WO2021177465A1 - 核磁気共鳴測定方法及び核磁気共鳴装置 - Google Patents

核磁気共鳴測定方法及び核磁気共鳴装置 Download PDF

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正史 津田
津田　雅之
登 中山
茂 中岡
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国立大学法人高知大学
株式会社Ｓｐｅｃｔｒｏ Ｄｅｃｙｐｈｅｒ
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    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/5607—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution by reducing the NMR signal of a particular spin species, e.g. of a chemical species for fat suppression, or of a moving spin species for black-blood imaging

Definitions

  • the present invention relates to a nuclear magnetic resonance measuring method and a nuclear magnetic resonance apparatus that non-invasively detect and measure 17 O in a subject by using a nuclear magnetic resonance (NMR) phenomenon.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MRI magnetic resonance imaging
  • computed tomography computed tomography
  • 17 O nuclei labeled water H 2 17 O, hereinafter referred to as "17 O water”.
  • 17 O water 17 O nuclei labeled water
  • This method selects 17 O water H nuclei (protons) as the imaging target nucleus, the T2 relaxation has been captured, as measured by the spin echo method, even when the intravascular concentration of 17 O water low, generally It is possible to image at the resonance frequency of protons using a popular MRI device, and it is possible to sufficiently capture signal changes.
  • the half-value width of the NMR signal changes depending on the chemical bond or the difference in the ligand, that is, around the 17 O molecule. of to be dependent on the electronic state, affecting 17 O nuclear relaxation time, has been reported to reduce it (for example, see non-Patent documents 1 and 2).
  • the proton atom to which the water molecule is bonded is not a covalent bond but an ionic bond and slowly exchanges with the surrounding proton atoms, so that the relaxation time of the 17 O nucleus is extreme. It has become shorter.
  • the concentration of 17 O water is preferably as high as 10% by weight or more, for example.
  • high-concentration 17 O water has a problem that it is expensive and cannot be easily obtained because the natural abundance ratio of 17 O nuclei is as low as 0.038%.
  • the inventors of the present application have found that the relaxation time of the 17 O nucleus of water is very short, which is more than two orders of magnitude shorter than the relaxation time of the 13 C nucleus of a general organic compound. I found. Then, when the cycle time of the pulse sequence of the NMR measurement was set according to such a short relaxation time, it was realized that there was no time to transfer the energy to the H nucleus.
  • the inventors of the present application use 17 O, which is an oxygen isotope that can be measured by NMR, as a label, and after administering 17 O gas to a living body, measure 17 O-NMR on a target affected area (for example, brain cells).
  • a target affected area for example, brain cells.
  • the intensity, half-value width, integrated value, and chemical shift of the detected NMR signal can be visually observed, thereby observing the state of 17 O atoms in the living body (for example, activation of brain cells). I thought that I could judge more accurately.
  • the cycle time of the pulse sequence is set from the cycle time of the general NMR measurement performed by exciting the 13 C nucleus described above (for example, around 2 s).
  • the sensitivity was improved by 100 times or more.
  • 17 O nuclei with a natural abundance ratio as low as 0.038% could not be sufficiently detected.
  • An object of the present invention is a nuclear magnetic resonance measurement method capable of detecting 17 O present in a subject with high sensitivity by using an NMR phenomenon, in particular, the signal intensity is defined as the vertical axis and the frequency is defined as the horizontal axis from the detected signal. It is an object of the present invention to provide magnetic resonance spectroscopy (MRS method) for obtaining a spectrum to be obtained. Furthermore, an object of the present invention is to be able to detect 17 O present in a subject at a low level comparable to that of the natural abundance with high sensitivity.
  • the nuclear magnetic resonance measuring method of the present invention The process of placing the subject in a constant and uniform static magnetic field and irradiating it with excitation pulses generated by a predetermined pulse sequence.
  • the cycle time of the predetermined pulse sequence of the excitation pulse is 20.4 msec or shorter.
  • the cycle time of the predetermined pulse sequence is set to 10.4 msec or shorter. In another embodiment, the cycle time of the predetermined pulse sequence is set to 5.6 msec or shorter.
  • the cycle time of the predetermined pulse sequence is in the range of 5.6 msec to 2.8 msec.
  • the irradiation of the excitation pulse is performed under proton decoupling.
  • the living body is further comprising the process of administering 17 O gas to the subject before being placed in a static magnetic field, and 17 O water produced by oxygen metabolism of the 17 O gas in the living body.
  • 17 O nuclei are detected by the NMR signal generated by being excited by the excitation pulse.
  • Another embodiment further comprises the process of applying a gradient magnetic field pulse generated according to a predetermined imaging sequence into the static magnetic field.
  • the nuclear magnetic resonance apparatus of the present invention is: A static magnetic field generator that generates a predetermined uniform static magnetic field in the space where the subject is placed, A high-frequency pulse generator that generates an excitation pulse, which is an RF pulse for exciting the 17 O nucleus existing in the subject, in a predetermined pulse sequence.
  • An NMR probe that irradiates the subject placed in the static magnetic field with the excitation pulse and detects an NMR signal generated from the 17 O nucleus of the subject excited by the excitation pulse. It includes the static magnetic field generating unit, the high frequency pulse generating unit, and a control unit that controls the operation of the NMR probe.
  • the control unit is characterized in that the high frequency pulse generation unit is controlled so that the excitation pulse is generated in the predetermined pulse sequence having a cycle time of 20.4 msec or shorter.
  • the cycle time of the predetermined pulse sequence is set to 10.4 msec or shorter. In another embodiment, the cycle time of the predetermined pulse sequence is set to 5.6 msec or shorter.
  • the cycle time of the predetermined pulse sequence is in the range of 5.6 msec to 2.8 msec.
  • the high frequency pulse generator generates a decoupling pulse, which is an RF pulse for performing proton decoupling that eliminates the effect of scalar coupling between the 1 H and 17 O nuclei of 17 O water. Then, the decoupling pulse is applied to the subject by the NMR probe.
  • a gradient magnetic field generating unit for applying a gradient magnetic field pulse generated according to a predetermined imaging sequence into the static magnetic field is further provided.
  • control unit performs a process for imaging the NMR signal detected by the NMR probe.
  • the sensitivity for detecting 17 O nuclei of 17 O water in the subject is significantly improved. ..
  • the cycle time of the pulse sequence is very short, so that the number of integrations is larger than usual in the same measurement time as the cycle time of chemical shift imaging of normal 17 O-NMR measurement. it is possible to significantly increase the detection sensitivity of 17 O nuclear is further improved. As a result, 17 O nuclei present in the subject at the same concentration as the natural abundance can be measured with extremely high sensitivity.
  • FIG. 6 is an NMR spectrum diagram showing the results of detecting 17 O nuclei of 1% 17 O water by the conventional pulse sequence of Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is an NMR spectrum diagram showing the results of detecting 17 O nuclei of 1% 17 O water by the pulse sequence of Comparative Example 2 in which the cycle time was shortened as compared with Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is an NMR spectrum diagram showing the results of detecting 17 O nuclei of 1% 17 O water by the pulse sequence of Comparative Example 2 in which the cycle time was shortened as compared with Comparative Example 1.
  • FIG. 6 is an NMR spectrum diagram showing the results of detecting 17 O nuclei of 1% 17 O water by the pulse sequence of Comparative Example 3 in which the cycle time was further shortened as compared with Comparative Example 1.
  • FIG. 5 is a diagram showing a comparison of the signal intensities of the 17 O nuclei detected in Example 2 with and without proton decoupling. It is a figure which shows the result of the In-vivo experiment of Example 3, (a) figure is the NMR spectrum figure which shows the detection result of 17 O nuclei, and (b) figure is the figure of 17 O nuclei when proton decoupling is performed.
  • An NMR spectrum diagram showing the detection results, and a diagram (c) is a 3D image of a mouse brain measured and processed using MRS.
  • FIG. 1 schematically shows a suitable configuration of the NMR apparatus of the present invention.
  • the NMR device 1 includes a static magnetic field generator 2, a gradient magnetic field generator 3, a high frequency pulse generator 4 that generates high frequency pulses (hereinafter referred to as RF pulses) as radio waves, RF pulse irradiation, and NMR signal detection.
  • An NMR probe 5 for performing an NMR signal, a receiving system 6 for amplifying and detecting an NMR signal, and a computer 7 are provided.
  • NMR apparatus 1 is a multinuclear NMR apparatus capable NMR measurement to be a non 1 H and 13 C.
  • the static magnetic field generator 2 is composed of a superconducting magnet, a permanent magnet, an electromagnet, etc., and generates a desired uniform static magnetic field in the space where the subject is placed.
  • a table 8 for placing the subject S is provided in the space where the static magnetic field is generated.
  • the static magnetic field generating unit 2 is composed of a cylindrical superconducting magnet as shown in FIG. In another embodiment, the static magnetic field generator 2 can be composed of a split type superconducting magnet that generates a horizontal magnetic field.
  • the gradient magnetic field generator 3 is arranged inside the static magnetic field generator 2, and has three independent sets of coils in order to generate a gradient magnetic field in the orthogonal three-axis (X, Y, Z-axis) directions with an arbitrary strength.
  • the gradient magnetic field generation unit 3 superimposes on the static magnetic field generated by the static magnetic field generation unit 2 to generate a gradient magnetic field in which the magnetic field strength is spatially changed in a gradient manner in the X, Y, and Z directions in a pulsed manner.
  • the high-frequency pulse generator 4 generates an RF pulse at a predetermined resonance frequency that excites the measurement target nucleus of the subject S, that is, the 17 O nucleus. Specifically, the resonance frequency of the 17 O nucleus in a magnetic field of 1.5 T is 8.658 MHz.
  • the high frequency amplifier 9 amplifies the RF pulse from the high frequency pulse generator 4 and sends it to the NMR probe 5 via the duplexer 10.
  • the decoupling pulse is an RF pulse to be irradiated to 1 H nuclear Generate.
  • Decoupling pulse as center frequency of 1 H nucleus signal 17 O water (399.874MHZ), for example, be generated with a predetermined width of ⁇ 5,000 Hz, it is irradiated similarly from NMR probe 5 to the subject S.
  • the NMR probe 5 irradiates the subject S with an excitation pulse, which is an amplified RF pulse, via an irradiation detection coil inside the NMR probe 5.
  • the irradiation detection coil of the NMR probe 5 is composed of a saddle type probe coil when the static magnetic field generating portion 2 is composed of the cylindrical superconducting magnet of FIG.
  • the irradiation detection coil is composed of a solenoid type probe coil corresponding to the shape of the split type superconducting magnet.
  • the irradiation detection coil in the NMR probe 5 detects an induced current generated by the nuclear spin of the 17 O nucleus of the subject S excited by the RF pulse, and uses a duplexer as an NMR signal (free induction decay signal: FID signal). Output to 10.
  • the duplexer 10 separates the NMR signal from the RF pulse and sends it to the receiving system 6.
  • the receiving system 6 is composed of a preamplifier 11, a phase detector 12, and an A / D converter 13.
  • the receiving system 6 amplifies the NMR signal from the duplexer 10 by the preamplifier 11, phase-detects it by the phase detector 12 to which the reference signal is supplied from the high-frequency pulse generator 4, and divides it into two orthogonal systems. After that, each of them is digitally converted by the A / D converter 13 and sent to the computer 7.
  • the computer 7 includes a control unit 14 including a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a ROM (Read Only Memory), a signal processing unit 15, a storage unit 16, and an input unit 17.
  • a control unit 14 including a CPU (Central Processing Unit), a RAM (Random Access Memory), a ROM (Read Only Memory), a signal processing unit 15, a storage unit 16, and an input unit 17.
  • An external output device 18 such as a display or a printer is connected to the computer 7.
  • the control unit 14 includes a signal processing unit 15, a storage unit 16, and an input unit in the computer 7, in addition to various devices such as a high-frequency pulse generator 4, a static magnetic field generator 2, and a gradient magnetic field generator 3 that constitute the NMR device 1. 17 and the operation of the external output device 16 are controlled.
  • the control unit 14 controls the high-frequency pulse generator 4, the gradient magnetic field generator 3, and the receiving system 6 so as to apply RF pulses and gradient magnetic field pulses according to a predetermined imaging sequence and process the detected NMR signal.
  • the signal processing unit 15 performs signal processing necessary for obtaining a desired NMR spectrum with respect to the digitally converted NMR signal from the receiving system 6 under the control of the control unit 14.
  • the storage unit 16 stores the digitally converted NMR signal under the control of the control unit 14 and the NMR spectrum obtained by the signal processing of the signal processing unit 15.
  • the signal processing performed by the signal processing unit 15 includes a process of Fourier transforming the digitally converted NMR signal, an integration process of integrating the Fourier transformed NMR signal, that is, a FID signal, and an imaging process.
  • the imaging process the position information in the XYZ3 axis direction is encoded in the NMR signal by the pulse of the gradient magnetic field applied by the gradient magnetic field generation unit 3.
  • the signal processing unit 15 further performs phase correction of the NMR spectrum signal, if necessary.
  • the operator inputs control information of the NMR device 1 and other necessary information via an input device such as a keyboard or mouse connected to the computer 7 from the outside.
  • the signal processing unit 15 creates a pulse sequence for measurement that determines the application timing of the RF pulse and the gradient magnetic field pulse, based on the information input by the operator via the input unit 17.
  • a spuls (single pulse sequence) sequence provided as standard equipment in the NMR apparatus 1 or an improved version thereof according to a desired measurement can be used.
  • the imaging sequence for processing the received NMR signal is determined by the pulse sequence and parameters such as the applied intensity of the RF pulse and the gradient magnetic field pulse. The parameters are calculated by the signal processing unit 15 based on the imaging conditions input by the operator via the input unit 17.
  • control unit 14, the signal processing unit 15, the storage unit 16, and the input unit 17 are configured by one computer 7.
  • the signal processing unit 15 and the storage unit 16 can be divided and configured by separate computers.
  • the signal processing unit 15 creates a pulse sequence for measurement and an imaging sequence based on the above information input by the operator via the input unit 17 (step St1).
  • the cycle time of the pulse sequence in the present embodiment is the acquisition time (acq. Time), that is , after the nuclear spin is excited to the 17 O nucleus by the irradiation of the RF pulse, until the NMR signal generated by the energy absorption is acquired.
  • the measurement time is added to the delay time until the RF pulse is irradiated again for the next measurement.
  • the acquisition time can be set to be very short, for example 10 msec or less, in consideration of the very short relaxation time of 17 O, which is the detected nucleus.
  • the delay time is also very short, for example, it can be set to 10 msec. Therefore, since the cycle time can be set to be significantly shorter than the normal cycle time, the measurement can be repeated a larger number of times within a shorter time than usual, and the integration efficiency is improved.
  • the subject S is administered with 17 O gas in advance, and after a predetermined time has elapsed, it is placed on the table 8 of the NMR apparatus 1.
  • This predetermined time is the time during which 17 O water containing at least 17 O having a natural abundance ratio is produced in the subject by oxygen metabolism of the administered 17 O gas.
  • the MRS sequence is used as the imaging sequence in order to obtain the spatial position information of the 17 O nucleus detected for the subject.
  • the MRS sequence obtains spatial position information in a subject by phase encoding, and the number of encodings is usually selected from 1 to 3. In the MRS sequence of the present embodiment, the number of encodings is not particularly limited.
  • the static magnetic field generating unit 2 is controlled to generate a static magnetic field, and the required gradient magnetic field pulse is generated in the static magnetic field according to the imaging sequence.
  • the RF pulse applied in step 3 and generated by the high-frequency pulse generator 4 according to the pulse sequence is irradiated to the subject S from the irradiation detection coil of the NMR probe 5 (step St2).
  • the NMR signal generated from the 17 O nucleus of the 17 O water in the subject S excited by the irradiation of the RF pulse is detected by the irradiation detection coil of the NMR probe 5 and amplified in the receiving system 6.
  • the signal is phase-detected, divided into two orthogonal signals, digitally converted, and sent to the computer 7.
  • the signal processing unit 15 processes according to the imaging sequence to generate an NMR spectrum of 17 O.
  • the NMR signal received from the receiving system 6 and the generated NMR spectrum are stored in the storage unit 16, and are displayed on the screen as an image or output by printing or the like by the output device 18 as needed.
  • the NMR device 1 a Varian NMR System 400WB manufactured by Varian (Varian Associated Inc., Palo Alto, CA, USA), which is a multi-nuclear NMR device having high spatial resolution and capable of microimaging measurement, was used. ..
  • a predetermined pulse sequence shown in FIG. 3 which is an improvement of the spuls sequence provided as standard equipment in this multi-nuclear NMR apparatus, was used.
  • the horizontal axis is time
  • pd is the delay time
  • hard the broadband pulse.
  • 17 O concentration is different 6 kinds (0.04 wt%, 0.06 wt%, 0.12 wt%, 0.20 wt%, 0.29 wt%, 0.50 wt%) of pure Water, i.e. 17 O water, was prepared. 5 mL of each of 17 O water was added to a commercially available 15 mL plastic centrifuge tube to prepare a phantom as a pseudo-biological model that mimics biological tissue in a magnetic resonance manner. Using the prepared phantom as a sample tube, the NMR measurement method of the present embodiment described above was applied to detect 17 O present in each 17 O water, and the correlation between the obtained NMR signal intensity and the 17 O concentration was obtained. It was investigated.
  • the measurement conditions were set as follows. ⁇ Measurement conditions> TR: 50msec RF pulse: 40 ⁇ sec Hard pulse spectrum measurement width (SW): 100,000 Hz Number of scans (total number of times): 128
  • the excitation pulse was irradiated according to the predetermined pulse sequence under the above measurement conditions, and the NMR signal of the excited 17 O nucleus was detected.
  • the peak intensity (peak amplitude) of the obtained NMR spectrum was imaged according to the MRS sequence.
  • the peak intensities of the NMR signals obtained for each 17 O water are shown in Table 1 below as the signal intensities with respect to the 17 O concentration.
  • the peak intensity is 60.94
  • 17 O water 17 The O nucleus could be measured with high sensitivity. This value indicates that the sensitivity of one cycle time was improved by 100 times or more as compared with the measurement by a general pulse sequence for measuring 1 H nuclei in 17 O water.
  • the cycle time of the imaging sequence is set to be very short corresponding to the relaxation time of the 17 O nucleus, so that the 17 O concentration is higher than the natural abundance ratio of 17 O. It was found that 17 O nuclei can be measured with high sensitivity and high speed even if it is not water.
  • RF pulses are radiated according to the conventional pulse sequence generally used in NMR measurements performed by exciting 13 C nuclei, and are generated from 17 O nuclei present in 1% 17 O water (H 2 17 O), which is the subject.
  • An experiment was conducted to detect the NMR signal.
  • the acquisition time of the pulse sequence was set to 1.5 s, the delay time d1 was set to 689 msec, and the measurement time was 36 s.
  • the static magnetic field strength applied to the subject was set to 1.5T.
  • the number of scans was 16, the spectrum measurement width was 10,000 Hz, and the number of data was 15,073.
  • the result is shown in the NMR spectrum diagram of FIG.
  • the peak height of the detected 17 O nucleus was 65.33 at a vertical scale of 3000. This indicates that the peak width of the detected signal is greatly widened, and therefore the peak intensity is reduced.
  • Comparative Example 2 Than the comparative example 1, greatly shortening the acquisition time of the pulse sequence, it is irradiated with RF pulses is set to the 1/10 150 msec, present in 1% 17 O water of the subject (H 2 17 O) 17
  • the delay time d1 was set to 689 msec, which is the same as in Comparative Example 1, and the measurement time was 13.4 s.
  • the static magnetic field strength applied to the subject was also 1.5T.
  • the number of scans was 16, the spectrum measurement width was 100,000 Hz, and the number of data was 15,073.
  • the result is shown in the NMR spectrum diagram of FIG.
  • the peak height of the detected 17 O nucleus was 66.33 at a vertical scale of 300.
  • the sensitivity was improved about 10 times, the time sensitivity was 2.7 times, and the absolute sensitivity was 27 times higher than that of Comparative Example 1, but the natural abundance of 17 O nuclei could not be measured with high sensitivity.
  • the result is shown in the NMR spectrum diagram of FIG.
  • the peak height of the detected 17 O nucleus was 66.42 at a vertical scale of 300.
  • the cycle time was shortened to about 30% of that of Comparative Example 2, but the sensitivity was improved only about 10 times as compared with Comparative Example 1 as in Comparative Example 2, and the time sensitivity was 9 times and the absolute sensitivity was absolute.
  • Example 1 Compared with the results of Comparative Examples 1 to 3, in Example 1 above, the sensitivity of NMR measurement was improved to the extent that 17 O nuclei having a natural abundance ratio could be measured. Thus, according to the method of the present invention, it the cycle time of the pulse sequence, by setting a very short response to 17 O nuclear relaxation time, which can be measured at high speed and the 17 O nucleus with high sensitivity was confirmed.
  • Example 2 6 types of pure water having different 17 O concentrations as in Example 1, that is, 17 O water (0.04% by weight, 0.06% by weight, 0.12% by weight, 0.20% by weight, 0.29% by weight, The signal intensity of the NMR signal of the 17 O nucleus obtained when proton decoupling was performed to eliminate the influence of the scalar coupling of the 1 H nucleus and the 17 O nucleus was measured using 0.50% by weight) as a subject. Each 17 O water was injected into a commercially available 15 mL plastic centrifuge tube to form a phantom, and 17 O was detected by the NMR measurement method of the present embodiment described above using this as a sample tube.
  • the measurement time (data acquisition time) of the 17 O nucleus was set to 104 seconds. Other measurement conditions are the same as in Example 1.
  • Proton decoupling was performed by irradiating the 1 H nucleus with an RF pulse during the data acquisition time of the 17 O nucleus.
  • the RF pulse irradiation was performed using the Waltz 16 pulse sequence with a 1 H nuclear signal (399.874 MHz) of 17 O water as a center frequency in a width of ⁇ 5,000 Hz and a relative voltage amount of 47 dB.
  • the irradiation time of the RF pulse long a 1 H nucleus and 17 erasable irradiation scalar coupling O nucleus (fully irradiation) time, may not be the same as the measurement time of 17 O nucleus.
  • Example 2 by shortening the cycle time and performing proton decoupling as described above, the signal strength of one cycle time is improved by 100 times or more as compared with the normal 17 O-MRS measurement, and the time sensitivity is improved. (The number of measurements per unit time multiplied by the signal strength) was able to improve by about 500 times. From this experimental result, according to the NMR measurement method of the invention, the cycle time of the imaging sequence (MRS sequence) set very short so as to correspond to the 17 O nuclear relaxation times, by further performing proton decoupling It can be seen that even with 17 O water having a natural abundance ratio , 17 O nuclei can be measured with high sensitivity and high speed.
  • Example 3 An in vivo experiment was performed in which 17 O water having a natural abundance ratio of 0.038% in the mouse brain was measured by applying the method of the present embodiment described above. Mice were subjected to intraperitoneal anesthesia and fixed to a saddle-type probe coil (diameter 32 mm ⁇ width 40 mm) manufactured by Valtec Co., Ltd., and a 17 O signal was measured by the NMR measurement method of the present invention described above.
  • the MRS measurement conditions are as follows. In the spuls sequence, the cycle time was set to 200 msec, the acquisition time was set to 20 msec, the number of scans was 128, and the measurement time was 26 s.
  • the NMR spectra obtained as a result are shown in FIGS. 8 (a) and 8 (b).
  • FIG. 8 (c) illustrates by 1 H tomographic image of the brain of mice showing a measurement position.
  • FIG. 8A is an NMR spectrum diagram showing the detection result of 17 O nuclei without proton decoupling. As shown in the figure, the signal strength of the measured 17 O nucleus was 93 mm. From this result, it was confirmed that the 17 O nuclei of 17 O water, which is produced by oxygen metabolism of 17 O gas and exists in the natural abundance ratio, can be measured with high sensitivity, especially in the subject which is a living body (animal). ..
  • FIG. 8B is an NMR spectrum diagram showing the detection result of 17 O nuclei when proton decoupling is performed. As shown in the figure, the signal strength of the measured 17 O nucleus was 114 mm. From this result, it was confirmed that by performing proton decoupling , 17 O nuclei of 17 O water produced by oxygen metabolism of 17 O gas in the living body and existing in the natural abundance ratio can be measured with higher sensitivity. rice field.
  • Example 4 In order to examine the cycle time (TR) according to the relaxation time, which is optimal for measuring 17 O-NMR in the living body, the natural abundance ratio in the mouse brain is 0.038 by the NMR measurement method of the present invention described above. % 17 O water was observed as a 17 O signal.
  • the cycle time TR of the spuls sequence used in the 17 O-NMR measurement in the mouse brain was changed between 2.8 msec and 200.4 msec, and the change in the detected 17 O nuclear NMR signal ( 17 O signal) was examined. bottom.
  • the signal strength (peak strength) of the obtained 17 O signal is shown in Table 2 below.
  • FIG. 9 is a graph showing the measurement results in Table 2 with the cycle time (TR) on the horizontal axis and the signal strength and the S / N ratio on the vertical axis. From the figure, it was found that in the chemical shift imaging of 17 O-NMR in the living body, the signal strength and the S / N ratio of the 17 O signal changed substantially reciprocally with respect to the cycle time. Specifically, the signal strength gradually increases from 100.4 msec to 20.4 msec, and the rate of increase increases when the cycle time is shorter than 20.4 msec, and sharply increases when the cycle time is shorter than 10.4 msec. ing.
  • the cycle time that can be used for 17 O-NMR measurement in the living body can be said to be 20.4 msec or less in the detectable range of 100 msec or less. That particular natural abundance or 17 O nuclei present in it and the concentration of the same level in the body, further measuring the 17 O nucleus of 17 O water produced by oxygen metabolism of 17 O gas in vivo with high sensitivity In a sense, it was revealed that the more preferable cycle time is 10.4 msec or less, which is even shorter than the 15 msec reported in Non-Patent Document 3 described above.
  • Example 4 due to the specifications of the NMR apparatus used (Varian NMR System 400WB), the cycle time could not be set shorter than 2.8 msec to perform 17 O-NMR measurement.
  • FIG. 9 clearly shows that if the cycle time is shorter than 2.8 msec in the 17 O-NMR measurement of Example 4, the sensitivity of the detected 17 O signal tends to be further improved.
  • Example 5 By the above-mentioned NMR measurement method of the present invention, 17 O water having a natural abundance ratio of 0.038% in the mouse brain was observed as a 17 O signal without administration of an oxygen isotope.
  • NMR to probe 5, Inc. using Barutekku made saddle type probe coil mice subjected to intraperitoneal anesthesia Takashima Seisakusho Co., Ltd. 17 O / 1 H Double Resonance Surface It was fixed to a coil and 17 O signals were measured under 1 H decoupling conditions using spuls measurement conditions. The number of integrations was 1,000, and the TR was measured in four stages of 20.4, 10.4, 5.6, and 2.8 msec. The results are shown in Table 3 below.
  • the cycle time effective for measuring 17 O nuclei of 17 O water, which exists in the natural abundance ratio in the living body, with high sensitivity is in the range of time shorter than 20.4 msec. It was confirmed that 4 msec or less, particularly 5.6 msec or less is preferable.

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Abstract

１７Ｏガスを投与した被検体ＳをＮＭＲ装置１の一定の均一な静磁場中に置く。２０．４msec以下、好ましくは１０．４msec以下、より好ましくは５．６msec以下の短いサイクルタイムのパルスシーケンスで生成される励起パルスを、プロトンデカップリング下で被検体に照射する。１７Ｏガスの酸素代謝により被検体内に生成された１７Ｏ水の１７Ｏ核が励起パルスの照射で励起されることにより発生するＮＭＲ信号を高感度に検出し、ＭＲＳシーケンスを用いた所定の撮像シーケンスに従って処理する。

Description

核磁気共鳴測定方法及び核磁気共鳴装置
　本発明は、核磁気共鳴（Nuclear Magnetic Resonance：ＮＭＲ）現象を用いて被検体中の１７Ｏを無侵襲に検出測定する核磁気共鳴測定方法及び核磁気共鳴装置に関するものである。
　従来、脳出血・脳梗塞・脳腫瘍等の疾患を発見、診断するために、無侵襲で脳の中の構造を見ることができる磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging；ＭＲＩ）やコンピューター断層撮影法（computed tomography；ＣＴ）等の検査法が用いられている。しかしながら、ＭＲＩやＣＴでは、どの脳細胞が活性か不活性かを正確に見ることができず、例えばアルツハイマー型認知症等の脳疾患に対して、脳の機能が悪い部分や改善効果等を診断することができない。
　近年、１７Ｏ核で標識した水（Ｈ２ １７Ｏ、以下「１７Ｏ水」という。）を生体に投与し、生体内に貯留した１７Ｏ水をＭＲＩで非侵襲的に観測して、生体内の血流量や酸素代謝を検出することにより、様々な疾患の診断に用いる研究が行われている。例えば、１７Ｏ水を利用して撮像することにより、高い時間分解能での脳血流検査を可能にしたＭＲＩ装置の作動方法が提案されている（例えば、特許文献１を参照）。この方法は、１７Ｏ水のＨ核（プロトン）を撮像対象核として選択し、そのＴ２緩和をスピンエコー法により測定して撮像しており、１７Ｏ水の血管内濃度が低い場合でも、一般に普及しているＭＲＩ装置を用いたプロトンの共鳴周波数での撮像が可能で、信号変化を十分に捉えることができるという。
　一般に、１７Ｏ核のように四重極双極子モーメントを持つ核を励起して行うＮＭＲ測定では、ＮＭＲ信号の半値幅が化学結合や配位子の違いによって変化する、即ち１７Ｏ分子の周りの電子状態に依存していることが、１７Ｏ核の緩和時間に影響し、それを短くすることが報告されている（例えば、非特許文献１及び２を参照）。これら非特許文献によれば、水分子の結合しているプロトン原子は、共有結合ではなくイオン性結合であり、周囲のプロトン原子とゆっくりと交換しているため、１７Ｏ核の緩和時間が極端に短くなっている。
　最近は、測定の感度及び分解能の向上を図るため、ＭＲＳ（Magnetic Resonance Spectroscopy：磁気共鳴分光法）と２次元ＣＳＩ（Chemical Shift Imaging：ケミカルシフトイメージング）を用い、１７Ｏ核の緩和時間が短いことを利用して、１７Ｏ原子を直接ＮＭＲ測定する方法が報告されている（例えば、非特許文献３を参照）。この報告によれば、１７Ｏ－ＮＭＲ測定のパルスシーケンスの最適なサイクルタイム（ＴＲ）は、ＴＲ＝１５msecであった。
特開２０１３－２５５５８６号公報
　ＭＲＩは、Ｈ核の緩和の強調画像であるため、検出された１７Ｏ水のＨ核のピーク強度は画像化できるが、１７Ｏ水が存在している部分の状態を正確に反映することはできない、という問題がある。特許文献１に記載の従来方法は、１７Ｏ核を直接測定していないため、その感度及び分解能には限界がある。そのため、脳内の撮像において、Ｔ２緩和時間が、１７Ｏ濃度との相対関係によって、例えば脳脊髄液、灰白質、白質等の部位毎に異なり、その結果得られる１７Ｏの感度に曖昧さを伴う虞がある。
　また、特許文献１記載の方法では、高濃度１７Ｏ水を被検体に静脈内投与することによって十分な信号変化が検出可能であり、高い時間分解能で脳血流量及び脳血液量のマップを得ることができる。同文献によれば、１７Ｏ水の濃度は、例えば１０重量％以上の高濃度である方が好ましい。ところが、かかる高濃度の１７Ｏ水は、１７Ｏ核の天然存在比が０．０３８％と低いため、高価であり、容易に入手できないという問題がある。
　他方、１３Ｃ核の高分解能ＮＭＲ装置では、１３Ｃ核を励起してそれに付いているＨ核にエネルギーをトランスファーして測定する、インバース測定法と呼ばれる1Ｈ検出の1Ｈ-１３Ｃシフト相関二次元ＮＭＲ（1H-detected Multiple Quantum Coherence spectrum（ＨＭＱＣ））法、及び1Ｈ-１３Ｃロングレンジシフト相関二次元ＮＭＲ（1H-detected Multi-Bond heteronuclear multiple quantum Coherence spectrum（ＨＭＢＣ））法が、従来よく用いられている。本願発明者らは、これらＮＭＲ法を応用して、人や動物等の生体である被検体に１７Ｏガスを投与し、そのガスの酸素代謝で生成された１７Ｏ水の１７Ｏ核を励起し、そのエネルギーがトランスファーされたＨ核を検出する方法を試みたが、Ｈ核は検出できなかった。
　本願発明者らは、種々検討した結果、水の１７Ｏ核の緩和時間が非常に短く、一般的な有機化合物の１３Ｃ核の緩和時間と比較すると２桁以上も短いことが原因であることを見出した。そして、かかる短い緩和時間に合わせてＮＭＲ測定のパルスシーケンスのサイクルタイムを設定した場合、エネルギーをＨ核にトランスファーする時間が無いことに思い至った。
　本願発明者らは、ＮＭＲで測定可能な酸素同位体の１７Ｏをラベルに用い、生体に１７Ｏガスを投与後、目的の患部（例えば、脳細胞）に対して１７Ｏ－ＮＭＲを測定することで、検出されるＮＭＲ信号の強度、半値幅、積分値、ケミカルシフトを目に見える形で観測することができ、それによって生体内の１７Ｏ原子の状態（例えば、脳細胞の活性化）をより正確に判断できると考えた。更に、１７Ｏ核を励起して１７ＯのＮＭＲを測定することで、従来のＭＲＩ法を用いるよりも更に高感度な測定が可能であると考えた。
　そこで、１７Ｏ水の１７Ｏ核を励起して行うＮＭＲ測定において、パルスシーケンスのサイクルタイムを、上述した13Ｃ核を励起して行う一般的なＮＭＲ測定のサイクルタイム（例えば、２ｓ前後）より２桁以上も短くして、そのまま１７Ｏ核を測定したところ、感度が１００倍以上向上した。しかしながら、この程度の感度向上では、０．０３８％と低い天然存在比の１７Ｏ核を十分に検出することができなかった。
　本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。本発明の目的は、ＮＭＲ現象を用いて、被検体中に存在する１７Ｏを高感度に検出し得る核磁気共鳴測定方法、特に、検出した信号から信号強度を縦軸、周波数を横軸とするスペクトルを得る磁気共鳴分光法（ＭＲＳ法）を提供することにある。
　更に本発明の目的は、被検体中に天然存在比と同程度の低レベルで存在する１７Ｏを高感度に検出し得ることにある。
　本発明の核磁気共鳴測定方法は、
　被検体を一定の均一な静磁場中に置いて、所定のパルスシーケンスで生成される励起パルスを照射する過程と、
　前記被検体内に天然存在比で存在する１７Ｏ水の１７Ｏ核が、前記励起パルスにより励起されることによって発生するＮＭＲ信号を検出する過程と、
　検出した前記ＮＭＲ信号を処理する過程とを含み、
　前記励起パルスの前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、２０．４msec又はそれより短いことを特徴とする。
　或る実施形態において、前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、１０．４msec又はそれより短く設定される。別の実施形態において、前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec又はそれより短く設定される。
　或る実施形態において、前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec～２．８msecの範囲である。
　別の実施形態において、前記励起パルスの照射は、プロトンデカップリング下で行われる。
　或る実施形態では、生体である前記被検体に、静磁場中に置く前に１７Ｏガスを投与する過程を更に含み、前記生体内で前記１７Ｏガスの酸素代謝により生成される１７Ｏ水の１７Ｏ核が、前記励起パルスにより励起されることによって発生するＮＭＲ信号を検出する。
　別の実施形態では、所定の撮像シーケンスに従って生成された傾斜磁場パルスを前記静磁場中に印加する過程を更に含む。
　本発明の別の側面によれば、本発明の核磁気共鳴装置は、
　被検体が置かれる空間に所定の均一な静磁場を発生させる静磁場発生部と、
　前記被検体内に存在する１７Ｏ核を励起するためのＲＦパルスである励起パルスを所定のパルスシーケンスで生成する高周波パルス発生部と、
　前記静磁場中に置かれた前記被検体に前記励起パルスを照射し、前記励起パルスによって励起された前記被検体の１７Ｏ核から発生するＮＭＲ信号を検出するＮＭＲプローブと、
　前記静磁場発生部、前記高周波パルス発生部及び前記ＮＭＲプローブの動作を制御する制御部とを備え、
　前記制御部は、２０．４msec又はそれより短いサイクルタイムの前記所定のパルスシーケンスで前記励起パルスが生成されるように、前記高周波パルス発生部を制御する、ことを特徴とする。
　或る実施形態において、前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、１０．４msec又はそれより短く設定される。別の実施形態において、前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec又はそれより短く設定される。
　或る実施形態において、前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec～２．８msecの範囲である。
　別の実施形態において、前記高周波パルス発生部は、１７Ｏ水の１Ｈ核と１７Ｏ核とのスカラーカップリングの影響を排除するプロトンデカップリングを行うためのＲＦパルスであるデカップリングパルスを生成し、前記デカップリングパルスは、前記ＮＭＲプローブにより前記被検体に照射される。
　或る実施形態では、所定の撮像シーケンスに従って生成された傾斜磁場パルスを前記静磁場中に印加する傾斜磁場発生部を更に備える。
　この場合、前記制御部は、前記ＮＭＲプローブにより検出されたＮＭＲ信号を画像化するための処理を行う。
　本発明の方法及び装置によれば、従来よりも非常に短いサイクルタイムのパルスシーケンスで励起パルスを照射することにより、被検体内の１７Ｏ水の１７Ｏ核を検出する感度が大幅に向上する。１サイクルタイムの感度向上に加えて、更に、パルスシーケンスのサイクルタイムが非常に短いことによって、通常の１７Ｏ－ＮＭＲ測定のケミカルシフトイメージングのサイクルタイムと同じ測定時間で、積算回数を通常よりも大幅に増やすことができるので、１７Ｏ核の検出感度がより一層向上する。その結果、被検体内に天然存在比と同レベルの濃度で存在する１７Ｏ核を非常に高感度に測定することができる。
本発明のＮＭＲ装置の好適な構成を示すブロック図。 本発明のＮＭＲ測定方法の好適な実施形態を説明するフロー図。 本実施例のＮＭＲ装置で使用した測定用のパルスシーケンスを示す線図。 比較例１の従来のパルスシーケンスによる１％１７Ｏ水の１７Ｏ核検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。 比較例１よりサイクルタイムを短縮した比較例２のパルスシーケンスによる１％１７Ｏ水の１７Ｏ核検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。 比較例１より更にサイクルタイムを短縮した比較例３のパルスシーケンスによる１％１７Ｏ水の１７Ｏ核検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。 実施例２で検出された１７Ｏ核の信号強度を、プロトンデカップリングを行った場合と行わなかった場合とで比較して示す線図。 実施例３のＩｎ－ｖｉｖｏ実験の結果を示す図であり、（ａ）図は１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図、（ｂ）図はプロトンデカップリングを行った場合の１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図、（ｃ）図はＭＲＳを用いて測定処理されたマウスの脳の３Ｄ画像。 実施例４で検出された１７Ｏ核の信号強度の変化を示す線図。 実施例５でサイクルタイムＴＲ＝２０．４msecにおける１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。 実施例５でサイクルタイムＴＲ＝１０．４msecにおける１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。 実施例５でサイクルタイムＴＲ＝５．６msecにおける１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。 実施例５でサイクルタイムＴＲ＝２．８msecにおける１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図。
　以下に、添付図面を参照しつつ、本発明によるＮＭＲ測定方法の好適な実施形態について詳細に説明する。本実施形態では、人又は動物等の生体を被検体とする場合について説明する。しかしながら、本発明はこれに限定されるものでなく、被検体として１７Ｏを含む水、水溶液等のあらゆる物に対して、同様に適用することができる。
　図１は、本発明のＮＭＲ装置の好適な構成を概略的に示している。ＮＭＲ装置１は、静磁場発生部２と、傾斜磁場発生部３と、ラジオ波として高周波パルス（以下、ＲＦパルスという）を発生する高周波パルス発生器４と、ＲＦパルスの照射及びＮＭＲ信号の検出を行うＮＭＲプローブ５と、ＮＭＲ信号の増幅・検波を行う受信系６と、コンピューター７とを備える。ＮＭＲ装置１は、１Ｈと１３Ｃ以外を対象としたＮＭＲ測定が可能な多核ＮＭＲ装置である。
　静磁場発生部２は、超伝導磁石、永久磁石、電磁石等で構成され、被検体が置かれる空間に所望の均一な静磁場を発生させる。静磁場を発生させる前記空間には、被検体Ｓを載置するためのテーブル８が設けられている。静磁場発生部２は、図１に示すような円筒型の超伝導マグネットで構成される。別の実施形態では、静磁場発生部２は、水平磁場を発生させるスプリット型超伝導マグネットで構成することができる。
　傾斜磁場発生部３は、静磁場発生部２の内側に配置され、直交する３軸（Ｘ，Ｙ，Ｚ軸）方向の傾斜磁場を任意の強度で生成するために、独立した３組のコイルを有する。傾斜磁場発生部３は、静磁場発生部２により生成される静磁場に重畳して、空間的に磁場強度が傾斜的に変化している傾斜磁場をＸ，Ｙ，Ｚ方向にパルス状に発生させる。
　高周波パルス発生器４は、被検体Ｓの測定対象核即ち１７Ｏ核を励起する所定の共鳴周波数でＲＦパルスを生成する。具体的には、１．５Ｔの磁場中における１７Ｏ核の共鳴周波数は、８．６５８ＭＨｚである。高周波増幅器９は、高周波パルス発生器４からのＲＦパルスを増幅し、デュプレクサ１０を介してＮＭＲプローブ５に送る。
　更に高周波パルス発生器４は、１７Ｏ水の１Ｈ核と１７Ｏ核のスカラーカップリングの影響を排除するプロトンデカップリングを行うために、１Ｈ核に照射するＲＦパルスであるデカップリングパルスを生成する。デカップリングパルスは、１７Ｏ水の１Ｈ核信号（３９９．８７４ＭＨＺ）を中心周波数として、例えば±５，０００Ｈｚの所定の幅で生成され、同様にＮＭＲプローブ５から被検体Ｓに照射される。
　ＮＭＲプローブ５は、その内部の照射検出コイルを介して、増幅したＲＦパルスである励起パルスを被検体Ｓに照射する。ＮＭＲプローブ５の前記照射検出コイルは、静磁場発生部２が図１の円筒型超伝導マグネットで構成される場合、サドル型のプローブコイルで構成される。静磁場発生部２がスプリット型超伝導マグネットで構成される場合、その形状に対応して、前記照射検出コイルはソレノイド型のプローブコイルで構成される。
　ＮＭＲプローブ５内の前記照射検出コイルは、前記ＲＦパルスによって励起された被検体Ｓの１７Ｏ核の原子核スピンにより発生する誘導電流を検出し、ＮＭＲ信号（自由誘導減衰信号：ＦＩＤ信号）としてデュプレクサ１０に出力する。デュプレクサ１０は、前記ＮＭＲ信号を前記ＲＦパルスと切り離して受信系６に送る。
　受信系６は、前置増幅器１１と、位相検波器１２と、Ａ／Ｄ変換器１３とから構成される。受信系６は、前置増幅器１１によりデュプレクサ１０からのＮＭＲ信号を増幅し、高周波パルス発生器４から参照信号が供給される位相検波器１２で位相検波し、直交する二系統の信号に分割した後、それぞれをＡ／Ｄ変換器１３によりデジタル変換して、コンピューター７に送る。
　コンピューター７は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）、ＲＡＭ（Random Access Memory）、ＲＯＭ（Read Only Memory）等からなる制御部１４、信号処理部１５、記憶部１６、及び入力部１７を備える。コンピューター７には、例えばディスプレイやプリンターである外部の出力機器１８が接続されている。
　制御部１４は、ＮＭＲ装置１を構成する高周波パルス発生器４や静磁場発生部２、傾斜磁場発生部３等の各機器に加え、コンピューター７内の信号処理部１５、記憶部１６、入力部１７、及び外部の出力機器１６の動作を制御する。特に制御部１４は、ＲＦパルス及び傾斜磁場パルスを所定の撮像シーケンスに従って印加し、検出したＮＭＲ信号を処理するように、高周波パルス発生器４、傾斜磁場発生部３及び受信系６を制御する。
　信号処理部１５は、制御部１４の制御により、デジタル変換された受信系６からのＮＭＲ信号に対して、所望のＮＭＲスペクトルを得るために必要な信号処理を行う。記憶部１６は、制御部１４の制御により、デジタル変換された前記ＮＭＲ信号、及び信号処理部１５の信号処理により得られたＮＭＲスペクトルを保存する。
　信号処理部１５が行う信号処理には、デジタル変換された前記ＮＭＲ信号をフーリエ変換する処理、フーリエ変換された前記ＮＭＲ信号即ちＦＩＤ信号を積算する積算処理、及び撮像処理が含まれる。撮像処理では、傾斜磁場発生部３により印加された傾斜磁場のパルスによって前記ＮＭＲ信号に、ＸＹＺ３軸方向の位置情報がエンコードされる。信号処理部１５は更に、必要に応じて、ＮＭＲスペクトル信号の位相補正を行う。
　入力部１７は、外部からコンピューター７に接続されたキーボードやマウス等の入力機器を介して、オペレーターが、ＮＭＲ装置１の制御情報その他の必要な情報を入力する。ＲＦパルス及び傾斜磁場パルスの印加タイミングを決定する測定用のパルスシーケンスは、オペレーターが入力部１７を介して入力する情報に基づいて、信号処理部１５が作成する。前記パルスシーケンスには、ＮＭＲ装置１に標準装備されたspuls（single pulse sequence）シーケンス、又はそれを所望の測定に合わせて改良したものを用いることができる。受信したＮＭＲ信号を処理する撮像シーケンスは、前記パルスシーケンスと、ＲＦパルス及び傾斜磁場パルスの印加強度等のパラメーターとにより決定される。前記パラメーターは、オペレーターが入力部１７を介して入力する撮像条件に基づいて、信号処理部１５が算出する。
　上記実施形態では、制御部１４、信号処理部１５、記憶部１６及び入力部１７を１つのコンピューター７で構成した。別の実施形態では、信号処理部１５及び記憶部１６を分割して別個のコンピューターで構成することができる。
　図２のフロー図を用いて、図１のＮＭＲ装置１において実行される本実施形態のＮＭＲ測定方法を詳細に説明する。最初に、オペレーターが入力部１７を介して入力した上記情報に基づいて、信号処理部１５が測定用のパルスシーケンス及び撮像シーケンスを作成する（ステップＳｔ１）。
　本実施形態における前記パルスシーケンスのサイクルタイムは、アクイジションタイム（acq. time）、即ちＲＦパルスの照射で１７Ｏ核に核スピンを励起した後、そのエネルギー吸収により発生するＮＭＲ信号を取得するまでの測定時間に、次の測定のために再度ＲＦパルスを照射するまでの遅延時間を加えたものである。本発明によれば、アクイジションタイムは、検出原子核である１７Ｏの非常に短い緩和時間を考慮して、非常に短く、例えば１０msec以下に設定することができる。
　遅延時間も、同様に非常に短く、例えば１０msecに設定することができる。従って、前記サイクルタイムは、通常のサイクルタイムよりも大幅に短く設定できるから、通常より短い時間内に測定をより多数回繰り返し実行することができ、積算効率が向上する。
　被検体Ｓは、予め１７Ｏガスを投与し、それから所定の時間経過後にＮＭＲ装置１のテーブル８に載置する。この所定の時間は、投与した１７Ｏガスの酸素代謝で被検体内に、少なくとも天然存在比の１７Ｏを含む１７Ｏ水が生成される時間である。
　本実施形態では、被検体について検出される１７Ｏ核の空間位置情報を得るために、撮像シーケンスとしてＭＲＳシーケンスを用いる。ＭＲＳシーケンスは、位相エンコーディングにより被検体における空間位置情報を得るもので、通常エンコーディングの数は１～３が選択される。本実施形態のＭＲＳシーケンスでは、エンコーディングの数は特に限定しない。
　次に、被検体Ｓをテーブル８に載置した状態で、静磁場発生部２を制御して静磁場を発生させ、該静磁場中に前記撮像シーケンスに従って必要な傾斜磁場パルスを傾斜磁場発生部３により印加し、前記パルスシーケンスに従って高周波パルス発生器４により生成したＲＦパルスをＮＭＲプローブ５の前記照射検出コイルから被検体Ｓに照射する（ステップＳｔ２）。
　次のステップＳｔ３において、ＲＦパルスの照射により励起された被検体Ｓ内の１７Ｏ水の１７Ｏ核から発生したＮＭＲ信号が、ＮＭＲプローブ５の前記照射検出コイルにより検出され、受信系６において増幅され、位相検波され、直交する二系統の信号に分割してデジタル変換され、コンピューター７に送られる。コンピューター７では、信号処理部１５により、前記撮像シーケンスに従って処理され、１７ＯのＮＭＲスペクトルが生成される。受信系６から受信したＮＭＲ信号及び生成されたＮＭＲスペクトルは、記憶部１６に保存され、必要に応じて出力機器１８により、画像として画面表示され又は印刷等によって出力される。
　本実施例には、ＮＭＲ装置１として、高い空間分解能を有し、マイクロイメージング測定可能な多核ＮＭＲ装置であるバリアン製（Varian Associated Inc., Palo Alto, CA, U.S.A.）Varian　ＮＭＲ　System　４００ＷＢを用いた。静磁場発生部２には、（株）バルテック（大阪府大阪市城東区）製のサドル型プローブコイル（直径３２ｍｍ×幅４０ｍｍ）を用いた。測定用のパルスシーケンスは、この多核ＮＭＲ装置に標準装備されたspulsシーケンスを改良した、図３に示す所定のパルスシーケンスを用いた。同図において、横軸は時間であり、Ａは繰り返し時間ＴＲ（＝サイクルタイム）、Ｔｘは観測核（＝１７Ｏ）、ｐｄは遅延時間、hardは広帯域パルスである。
（実施例１）
　被検体として、１７Ｏ濃度が異なる６種類（０．０４重量％、０．０６重量％、０．１２重量％、０．２０重量％、０．２９重量％、０．５０重量％）の純水即ち１７Ｏ水を調製した。各１７Ｏ水を５ｍＬずつそれぞれ市販の１５ｍＬプラスチック製遠心管に加えて、生体組織を磁気共鳴的に模倣した擬似生体モデルとしてのファントムを作成した。作成したファントムを試料管として、それぞれ上述した本実施形態のＮＭＲ測定方法を適用して、各１７Ｏ水に存在する１７Ｏを検出し、得られたＮＭＲ信号強度と１７Ｏ濃度との相関関係を検討した。
　測定条件は、次のように設定した。
＜測定条件＞
ＴＲ：５０msec
ＲＦパルス：４０μsec　ハードパルス
スペクトル測定幅（ＳＷ）：１００，０００Ｈｚ
Scan数（積算回数）：１２８
　上記測定条件で前記所定のパルスシーケンスに従って励起パルスを照射し、励起された１７Ｏ核のＮＭＲ信号を検出した。前記ＭＲＳシーケンスに従って、得られたＮＭＲスペクトルのピーク強度（ピーク振幅）を撮像した。各１７Ｏ水について得られたＮＭＲ信号のピーク強度を、１７Ｏ濃度に対する信号強度として、以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１から分かるように、１７Ｏ濃度が天然存在比の０．０３８％に近い０．０４の低濃度であっても、ピーク強度（信号強度）は６０．９４であり、１７Ｏ水の１７Ｏ核を高感度に測定することができた。この値は、１７Ｏ水中の１Ｈ核を測定する一般的なパルスシーケンスによる測定と比較して、１サイクルタイムの感度が１００倍以上向上したことを示している。
　この実験結果は、サイクルタイムの大幅な短縮によって、前記一般的なパルスシーケンスの１サイクルタイムの間に、数十回も積算し得る測定が可能であること、及びそれにより感度が５００倍近く向上可能であることを示している。本発明のＮＭＲ測定方法によれば、撮像シーケンス（ＭＲＳシーケンス）のサイクルタイムを、１７Ｏ核の緩和時間に対応して非常に短く設定することによって、天然存在比より高い１７Ｏ濃度の１７Ｏ水でなくても、１７Ｏ核を高感度にかつ高速で測定し得ることが分かった。
（比較例１）
　一般に１３Ｃ核を励起して行うＮＭＲ測定で採用されている従来のパルスシーケンスに従ってＲＦパルスを照射し、被検体である１％１７Ｏ水（Ｈ２ １７Ｏ）に存在する１７Ｏ核から発生するＮＭＲ信号を検出する実験を行った。パルスシーケンスのアクイジションタイムを１．５ｓに、遅延時間ｄ１を６８９msecにそれぞれ設定し、測定時間は３６ｓであった。被検体に印加する静磁場強度は、１．５Ｔに設定した。スキャン数は１６、スペクトル測定幅は１０，０００Ｈｚ、データ数は１５，０７３であった。
　その結果を図４のＮＭＲスペクトル図に示す。検出された１７Ｏ核のピーク高さは、縦縮尺３０００で６５．３３であった。これは、検出された信号のピーク幅が大きく広がり、そのためにピーク強度が低下していることを示している。
（比較例２）
　上記比較例１よりも、パルスシーケンスのアクイジションタイムを大幅に短く、１／１０の１５０msecに設定してＲＦパルスを照射し、被検体の１％１７Ｏ水（Ｈ２ １７Ｏ）に存在する１７Ｏ核から発生するＮＭＲ信号を検出する実験を行った。遅延時間ｄ１は比較例１と同じ６８９msecに設定し、測定時間は１３．４ｓであった。被検体に印加する静磁場強度は、同じく１．５Ｔであった。スキャン数は１６、スペクトル測定幅は１００，０００Ｈｚ、データ数は１５，０７３であった。
　その結果を図５のＮＭＲスペクトル図に示す。検出された１７Ｏ核のピーク高さは、縦縮尺３００で６６．３３であった。感度は、比較例１との対比で約１０倍、時間感度で２．７倍、絶対感度で２７倍向上したが、天然存在比の１７Ｏ核を高感度に測定することはできなかった。
（比較例３）
　上記比較例２よりも、パルスシーケンスの遅延時間ｄ１を短く、数分の一の１００msecに設定してＲＦパルスを照射し、被検体の１％１７Ｏ水（Ｈ２ １７Ｏ）に存在する１７Ｏ核から発生するＮＭＲ信号を検出する実験を行った。アクイジションタイムは比較例２と同じ１５０msecに設定し、測定時間が僅か４ｓであった。被検体に印加する静磁場強度は、同じく１．５Ｔであった。比較例２と同じく、スキャン数は１６、スペクトル測定幅は１００，０００Ｈｚ、データ数は１５，０７３であった。
　その結果を図６のＮＭＲスペクトル図に示す。検出された１７Ｏ核のピーク高さは、縦縮尺３００で６６．４２であった。サイクルタイムは、比較例２の約３０％まで短縮されたが、感度は、比較例２と同じように、比較例１に対して約１０倍しか向上せず、時間感度で９倍、絶対感度で９０倍向上したが、天然存在比の１７Ｏ核を高感度に測定することはできなかった。
　これら比較例１～３の結果と比較して、上記実施例１は、ＮＭＲ測定の感度が天然存在比の１７Ｏ核を測定できる程度まで向上した。これにより、本発明の方法によれば、パルスシーケンスのサイクルタイムを、１７Ｏ核の緩和時間に対応して非常に短く設定することによって、１７Ｏ核を高感度にかつ高速で測定し得ることが確認された。
（実施例２）
　実施例１と同じ６種類の１７Ｏ濃度が異なる純水即ち１７Ｏ水（０．０４重量％、０．０６重量％、０．１２重量％、０．２０重量％、０．２９重量％、０．５０重量％）を被検体として、１Ｈ核と１７Ｏ核のスカラーカップリングの影響を排除するプロトンデカップリングを行った場合に得られる１７Ｏ核のＮＭＲ信号の信号強度を測定した。各１７Ｏ水は、それぞれ市販の１５ｍＬプラスチック製遠心管に注入してファントムを形成し、それを試料管として上述した本実施形態のＮＭＲ測定方法により１７Ｏを検出した。
　１７Ｏ核の測定時間（データ取込み時間）を１０４秒とした。その他の測定条件は、実施例１と同じである。
　プロトンデカップリングは、１７Ｏ核のデータ取込み時間中に、１Ｈ核にＲＦパルスを照射することによって行った。ＲＦパルスの照射は、１７Ｏ水の１Ｈ核信号（399.874MHz）を中心周波数として±５，０００Ｈｚの幅で、相対電圧量を４７ｄＢとして、Ｗａｌｔｚ１６パルスシーケンスを用いて行った。尚、ＲＦパルスの照射時間は、１Ｈ核と１７Ｏ核のスカラーカップリングを消去可能な照射（完全照射）時間であればよく、１７Ｏ核の測定時間と同じでなくてもよい。
　プロトンデカップリングの効果を確認するため、プロトンデカップリングを行わない場合、即ち１７Ｏ核のデータ取込み時間中に前記ＲＦパルスを照射しない場合に得られる１７Ｏ核のＮＭＲ信号の信号強度も測定した。それらの測定結果を図７に示す。
　同図から、１７Ｏ核の信号強度は、プロトンデカップリングの有無に拘わらず、１７Ｏ濃度に対する直線性を有することが分かった。更に、プロトンデカップリングの有無を比較すると、プロトンデカップリングを行った場合、１７Ｏ核の信号強度は、プロトンデカップリングを行わなかった場合に比べて大きくなることが確認された。
　実施例２では、上述したようにサイクルタイムを短くし、かつプロトンデカップリング行うことによって、通常の１７Ｏ－ＭＲＳ測定と比較して、１サイクルタイムの信号強度が１００倍以上向上し、時間感度（単位時間当たりの測定回数と信号強度とを掛け合わせたもの）で約５００倍も向上させることができた。この実験結果からも、発明のＮＭＲ測定方法によれば、撮像シーケンス（ＭＲＳシーケンス）のサイクルタイムを、１７Ｏ核の緩和時間に対応して非常に短く設定し、更にプロトンデカップリングを行うことで、天然存在比の１７Ｏ水でも、１７Ｏ核を高感度にかつ高速で測定し得ることが分かる。
（実施例３）
　マウス脳内の天然存在比０．０３８％の１７Ｏ水を、上述した本実施形態の方法を適用して測定するＩｎ－ｖｉｖｏ実験を行った。マウスは、腹腔内麻酔を施して（株）バルテック製のサドル型プローブコイル（直径３２ｍｍ×幅４０ｍｍ）に固定し、上述した本発明のＮＭＲ測定方法により１７Ｏ信号を測定した。
　ＭＲＳ測定条件は、次のとおりである。spulsシーケンスは、サイクルタイムを２００msec、アクイジションタイムを２０msecに設定し、scan数は１２８、測定時間は２６ｓであった。その結果得られたＮＭＲスペクトルを図８（ａ）及び（ｂ）に示す。図８（ｃ）は、測定位置を示すマウスの脳の１Ｈ断層画像を示している。
　図８（ａ）は、プロトンデカップリングを行わなかった場合の１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図である。同図に示すように、測定された１７Ｏ核の信号強度は９３ｍｍであった。この結果から、特に生体（動物）である被検体内で１７Ｏガスの酸素代謝により生成されて天然存在比で存在する１７Ｏ水の１７Ｏ核を高感度で測定し得ることが確認された。
　図８（ｂ）は、プロトンデカップリングを行った場合の１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図である。同図に示すように、測定された１７Ｏ核の信号強度は１１４ｍｍであった。この結果から、プロトンデカップリングを行うことによって、生体内で１７Ｏガスの酸素代謝により生成されて天然存在比で存在する１７Ｏ水の１７Ｏ核をより高感度で測定し得ることが確認された。
（実施例４）
　生体内の１７Ｏ－ＮＭＲを測定するために最適な、緩和時間に合わせたサイクルタイム（ＴＲ）を検討するため、上述した本発明のＮＭＲ測定方法により、マウス脳内の天然存在比０．０３８％の１７Ｏ水を１７Ｏ信号として観測した。マウスは、腹腔内麻酔を施して高島製作所（株）（東京都板橋区）製１７Ｏ／１Ｈ二重共鳴サーフェスコイルに固定し、以下のspuls測定条件を用いて測定した。
　測定条件は、従来技術に関連して上述したように、四重極双極子モーメントを持つ１７Ｏ核は、ＮＭＲ信号の半値幅が１７Ｏ分子の周りの電子状態に依存しているため、緩和時間が短くなり、更に水分子の結合しているプロトン原子は、１７Ｏの緩和時間が極端に短くなっていること、及び１７Ｏ－ＮＭＲに最適なサイクルタイムは１５msecであると報告されていることを考慮して、以下のように設定した。
＜測定条件＞
ＳＷ：１０，０００～４１６，６６６Hz
データポイント：５００～５，０００
ＲＦパルス：１３０μsec　ハードパルス
ＴＲ：２．８msec～２００．４msec
scan数：８，０００又は１，０００
　マウス脳内の１７Ｏ－ＮＭＲ測定で用いたspulsシーケンスのサイクルタイムＴＲを２．８msec～２００．４msecの間で変化させ、検出される１７Ｏ核のＮＭＲ信号（１７Ｏ信号）の変化を検討した。得られた１７Ｏ信号の信号強度（ピーク強度）を、以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　図９は、表２の測定結果を、サイクルタイム（ＴＲ）を横軸、信号強度及びＳ／Ｎ比をそれぞれ縦軸とするグラフに表したものである。同図から、生体内の１７Ｏ－ＮＭＲのケミカルシフトイメージングでは、１７Ｏ信号の信号強度及びＳ／Ｎ比は、サイクルタイムに関して略逆数的に変化することが分かった。具体的には、信号強度は、サイクルタイムが１００．４msecから２０．４msecまで緩やかに増大し、２０．４msecより短くなると増大の割合が大きくなり、特に１０．４msecより短くなると、急峻に増大している。この傾向は、Ｓ／Ｎ比についても同様であり、サイクルタイムが２００．４msecから５０．８msecまでは略横ばいだが、それより短くなると緩やかに増大し始め、２０．４msec以下で増大の割合が大きくなり、特に１０．４msec以下で急峻な増大傾向を示している。即ち、１７Ｏ核の検出感度は、ＴＲ＝２０．４msec以下で向上し始め、特に１０．４msec以下で急峻に向上することが明らかになった。
　図９の信号強度から判断して、１７Ｏ信号は、サイクルタイム＝１００msecが検出限界と考えられる。更に、Ｓ／Ｎ比をも考慮すると、１００msec以下の検出可能な範囲で、検生体内の１７Ｏ－ＮＭＲ測定に利用可能なサイクルタイムは、２０．４msec以下ということができる。特に生体内に天然存在比で又はそれと同レベルの濃度で存在する１７Ｏ核を、更に生体内で１７Ｏガスの酸素代謝によって生成される１７Ｏ水の１７Ｏ核を高感度に測定するという意味において、より好適なサイクルタイムは、上述した非特許文献３に報告される１５msecよりも更に短く、１０．４msec以下であることが明らかになった。
　実施例４では、使用したＮＭＲ装置（Ｖａｒｉａｎ　ＮＭＲ　Ｓｙｓｔｅｍ　４００ＷＢ）の仕様上、サイクルタイムを２．８msecより短く設定して１７Ｏ－ＮＭＲ測定を行うことができなかった。しかしながら、図９は、実施例４の１７Ｏ－ＮＭＲ測定でサイクルタイムを２．８msecより短くすれば、検出される１７Ｏ信号の感度がより向上する傾向があることを明確に示している。
（実施例５）
　上述した本発明のＮＭＲ測定方法により、酸素同位体の投与無しで、マウス脳内の天然存在比０．０３８％の１７Ｏ水を１７Ｏ信号として観測した。実施例３と同様に、ＮＭＲプローブ５には、（株）バルテック製のサドル型プローブコイルを用い、マウスは、腹腔内麻酔を施して高島製作所（株）製１７Ｏ／１Ｈ二重共鳴サーフェスコイルに固定し、spuls測定条件を用いて、１Ｈデカップリング条件下で１７Ｏ信号を測定した。積算回数を１，０００回とし、ＴＲを２０．４，１０．４，５．６，２．８msecの４段階にて測定を行った。その結果を、以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　図１０～図１３は、ＴＲ＝２０．４，１０．４，５．６，２．８msecのそれぞれについて得られた１７Ｏ核の検出結果を示すＮＭＲスペクトル図である。表３に示すように、ＴＲ＝５．６，２．８msecでの信号強度は、それぞれＳ／Ｎ比より十分に優位である。更に、図１３，図１２に示す１７Ｏ核の信号強度からも、１７Ｏ信号を高感度で検出し得ることは明らかである。
　これに対し、ＴＲ＝２０．４，１０．４msecでの信号強度は、それぞれＳ／Ｎ比と同程度である。この結果を考慮すると、特に生体内に天然存在比で存在する１７Ｏ水の１７Ｏ核を高感度で測定するのに有効なサイクルタイムは、２０．４msecよりも短い時間の範囲で、１０．４msec以下、特に５．６msec以下が好ましいことが確認された。
１　　ＮＭＲ装置
２　　静磁場発生部
３　　傾斜磁場発生部
４　　高周波パルス発生部
５　　プローブ
６　　受信系
７　　コンピューター
１４　制御部
１５　信号処理部
１７　入力部

Claims (14)

  1. 　被検体を一定の均一な静磁場中に置いて、所定のパルスシーケンスで生成される励起パルスを照射する過程と、
    　前記被検体内に天然存在比で存在する１７Ｏ水の１７Ｏ核が、前記励起パルスにより励起されることによって発生するＮＭＲ信号を検出する過程と、
    　検出した前記ＮＭＲ信号を処理する過程とを含み、
    　前記励起パルスの前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、２０．４msec又はそれより短い、核磁気共鳴測定方法。
  2. 　前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、１０．４msec又はそれより短い、請求項１に記載の核磁気共鳴測定方法。
  3. 　前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec又はそれより短い、請求項２に記載の核磁気共鳴測定方法。
  4. 　前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec～２．８msecの範囲である、請求項３に記載の核磁気共鳴測定方法。
  5. 　前記励起パルスの照射は、プロトンデカップリング下で行われる、請求項１乃至４のいずれかに記載の核磁気共鳴測定方法。
  6. 　生体である前記被検体に、前記静磁場中に置く前に１７Ｏガスを投与する過程を更に含み、前記生体内で前記１７Ｏガスの酸素代謝により生成される１７Ｏ水の１７Ｏ核が、前記励起パルスにより励起されることによって発生するＮＭＲ信号を検出する、請求項１乃至５のいずれかに記載の核磁気共鳴測定方法。
  7. 　所定の撮像シーケンスに従って生成された傾斜磁場パルスを前記静磁場中に印加する過程を更に含む、請求項１乃至６のいずれかに記載の核磁気共鳴測定方法。
  8. 　被検体が置かれる空間に所定の均一な静磁場を発生させる静磁場発生部と、
    　前記被検体内に存在する１７Ｏ核を励起するためのＲＦパルスである励起パルスを所定のパルスシーケンスで生成する高周波パルス発生部と、
    　前記静磁場中に置かれた前記被検体に前記励起パルスを照射し、前記励起パルスによって励起された前記被検体の１７Ｏ核から発生するＮＭＲ信号を検出するＮＭＲプローブと、
    　前記静磁場発生部、前記高周波パルス発生部及び前記ＮＭＲプローブの動作を制御する制御部とを備え、
    　前記制御部は、２０．４msec又はそれより短いサイクルタイムの前記所定のパルスシーケンスで前記励起パルスが生成されるように、前記高周波パルス発生部を制御する、核磁気共鳴装置。
  9. 　前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、１０．４msec又はそれより短い、請求項８に記載の核磁気共鳴装置。
  10. 　前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec又はそれより短い、請求項９に記載の核磁気共鳴装置。
  11. 　前記所定のパルスシーケンスのサイクルタイムは、５．６msec～２．８msecの範囲である、請求項１０に記載の核磁気共鳴装置。
  12. 　前記高周波パルス発生部は、１７Ｏ水の１Ｈ核と１７Ｏ核とのスカラーカップリングの影響を排除するプロトンデカップリングを行うためのＲＦパルスであるデカップリングパルスを生成し、前記デカップリングパルスは、前記ＮＭＲプローブにより前記被検体に照射される、請求項８乃至１１のいずれかに記載の核磁気共鳴装置。
  13. 　所定の撮像シーケンスに従って生成された傾斜磁場パルスを前記静磁場中に印加する傾斜磁場発生部を更に備える、請求項８乃至１２のいずれかに記載の核磁気共鳴装置。
  14. 　前記制御部は、前記ＮＭＲプローブにより検出された前記ＮＭＲ信号を画像化するための処理を行う、請求項１３に記載の核磁気共鳴測定方法。
     
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