydroxypropyl cellulose (4 mg), low-substituted hydroxypropyl cellulose (10 mg), and magnesium stearate (1 mg) ) to produce a capsule content containing Using each of the capsule coating compositions of Examples 1-1 to 6-5, capsule contents are encapsulated in the capsule coating by manual filling to produce capsules. Each obtained capsule (n=6) is subjected to the above disintegration test to confirm that the disintegration time is within 120 seconds.
For example, the hydroxypropylmethylcellulose capsule membrane of Example 6-3 is prepared as follows. 450 g of hydroxypropylmethylcellulose is dispersed in water at 80° C. (the amount of water is adjusted appropriately so as to obtain an appropriate viscosity), and this is cooled to 25° C. to dissolve hydroxypropylmethylcellulose in water. After that, 150 g of α-CD, 150 g of γ-CD and 6 g of Red No. 3 are added and dissolved. The aqueous solution is warmed to 57°C. A capsule-forming pin is immersed in the resulting composition for capsule coating, then the pin is pulled up, and the composition for capsule coating adhering to the pin is dried at 65° C. to form a capsule coating.
＜フィルムコーティング錠＞
［コーティング液の調製］
表３に示すように、ＣＤの種類及び量を変更しながら、他の成分と共に精製水に分散させ、各種のコーティング液を調製した。なお、ＨＰＭＣとして、信越化学工業株式会社製のＴＣ－５（品種：Ｅ）を使用した。ポリエチレングリコールであるマクロゴール６０００は日油株式会社製のもの、酸化チタンは純正化学株式会社製のもの、乳糖水和物はＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製のＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、トレハロースは株式会社林原製のトレハロースＳＧを使用した。 <Film-coated tablets>
[Preparation of coating liquid]
As shown in Table 3, while varying the type and amount of CD, it was dispersed in purified water together with other components to prepare various coating liquids. As HPMC, TC-5 (variety: E) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used. Polyethylene glycol, Macrogol 6000, is manufactured by NOF Corporation, titanium oxide is manufactured by Junsei Chemical Co., Ltd., lactose hydrate is DFE Pharma's Pharmatose 200M, and trehalose is trehalose SG manufactured by Hayashibara Co., Ltd. did.
［コーティング液の調製］
表３に示すように、ＣＤの種類及び量を変更しながら、他の成分と共に精製水に分散させ、各種のコーティング液を調製した。なお、ＨＰＭＣとして、信越化学工業株式会社製のＴＣ－５（品種：Ｅ）を使用した。ポリエチレングリコールであるマクロゴール６０００は日油株式会社製のもの、酸化チタンは純正化学株式会社製のもの、乳糖水和物はＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製のＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、トレハロースは株式会社林原製のトレハロースＳＧを使用した。 <Film-coated tablets>
[Preparation of coating liquid]
As shown in Table 3, while varying the type and amount of CD, it was dispersed in purified water together with other components to prepare various coating liquids. As HPMC, TC-5 (variety: E) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. was used. Polyethylene glycol, Macrogol 6000, is manufactured by NOF Corporation, titanium oxide is manufactured by Junsei Chemical Co., Ltd., lactose hydrate is DFE Pharma's Pharmatose 200M, and trehalose is trehalose SG manufactured by Hayashibara Co., Ltd. did.
［素錠の調製］
表４に示す組成を有する素錠（錠直径：６．３ｍｍ）を、顆粒圧縮法を用いて製造した。素錠の表面積は、下記式に基づき計算し、約１．０６ｃｍ２であった。
素錠の表面積＝４πＲｈ＋πＤ（ｄ－２ｈ）
Ｒ：錠剤凸面の半径
ｈ：キャップ部分の高さ
Ｄ：パンチ径
ｄ：錠剤厚さ [Preparation of uncoated tablet]
Uncoated tablets (tablet diameter: 6.3 mm) having the composition shown in Table 4 were produced using a granule compression method. The surface area of the uncoated tablet was calculated based on the following formula and was approximately 1.06 cm 2 .
Surface area of uncoated tablet = 4πRh + πD (d-2h)
R: radius of tablet convex surface h: height of cap portion D: punch diameter d: tablet thickness
表４に示す組成を有する素錠（錠直径：６．３ｍｍ）を、顆粒圧縮法を用いて製造した。素錠の表面積は、下記式に基づき計算し、約１．０６ｃｍ２であった。
素錠の表面積＝４πＲｈ＋πＤ（ｄ－２ｈ）
Ｒ：錠剤凸面の半径
ｈ：キャップ部分の高さ
Ｄ：パンチ径
ｄ：錠剤厚さ [Preparation of uncoated tablet]
Uncoated tablets (tablet diameter: 6.3 mm) having the composition shown in Table 4 were produced using a granule compression method. The surface area of the uncoated tablet was calculated based on the following formula and was approximately 1.06 cm 2 .
Surface area of uncoated tablet = 4πRh + πD (d-2h)
R: radius of tablet convex surface h: height of cap portion D: punch diameter d: tablet thickness
［フィルムコーティング］
以下の条件で、素錠をコーティング液でコーティングして、フィルムコーティング錠を調製した。
コーティング装置：ハイコーターＬＡＢＯ
素錠量：３００ｇ
給気温度：６５℃
給気量：１．０ｍ３／ｍｉｎ
パン回転数：１５ｒｐｍ
スプレー流量：４０ＮＬ／ｍｉｎ
スプレーエア：０．３ＭＰａ
コーティング液流速：４．０～４．５ｍＬ／ｍｉｎ [Film coating]
Film-coated tablets were prepared by coating uncoated tablets with a coating liquid under the following conditions.
Coating equipment: Hicoater LABO
Uncoated tablet amount: 300g
Air supply temperature: 65°C
Air supply amount: 1.0 m 3 /min
Pan rotation speed: 15 rpm
Spray flow rate: 40NL/min
Spray air: 0.3MPa
Coating liquid flow rate: 4.0 to 4.5 mL/min
以下の条件で、素錠をコーティング液でコーティングして、フィルムコーティング錠を調製した。
コーティング装置：ハイコーターＬＡＢＯ
素錠量：３００ｇ
給気温度：６５℃
給気量：１．０ｍ３／ｍｉｎ
パン回転数：１５ｒｐｍ
スプレー流量：４０ＮＬ／ｍｉｎ
スプレーエア：０．３ＭＰａ
コーティング液流速：４．０～４．５ｍＬ／ｍｉｎ [Film coating]
Film-coated tablets were prepared by coating uncoated tablets with a coating liquid under the following conditions.
Coating equipment: Hicoater LABO
Uncoated tablet amount: 300g
Air supply temperature: 65°C
Air supply amount: 1.0 m 3 /min
Pan rotation speed: 15 rpm
Spray flow rate: 40NL/min
Spray air: 0.3MPa
Coating liquid flow rate: 4.0 to 4.5 mL/min
［崩壊性試験］
各フィルムコーティング錠（６錠）について、上記崩壊性試験を行い、各崩壊時間を記録し、平均崩壊時間を算出した。なお、ガラス管内に固形物がなくなったことを目視で確認できた時点で崩壊したとして、それまでに要した時間を崩壊時間とした。
結果を図２及び図３に示す（なお、コーティング量にバラつきが生じているため、各コーティング量に対する崩壊時間を記載した。）。この結果は、ＣＤを使用することにより、崩壊性が向上することを示している。また、この結果は、２種のＣＤを組み合わせて使用することにより、コーティング量が増加しても崩壊時間の遅延を抑制できることを示している。 [Disintegration test]
Each film-coated tablet (6 tablets) was subjected to the above disintegration test, each disintegration time was recorded, and the average disintegration time was calculated. In addition, it was assumed that the glass tube collapsed when it was visually confirmed that there was no solid matter in the glass tube, and the time required until then was defined as the collapse time.
The results are shown in FIGS. 2 and 3 (because the amount of coating varies, the disintegration time for each amount of coating is shown). This result indicates that the use of CD improves disintegration. This result also indicates that the use of a combination of two types of CDs can suppress the delay in disintegration time even when the amount of coating is increased.
各フィルムコーティング錠（６錠）について、上記崩壊性試験を行い、各崩壊時間を記録し、平均崩壊時間を算出した。なお、ガラス管内に固形物がなくなったことを目視で確認できた時点で崩壊したとして、それまでに要した時間を崩壊時間とした。
結果を図２及び図３に示す（なお、コーティング量にバラつきが生じているため、各コーティング量に対する崩壊時間を記載した。）。この結果は、ＣＤを使用することにより、崩壊性が向上することを示している。また、この結果は、２種のＣＤを組み合わせて使用することにより、コーティング量が増加しても崩壊時間の遅延を抑制できることを示している。 [Disintegration test]
Each film-coated tablet (6 tablets) was subjected to the above disintegration test, each disintegration time was recorded, and the average disintegration time was calculated. In addition, it was assumed that the glass tube collapsed when it was visually confirmed that there was no solid matter in the glass tube, and the time required until then was defined as the collapse time.
The results are shown in FIGS. 2 and 3 (because the amount of coating varies, the disintegration time for each amount of coating is shown). This result indicates that the use of CD improves disintegration. This result also indicates that the use of a combination of two types of CDs can suppress the delay in disintegration time even when the amount of coating is increased.
素錠をフィルムコーティングする工程では、フィルムの厚さにある程度のバラつきが生じてしまうが、２種のＣＤを含むフィルムでは、その厚さにバラつきが生じても、崩壊時間が一定に保たれている（図３）。これはすなわち、品質が均一に保たれた製剤を提供できることを意味する。
In the process of film-coating an uncoated tablet, the thickness of the film varies to some extent, but with the film containing the two types of CD, the disintegration time is kept constant even if the thickness varies. (Fig. 3). This means that it is possible to provide formulations with uniform quality.
［強度試験］
各フィルムコーティング錠を、４０℃、７５％相対湿度の条件下で１週間放置し、吸湿度及び膨潤度を以下の式で求めた。亀裂の発生の有無を確認し、強度を確認した。結果を表５に示す（なお、表５に記載の成分組成は表３に対応するものであり、表５ではＨＰＭＣ、マクロゴール６０００及び酸化チタンの記載を省略している）。
吸湿度（％）＝（試験後錠剤質量－試験前錠剤質量）／試験前錠剤質量
膨潤度（％）＝（試験後錠剤厚さ－試験前錠剤厚さ）／試験前錠剤厚さ [Strength test]
Each film-coated tablet was allowed to stand under the conditions of 40° C. and 75% relative humidity for one week, and the degree of moisture absorption and swelling was determined by the following equations. The presence or absence of cracks was confirmed, and the strength was confirmed. The results are shown in Table 5 (note that the component compositions listed in Table 5 correspond to those in Table 3, and Table 5 omits the description of HPMC, Macrogol 6000, and titanium oxide).
Moisture absorption (%) = (tablet mass after test - tablet mass before test) / tablet mass before test Swelling degree (%) = (tablet thickness after test - tablet thickness before test) / tablet thickness before test
各フィルムコーティング錠を、４０℃、７５％相対湿度の条件下で１週間放置し、吸湿度及び膨潤度を以下の式で求めた。亀裂の発生の有無を確認し、強度を確認した。結果を表５に示す（なお、表５に記載の成分組成は表３に対応するものであり、表５ではＨＰＭＣ、マクロゴール６０００及び酸化チタンの記載を省略している）。
吸湿度（％）＝（試験後錠剤質量－試験前錠剤質量）／試験前錠剤質量
膨潤度（％）＝（試験後錠剤厚さ－試験前錠剤厚さ）／試験前錠剤厚さ [Strength test]
Each film-coated tablet was allowed to stand under the conditions of 40° C. and 75% relative humidity for one week, and the degree of moisture absorption and swelling was determined by the following equations. The presence or absence of cracks was confirmed, and the strength was confirmed. The results are shown in Table 5 (note that the component compositions listed in Table 5 correspond to those in Table 3, and Table 5 omits the description of HPMC, Macrogol 6000, and titanium oxide).
Moisture absorption (%) = (tablet mass after test - tablet mass before test) / tablet mass before test Swelling degree (%) = (tablet thickness after test - tablet thickness before test) / tablet thickness before test
α－ＣＤを単独で使用した実施例７以外の実施例では、亀裂は発生しなかった。実施例７で亀裂が発生した理由としては、α－ＣＤがマクロゴール（ポリエチレングリコール）を包摂したことによって、ポリエチレングリコールの可塑剤としての効果が発揮されなかったことが想定される。なお、ポリエチレングリコールに代えて、トリアセチン、プルロニックＦ６８、ポリビニルピロリドン等の可塑剤を使用した場合には、亀裂は発生しなかった。
Cracks did not occur in Examples other than Example 7 in which α-CD was used alone. The reason why cracks occurred in Example 7 is assumed to be that macrogol (polyethylene glycol) was included in α-CD, and polyethylene glycol was not effective as a plasticizer. When plasticizers such as triacetin, Pluronic F68, and polyvinylpyrrolidone were used instead of polyethylene glycol, cracks did not occur.
口腔内崩壊性組成物に含まれる成分の組み合わせによっては、製剤に亀裂の発生する可能性があるが、実施例１０～１２のように２種以上のＣＤを組み合わせて使用することにより、この問題を回避することができる。
Depending on the combination of ingredients contained in the orally disintegrating composition, cracks may occur in the formulation. can be avoided.
ヒドロキシプロピル－β－ＣＤを含むフィルムコーティング錠は、優れた滑沢性を有していた。そのため、タルク等の滑沢剤の使用を省略することもできる。
Film-coated tablets containing hydroxypropyl-β-CD had excellent lubricity. Therefore, it is possible to omit the use of a lubricant such as talc.
前記素錠に１錠当たりレンボレキサント（５ｍｇ）を加えた錠剤と、実施例７～１２の各コーティング液とを使用し、上述のコーティング方法にて、フィルムコーティング錠を作成する。得られた各フィルムコーティング錠（ｎ＝６）について、上記崩壊性試験を行い、崩壊時間が１２０秒以内であることを確認する
Tablets obtained by adding lemborexant (5 mg) per tablet to the above uncoated tablets and each of the coating liquids of Examples 7 to 12 are used to prepare film-coated tablets by the coating method described above. Each film-coated tablet obtained (n = 6) is subjected to the above disintegration test to confirm that the disintegration time is within 120 seconds.
Tablets obtained by adding lemborexant (5 mg) per tablet to the above uncoated tablets and each of the coating liquids of Examples 7 to 12 are used to prepare film-coated tablets by the coating method described above. Each film-coated tablet obtained (n = 6) is subjected to the above disintegration test to confirm that the disintegration time is within 120 seconds.
Claims (17)
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
シクロデキストリンと、
を含み、
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上である、口腔内崩壊性組成物。 hydroxypropyl methylcellulose;
a cyclodextrin;
including
The orally disintegrating composition, wherein the cyclodextrin is one or more selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin. - 前記シクロデキストリンが、２種以上のシクロデキストリンの組み合わせである、請求項１に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to claim 1, wherein the cyclodextrin is a combination of two or more cyclodextrins.
- 前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンの組み合わせである、請求項２に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to claim 2, wherein the cyclodextrin is a combination of α-cyclodextrin and γ-cyclodextrin.
- 前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの組み合わせである、請求項２に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to claim 2, wherein the cyclodextrin is a combination of α-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
- 前記シクロデキストリンが、γ－シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの組み合わせである、請求項２に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to claim 2, wherein the cyclodextrin is a combination of γ-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
- 前記シクロデキストリンの総量が、前記口腔内崩壊性組成物を基準として、１０～４５質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the total amount of said cyclodextrin is 10 to 45% by mass based on said orally disintegrating composition.
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量が、前記口腔内崩壊性組成物を基準として、５５～９０質量％である、請求項１～６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the amount of said hydroxypropyl methylcellulose is 55 to 90% by mass based on said orally disintegrating composition.
- 可塑剤を更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 7, further comprising a plasticizer.
- 崩壊試験における崩壊時間が１２０秒以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 8, which has a disintegration time of 120 seconds or less in a disintegration test.
- 請求項１～９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 9.
- カプセル皮膜の形状である、請求項１～９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 9, which is in the form of a capsule shell.
- 請求項１１に記載のカプセル皮膜と、
前記カプセル皮膜に封入されている、医薬有効成分を含む内容物と、
を含む、カプセル剤。 a capsule shell according to claim 11;
a content containing an active pharmaceutical ingredient, which is enclosed in the capsule shell;
Capsules, including - フィルムの形状である、請求項１～９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊性組成物。 The orally disintegrating composition according to any one of claims 1 to 9, which is in the form of a film.
- 請求項１３に記載のフィルムと、
前記フィルムでコーティングされている、医薬有効成分を含む錠剤と、
を含む、フィルムコーティング錠。 a film according to claim 13;
a tablet containing a pharmaceutically active ingredient coated with the film;
Film-coated tablets, including - 前記錠剤の単位表面積あたりの前記フィルムの量が、１～１０ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１４に記載のフィルムコーティング錠。 The film-coated tablet according to claim 14, wherein the amount of said film per unit surface area of said tablet is 1-10 mg/cm 2 .
- 請求項１３に記載のフィルムと、
前記フィルムに含有されている医薬有効成分と、
を含む、フィルム製剤。 a film according to claim 13;
a pharmaceutical active ingredient contained in the film;
A film formulation, comprising: - ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、シクロデキストリンと、を混合すること、を含み、
前記シクロデキストリンが、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される１種以上である、組成物の口腔内崩壊性を向上させる方法。 mixing hydroxypropyl methylcellulose and cyclodextrin;
A method for improving the oral disintegratability of a composition, wherein the cyclodextrin is one or more selected from the group consisting of α-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
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|---|---|---|---|
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| JP2010511633A (en) * | 2006-12-04 | 2010-04-15 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Enhanced immediate release formulation of topiramate |
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| CN107375945A (en) * | 2017-08-29 | 2017-11-24 | 沈阳药科大学 | A kind of donepezil cyclodextrin inclusion compound and the oral instant film containing this inclusion compound |
| US20190021986A1 (en) * | 2016-02-24 | 2019-01-24 | Altergon S.A. | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose |
-
2022
- 2022-02-22 WO PCT/JP2022/007061 patent/WO2022181569A1/en active Application Filing
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